JP2002505281A - 炎症細胞抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）の化合物 【化１】 ［式中、Ｒ₄はエステルまたはチオエステル基であり、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は明細書で特定されたとおりである］は、単核白血球および／またはマクロファージおよび／またはリンパ球の活性およびリンパ球の増殖を抑制する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、単核白血球および／またはマクロファージおよび／またはリンパ球
の活性ならびにリンパ球の増殖の抑制に応答する病気の治療のための特定のエス
テルおよびチオエステルの使用に関する。

【０００２】発明の背景 炎症性疾患は、世界中で大きな、しかも増えつつある健康上の重荷となってい
る。慢性の炎症性の症状は、自己免疫異常（リウマチ様関節炎、多発性硬化病、
乾癬）、アレルギー、歯周炎および胃腸炎疾患を含む。これらの疾患は、炎症性
細胞が標的器官の血管外の結合組織に流入することで特徴づけられている。これ
らの部位において、循環しているおよび／または内在しているリンパ球の異常活
性が自己永続化するようになり、このことが慢性の組織破壊を導く。この破壊に
対して責任のある主な細胞は、リンパ球および単核白血球／マクロファージであ
る。この種の炎症は、固形の臓器移植の慢性拒絶、および骨髄移植による慢性の
移植片対宿主疾患において、持続性の感染（例えば、結核症）によっても発症す
る。

【０００３】 標的部分へのこれらの細胞の供給および蓄積は、可溶ケモキネス(chemokines)
の遊離により、また血管外の組織および遊走性リンパ球様／骨髄性細胞に現れる
特殊な接着分子により調節される。これらの部位内での、マクロファージの活性
およびリンパ球（特にＴリンパ球）の増殖は、前−炎症性分子、ケモキネス、サ
イトカイン、酵素、反応性酸素種（ＲＯＳ）、ロイコトリエンおよびプロスタグ
ランジンの産生をもたらす。

【０００４】 ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１アルファ／ベータ、ＭＩＰ−３アルファ／ベータ、
ＭＣＰ−１からＭＣＰ−４、ＴＡＲＣ、ＰＡＲＣ、リンホタクチン(lymphotacti
n)およびフラクタルキン(flactalkine)のようなケモキネスは、炎症部位で遊離 し、単核白血球およびＴ細胞を供給する。ＴＮＦ、ＩＮＦガンマ、ＩＬ−１ベー
タ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２およびＩＬ−１８のようなサイトカインは遊離して、
細胞を増殖させる。多様な酵素は、これらの炎症性細胞中で活性化され、それら
はＬＴＡ４加水分解酵素、５−ＬＯ、ＣＯＸ−２およびＰＬＡ−２を含む。メタ
ロプロテアーゼおよびシステインプロテアーゼのような組織−変性酵素も遊離す
る。これらの分子の多くの遺伝子発現は、広範な転写因子ＮＦｋＢにより調節さ
れる。ステロイドの抗炎症活性は、ほとんど活性化されたＮＦｋＢの抑制を介し
ているが、それらは毒性の副作用をもたらす他の経路にも作用する。慢性炎症性
症状に対しては様々な様式の治療があるが、それらは、主に初めは非−ステロイ
ド性の抗炎症剤を使用し、次いでステロイド、シクロスポリン／ＦＫ５０６、あ
るいは重篤な場合にはヌクレオシド合成阻害剤およびアルキル化剤を使用するこ
とからなる。

【０００５】 慢性の炎症性疾患に加えて、急性の炎症を伴ったいくつかの臨床上重要な症状
がある。それらは急性の呼吸不全症候群（ＡＲＤＳ）、膵炎ならびにアレルギー
性鼻炎およびじんま疹を含む。急性の移植拒絶および移植片対宿主疾患は、急激
な炎症性応答の結果である。リンパ球は、抗体産生（ｌｇＥ、補体結合ｌｇＧま
たはｌｇＭ）およびサイトカイン産生による多くの急性炎症性応答を下準備する
点で重要であるが、顆粒球およびマストセルは、病因の中でより直接的な役割を
果たす傾向にある。単核白血球の産生物も急性の炎症をもたらす。

【０００６】 単核白血球／マクロファージおよびリンパ球の活性およびそれに続くリンパ球
の増殖を抑制することができる薬剤は、炎症性疾患の治療に有効である。そのよ
うな薬剤は、炎症性部位における細胞の数および前−炎症性媒介物の水準を低下
させる。

【０００７】発明の簡単な記述 この発明は、特定のエステルおよびチオエステルがこれらの特性を有し、した
がってそのような阻害に応答する慢性および急性の炎症性症状の治療に有用であ
ることを見出したことに基づいている。慢性および急性の炎症性症状は、自己免
疫異常（例えば、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、乾癬）、アレルギー、歯周
炎、胃腸炎疾患、急性呼吸不全症候群（ＡＲＤＳ）、膵炎、アレルギー性鼻炎お
よびじんま疹、移植拒絶ならびに移植片対宿主疾患を含む。

【０００８】 我々の先の国際特許出願PCT/GB97/02398(WO98/11063)において、同じエステル
およびチオエステルの群の、急速に分裂する細胞の増殖の抑制剤としての用途、
とりわけ癌の治療用の薬剤としての用途が記載されている。しかしながら、単核
白血球および／またはマクロファージおよび／またはリンパ球の活性ならびにリ
ンパ球の増殖の抑制剤としての本発明の有用性は、その出願の教示とは関連がな
く、予言できるものでもない。

【０００９】 いくつかの特許公報（WO 92/09563、US 5183900、US 5270326、EP-A-0489577 、EP-A-0489579、WO 93/09097、WO 93/24449、WO 94/25434、WO 94/25435、WO 9
5/04033、WO 95/19965およびWO 95/22966）は、マトリックスメタロプロテイナ ーゼ抑制活性を有するカルボン酸エステル化合物を一般的な記載の中に含んでい
る。本発明によれば、かかる化合物が単核白血球および／またはマクロファージ
および／またはリンパ球の活性ならびにリンパ球の増殖の抑制剤としての活性を
有することが認められたが、このような活性は上記の公報によって示唆されてお
らず、予期することもできない。

【００１０】 WO 95/04033は、Ｎ⁴-ヒドロキシ-Ｎ¹-(1-(S)-メトキシカルボニル-2，2-ジメ チルプロピル)-2-(R)-(4-クロロフェニルプロピル)スクシンアミドを相当するメ
チルアミドMMP抑制剤を製造するための中間体として開示している。加えて、Int
.J.Pept.Protein Res.(1996),48(2),148-155は、ニューロテンシン-分解酵素の 抑制剤である化合物を製造するための中間体としての化合物 Ph-CH₂CH(CO-lle-OtBu)CH₂CONHOH を開示している。しかしながら、これらの２つは、本発明に関連のある種類の特
定の公知のカルボン酸エステル化合物である。

【００１１】発明の詳細な説明 もっとも広い見方からすれば、本発明は、単核白血球および／またはマクロフ
ァージおよび／またはリンパ球の活性およびリンパ球の増殖を抑制するのに十分
な量の、一般式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしく
は溶媒和物を、そのような病気を患う哺乳動物に投与することからなる、単核白
血球および／またはマクロファージおよび／またはリンパ球の活性およびリンパ
球の増殖の抑制に応答する病気を患う哺乳動物の治療方法を提供する：

【００１２】

【化２】

【００１３】 ［式中、 Ｒは、水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル； Ｒ₁は、水素； （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル （Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル； フェニルまたは置換フェニル； フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは置換フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル； フェニル（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルまたは置換フェニル（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル； 複素環式基または置換複素環式基； 複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは置換複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル； 基ＢＳＯ_nＡ−（ここで、ｎは０、１または２であり、Ｂは水素または（Ｃ₁−Ｃ ₆ ）アルキル、フェニル、置換フェニル、複素環式基、置換複素環式基、（Ｃ₁−
Ｃ₆）アシル、フェナシルまたは置換フェナシル基であり、そしてＡは（Ｃ₁−Ｃ ₆ ）アルキレンを表す）； ヒドロキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ； アミノ、保護されたアミノ、アシルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノまたは
ジ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ； メルカプトまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ； アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキル、メルカプト（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはカルボキシ（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル（ここで、アミノ−、ヒドロキシ−、メルカプト−またはカルボキシ
−基は任意に保護されていてもよく、あるいはカルボキシ基はアミド化されてい
てもよい）； カルバモイル、モノ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル）カルバ
モイル、ジ（低級アルキル）アミノもしくはカルボキシ−低級アルカノイルアミ
ノで置換された低級アルキル；または シクロアルキル、シクロアルケニルまたは３までの複素原子を含む非芳香性複素
環であって、これらのいずれもが(i)Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、 ハロ、シアノ（−ＣＮ）、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｒ、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨＲ 、−ＣＯＮ（Ｒ）₂、−ＯＨ、−ＯＲ、オキソ−、−ＳＨ、−ＳＲ、−ＮＨＣＯ Ｒ、および−ＮＨＣＯ₂Ｒ（ここで、ＲはＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはベンジルであ る）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、および
／または(ii)シクロアルキルまたは複素環に縮合していてもよい；

【００１４】 Ｒ₂は、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、 Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル、 Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、 フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、 ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、 フェニル（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル）−、 ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル）−、 フェニル（Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル）−、 ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル）−、 シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、 シクロアルキル（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル）−、 シクロアルキル（Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル）−、 シクロアルケニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、 シクロアルケニル（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル）−、 シクロアルケニル（Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル）−、 フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、または ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−基であり、 これらのいずれもが、 Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、 Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、 ハロ、 シアノ（−ＣＮ）、 フェニルもしくはヘテロアリール、または Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、 Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、 ハロ、もしくは シアノ（−ＣＮ）で置換されたフェニルもしくはヘテロアリール で任意に置換されていてもよい；

【００１５】 Ｒ₃は、官能基が保護されていてもよい天然もしくは非天然のαアミノ酸の特徴 的な基であり；そして Ｒ₄は、エステルまたはチオエステル基である］ またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【００１６】 本発明のもう一つの広い見方からすれば、単核白血球および／またはマクロフ
ァージおよび／またはリンパ球の活性およびリンパ球の増殖の抑制に応答する病
気を患う哺乳動物を治療するための医薬組成物の製造における、上記で定義され
た式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。

【００１７】 本発明の１つの特別な見方によれば、用いられる化合物は、上記の一般式（Ｉ
）の化合物（ここでＲ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は上記の式（Ｉ）について定義
されたとおりである）、またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒
和物である。 但し、： (i)ＲおよびＲ₁が水素であり、Ｒ₂が４−シクロフェニルプロピルであり、そし てＲ₃がtert−ブチルであるとき、Ｒ₄はカルボン酸メチルエステル基ではなく；
そして (ii)ＲおよびＲ₁が水素であり、Ｒ₂がフェニルメチルであり、そしてＲ₃が１− メチルプロプ−１−イルであるとき、Ｒ₄はカルボン酸tert−ブチルエステル基 ではない。

【００１８】 本発明の他の特別な見方によれば、用いられる化合物は、上記の一般式（Ｉ）
の化合物： ［Ｒ、Ｒ₁およびＲ₄は式（Ｉ）について上記で定義されたとおりであり、 Ｒ₂は、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、 ビフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、フェニルヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
ル）−、ヘテロアリールフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、 ビフェニル（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル）−、フェニルヘテロアリール（Ｃ₂ −Ｃ₆アルケニル）−、ヘテロアリールフェニル（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル）−、 フェニル（Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル）−、ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル）−
、 ビフェニル（Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル）−、フェニルヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₆アル
キニル）−、 ヘテロアリールフェニル（Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル）−、 フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、またはヘテロアリー
ル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−であり、 これらのいずれもが環の炭素原子において、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコ
キシ、ハロまたはシアノ（−ＣＮ）で任意に置換されていてもよく；そして

【００１９】 Ｒ₃は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、任意に置換されていてもよいベンジル、任意に置換 されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール；また
は 天然のαアミノ酸（ここで、いずれの官能基も保護されていてもよく、いずれの
アミノ基もアシル化されていてもよく、またいずれのカルボキシ基もアミド化さ
れていてもよい）の特徴的な基；または 複素環が任意に置換されていてもよい複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基である］ またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である。

【００２０】 ここで用いられている用語「（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル」または「低級アルキル」
は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを含む、直 鎖状または分枝鎖状の、１〜６の炭素原子を有するアルキル部分を意味する。

【００２１】 用語「（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル」は、適用できるときにはＥまたはＺどちらか
の立体化学の２重結合を少なくとも一つ有し、２〜６の炭素原子を有する、直鎖
状または分枝鎖状のアルケニル部分を意味する。この用語は、例えばビニル、ア
リル、１−および２−ブテニルならびに２−メチル−２−プロペニルを含む。

【００２２】 用語「（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル」とは、２〜６の炭素原子を有し、かつ一つの
３重結合を有する、直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基をいう。この用語は、例
えばエチニル、１−プロピニル、１−および２−ブチニル、２−メチル−２−プ
ロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル
、３−ヘキシニル、４−ヘキシニルならびに５−ヘキシニルを含む。

【００２３】 用語「シクロアルキル」は、３〜８の炭素原子を有する飽和の脂環式部分を意
味し、例えばシクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、シクロペンチ
ル、シクロブチルおよびシクロプロピルを含む。

【００２４】 用語「シクロアルケニル」は、４〜８の炭素原子を有する不飽和の脂環式部分
を意味し、例えばシクロヘキセニル、シクロオクテニル、シクロヘプテニル、シ
クロペンテニルおよびシクロブテニルを含む。５〜８の炭素原子のシクロアルケ
ニル環の場合には、その環は一つより多い２重結合を含んでいてもよい。

【００２５】 用語「アリール」は、単環式（例えばフェニル）または多環式（例えばナフチ
ル）である、不飽和の芳香性炭素環式基を意味する。

【００２６】 限定的でない用語「複素環式基」または「複素環の」は、(i)Ｓ、ＮおよびＯ から選択される複素原子を一つまたはそれ以上含み、任意にベンゼン環に縮合し
ていてもよく、例えばピロリル、フリル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピ
ロリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリル、ベンズ
イミダゾリル、マレイミド、スクシンイミド、フタルイミド、１，２−ジメチル
−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−４−イル、３，４，４−ト
リメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル、２−メチル−３，５−ジ
オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−４−イル、３−メチル−２，４，５−
トリオキソ−１−イミダゾリジニル、２，５−ジオキソ−３−フェニル−１−イ
ミダゾリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、２，５−ジオキソ−１−ピロ
リジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニル、あるいは(ii)ナフタルイミド（
すなわち、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−ベンズ［ｆ］イソイン
ドール−２−イル）、１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−ベンズ［ｆ］イソ
インドール−２−イル、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−ピロロ［
３，４−ｂ］キノリン−２−イル）または２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ
−１Ｈ−ベンズ［ｄ，ｅ］イソキノリン−２−イル基を含む、５〜７員の複素環
を意味する。

【００２７】 用語「ヘテロアリール」は、１またはそれ以上の複素原子を含む、置換または
非置換の、５−７員の芳香性複素環を意味する。そのような環の例は、チエニル
、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル
、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジ
ニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルである。

【００２８】 用語「エステル」または「エステル化されたカルボキシ基」は、基Ｒ₉Ｏ（Ｃ ＝Ｏ）−（ここで、Ｒ₉はアルコールＲ₉ＯＨから観念的に誘導される、エステル
を特徴づける基である）を意味する。

【００２９】 用語「チオエステル」は、基Ｒ₉Ｓ（Ｃ＝Ｏ）−またはＲ₉Ｓ（Ｃ＝Ｓ）−また
はＲ₉Ｏ（Ｃ＝Ｓ）（ここで、Ｒ₉はアルコールＲ₉ＯＨまたはチオアルコールＲ₉ ＳＨから観念的に誘導される、チオエステルを特徴づける基である）を意味する
。

【００３０】 特にことわりのない限り、ここでいずれの部分に対しても用いられている用語
「置換」は、４つまでの置換基で置換されていることを意味し、それらの置換基
は独立して、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ヒドロキシ、メ
ルカプト、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ、アミノ、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロ
モおよびヨードを含む）、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ
Ｈ₂、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ^A、−ＣＯＮＨＲ^Aまたは−ＣＯＮＨＲ^AＲ^A（ここで、 Ｒ^Aは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基または天然のアルファアミノ酸の残基である）で あることができる。

【００３１】 用語「天然または非天然のアルファ−アミノ酸の側鎖」は、式ＮＨ₂−ＣＨ（ Ｒ¹）−ＣＯＯＨの天然または非天然のアミノ酸における基Ｒ¹を意味する。

【００３２】 天然のアルファアミノ酸の側鎖の例は、アラニン、アルギニン、アスパラギン
、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、ヒスチジン、５−ヒ
ドロキシリジン、４−ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、
メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファ
ン、チロシン、バリン、α−アミノアジピン酸、α−アミノ−ｎ−ブタン酸、３
，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、ホモセリン、α−メチルセリン、オルニ
チン、ピペコリン酸およびチロキシンの側鎖を含む。

【００３３】 アミノ酸の特徴的な側鎖に、例えばアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、メルカ
プト、グアニジル、イミダゾリルまたはインドリル基のような官能基を含む天然
のアルファ−アミノ酸は、アルギニン、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸
、トリプトファン、ヒスチジン、セリン、スレオニン、チロシンおよびシステイ
ンを含む。本発明の化合物におけるＲ₃がこれらの側鎖の一つであるときは、そ の官能基は任意に保護されていてもよい。

【００３４】 天然のアルファ−アミノ酸の側鎖における官能基に関連して用いられている用
語「保護されている」は、実質的に官能性でないそのような置換基の誘導体を意
味する。例えば、カルボキシ基はエステル化（例えばＣ₁−Ｃ₆アルキルエステル
のように）されていてもよく、アミノ基はアミド（例えばＮＨＣＯＣ₁−Ｃ₆アル
キルアミドのような）またはカルバメート（例えばＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ₁−Ｃ₆ア
ルキルもしくはＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ₂Ｐｈカルバメートのような）に変換され ていてもよく、ヒドロキシ基はエーテル（例えばＯＣ₁−Ｃ₆アルキルもしくはＯ
（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）フェニルエーテル）またはエステル（例えばＯＣ（＝Ｏ）
Ｃ₁−Ｃ₆アルキルエステル）に変換されていてもよく、そしてチオール基はチオ
エーテル（例えばtert−ブチルもしくはベンジルチオエーテル）またはチオエス
テル（例えばＳＣ（＝Ｏ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオエステル）に変換されていても
よい。

【００３５】 非天然のアルファアミノ酸の側鎖の例は、本発明の化合物において用いるのに
適しているＲ₃基に関する後記の説明で参照されるものを含む。 本発明の化合物の塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク
酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩のような、生理的に許
容される酸付加塩を含む。塩は例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムおよ
びカルシウム塩のように、塩基と形成されていてもよい。

【００３６】 本発明の化合物には、不斉炭素原子があるため、いくつかのキラル中心がある
。いくつかの不斉炭素原子の存在が、それぞれのキラル中心におけるＲまたはＳ
立体化学のジアステレオマーの数を増している。例えば、本発明に使用される化
合物には、ヒドロキサム酸およびＲ₁基を有するＣ原子は、ＲまたはＳ配置にあ ってもよく、Ｒ₂基を有するＣ原子はＲ配置が優勢であってもよく、Ｒ₃およびＲ ₄ 基を有するＣ原子は、ＲまたはＳ配置のいずれであってもよいが、現在のとこ ろ好ましいのはＳ配置が優勢のものである。

【００３７】 上記のとおり、上記の式（Ｉ）の化合物は、単核白血球／マクロファージおよ
びリンパ球の活性およびそれに続くリンパ球の増殖を抑制するので、ヒトまたは
動物用の薬剤として有用である。したがって、それらは、自己免疫異常（例えば
、リウマチ様関節炎、多発性硬化病、乾癬）、アレルギー、歯周炎、胃腸炎疾患
、急性呼吸不全症候群（ＡＲＤＳ）、膵炎、アレルギー性鼻炎およびじんま疹、
急性移植拒絶および移植片対宿主疾患を含む慢性および急性の炎症性症状を治療
するのに有用である。

【００３８】 本発明が関連している化合物は、それらの薬物動態的な性質に合った経路によ
って投与されるように製剤化されていてもよい。

【００３９】 経口投与できる組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、液剤
またはゲル剤の形態であってよい。経口、局所用の、または無菌の非経口用の溶
液または懸濁液であってもよい。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単回投
与の形態であってもよく、また例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビト
ール、トラガントまたはポリビニル−ピロリドンのような結合剤；例えば乳糖、
砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン
のような充填剤；例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリ
コールまたはシリカのような錠剤用滑沢剤；例えばバレイショデンプンのような
崩壊剤、あるいはラウリル硫酸ナトリウムのような許容される湿潤剤のような通
常の賦形剤を含んでいてもよい。錠剤は通常の医薬の手法でよく知られている方
法に従って被覆されていてもよい。経口液剤は、例えば水性または油性の懸濁液
、溶液、乳剤、シロップまたはエリキシル剤の形態であってよく、あるいは使用
前に水または他の適当な媒体で再構成される乾燥製品として提供されてもよい。
かかる液剤は、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコース
シロップ、ゼラチン、水素化された食用油脂のような懸濁化剤；例えばレシチン
、ソルビタンモノオレエートまたはアカシアのような乳化剤；非水性の担体（食
用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、分画されたココナッツ油、グ
リセリン、プロピレングリコールもしくはエチルアルコールのような油性のエス
テル；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソ
ルビン酸、ならびに所望により通常の香料または着色料のような通常の添加剤を
含んでいてもよい。

【００４０】 皮膚への局所的な適用のためには、医薬はクリーム、ローションまたは軟膏に
製剤化することができる。医薬として使用することのできるクリームまたは軟膏
製剤は、例えば英国薬局方のような標準的な医薬のテキストブックに記載されて
いるような、当該技術分野でよく知られた通常の製剤である。 活性成分は無菌の媒体中で非経口的に適用することもできる。用いられる担体
および濃度により、医薬は担体中に懸濁または溶解することができる。好適には
、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のような補助剤を担体中に溶解することがで
きる。

【００４１】 本発明の化合物の臨床上安全かつ有効な投与量は、この分野の規制当局により
要求されているような臨床試験により決定される。 個々の患者に対する具体的な投与量が、用いられる特定の化合物の活性、年齢
、体重、全般的な健康度、性別、食餌、投与時間、投与経路、排泄の度合、医薬
の組合せおよび治療される個々の疾患の重篤度などを含む種々の因子によること
が、理解されるだろう。

【００４２】 本発明で使用される化合物における置換基Ｒ〜Ｒ₄の例を以下に示す。：基Ｒ₁ Ｒ₁は、例えば、 水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ヒドロキシ、
メトキシ、アリル、フェニルプロピル、フェニルプロプ−２−エニル、チエニル
スルファニルメチル、チエニルスルフィニルメチルもしくはチエニルスルホニル
メチル；または フタルイミド、１，２−ジメチル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾ
リジン−４−イル、３−メチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル、３
，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル、２−メチル
−３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾール−４−イル、３−メチル−
２，４，５−トリオキソ−１−イミダゾリジニル、２，５−ジオキソ−３−フェ
ニル−１−イミダゾリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、２，５−ジオキ
ソ−１−ピロリジニルもしくは２，６−ジオキソピペリジニル、５，５−ジメチ
ル−２，４−ジオキソ−３−オキサゾリジニル、ヘキサヒドロ−１，３−ジオキ
ソピラゾロ［１，２，ａ］［１，２，４］−トリアゾール−２−イル、もしくは
ナフタルイミド（すなわち、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−ベン
ズ［ｆ］イソインドール−２−イル）、１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−
ベンズ［ｆ］イソインドール−２−イル、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ
−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−２−イル、もしくは２，３−ジヒドロ
−１，３−ジオキソ−１Ｈ−ベンズ［ｄ，ｅ］イソキノリン−２−イル基で置換
されたＣ₁−Ｃ₄アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはｎ−ブ
チル；または シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、シクロペンチル、シクロブ
チル、シクロプロピル、テトラヒドロピラニルまたはモルホリニルであることが
できる。 好ましいＲ₁基は、ｎ−プロピル、アリル、ヒドロキシ、メトキシおよびチエ ニルスルファニルメチルを含む。

【００４３】基Ｒ₂ Ｒ₂は、例えば Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニルもしくはＣ₃−Ｃ₆アルキニル； フェニル環が任意に置換されていてもよいフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、フ
ェニル（Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル）−もしくはフェニル（Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル）−； ヘテロアリール環が任意に置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆アル
キル）−、ヘテロアリール（Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル）−もしくはヘテロアリール（
Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル）−、； 末端のフェニルまたはヘテロアリール環が任意に置換されていてもよい４−フェ
ニルフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、４−フェニルフェニル（Ｃ₃−Ｃ₆アルケ
ニル）−、４−フェニルフェニル（Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル）−、４−ヘテロアリー
ルフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、４−ヘテロアリールフェニル（Ｃ₃−Ｃ₆ア
ルケニル）−、４−ヘテロアリールフェニル（Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル）−； フェニルまたはヘテロアリール環が任意に置換されていてもよいフェノキシ（Ｃ ₁ −Ｃ₆アルキル）−もしくはヘテロアリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−； であることができる。

【００４４】 そのような基の具体的な例は、メチル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピル、
ｎ−、イソ−およびtert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル
、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、プロプ−２−イン−１−イル、３−フェニルプロプ
−２−イン−１−イル、３−（２−クロロフェニル）プロプ−２−イン−１−イ
ル、フェニルプロピル、４−クロロフェニルプロピル、４−メチルフェニルプロ
ピル、４−メトキシフェニルプロピル、フェノキシブチル、３−（４−ピリジル
フェニル）プロピル−、３−（４−（４−ピリジル）フェニル）プロプ−２−イ
ン−１−イル、３−（４−フェニルフェニル）プロピル−、３−（４−フェニル
）フェニル）プロプ−２−イン−１−イルおよび３−［（４−クロロフェニル）
フェニル］プロピル−、シクロペンチルメチルおよびベンジルを含む。 好ましいＲ₂基は、ｎ−およびイソ−ブチル、ｎ−ヘキシル、シクロペンチル メチル、ベンジルならびに３−（２−クロロフェニル）プロプ−２−イン−１−
イルを含む。

【００４５】基Ｒ₃ Ｒ₃は、例えば、 Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、２−、３−もしくは４−ヒドロキシフェニル、２
−、３−もしくは４−メトキシフェニル、２−もしくは３−チエニル、２−、３
−もしくは４−ピリジルメチル、ベンジル、２−、３−もしくは４−ヒドロキシ
ベンジル、２−、３−もしくは４−ベンジルオキシベンジル、２−、３−もしく
は４−Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシベンジルまたはベンジルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）
−基；あるいは 天然のα−アミノ酸の特徴的な基（ここで、いずれの官能基が保護されていても
よく、いずれのアミノ基がアシル化されていてもよく、そしていずれのカルボキ
シ基がアミド化されていてもよい）；あるいは 基−［Ａｌｋ］_nＲ₆（ここで、Ａｌｋは１またはそれ以上の−Ｏ−もしくは−Ｓ
−原子、または−Ｎ（Ｒ₇）−基［ここで、Ｒ₇は水素原子または（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル基である］によって任意に中断されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルも
しくは（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル基であり、ｎは０または１であり、そしてＲ₆は 任意に置換されていてもよいシクロアルキルもしくはシクロアルケニル基である
）；あるいは

【００４６】 フェニル環が式−ＯＣＨ₂ＣＯＲ₈（ここで、Ｒ₈はヒドロキシ、アミノ、（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルコキシ、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルア ミノ、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）アミノ、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミ
ノ、アミノ酸またはその酸ハライド、エステルもしくはアミド誘導体の残基であ
って、該残基はアミド結合を介して結合しており、該アミノ酸はグリシン、α−
もしくはβ−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、
チロシン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、ア
スパラギン、グルタミン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、グルタミン酸およ
びアスパラギン酸から選択される）の基で置換されているベンジル基；あるいは
複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基であって、該複素環が非置換であるかまたはハロ
、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカ
ノイル、トリフルオロメチル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ、ホルミル、ア
ミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、メルカ
プト、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、メルカプ
ト（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルフェニルメチルでモノ−ま
たはジ−置換されている；あるいは 基−ＣＲ_aＲ_bＲ_c、ここで：

【００４７】 Ｒ_a、Ｒ_bおよびＲ_cのそれぞれは、独立して水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂ −Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル 、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルであるか；あるいは Ｒ_cが水素であって、Ｒ_aおよびＲ_bが独立してフェニルもしくはピリジルのよう なヘテロアリールであるか；あるいは Ｒ_cが水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）ア ルキニル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくは（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル
であって、Ｒ_aおよびＲ_bはそれらが結合している炭素原子と一緒になって３〜８
員のシクロアルキルもしくは５〜６員の複素環を形成しているか；あるいは Ｒ_a、Ｒ_bおよびＲ_cは、それらが結合している炭素原子と一緒になって３環式の 環（例えばアダマンチル）を形成しているか；あるいは Ｒ_aおよびＲ_bは、それぞれ独立して、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アル
ケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくはＲ_c について以下に定義されている水素以外の基であるか、あるいはＲ_aおよびＲ_bは
それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくは複素環
を形成しており、Ｒ_cは水素、−ＯＨ、−ＳＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｈ、
（Ｃ₁−Ｃ₄）パーフルオロアルキル、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｏ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、−Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル、−ＳＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、− Ｓ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、−ＳＯ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、−ＳＯ₂（Ｃ₂−Ｃ ₆ ）アルケニルもしくは基−Ｑ−Ｗ［ここで、Ｑは結合手または−Ｏ−、−Ｓ− 、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ₂−を表し、Ｗはフェニル、フェニルアルキル、（Ｃ₃ −Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルアルキル、（Ｃ₄−Ｃ₈） シクロアルケニル、（Ｃ₄−Ｃ₈）シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールも
しくはヘテロアリールアルキル基を表し、基Ｗはヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ
、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂、−ＣＨＯ、−ＣＨ₂ＯＨ、 （Ｃ₁−Ｃ₄）パーフルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｓ（Ｃ₁− Ｃ₆アルキル）、−ＳＯ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、
−ＮＯ₂、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
）₂、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆ア ルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₄−Ｃ₈ ）シクロアルケニル、フェニルもしくはベンジルから独立して選択される１また
はそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい］である。 具体的なＲ₃基の例は、ベンジル、フェニル、シクロヘキシルメチル、ピリジ ン−３−イルメチル、tert−ブトキシメチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチル、１−ベンジルチオ−１−メチルエチル、１−メチルチオ−１−メチ ルエチルおよび１−メルカプト−１−メチルエチルを含む。 好ましいＲ₃基は、フェニル、ベンジル、tert−ブトキシメチルおよびイソ− ブチルを含む。

【００４８】基Ｒ₄ Ｒ₄基のエステルおよびチオエステル基の具体的な例は、式−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ₉ 、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ₉、−（Ｃ＝Ｓ）ＳＲ₉および−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ₉（ここで、 Ｒ₉は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、シクロアルキル、シク ロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、フェニル、複素環式基、フェニル（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキル−、複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル−であり、これらのいずれもが環もしくは環でない炭素原子、 またはもしあれば環の複素原子において置換されていてもよい）で表される基を
含む。そのようなＲ₉基の例は、メチル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピル、 ｎ−、sec−およびtert−ブチル、１−エチル−プロプ−１−イル、１−メチル −プロプ−１−イル、１−メチル−ブト−１−イル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、アリル、フェニル、ベンジル、２−、３−および４−ピリジルメチル、
Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルシクロペント−１−イル、アダマ
ンチル、テトラヒドロフラン−３−イルおよびメトキシエチルを含む。 好ましいのは、Ｒ₄が式−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ₉（ここで、Ｒ₉はベンジル、シクロ ペンチル、イソプロピルまたはtert−ブチルである）のカルボン酸エステルであ
る式（Ｉ）の化合物である。基Ｒ 好ましいＲ基は水素およびメチルである。

【００４９】

【実施例】

本発明で使用される特定の化合物は、実施例１、２、３、６、19、39、40およ
び43の化合物を含む。 本発明で使用される化合物は、我々の公開された国際特許出願番号WO98/11063
号に記載された方法により製造することができる。使用することのできる化合物
の具体的な例は、後記の実施例１〜50のものである。実施例１〜42はWO98/11063
に記載された化合物である。

【００５０】 実施例１（WO98/11063の実施例１) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-3
-フェニルプロピオン酸 メチルエステル

【００５１】

【化３】

【００５２】 実施例２（WO98/11063の実施例２) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-3
-フェニルプロピオン酸 エチルエステル

【００５３】

【化４】

【００５４】 実施例３（WO98/11063の実施例３) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-3
-フェニルプロピオン酸 イソプロピルエステル

【００５５】

【化５】

【００５６】 実施例４（WO98/11063の実施例５) 3R-(2-フェニル-1S-メチルカルボキシ-エチルカルバモイル)-2S,5-ジメチルヘ
キサノヒドロキサム酸

【００５７】

【化６】

【００５８】 実施例５（WO98/11063の実施例６) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-3
-フェニル-プロピオン酸 tert-ブチルエステル

【００５９】

【化７】

【００６０】 実施例６（WO98/11063の実施例７) 2S-(2R-ヒドロキシカルバモイルメチル-4-メチル-ペンタノイルアミノ)-3-フ ェニル-プロピオン酸 イソプロピルエステル

【００６１】

【化８】

【００６２】 実施例７（WO98/11063の実施例８) 2S-[2R-(S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-4-メチル-ペンタノ イルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 イソプロピルエステル

【００６３】

【化９】

【００６４】 実施例８（WO98/11063の実施例９) 2S-[2R-(1S-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]
-3-フェニル-プロピオン酸 イソプロピルエステル

【００６５】

【化１０】

【００６６】 実施例９（WO98/11063の実施例１０) 2S-(2R-ヒドロキシカルバモイルメチル-オクタノイルアミノ)-3-フェニル-プ ロピオン酸 イソプロピルエステル

【００６７】

【化１１】

【００６８】 実施例１０（WO98/11063の実施例１１) 2S-[2R-(S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-4-メチル-ペンタノ イルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 シクロペンチルエステル

【００６９】

【化１２】

【００７０】 実施例１１（WO98/11063の実施例１２) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-3
S-メチル-ペンタン酸 シクロペンチルエステル

【００７１】

【化１３】

【００７２】 実施例１２（WO98/11063の実施例１３) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-3
-フェニルプロピオン酸 2-メトキシ-エチルエステル

【００７３】

【化１４】

【００７４】 実施例１３（WO98/11063の実施例１) 2S-[2R-(1S-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]
-3-フェニル-プロピオン酸2-メトキシ-エチルエステル

【００７５】

【化１５】

【００７６】 実施例１４（WO98/11063の実施例１５) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキサノイルアミノ)-3,3-ジ
メチル-酪酸2-メトキシ-エチルエステル

【００７７】

【化１６】

【００７８】 実施例１５（WO98/11063の実施例１) 2S-[2R-(S-ヒドロキシカルバモイル-メトキシ-メチル)-4-メチル-ペンタノイ ルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 イソプロピルエステル

【００７９】

【化１７】

【００８０】 実施例１６（WO98/11063の実施例１７) 2S-[2R-[1S-ヒドロキシカルバモイル-2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エ
チル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 イソプロピル
エステル

【００８１】

【化１８】

【００８２】 実施例１７（WO98/11063の実施例１８) 2S-[2-R-(1S-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ
]-3,3-ジメチル-酪酸2-メトキシ-エチルエステル

【００８３】

【化１９】

【００８４】 実施例１８（WO98/11063の実施例１９) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-3
,3-ジメチル-酪酸 2-メトキシ-エチルエステル

【００８５】

【化２０】

【００８６】 実施例１９（WO98/11063の実施例２０) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-3
-フェニルプロピオン酸 シクロペンチルエステル

【００８７】

【化２１】

【００８８】 実施例２０（WO98/11063の実施例２１) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-ノイルアミノ)-3-フ ェニルプロピオン酸 イソプロピルエステル

【００８９】

【化２２】

【００９０】 実施例２１（WO98/11063の実施例２２) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-3
,3-ジメチル-酪酸 イソプロピルエステル

【００９１】

【化２３】

【００９２】 実施例２２（WO98/11063の実施例２３) 2R-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-3
-フェニルプロピオン酸 イソプロピルエステル

【００９３】

【化２４】

【００９４】 実施例２３（WO98/11063の実施例２４) 2S-[2R-(S-ヒドロキシカルバモイル-メトキシ-メチル)-4-メチル-ペンタノイ ルアミノ]-3,3-ジメチル-酪酸 イソプロピルエステル

【００９５】

【化２５】

【００９６】 実施例２４（WO98/11063の実施例２５) 2S-[(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイル)-メチル
-アミノ)-3-フェニルプロピオン酸 イソプロピルエステル

【００９７】

【化２６】

【００９８】 実施例２５（WO98/11063の実施例２６) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-3
-フェニルプロピオン酸 ベンジルエステル

【００９９】

【化２７】

【０１００】 実施例２６（WO98/11063の実施例２７) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-4
-メチル-ペンタン酸 シクロペンチルエステル

【０１０１】

【化２８】

【０１０２】 実施例２７（WO98/11063の実施例２８) 3-シクロヘキシル-2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-
エノイルアミノ)-プロピオン酸 シクロペンチルエステル

【０１０３】

【化２９】

【０１０４】 実施例２８（WO98/11063の実施例２９) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-3
-フェニルプロピオン酸 1-メチル-ピペリジン-4-イルエステル

【０１０５】

【化３０】

【０１０６】 実施例２９（WO98/11063の実施例３０) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-3
-フェニルプロピオン酸 1-エチル-プロピルエステル

【０１０７】

【化３１】

【０１０８】 実施例３０（WO98/11063の実施例３１) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-3
-フェニルプロピオン酸 1S-メチル-ブチルエステル

【０１０９】

【化３２】

【０１１０】 実施例３１（WO98/11063の実施例３２) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-3
-フェニルプロピオン酸 シクロへキシルエステル

【０１１１】

【化３３】

【０１１２】 実施例３２（WO98/11063の実施例１) 2S-[2R-[1S-ヒドロキシカルバモイル-2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エ
チル]-4-メチル-ペンノイルアミノ]-3,3-ジメチル-酪酸 イソプロピルエステル

【０１１３】

【化３４】

【０１１４】 実施例３３（WO98/11063の実施例３４) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-3
-フェニルプロピオン酸 1R-メチル-ブチルエステル

【０１１５】

【化３５】

【０１１６】 実施例３４（WO98/11063の実施例３５) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-3
-フェニルプロピオン酸 テトラヒドロ-フラン-3(R,S)-イルエステル

【０１１７】

【化３６】

【０１１８】 実施例３５（WO98/11063の実施例３６) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-3
,3-ジメチル-酪酸 シクロペンチルエステル

【０１１９】

【化３７】

【０１２０】 実施例３６（WO98/11063の実施例３７) 2S-[2R-(1S-シクロペンチル-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-4-メチル-ペン
タノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 シクロペンチルエステル

【０１２１】

【化３８】

【０１２２】 実施例３７（WO98/11063の実施例３８) 2S-[2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペント-4-イノイル
アミノ]-3-フェニルプロピオン酸 シクロペンチルエステル

【０１２３】

【化３９】

【０１２４】 実施例３８（WO98/11063の実施例３９) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-3
-ピリジン-3-イル-プロピオン酸 シクロペンチルエステル

【０１２５】

【化４０】

【０１２６】 実施例３９（WO98/11063の実施例４０) 3-tert-ブトキシ-2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5- エノイルアミノ)-プロピオン酸 シクロペンチルエステル

【０１２７】

【化４１】

【０１２８】 実施例４０（WO98/11063の実施例４１) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-2
-フェニルエタン酸 シクロペンチルエステル

【０１２９】

【化４２】

【０１３０】 実施例４１（WO98/11063の実施例４２) 2S-[5-(2-クロロフェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチ
ル)-ペント-4-イノイルアミノ]-3-フェニルプロピオン酸 シクロペンチルエス テル

【０１３１】

【化４３】

【０１３２】 実施例４２（WO98/11063の実施例４３) 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-6-フェニル-ヘキス-5-エノイ
ルアミノ)-3-フェニル-プロピオン酸 シクロペンチルエステル

【０１３３】

【化４４】

【０１３４】 実施例４３ 2-[2R-(S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-4-メチル-ペンタノイ
ルアミノ]-2-フェニル-エタン酸シクロペンチルエステル

【０１３５】

【化４５】

【０１３６】 フェニルグリシンシクロペンチルエステルを用いて、WO98/11063の実施例８に
記載されたのと同様の方法で製造した。 ジアステレオ異性体Ａ¹ H-NMR;δ(MeOD), 7.4-7.29 (5H, m), 5.43 (1H, s), 5.2-5.14 (1H, m), 4.02
(1H, d, J=6.9Hz), 2.94-2.85 (1H, m), 1.91-1.34 (10H, bm), 1.25-1.14 (1H,
m)および0.86 (6H, dd, J=6.5, 11.5Hz).¹³ C-NMR;δ(MeOD), 175.6, 171.8, 171.4, 137.8, 129.8, 129.4, 128.6, 80.0,
73.2, 58.5, 49.2, 39.1, 33.3, 33.3, 26.8, 24.5, 24.4, 23.7および22.1. ジアステレオ異性体Ｂ¹ H-NMR;δ(MeOD), 7.33-7.19 (5H, m), 5.3 (1H, s), 5.11-5.06 (1H, m), 3
.81 (1H, d, J=7.3Hz), 2.83-2.74 (1H, m), 1.83-1.45 (10H, bm), 1.12-1.
03 (1H, m)および0.88-0.81 (6H, dd, J=6.4, 12.3Hz).¹³C-NMR;δ(MeOD), 175.
8, 171.8, 171.5, 137.3, 129.8, 129.5, 128.8, 79.9, 73.3, 58.7, 48.9, 39.
2, 33.3, 33.3, 26.7, 24.5, 24.5, 24.0および22.2.

【０１３７】 実施例４４ 2-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-2-
フェニルエタン酸 イソプロピルエステル

【０１３８】

【化４６】

【０１３９】 フェニルグリシンイソプロピルエステルを用いて、WO98/11063出願の実施例４
１に記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ジアステレオ異性体Ａ¹ H-NMR;δ(MeOD), 7.34-7.24 (5H, m), 5.59-5.42 (1H, m), 5.36 (1H, s), 5.0
2-4.77 (3H, m), 2.63-2.53 (1H, m), 2.17-2.02 (2H, m), 1.89-1.78 (1H, m)
, 1.63-1.45 (2H, m), 1.18 (3H, d, J=6.3Hz), 1.05 (3H, d, J=6.2Hz), 1.00-
0.93 (1H, m), 0.88 (3H, d, J=6.5Hz)および0.81 (3H, d, J=6.5Hz). ¹³C-NMR
;δ(MeOD), 176.2, 172.4, 171.3, 137.6, 136.0, 129.9, 129.6, 129.0, 117.4
, 70.5, 58.7, 47.4, 41.5, 36.0, 26.7, 24.5, 21.9, 21.7および21.7. ジアステレオ異性体Ｂ¹ H-NMR;δ(MeOD), 7.4-7.34 (5H, m), 5.77-5.61 (1H, m), 5.42 (1H, s), 5.1-
4.98 (3H, m), 2.7-2.6 (1H, m), 2.44-2.17 (3H, m), 1.61-1.5 (1H, m), 1.4
2-1.29 (1H, m), 1.25 (3H, d, J=6.3Hz), 1.13 (3H, d, J=6.2Hz), 1.09-1.00
(1H, m)および0.81 (6H, d, J=6.4Hz). ¹³C-NMR;δ(MeOD), 176.4, 172.5, 17
1.5, 137.2, 136.4, 129.9, 129.6, 129.0, 117.5, 70.5, 58.8, 48.4, 47.4, 4
1.3, 36.0, 27.1, 24.3, 21.9, 21.8および21.6.

【０１４０】 実施例４５ 2-[2R-(S-ヒドロキシカルバモイル-メトキシ-メチル)-4-メチル-ペンタノイル
アミノ]-3-フェニルエタン酸 シクロペンチルエステル

【０１４１】

【化４７】

【０１４２】 フェニルグリシンシクロペンチルエステルを用いて、WO98/11063出願の実施例
１６に記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ジアステレオ異性体Ａ¹ H-NMR;δ(MeOD), 8.83 (1H, d, J=6.6Hz), 7.48-7.29 (5H, m), 5.44-5.42 (1H
, m), 5.20-5.16 (1H, m), 3.53 (1H, d, J=9.7Hz), 3.17 (3H, s), 2.89-2.79
(1H, m), 1.90-1.54 (10H, bm), 1.06-0.99 (1H, m), 0.95 (3H, d, J=6.5Hz) および0.90 (3H, d, J=6.4Hz). ¹³C-NMR;δ(MeOD), 175.3, 171.6, 169.4, 13
7.5, 129.7, 129.4, 128.7, 83.1, 79.9, 58.7, 58.1, 48.5, 38.4, 33.4, 33.3
, 26.7, 24.6, 24.5, 24.3および21.8. ジアステレオ異性体Ｂ¹ H-NMR;δ(MeOD), 7.39-7.30 (5H, m), 5.45 (1H, s), 5.21-5.15 (1H, m), 3.5
9 (1H, d, J=9.4Hz), 3.29 (3H, s), 2.89-2.79 (1H, m), 1.93-1.49 (9H, bm),
1.42-1.21 (1H, m), 1.01 (1H, ddd, J=3.7, 9.9, 13.3Hz), 0.83 (3H, d, J=6
.5Hz)および0.79 (3H, d, J=6.6Hz). ¹³C-NMR;δ(MeOD), 175.1, 171.5, 169.5
, 137.9, 129.7, 129.4, 128.7, 83.0, 79.8, 58.5, 58.3, 48.6, 38.5, 33.3,
27.8, 24.5, 24.4, 24.1および21.7.

【０１４３】 実施例４６ 2-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-2-
(4-メトキシフェニル)エタン酸 シクロペンチルエステル

【０１４４】

【化４８】

【０１４５】 4-メトキシフェニルグリシンシクロペンチルエステルを用いて、WO98/11063出
願の実施例４１に記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ジアステレオ異性体Ａ¹ H-NMR;δ(MeOD), 8.94 (1H, d, J=6.4Hz), 7.32 (2H, d, J=8.7Hz), 6.93 (2H,
d, J=8.7Hz), 5.67-5.50 (1H, m), 5.36-5.33 (1H, m), 5.20-5.14 (1H, m),
4.93-4.87 (2H, m), 3.79 (3H, s), 2.68-2.59 (1H, m), 2.24-2.09 (2H, m),
1.97-1.55 (11H, bm), 1.11-1.00 (1H, m), 0.95 (3H, d, J=6.5Hz)および0.88
(3H, d, J=6.5Hz). ¹³C-NMR;δ(MeOD), 176.2, 172.4, 171.9, 161.4, 136.0,
130.2, 129.4, 117.4, 115.2, 79.7, 58.2, 55.8, 48.3, 47.3, 41.5, 36.0, 33
.4, 33.3, 26.7, 24.6, 24.5および21.7. ジアステレオ異性体Ｂ¹ H-NMR;δ(MeOD), 8.96 (1H, d, J=6.7Hz), 7.29 (2H, d, J=8.7Hz), 6.93 (2H,
d, J=8.7Hz), 5.77-5.61 (1H, m), 5.32 (1H, s), 5.20-5.15 (1H, m), 5.09-
4.97 (2H, m), 3.80 (3H, s), 2.64 (1H, dt, J=3.3, 11.4, 13.5Hz), 2.43-2.1
6 (3H, m), 1.91-1.49 (9H, bm), 1.42-1.29 (1H, m), 1.05 (1H, ddd, J=3.3,
10.1, 13.2Hz)および0.81 (6H, d, J=6.5Hz). ¹³C-NMR;δ(MeOD), 176.3, 172.
5, 172.0, 161.4, 136.4, 130.2, 129.0, 117.5, 115.2, 79.8, 58.2, 55.8, 48
.4, 47.4, 41.3, 36.1, 33.4, 27.1, 24.5, 24.3および21.6.

【０１４６】 実施例４７ 2-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-2-
(チエン-2-イル)エタン酸 シクロペンチルエステル

【０１４７】

【化４９】

【０１４８】 チエン-2-イルグリシンシクロペンチルエステルを用いて、WO98/11063出願の 実施例４１に記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ジアステレオ異性体Ａ¹ H-NMR;δ(MeOD), 7.41 (1H, dd, J=5.1, 1.2Hz), 7.12 (1H, d, J=3.5Hz), 7.
01 (1H, dd, J=5.1, 3.5Hz), 5.72 (1H, s), 5.69-5.52 (1H, m), 5.26-5.18 (1
H, m), 5.00-4.89 (2H, m), 2.70-2.59 (1H, m), 2.28-2.13 (2H, m), 2.09-1.
50 (11H, m), 1.05 (1H, ddd, J=13.8, 11.0, 2.9Hz), 0.93 (3H, d, J=6.4Hz) および0.87 (3H, d, J=6.5Hz). ¹³C-NMR;δ(MeOD), 176.5, 172.7, 171.1, 139
.5, 136.4, 128.4, 128.3, 127.7, 117.9, 80.7, 54.1, 48.7, 47.7, 41.9, 36.
5, 33.8, 33.7, 27.2, 25.1, 25.0, 24.9,および22.1. ジアステレオ異性体Ｂ¹ H-NMR;δ(MeOD), 7.42 (1H, dd, J=5.0, 0.7Hz), 7.10 (1H, d, J=3.6Hz), 7.0
1 (1H, dd, J=5.0, 3.6Hz), 5.79-5.59 (2H, m), 5.28-5.19 (1H, m), 5.10-4.9
4 (2H, m), 2.71-2.59 (1H, m), 2.36-2.16 (3H, m), 1.97-1.34 (10H, m), 1.1
3-1.00 (1H, m), 0.86 (3H, d, J=6.2Hz)および0.84 (3H, d, J=6.3Hz). ¹³C-N
MR;δ(MeOD), 176.7, 172.8, 171.2, 139.3, 136.7, 128.3, 128.2, 127.6, 117
.9, 80.7, 54.2, 48.8, 47.8, 41.7, 36.4, 33.8, 27.5, 25.1, 25.0, 24.8およ
び22.1.

【０１４９】 実施例４８ 2-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-2-
(チエン-3-イル)エタン酸 シクロペンチルエステル

【０１５０】

【化５０】

【０１５１】 チエン-3-イルグリシンシクロペンチルエステルを用い、WO98/11063出願の実 施例４１に記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ジアステレオ異性体Ａ¹ H-NMR;δ(MeOD), 7.48-7.42 (2H, m), 7.13 (1H, dd, J=4.2, 2.0Hz), 5.69-5.
52 (2H, m), 5.21-5.16 (1H, m), 4.98-4.90 (2H, m), 2.71-2.59 (1H, m), 2.
28-2.11 (2H, m), 2.00-1.50 (11H, m), 1.12-0.98 (1H, m), 0.94 (3H, d, J=
6.4Hz)および0.88 (3H, d, J=6.5Hz). ¹³C-NMR;δ(MeOD), 176.6, 172.8, 171
.8, 137.8, 136.4, 128.3, 128.0, 125.2, 117.9, 80.3, 54.6, 41.9, 36.5, 33
.8, 33.8, 27.1, 25.0, 24.9および22.1. ジアステレオ異性体Ｂ¹ H-NMR;δ(MeOD), 7.45 (1H, dd, J=4.9, 3.0Hz), 7.43-7.40 (1H, m), 7.12 (1
H, dd, J=5.0, 1.3Hz), 5.68 (1H, ddt, J=17.0, 10.1, 6.8Hz), 5.53 (1H, s),
5.23-5.17 (1H, m), 5.10-4.96 (2H, m), 2.70-2.60 (1H, m), 2.41-2.16 (3H
, m), 1.94-1.49 (9H, m), 1.44-1.29 (1H, m), 1.05 (1H, ddd, J=12.9, 10.3,
3.3Hz), 0.84 (3H, d, J=6.5Hz)および0.83 (3H, d, J=6.5Hz).

【０１５２】 実施例４９ 2S-[2R-(S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-3-フェニル-プロパ ノイルアミノ]-2-フェニル-エタン酸 シクロペンチルエステル

【０１５３】

【化５１】

【０１５４】 この化合物は、特許出願WO98/11063の実施例１１に記載された方法、および特
許出願WO95/19956に記載されたのと類似の中間体を用いて製造された。¹ H-NMR;δ(MeOD), 7.39-7.15 (10H, m), 5.32 (1H, s), 5,15-5.06 (1H, m), 4.
05 (1H, d, J=5.7Hz), 3.19-3.10 (1H, m), 3.02-2.81 (2H, m)および1.89-1.40
(8H, m). ¹³C-NMR;δ(MeOD), 175.4, 172.1, 171.8, 140.2, 137.9, 130.6, 1
30.1, 129.9, 129.7, 128.9, 80.4, 72.7, 58.6, 52.4, 36.5, 33.7, 24.9およ び24.8.

【０１５５】 実施例５０ 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-シクロペンチルメチル-ヘキス-5-エノイ ルアミノ)-2-フェニル-エタン酸シクロペンチルエステル

【０１５６】

【化５２】

【０１５７】 この化合物は、特許出願WO98/11063の実施例１に記載された方法、および特許
出願WO94/21625に記載されたのと同様の中間体を用いて製造された。¹ H-NMR;δ(MeOD), 9.02 (1H, m), 7.40 (5H, m), 5.60 (1H, m), 5.45 (1H, m),
5,17 (1H, m), 4.90 (2H, m), 2.61 (1H, m), 2.20 (2H, m), 2.05-1.40 (17H,
m)および1.10 (3H, m).

【０１５８】生物学的実施例Ａ 有糸分裂促進剤で誘発されたリンパ球増殖の抑制 上記の実施例１、２、３、６、19、39、40および43の化合物を、末梢血単核細
胞（PBMCs）の増殖に対するそれらの効果について、試験管内で試験した。PBMCs
は、ポークウィード(pokeweed)マイトジェン（PWM）、ＢおよびＴリンパ球増殖 を誘導するリンパ球および単核白血球の潜在的活性化剤で活性化された。

【０１５９】 フィコル/ハイパック(ficoll/fypaque)を通して遠心分離により全血から精製 されたヒトのPBMCs(2×10⁴細胞/ウェル)を、PWM(2.5μg/ml)ならびに化合物１お
よび２で、96ウェルマイクロタイトル(microtitre)プレートの希釈範囲で、5%CO ₂ インキュベーター中、37℃で、48時間培養した。DMSOを、対照担体として各ア ッセイに流した。40μl（アマーシャム）(Amersham)中のトリチウム化した(trit
iated)チミジン0.5μキューリーを、最後の18時間の間、各ウェルに加えた。次 いで、トムテック(Tomtech)細胞採取器を用いて、細胞をグラスファイバーパッ ドに採取し、パッド(メルチレックス)(Meltilex)に蛍光剤を加えた後、それらを
ワラック(Wallac)マイクロベータープレートカウンターに置いた。得られた結果
は、１分間当たりのカウントであり、トリチウム化したチミジンの細胞への取り
込み、したがって細胞増殖の水準を反映している。対照ウェルと比較した試験ウ
ェルにおける増殖の百分率を計算し、抑制曲線をプロットした。IC₅₀値を抑制曲
線から計算した。全ての化合物が、投与量に関連した様式で細胞増殖を抑制した
(以下の表１および１Ａ参照）。

【０１６０】生物学的実施例Ｂ 抗原で誘発されたＴリンパ球増殖の抑制 上記の実施例３、19および１の化合物を、末梢血単核細胞(PBMCs）の抗原由来
の増殖に対する効果について、試験管内で試験した。PBMCsを、PPD(抗原)-特殊 Ｔリンパ球を活性化する結核菌の精製されたタンパク質誘導体(PPD)で活性化し た。この系は、単核白血球は抗原を内在化させ、処理することが要求され、共- 刺激信号をＴ細胞(B7.1/2、CD40リガンド等)に提供することに加えて、活性化の
ためにPPD-特殊Ｔ細胞にMHCクラスII分子上のペプチドを生じさせる。

【０１６１】 フィコル/ハイパックを通して遠心分離により全血から精製されたヒトのPBMCs
(2×10⁵細胞/ウェル)を、PPd(1μg/ml)および化合物３、20または１と共に、96 ウェルマイクロタイトルプレートの希釈範囲で、5%CO₂インキュベーター中、37 ℃で72時間培養した。対照担体としてDMSOを各アッセイに流した。40μl(アマー
シャム)のトリチウム化したチミジン0.5μキューリーを、最後の18時間のあいだ
、各ウェルに加えた。次いで、トムテック細胞採取器を用いて、細胞をグラスフ
ァイバーパッドに採取し、パッド(メルチレックス)に発光剤を加えた後、それら
をワラックマイクロベータープレートカウンターに置いた。得られた結果は１分
間当たりのカウントであり、トリチウム化したチミジンの細胞への取り込みの水
準、したがって細胞増殖の水準を反映している。対照ウェルと比較した試験ウェ
ルにおける増殖の百分率を計算した。データをプロットし、IC₅₀値を評価した。
３つの化合物全てが、用量に関連した様式で細胞増殖を抑制した(以下の表１参 照）。

【０１６２】生物学的実施例Ｃ 抗-CD3で誘発されたＴリンパ球活性および増殖の抑制 上記の実施例１、６、19、39、40および43の化合物を、末梢血単核細胞(PBMCs
）の抗-CD3に誘発された増殖に対する効果について、試験管内で試験した。他の
細胞は共-刺激および成長因子の産生によるＴ細胞増殖に寄与するが、PBMCsはＴ
細胞レセプターCD3成分を介してＴリンパ球を直接活性化する抗-CD3抗体で活性 化された。

【０１６３】 フィコル/ハイパックを通して遠心分離により全血から精製されたヒトのPBMCs
(5×10⁴細胞/ウェル)を、モノクローナル抗-CD3抗体-被覆ウェル(5μg/ml)およ び化合物１中で、96ウェルマイクロタイトルプレートの希釈範囲で、5%CO₂イン キュベーター中、37℃で48時間培養した。対照担体としてDMSOを各アッセイに流
した。40μl(アマーシャム)のトリチウム化したチミジン0.5μキューリーを、最
後の18時間のあいだ、各ウェルに加えた。次いで、トムテック細胞採取器を用い
て細胞をグラスファイバーパッドに採取し、パッド(メルチレックス)に発光剤を
加えた後、それらをワラックマイクロベータプレートカウンターに置いた。得ら
れた結果は１分間当たりのカウントであり、トリチウム化したチミジンの細胞へ
の取り込みの水準、したがって細胞増殖の水準を反映している。対照ウェルと比
較した試験ウェルにおける増殖の百分率を計算した。結果をプロットし、IC₅₀値
を計算した。化合物は、用量に関連した様式で細胞増殖を抑制した(以下の表１ および表１Ａ参照）。

【０１６４】 CD69はＴ細胞活性化のメンブランマーカーである。したがって、抗-CD3で活性
化されたＴ細胞のメンブラン上に現れたCD69の水準を、蛍光活性細胞(FACS)フロ
ーサイトメトリーで測定した。実施例１の化合物で４時間処理したPBMCsは、処 理しない細胞(68%)と比較して、CD69の発現(Ｔ細胞の48%）が減少した。このこ とは、Ｔ細胞活性化における顕著な低下を示している。

【０１６５】

【表１】

【０１６６】

【表１Ａ】

【０１６７】生物学的実施例Ｄ TNF産生の抑制 上記の実施例３の化合物を、前-炎症性サイトカインTNFの産生に対する効果に
ついて試験した。TNFは種々の細胞(単核白血球およびＢリンパ球)から放出され 、次いで有糸分裂促進剤または抗原により活性化される。活性化されたPBMCsの 上澄液中のこの炎症性媒介物の産生物をELISAにより測定した。

【０１６８】 フィコル/ハイパックを通して遠心分離により全血から精製されたヒトのPBMCs
(2-5×10⁶細胞/ウェル)を、PWM(2.5μg/ml)またはPPD(1μg/ml)および実施例３ の化合物のいずれかと共に、24ウェルマイクロタイトルプレートの10μMで、CO₂ インキュベーター中、37℃で48時間培養した。DMSOを対照担体として各アッセイ
に流した。48時間後、上澄液を除去し、10,000rpmで２分間マイクロヒュージし た。上澄液を除去し、等分し、試験するまで-70℃で貯蔵した。TNFの水準を、EL
ISA(R&Dシステム)により測定した。その結果を以下の表２に示す。

【０１６９】

【表２】

【０１７０】 実施例３の化合物は、TNF産生の水準を、PWMシステムでは64%、またPPDシステ
ムでは70%低下させた。 上記の方法の変法で、実施例19および40の化合物を、1%ニュートリドーマを含
むRPMIに1/5希釈されたPWM-活性化全血中でのTNF産生阻害のために10μMで試験 した。24時間培養した後、上澄液を試験した。その結果を表３に示す。それによ
れば、両試験化合物がTNF産生の水準を低下させることが分かる。

【０１７１】

【表３】

【０１７２】生物学的実施例Ｅ 上記の実施例19の化合物を、実験的自己免疫神経炎として知られている自己免
疫疾患の動物モデルにて試験した。 雄のルイスラットに、結核菌(7.5mg、kg^-1)で補充されたフロイントアジュバ ント中のウシのミエリン(10mg、kg^-1)を、尾の基部の皮下に接種した。動物を体
重により９つのグループに無作為化した。接種後一日目に試験化合物(100mg、kg ^-1 ip uid)または担体の投与をはじめ、14日間続け、15日目に試験を終了した。
毎日動物の体重を計り、９日目以降麻痺の強さを反映する臨床的計数システムを
用いて評価した。

【０１７３】 投与後15日目において、担体の群に比べて、薬剤で処理された群の平均的な臨
床点数において、93%の低下があった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｋ 31/445 ４Ｃ２０６ Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 ４Ｈ００６ 17/06 17/06 25/00 25/00 29/00 １０１ 29/00 １０１ 37/02 37/02 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 43/00 １１１ １１１ Ｃ０７Ｃ 259/06 Ｃ０７Ｃ 259/06 Ｃ０７Ｄ 211/46 Ｃ０７Ｄ 211/46 213/56 213/56 307/20 307/20 333/24 333/24 333/34 333/34 (72)発明者 コルキル，ドミニク，ジョン イギリス国 オツクスフォード オーエツ クス４ ５エルワイ コーレイ，ワトリン グトン ロード（番地なし） ブリティッ シュ バイオテック ファーマシューティ カルズ リミテッド Ｆターム(参考） 4C023 EA08 4C037 DA06 4C054 AA02 CC02 DD01 EE01 FF26 4C055 AA01 BA01 CA02 CA28 CA33 CB03 CB11 DA01 4C086 AA01 AA02 BA03 BB02 BC17 BC21 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA34 ZA59 ZA66 ZA67 ZA89 ZA96 ZB02 ZB05 ZB07 ZB11 ZB13 ZB15 4C206 AA01 AA02 HA16 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA34 ZA59 ZA66 ZA67 ZA89 ZA96 ZB02 ZB05 ZB07 ZB11 ZB13 ZB15 4H006 AA01 AB24

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 単核白血球および／またはマクロファージおよび／またはリ
   ンパ球の活性ならびにリンパ球の増殖を抑制するのに十分な量の、一般式（Ｉ）
   の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を、そのよ
   うな病気を患う哺乳動物に投与することからなる、単核白血球および／またはマ
   クロファージおよび／またはリンパ球の活性ならびにリンパ球の増殖の抑制に応
   答する病気を患う哺乳動物の治療方法。 【化１】 ［式中、 Ｒは、水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル； Ｒ₁は、水素； （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル； （Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル； フェニルまたは置換フェニル； フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは置換フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル； フェニル（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルまたは置換フェニル（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル； 複素環式基または置換複素環式基； 複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは置換複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル； 基ＢＳＯ_nＡ−（ここで、ｎは０、１または２であり、Ｂは水素または（Ｃ₁−Ｃ ₆ ）アルキル、フェニル、置換フェニル、複素環式基、置換複素環式基、（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アシル、フェナシルまたは置換フェナシル基であり、そしてＡは（Ｃ₁−Ｃ ₆ ）アルキレンを表す）； ヒドロキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ； アミノ、保護されたアミノ、アシルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノまたは
   ジ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ； メルカプトまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ； アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
   ル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキル、メルカプト（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはカルボキシ（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル（ここで、アミノ−、ヒドロキシ−、メルカプト−またはカルボキシ
   −基は任意に保護されていてもよく、あるいはカルボキシ−基はアミド化されて
   いてもよい）； カルバモイル、モノ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル）カルバ
   モイル、ジ（低級アルキル）アミノもしくはカルボキシ−低級アルカノイルアミ
   ノで置換された低級アルキル；または シクロアルキル、シクロアルケニルまたは３までの複素原子を含む非芳香性複素
   環であって、これらのいずれもが(i)Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、 ハロ、シアノ（−ＣＮ）、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｒ、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨＲ 、−ＣＯＮ（Ｒ）₂、−ＯＨ、−ＯＲ、オキソ−、−ＳＨ、−ＳＲ、−ＮＨＣＯ Ｒおよび−ＮＨＣＯ₂Ｒ（ここで、ＲはＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはベンジルである ）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、および／
   または(ii)シクロアルキルまたは複素環に縮合していてもよい； Ｒ₂は、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、 Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル、 Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、 フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、 ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、 フェニル（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル）−、 ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル）−、 フェニル（Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル）−、 ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル）−、 シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、 シクロアルキル（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル）−、 シクロアルキル（Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル）−、 シクロアルケニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、 シクロアルケニル（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル）−、 シクロアルケニル（Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル）−、 フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、または ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−基であり、 これらのいずれもが、 Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、 Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、 ハロ、 シアノ（−ＣＮ）、 フェニルもしくはヘテロアリール、または Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、 Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、 ハロもしくは シアノ（−ＣＮ）で置換されたフェニルもしくはヘテロアリール で置換されていてもよい； Ｒ₃は、官能基が保護されていてもよい、天然もしくは非天然のαアミノ酸の特 徴的な基であり；そして Ｒ₄は、エステルまたはチオエステル基である］
2. 【請求項２】 単核白血球および／またはマクロファージおよび／またはリ
   ンパ球の活性ならびにリンパ球の増殖の抑制に応答する病気を患う哺乳動物の治
   療用の組成物の製造における、請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物の使用。
3. 【請求項３】 基Ｒ₂を有する炭素原子の立体配置がＲであり、基Ｒ₃および
   Ｒ₄を有する炭素原子の立体配置がＳである、請求項１の方法または請求項２の 使用。
4. 【請求項４】 Ｒ₁が、 水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ヒドロキシ、
   メトキシ、アリル、フェニルプロピル、フェニルプロプ−２−エニル、チエニル
   スルファニルメチル、チエニルスルフィニルメチルもしくはチエニルスルホニル
   メチル；または Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、例えばフタルイミド、１，２−ジメチル−３，５−ジオキソ
   −１，２，４−トリアゾリジン−４−イル、３−メチル−２，５−ジオキソ−１
   −イミダゾリジニル、３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダ
   ゾリジニル、２−メチル−３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾール−
   ４−イル、３−メチル−２，４，５−トリオキソ−１−イミダゾリジニル、２，
   ５−ジオキソ−３−フェニル−１−イミダゾリジニル、２−オキソ−１−ピロリ
   ジニル、２，５−ジオキソ−１−ピロリジニルもしくは２，６−ジオキソピペリ
   ジニル、５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−オキサゾリジニル、ヘキサ
   ヒドロ−１，３−ジオキソピラゾロ［１，２，ａ］［１，２，４］−トリアゾー
   ル−２−イル、もしくはナフタルイミド（すなわち、１，３−ジヒドロ−１，３
   −ジオキソ−２Ｈ−ベンズ［ｆ］イソインドール−２−イル）、１，３−ジヒド
   ロ−１−オキソ−２Ｈ−ベンズ［ｆ］イソインドール−２−イル、１，３−ジヒ
   ドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−２−イル、も
   しくは２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−ベンズ［ｄ，ｅ］イソキノ
   リン−２−イル基で置換されたメチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはｎ−ブチ
   ル；または シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、シクロペンチル、シクロブ
   チル、シクロプロピル、テトラヒドロピラニルもしくはモルホリニル である、請求項１の方法、または請求項２の使用。
5. 【請求項５】 Ｒ₁が、ｎ−プロピル、アリル、ヒドロキシ、メトキシまた はチエニルスルファニルメチルである、請求項１の方法、または請求項２の使用
   。
6. 【請求項６】 Ｒ₂が、 Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニルもしくはＣ₃−Ｃ₆アルキニル； フェニル環が任意に置換されていてもよいフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、フ
   ェニル（Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル）−もしくはフェニル（Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル）−； ヘテロアリール環が任意に置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆アル
   キル）−、ヘテロアリール（Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル）−もしくはヘテロアリール（
   Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル）−； 末端のフェニルまたはヘテロアリール環が任意に置換されていてもよい４−フェ
   ニルフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、４−フェニルフェニル（Ｃ₃−Ｃ₆アルケ
   ニル）−、４−フェニルフェニル（Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル）−、４−ヘテロアリー
   ルフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、４−ヘテロアリールフェニル（Ｃ₃−Ｃ₆ア
   ルケニル）−、４−ヘテロアリールフェニル（Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル）−；または フェニルもしくはヘテロアリール環が任意に置換されていてもよいフェノキシ（
   Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−もしくはヘテロアリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）− である、請求項１の方法、または請求項２の使用。
7. 【請求項７】 Ｒ₂が、メチル、エチル、ｎ−もしくはイソ−プロピル、ｎ −、イソ−もしくはtert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル
   、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、プロプ−２−イン−１−イル、３−フェニルプロプ
   −２−イン−１−イル、３−（２−クロロフェニル）プロプ−２−イン−１−イ
   ル、フェニルプロピル、４−クロロフェニルプロピル、４−メチルフェニルプロ
   ピル、４−メトキシフェニルプロピル、フェノキシブチル、３−（４−ピリジル
   フェニル）プロピル−、３−（４−（４−ピリジル）フェニル）プロプ−２−イ
   ン−１−イル、３−（４−フェニルフェニル）プロピル−、３−（４−フェニル
   ）フェニル）プロプ−２−イン−１−イルまたは３−［（４−クロロフェニル）
   フェニル］プロピル−である、請求項１の方法、または請求項２の使用。
8. 【請求項８】 Ｒ₂が、ｎもしくはイソ−ブチル、ｎ−ヘキシル、シクロペ ンチルメチル、ベンジル、および３−（２−クロロフェニル）プロプ−２−イン
   −１−イルである、請求項１の方法、または請求項２の使用。
9. 【請求項９】 Ｒ₃が、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、２−、３−もしくは ４−ヒドロキシフェニル、２−、３−もしくは４−メトキシフェニル、２−もし
   くは３−チエニル、２−、３−もしくは４−ピリジルメチル、ベンジル、２−、
   ３−もしくは４−ヒドロキシベンジル、２−、３−もしくは４−ベンジルオキシ
   ベンジル、２−、３−もしくは４−Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシベンジルまたはベンジル
   オキシ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−である、請求項１の方法、または請求項２の使用
   。
10. 【請求項１０】 Ｒ₃が、天然のα−アミノ酸の特徴的な基（ここで、いず れの官能基が保護されていてもよく、いずれのアミノ基がアシル化されていても
    よく、そしていずれのカルボキシ基がアミド化されていてもよい）である、請求
    項１の方法、または請求項２の使用。
11. 【請求項１１】 Ｒ₃が、基−［Ａｌｋ］_nＲ₆（ここで、Ａｌｋは１または それ以上の−Ｏ−もしくは−Ｓ−原子、または−Ｎ（Ｒ₇）−基［ここで、Ｒ₇は
    水素原子または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基である］によって任意に中断されていて
    もよい（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくは（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル基であり、ｎは０
    または１であり、そしてＲ₆は任意に置換されていてもよいシクロアルキルもし くはシクロアルケニル基である）である、請求項１の方法、または請求項２の使
    用。
12. 【請求項１２】 Ｒ₃が、式−ＯＣＨ₂ＣＯＲ₈（ここで、Ｒ₈はヒドロキシ、
    アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）アミノ、フェニル（Ｃ₁−Ｃ ₆ ）アルキルアミノ、アミノ酸またはその酸ハライド、エステルもしくはアミド 誘導体の残基であって、該残基はアミド結合を介して結合しており、該アミノ酸
    はグリシン、αもしくはβアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニ
    ルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン、メ
    チオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、グル
    タミン酸およびアスパラギン酸から選択される）の基でフェニル環が置換されて
    いるベンジル基である、請求項１の方法、または請求項２の使用。
13. 【請求項１３】 Ｒ₃が複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基であって、該複素環 が非置換であるか、またはハロ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ
    、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル、トリフルオロメチル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
    ル、ヒドロキシ、ホルミル、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキルアミノ、メルカプト、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ、ヒドロキシ （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、メルカプト（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくは（Ｃ₁−Ｃ₆）
    アルキルフェニルメチルでモノ−もしくはジ−置換されている、請求項１の方法
    、または請求項２の使用。
14. 【請求項１４】 Ｒ₃が、基−ＣＲ_aＲ_bＲ_c、ここで： Ｒ_a、Ｒ_bおよびＲ_cのそれぞれは、独立して水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂ −Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル 、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルであるか；あるいは Ｒ_cが水素であって、Ｒ_aおよびＲ_bが独立してフェニルもしくはピリジルのよう なヘテロアリールであるか；あるいは Ｒ_cが水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）ア ルキニル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくは（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル
    であって、Ｒ_aおよびＲ_bはそれらが結合している炭素原子と一緒になって３〜８
    員のシクロアルキルもしくは５〜６員の複素環式基を形成しているか；あるいは Ｒ_a、Ｒ_bおよびＲ_cはそれらが結合している炭素原子と一緒になって３環式の環 （例えばアダマンチル）を形成しているか；あるいは Ｒ_aおよびＲ_bは、それぞれ独立して、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アル
    ケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくはＲ_c について以下に定義されている水素以外の基であるか、あるいはＲ_aおよびＲ_bは
    それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくは複素環
    を形成しており、Ｒ_cは水素、−ＯＨ、−ＳＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｈ、
    （Ｃ₁−Ｃ₄）パーフルオロアルキル、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
    ル、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｏ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、−Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル、−ＳＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、− Ｓ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、−ＳＯ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、ＳＯ₂（Ｃ₂−Ｃ₆ ）アルケニルもしくは基−Ｑ−Ｗ［ここで、Ｑは結合手または−Ｏ−、−Ｓ−、
    −ＳＯ−もしくは−ＳＯ₂−を表し、Ｗはフェニル、フェニルアルキル、（Ｃ₃−
    Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルアルキル、（Ｃ₄−Ｃ₈）シ クロアルケニル、（Ｃ₄−Ｃ₈）シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールもし
    くはヘテロアリールアルキル基を表し、基Ｗはヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、
    −ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ ₆ ）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂、−ＣＨＯ、−ＣＨ₂ＯＨ、（ Ｃ₁−Ｃ₄）パーフルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル、−ＳＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、− ＮＯ₂、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル） ₂ 、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）ア ルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₄−Ｃ₈ ）シクロアルケニル、フェニルもしくはベンジルから独立して選択される１また
    はそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい］である、請求項１の方法、
    または請求項２の使用。
15. 【請求項１５】 Ｒ₃が、フェニル、ベンジル、tert−ブトキシメチルまた はイソ−ブチルである、請求項１の方法、または請求項２の使用。
16. 【請求項１６】 Ｒ₄が、式−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ₉、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ₉、−（ Ｃ＝Ｓ）ＳＲ₉および−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ₉（ここで、Ｒ₉は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル 、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
    キル−、フェニル、複素環式基、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、複素環（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、もしく
    は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−であ
    り、これらのいずれもが環もしくは環でない炭素原子、またはもしあれば環の複
    素原子において置換されていてもよい）で表される基である、請求項１の方法、
    または請求項２の使用。
17. 【請求項１７】 Ｒ₄が、式−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ₉（ここで、Ｒ₉はメチル、エ チル、ｎ−もしくはイソ−プロピル、ｎ−、sec−もしくはtert−ブチル、１− エチル−プロプ−１−イル、１−メチル−プロプ−１−イル、１−メチル−ブト
    −１−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、フェニル、ベンジル、
    ２−、３−および４−ピリジルメチル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、１−
    メチルシクロペント−１−イル、アダマンチル、テトラヒドロフラン−３−イル
    またはメトキシエチルである）で表される基である、請求項１の方法、または請
    求項２の使用。
18. 【請求項１８】 Ｒ₄が、式−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ₉（ここで、Ｒ₉はベンジル、 シクロペンチル、イソプロピルまたはtert−ブチルである）で表される基である
    、請求項１の方法、または請求項２の使用。
19. 【請求項１９】 Ｒが水素またはメチルである、請求項１の方法、または請
    求項２の使用。
20. 【請求項２０】 Ｒ₁がｎ−プロピル、アリル、ヒドロキシ、メトキシまた はチエニルスルファニル−メチルであり、Ｒ₂がイソ−ブチル、ｎ−ヘキシル、 シクロペンチルメチル、ベンジルまたは３−（２−クロロフェニル）プロプ−２
    −イン−１−イルであり、Ｒ₃がフェニル、ベンジル、tert−ブトキシメチル、 ｎ−ブチルまたはイソ−ブチルであり、Ｒ₄が式−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ₉（ここで、Ｒ ₉ はベンジル、シクロペンチル、イソプロピルまたはtert−ブチルである）で表 される基であり、Ｒが水素またはメチルである、請求項１の方法、または請求項
    ２の使用。
21. 【請求項２１】 化合物が実施例１から５０のいずれかで特定されるもので
    ある、請求項１の方法、または請求項２の使用。
22. 【請求項２２】 治療される病気が、自己免疫疾患、移植拒絶、移植片対宿
    主疾患、膵炎またはアレルギーである、請求項１〜２１のいずれかの方法または
    使用。