JPH08505605A

JPH08505605A - Ｔｎｆ産生の阻害剤

Info

Publication number: JPH08505605A
Application number: JP6511862A
Authority: JP
Inventors: クリミン，マイケル，ジョン; ギャロウェイ，ウイリアム，アラン; ギアリング，アンドリュー，ジョン，ハーバート
Original assignee: ブリテッシュバイオテックファーマシューティカルズリミテッド
Priority date: 1992-11-13
Filing date: 1993-11-12
Publication date: 1996-06-18
Also published as: AU5430194A; DE69309094T2; GB9223904D0; WO1994010990A1; DE69309094D1; US5691382A; EP0667770A1; EP0667770B1; ATE150300T1; ES2101358T3

Abstract

(57)【要約】コラゲナーゼのようなマトリッタス金属タンパク分解酵素の阻害剤として当該分野に公知のあるヒドロキサム酸は、細胞によって腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を阻害することができ、よって、ＴＮＦの過剰産生又は過剰反応によって媒介される疾患及び症状の管理に有用である。問題の化合物は以下の特許公報によって公知である：ＵＳ４５９９３６１、ＥＰ−Ａ−０２３６８７２、ＥＰ−Ａ−０２７４４５３、ＷＯ９０／０５７１６、ＷＯ９０／０５７１９、ＷＯ９１／０２７１６（ＢＢＬ３）、ＥＰ−Ａ−０４８９５７７、ＥＰ−Ａ−０４８９５７９ＥＰ−Ａ−０４９７１９２、ＷＯ９２／１３８３１、ＷＯ９２／２２５２３ＷＯ９３／０９０９０、ＷＯ９３／０９０９７。それらの一般式は式（Ｉ）又は（Ｉｂ）であり、置換基Ｒ₁−Ｒ₅は特許公報に従って広範囲に変化してもよい。

Description

【発明の詳細な説明】ＴＮＦ産生の阻害剤この発明は、従来から例えばコラゲナーゼのようなマトリックス金属タンパク分解酵素の阻害剤として知られているヒドロキサム酸誘導体の新規な医薬及び獣医用の用途に関する。この発明によれば、化合物は細胞からの腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を阻害するのに有効であり、よって、ＴＮＦの過剰産生、又はＴＮＦへの過剰反応によって媒介される疾患又は症状の管理に有効であることが見い出された。背景ＴＮＦは、細胞関連の２８ｋＤ前駆体として最初に生成されるサイトカインてある。ＴＮＦは、生体内において、多くの有害な作用を媒介しうる活性な１７ｋＤ（ジュー、Ｄ−Ｍら（1990）Biochemistry 29：8371-8377）として放出される。動物あるいはヒトに投与すると、急性感染やショック状態において見られるのに類似した炎症、発熱、心臓血管への影響、出血、凝固及び急性位相応答が生じる。また、長期の投与により、悪液質や食欲減退が生じることもある。過剰にＴＮＦが蓄積すると、致死することがある。ＴＮＦの作用を特定の抗体で阻止することは、急性感染、ショック状態、移植片対宿主反応及び自己免疫疾患において有益でありうるという考慮すべき証拠が動物モデル研究から提出されている。ＴＮＦは、また、ある種の骨髄腫やリンパ腫のオートクリン成長因子であり、こうした腫瘍を有する患者の通常の造血を阻害するように作用することもある。従って、ＴＮＦの生成あるいはその作用の予防は、炎症性、感染性、免疫性あるいは悪性の疾患に対する有効な治療方策であると言われている。ＴＮＦの効果が、２種類のペプチドであるＴＮＦαとＴＮＦβとにより媒介されていることが証明されている。これらのペプチドは、互いに３０％の相同性しか持たないが、同じレセプターを活性化し、隣接する遺伝子によりコード化されている。ここで用いられているような腫瘍壊死因子すなわちＴＮＦという用語は、従って、腫瘍壊死因子α及びＴＮＦαとの配列相同性が高いかあるいはＴＮＦ αと実質的に類似した生理的な作用を示すペプチド、例えばＴＮＦβを意味するものである。ＭＭＰ阻害剤金属タンパク分解酵素、例えば、コラゲナーゼ、ストロメリシン（Stromelusi n）及びゼラチナーゼ（「マトリックス金属タンパク分解酵素」として知られ、以下ＭＭＰｓと記する）が損傷されて結合組織に含有されていることは公知である。本発明と関係するヒドロキサム酸ベースのＭＭＰ阻害剤は、以下の特許公報によって開示された技術の要素を形成するものである。ＵＳ４５９９３６１（サール）ＥＰ−Ａ−０２３６８７２（ロシュ１）ＥＰ−Ａ−０２７４４５３（ベロン）ＷＯ９０／０５７１６（ブリティッシュバイオテクノロジー）（ＢＢＬ１）ＷＯ９０／０５７１９（ブリティッシュバイオテクノロジー）（ＢＢＬ２）ＷＯ９１／０２７１６（ブリティッシュバイオテクノロジー）（ＢＢＬ３）ＥＰ−Ａ−０４８９５７７（セルテック１）ＥＰ−Ａ−０４８９５７９（セルテック２）ＥＰ−Ａ−０４９７１９２（ロシュ２）ＷＯ９２／１３８３１（ブリティッシュバイオテクノロジー）（ＢＢＬ４）ＷＯ９２／２２５２３（リサーチコーポレーションテクノロジー）（ＲＣＴ）ＷＯ９３／０９０９０（山の内）ＷＯ９３／０９０９７（三共）これらの各公報の開示は、参照としてここに導入し、読者に対して開示された化合物の構造及びそれらの製造方法の詳細としてそこに言及する。ＭＭＰ阻害ヒドロキサム酸誘導体は次の基本構造（Ｉ）（式中、５個の置換基Ｒ₁−Ｒ₅は各公報の詳細な開示により変化できる。）を有するものとみなすことができる。しかしながら、化合物自体又はそれらの製造方法のいずれもこの発明の要件を形成しない。むしろ、この発明にはこれらの各公報に開示された化合物群の代表的なものが細胞からのＴＮＦの放出を阻害する特性を有するいう発見及び、このような活性が開示された化合物の広範囲に及ぶという認識によってなされたものである。公知のＭＭＰ阻害剤の一般複合構造定義上記に記載した特許公報の真の開示を偏見しないで、開示された化合物について次の一般複合構造の定義を、手引きとして提供する。公報の構造上の開示から作られたが、本発明に関する化合物のさらなる情報が必要な場合は、問題の公報を考慮すべきである。さらに、上記の特許公報のいずれかの開示と以下に示す一般複合構造の定義とに矛盾が生じる場合、前者を優先する。前記の複合構造の定義は、式（１）あるいは（Ｉｂ）の化合物のものである。（式中、５個の置換基Ｒ₁−Ｒ₅は、次のように異なってもよい。Ｒ₁ （サール）水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）；（ロシュ１）水素、ＮＨ₂、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオまたはアリール（Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル）基、またはアミノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル、メルカプト−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはカルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（アミノ−、ヒドロキシ−、メルカプトまたはカルボキシル基は保護されていてもよく、アミノ基はアシル化され、カルボキシル基はアミド化されていてもよい）；（ベロン）水素；（ＢＢＬ１）水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、フェニル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）または基ＢＳＯ_nＣＨ₂−（ｎは０、１または２、Ｂは水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキルまたはヘテロサイクリル基）；（ＢＢＬ２）基ＢＳＯ_nＡ（ｎは０、１または２、Ｂは水素またはアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、ヘテロサイクリル、アルキルカルボニル、フェナシルまたは置換フェナシル基、Ａは１個以上のアルキル、フェニルにより置換されてもよい炭化水素鎖、もしくは置換フェニル基を示す。）；（ＢＢＬ３）水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、フェニル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオメチル、フェニルチオメチル、置換フェニルチオメチル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオメチルまたはヘテロサイクリルチオメチル基）；（セルテック１）任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールチオアルキル；（セルテック２）任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールチオアルキル；（ロシュ２）水素、アミノ、保護アミノ、アシルアミノ、またはアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アミノ、保護アミノ、アシルアミノ、マレイミド、スクシニミド、ナフタリミド、２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−ベンズ［ｄ，ｅ］イソキノール−２−イル、カルボキシ、保護カルボキシ、カルバモイル、モノ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル）アミノ、カルボキシ−低級アルカノイルアミノ、ピロリジノまたはモルフォリノで置換されてもよい低級アルキル；（ＢＢＬ４）水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはヘテロサイクリル；またはＲ₁はＡＳＯ_nＲ⁷（Ａは１個以上の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニルまたは置換フェニル基で置換されてもよい（Ｃ₁−Ｃ₆）水素炭素鎖、ｎは０、１または２、Ｒ⁷は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヘテロサイクリル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アシル、チエニルもしくはフェナシル）を示す；（ＲＣＴ）水素、低級アルキル、アリール、またはアリール低級アルキル；（山の内）メルカプト、低級アルキルチオ、アリールチオ及び低級アシルチオから選択された置換基で置換されてもよい低級アルキル；（三共）水素；Ｒ₂ （サール）水素、フェニル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）；（ロシュ１）Ｃ₂−Ｃ₅アルキル；（ベロン）イソブチル；（ＢＢＬ１）水素原子または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはシクロアルケニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基；（ＢＢＬ２）水素原子またはアルキル、アルケニル、フェニルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル；（ＢＢＬ３）水素原子または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはシクロアルケニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基；（セルテック１）置換されてもよいアリール、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシ、またはアラルキルチオ基、またはアミノ、置換アミノ、カルボキシル、またはエステル化されたカルボキシル基；（セルテック２）置換されてもよいフェニルエチル、フェニルプロピル、またはフェニルブチル基；（ロシュ２）イソブチル；（ＢＢＬ４）水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、またはシクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基；（ＲＣＴ）水素、低級アルキル、アリール、またはアリール低級アルキル；（山の内）基−Ｙ−Ｘ−Ｚ（Ｙは単結合または低級アルキレン、ＸはＯまたはＳ、Ｚは低級アルキル）；（三共）水素、アルキルまたはアラルキル；Ｒ₃ （サール）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、ベンジルオキシベンジル、（Ｃ₁−Ｃ₆ アルコキシ）ベンジル、ベンジルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）；（ロシュ１）自然αアミノ酸の特定の基、但しＲ₃が水素またはメチルではない位置に官能基が存在する場合は保護、例えばアミノ基のアシル化及びカルボキシル基のアミド化等されてもよい；（ベロン）イソプロピル、４−アミノブチル、ｎ−ブチル、２−メチルメルカプトエチル；（ＢＢＬ１）ＲまたはＳ立体化学を伴ったアミノ酸残基、または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ベンジル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシベンジル、またはベンジルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基；（ＢＢＬ２）ＲまたはＳ立体化学を伴ったアミノ酸残基、または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ベンジル、（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）ベンジルまたはベンジルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基；（ＢＢＬ３）ＲまたはＳ立体化学を伴ったアミノ酸残基、または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ベンジル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシベンジル、ベンジルオキシ（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキルまたはベンジルオキシベンジル基；（セルテック１）基−［Ａ１ｋ］_nＲ⁶（Ａ１ｋは１個以上の−Ｏ−または−Ｓ− 原子で介在されてもよいアルキルまたはアルケニル基、または−Ｎ（Ｒ⁷）−基〔Ｒ⁷は水素原子またはＣ₁−Ｃ₆アルキル基〕、ｎは０または１、Ｒ⁶は置換されていてもよいシクロアルキルまたはシクロアルケニル基；（セルテック２）１個以上の−Ｏ−または−Ｓ−原子で介在されてもよく、置換されていてもよいアルキルまたはアルケニル基、または−Ｎ（Ｒ⁷）−基〔Ｒ⁷は水素原子またはＣ₁−Ｃ₆アルキル基〕；（ロシュ２）tert−ブチル；（ＢＢＬ４）水素、ハロゲン、シアノアミノ、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アミノジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアシル、アミノフェナシル、アミノ（置換）フェナシル、アミノ酸、またはそれらの誘導体、ヒドロキシ、オキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、オキシアシル、ホルミル、カルボン酸、カルボキサミド、カルボキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミド、カルボキシフェニルアミド、カルボキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくはアシルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキルカルボン酸、もしくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルカルボキシ（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアシルカルボン酸もしくはアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルカルボル酸塩から選択されたフェニル環における１、もしくは２個の置換基を有するベンジル基；または式−ＯＣＨ₂ＣＮ、−ＯＣＨ₂ＣＨＲ⁸及び−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ⁹（Ｒ⁸はヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₆）オキシアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）オキシアルキルフェニル、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アミノアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アミノジアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アミノアルキルフェニル、アミノ酸、またはそれらの誘導体；Ｒ⁹は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルフェニル、フェニル、置換フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアシルまたはフェナシル）から選択されたフェニル環における１個の置換基を有するベンジル基；（ＲＣＴ）フルオロ、ブロモ、クロロ、ハロ、ニトロ、カルボキシ、低級カルバルコキシ、シアノ、低級アルカノイル、トリフルオロメチル低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ホルミル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、メルカプト、低級アルキルチオの１又は２で置換されるか又は非置換のいずれかのアリール低級アルキル、もしくは複素環式低級アルキル、又はメルカプト低級アルキル；（山の内）４−（低級アルキル）フェニルメチル；（三共）−ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＮＨ−基（右側の結合はＲ₃を伴うＣ原子に隣接するＮ原子で形成され、よって、式（Ｉ）中、Ｃ原子に示されているＨ原子を置換する）Ｒ₄ （サール）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル；（ロシュ１）−ＣＨＢＤ−基（Ｂは水素、メチル、Ｄは水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）メチル、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、アリールメトキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノカルボニルまたはアリールアミノカルボニル、もしくはＢ及びＤは共にトリメチレン基を形成する；Ｒ₃ 及びＢは共に（ＣＨ₂）_n基（ｎは４〜１１の整数）を形成する；（ベロン）水素、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、もしくはトリフルオメチルフェニル（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）；（ＢＢＬ１）−（ＣＨ₂）_nＡ−基（ｎは１から６までの整数、Ａは−ＮＨ₂基、置換非環式アミン、または複素環式塩基を示す）；（ＢＢＬ２）水素原子または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基；（ＢＢＬ３）（ＣＨ₂）_nＡ基（ｎは１から６までの整数で、Ａはヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₂−Ｃ₇）アシルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ、フェニルチオ、（Ｃ₂−Ｃ₇）アシルアミノ、またはＮ−ピロリドン基）；（セルテック１）水素原子、１個以上の−Ｏ−または−Ｓ−原子で介在されてもよく、置換されてもよい直鎖あるいは分岐アルキル基または−Ｎ（Ｒ⁷）−基（Ｒ⁷は水素原子またはＣ₁−Ｃ₆アルキル基）、またはアミノカルボニルオキシ基；Ｒ₄及びＲ₅はそれらが結合している窒素原子と共に、−Ｏ−または−Ｓ−から選択された１個以上のヘテロ原子を有してもよい置換Ｃ₃−Ｃ₆環式アミノ基、又は−Ｎ（Ｒ⁷）−基〔Ｒ⁷は水素原子またはＣ₁−Ｃ₆アルキル基〕を形成してもよい；（セルテック２）水素原子、１個以上の−Ｏ−または−Ｓ−原子で介在されてもよく、置換されてもよい直鎖あるいは分岐アルキル基または−Ｎ（Ｒ⁷）−基（Ｒ⁷は水素原子またはＣ₁−Ｃ₆アルキル基）、またはアミノカルボニルオキシ基；Ｒ₄及びＲ₅はそれらが結合している窒素原子と共に、−Ｏ−または−Ｓ−から選択された他の１個以上のヘテロ原子を有してもよい置換Ｃ₃−Ｃ₆環式アミノ基、又は−Ｎ（Ｒ⁷）−基〔Ｒ⁷は水素原子またはＣ₁−Ｃ₆アルキル基〕を形成してもよい；（ロシュ２）水素；またはアリール、アミノ、保護アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、グアニジノ、カルボキシル、保護カルボキシル、カルバモイル、モノ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル）ホスフィニル、ジハイドロキシホスフィニル、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノで置換されてもよい低級アルキル；（ＢＢＬ４）水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基；（ＲＣＴ）−ＸＤ基（Ｘは結合、低級アルキレン）、または−（ＣＡＢ）_m−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｚ）−、または−（ＣＡＢ）_m−ＣＨ₂Ｏ−、もしくは−（ＣＡＢ）_m −Ｃ（Ｏ）Ｏ−基（Ａは水素、メチルまたはエチル、Ｂ及びＺは独立して水素、または低級アルキル、ｍは１、２または３の整数）、但し、Ｘが化学結合で、基Ｒ₃（この定義は前記のＲＣＴと同じ）が非置換ベンジル、または水素または低級アルコキシで１置換されたベンジルでないとき、さらにＸが基−（ＣＡＢ）_m −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｚ）−（ｍは１の整数、ＡＮＢ及びＺは前記と同じ）で、基Ｒ₃（定義は前記ＲＣＴのものと同じ）がインドール、またはイミダゾール、もしくは非置換ベンジルまたは水素か低級アルコキシで置換されたベンジルでないとき；（山の内）低級アルキル；（三共）水素、アルキル、アルコキシ、または（Ｒ₅が水素のとき）−ＣＨ（Ｒ⁶ ）ＣＯＲ⁷（Ｒ⁶は水素、またはアルキルでＲ⁷はアルキル）、または−ＣＨ（Ｒ⁶ ）ＣＯＯＲ⁸−（Ｒ⁶は水素、またはアルキルで、Ｒ⁸はアルキル）、または−ＣＨ（Ｒ⁶）ＣＯＮＲ⁹Ｒ₁₀−（Ｒ⁹及びＲ₁₀はそれぞれアルキル）、もしくはＲ₄はＲ₅及びそれらに結合する窒素原子とともに複素環式基を形成する；Ｒ₅ （サール）水素；（ロシュ１）水素またはメチル；（ベロン）水素；（ＢＢＬ１）水素原子またはメチル基；（ＢＢＬ２）水素原子またはメチル基；（ＢＢＬ３）水素原子またはメチル基；（セルテック１）水素原子、１個以上の−Ｏ−または−Ｓ−原子で介在されてもよく、置換されてもよい直鎖あるいは分岐アルキル基または−Ｎ（Ｒ⁷）−基（Ｒ⁷は水素原子またはＣ₁−Ｃ₆アルキル基）、またはアミノカルボニルオキシ基；（セルテック２）水素原子、１個以上の−Ｏ−または−Ｓ−原子で介在されてもよく、置換されてもよい直鎖あるいは分岐アルキル基または−Ｎ（Ｒ⁷）−基（Ｒ⁷は水素原子またはＣ₁−Ｃ₆アルキル基）、またはアミノカルボニルオキシ基；（ロシュ２）水素：（ＢＢＬ４）水素またはメチル；（ＲＣＴ）水素または低級アルキル；（山の内）水素；（三共）水素またはアルキル。）。さらに、公報（ロシュ１）は次の式（Ｉｂ）の“逆ヒドロキサム酸”ＭＭＰ阻害剤を開示している。［式中、置換基Ｒ₁−Ｒ₂は式（Ｉ）に関して前記定義の“ロシュ２”の置換基と同じ。］ＭＭＰ阻害剤として公知の塩は、生理学的に受容な酸付加塩、例えば塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、燐塩酸、酢酸、クエン酸、琥珀酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩及びマレイン酸塩を含む。塩は、また、塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩で形成される。このような公知のＭＭＰ阻害剤には、不斉炭素原子が存在するために、いくつかのキラル中心がある。このいくつかの不斉炭素原子の存在により、それぞれのキラル中心にＲまたはＳ立体化学を有する多数のジアステレオアイソマーが生じる。一般式（Ｉ）及び（特に特定しない限り）他の全ての一般式はこうした立体化学及びその混合物（例えばラセミ酸混合物）を含むと理解されたい。一般的に好ましい立体化学は以下の通りである；ＣＯＮＨＯＨ分子隣接Ｃ原子−Ｓ、Ｒ₂基隣接Ｃ原子−Ｒ、Ｒ₃基隣接Ｃ原子−Ｓ、但し、前記構成が優勢の混合物も考えられる。還元された公知ＭＭＰ阻害剤の複合構造定義さらに、前記の特許公報の真の開示を偏見しないで、開示の化合物について次の還元複合定義を提供する。開示の化合物の同一性に関してさらなる情報が要求されるだろうが、前記の公報を参照されたい。還元複合定義は前記の特許公報によって包含された構造全体のコア部分集合に限定される。すなわち、式（Ｉ）または（Ｉｂ）である；［式中、置換基Ｒ₁−Ｒ₅は以下のように異なってもよい。Ｒ₁ 水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、フェニル、置換フェニル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ヘテロサイクリル、または基ＢＳＯ_nＡ−（ｎは０、１または２、Ｂは水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロサイクリル、Ｃ₁−Ｃ₆アシル、フェナシルまたは置換フェナシル基、ＡはＣ₁−Ｃ₆アルキルを示す）；アミノ；保護アミノ；アシルアミノ；ＯＨ；ＳＨ；Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ；Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ；Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ；アリール（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）；アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）；ヒドロキシ（Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル）、メルカプト（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）またはカルボキシ（Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル）（アミノー、ヒドロキシ−、メルカプト−またはカルボキシル基は保護されていてもよく、又はカルボキシル基はアミド化されていてもよい）；マレイミド、スクシミド、ナフタリミド、２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−ベンズ［ｄ，ｅ］イソキノール−２−イル、カルバモイル、モノ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル）アミノ、カルボキシ−低級アルカノイルアミノ、ピロリジノまたはモルフォリノで置換されてもよい低級アルキル；Ｒ₂ （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル；フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；シクロアルケニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；置換アミノ；カルボキシル；エステル化されたカルボキシル；または基 −Ｙ−Ｘ−Ｚ（Ｙは単結合または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン、ＸはＯまたはＳ、Ｚは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）；Ｒ₃ Ｃ₁−Ｃ₆アルキル；ベンジル；ベンジルオキシベンジル；（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）ベンジル；ベンジルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）；天然アミノ酸の特定の基、但し、官能基が存在する場合は保護されてもよい、例えば、アミノ基のアシル化、カルボキシル基のアミド化；基［Ａ１ｋ］_nＲ⁶（Ａ１ｋは、１個以上の−Ｏ −または−Ｓ−原子で介在されてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₂−Ｃ₆アルケニル基、または−Ｎ（Ｒ⁷）−基（Ｒ⁷は水素原子またはＣ₁−Ｃ₆アルキル基）、ｎは０または１、Ｒ⁶は置換されてもよいシクロアルキルまたはシクロアルケニル基；水素、ハロゲン、シアノアミノ、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アミノジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアシル、アミノフェナシル、アミノ（置換）フェナシル、アミノ酸またはそれらの誘導体、ヒドロキシ、オキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、オシキアシル、ホルミル、カルボキシル酸、カルボキシアミド、カルボキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミド、カルボキシフェニルアミド、カルボキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはアシルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルカルボン酸、または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルカルボキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アミノ（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキルアシルカルボン酸またはアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルカルボキン酸塩から選択されたフェニル環において１または２個の置換基を有するベンジル基；式−ＯＣＨ₂ＣＮ、−ＯＣＨ₂ＣＯＲ⁸及び−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ⁹（Ｒ⁹はヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₆）オキシアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）オキシアルキルフェニル、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アミノアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アミノジアルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₆）アミノアルキルフェニル、アミノ酸またはその誘導体）から選択されたフェニル環において１つの置換基を有するベンジル基；Ｒ⁹は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルフェニル、フェニル、置換フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアシルまたはフェナシル；ハロ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルカノイル、トリフルオメチルＣ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、ホルミル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁− Ｃ₆アルキルアミノ、メルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオまたはメルカプトＣ₁− Ｃ₆アルキル；Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）フェニルメチルの１又は２で置換されたか、又は非置換のいずれかの複素環式低級アルキル；Ｒ₄ 水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル；基−ＣＨＢＤ（ＢはＨ、ＤはＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキコシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）メチル、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、アリールメトキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノカルボニルまたはアリールアミノカルボニル；Ｒ₃はＢと共に基（ＣＨ₂）_n（ｎは４−１１の整数）を形成する；フェニル（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、またはトリフルオロメチルフェニル（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）；基−（ＣＨ₂）_nＡ（ｎは１から６までの整数、Ａは基− ＮＨ₂、置換サイクリックアミン、複素環式塩基、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₂−Ｃ₇）アシルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ、フェニルチオ、（Ｃ₂−Ｃ₇）アシルアミノ、またはＮ−ピロリドン基を示す）；１個以上の −Ｏ−または−Ｓ−原子で介在されてもよく、置換されてもよい直鎖又は分岐アルキル基、−Ｎ（Ｒ⁷）基（Ｒ⁷は水素原子またはＣ₁−Ｃ₆アルキル基）、またはアミノカルボニルオキシ基；アリール、アミノ、保護アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、グアニジン、カルボキシル、保護カルボキシル、カルバモイル、モノ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル）ホスフィニル、ジヒドロキシホスフィニル、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノで置換されてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル；Ｒ₅ 水素。）。発明の詳細な説明本発明の第１の観点として、上でリストした特許公報のいずれかによって技術水準を形成する化合物のＴＮＦにより媒介された疾患の治療に使用するための剤の製造への用途を提供する。前記の一般論を偏見しないで、本発明は、ＴＮＦにより媒介された疾患の治療に使用する剤の製造への、上で述べた一般複合構造定義による化合物の用途を包含する。さらに詳しく言えば、本発明は、ＴＮＦにより媒介された疾患の治療に使用する剤の製造への上で述べた前記の一般複合構造定義による化合物の用途を包む。また他の観点として、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおいて、ＴＮＦにより媒介された疾患の管理（治療あるいは予防を意味する）方法に関し、特に、前記の特許公報のいずれかによって開示された技術水準を形成する化合物の有効量を哺乳動物に投与することからなる方法である。前記の一般論を偏見しないで、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおいてＴＮＦにより媒介された疾患の管理（治療あるいは予防を意味する）方法を包む。これは、前記の一般複合構造定義による化合物の有効量を哺乳動物に投与することからなる方法である。さらに詳しく言えば、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおいて、ＴＮＦにより媒介された疾患の管理（治療あるいは予防を意味する）方法を包む。これは、前記の還元された複合構造定義による化合物の有効量を哺乳動物に投与することからなる方法である。ＴＮＦにより媒介された疾患には、炎症、発熱、心臓血管への影響、出血、凝塊、急性位相応答、悪液質、食欲減退、急性感染、ショック状態、移植片対宿主反応及び自己免疫疾患が挙げられるがこれに限定されない。より詳細には、本発明の標的は、敗血性ショック、血流力学ショックまたは、敗血症症候群、後虚血性レパヒュージョン損傷、マラリア、ミコバクテリア感染及び髄膜炎、乾癬、癌、悪液質、繊維性疾患、うっ血性心不全、移植片拒絶、慢性関節リウマチ、放射線障害、ＯＫＴ３やＣＡＭＰＡＴＨ−１のような免疫抑制単クローン抗体の投与後の毒性、高酸素歯槽損傷、自己免疫疾患、例えば、エイズ及び多発性硬化症、及びＴＮＦが宿主損傷の媒介物となっている全ての疾患症状においてのＴＮＦの放出及び作用を阻害することである。本発明で使用するＴＮＦ阻害剤活性の有する特定の化合物を、以下の実施例、特に実施例２、Ａグループに挙げる。この発明に関連する化合物は、物理化学及び薬物動物学の特性と一致する経路であればどの経路による投与用に調製してもよい。この組成物は、従って、用途に応じて、錠剤、カプセル、粉末、顆粒剤、ロゼンジ、液体又はゲル製剤、例えば経口用、局所用あるいは無菌非経口用溶液又は懸濁剤の形態をとってもよい。経口投与用の錠剤及びカプセルは、単位投与提供形態であり、結合剤のような従来の賦形剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガントあるいはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば乳糖、砂糖、トウモロコシデンプン、燐酸カルシウム、ソルビットあるいはグリシン；錠剤用滑剤、例えばシテアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールあるいはシリカ、崩壊剤、例えばバレイショデンプン；あるいは受容な湿油剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムなどを含んでもよい、錠剤は、通常の製薬学慣例上の公知の方法で被覆してもよい。経口用液体製剤は、例えば水性あるいは油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップあるいはエリキシルの形態をとってもよく、使用前に水あるいは他の適切なビークルと再形成するよう乾燥してもよい。こうした液体製剤は、従来の添加剤、即ち懸濁剤、例えばソルビット、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップあるいはセラチン水添食用脂；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレイン酸塩あるいはアラビアゴム；非水性ビークル（食用脂を含んでいてもよい）、例えば扁桃油、分画ココヤシ油あるいは油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコールあるいはエチルアルコール、保存剤、例えば安息香酸プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシベンゾアートあるいはソルビン酸、及び所望により従来の着香剤あるいは着色剤を含んでもよい。経口投与量は、一般式（Ｉ）の化合物を約１〜２５０ｍｇ、例えば約２５〜２５０ｍｇであってもよい。哺乳類に対する１日分の適切な投与量は、投与対象の疾患により大きく異なるが、一般式（１）の化合物を約０．１〜３００ｍｇ／ｋｇ身体重量、特に約１〜１００ｍｇ／ｋｇ身体重量が好適であるかもしれない。皮膚に局所的に投与する場合は、クリーム、ローションあるいは軟膏の形態をとってもよい。クリームあるいは軟膏製剤は、先行技術において公知の調剤形態であり、例えば英国薬局方のような製剤学の標準的な教則本に記載されている。目に局所的に投与する場合は、適切な無菌水性あるいは非水性ビークルの溶液あるいは懸濁液の形態をとってもよい。また、添加剤、すなわち緩衝剤、例えばメタ重亜硫酸ナトリウム、ジソデウムエデエイト（disodium edeate）；殺菌剤や防菌剤を含む保存剤、例えば酢酸フェニル第２水銀又は硝酸フェニル第２水銀、ベンザルコニウムクロライドあるいはクロロヘキシジン；及び粘稠剤、例えばハイプロメロースを含んでもよい。局所投与の場合の投与量は、勿論、治療面積により異なるが、目に投与する場合は、１回につき１０〜１００ｍｇが代表的である。有効分子は、また、無菌媒体において腸管外に投与してもよい。用いるビークル及び濃度により、薬剤を、ビークルに懸濁させるか、溶解させてもよい。アジュバント、例えば局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤をビークルに溶解するのが有効である。本発明は、前記の特定の特許公報で公知のヒドロキサム酸基を含むマトリックス金属タンパク分解酵素の阻害剤の用途に関するものであるが、マトリックス金属タンパク分解酵素阻害剤として知られるこの他の化合物の構造分類もまた、類似の構造により、ＴＮＦの産生を阻害する特性を有し、ＴＮＦ媒介疾患の治療に有効であろうことは、十分考えられる。この発明を以下の実施例に基づいて述べる。なお、これによってこの発明は限定されてものではない。これまで述べたように、前記の公報による先行技術の技術水準をなす公知のＭＭＰ阻害剤は、むろんインビトロ及びインビボにおける化合物の効力は異なるだろうが、一般にはＴＮＦ産生を阻害する特性を有する。当初のテストで活性度が低いとされた化合物が、最善の方法で製造された時またはより高いレベルで投薬された時、あるいは投薬計画を好適化した時、なお高い効力を示すこともあり得る。実施例１金属タンパク質阻害剤はＰＭＡ刺激単球細胞ラインＵ９３７からのＴＮＦの放出を防止することができる。代表的な化合物（金属タンパク分解酵素の阻害剤）のＴＮＦの放出阻害能を調べた。アッセイは、ヒト単球細胞ラインＵ９３７からのＴＮＦαの放出を刺激するホルボルミリスチン酸塩アセテート（ＰＭＡ）の能力に基づいた。ＲＰＭＩ１６４０保存液＋牛の胎児の血清５％中に培養したＵ９３７セルを１０００×ｇで５分間遠心分離し、２×１０⁶／ｍｌで保存液中に浮遊させた。セル懸濁液１ｍｌを２４−ウェルプレートの個々のウェルに分注した。試験化合物を１００ｍＭの貯蔵濃度でジメチルスルフオキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解し、ＲＰＭＩ１６４０保存液で５０倍の最終要求濃度まで希釈した。希釈した化合物の２０μｌを重複して（デュープリケート）ウェル中のＵ９３７セルに添加した。ＴＮＦαの放出は、ＰＭＡを５０ｎＭ最終濃度でセルに添加したことで刺激された。適当な対照培養を重複して行った。このプレートを３７℃ 、５％の二酸化炭素下で１８時間培養し、１０００×ｇで５分間遠心分離した。ブリティッシュバイオテクノロジープロダクツリミテッド（英国アビンドン）から得たＴＮＦα用の特定のＥＬＩＳＡを、供給されたプロトコールに従って培養上清においてＴＮＦαのレベルを測定するのに使用した。対照培養に比較して５０％のＴＮＦαの放出を阻害する試験化合物の平均濃度は、９０μＭ以上、１０μＭ〜９０μＭ、あるいは１０μＭ以下と評価した。グループＡ：１０マイクロモル以下のＩＣ₅₀ｓを有する化合物１３Ｒ−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−２Ｓ，５−ジメチル−ヘキサノヒドロキサム酸２２Ｓ−（フェニルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−メチルカルバモイルエチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸３２Ｓ−（チエン−２−イルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２−フェニル− １Ｓ−メチルカルバモイルエチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸４２Ｓ−（ベンゾイルスルファニルメチル）−３Ｒ（２−フェニル−１Ｓ−メチルカルバモイルエチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸５３Ｒ−｛２−フェニル−１Ｓ−（３−［２−オキソーピロリジン−１−イル］プロプルカルバモイル）−エチルカルバモイル｝−２Ｓ，５−ジメチル−ヘキサノヒドロキサム酸６３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−（２−［ピリド−２−イル］エチル）カルバモイル−エチルカルバモイル）−２Ｓ，５−ジメチル−ヘキサノヒドロキサム酸ハイドロクロライド７２Ｓ−（２，２−ジメチルプロピオニルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２ −フェニル−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル− ヘキサノヒドロキサム酸８３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−ピリド−３−イルメチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−２Ｓ，５−ジメチル−ヘキサノヒドロキサム酸９２Ｓ−（フェニルスルホニルメチル）−３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸１０３Ｒ−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｓ−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−エチルカルバモイル）−２Ｓ，５−ジメチル−ヘキサノヒドロキサム酸１１２Ｓ−（４−メトキシフェニルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸１２２Ｓ−メチル−３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−（ピリド−３−イルメチルカルバモイル）−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸ナトリウム１３２Ｓ−（３−ブロモフェニルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸１４２Ｓ−メチル−３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−（ピリド−４−イルメチルカルバモイル）−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸ナトリウム１５２Ｓ−（４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸１６２Ｓ−（３−クロロフェニルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸１７２Ｓ−（フェニルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ− （ピリド−３−イルメチルカルバモイル）−エチルカルバモイル）−５−メチル −ヘキサノヒドロキサム酸１８２Ｓ−（３−メチルフェニルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸１９２Ｓ−（４−アセトアミドフェニルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２− フェニル−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸２０２Ｓ−（チエン−２−イルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−へキサノヒドロキサム酸２１２Ｓ−（４−［３−エトキシカルボニループロピオニルアミノ］フェニルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸２２２Ｓ−（メトキシカルバモイルメチルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２ −フェニル−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチルヘキサノヒドロキサム酸２３３Ｒ−（２−（４−アセトアミドフェニル）−１Ｓ−メチルカルバモイル −エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸２４３Ｒ−（２−（４−ジメチルカルバモイルメトキシフェニル）−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチルヘキサノヒドロキサム酸２５２Ｓ−（チエン−２−イルスルファニルメチル）−３Ｒ−（３−メトキシカルボキル−１Ｓ−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−５−メチル −ヘキサノヒドロキサム酸− ２６ジリチオ−２Ｓ−メチル−３Ｒ−（２−（４−カルボキシメチルカルバモイルメトキシフェニル）−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサメート２７ジリチオ−２Ｓ−（チエン−２−イルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２ −（４−カルボキシメチルカルバモイルメトキシフェニル）−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサメート２８２Ｓ−（チエン−２−イルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２−（４−メトキシカルボニルメトキシフェニル）−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸２９２Ｓ−（チエン−２−イルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２−（４−カルボキシメトキシフェニル）−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸３０２Ｓ−（チエン−２−イルスルファニルメチル）−３Ｒ−（５−（１，１ −ジメチル−エトキシカルバモイル）−１Ｓ−メチルカルバモイル−ペンチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸３１２Ｓ−（チエン−２−イルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２−フェニル −１Ｓ−（ピリド−３−イルメチルカルバモイル）−エチルカルバモイル）−５ −メチル−ヘキサノヒドロキサム酸３２２Ｓ−（４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチル） −３Ｒ−（５−（１，１−ジメチル−エトキシカルバモイル）−１Ｓ−メチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸３３３Ｒ−（５−（１，１−ジメチル−エトキシカルバモイル）−１Ｓ−メチルカルバモイル−ペンチルカルバモイル）−２Ｓ，５−ジメチル−ヘキサノヒドロキサム酸３４２Ｓ−（４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−（ピリド−３−イルメチルカルバモイル）−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸３５２Ｓ−（４−アミノフェニルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−（ピリド−３−イルメチルカルバモイル）−エチルカルバモイル）− ５−メチルヘキサノヒドロキサム酸３６２Ｓ−（メトキシカルボニルメチルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２− フェニル−１Ｓ−（ピリド−３−イルメチルカルバモイル）−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸３７ジリチオ−２Ｓ−（チエン−２−イルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２ −（４−［３−カルボキシプロピオニル］アミノフェニル）−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサメート３８ジリチオ−２Ｓ−（４−アミノフェニルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２−［４−｛３−カルボキシプロピオニル｝アミノ−フェニル］−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５− メチル−ヘキサノヒドロキサメート３９ジリチオ−２Ｓ−（４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチル）−３Ｒ −（２−［４−｛３−カルボキシプロピオニル｝アミノ−フェニル］−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサメート４０２Ｓ−ヒドロキシ−３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−メチルカルバモイルーエチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸４１２Ｒ−（３−ブロモフェニルメチル）−３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸４２２Ｒ−（３−ブロモフェニルメチル）−３Ｒ−（３−メトキシカルボニル −１Ｓ−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸４３２Ｓ−（４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチル）−３Ｒ−（５−［１，１−ジメチル−エトキシカルボニル］，［４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチル］−アミノ−１Ｓ−メチルカルバモイル−ペンチルカルバモイル）− ５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸４４２Ｓ−（チエン−２−イルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２−ナフ−２ −イル−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸４５２Ｓ−（３，４−ジメトキシフェニルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸４６２Ｓ−（４−［チエン−２−イル］アセトアミドフェニルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸４７２Ｓ−ヒドロキシ−３Ｒ−（２−オキソーアザ−トリデカン−３−イルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸４８２Ｓ−（チエン−２−イルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２−フェニル −１Ｓ−［２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル］−メチル−カルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−へキサノヒドロキサム酸４９２Ｓ−（４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２Ｒ− ヒドロキシ−１Ｓ−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−５−メチル −ヘキサノヒドロキサム酸５０２Ｓ−（４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチル）−３Ｒ−（５−アセトアミド−１Ｓ−メチルカルバモイル−ペンチルカルバモイル）−５−メチル −ヘキサノヒドロキサム酸５１２Ｓ−（エチルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２−シクロヘキシル−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸５２２Ｓ−（４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２−［１，１−ジメチルエトキシカルバモイル］− １Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸５３２Ｓ−（４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチル）−３Ｒ−（３−メトキシカルボニル−１Ｓ−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−５− メチル−ヘキサノヒドロキサム酸５４２Ｓ−（４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチル）−３Ｒ−（３−［１，１−ジメチルエトキシカルボニル］−１Ｓ−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸５５２Ｓ−（エチルスルファニルメチル）−３Ｒ−（３−メトキシカルボニル −１Ｓ−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸５６２Ｓ−（４−アミノフェニルスルファニルメチル）−３Ｒ−（３−メトキシカルボニル−１Ｓ−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸５７２Ｓ−（４−メトキシフェニルスルファニルメチル）−３Ｒ−（３−メトキシカルボニル−１Ｓ−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸５８２Ｓ−（ベンジルスルファニルメチル）−３Ｒ−（３−メトキシカルボニル−１Ｓ−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸５９２Ｓ−（ベンジルオキシ）−３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸６０２Ｓ−（４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチル）−３Ｒ−（３−カルボキシ−１Ｓ−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−５−メチル− ヘキサノヒドロキサム酸６１２Ｓ−（１，１−ジメチルエチルスルファニルメチル）−３Ｒ−（３−メトキシカルボニル−１Ｓ−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−５− メチル−ヘキサノヒドロキサム酸６２２Ｓ−（プロプ−２−エニルオキシ）−３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸６３２Ｓ−ヒドロキシ−３Ｒ−（３−メトキシカルボニル−１Ｓ−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸６４２Ｓ−（プロプ−２−エニルオキシ）−３Ｒ−（２−シクロヘキシル−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸６５２Ｓ−（４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチル）−３Ｒ−（３−メチルカルバモイル−１Ｓ−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−５− メチル−ヘキサノヒドロキサム酸６６２Ｓ−（４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチル） −３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）− ４−メチル−ペンタノヒドロキサム酸６７３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−［１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロプ−３−イル］カルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸６８２−（１Ｓ−ホルミルヒドロキシアミノ−ブチル）−４−メチル−ペンタン酸−［１−（１Ｓ−メチルカルバモイル）−２−｛４−メトキシフェニル｝− エチル］−アミドグループＢ：１０〜９０マイクロモルのＩＣ₅₀を示す化合物６９３Ｓ−（２（４−メトキシフェニル）−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−２Ｓ，５−ジメチル−ヘキサノヒドロキサム酸７０３Ｒ−（２（４−メトキシフェニル）−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸７１３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−カルボキシ−エチルカルバモイル）−５− メチル−ヘキサノヒドロキサム酸７２３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−［３−イミダゾ−１−イル−プロピルカルバモイル］−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸７３３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−［２−（１−メチルピロル−２−イル）エチルカルバモイル］−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸７４３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−［２−オキソ−ピロリド −１−イル］プロピルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸７５２Ｓ−（２，４−ジメチルフェニルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２− フェニル−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸７６３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸７７３Ｒ−（２−［４−シアノフェニル］−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸７８３Ｒ−（２−［４−メトキシカルボニルメチルカルバモイルメトキシフェニル］−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸７９３Ｒ−（２−［４−カルボキシメチルカルバモイルメトキシフェニル］− １Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸８０３Ｒ−（２−［４−カルバモイルメトキシフェニル］−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸８１３Ｒ−（２［４−アミノフェニル］−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸８２３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−［２−フェニル−１Ｒ−メチル−エチルカルバモイル］−エチルカルバモイル）−５− メチル−ヘキサノヒドロキサム酸８３ジリチオ−３Ｒ−（２−［４−｛３−カルボキシプロピオニル｝アミノ− フェニル］−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−２Ｓ，５−ジメチル−ヘキサノヒドロキサメート８４２Ｒ−（４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチル）−３Ｒ−（３−メトキシカルボニル−１Ｓ−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−５− メチル−ヘキサノヒドロキサム酸８５３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−［２−アミノ−エチルカルバモイル］−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸８６３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−［３−｛モルホリン−４−イル｝−プロピルカルバモイル］−エチルカルバモイル）−４−シクロペンチル−ブタノヒドロキサム酸８７３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−フェニル−ペンタノヒドロキサム酸８８３Ｒ−（２，２−ジメチル−１Ｓ−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸８９２Ｓ−チオメチル−３Ｒ−（３−メトキシカルボニル−１Ｓ−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸９０３Ｒ−（６−カルバモイル−１Ｓ−メチルカルバモイル −ヘキシカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸９１３Ｒ−（４−カルバモイル−１Ｓ−メチルカルバモイル−ブチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸９２２Ｓ−（４−フタリミド−ブチル）−３Ｓ−（３−メチル−１Ｓ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル−ブチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸９３２Ｓ−（４−フタリミド−ブチル）−３Ｒ−（３−メチル−１Ｓ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル−ブチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸９４３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−フェニルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸９５２−ホルミルヒドロキシアミノメチル−４−メチル−ペンタン酸−［１− （１Ｓ−メチルカルバモイル）−２−｛４−メトキシフェニル｝−エチル］−アミド９６２−（１Ｓ−ホルミルヒドロキシアミノ−エチル）−４−メチル−ペンタン酸−［１−（１Ｓ−メチルカルバモイル）−２−｛４−カルボキシメトキシフェニル｝−エチル］アミド９７２−（１Ｓ−ホルミルヒドロキシアミノ−エチル）−４−メチル−ペンタン酸−［１−（１Ｓ−メチルカルバモイル）−２−｛４−アミノフェニル｝−エチル］アミド９８３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−［ピリド−３−イルメチルカルバモイル］エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸９９２Ｓ−（チエン−２−イルスルフォニルメチル）−３Ｒ−（２−フェニル −１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸グループＣ：９０マイクロモル以上のＩＣ₅₀ｓを示す化合物１００３Ｒ−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｓ−ジメチルカルバモイル −エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸１０１３Ｒ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリ−３−イルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸１０２３Ｒ−（５−アミノ−１Ｓ−メチルカルバモイル−ペンチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸１０３３Ｒ−（３−カルボキシ−１Ｓ−［１Ｓ−フェニル−エチル］カルバモイル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸１０４３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−［２−カルボキシエチルカルバモイル］ −エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸１０５３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−［２−フェニル−１Ｓ−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸１０６３Ｒ−（２−ピラゾール−１−イル−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸１０７３Ｒ−（２−フェニル−１Ｒ−カルボキシ−エチルカルバモイル）−５ −メチル−ヘキサノヒドロキサム酸１０８３Ｒ−（３−メチル−１Ｓ−［１Ｒ−エトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−ブチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸１０９２Ｓ−プロピル−３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−メチルカルバモイル− エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸１１０３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−［１，１−ジメチルエチルカルバモイル］−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸１１１３Ｒ−（２−メチル−１Ｓ−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸１１２３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−［１，１−ジメチル−プロピルカルバモイル］−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸１１３３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−ジメチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−４−メチル−ペンタノヒドロキム酸１１４３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−［ピリド−３−イルメチルカルバモイル］−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸実施例２金属タンパク分解酵素阻害剤はＬＰＳ剌激全血培養からのＴＮＦの放出を防ぐことができる。金属タンパク分解酵素の阻害剤である代表的な化合物のＴＮＦ放出の阻害能を調べた。修正全血培養システムを用いた（ウィルソンＢＭＧ、セバーンＡ、ラプソンＮＴ、チャナＪ及びホプキンスＰ．（1991）Ｊ．イミュノル．メス．139：2 33-240）。試験化合物は、１、６９、２４、７８、２及び３４であった。血液を静脈突剌によって健常なボランティアから採取し、ヘパリンで凝血防止した容器に移し、ＲＰＭＩ１６４０保存液で１：４に希釈し、１．５ｍｌのウェルに分別した。試験化合物は各ウェルに直接添加した。ＲＰＭＩ−１６４０単独、ＬＰＳ１００ｎｇ／ｍｌ及びＬＰＳを加えた希釈剤を含有する対照培養を各実験で包めた。１００μＭの最終濃度から希釈剤で試験化合物を、１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳを含有するウェルに、培養するため添加した。３７℃での培養の２４時間後、上清を除去し、１２００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、ＴＮＦαのアッセイを行った。ＴＮＦα用の特定のＥＬＩＳＡ（ブリティッシュバイオテクノロジープロダクツ）を、ＴＮＦレベルを測定するために使用した。阻害剤の特異性を、特定ＥＬＩＳＡ（ブリティッシュバイオテクノロジープロダクツリミテッド、英国、アビンドン）を用いた同様の培養からＩＬ−１ｂ及びＩＬ− ６の放出を測定することによって確認した。後者のサイトカイニンの産生は、金属タンパク分解酵素阻害剤によって阻害されなかった。試験化合物は、１００μＭ以下の濃度の上清中にＬＰＳ剌激血細胞からＴＮＦが放出するのを特に阻害した。実施例３試験化合物は、インビボにおけるエンドトキシン誘発ＴＮＦ産生の放出阻害能を評価した。体重３００ｇ〜４００ｇの雄性ＣＤラット（チャールズリバー、ＵＫ）を、６２．５ｍｇ・ｋｇ^-1のチオペンタール及び２２．５ｍｇ・ｋｇ^-1のペントバルビタールナトリウム（チオペンタール、シグマケミカルカンパニー、ＵＫ；ナトリウムペントバルビタール（サガタル）、メイアンドベイカー、ＵＫ）の混合液の腹腔内投与によって麻酔した。気管を露出させ、パテント気道を通じて自発呼吸をさせるためにカニューレを挿入した。左頸静脈を、ＬＰＳ投与のために露出させ、カニューレを挿入した。右大腿部動脈を露出させ、血液サンプルを回収するためにカニューレを挿入した。血液サンプル（１ｍｌ）を、ＬＰＳ（Ｅ．コリセロタイプ０１１１：ｂ₄、ディフコラボラトリーズ、ＵＳＡ）または生理食塩水（ＮａＣＬ０．９％ｗ／ｖ）のいずれかの大型丸薬投与５分前、またＬＰＳの後、１及び２時間間隔で取り出した。取り出された血液は同量の生理食塩水で置き換えた。ラットに５００μｇ・ｋｇ^-1の用量のＬＰＳを投与し、それは結果として生理食塩水対照との比較においてＴＮＦαレベルの著しい増加を引き起こした。ＴＮＦ放出のピークは１時間の時点であった。ＴＮＦレベルは１単位がマウスＴＮＦ αの１ｐｇと同等のunit/mlで表した。ネズミの血清ＴＮＦレベルを、マウスＴＮＦα参照標準を用いて測定した。市販のＥＬＩＳＡキットは、ゲンジメのものである。試験化合物を、ＬＰＳ投与１時間前に、１０ｍｇ・ｋｇ^-1の用量で麻酔したラットに腹腔内投与した。結果は、対照と比較したＴＮＦ上昇の最大阻害％で表示する。試験化合物ＴＮＦ上昇最大阻害％８７４９９５５２３３５９３４３１０７４２８７０３７９８２８８８６６前記方法論のバリエーションとして、５００μｇ・ｋｇ^-1、２時間のＬＰＳの投与に先立って、化合物２９の注入を１ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ、１５分間投与した結果、対照に比較して、ＴＮＦ上昇の最大阻害が６０％であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/44 ＡＢＧ 9454−4ＣＡＣＫ 9454−4ＣＡＤＡ 9454−4ＣＡＤＵ 9454−4ＣＡＥＡ 9454−4ＣＡＧＡ 9454−4Ｃ 31/47 ＡＢＮ 9454−4Ｃ // Ｃ０７Ｄ 207/27 Ｚ 8217−4Ｃ 207/335 8217−4Ｃ 213/56 9164−4Ｃ 215/54 7019−4Ｃ 231/12 Ｅ 7019−4Ｃ 233/61 １０３ 7019−4Ｃ 333/34 9455−4Ｃ 333/38 9455−4Ｃ 409/12 ２１１ 7602−4Ｃ (72)発明者クリミン，マイケル，ジョンイギリス国、オックスフォードオーエックス４５エルワイ、カウリー、ウォトリントンロード（番地なし）ブリテッシュバイオテックファーマシューティカルズリミテッド (72)発明者ギャロウェイ，ウイリアム，アランイギリス国、オックスフォードオーエックス４５エルワイ、カウリー、ウォトリントンロード（番地なし）ブリテッシュバイオテックファーマシューティカルズリミテッド (72)発明者ギアリング，アンドリュー，ジョン，ハーバートイギリス国、オックスフォードオーエックス４５エルワイ、カウリー、ウォトリントンロード（番地なし）ブリテッシュバイオテックファーマシューティカルズリミテッド

Claims

【特許請求の範囲】１．以下の特許公報：ＵＳ４５９９３６１（サール）ＵＳ４５９９３６１（サール）ＥＰ−Ａ−０２３６８７２（ロシュ１）ＥＰ−Ａ−０２７４４５３（ベロン）ＷＯ９０／０５７１６（ブリティッシュバイオテクノロジー）（ＢＢＬ１）ＷＯ９０／０５７１９（ブリティッシュバイオテクノロジー）（ＢＢＬ２）ＷＯ９１／０２７１６（ブリティッシュバイオテクノロジー）（ＢＢＬ３）ＥＰ−Ａ−０４８９５７７（セルテック１）ＥＰ−Ａ−０４８９５７９（セルテック２）ＥＰ−Ａ−０４９７１９２（ロシュ２）ＷＯ９２／１３８３１（ブリティッシュバイオテクノロジー）（ＢＢＬ４）ＷＯ９２／２２５２３（リサーチコーポレーションテクノロジー）（ＲＣＴ）ＷＯ９３／０９０９０（山の内）ＷＯ９３／０９０９７（三共）のいずれかのために技術水準の一部を形成する化合物のＴＮＦによって媒介された疾患の治療に使用された剤の製造への用途。２．特許公報ＵＳ４５９９３６１（サール）のために技術水準の一部を形成する化合物、つまり、式（Ｉ）の化合物（式中、５個の置換基Ｒ₁−Ｒ₅は、次のように異なってもよい。Ｒ₁ 水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）；Ｒ₂ 水素、フェニル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）；Ｒ₃ Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、ベンジルオキシベンジル、（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）ベンジル、ベンジルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）；Ｒ₄ Ｃ₁−Ｃ₆アルキル；Ｒ₅ 水素。）についての請求項１記載の用途。３．特許公報ＥＰ−Ａ−０２３６８７２（ロシュ１）のために技術水準の一部を形成する化合物、つまり、式（Ｉ）又は式（Ｉｂ）の化合物（式中、５個の置換基Ｒ₁−Ｒ₅は、次のように異なってもよい。Ｒ₁ 水素、ＮＨ₂、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ又はアリール（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）基、又はアミノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、メルカプト−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はカルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（アミノー、ヒドロキシー、メルカプト又はカルボキシル基は保護されていてもよく、アミノ基はアシル化され、カルボキシル基はアミド化されていてもよい）；Ｒ₂ Ｃ₂−Ｃ₅アルキル；Ｒ₃ 天然αアミノ酸の特定の基、但しＲ₃が水素又はメチルではない位置に官能基が存在する場合は保護、例えばアミノ基のアシル化及びカルボキシル基のアミド化等されてもよい；Ｒ₄ −ＣＨＢＤ−基（Ｂは水素、メチル、Ｄは水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆アルコキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）メチル、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、アリールメトキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノカルボニル又はアリールアミノカルボニル、もしくはＢ及びＤは共にトリメチレン基を形成する；又はＲ₃及びＢは共に（ＣＨ₂）_n基（ｎは４〜１１の整数）を形成する；Ｒ₅ Ｈ又はメチル。）についての請求項１記載の用途。４．特許公報ＥＰ−Ａ−０２７４４５３（ベロン）のために技術水準の一部を形成する化合物、つまり、式（Ｉ）の化合物（式中、５個の置換基Ｒ₁−Ｒ₅は、次のように異なってもよい。Ｒ₁ 水素；Ｒ₂ イソブチル；Ｒ₃ イソブチル、４−アミノブチル、ｎ−ブチル，２−メチルメルカプトエチル；Ｒ₄ 水素、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、又はトリフルオロメチルフェニル（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）；Ｒ₅ 水素である。）についての請求項１記載の用途。５．特許公報ＷＯ９０／０５７１６（ブシティッシュバイオテクノロジー）（ＢＢＬ１）のために技術水準の一部を形成する化合物、つまり、式（Ｉ）の化合物（式中、５個の置換基Ｒ₁−Ｒ₅は、次のように異なってもよい。Ｒ₁ 水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、フェニル、フェニル（Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル）又は基ＢＳＯ_nＣＨ₂−（ｎは０、１又は２、Ｂは水素又は（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又はヘテロサイクリル基）；Ｒ₂ 水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又はシクロアルケニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基；Ｒ₃ Ｒ又はＳ立体化学を伴ったアミノ酸残基、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ベンジル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシベンジル、又はベンジルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基；Ｒ₄ −（ＣＨ₂）_nＡ−基（ｎは１から６までの整数、Ａは−ＮＨ₂基、置換非環式アミン、又は複素環式塩基を示す）；Ｒ₅ 水素原子又はメチル基。）についての請求項１記載の用途。６．特許公報ＷＯ９０／０５７１９（ブシティッシュバイオテクノロジー）（ＢＢＬ２）のために技術水準の一部を形成する化合物、つまり、式（Ｉ）の化合物（式中、５個の置換基Ｒ₁−Ｒ₅は、次のように異なってもよい。Ｒ₁ 基ＢＳＯ_nＡ（ｎは０、１又は２、Ｂは水素又はアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、ヘテロサイクリル、アルキルカルボニル、フェナシル又は置換フェナシル基、Ａは１個以上のアルキル、フェニルにより置換されてもよい炭化水素鎖、もしくは置換フェニル基を示す。）；Ｒ₂ 水素原子又はアルキル、アルケニル、フェニルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル；Ｒ₃ Ｒ又はＳ立体化学を伴ったアミノ酸残基、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ベンジル、（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）ベンジル又はベンジルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基；Ｒ₄ 水素原子又はアルキル基；Ｒ₅ 水素原子又はメチル基。）についての請求項１記載の用途。７．特許公報ＷＯ９１／０２７１６（ブシティッシュバイオテクノロジー）（ＢＢＬ３）のために技術水準の一部を形成する化合物、つまり、式（Ｉ）の化合物（式中、５個の置換基Ｒ₁−Ｒ₅は、次のように異なってもよい。Ｒ₁ 水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、フェニル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオメチル、フェニルチオメチル、置換フェニルチオメチル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオメチル又はヘテロサイクリルチオメチル基）；Ｒ₂ 水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又はシクロアルケニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基；Ｒ₃ Ｒ又はＳ立体化学を伴ったアミノ酸残基、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ベンジル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシベンジル又はベンジルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又はベンジルオキシベンジル基；Ｒ₄ （ＣＨ₂）_nＡ基（ｎは１から６までの整数で、Ａはヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルコキシ、（Ｃ₂−Ｃ₇）アシルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ、フェニルチオ、（Ｃ₂−Ｃ₇）アシルアミノ、又はＮ−ピロリドン基）；Ｒ₅ 水素原子又はメチル基。）についての請求項１記載の用途。８．特許公報ＥＰ−Ａ−０４８９５７７（セルテック１）のために技術水準の一部を形成する化合物、つまり、式（Ｉ）の化合物（式中、５個の置換基Ｒ₁−Ｒ₅は、次のように異なってもよい。Ｒ₁ 任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアリールチオアルキル；Ｒ₂ 置換されてもよいアリール、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシ、又はアラルキルチオ基、又はアミノ、置換アミノ、カルボキシル、又はエステル化されたカルボキシル基；Ｒ₃ 基−［Ａ１ｋ］_nＲ⁶（Ａ１ｋは１個以上の−Ｏ−又は−Ｓ−原子で介在されてもよいアルキル又はアルケニル基、又は−Ｎ（Ｒ⁷）−基〔Ｒ⁷は水素原子又はＣ₁−Ｃ₆アルキル基〕、ｎは０又は１、Ｒ⁶は置換されていてもよいシクロアルキル又はシクロアルケニル基；Ｒ₄ 水素原子、１個以上の−Ｏ−又は−Ｓ−原子で介在されてもよく、置換されてもよい直鎖あるいは分岐アルキル基又は−Ｎ（Ｒ⁷）−基（Ｒ⁷は水素原子又はＣ₁−Ｃ₆アルキル基）、又はアミノカルボニルオキシ基；Ｒ₄及びＲ₅はそれらが結合している窒素原子と共に、−Ｏ−又は−Ｓ−から選択された１個以上のヘテロ原子を有してもよい置換Ｃ₃−Ｃ₆環式アミノ基、又は−Ｎ（Ｒ⁷）−基〔Ｒ⁷ は水素原子又はＣ₁−Ｃ₆アルキル基〕を形成してもよい；Ｒ₅ 水素原子、１個以上の−Ｏ−又は−Ｓ−原子で介在されてもよく、置換されてもよい直鎖あるいは分岐アルキル基又は−Ｎ（Ｒ⁷）−基（Ｒ⁷は水素原子又はＣ₁−Ｃ₆アルキル基）、又はアミノカルボニルオキシ基。）についての請求項１記載の用途。９．特許公報ＥＰ−Ａ−０４８９５７９（セルテック２）のために技術水準の一部を形成する化合物、つまり、式（Ｉ）の化合物（式中、５個の置換基Ｒ₁−Ｒ₅は、次のように異なってもよい。Ｒ₁ 任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアリールチオアルキル；Ｒ₂ 置換されてもよいフェニルエチル、フェニルプロピル、又はフェニルブチル基；Ｒ₃ １個以上の−Ｏ−又は−Ｓ−原子で介在されてもよく、置換されていてもよいアルキル又はアルケニル基、又は−Ｎ（Ｒ⁷）−基〔Ｒ⁷は水素原子又はＣ₁ −Ｃ₆アルキル基〕；Ｒ₄ 水素原子、１個以上の−Ｏ−又は−Ｓ−原子で介在されてもよく、置換されてもよい直鎖あるいは分岐アルキル基又は−Ｎ（Ｒ⁷）−基（Ｒ⁷は水素原子又はＣ₁−Ｃ₆アルキル基）、又はアミノカルボニルオキシ基；Ｒ₄及びＲ₅はそれらが結合している窒素原子と共に、−Ｏ−又は−Ｓ−から選択された他の１個以上のヘテロ原子を有してもよい置換Ｃ₃−Ｃ₆環式アミノ基、又は−Ｎ（Ｒ⁷）−基〔Ｒ⁷は水素原子又はＣ₁−Ｃ₆アルキル基〕を形成してもよい；Ｒ₅ 水素原子、１個以上の−Ｏ−又は−Ｓ−原子で介在されてもよく、置換されてもよい直鎖あるいは分岐アルキル基又は−Ｎ（Ｒ⁷）−基（Ｒ⁷は水素原子又はＣ₁−Ｃ₆アルキル基）、又はアミノカルボニルオキシ基。）についての請求項１記載の用途。１０．特許公報ＥＰ−Ａ−０４９７１９２（ロシュ２）のために技術水準の一部を形成する化合物、つまり、式（Ｉ）の化合物（式中、５個の置換基Ｒ₁−Ｒ₅は、次のように異なってもよい。Ｒ₁ 水素、アミノ、保護アミノ、アシルアミノ、又はアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アミノ、保護アミノ、アシルアミノ、マレイミド、スクシニミド、ナフタリミド、２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−ベンズ［ｄ，ｅ］イソキノール−２−イル、カルボキシ、保護カルボキシ、カルバモイル、モノ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル）アミノ、カルボキシ−低級アルカノイルアミノ、ピロリジノ又はモルフォリノで置換されてもよい低級アルキル；Ｒ₂ イソブチル；Ｒ₃ tert−ブチル；Ｒ₄ 水素；又はアリール、アミノ、保護アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、グアニジノ、カルボキシル、保護カルボキシル、カルバモイル、モノ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル）ホスフィニル、ジハイドロキシホスフィニル、ピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノで置換されてもよい低級アルキル；Ｒ₅ 水素。）についての請求項１記載の用途。１１．特許公報ＷＯ９２／１３８３１（ブシティッシュバイオテクノロジー）（ＢＢＬ４）のために技術水準の一部を形成する化合物、つまり、式（Ｉ）の化合物（式中、５個の置換基Ｒ₁−Ｒ₅は、次のように異なってもよい。Ｒ₁ 水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニル（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキル又はヘテロサイクリル；又はＲ₁はＡＳＯ_nＲ⁷（Ａは１個以上の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニル又は置換フェニル基で置換されてもよい（Ｃ₁− Ｃ₆）水素炭素鎖、ｎは０、１又は２、Ｒ⁷は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヘテロサイクリル、（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アシル、チエニルもしくはフェナシル）を示す；Ｒ₂ 水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、フェニル（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、又はシクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基；Ｒ₃ 水素、ハロゲン、シアノアミノ、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アミノジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアシル、アミノフェナシル、アミノ（置換）フェナシル、アミノ酸、又はそれらの誘導体、ヒドロキシ、オキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、オキシアシル、ホルミル、カルボン酸、カルボキサミド、カルボキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミド、カルボキシフェニルアミド、カルボキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくはアシルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルカルボン酸、もしくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルカルボキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアシルカルボン酸もしくはアミノ（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキルカルボル酸塩から選択されたフェニル環における１、もしくは２個の置換基を有するベンジル基；又は式−ＯＣＨ₂ＣＮ、−ＯＣＨ₂ＣＨＲ⁸及び −ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ⁹（Ｒ⁸はヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₆）オキシアルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₆）オキシアルキルフェニル、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アミノアルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₆）アミノジアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アミノアルキルフェニル、アミノ酸、又はそれらの誘導体；Ｒ⁹は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルフェニル、フェニル、置換フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアシル又はフェナシル）から選択されたフェニル環における１個の置換基を有するベンジル基；Ｒ₄ 水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又はフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基；Ｒ₅ 水素又は低級アルキル。）についての請求項１記載の用途。１２．特許公報ＷＯ９２／２２５２３（ブシティッシュバイオテクノロジー）（ＲＣＴ）のために技術水準の一部を形成する化合物、つまり、式（Ｉ）の化合物（式中、５個の置換基Ｒ₁−Ｒ₅は、次のように異なってもよい。Ｒ₁ 水素、低級アルキル、アリール、又はアリール低級アルキル；Ｒ₂ 水素、低級アルキル、アリール、又はアリール低級アルキル；Ｒ₃ フルオロ、ブロモ、クロロ、ハロ、ニトロ、カルボキシ、低級カルバルコキシ、シアノ、低級アルカノイル、トリフルオロメチル低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ホルミル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、メルカプト、低級アルキルチオの１又は２で置換されるか又は非置換のいずれかのアリール低級アルキル、もしくは複素環式低級アルキル、又はメルカプト低級アルキル；Ｒ₄ −ＸＤ基（Ｘは結合、低級アルキレン）、又は−（ＣＡＢ）_m−Ｃ（Ｏ）− Ｎ（Ｚ）−、又は−（ＣＡＢ）_m−ＣＨ₂Ｏ−、もしくは−（ＣＡＢ）_m−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基（Ａは水素、メチル又はエチル、Ｂ及びＺは独立して水素、又は低級アルキル、ｍは１、２又は３の整数）、但し、Ｘが化学結合で、基Ｒ₃（この定義は前記のＲＣＴと同じ）が非置換ベンジル、又は水素又は低級アルコキシで１置換されたベンジルでないとき、さらにＸが基−（ＣＡＢ）_m−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｚ）−（ｍは１の整数、Ａ、Ｂ及びＺは前記と同じ）で、基Ｒ₃（定義は前記ＲＣＴのものと同じ）がインドール、又はイミダゾール、もしくは非置換ベンジル又は水素か低級アルコキシで置換されたベンジルでないとき；Ｒ₅ 水素又は低級アルキル。）についての請求項１記載の用途。１３．特許公報ＷＯ９３／０９０９０（山の内）のために技術水準の一部を形成する化合物、つまり、式（Ｉ）の化合物（式中、５個の置換基Ｒ₁−Ｒ₅は、次のように異なってもよい。Ｒ₁ メルカプト、アリールチオ及び低級アシルチオから選択された置換基によって置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ₂ 基−Ｙ−Ｘ−Ｚ（Ｙは単結合又は低級アルキレン、ＸはＯ又はＳ、Ｚは低級アルキル）；Ｒ₃ ４−（低級アルキル）フェニルメチル；Ｒ₄ 低級アルキル；Ｒ₅ 水素。）についての請求項１記載の用途。１４．特許公報ＷＯ９３／０９０９７（三共）のために技術水準の一部を形成する化合物、つまり、式（Ｉ）の化合物（式中、５個の置換基Ｒ₁−Ｒ₅は、次のように異なってもよい。Ｒ₁ 水素；Ｒ₂ 水素、アルキル又はアラルキル；Ｒ₃ −ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＮＨ−基（右側の結合はＲ₃を伴うＣ原子に隣接するＮ原子で構成される。よって、式（Ｉ）中、Ｃ原子に示されているＨ原子を置換する）Ｒ₄ 水素、アルキル、アルコキシ、又は（Ｒ₅が水素のとき）−ＣＨ（Ｒ⁶）ＣＯＲ⁷（Ｒ⁶は水素、又はアルキルでＲ⁷はアルキル）、又は−ＣＨ（Ｒ⁶）ＣＯＯＲ⁸−（Ｒ⁶は水素、又はアルキルで、Ｒ⁸はアルキル）、又は−ＣＨ（Ｒ⁶）ＣＯＮＲ⁹Ｒ₁₀−（Ｒ⁹及びＲ₁₀はそれぞれアルキル）、もしくはＲ₄はＲ₅及びそれらに結合する窒素原子とともに複素環式基を形成する；Ｒ₅ 水素又はアルキル。）についての請求項１記載の用途。１５．式（Ｉ）の化合物（式中、５個の置換基Ｒ₁−Ｒ₅は、次のように異なってもよい。Ｒ₁ 水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、フェニル、置換フェニル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ヘテロサイクリル、又は基ＢＳＯ_nＡ−（ｎは０、１又は２、Ｂは水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロサイクリル、Ｃ₁−Ｃ₆アシル、フェナシル又は置換フェナシル基、ＡはＣ₁−Ｃ₆アルキルを示す）；アミノ；保護アミノ；アシルアミノ；ＯＨ；ＳＨ；Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ；Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ；Ｃ₁− Ｃ₆アルキルチオ；アリール（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）；アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）；ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、メルカプト（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）又はカルボキシ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）（アミノー、ヒドロキシ−、メルカプト−又はカルボキシル基は保護されていてもよく、カルボキシル基はアミド化されていてもよい）；マレイミド、スクシミド、ナフタリミド、２，３−ジヒドロー１，３− ジオキソー１Ｈ−ベンズ［ｄ，ｅ］イソキノルー２−イル、カルバモイル、モノ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル）アミノ、カルボキシー低級アルカノイルアミノ、ピロリジノ又はモルフォリノで置換されてもよい低級アルキル；Ｒ₂ （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル；フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；シクロアルケニル（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル；置換アミノ；カルボキシル；エステル化されたカルボキシル；又は基−Ｙ−Ｘ−Ｚ（Ｙは単結合又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン、ＸはＯ又はＳ、Ｚは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）；Ｒ₃ Ｃ₁−Ｃ₆アルキル；ベンジル；ベンジルオキシベンジル；（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）ベンジル；ベンジルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）；自然アミノ酸の特定の基、但し、官能基が存在する場合は保護されてもよい、例えば、アミノ基のアシル化、カルボキシル基のアミド化；基［Ａ１ｋ］_nＲ⁶（Ａ１ｋは、１個以上の −Ｏ−又は−Ｓ−原子で介在されてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル又はＣ₂−Ｃ₆アルケニル基、又は−Ｎ（Ｒ⁷）−基（Ｒ⁷は水素原子又はＣ₁−Ｃ₆アルキル基）、ｎは０又は１、Ｒ⁶は置換されてもよいシクロアルキル又はシクロアルケニル基；水素、ハロゲン、シアノアミノ、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アミノジ（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキル、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアシル、アミノフェナシル、アミノ（置換）フェナシル、アミノ酸又はそれらの誘導体、ヒドロキシ、オキシ（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、オシキアシル、ホルミル、カルボキシル酸、カルボキシアミド、カルボキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミド、カルボキシフェニルアミド、カルボキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又はアシルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルカルボン酸、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルカルボキシ（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアシルカルボン酸又はアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルカルボキン酸塩から選択されたフェニル環において１又は２個の置換基を有するベンジル基；式−ＯＣＨ₂ＣＮ、−ＯＣＨ₂ＣＯＲ⁸及び −ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ⁸（Ｒ⁸はヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₆）オキシアルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₆）オキシアルキルフェニル、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アミノアルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₆）アミノジアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アミノアルキルフェニル、アミノ酸又はその誘導体）から選択されたフェニル環において１つの置換基を有するベンジル基；Ｒ⁹は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルフェニル、フェニル、置換フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアシル又はフェナシル；ハロ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルカノイル、トリフルオメチルＣ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、ホルミル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、メルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ又はメルカプトＣ₁−Ｃ₆アルキル；Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）フェニルメチルの１又は２で置換されたか、又は非置換のいずれかの複素環式低級アルキル；Ｒ₄ 水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル；基−ＣＨＢＤ（ＢはＨ、ＤはＨ又はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキコシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）メチル、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、アリールメトキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノカルボニル又はアリールアミノカルボニル；Ｒ₃はＢと共に基（ＣＨ₂）_n（ｎは４−１１の整数）を形成する；フェニル（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、又はトリフルオロメチルフェニル（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）；基−（ＣＨ₂）_nＡ（ｎは１から６までの整数、Ａは基−ＮＨ₂、置換アサイクリックアミン、複素環式塩基、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₂−Ｃ₇）アシルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ、フェニルチオ、（Ｃ₂−Ｃ₇）アシルアミノ、又はＮ−ピロリドン基を示す）；１個以上の−Ｏ−又は−Ｓ−原子で介在されてもよく、置換されてもよい直鎖又は分岐アルキル基、−Ｎ（Ｒ⁷）基（Ｒ⁷は水素原子又はＣ₁−Ｃ₆アルキル基）、又はアミノカルボニルオキシ基；アリール、アミノ、保護アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、グアニジン、カルボキシル、保護カルボキシル、カルバモイル、モノ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル）ホスフィニル、ジヒドロキシホスフィニル、ピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノで置換されてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル；Ｒ₅ 水素。）についての請求項１記載の用途。１６．２Ｓ−（４−メトキシフェニルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸２Ｓ−（３−クロロフェニルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２−フェニル− １Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸２Ｓ−（フェニルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−（ピリド−３−イルメチルカルバモイル）−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸２Ｓ−（３−メチルフェニルスルファニルメチル）−３Ｒ− （２−フェニル−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸２Ｓ−（チエン−２−イルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル −ヘキサノヒドロキサム酸２Ｓ−（チエン−２−イルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−（ピリド−３−イルメチルカルバモイル）−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸２Ｓ−（４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−（ピリド−３−イルメチルカルバモイル）−エチルカルバモイル）− ５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸２Ｓ−（チエン−２−イルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２−ナフ−２−イル−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸２Ｓ−（４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２Ｒ−ヒドロキシ−１Ｓ−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸２Ｓ−（４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチル）−３Ｒ−（５−アセトアミド−１Ｓ−メチルカルバモイル−ペンチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸２Ｓ−（４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチル）−３Ｒ−（３−［１，１−ジメチルエトキシカルボニル］−１Ｓ−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸からなるグループから選択された化合物の請求項１記載の用途。１７．２Ｓ−（チエン−２−イルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２−フェニル −１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸３Ｓ−（２−（４−アセトアミド−フェニル）−１Ｓ−メチルカルバモイル− エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸２Ｓ−（４−フタリミドーブチル）３Ｒ−（３−メチル−１Ｓ−エトキシカルバモイルメチルカルバモイル−ブチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸３Ｒ−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｓ−ジメチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−２Ｓ，５−ジメチル−ヘキサノヒドロキサム酸３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−［２−オキソーピロリド−１−イル］−プロピルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸３Ｒ−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｓ−ジメチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−［ピリド−３−イルメチルルバモイル−エチルカルバモイル］−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸３Ｒ−（２，２−ジメチル−１Ｓ−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸２Ｓ−（チエン−２−イルスルファニルメチル）−３Ｒ−（２−フェニル−１Ｓ−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸からなるグループから選択された化合物の請求項１記載の用途。１８．請求項１記載の特許公報のいずれかにより技術水準を形成する化合物の有効量を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物、特にヒトにおいて、ＴＮＦにより媒介された疾患の管理（治療あるいは予防を意味する）方法。１９．化合物が請求項２〜１７のいずれかに記載の化合物である請求項１８に記載の方法。２０．ＴＮＦにより媒介された疾患が、炎症、発熱、心臓血管障害、出血、凝塊、急性位相応答、悪液質、食欲減退、急性感染、ショック状態、移植片対宿主反応及び自己免疫疾患である請求項１〜１７の化合物の用途、又は請求項１８又は１９に記載の方法。２１．疾患が、敗血性ショック、血流力学ショック又は、敗血症症候群、後虚血性レパヒュージョン損傷、マラリア、ミコバクテリア感染及び髄膜炎、乾癬、癌、悪液質、繊維性疾患、うっ血性心不全、移植片拒絶、慢性関節リウマチ、放射線障害ＯＫＴ３やＣＡＭＰＡＴＨ−１のような免疫抑制単クローン抗体の投与後の毒性、高酸素歯槽損傷、自己免疫疾患、例えば、エイズ及び多発性硬化症、及びＴＮＦが宿主損傷媒介となっている全ての疾患症状においてのＴＮＦの放出及び作用の阻害である請求項１〜１７の化合物の用途、又は請求項１８又は１９に記載の方法。