JP5421238B2 - Mmp阻害剤 - Google Patents
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Description
R2は、水素原子、イソブチル基、3−フェニルプロピル基、2−(4−メトキシフェニル)エチル基、3−(4−メトキシフェニル)プロピル基、4−(4−メトキシフェニル)ブチル基、5−(4−メトキシフェニル)ペンチル基、6−(4−メトキシフェニル)ヘキシル基、7−(4−メトキシフェニル)ヘプチル基、4−メトキシベンジルスルファニルメチル基、イソプロピルスルファニル基、3−(4−ベンジルオキシフェニル)プロピル基、4−(4−ベンジルオキシフェニル)ブチル基、5−(4−ベンジルオキシフェニル)ペンチル基、3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピル基、4−(4−ヒドロキシフェニル)ブチル基、5−(4−ヒドロキシフェニル)ペンチル基、3−(ビフェニル−3−イル)プロピル基、3−(ビフェニル−4−イル)プロピル基、3−(4’−プロピル−ビフェニル−4−イル)プロピル基、3−(4’−tert−ブチルビフェニル−4−イル)プロピル基、3−(4’−アセチルビフェニル−4−イル)プロピル基、3−(4’−ニトロビフェニル−4−イル)プロピル基、3−(ナフタレン−1−イル)プロピル基、3−(ナフタレン−2−イル)プロピル基又は3−(6−メトキシナフタレン−2−イル)プロピル基を示し;
R3は水素原子、フェニル基、1H−インドール−3−イル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル基、4−(2−クロロピリミジン−4−イルオキシ)フェノキシ基、2−(2−クロロピリミジン−4−イルオキシ)フェノキシ基、4−(2−クロロピリミジン−4−イルオキシ)フェニル基、2−グアニジノエチル基又は3−ベンゾチエニル基を示し;
R4は、メチル基、ベンジルオキシ基、ヒドロキシ基、フェネチル基、1−(メチルカルバモイル)エチル基、1−[1−(メチルカルバモイル)エチルカルバモイル]エチル基、4−グアニジノ−1−(メチルカルバモイル)ブチル基、1−[4−グアニジノ−1−(メチルカルバモイル)ブチルカルバモイル]エチル基、2−(2−ベンジルオキシフェニル)エチル基、2−(3−ベンジルオキシフェニル)エチル基、2−(4−ベンジルオキシフェニル)エチル基、2−(3,5−ジベンジルオキシフェニル)エチル基、2−(3,4−ジベンジルオキシフェニル)エチル基、2−(2−ニトロフェニル)エチル基、2−(3−ニトロフェニル)エチル基、2−[4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]エチル基、2−[3,4−ジ(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]エチル基、2−[3−(ベンジルオキシカルボニル)フェニル]エチル基、2−[4−(ベンジルオキシカルボニル)フェニル]エチル基、2−(2−ヒドロキシフェニル)エチル基、2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル基、2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル基、2−(3,5−ジヒドロキシフェニル)エチル基、2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)エチル基、2−(2−アミノフェニル)エチル基、2−(3−アミノフェニル)エチル基、2−(4−アミノフェニル)エチル基、2−(3,4−ジアミノフェニル)エチル基、2−(3−カルボキシフェニル)エチル基又は2−(4−カルボキシフェニル)エチル基を示す。
ただし、(1)R1=H、R2=イソブチル基、R3=1H−インドール−3−イル基、R4=CH3;
(2)R1=H、R2=イソブチル基、R3=1−ナフチル基、R4=CH3;
(3)R1=H、R2=イソブチル基、R3=2−ナフチル基、R4=CH3;
(4)R1=CH3、R2=イソブチル基、R3=1−ナフチル基、R4=CH3基;
(5)R1=CH3、R2=イソブチル基、R3=5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル基、R4=CH3基;である化合物を除く。)
で表されるヒドロキサム酸誘導体又はその塩を有効成分とするマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を提供するものである。
また、本発明は、上記式(1)のヒドロキサム酸誘導体又はその塩を有効成分とする抗がん剤を提供するものである。
また、本発明は、上記式(1)のヒドロキサム酸誘導体又はその塩を有効成分とする血管新生抑制剤を提供するものである。
また、本発明は、上記式(1)のヒドロキサム酸誘導体又はその塩の、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ亢進性疾患の予防・治療剤、がん転移及び/又は浸潤抑制剤、抗がん剤、血管新生抑制剤、又は抗炎症性疾患剤製造のための使用を提供するものである。
また、本発明は、上記式(1)のヒドロキサム酸誘導体又はその塩の有効量を投与することを特徴とするマトリックスメタロプロテアーゼ阻害方法、マトリックスメタロプロテアーゼ亢進性疾患の予防・治療方法、がん転移及び/又は浸潤抑制方法、がん治療法、血管新生抑制方法、又は炎症性疾患治療方法を提供するものである。
[4−(N−ヒドロキシアミノ)サクシニル]−L−トリプトファン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)サクシニル]−L−3−(1−ナフチル)アラニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)サクシニル]−L−3−(2−ナフチル)アラニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−トリプトファン−N−ベンジルオキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−3−(1−ナフチル)アラニン−N−ベンジルオキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−3−(2−ナフチル)アラニン−N−ベンジルオキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−トリプトファン−N−ヒドロキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−3−(1−ナフチル)アラニン−N−ヒドロキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−3−(2−ナフチル)アラニン−N−ヒドロキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチル−3(S)−メチルサクシニル]−L−トリプトファン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチル−3(S)−メチルサクシニル]−L−3−(2−ナフチル)アラニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル)アラニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−ベンジルオキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−ベンジルオキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[4−(4−メトキシフェニル)ブチル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−ベンジルオキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[5−(4−メトキシフェニル)ペンチル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−ベンジルオキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−(4−メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−ベンジルオキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−(イソプロピルスルファニル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−ベンジルオキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−3−[4−(2−クロロピリミジン−4−イルオキシ)フェノキシ]アラニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−3−[2−(2−クロロピリミジン−4−イルオキシ)フェノキシ]アラニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−3−[4−(2−クロロピリミジン−4−イルオキシ)フェニル]アラニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−ベンジルオキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[4−(4−ベンジルオキシフェニル)ブチル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[5−(4−ベンジルオキシフェニル)ペンチル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[4−(4−ヒドロキシフェニル)ブチル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[5−(4−ヒドロキシフェニル)ペンチル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−(4−メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]−L−アラニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−(4−メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]−L−アラニン−L−アラニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−(4−メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]−L−トリプトファン−L−アラニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−(4−メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]−L−トリプトファン−L−アラニン−L−アラニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−アルギニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−アラニン−L−アルギニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−L−アルギニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−L−アラニン−L−アルギニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−(2−ベンジルオキシフェニル)エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−(3−ベンジルオキシフェニル)エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−(4−ベンジルオキシフェニル)エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−[3,5−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−(2−ニトロフェニル)エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−(3−ニトロフェニル)エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−[4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−[3,4−ビス(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−[3−(ベンジルオキシカルボニル)フェニル]エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−[4−(ベンジルオキシカルボニル)フェニル]エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−(2−ヒドロキシフェニル)エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−(3−ヒドロキシフェニル)エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−(3,5−ジヒドロキシフェニル)エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−(2−アミノフェニル)エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−(3−アミノフェニル)エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−(4−アミノフェニル)エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−(3,4−ジアミノフェニル)エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−[3−カルボキシフェニル]エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−[4−カルボキシフェニル]エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−3−(3−ベンゾチエニル)アラニン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−(4−メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−(4−メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−メチルアミド、
[3(S)−シンナミル−4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]−3(S)−(3−フェニルプロピル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[3(S)−シンナミル−4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチル−3(S)−(3−フェニルプロピル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[3(S)−シンナミル−4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−トリプトファン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチル−3(S)−(3−フェニルプロピル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−メチルアミド、
[3(S)−シンナミル−4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−トリプトファン−N−ベンジルオキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチル−3(S)−(3−フェニルプロピル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−ベンジルオキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチル−3(S)−(3−フェニルプロピル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−ヒドロキシアミド、
[3(S)−シンナミル−4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]−3(S)−(3−フェニルプロピル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−メチルアミド、
[3(S)−シンナミル−4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−ベンジルオキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]−3(S)−(3−フェニルプロピル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−ベンジルオキシアミド、
[3(S)−シンナミル−4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−(4−メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−メチルアミド、
[3(S)−シンナミル−4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−(4−メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−フェニルアラニン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]−3(S)−(4−フェニルブチル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]−3(S)−(5−フェニルペンチル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]−3(S)−(6−フェニルヘキシル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]−3(S)−(7−フェニルヘプチル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(ナフタレン−1−イル)プロピル]サクシニル]−L−フェニルアラニン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(ナフタレン−1−イル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(ナフタレン−2−イル)プロピル]サクシニル]−L−フェニルアラニン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(ナフタレン−2−イル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(ビフェニル−3−イル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(ビフェニル−4−イル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[4−(4−メトキシフェニル)ブチル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[5−(4−メトキシフェニル)ペンチル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[6−(4−メトキシフェニル)ヘキシル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[6−(4−メトキシフェニル)ヘプチル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(6−メトキシナフタレン−2−イル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4’−プロピルビフェニル−4−イル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4’−tert−ブチルビフェニル−4−イル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4’−アセチルビフェニル−4−イル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4’−ニトロビフェニル−4−イル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−(3−フェニルプロピル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−メチルアミド。
また本発明の化合物及びその塩は、副作用に関与すると思われるMMP−1の阻害作用が低く、且つがん関連のMMPであるMMP−2、3、7、9、13、14をより効率よく阻害する作用を有しており、上記疾患の予防・治療の目的により有効且つ安全に利用することができる。
R2がイソブチル基、3−フェニルプロピル基、3−(4−メトキシフェニル)プロピル基、4−(4−メトキシフェニル)ブチル基、5−(4−メトキシフェニル)ペンチル基、6−(4−メトキシフェニル)ヘキシル基、4−メトキシベンジルスルファニルメチル基、3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピル基、4−(4−ヒドロキシフェニル)ブチル基、5−(4−ヒドロキシフェニル)ペンチル基、3−(ビフェニル−3−イル)プロピル基、3−(ビフェニル−4−イル)プロピル基、3−(4’−tert−ブチルビフェニル−4−イル)プロピル基、3−(4’−アセチルビフェニル−4−イル)プロピル基、3−(4’−ニトロビフェニル−4−イル)プロピル基、3−(ナフタレン−2−イル)プロピル基又は3−(6−メトキシナフタレン−2−イル)プロピル基であり;
R3がフェニル基、1H−インドール−3−イル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル基又は3−ベンゾチエニル基であり;
R4がメチル基、ベンジルオキシ基、ヒドロキシ基、フェネチル基、1−(メチルカルバモイル)エチル基、1−[1−(メチルカルバモイル)エチルカルバモイル]エチル基、1−[4−グアニジノ−1−(メチルカルバモイル)ブチルカルバモイル]エチル基、2−(2−ヒドロキシフェニル)エチル基、2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル基、2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル基、2−(3,5−ジヒドロキシフェニル)エチル基、2−(3−アミノフェニル)エチル基、2−(4−アミノフェニル)エチル基又は2−(3,4−ジアミノフェニル)エチル基である化合物がより好ましい。
R2が3−(4−メトキシフェニル)プロピル基、4−(4−メトキシフェニル)ブチル基、5−(4−メトキシフェニル)ペンチル基、4−メトキシベンジルスルファニルメチル基、3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピル基、4−(4−ヒドロキシフェニル)ブチル基、5−(4−ヒドロキシフェニル)ペンチル基又は3−(ナフタレン−2−イル)プロピル基であり;
R3がフェニル基、1H−インドール−3−イル基又は1−ナフチル基であり;
R4がベンジルオキシ基、又はフェネチル基である化合物が特に好ましい。
[4−(N−ヒドロキシアミノ)サクシニル]−L−トリプトファン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)サクシニル]−L−3−(1−ナフチル)アラニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)サクシニル]−L−3−(2−ナフチル)アラニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−トリプトファン−N−ベンジルオキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−3−(1−ナフチル)アラニン−N−ベンジルオキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−3−(2−ナフチル)アラニン−N−ベンジルオキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−トリプトファン−N−ヒドロキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−3−(1−ナフチル)アラニン−N−ヒドロキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−3−(2−ナフチル)アラニン−N−ヒドロキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチル−3(S)−メチルサクシニル]−L−トリプトファン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチル−3(S)−メチルサクシニル]−L−3−(2−ナフチル)アラニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル)アラニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−ベンジルオキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−ベンジルオキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[4−(4−メトキシフェニル)ブチル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−ベンジルオキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[5−(4−メトキシフェニル)ペンチル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−ベンジルオキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−(4−メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−ベンジルオキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−(イソプロピルスルファニル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−ベンジルオキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−3−[4−(2−クロロピリミジン−4−イルオキシ)フェノキシ]アラニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−3−[2−(2−クロロピリミジン−4−イルオキシ)フェノキシ]アラニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−3−[4−(2−クロロピリミジン−4−イルオキシ)フェニル]アラニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−ベンジルオキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[4−(4−ベンジルオキシフェニル)ブチル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[5−(4−ベンジルオキシフェニル)ペンチル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[4−(4−ヒドロキシフェニル)ブチル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[5−(4−ヒドロキシフェニル)ペンチル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−(4−メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]−L−アラニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−(4−メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]−L−アラニン−L−アラニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−(4−メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]−L−トリプトファン−L−アラニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−(4−メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]−L−トリプトファン−L−アラニン−L−アラニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−アルギニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−アラニン−L−アルギニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−L−アルギニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−L−アラニン−L−アルギニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−(2−ベンジルオキシフェニル)エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−(3−ベンジルオキシフェニル)エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−(4−ベンジルオキシフェニル)エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−[3,5−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−(2−ニトロフェニル)エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−(3−ニトロフェニル)エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−[4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−[3,4−ビス(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−[3−(ベンジルオキシカルボニル)フェニル]エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−[4−(ベンジルオキシカルボニル)フェニル]エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−(2−ヒドロキシフェニル)エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−(3−ヒドロキシフェニル)エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−(3,5−ジヒドロキシフェニル)エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−(2−アミノフェニル)エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−(3−アミノフェニル)エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−(4−アミノフェニル)エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−(3,4−ジアミノフェニル)エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−[3−カルボキシフェニル]エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−[4−カルボキシフェニル]エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−3−(3−ベンゾチエニル)アラニン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−(4−メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−(4−メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−メチルアミド、
[3(S)−シンナミル−4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]−3(S)−(3−フェニルプロピル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[3(S)−シンナミル−4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチル−3(S)−(3−フェニルプロピル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[3(S)−シンナミル−4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−トリプトファン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチル−3(S)−(3−フェニルプロピル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−メチルアミド、
[3(S)−シンナミル−4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−トリプトファン−N−ベンジルオキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチル−3(S)−(3−フェニルプロピル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−ベンジルオキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチル−3(S)−(3−フェニルプロピル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−ヒドロキシアミド、
[3(S)−シンナミル−4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]−3(S)−(3−フェニルプロピル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−メチルアミド、
[3(S)−シンナミル−4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−ベンジルオキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]−3(S)−(3−フェニルプロピル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−ベンジルオキシアミド、
[3(S)−シンナミル−4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−(4−メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−メチルアミド、
[3(S)−シンナミル−4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−(4−メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−フェニルアラニン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]−3(S)−(4−フェニルブチル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]−3(S)−(5−フェニルペンチル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]−3(S)−(6−フェニルヘキシル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]−3(S)−(7−フェニルヘプチル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(ナフタレン−1−イル)プロピル]サクシニル]−L−フェニルアラニン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(ナフタレン−1−イル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(ナフタレン−2−イル)プロピル]サクシニル]−L−フェニルアラニン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(ナフタレン−2−イル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(ビフェニル−3−イル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(ビフェニル−4−イル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[4−(4−メトキシフェニル)ブチル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[5−(4−メトキシフェニル)ペンチル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[6−(4−メトキシフェニル)ヘキシル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[6−(4−メトキシフェニル)ヘプチル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(6−メトキシナフタレン−2−イル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4’−プロピルビフェニル−4−イル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4’−tert−ブチルビフェニル−4−イル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4’−アセチルビフェニル−4−イル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4’−ニトロビフェニル−4−イル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−(3−フェニルプロピル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−メチルアミド。
(4-tert-ブチルサクシニル)-L-トリプトファン-N-メチルアミド(1)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.41 (9H, s), 2.23-2.31 (1H, m), 2.33-2.40 (1H, m), 2.43-2.51 (1H, m), 2.67 (3H, d, J=4.9 Hz), 2.69-2.76 (1H, m), 4.69-4.79 (1H, m), 6.21 (1H, br-d, J=7.1 Hz), 6.38 (1H, br-s), 7.08 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.14 (1H, dt, J=1.0, 8.1 Hz), 7.21 (1H, dt, J=1.0, 8.1 Hz), 7.38 (1H, dd, J=1.0, 8.1 Hz), 7.67 (1H, dd, J=1.0, 8.1 Hz), 8.21 (1H, br-s).
(4-tert-ブチルサクシニル)-L-3-(1-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド(2)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.43 (9H, s), 2.29-2.42 (2H, m), 2.51 (1H, dt, J=6.1, 17.3Hz), 2.59 (3H, d, J=4.9 Hz), 2.59-2.68 (1H, m), 3.48 (1H, dd, J=8.2, 14.0 Hz), 3.61 (1H, dd, J=6.3, 14.0 Hz), 4.72-4.77 (1H, m), 5.70 (1H, br-s), 6.33 (1H, br-d, J=7.6 Hz), 7.32 (1H, dd, J=1.1, 7.6 Hz), 7.39 (1H, dt, J=1.1, 7.6 Hz), 7.50 (1H, dt, J=1.1, 7.6 Hz), 7.57 (1H, dt, J=1.1, 7.6 Hz), 7.76 (1H, dd, J=1.1, 7.6 Hz), 7.86 (1H, dd, J=1.1, 7.6 Hz), 8.26 (1H, dd, J=1.1, 7.6 Hz).
(4-tert-ブチルサクシニル)-L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド(3)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.39 (9H, s), 2.23-2.36 (2H, m), 2.41-2.48 (1H, m), 2.63-2.67 (1H, m), 2.69 (3H, d, J=4.9 Hz), 3.22 (1H, dd, J=7.1, 13.9 Hz), 3.33 (1H, dd, J=6.3, 13.9 Hz), 4.71-4.77 (1H, m), 6.11 (1H, br-d, J=8.1 Hz), 6.34 (1H, s), 7.33 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.41-7.47 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.75-7.80 (3H, m).
tert-ブチルオキシカルボニル-L-アラニン-N-メチルアミド(4)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.68 (1H, quar, J=4.4 Hz), 6.83 (1H, d, J=7.1 Hz), 3.92-3.85 (1H, m), 2.55 (3H, d, J=4.4 Hz), 1.36 (9H, s), 1.13 (3H, d, J=7.3 Hz).
[4-tert-ブチル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(5)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.81 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.83 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.12-1.18 (1H, m), 1.41 (9H, s), 1.42-1.48 (2H, m), 2.32 (1H, dd, J=4.6, 16.3 Hz), 2.47 (1H, dd, J=8.9, 16.3 Hz), 2.56-2.62 (1H, m), 3.18 (1H, dd, J=8.5, 14.4 Hz), 3.29 (1H, dd, J=5.4, 14.4 Hz), 4.60-4.65 (1H, m), 4.61, 4.72 (total 2H, each d, J=11.2 Hz), 6.38 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.02 (1H, s), 7.12-7.29 (7H, m), 7.36 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.70 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.15 (1H, s), 8.69 (1H, br-s).
[4-tert-ブチル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(1-ナフチル)アラニン-N-ベンジルオキシアミド(6)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.78 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.85 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.04-1.11 (1H, m), 1.37 (9H, s), 1.37-1.44 (2H, m), 2.11 (1H, dd, J=6.7, 15.7 Hz), 2.28 (1H, dd, J=7.8, 15.7 Hz), 2.69-2.76 (1H, m), 3.33 (2H, d, J=7.3 Hz), 4.46-4.50 (1H, m), 4.50, 4.63 (total 2H, each d, J=11.2 Hz), 7.20-7.40 (7H, m), 7.48-7.56 (2H, m), 7.48-7.56 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.90 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.21 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.1 Hz), 11.08 (1H, s).
[4-tert-ブチル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-ベンジルオキシアミド(7)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.73 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.82 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.01-1.08 (1H, m), 1.32 (9H, s), 1.32-1.39 (2H, m), 2.06 (1H, dd, J=7.1, 15.6 Hz), 2.23 (1H, dd, J=7.3, 15.6 Hz), 2.64-2.71 (1H, m), 3.00, (1H, dd, J=7.9, 13.5 Hz), 3.08 (1H, dd, J=6.8, 13.5 Hz), 4.43-4.49 (1H, m), 4.56, 4.66 (total 2H, each d, J=11.2 Hz), 7.23-7.30 (5H, m), 7.37 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.41-7.48 (2H, m), 7.70 (1H, s), 7.79-7.85 (3H, m), 8.23 (1H, d, J=8.1 Hz), 11.12 (1H, s).
サクシニル-L-トリプトファン-N-メチルアミド(8)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.26-2.41 (4H, m), 2.55 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.89 (1H, dd,J=8.3, 14.9 Hz), 3.10 (1H, dd, J=5.1, 14.9 Hz), 4.40-4.46 (1H, m), 6.93-6.97 (1H, m), 7.02-7.06 (1H, m), 7.08 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.29-7.32 (1H, m), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.70 (1H, q, J=4.6 Hz), 7.95 (1H, d, J=8.3 Hz), 10.71 (1H, s).
サクシニル-L-3-(1-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド(9)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.21-2.39 (4H, m), 2.55 (3H, d, J=4.6 Hz), 3.16 (1H, dd,J=8.8, 14.1 Hz), 3.53 (1H, dd, J=5.4, 14.1 Hz), 4.50-4.56 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J=1.0, 7.1 Hz), 7.39 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.50 (1H, dt, J=1.0, 7.1 Hz), 7.55 (1H, dt, J=1.0, 7.1 Hz), 7.72 (1H, quar, J=4.6 Hz), 7.76 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.89 (1H, dd, J=1.0, 7.1 Hz), 8.15 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.19 (1H, d, J=7.8 Hz).
サクシニル-L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド(10)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.22-2.39 (4H, m), 2.56 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.92 (1H, dd,J=9.3, 13.7 Hz), 3.16 (1H, dd, J=5.4, 13.7 Hz), 4.51 (1H, m), 7.37 (1H, dd, J=1.7, 8.5 Hz), 7.41-7.48 (2H, m), 7.69 (1H, s), 7.75-7.85 (4H, m), 8.10 (1H, d, J=8.5 Hz).
N α -tert-ブチルオキシカルボニル-N σ ,N ω -ビス(ベンジルオキシカルボニル)-L-アルギニン-N-メチルアミド(11)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 9.13 (2H, br-s), 7.69 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.41-7.28 (10H, m), 6.78 (1H, d, J=8.1 Hz), 5.22 (2H, s), 5.04 (2H, s), 3.85-3.78 (3H, m), 2.52 (3H, d, J=4.6 Hz), 1.57-1.40 (4H, m), 1.34 (9H, s).
[2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(12)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.78 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.85 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.07-1.14 (1H, m), 1.37-1.47 (2H, m), 2.16 (1H, dd, J=6.8, 16.1 Hz), 2.33 (1H, dd, J=7.6, 16.1 Hz), 2.69-2.76 (1H, m), 2.93 (1H, dd, J=7.4, 14.8 Hz), 3.05 (1H, dd, J=7.4, 14.8 Hz), 4.39 (1H, quar., J=7.4 Hz), 4.55, 4.62 (total 2H, each d, J=11.2 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.02-7.06 (1H, m), 7.09 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.23-7.33 (6H, m), 7.56 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.12 (1H, d, J=8.1 Hz), 10.73 (1H, s), 11.05 (1H, s).
FAB-MS (m/z): 466 [M+H]+.
[2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(1-ナフチル)アラニン-N-ベンジルオキシアミド(13)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.78 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.84 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.07-1.14 (1H, m), 1.35-1.48 (2H, m), 2.15 (1H, dd, J=6.6, 16.1 Hz), 2.32 (1H, dd, J=7.8, 16.1 Hz), 2.70-2.77 (1H, m), 3.31 (1H, dd, J=7.0, 14.1 Hz), 3.35 (1H, dd, J=7.6, 14.1 Hz), 4.46-4.49 (1H, m), 4.50, 4.62 (total 2H, each d, J=11.0 Hz), 7.21-7.40 (7H, m), 7.48-7.57 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.90 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.21 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.29 (1H, d, J=8.1 Hz), 11.06 (1H, s).
FAB-MS (m/z): 477 [M+H]+.
[2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-ベンジルオキシアミド(14)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.74 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.82 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.05-1.12 (1H, m), 1.32-1.11 (2H, m), 2.13 (1H, dd, J=6.7, 16.1 Hz), 2.30 (1H, dd, J=7.6, 16.1 Hz), 2.67-2.74 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J=7.7, 13.5 Hz), 3.08 (1H, dd, J=7.1, 13.5 Hz), 4.42-4.48 (1H, m), 4.55, 4.65 (total 2H, each d, J=11.0 Hz), 7.22-7.30 (5H, m), 7.37 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.42-7.48 (2H, m), 7.69 (1H, s), 7.79-7.86 (3H, m), 8.21 (1H, d, J=8.1 Hz), 11.09 (1H, s).
[4-(N-ヒドロキシアミノ)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド(15)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.11-2.39 (4H, m), 2.55 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.88 (1H, dd,J=8.4, 14.8 Hz), 3.12 (1H, dd, J=5.0, 14.8 Hz), 4.41 (1H, m), 6.95 (1H, dt, J=1.0, 7.6 Hz), 7.04 (1H, dt, J=1.0, 7.6 Hz), 7.08 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.30 (1H, dd, J=1.0, 7.6 Hz), 7.54 (1H, dd, J=1.0, 7.6 Hz), 7.76 (1H, quar, J=4.6 Hz), 7.97 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.60 (1H, br-s), 10.31 (1H, s), 10.71 (1H, s).
FAB-MS (m/z): 333 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)サクシニル]-L-3-(1-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド(16)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.06-2.37 (4H, m), 2.56 (3H, d, J=4.6 Hz), 3.13 (1H, dd, J=8.9, 14.1 Hz), 3.57 (1H, dd, J=5.1, 14.1 Hz), 4.48-4.54 (1H, m), 7.34-7.42 (2H, m), 7.48-7.57 (2H, m), 7.76-7.91 (3H, m), 8.17-8.21 (2H, m), 8.60 (1H, s), 10.32 (1H, s).
FAB-MS (m/z): 344 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)サクシニル]-L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド(17)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.07-2.37 (4H, m), 2.57 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.91 (1H, dd, J=9.6, 13.8 Hz), 3.18 (1H, dd, J=5.2, 13.8 Hz), 4.46-4.52 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J=1.7, 8.3 Hz), 7.42-7.48 (2H, m), 7.69 (1H, s), 7.78-7.85 (4H, m), 8.13 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.59 (1H, s), 10.30 (1H, s).
FAB-MS (m/z): 344 [M+H]+.
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-L-アラニン-N-メチルアミド(18)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.80 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.63 (1H ,quar., J=4.6 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.12 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.06-6.94 (2H, m), 6.81 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.25-4.14 (2H, m), 3.08 (1H, dd, J=14.7, 4.4 Hz), 2.88 (1H, dd, J=14.7, 9.0 Hz), 2.54 (3H, d, J=4.6 Hz), 1.30 (8H, s), 1.16 (3H, d, J=7.1 Hz).
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(19)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.76 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.81 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.00-1.06 (1H, m), 1.35-1.42 (2H, m), 1.94 (1H, dd, J=7.8, 14.1 Hz), 2.06 (1H, dd, J=6.3, 14.1 Hz), 2.66-2.74 (1H, m), 2.94 (1H, dd, J=7.3, 14.6 Hz), 3.06 (1H, dd, J=6.7, 14.6 Hz), 4.34-4.39 (1H, m), 4.58, 4.63 (total 2H, each d, J=11.0 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.02-7.06 (1H, m), 7.10 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.26-7.34 (6H, m), 7.56 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.08 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.65 (1H, s), 10.31 (1H, s), 10.73 (1H, s), 11.10 (1H, s).
FAB-MS (m/z): 481 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(1-ナフチル)アラニン-N-ベンジルオキシアミド(20)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.75 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.80 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.98-1.04 (1H, m), 1.32-1.40 (2H, m), 1.92 (1H, dd, J=7.7, 14.3 Hz), 2.06 (1H, dd, J=6.6, 14.3 Hz), 2.66-2.73 (1H, m), 3.31 (1H, dd, J=7.7, 13.8 Hz), 3.41 (1H, dd, J=6.8, 13.8 Hz), 4.45-4.50 (1H, m), 4.55, 4.65 (total 2H, each d, J=11.0 Hz), 7.24-7.40 (7H, m), 7.48-7.57 (2H, m), 7.77 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.90 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.20 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.25 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.68 (1H, s), 10.34 (1H, s), 11.14 (1H, s).
FAB-MS (m/z): 492 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-ベンジルオキシアミド(21)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.68 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.76 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.95-1.01 (1H, m), 1.27-1.36 (2H, m), 1.90 (1H, dd, J=7.8, 14.3 Hz), 2.03 (1H, dd, J=6.7, 14.3 Hz), 2.63-2.70 (1H, m), 3.03 (1H, dd, J=8.5, 13.6 Hz), 3.12 (1H, dd, J=6.3, 13.6 Hz), 4.42-4.47 (1H, m), 4.59, 4.68 (total 2H, each d, J=11.0 Hz), 7.25-7.31 (5H, m), 7.38 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.41-7.48 (2H, m), 7.70 (1H, s), 7.79-7.85 (3H, m), 8.20 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.67 (1H, s), 10.31 (1H, s), 11.17 (1H, s).
FAB-MS (m/z): 492 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-ヒドロキシアミド(22)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.75 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.80 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.99-1.01 (1H, m), 1.33-1.40 (2H, m), 1.92 (1H, dd, J=7.8, 14.4 Hz), 2.04 (1H, dd, J=6.5, 14.4 Hz), 2.64-2.71 (1H, m), 2.94 (1H, dd, J=8.1, 14.6 Hz), 3.07 (1H, dd, J=6.2, 14.5 Hz), 4.40-4.43 (1H, m), 6.95 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.03 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.09 (1H, s), 7.30 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.97 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.70 (br-s), 10.40 (br-s), 10.71 (1H, s).
FAB-MS (m/z): 391 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(1-ナフチル)アラニン-N-ヒドロキシアミド(23)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.73 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.78 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.94-1.01 (1H, m), 1.27-1.37 (2H, m), 1.88 (1H, dd, J=7.6, 14.4 Hz), 2.02 (1H, dd, J=6.6, 14.4 Hz), 2.60-2.68 (1H, m), 3.27 (1H, dd, J=8.9, 14.2 Hz), 3.46 (1H, dd, J=6.0, 14.2 Hz), 4.49-4.56 (1H, m), 7.36-7.57 (4H, m), 7.76 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.89 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.13 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.23 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.73 (br-s), 10.43 (br-s).
FAB-MS (m/z): 402 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-ヒドロキシアミド(24)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.65 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.74 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.93-0.98 (1H, m), 1.22-1.33 (2H, m), 1.87 (1H, dd, J=7.7, 14.0 Hz), 2.00 (1H, dd, J=6.6, 14.0 Hz), 2.59-2.66 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J=9.0, 13.7 Hz), 3.13 (1H, dd, J=5.7, 13.7 Hz), 4.46-4.52 (1H, m), 7.37-7.48 (3H, m), 7.69 (1H, s), 7.78-7.85 (3H, m), 8.08 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.73 (br-s), 10.43 (br-s).
FAB-MS (m/z): 402 [M+H]+.
[4-tert-ブチル-2(R)-イソブチル-3(S)-メチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド(25)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.82 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.85 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.05-1.12 (1H, m), 1.38-1.45 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.63-1.70 (1H,m), 2.39-2.52 (2H, m), 2.64 (3H, d, J=4.9 Hz), 3.12 (1H, dd, J=14.4, 8.5 Hz), 3.33 (1H, dd, J=14.4, 5.7 Hz), 4.69-4.74 (1H, m), 5.79 (1H, br-s), 6.58 (1H, br-s), 7.09 (1H, s), 7.14 (2H, td, J=7.8, 1.0, Hz), 7.20 (1H, td, J=7.8, 1.0 Hz), 7.34-7.37 (1H, m), 7.73 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.10 (1H, s).
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(26)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.30 (1H, s), 10.83 (1H, s), 10.44 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.35 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.61 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.33-6.96 (16H, m), 6.70 (2H,d, J=8.5 Hz), 4.60 (2H, s), 4.50-4.44 (1H, m), 3.61 (3H, s), 2.99 (1H, dd, J=14.4, 6.0 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.4, 9.0 Hz), 2.44-2.27 (3H, m), 2.21-1.94 (3H, m), 1.43-1.09 (7H, m), 0.70-0.63 (1H, m).
FAB-MS (m/z): 691 [M+H]+.
[4-tert-ブチル-2(R)-イソブチル-3(S)-メチルサクシニル]-L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド(27)の合成)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.79 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.83 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.87 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.03-1.09 (1H, m), 1.34-1.44 (1H, m), 1.42 (9H, s), 1.60-1.68 (1H,m), 2.35-2.49 (2H, m), 2.69 (3H, d, J=4.9 Hz), 3.18 (1H, dd, J=13.7, 7.8 Hz), 3.28 (1H, dd, J=13.7, 7.1 Hz), 4.68-4.74 (1H, m), 5.75 (1H, s), 6.42 (1H, s), 7.36 (1H, dd, J=8.4, 1.6 Hz), 7.43-7.49 (2H, m), 7.68 (1H, s), 7.76-7.81 (3H, m).
[2(R)-イソブチル-3(S)-メチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド(28)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.65 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.73 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.81 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.88-0.97 (1H, m), 1.29-1.48 (2H, m), 2.15-2.23 (1H, m), 2.40 (1H, td, J=10.6, 3.1 Hz), 2.55 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.5, 9.1 Hz), 3.04 (1H, dd, J=14.5, 5.6 Hz), 4.52-4.57 (1H, m), 6.93-7.05 (2H, m), 7.11 (1H, d,J=2.4 Hz), 7.29 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.58 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.66 (1H, q, J=4.4 Hz), 8.05 (1H, d, J=8.1 Hz), 10.69 (1H, s).
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド(29)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.82 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.48 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.78 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.56 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.61-7.57 (2H, m), 7.31-7.17 (9H, m), 7.05-6.97 (2H, m), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.80 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.72 (1H, dt, J=15.9, 6.3 Hz), 4.67-4.61 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.71 (1H, d, J=12.4 Hz), 3.60 (1H, d, J=12.4 Hz), 3.28 (1H, dd, J=14.5, 4.4 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.5, 10.6 Hz), 2.74 (1H, td, J=10.6, 4.4 Hz), 2.53 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.41-2.31 (2H, m), 2.02-1.87 (2H, m), 1.23-1.16 (1H, m).
FAB-MS (m/z): 615 [M+H]+.
[2(R)-イソブチル-3(S)-メチルサクシニル]-L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド(30)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.46 (3H, d, J=7.1 Hz), 0.67 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.78 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.86-0.92 (1H, m), 1.23-1.30 (1H, m), 1.37-1.44 (1H, m), 2.08-2.16 (1H, m), 2.35 (1H, td, J=10.8, 3.1 Hz), 2.58 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.96 (1H, dd,J=13.7, 10.1 Hz), 3.11 (1H, dd, J=13.7, 5.1 Hz), 4.60-4.66 (1H, m), 7.40-7.47 (3H, m), 7.72-7.83 (5H, m), 8.18 (1H, d, J=8.3 Hz).
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-メチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド(31)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.53 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.73 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.80 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.84-0.89 (1H, m), 1.29-1.35 (2H, m), 1.94-2.02 (1H, m), 2.39 (1H, td, J=10.7, 3.2 Hz), 2.55 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.4, 9.1 Hz), 3.05 (1H, dd, J=14.4, 5.6 Hz), 4.51-4.57 (1H, m), 6.93-6.97 (1H, m), 7.00-7.04 (1H, m), 7.12 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.28 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.61 (1H, quar., J=4.6 Hz), 8.04 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.61 (1H, s), 10.31 (1H, s), 10.69 (1H, s).
FAB-MS(m/z): 403 [M+H]+.
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(32)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.82 (1H, s), 10.49 (1H, s), 8.79 (1H, s), 8.56 (1H, d,J=8.3 Hz), 7.75 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.61 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.31-7.15 (12H, m), 7.09-6.97 (4H, m), 6.82 (2H, d, J=8.1 Hz), 5.80 (1H, d, J=16.1 Hz), 5.72 (1H, dt, J=16.1, 6.2 Hz), 4.68-4.62 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.66 (1H, d, J=12.4 Hz), 3.59 (1H, d, J=12.4 Hz), 3.27-3.20 (3H, m), 2.91 (1H, dd, J=14.6, 10.8 Hz), 2.76 (1H, td, J=10.8, 3.4 Hz), 2.58-2.54 (2H, m), 2.44-2.31 (2H, m), 2.03-1.88 (2H, m), 1.23-1.17 (1H, m).
FAB-MS (m/z): 705 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-メチルサクシニル]-L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド(33)の合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.28 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.70 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.79 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.82-0.86 (1H, m), 1.26-1.35 (2H, m), 1.85-1.93 (1H, m), 2.35 (1H, td, J=10.9, 3.3 Hz), 2.58 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.96 (1H, dd, J=13.9, 10.2 Hz), 3.11 (1H, dd, J=13.9, 4.6 Hz), 4.59-4.65 (1H, m), 7.39-7.47 (3H, m), 7.67 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.74-7.83 (4H, m), 8.17 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.57 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.24 (1H, d, J=1.7 Hz).
FAB-MS(m/z): 414 [M+H]+.
[4-tert-ブチル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(1-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド(34)の合成)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.83 (3H, d, J=6.2 Hz), 0.87 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.17-1.25 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.46-1.52 (2H, m), 2.38 (1H, dd, J=4.1, 16.1 Hz), 2.53-2.67 (2H, m), 2.54 (3H, d, J=4.9 Hz), 3.36 (1H, dd, J=9.3, 13.7 Hz), 3.70 (1H, dd,J=5.9, 13.7 Hz), 4.62-4.67 (1H, m), 5.28 (1H, br-s), 6.52 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.31-7.40 (2H, m), 7.48-7.62 (2H, m), 7.76 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.86 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.5 Hz).
[2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(1-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド(35)の合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.75 (3H, d, J=6.1 Hz), 0.80 (3H, d, J=6.1 Hz), 1.06-1.11 (1H, m), 1.31-1.38 (2H, m), 2.14 (1H, dd, J=6.6, 15.9 Hz), 2.31 (1H, dd, J=7.8, 15.9 Hz), 2.52 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.62-2.69 (1H, m), 3.28 (1H, dd, J=8.1, 14.1Hz), 3.46 (1H, dd, J=6.1, 14.1 Hz), 4.50-4.57 (1H, m), 7.31-7.39 (2H, m), 7.47-7.60 (3H, m), 7.76 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.89 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.08 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.19 (1H, d, J=8.0 Hz).
FAB-MS (m/z): 385 [M+H]+.
[2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド(36)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.76 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.81 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.05-1.12 (1H, m), 1.32-1.39 (2H, m), 1.78-1.63 (4H, m), 2.13 (1H, dd, J=16.0, 6.7 Hz), 2.30 (1H, dd, J=16.0, 7.6 Hz), 2.52 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.56 (1H, dd, J=6.3, 4.6 Hz), 2.60-2.73 (4H, m), 2.76 (1H, dd, J=14.4, 8.7 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.4, 6.0Hz), 4.35-4.40 (1H, m), 6.85-6.95 (3H, m), 7.61 (1H, quar., J=4.6 Hz), 8.00 (1H, d, J=8.3 Hz).
[4-(N-ベンジルオキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル)-L-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド(37)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.75 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.79 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.96-1.04 (1H, m), 1.30-1.37 (2H, m), 1.63-1.76 (4H, m), 1.93 (1H, dd, J=14.4, 7.1 Hz), 2.07 (1H, dd, J=14.4, 7.1 Hz), 2.54 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.56-2.72 (5H, m), 2.77 (1H, dd, J=14.4, 8.8 Hz), 2.95 (1H, dd, J=14.4, 5.9 Hz), 4.35-4.41 (1H, m), 4.73,4.76 (each 1H, each d, J=11.2 Hz), 6.84-6.94 (3H, m), 7.31-7.37 (5H, m), 7.68 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.98 (1H, d, J=8.1 Hz), 10.92 (1H, s).
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド(38)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.74 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.78 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.96-1.02 (1H, m), 1.24-1.37 (2H, m), 1.65-1.78 (4H, m), 1.93, 2.08 (each 1H, each dd, J=14.4, 7.3 Hz), 2.54 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.55-2.60 (1H, m), 2.65-2.70 (4H, m), 2.77 (1H, dd, J=J=14.1, 9.3 Hz), 2.99 (1H, dd, J=14.4, 5.4 Hz), 4.33-4.39 (1H, m),6.85-6.95 (3H, m), 7.83 (1H, quar., J=4.4 Hz), 7.98 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.62 (1H, br-s), 10.3 (1H, br-s).
FAB-MS(m/z): 404 [M+H]+.
(E)-6-(4-メトキシフェニル)-5-ヘキセン酸(39)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.78-1.85 (2H, m), 2.25 (2H, qd, J=7.2, 1.2 Hz), 2.40 (2H,t, J=7.2 Hz), 3.80 (3H, s), 6.03 (1H, dt, J=15.8, 7.2 Hz), 6.35 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.7 Hz).
(E)-7-(4-メトキシフェニル)-6-ヘプテン酸(40)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.49-1.56 (2H, m), 1.66-1.74 (2H, m), 2.19-2.24 (2H, m), 2.39 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.80 (3H, s), 6.05 (1H, dt, J=15.8, 7.0 Hz), 6.33 (1H, d,J=15.8 Hz), 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.8 Hz).
(Z)-5-(4-メトキシフェニル)-4-ペンテン酸エチル(41)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.24 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.43 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.65 (2H, qd, J=7.3, 1.8), 3.81 (3H, s), 4.13 (2H, q, J=7.3 Hz), 5.53 (1H, dt, J=11.5, 7.3Hz), 6.39 (1H, d, J=11.5 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.6 Hz).
5-(4-メトキシフェニル)吉草酸エチル(42)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.25 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.58-1.70 (4H, m), 2.31 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.57 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.78 (3H, s), 4.12 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.82 (2H,d, J=8.6 Hz), 7.08 (2H, d, J=8.6 Hz).
5-(4-メトキシフェニル)吉草酸(43)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.61-1.71 (4H, m), 2.37 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.58 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.79 (3H, s), 6.82 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.6 Hz).
6-(4-メトキシフェニル)ヘキサン酸(44)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.34-1.41 (2H, m), 1.57-1.70 (4H, m), 2.35 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.55 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.79 (3H, s), 6.82 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.08 (2H, d, J=8.6 Hz).
7-(4-メトキシフェニル)ヘプタン酸(45)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.32-1.38 (4H, m), 1.55-1.67 (4H, m), 2.34 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.54 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.79 (3H, s), 6.82 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.08 (2H, d, J=8.6 Hz).
(S)-4-ベンジル-3-[4-(4-メトキシフェニル)ブチリル]-2-オキサゾリジノン(46)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.95-2.04 (2H, m), 2.66 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.74 (1H, dd, J=13.4, 9.5 Hz), 2.93, 2.99 (each 1H, each dt, J=17.5, 7.6 Hz), 3.28 (1H, dd, J=13.4, 3.3 Hz), 3.78 (3H, s), 4.13-4.20 (2H, m), 4.62-4.67 (1H, m), 6.84 (2H, d, J=6.7 Hz), 7.13 (2H, d, J=6.7 Hz), 7.19-7.35 (5H, m).
(S)-4-ベンジル-3-[5-(4-メトキシフェニル)ペンタノイル]-2-オキサゾリジノン(47)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.64-1.78 (4H, m), 2.61 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.75 (1H, dd, J=13.3, 9.6 Hz), 2.88-3.03 (2H, m), 3.28 (1H, dd, J=13.3, 3.2 Hz), 3.78 (3H, s), 4.14-4.21 (2H, m), 4.63-4.69 (1H, m), 6.83 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.11 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.18-7.21 (2H, m), 7.25-7.35 (3H, m).
(S)-4-ベンジル-3-[6-(4-メトキシフェニル)ヘキサノイル]-2-オキサゾリジノン(48)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.28-1.36 (2H, m), 1.49-1.64 (4H, m), 2.51 (2H, t, J=7.6Hz), 2.70-2.88 (2H, m), 2.90 (1H, dd, J=13.5, 7.8 Hz), 3.00 (1H, dd, J=13.5, 3.0 Hz), 3.70 (3H, s), 4.16 (1H, dd, J=8.9, 3.0 Hz), 4.28-4.32 (1H, m), 4.61-4.66 (1H, m), 6.82 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.17-7.32 (5H, m).
(S)-4-ベンジル-3-[7-(4-メトキシフェニル)ヘプタノイル]-2-オキサゾリジノン(49)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.35-1.45 (4H, m), 1.58-1.72 (4H, m), 2.55 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.76 (1H, dd, J=13.3, 9.6 Hz), 2.85-3.01 (2H, m), 3.29 (1H, dd, J=13.3, 3.3 Hz), 3.79 (3H, s), 4.14-4.22 (2H, m), 4.64-4.69 (1H, m), 6.82 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.19-7.35 (5H, m).
(R)-3-[(S)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン-3-カルボニル]-5-(4-メトキシフェニ
ル)吉草酸tert-ブチル(50)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.43 (9H, s), 1.72-1.81 (1H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 2.52 (1H, dd, J=16.7, 4.5 Hz), 2.58-2.67 (2H, m), 2.72 (1H, dd, J=13.5, 10.0 Hz), 2.86(1H, dd, J=16.7, 10.0 Hz), 3.32 (1H, dd, J=13.5, 3.3 Hz), 3.76 (3H, s), 4.06-4.15 (2H, m), 4.21-4.28 (1H, m), 4.52-4.58 (1H, m), 6.81 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.24-7.35 (5H, m).
純度測定条件(HPLC)
カラム:Inertsil ODS-3(5μm, 4.6×250mm)
移動相:アセトニトリル/0.1vol%リン酸混液(3/1)
流量:約1mL/分
カラム温度:40℃付近の一定温度
検出器:紫外吸光光度計(220nm)
(R)-3-[(S)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン-3-カルボニル]-6-(4-メトキシフェニル)ヘキサン酸tert-ブチル(51)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.41 (9H, s), 1.45-1.73 (6H, m), 1.41 (9H, s), 1.45-1.73 (6H, m), 2.46 (1H, dd, J=16.8, 4.4 Hz), 2.50-2.62 (2H, m), 2.73 (1H, dd, J=13.4, 10.3 Hz), 2.79 (1H, dd, J=16.8, 10.3 Hz), 3.34 (1H, dd, J=13.4, 3.2 Hz), 3.78 (3H, s), 4.11-4.23 (3H, m), 4.60-4.66 (1H, m), 6.81 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.25-7.36 (5H, m).
(R)-3-[(S)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン-3-カルボニル]-7-(4-メトキシフェニル)ヘプタン酸tert-ブチル(52)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.42 (9H, s), 1.34-1.73 (6H, m), 2.45 (1H, dd, J=16.8, 4.3Hz), 2.53 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.73 (2H, dd, J=13.5, 10.3 Hz), 2.79 (2H, dd, J=16.8 Hz, 10.3 Hz), 3.34 (1H, dd, J=13.5, 3.2 Hz), 3.77 (3H, s), 4.11-4.20 (3H, m),4.60-4.66 (1H, m), 6.81 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.25-7.36 (5H, m).
(R)-3-[(S)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン-3-カルボニル]-8-(4-メトキシフェニル)オクタン酸tert-ブチル(53)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.24-1.68 (8H, m), 1.42 (9H, s), 2.46 (1H, dd, J=16.6, 4.3Hz), 2.52 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.73 (1H, dd, J=13.3, 9.9 Hz), 2.80 (1H, dd, J=16.6, 10.5 Hz), 3.34 (1H, dd, J=13.3, 3.2 Hz), 3.78 (3H, s), 4.11-4.19 (3H, m), 4.61-4.67 (1H, m), 6.81 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.26-7.36 (5H, m).
2(R)-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]コハク酸4-tert-ブチル(54)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.43 (9H, s), 1.75-1.84 (1H, m), 1.94-2.05 (1H, m), 2.43 (1H, dd, J=16.5, 5.2 Hz), 2.56-2.69 (3H, m), 2.81-2.89 (1H, m), 3.78 (3H, s), 6.83 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.6 Hz).
2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]コハク酸4-tert-ブチル(55)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.41 (9H, s), 1.52-1.72 (4H, m), 2.37 (1H, dd, J=16.6, 5.1 Hz), 2.56 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.61 (1H, dd, J=16.6, 9.1 Hz), 2.78-2.85 (1H, m), 3.78 (3H, s), 6.81 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.6 Hz).
2(R)-[4-(4-メトキシフェニル)ブチル]コハク酸4-tert-ブチル(56)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.35-1.75 (6H, m), 1.43 (9H, s), 2.37 (1H, dd, J=16.6, 5.1 Hz), 2.54 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.61 (1H, dd, J=16.6, 9.3 Hz), 2.76-2.83 (1H, m), 3.78 (3H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.8 Hz).
2(R)-[5-(4-メトキシフェニル)ペンチル]コハク酸4-tert-ブチル(57)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.26-1.69 (8H, m), 1.43 (9H, s), 2.37 (1H, dd, J=16.6, 5.1 Hz), 2.53 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.61 (1H, dd, J=16.6, 9.3 Hz), 2.76-2.83 (1H, m), 3.78 (3H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.8 Hz).
[4-tert-ブチル-2(R)-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(58)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.32 (9H, s), 1.53-1.72 (2H, m), 2.22 (1H, dd, J=15.6, 6.3 Hz), 2.36-2.44 (3H, m), 2.66-2.73 (1H, m), 2.95, 3.07 (each 1H, each dd, J=14.4, 7.3 Hz), 3.69 (3H, s), 4.38-4.44 (1H, m), 4.57, 4.64 (each 1H, each d, J=11.0 Hz), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.02-7.06 (3H, m), 7.12 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.23-7.32 (6H, m), 7.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.13 (1H, d, J=7.8 Hz), 10.75 (1H, s), 11.14 (1H, s).
[4-tert-ブチル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(59)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.32 (9H, s), 1.34-1.50 (4H, m), 2.14 (1H, dd, J=15.7, 6.5 Hz), 2.31 (1H, dd, J=15.7, 8.0 Hz), 2.38-2.46 (2H, m), 2.64-2.71 (1H, m), 2.92, 3.06 (each 1H, each dd, J=14.4, 7.1 Hz), 3.65 (3H, s), 4.36-4.42 (1H, m), 4.54, 4.59 (each 1H, each d, J=11.0 Hz), 6.75 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.02-7.06 (3H, m), 7.10 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.23-7.32 (6H, m), 7.56 (1H, d,J=7.6 Hz), 8.15 (1H, d, J=8.1 Hz), 10.74 (1H, s), 11.11 (1H, s).
[4-tert-ブチル-2(R)-[4-(4-メトキシフェニル)ブチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(60)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.17-1.52 (6H, m), 1.33 (9H, s), 2.14 (1H, dd, J=15.6, 6.3 Hz), 2.32 (1H, dd, J=15.6, 8.1 Hz), 2.43 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.60-2.67 (1H, m), 2.92 (1H, dd, J=14.4, 7.1 Hz), 3.05 (1H, dd, J=14.4, 7.1 Hz), 3.68 (3H, s), 4.36-4.41 (1H, m), 4.56, 4.63 (each 1H, each d, J=10.8 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.02-7.06 (3H, m), 7.10 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.24-7.32 (6H, m), 7.56 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.11 (1H, d, J=8.1 Hz), 10.74 (1H, s), 11.09 (1H, s).
[4-tert-ブチル-2(R)-[5-(4-メトキシフェニル)ペンチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(61)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.18-1.48 (8H, m), 1.33 (9H, s), 2.15 (1H, dd, J=15.7, 6.5 Hz), 2.32 (1H, dd, J=15.7, 8.6 Hz), 2.45 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.60-2.67 (1H, m), 2.92, 3.05 (each 1H, each dd, J=14.4, 7.3 Hz), 3.69 (3H, s), 4.36-4.41 (1H, m), 4.56, 4.62 (each 1H, each d, J=10.8 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.02-7.06 (3H, m), 7.10 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.22-7.32 (6H, m), 7.56 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.10 (1H, d, J=8.1 Hz), 10.74 (1H, s), 11.09 (1H, s).
[2(R)-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(62)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.56-1.72 (2H, m), 2.25 (1H, dd, J=16.2, 6.2 Hz), 2.41-2.47 (3H, m), 2.69-2.76 (1H, m), 2.95, 3.07 (each 1H, each dd, J=14.4, 7.3 Hz), 3.69 (3H, s), 4.39-4.44 (1H, m), 4.56, 4.63 (each 1H, each d, J=11.1 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.97 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.02-7.06 (3H, m), 7.12 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.22-7.33 (6H, m), 7.57 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.13 (1H, d, J=8.1 Hz), 10.74 (1H, s), 11.11 (1H, s).
[2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(63)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.34-1.49 (4H, m), 2.17 (1H, dd, J=16.1, 6.6 Hz), 2.37 (1H, dd, J=16.1, 7.8 Hz), 2.41-2.46 (2H, m), 2.67-2.74 (1H, m), 2.92, 3.06 (each 1H, each dd, J=14.6, 7.1 Hz), 3.65 (3H, s), 4.36-4.42 (1H, m), 4.53, 4.58 (each 1H, each d, J=10.7 Hz), 6.75 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.02-7.06 (3H, m), 7.10 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.22-7.32 (6H, m), 7.56 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.14 (1H, d, J=8.1 Hz), 10.73 (1H, s), 11.08 (1H, s).
FAB-MS (m/z): 558 [M+H]+.
[2(R)-[4-(4-メトキシフェニル)ブチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(64)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.19-1.52 (6H, m), 2.17 (1H, dd, J=16.1, 6.6 Hz), 2.37 (1H, dd, J=16.1, 7.8 Hz), 2.43 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.62-2.69 (1H, m), 2.92, 3.05 (each 1H, each dd, J=14.4, 7.1 Hz), 3.68 (3H, s), 4.36-4.41 (1H, m), 4.55, 4.62 (each 1H, each d, J=11.1 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.02-7.06 (3H, m), 7.10 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.24-7.32 (6H, m), 8.10 (1H, d, J=8.3 Hz), 10.73 (1H, s), 11.07 (1H, s).
FAB-MS (m/z): 572 [M+H]+.
[2(R)-[5-(4-メトキシフェニル)ペンチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(65)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.20-1.48 (8H, m), 2.18 (1H, dd, J=16.1, 6.3 Hz), 2.37 (1H, dd, J=16.1, 7.8 Hz), 2.45 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.61-2.68 (1H, m), 2.92, 3.05 (each 1H, each dd, J=14.1, 7.6 Hz), 3.68 (3H, s), 4.36-4.41 (1H, m), 4.55, 4.61 (each 1H, each d, J=10.7 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.02-7.06 (3H, m), 7.10 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.22-7.32 (6H, m), 7.56 (1H, dd, J=8.1 Hz), 8.09 (1H, d, J=8.1 Hz), 10.73 (1H, s), 11.07 (1H, s).
FAB-MS (m/z): 586 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(66)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.52-1.68 (2H, m), 2.02 (1H, dd, J=14.1, 7.8 Hz), 2.14 (1H, dd, J=14.1, 6.8 Hz), 2.32-2.42 (2H, m), 2.67-2.73 (1H, m), 2.96 (1H, dd, J=14.4, 7.6 Hz), 3.08 (1H, dd, J=14.4, 6.8 Hz), 3.69 (3H, s), 4.37-4.43 (1H, m), 4.59 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.65 (1H, d, J=11.0 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.95-7.06 (4H, m), 7.13 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.25-7.32 (6H, m), 7.58 (1H, d, J=7.7 Hz), 8.11 (1H, d, J=7.7 Hz), 8.64 (1H, s), 10.33 (1H, s), 10.74 (1H, s), 11.16 (1H, s).
FAB-MS(m/z): 559 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(67)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.30-1.45 (4H, m), 1.96 (1H, dd, J=14.2, 7.8 Hz), 2.10 (1H, dd, J=14.2, 6.6 Hz), 2.35-2.46 (2H, m), 2.65-2.71 (1H, m), 2.94, 3.06 (each 1H, each dd, J=14.4, 7.3 Hz), 3.65 (3H, s), 4.34-4.40 (1H, m), 4.56, 4.60 (each 1H, each d, J=10.7 Hz), 6.74 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.02-7.06 (3H, m), 7.11 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.24-7.32 (6H, m), 7.56 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.11 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.63 (1H, s), 10.31 (1H, s), 10.74 (1H, s), 11.12 (1H, s).
FAB-MS(m/z): 573 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[4-(4-メトキシフェニル)ブチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(68)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.13-1.20 (2H, m), 1.26-1.50 (4H, m), 1.96 (1H, dd, J=14.4, 7.6 Hz), 2.10 (1H, dd, J=14.4, 6.8 Hz), 2.41 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.60-2.67 (1H, m), 2.94 (1H, dd, J=14.4, 7.6 Hz), 3.06 (1H, dd, J=14.4, 6.8 Hz), 3.68 (3H, s), 4.34-4.40 (1H, m), 4.58, 4.64 (each 1H, each d, J=10.7 Hz), 6.78 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.02-7.06 (3H, m), 7.11 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.26-7.32 (6H, m), 7.56 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.06 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.63 (1H, s), 10.30 (1H, s), 10.74 (1H, s), 11.12 (1H, s).
FAB-MS(m/z): 587 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[5-(4-メトキシフェニル)ペンチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(69)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.15-1.46 (8H, m), 1.96 (1H, dd, J=14.3, 7.9 Hz), 2.09 (1H, dd, J=14.3, 6.6 Hz), 2.44 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.60-2.66 (1H, m), 2.94, 3.06 (each 1H, each dd, J=14.3, 7.3 Hz), 3.69 (3H, s), 4.34-4.40 (1H, m), 4.58, 4.63 (each 1H, each d, J=10.7 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.2 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.02-7.05 (3H, m), 7.11 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.24-7.31 (6H, m), 7.56 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.06 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.62 (1H, s), 10.30 (1H, s), 10.73 (1H, s), 11.12 (1H, s).
FAB-MS(m/z): 601 [M+H]+.
3-(4-メトキシベンジルスルファニル)プロピオン酸エチル(70)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.23 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.14 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.80 (3H, s), 3.69 (2H, s), 2.70-2.66 (2H, m), 2.56-2.52 (2H, m), 1.26 (3H, t, J=7.2 Hz).
イソプロピルスルファニル酢酸エチル(71)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 4.19 (2H, quar., J=7.2 Hz), 3.25 (2H, s), 3.08 (1H, sept.,J=6.6 Hz), 1.29 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz).
3-(4-メトキシベンジルスルファニル)プロピオン酸(72)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.23 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.5 Hz), 3.80 (3H, s), 3.70 (2H, s), 2.69-2.65 (2H, m), 2.61-2.57 (2H, m).
イソプロピルスルファニル酢酸(73)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 3.30 (2H, s), 3.11 (1H, sept., J=6.8 Hz), 1.30 (6H, d, J=6.8 Hz).
(Z)-5-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-ペンテン酸エチル(74)の合成)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.45-7.30 (5H, m), 7.22 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.39 (1H, d, J=11.7 Hz), 5.53 (1H, dt, J=11.7, 7.1 Hz), 5.07 (2H, s), 4.13 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.65 (2H, qd, J=7.1, 1.7 Hz), 2.43 (2H, t, J=7.1 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.1 Hz).
5-(4-ベンジルオキシフェニル)吉草酸エチル(75)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.30 (5H, m), 7.08 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.04 (2H, s), 4.12 (2H, q, J=7.2Hz), 2.57 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.31 (2H, t, J=7.2 Hz), 1.68-1.59 (4H, m), 1.25 (3H, t, J=7.2 Hz).
5-(4-ベンジルオキシフェニル)吉草酸(76)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.29 (5H, m), 7.09 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.6 Hz), 5.04 (2H, s), 2.58 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.37 (2H, t, J=7.1 Hz), 1.71-1.61 (4H, m).
L-トリプトファン-N-2-(4-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド塩酸塩(77)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.04 (1H, s), 8.59 (1H, t, J=5.5 Hz), 8.18 (3H, br-s), 7.63 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.42-7.28 (6H, m), 7.19 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.10-6.98 (4H, m), 6.88 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.04 (2H, s), 3.92-3.87 (1H, m), 3.36-3.28 (1H, m), 3.19-3.13 (2H, m), 3.07 (1H, dd, J=14.6, 7.6 Hz), 2.53 (2H, t, J=7.3 Hz).
6-(4-ベンジルオキシフェニル)ヘキサン酸(78)の合成
(E)−6−(4−ベンジルオキシフェニル)−5−ヘキセン酸(13.3g)の乾燥THF(130mL)に氷冷、アルゴンガス雰囲気下、パラジウム−活性炭素エチレンジアミン複合体(和光純薬工業製,1.3g)を添加した。反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で17時間激しく撹拌した。不溶物をセライトパッドにより除去、THFで洗いこんだ後、ろ液と洗浄液は合わせて濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラムで精製、白色固体として目的物(78)(6.62g,2工程で58%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.31 (5H, m), 7.08 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.04 (2H, s), 2.55 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.35 (2H, t, J=7.5 Hz), 1.70-1.57(4H, m), 1.43-1.34 (2H, m).
7-(4-ベンジルオキシフェニル)ヘプタン酸(79)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.31 (5H, m), 7.08 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.04 (2H, s), 2.54 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.34 (2H, t, J=7.5 Hz), 1.67-1.55(4H, m), 1.37-1.33 (4H, m).
(S)-4-ベンジル-3-[3-(4-メトキシベンジルスルファニル)プロピオニル]-2-オキサゾリジノン(80)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.35-7.20 (7H, m), 6.85 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.70-4.65 (1H, m), 4.23-4.16 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.74 (2H, s), 3.31-3.15 (3H, m), 2.80-2.75 (3H, m).
(S)-4-ベンジル-3-イソプロピルスルファニルアセチル-2-オキサゾリジノン(81)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.23 (5H, m), 4.72-4.66 (1H, m), 4.26-4.17 (2H, m), 3.95, 3.88 (total 2H, each d, each J=14.5 Hz), 3.32 (1H, dd, J=13.4, 3.4 Hz), 3.09 (1H, sept, J=6.7 Hz), 2.79 (1H, dd, J=13.4, 9.5 Hz), 1.32 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.31 (3H, d, J=6.8 Hz).
(S)-4-ベンジル-3-[5-(4-ベンジルオキシフェニル)ペンタノイル]-2-オキサゾリジノン(82)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.27 (8H, m), 7.21-7.19 (2H, m), 7.11 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.6 Hz), 5.04 (2H, s), 4.69-4.63 (1H, m), 4.21-4.14 (2H, m), 3.29 (1H, dd, J=13.3, 3.3 Hz), 3.04-2.88 (2H, m), 2.75 (1H, dd, J=13.3, 9.8 Hz), 2.61 (2H, t, J=7.2 Hz), 1.77-1.64 (4H, m).
(S)-4-ベンジル-3-[6-(4-ベンジルオキシフェニル)ヘキサノイル]-2-オキサゾリジノン(83)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.20 (11H, m), 7.10 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.03 (2H, s), 4.69-4.63 (1H, m), 4.21-4.14 (2H, m), 3.29 (1H, dd, J=13.4, 3.2 Hz), 3.02-2.85 (2H, m), 2.75 (1H, dd, J=13.4, 9.5 Hz), 2.57 (2H, t, J=7.7 Hz), 1.76-1.60 (4H, m), 1.45-1.38 (2H, m).
(S)-4-ベンジル-3-[7-(4-ベンジルオキシフェニル)ヘプタノイル]-2-オキサゾリジノン(84)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.45-7.20 (10H, m), 7.09 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.6 Hz), 5.04 (2H, s), 4.69-4.64 (1H, m), 4.21-4.14 (2H, m), 3.29 (1H, dd, J=13.3, 3.3 Hz), 3.01-2.85 (2H, m), 2.76 (1H, dd, J=13.3, 9.6 Hz), 2.55 (2H, t, J=7.7 Hz), 1.72-1.57 (4H, m), 1.42-1.36 (4H, m).
(R)-3-[(S)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン-3-カルボニル]-4-(4-メトキシベンジルスルファニル)酪酸tert-ブチル(85)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.22 (7H, m), 6.83 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.68-4.63 (1H, m), 4.51-4.44 (1H, m), 4.18-4.15 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.74 (2H, s), 3.34 (1H, dd, J=13.7, 3.2 Hz), 2.84-2.71 (3H, m), 2.63 (1H, dd, J=16.8, 4.6 Hz), 2.49 (1H, dd, J=13.7, 7.1 Hz), 1.43 (9H, s).
純度測定条件(HPLC)
カラム:Inertsil ODS-3(5μm, 4.6×250mm)
移動相:アセトニトリル-0.1vol%リン酸混液(3:1)
流量:約1mL/分
カラム温度:40℃付近の一定温度
検出器:紫外吸光光度計(220nm)
(R)-3-[(S)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン-3-カルボニル]-3-(イソプロピルスルファニル)プロピオン酸tert-ブチル(86)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.27 (5H, m), 5.18 (1H, dd, J=11.6, 4.3 Hz), 4.69-4.63 (1H, m), 4.24-4.16 (2H, m), 3.33 (1H, dd, J=13.4, 3.2 Hz), 3.27-3.20 (2H, m), 2.80-2.72 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.29 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.26 (3H, d, J=6.8 Hz).
(R)-3-[(S)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン-3-カルボニル]-6-(4-ベンジルオキシフェニル)ヘキサン酸tert-ブチル(87)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.43-7.25 (10H, m), 7.06 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.6 Hz), 5.03 (2H, s), 4.66-4.60 (1H, m), 4.23-4.16 (1H, m), 4.13 (2H, d, J=5.1Hz), 3.33 (1H, dd, J=13.4, 3.2 Hz), 2.79 (1H, dd, J=16.8, 10.6 Hz), 2.73 (1H, dd, J=13.7, 10.2 Hz), 2.62-2.50 (2H, m), 2.45 (1H, dd, J=16.8, 4.3 Hz), 1.73-1.60 (3H, m), 1.54-1.47 (1H, m), 1.41 (9H, s).
純度測定条件(HPLC)
カラム:Inertsil ODS-3(5μm, 4.6×250mm)
移動相:アセトニトリル-0.1vol%混液(4:1)
流量:約1mL/分
カラム温度:40℃付近の一定温度
検出器:紫外吸光光度計(220nm)
(R)-3-[(S)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン-3-カルボニル]-7-(4-ベンジルオキシフェニル)ヘプタン酸tert-ブチル(88)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.43-7.27 (10H, m), 7.06 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.6 Hz), 5.03 (2H, s), 4.66-4.60 (1H, m), 4.20-4.11 (3H, m), 3.33 (1H, dd, J=13.4, 3.3 Hz), 2.79 (2H, dd, J=16.7, 10.6 Hz), 2.73 (2H, dd, J=13.4, 9.9 Hz), 2.53 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.45 (1H, dd, J=16.7, 4.3 Hz), 1.73-1.32 (6H, m), 1.42 (9H, s).
(R)-3-[(S)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン-3-カルボニル]-8-(4-ベンジルオキシフェニル)オクタン酸tert-ブチル(89)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.26 (10H, m), 7.07 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.7 Hz), 5.03 (2H, s), 4.67-4.62 (1H, m), 4.19-4.12 (3H, m), 3.34 (1H, dd, J=13.4, 3.2 Hz), 2.80 (1H, dd, J=16.7, 10.5 Hz), 2.73 (1H, dd, J=13.4, 10.0 Hz), 2.52 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.46 (1H, dd, J=16.7, 4.4 Hz), 1.68-1.28 (8H, m), 1.42 (9H, s).
2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)コハク酸4-tert-ブチル(90)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.23 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 3.79 (3H, s), 3.68 (2H, s), 3.02-2.95 (1H, m), 2.80 (1H, dd, J=13.7, 6.0 Hz), 2.65 (1H, dd, J=16.8, 8.1 Hz), 2.60 (1H, dd, J=16.8, 5.9 Hz), 2.55 (1H, dd, J=13.7, 8.1 Hz), 1.43 (pH, s).
2(R)-(イソプロピルスルファニル)コハク酸4-tert-ブチル(91)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.67 (1H, dd, J=9.9, 5.5 Hz), 3.24-3.17 (1H, m), 2.88 (1H, dd, J=17.0, 9.9 Hz), 2.61 (1H, dd, J=17.0, 5.5 Hz), 1.45 (9H, s), 1.34 (3H, d, J=6.7 Hz), 1.28 (3H, d, J=6.7 Hz).
2(R)-[3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロピル]コハク酸4-tert-ブチル(92)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.30 (5H, m), 7.07 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.03 (2H, s), 2.85-2.78 (1H, m), 2.61 (1H, dd, J=16.6, 9.3 Hz), 2.56 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.37 (1H, dd, J=16.6, 5.1 Hz), 1.72-1.52 (4H, m), 1.41 (9H, s).
2(R)-[4-(4-ベンジルオキシフェニル)ブチル]コハク酸4-tert-ブチル(93)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.30 (5H, m), 7.07 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.7 Hz), 5.04 (2H, s), 2.83-2.76 (1H, m), 2.61 (1H, dd, J=16.6, 9.3 Hz), 2.54 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.37 (1H, dd, J=16.6, 5.1 Hz), 1.75-1.49 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.42-1.34 (2H, m).
2(R)-[5-(4-ベンジルオキシフェニル)ペンチル]コハク酸4-tert-ブチル(94)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.26 (10H, m), 7.07 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.7 Hz), 5.03 (2H, s), 4.67-4.62 (1H, m), 4.19-4.12 (3H, m), 3.34 (1H, dd, J=13.4, 3.2 Hz), 2.80 (1H, dd, J=16.7, 10.5 Hz), 2.73 (1H, dd, J=13.4, 10.0 Hz), 2.52 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.46 (1H, dd, J=16.7, 4.4 Hz), 1.68-1.28 (8H, m), 1.42 (9H, s).
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(95)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.73 (1H, s), 7.83 (1H, t, J=4.5 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32-7.16 (6H, m), 7.07-6.94 (3H, m), 6.59 (1H, d, J=7.1 Hz), 4.17-4.12 (1H, m), 3.36-3.19 (2H, m), 3.01 (1H, dd, J=14.4, 5.0 Hz), 2.86 (1H, dd, J=14.4, 8.9 Hz), 2.65 (2H, t, J=7.1 Hz), 1.31 (9H, s).
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(96)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.40 (9H, s), 3.18 (1H, dd, J=8.6, 14.4 Hz), 3.24 (1H, dd, J=5.4, 14.4 Hz), 4.27-4.33 (1H, m), 4.61, 4.73 (total 2H, each d, J=11.2 Hz), 5.12 (1H, br-s), 7.01 (1H, s), 7.12-7.31 (7H, m), 7.37 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.65 (1H, d, 8.0 Hz), 8.13 (1H, s), 8.30 (1H, br-s).
tert-ブチルオキシカルボニル-L-3-(1-ナフチル)アラニン-N-ベンジルオキシアミド(97)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.28 (9H, s), 3.22-3.42 (2H, m), 4.14-4.20 (1H, m), 4.59, 4.69 (total 2H, each d, J=10.3 Hz), 7.01 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.31-7.40 (7H, m), 7.50 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.55 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.78 (1H, t, J=4.8 Hz), 7.90 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.11 (1H, d, J=7.8 Hz), 11.18 (1H, s).
tert-ブチルオキシカルボニル-L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-ベンジルオキシアミド(98)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.28 (9H, s), 2.95 (1H, dd, J=9.4, 13.4 Hz), 3.02 (1H, dd, J=5.9, 13.4 Hz), 4.09-4.15 (1H, m), 4.61, 4.71 (total 2H, each d, J=10.7 Hz), 7.00 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.29-7.49 (8H, m), 7.71 (1H, s), 7.78-7.86 (3H, m), 11.16 (1H, s).
L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(99)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, s), 7.82 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.34-6.94 (9H, m), 3.42 (1H, dd, J=8.0, 4.9 Hz), 3.30-3.25 (2H, m), 3.03 (1H, dd, J=14.1, 4.9 Hz), 2.74 (1H, dd, J=14.1, 8.0 Hz), 2.63 (2H, t, J=7.3 Hz), 1.91 (2H, br-s).
L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(100)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.02 (1H, dd, J=8.1, 14.4 Hz), 3.30 (1H, dd, J=4.6, 14.4 Hz), 3.74 (1H, m), 4.81 (2H, s), 7.05 (1H, s), 7.12 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.19 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.26-7.34 (6H, m), 7.64 (1H, d, J=7.5 Hz), 8.23 (1H, s).
L-3-(1-ナフチル)アラニン-N-ベンジルオキシアミド(101)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 3.05-3.10 (1H, m), 3.33-3.41 (2H, m), 4.56, 4.67 (total 2H, each d, J=11.0 Hz), 7.24-7.56 (9H, m), 7.78 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.91 (1H, t, J=4.3 Hz), 8.11 (1H, d, J=8.3 Hz).
L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-ベンジルオキシアミド(102)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.92, 3.05 (total 2H, each dd, J=7.1, 13.2 Hz), 3.49 (1H, t, J=7.1 Hz), 4.57, 4.70 (total 2H, each d, J=11.2 Hz), 7.19-7.30 (5H, m), 7.37 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.44-7.50 (2H, m), 7.77 (1H, s), 7.82-7.88 (3H, m).
[4-tert-ブチル-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(103)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.09 (1H, s), 10.76 (1H, s), 8.30 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32-7.21 (8H, m), 7.10 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.06-6.94 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.61, 4.54 (total 2H, each d, J=11.0 Hz), 4.44-4.38 (1H, m), 3.71-3.66 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.08 (1H, dd, J=14.5, 7.7 Hz), 2.96-2.89 (2H, m), 2.60 (1H, dd, J=13.2, 6.8 Hz), 2.39-2.32 (3H, m), 1.34 (9H, s).
[4-tert-ブチル-2(R)-(イソプロピルスルファニル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(104)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.15 (1H, s), 10.76 (1H, s), 8.32 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.32-7.23 (6H, m), 7.10 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.06-6.94 (2H, m), 4.63, 4.56 (total 2H, each d, each J=11.0 Hz), 4.43-4.37 (1H, m), 3.71 (1H, t, J=7.3 Hz), 3.08 (1H, q, J=7.3 Hz), 3.00-2.92 (2H, m), 2.64 (1H, dd, J=16.0, 8.0 Hz), 2.41 (1H, dd, J=16.0, 7.2 Hz), 1.36 (9H, s), 1.17 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.12 (3H, d, J=6.6 Hz).
[4-tert-ブチル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(105)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.72 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.78 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32-6.93 (11H, m), 6.76 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.51-4.45 (1H, m), 3.66 (3H, m), 3.27-3.12 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.6, 6.3 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.6, 7.6 Hz), 2.67-2.60 (1H, m), 2.56 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.47-2.37 (2H, m), 2.29 (1H, dd, J=15.6, 7.8 Hz), 2.13 (1H, dd, J=15.6, 6.8 Hz), 1.47-1.29 (4H, m), 1.32 (9H, s).
[4-tert-ブチル-2(R)-[3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(106)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.07 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.89 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.41-6.93 (16H, m), 6.83 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.99 (2H, s), 4.50-4.44 (1H, m), 3.26-3.10 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J=14.5, 6.5 Hz), 2.89 (1H, dd, J=14.6, 7.6 Hz), 2.67-2.60 (1H, m), 2.54 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.46-2.36 (2H, m), 2.28 (1H, dd, J=15.6, 7.8 Hz), 2.13 (1H, dd, J=15.6, 6.6 Hz), 1.46-1.27 (4H, m), 1.30 (9H, s).
[4-tert-ブチル-2(R)-[4-(4-ベンジルオキシフェニル)ブチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(107)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.71 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.76 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.42-6.86 (18H, m), 5.03 (2H, s), 4.50-4.44 (1H, m), 3.27-3.15 (2H, m), 3.03 (1H, dd, J=14.5, 6.3 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.5, 7.3 Hz), 2.60-2.56 (3H, m), 2.41 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.30 (1H, dd, J=16.0, 8.1 Hz), 2.13 (1H, dd, J=16.0, 6.7 Hz), 1.49-1.14 (6H, m), 1.33 (9H, s).
[4-tert-ブチル-2(R)-[5-(4-ベンジルオキシフェニル)ペンチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(108)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.71 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.78 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.42-6.85 (18H, m), 5.03 (2H, s), 4.50-4.45 (1H, m), 3.27-3.13 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.5, 6.3 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.5, 7.6 Hz), 2.62-2.56 (3H, m), 2.44 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.30 (1H, dd, J=15.6, 8.1 Hz), 2.14 (1H, dd, J=15.9, 6.6 Hz), 1.49-1.14 (8H, m), 1.33 (9H, s).
[2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(109)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.07 (1H, s), 10.75 (1H, s), 8.27 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.32-7.20 (8H, m), 7.11 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.06-6.94 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.60, 4.54 (total 2H, each d, each J=11.0 Hz), 4.44-4.38 (1H, m), 3.71-3.66 (5H, m), 3.08 (1H, dd, J=14.4, 7.8 Hz), 2.99-2.91 (2H, m), 2.60 (1H, dd, J=13.4, 7.1 Hz), 2.44-2.31 (3H, m).
FAB-MS (m/z): 576 [M+H]+.
[2(R)-(イソプロピルスルファニル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(110)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.12 (1H, s), 10.75 (1H, s), 8.30 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.56 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32-7.23 (6H, m), 7.10 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.06-6.94 (2H, m), 4.62 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.55 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.43-4.37 (1H, m), 3.74 (1H, t, J=7.5 Hz), 3.08 (1H, dd, J=14.4, 7.5 Hz), 3.02-2.92 (2H, m), 2.70 (1H, dd, J=16.4, 8.1 Hz), 2.46 (1H, dd, J=16.4, 7.0 Hz), 1.17 (3H, d, J=6.7 Hz), 1.12 (3H, d, J=6.7 Hz).
[2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(111)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.70 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.75 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.25-6.94 (10H, m), 6.75 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.50-4.45 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.26-3.12 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.5, 6.2 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.5, 7.6 Hz), 2.70-2.63 (1H, m), 2.55 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.47-2.40 (2H, m), 2.35 (1H, dd, J=16.1, 7.6 Hz), 2.17 (1H, dd, J=16.1, 6.6 Hz), 1.45-1.32 (4H, m).
FAB-MS (m/z): 556 [M+H]+.
[2(R)-[3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(112)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.85 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.40-6.93 (16H, m), 6.83 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.98 (2H, s), 4.49-4.44 (1H, m), 3.24-3.10 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J=14.4, 6.3 Hz), 2.90 (1H, dd, J=14.1, 7.3 Hz), 2.68-2.63 (1H, m), 2.53 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.45-2.39 (2H, m), 2.34 (1H, dd, J=16.1, 7.6 Hz), 2.17 (1H, dd, J=16.1, 6.6 Hz), 1.42-1.32 (4H, m).
[2(R)-[4-(4-ベンジルオキシフェニル)ブチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(113)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.70 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.74 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.42-6.85 (18H, m), 5.03 (2H, s), 4.50-4.44 (1H, m), 3.25-3.15 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.4, 6.2 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.4, 7.8 Hz), 2.63-2.56 (3H, m), 2.41 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.35 (1H, dd, J=16.2, 7.6 Hz), 2.17 (1H, dd, J=16.2, 6.6 Hz), 1.46-1.30 (4H, m), 1.20-1.14 (2H, m).
[2(R)-[5-(4-ベンジルオキシフェニル)ペンチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(114)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 12.00 (1H, s), 10.70 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.75 (1H, t, J=5.9 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.42-6.85 (18h, m), 5.03 (2H, s), 4.50-4.44 (1H, m), 3.27-3.15 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.4, 6.3 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.4, 7.3 Hz), 2.62-2.55 (3H, m), 2.44 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.35 (1H, dd, J=16.2, 7.8 Hz), 2.17 (1H, dd, J=16.2, 6.6 Hz), 1.46-1.16 (8H, m).
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(115)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.06 (1H, s), 10.74 (1H, s), 10.34 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32-7.19 (8H, m), 7.13 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.06-6.94 (2H, m), 6.81 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.61, 4.56 (total 2H, each d, each J=10.7 Hz), 4.42-4.37 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.66, 3.62 (total 2H, each d, each J=13.4 Hz), 3.09 (1H, dd, J=14.4, 7.1 Hz), 3.01-2.93 (2H, m), 2.56 (1H, dd, J=13.3, 7.9 Hz), 2.39 (1H, dd, J=13.3, 6.0 Hz), 2.20-2.08 (2H, m).
FAB-MS(m/z): 591 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(イソプロピルスルファニル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(116)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.56 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.34-7.26 (6H, m), 7.11 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.06-6.94 (2H, m), 4.64 (1H, d, J=10.9 Hz), 4.58 (1H, d, J=10.9 Hz), 4.41-4.35 (1H, m), 3.74 (1H, t, J=7.1 Hz), 3.10, 2.97 (total 2H, each dd, each J=14.2, 7.1 Hz), 2.93-2.87 (1H, m), 2.43 (1H, dd, J=14.8, 6.7 Hz), 2.24 (1H, dd, J=14.8, 7.9 Hz), 1.14 (3H, d, J=6.7 Hz), 1.09 (3H, d, J=6.7 Hz).
FAB-MS (m/z): 499 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(117)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.71 (1H, s), 10.31 (1H, s), 8.63 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.81 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.25-6.93 (10H, m), 6.75 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.47-4.42 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.25-3.15 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.4, 5.9 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.4, 8.1 Hz), 2.66-2.63 (1H, m), 2.57 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.45-2.35 (2H, m), 2.09 (1H, dd, J=14.6, 6.8 Hz), 1.96 (1H, dd, J=14.6, 7.6 Hz), 1.42-1.28 (4H, m).
FAB-MS (m/z): 571 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(118)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, s), 10.37 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.91 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.40-6.93 (16H, m), 6.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.98 (2H, s), 4.46-4.41 (1H, m), 3.23-3.14 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.4, 5.7 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.4, 8.4 Hz), 2.67-2.61 (1H, m), 2.56 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.45-2.32 (2H, m), 2.06 (1H, dd, J=14.5, 6.5 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.5, 7.8 Hz), 1.41-1.26 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 647 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[4-(4-ベンジルオキシフェニル)ブチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(119)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.71 (1H, s), 10.31 (1H, s), 8.63 (1H, s), 7.89 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.81 (1H, t, J=5.2 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.42-6.85 (18H, m), 5.03 (2H, s), 4.47-4.42 (1H, m), 3.27-3.17 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.5, 5.7 Hz), 2.94 (1H, dd, J=14.4, 8.1 Hz), 2.62-2.56 (3H, m), 2.39 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.09 (1H, dd, J=14.5, 6.6 Hz), 1.96 (1H, dd, J=14.5, 7.6 Hz), 1.46-1.26 (4H, m), 1.17-1.09 (2H, m).
FAB-MS (m/z): 661 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[5-(4-ベンジルオキシフェニル)ペンチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(120)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.70 (1H, s), 10.31 (1H, s), 8.63 (1H, s), 7.89 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.82 (1H, t, J=5.1 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.43-6.85 (18H, m), 5.03 (2H, s), 4.47-4.42 (1H, m), 3.26-3.16 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.4, 5.9 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.4, 8.3 Hz), 2.63-2.58 (3H, m), 2.43 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.08 (1H, dd, J=14.4, 6.5 Hz), 1.96 (1H, dd, J=14.4, 7.6 Hz), 1.44-1.13 (8H, m).
FAB-MS (m/z): 675 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(121)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 10.36 (1H, s), 9.05 (1H, s), 8.71 (1H, d, J=1.0 Hz), 8.01 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.91 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31-6.88 (11H, m), 6.60 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.46-4.40 (1H, m), 3.26-3.12 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.5, 5.7 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.5, 8.2 Hz), 2.66-2.62 (1H, m), 2.57 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.42-2.27 (2H, m), 2.06 (1H, dd, J=14.5, 6.7 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.5, 7.8 Hz), 1.41-1.23 (4H, m).
FAB-MS (m/z): 557 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[4-(4-ヒドロキシフェニル)ブチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(122)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.70 (1H, s), 10.31 (1H, s), 8.98 (1H, s), 8.63 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.81 (1H, t, J=5.0 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31-6.89 (11H, m), 6.62 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.47-4.41 (1H, m), 3.30-3.18 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.5, 5.6 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.5, 7.9 Hz), 2.63-2.55 (3H, m), 2.34 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.08 (1H, dd, J=14.4, 7.1 Hz), 1.95 (1H, dd, J=14.4, 7.1 Hz), 1.45-1.23 (4H, m), 1.16-1.10 (2H, m).
FAB-MS (m/z): 571 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[5-(4-ヒドロキシフェニル)ペンチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(123)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.70 (1H, s), 10.31 (1H, s), 8.98 (1H, s), 8.62 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.82 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31-6.90 (11H, m), 6.62 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.47-4.42 (1H, m), 3.27-3.16 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.6, 5.7 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.6, 8.2 Hz), 2.62-2.56 (3H, m), 2.38 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.07 (1H, dd, J=14.4, 6.7 Hz), 1.96 (1H, dd, J=14.4, 7.6 Hz), 1.44-1.11 (8H, m).
FAB-MS (m/z): 585 [M+H]+.
トリチル-L-3-[4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェノキシ]アラニン-N-メチルアミド(124)の合成
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 2.77(3H, d, J=5Hz), 2.78-2.81(1H, m), 3.14(1H, br-s), 3.54(1H, br-s), 4.09(1H, dd, J=3Hz , 9Hz), 6.70(2H, d, J=9Hz), 6.72(1H, d, J=6Hz), 6.97(2H, d, J=9Hz), 7.18-7.31(10 H, m), 7.50-7.55(6H, m), 8.41(1H, d, J=6Hz).
トリチル-L-3-[2-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェノキシ]アラニン-N-メチルアミド(125)の合成
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 2.52-2.59(1H, m), 2.64(3H, d, J=5Hz), 2.79(1H, d, J=5Hz), 3.36(1H, br-s), 4.09(1H, dd, J=3Hz , 9Hz), 6.49(1H, d, J=6Hz), 6.62(1H, d, J=8Hz), 6.94-7.18(4H, m), 7.21-7.36(15 H, m), 8.27(1H, d, J=6Hz).
L-トリプトファン-N-2-(3-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド塩酸塩(126)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.02 (1H, s), 8.63 (1H, t, J=5.5 Hz), 8.15 (3H, br-s), 7.64 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.40-7.30 (6H, m), 7.20-6.97 (4H, m), 6.85-6.72 (3H, m), 5.05 (2H, s), 3.92-3.87 (1H, m), 3.39-3.33 (1H, m), 3.25-3.14 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.5, 7.9 Hz), 2.59 (2H, t, J=7.3 Hz).
L-トリプトファン-N-2-(3,5-ジベンジルオキシフェニル)エチルアミド塩酸塩(127)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.03 (1H, s), 8.66 (1H, t, J=5.4 Hz), 8.14 (3H, br-s), 7.65 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.39-7.29 (11H, m), 7.19 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.09-6.97 (2H, m), 6.51 (1H, s), 6.47 (2H, s), 5.03 (4H, s), 3.92-3.89 (1H, m), 3.39-3.32 (1H, m), 3.26-3.15 (2H, m), 3.07 (1H, dd, J=14.5, 8.2 Hz), 2.56 (2H, t, J=7.6 Hz).
[4-tert-ブチル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-[4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェノキシ]アラニン-N-メチルアミド(128)の合成
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 0.90(3H, d, J=6Hz), 0.95(3H, d, J=6Hz), 1.25-1.33(1H, m), 1.41(9H, s), 1.57-1.62(2H, m), 2.47(1H, dd, J=5Hz, 17Hz), 2.56-2.62(1H, m), 2.67-2.75(1H, m), 2.85(3H, d, J=5Hz NHCH 3 ), 4.10(1H, dd, J=6Hz , 9Hz), 4.51(1H, dd, J=4Hz , 9Hz), 4.71-4.75(1H, m), 6.64(2H, d, J=7Hz), 6.76(1H, d, J=6Hz), 6.99-7.03(2H, m), 7.05-7.09(2H, m), 8.41(1H, d, J=6Hz).
[4-tert-ブチル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-[2-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェノキシ]アラニン-N-メチルアミド(129)の合成
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 0.87(3H, d, J=6Hz), 0.93(3H, d, J=6Hz), 1.24-1.33(1H, m), 1.41(9H, s), 1.50-1.59(2H, m), 2.43(1H, dd, J=4Hz, 16Hz), 2.52-2.59(1H, m), 2.60-2.65(1H, m), 2.66(3H, d, J=5Hz NHCH 3 ), 4.01(1H, dd, J=7Hz , 9Hz), 4.51-4.55(2H, m), 6.34(1H, br-s), 6.50(1H, d, J=7Hz), 6.71(1H, d, J=6Hz), 7.02-7.06(1H, m), 7.13-7.19(2H, m), 7.26-7.31(1H, m), 8.43(1H, d, J=6Hz).
[2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-[4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェノキシ]アラニン-N-メチルアミド(130)の合成
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 0.82(3H, d, J=6Hz), 0.88(3H, d, J=6Hz), 1.11-1.19(1H, m), 1.42-1.54(2H, m), 2.23(1H, dd, J=6Hz, 16Hz), 2.42-2.48(1H, m), 2.62(3H, d, J=5Hz), 2.74-2.79(1H, m), 4.11-4.91(2H, m), 4.58(1H, dd, J=6Hz, 14Hz), 6.99-7.02(2H, m), 7.07(1H, d, J=6Hz), 7.16-7.19(2H, m), 7.82(1H, d, J=5Hz), 8.20(1H, d, J=8Hz), 8.58(1H, d, J=6Hz), 12.02(1H, br-s).
[2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-[2-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェノキシ]アラニン-N-メチルアミド(131)の合成
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 0.79(3H, d, J=6Hz), 0.84(3H, d, J=6Hz), 0.98-1.15(1H, m), 1.36-1.50(2H, m), 2.20(1H, dd, J=6Hz, 16Hz), 2.35-2.41(1H, m), 2.44(3H, d, J=5Hz), 2.65-2.72(1H, m), 4.00-4.09(2H, m), 4.37-4.42(1H, m), 6.98(1H, d, J=6Hz), 7.01-7.06(1H, m), 7.19-7.24(2H, m), 7.26-7.32(1H, m), 7.70(1H, br-s), 8.01(1H, d, J=8Hz), 8.57(1H, d, J=6Hz), 12.02(1H, br-s).
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-[4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェノキシ]アラニン-N-メチルアミド(132)の合成
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 0.80(3H, d, J=6Hz), 0.86(3H, d, J=6Hz), 1.05-1.15(1H, m), 1.42-1.54(2H, m), 2.02-2.08(1H, m), 2.20-2.27(1H, m), 2.62(3H, d, J=5Hz), 2.69-2.78(1H, m), 4.16-4.25(2H, m), 4.50-4.57(1H, m), 7.01(2H, d, J=9Hz), 7.07(1H, d, J=6Hz), 7.17(2H, d, J=9Hz), 7.94-7.99(1H, m), 8.20(1H, d, J=8Hz), 8.58(1H, d, J=6Hz) 8.69(1H, s), 10.38(1H, s).
Mass (FAB+): 494 [M+H].
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-[2-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェノキシ]アラニン-N-メチルアミド(133)の合成
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 0.77(3H, d, J=6Hz), 0.82(3H, d, J=6Hz), 1.02-1.09(1H, m), 1.35-1.45(2H, m), 1.99-2.06(1H, m), 2.12-2.18(1H, m), 2.46(3H, d, J=5Hz), 2.62-2.72(1H, m), 4.09-4.16(2H, m), 4.32-4.39(1H, m), 6.99(1H, d, J=6Hz), 7.02-7.06(1H, m), 7.21-7.24(1H, m), 7.27-7.32(1H, m), 7.75-7.80(1H, m), 7.99(1H, d, J=8Hz), 8.57(1H, d, J=6Hz) 8.69(1H, s), 10.36(1H, s).
Mass (FAB+): 494 [M+H].
2-クロロ-4-(p-トリルオキシ)ピリミジン(134)の合成
4-(4-ブロモメチル)フェノキシ-2-クロロピリミジン(135)の合成
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 4.53 (2H, s), 6.78 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.44 (1H, d, J=5.6 Hz).
(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-L-3-[4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェニル]アラニン tert-ブチルエステル(136)の合成
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.78 (3H, s), 3.08 (2H, br m), 4.18 (1H, m, Fmoc CH), 4.43 (1H, m + 2H br m, Fmoc-CH2), 5.47 (1H, br), 5.74 (1H, br), 6.76 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.26 (2H, m, Fmoc), 7.31 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.39 (2H. m, Fmoc), 7.54 (2H, m, Fmoc), 7.76 (2H, m, Fmoc), 8.40 (1H, d, J=5.6 Hz).
L-3-[4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェニル]アラニン-N-メチルアミド(137)の合成
このカルボン酸(4.4g)をTHF(100mL)に溶かし、メチルアミン塩酸塩(700mg)及びカルボニルジイミダゾール(1.65g)を加え、室温で48時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮乾固し、残留物にクロロホルムと水を加えて振り、有機層を取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=95:5)により精製し、1.4g(31.1%)のFmoc−メチルアミド体を淡黄色褐色の固体として得た。
このFmoc−メチルアミド体(1.0g)を0.1Mテトラブチルアンモニウムフロリド−DMF溶液(20mL)に溶かし、メタノール(5mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマト法により精製し、目的物(137)(507mg,87.4%,白色固体)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 2.65 (1.5H, 1.5H, s, s), 2.70 (1H, m), 2.94 (1H, m), 3.40 (1H, m), 7.08 (1H, d), 7.15 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.78 (1H, br), 8.59 (1H,d).
[4-tert-ブチル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-[4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェニル]アラニン-N-メチルアミド(138)の合成
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 0.76 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.78 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.84-1.05 (1H, m), 1.14 (1H, m), 1.42 (9H, s), 2.24 (1H, d-like), 2.29 (1H, d-like), 2.38-2.41 (1H, m), 2.78 (1.5H, s), 2.80 (1.5H, s), 3.14, 3.18 (1H, dd, J=8.3, 14.4 Hz), 3.31, 3.35 (1H, dd, J=8.3, 14.4 Hz), 4.90 (1H, m), 6.79 (1H, d, J=5.8 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.43 (1H, d, J=5.8 Hz).
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-[4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェニル]アラニン-N-メチルアミド(139)の合成
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 0.62 (3H, d, J=5.9 Hz), 0.70 (3H, d, J=5.9 Hz), 0.85-0.87 (2H, m), 1.11 (1H, m), 2.11 (1H, dd, J=5.1, 14.1 Hz), 2.21 (1H, dd, J=5.1, 14.1 Hz), 2.64 (1H, m), 2.64 (1.5H, s), 2.65 (1.5H, s), 3.80 (2H, br), 4.43 (1H, m), 7.04 (1H, d, J=5.9 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.90 (1H, d-like), 8.33 (1H, d-like), 8.58 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.70 (1H, s), 10.47 (1H, s).
tert-ブチルオキシカルボニル-L-アラニン-L-アラニン-N-メチルアミド(140)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.80-7.74 (2H, m), 6.99 (1H, d, J=6.8 Hz), 4.22-4.15 (1H, m), 3.95-3.88 (1H, m), 2.56 (3H, d, J=4.4 Hz), 1.37 (9H, s), 1.17 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.14 (3H, d, J=7.3 Hz).
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-L-アラニン-L-アラニン-N-メチルアミド(141)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.79 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.94 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.74 (1H, quar., J=4.4 Hz), 7.59 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.13 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.06-6.94 (2H, m), 6.83 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.31-4.24 (1H, m), 4.23-4.14 (2H, m), 3.08 (1H, dd, J=14.6, 4.1 Hz), 2.87 (1H, dd, J=14.6, 9.9 Hz), 2.57 (3H, d, J=4.4 Hz), 1.29 (9H, s), 1.19 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.17 (3H, d, J=6.8 Hz).
L-アラニン-N-メチルアミド塩酸塩(142)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.49 (1H, quar., J=4.4 Hz), 8.24 (3H, br-s), 3.80-3.74 (1H, m), 2.63 (3H, d, J=4.4 Hz), 1.33 (3H, d, J=7.1 Hz).
L-トリプトファン-L-アラニン-N-メチルアミド(143)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.05 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.83 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.16 (3H, br-s), 7.79 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.68 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.98 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.08 (1H, t, J=7.8 Hz), 4.31-4.24 (1H, m), 4.07-4.00 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J=14.8, 6.0 Hz), 3.09 (1H, dd, J=14.8, 7.8 Hz), 2.56 (3H, d, J=4.6 Hz), 1.22 (3H, d, J=7.1 Hz).
L-アラニン-L-アラニン-N-メチルアミド塩酸塩(144)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.58-8.53 (1H, m), 8.12 (3H, s), 7.97-7.92 (1H, m), 4.30-4.23 (1H, m), 3.86-3.80 (1H, m), 2.58 (3H, d, J=4.6 Hz), 1.32 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.21 (3H, d, J=7.1 Hz).
L-トリプトファン-L-アラニン-L-アラニン-N-メチルアミド(145)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.01 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.80 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.10 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.03 (3H, br-s), 7.85 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.70 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.22 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.10-6.97 (2H, m), 4.42-4.35 (1H, m), 4.27-4.20 (1H, m), 4.05-4.00 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J=14.8, 5.2 Hz), 3.03 (1H, dd, J=14.6, 8.3 Hz), 2.57 (3H, d, J=4.4 Hz), 1.25 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.20 (3H, d, J=7.1 Hz).
N σ ,N ω -ビス(ベンジルオキシカルボニル)-L-アルギニン-N-メチルアミド(146)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 9.17 (2H, s), 7.69 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.42-7.28 (10H, m), 5.23 (2H, s), 5.04 (2H, s), 3.82 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.03 (1H, dd, J=7.4, 5.0 Hz), 2.54 (3H, d, J=4.6 Hz), 1.62-1.25 (4H, m).
tert-ブチルオキシカルボニル-L-アラニン-L-N σ ,N ω -ビス(ベンジルオキシカルボニル)アルギニン-N-メチルアミド(147)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 9.13 (2H, s), 7.77 (2H, quar., J=4.6 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.40-7.27 (10H, m), 6.97 (1H, d, J=7.1 Hz), 5.22 (2H, s), 5.03 (2H, s), 4.18-4.13 (1H, m), 3.94-3.77 (3H, m), 2.52 (3H, d, J=4.6 Hz), 1.59-1.43 (4H, m), 1.34 (9H, s), 1.11 (3H, d, J=7.1 Hz).
L-アラニン-L-N σ ,N ω -ビス(ベンジルオキシカルボニル)アルギニン-N-メチルアミド(148)の合成
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.12 (2H, s), 7.92 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.85 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.40-7.28 (10H, m), 5.22 (2H, s), 5.03 (2H, s), 4.19-4.14 (1H, m), 3.85-3.77 (2H, m), 3.22 (1H, quar., J=7.1 Hz), 2.53 (3H, d, J=4.6 Hz), 1.87 (2H, s), 1.62-1.39 (4H, m), 1.05 (3H, d, J=7.1 Hz).
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-L-N σ ,N ω -ビス(ベンジルオキシカルボニル)アルギニン-N-メチルアミド(149)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.79 (1H, s), 9.14 (2H, s), 7.90 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.64 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.39-7.27 (11H, m), 7.10 (1H, s), 7.05-6.92 (2H, m), 6.80 (1H, d, J=8.1 Hz), 5.23 (2H, s), 5.02 (2H, s), 4.22-4.15 (2H, m), 3.88-3.78 (2H, m), 3.07 (1H, dd, J=14.5, 4.5 Hz), 2.88 (1H, dd, J=14.5, 9.4 Hz), 2.50 (3H, d, J=4.6 Hz), 1.61-1.42 (4H, m), 1.27 (9H, s).
L-トリプトファン-L-N σ ,N ω -ビス(ベンジルオキシカルボニル)アルギニン-N-メチルアミド(150)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.82 (1H, s), 9.14 (2H, s), 7.99 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.76 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.51 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.39-7.27 (11H, m), 7.13 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.04-6.90 (2H, m), 5.24, 5.20 (each 1H, each d, each J=12.4 Hz), 5.02 (2H, s), 4.21-4.16 (1H, m), 3.79-3.75 (2H, m), 3.46 (1H, dd, J=8.5, 4.4 Hz), 3.06 (1H, dd, J=14.3, 4.3 Hz), 2.70 (1H, dd, J=14.3, 8.4 Hz), 2.51 (3H, d, J=4.6 Hz), 1.73 (2H, s), 1.54-1.38 (4H, m).
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-L-アラニン-L-N σ ,N ω -ビス(ベンジルオキシカルボニル)アルギニン-N-メチルアミド(151)の合成
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, s), 9.13 (2H, s), 7.98 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.93 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.77 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.59 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.38-7.26 (11H, m), 7.12 (1H, s), 7.05-6.93 (2H, m), 6.85 (1H, d, J=8.3 Hz), 5.21 (2H, s), 5.03 (2H, s), 4.31-4.24 (1H, m), 4.19-4.13 (2H, m), 3.88-3.78 (2H, m), 3.08 (1H, dd, J=14.5, 3.7 Hz), 2.85 (1H, dd, J=14.5, 10.1 Hz), 2.53 (3H, d, J=4.6 Hz), 1.60-1.42 (4H, m), 1.26 (9H, s), 1.17 (3H, d, J=6.8 Hz).
L-トリプトファン-L-アラニン-L-N σ ,N ω -ビス(ベンジルオキシカルボニル)アルギニン-N-メチルアミド(152)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.83 (1H, s), 9.12 (2H, s), 8.07 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.99 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.76 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.53 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.38-7.27 (12H, m), 7.16 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.06-6.92 (2H, m), 5.21 (2H, s), 5.02 (2H, s), 4.32-4.26 (1H, m), 4.17-4.12 (1H, m), 3.87-3.77 (2H, m), 3.43 (1H, dd, J=8.3, 4.1 Hz), 3.07 (1H, dd, J=14.1, 4.1 Hz), 2.72 (1H, dd, J=14.1, 8.3 Hz), 2.52 (3H, d, J=4.6 Hz), 1.58-1.45 (4H, m), 1.10 (3H, d, J=7.1 Hz).
[4-tert-ブチル-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-L-アラニン-N-メチルアミド(153)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.83 (1H, s), 8.30 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.83 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.34 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.20-7.17 (3H, m), 7.06-6.93 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.56-4.51 (1H, m), 4.19-4.12 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.71-3.62 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J=14.8, 5.9 Hz), 2.96 (1H, dd, J=14.8, 7.9 Hz), 2.93-2.86 (1H, m), 2.56 (1H, dd, J=13.4, 7.3 Hz), 2.38-2.26 (3H, m), 1.31 (9H, s), 1.07 (3H, d, J=7.1 Hz).
[4-tert-ブチル-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-アラニン-N-メチルアミド(154)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.22 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.63 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.24-4.17 (1H, m), 3.75-3.67 (2H, m), 3.72 (3H, s), 2.92-2.84 (1H, m), 2.60-2.55 (1H, m), 2.54 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.45-2.31 (3H, m), 1.36 (9H, s), 1.19 (3H, d, J=6.8 Hz).
[4-tert-ブチル-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-アラニン-L-アラニン-N-メチルアミド(155)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.31 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.74 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.67 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.26-4.13 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.71, 3.67 (each 1H, each d, each J=13.2 Hz), 2.92-2.85 (1H, m), 2.58 (1H, dd, J=12.0, 6.1 Hz), 2.55 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.46-2.32 (3H, m), 1.36 (9H, s), 1.20 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.13 (3H, d, J=7.1 Hz).
[4-tert-ブチル-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-L-アラニン-L-アラニン-N-メチルアミド(156)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.80 (1H, s), 8.31 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.89 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.78 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.67 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.20-7.17 (3H, m), 7.05-6.92 (2H, m), 6.83 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.54-4.49 (1H, m), 4.21-4.14 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.66 (2H, s), 3.13 (1H, dd, J=14.8, 4.8 Hz), 2.99-2.85 (2H, m), 2.59-2.54 (5H, m), 2.37-2.24 (3H, m), 1.29 (9H, s), 1.16 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.10 (3H, d, J=7.1 Hz).
[4-tert-ブチル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-N σ ,N ω -ビス(ベンジルオキシカルボニル)アルギニン-N-メチルアミド(157)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 9.13 (2H, s), 7.97 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.67 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.41-7.27 (10H, m), 7.05 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.24, 5.21 (each 1H, each d, each J=12.4 Hz), 5.03 (2H, s), 4.17-4.12 (1H, m), 3.88-3.79 (2H, m), 3.69 (3H, s), 2.66-2.60 (1H, m), 2.50 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.46-2.32 (3H, m), 2.17 (1H, dd, J=15.9, 6.1 Hz), 1.61-1.37 (8H, m), 1.28 (9H, s).
[4-tert-ブチル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-N σ ,N ω -ジ(ベンジルオキシカルボニル)アルギニン-N-メチルアミド(158)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 9.14 (2H, s), 8.04 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.77 (2H, d, J=4.6Hz), 7.74 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.40-7.27 (10H, m), 7.03 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.22 (2H, s), 5.03 (2H, s), 4.26-4.18 (1H, m), 4.16-4.10 (1H, m), 3.84-3.77 (2H, m), 3.67 (3H, s), 2.62-2.56 (1H, m), 2.51 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.42-2.33 (3H, m), 2.17 (1H, dd, J=15.6, 5.9 Hz), 1.57-1.22 (8H, m), 1.32 (9H, s), 1.15 (3H, d, J=7.3 Hz).
[4-tert-ブチル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-L-N σ ,N ω -ビス(ベンジルオキシカルボニル)アルギニン-N-メチルアミド(159)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.80 (1H, s), 9.14 (2H, s), 8.09 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.87 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.41-7.25 (12H, m), 7.12 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.05-6.91 (4H, m), 6.75 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.24, 5.20 (each 1H, each d, each J=12.4 Hz), 5.01 (2H, s), 4.56-4.51 (1H, m), 4.16-4.11 (1H, m), 3.83-3.74 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J=14.7, 5.9 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.7, 8.2 Hz), 2.61-2.55 (1H, m), 2.45 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.36 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.23 (1H, dd, J=15.6, 7.6 Hz), 2.09 (1H, dd, J=15.6, 6.6 Hz), 1.58-1.22 (8H, m), 1.26 (9H, s).
[4-tert-ブチル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-L-アラニン-L-N σ ,N ω -ビス(ベンジルオキシカルボニル)アルギニン-N-メチルアミド(160)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.74 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.12 (2H, s), 8.11 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.92 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.82 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.74 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.57 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.38-7.25 (11H, m), 7.13 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.04-6.91 (4H, m), 6.77 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.20 (2H, s), 5.03 (2H, s), 4.56-4.50 (1H, m), 4.26-4.19 (1H, m), 4.17-4.12 (1H, m), 3.88-3.76 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J=14.9, 4.6 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.9, 9.0 Hz), 2.61-2.55 (1H, m), 2.52 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.40 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.20 (1H, dd, J=15.7, 7.6 Hz), 2.07 (1H, dd, J=15.7, 7.2 Hz), 1.62-1.36 (8H, m), 1.26 (9H, s), 1.12 (3H, d, J=7.1 Hz).
[2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-L-アラニン-N-メチルアミド(161)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.82 (1H, s), 8.31 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.80 (1H, J=7.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.37 (1H, q, 1H, quar., J=4.5 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.20-7.17 (3H, m), 7.06-6.93 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.55-4.50 (1H, m), 4.18-4.11 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3.12 (1H, dd, J=14.8, 6.0 Hz), 3.00-2.91 (2H, m), 2.55 (1H, dd, J=13.7, 7.8 Hz), 2.41-2.31 (3H, m), 1.05 (3H, d, J=7.1 Hz).
FAB-MS (m/z): 555 [M+H]+.
[2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-アラニン-N-メチルアミド(162)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.23 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.61 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.23(2H, d, J=7.6 Hz), 6.85 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.24-4.17 (1H, m), 3.75-3.68 (2H, m), 3.72 (3H, s), 2.95-2.88 (1H, m), 2.59 (1H, dd, J=12.7, 6.8 Hz), 2.53 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.47-2.34 (3H, m), 1.19 (3H, d, J=7.3 Hz).
[2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-L-アラニン-L-アラニン-N-メチルアミド(163)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, s), 8.33 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.84 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.78 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.66 (1H, quar., J=4.5 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.19-7.17 (3H, m), 7.06-6.93 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.53-4.48 (1H, m), 4.22-4.13 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.65 (2H, s), 3.14 (1H, dd, J=14.4, 4.9 Hz), 3.00-2.90 (2H, m), 2.58-2.55 (4H, m), 2.41-2.29 (3H, m), 1.16 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.09 (3H, d, J=6.8 Hz).
FAB-MS (m/z): 626 [M+H]+.
[2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-アラニン-L-アラニン-N-メチルアミド(164)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.31 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.70 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.66 (1H, quar., J=4.4Hz), 7.22 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.25-4.13 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.70 (2H, s), 2.96-2.88 (1H, m), 2.59 (1H, dd, J=13.1, 7.2 Hz), 2.55 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.51-2.45 (1H, m), 2.42-2.35 (2H, m), 1.20 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.12 (3H, d, J=7.1 Hz).
[2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-N σ ,N ω -ビス(ベンジルオキシカルボニル)アルギニン-N-メチルアミド(165)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 9.30 (2H, s), 7.96 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.65 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.40-7.29 (10H, m), 7.05 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.22 (2H, s), 5.06 (2H, s), 4.16-4.10 (1H, m), 3.87-3.77 (2H, m), 3.69 (3H, s), 2.68-2.61 (1H, m), 2.50 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.46-2.38 (3H, m), 2.20 (1H, dd, J=16.2, 6.2 Hz), 1.58-1.28 (9H, m).
[2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-アラニン-L-N σ ,N ω -ビス(ベンジルオキシカルボニル)アルギニン-N-メチルアミド(166)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 9.21 (2H, s), 8.03 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.76 (1H, quar., J=4.4 Hz), 7.70 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.40-7.27 (10H, m), 7.03 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.22 (2H, s), 5.04 (2H, s), 4.24-4.17 (1H, m), 4.15-4.10 (1H, m), 3.83-3.76 (2H, m), 3.67 (3H, s), 2.65-2.59 (1H, m), 2.51 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.45-2.39 (3H, m), 2.20 (1H, dd, J=16.3, 5.9 Hz), 1.57-1.26 (8H, m), 1.15 (3H, d, J=7.1 Hz).
[2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-L-N σ ,N ω -ビス(ベンジルオキシカルボニル)アルギニン-N-メチルアミド(167)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, s), 9.24 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.83 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.53 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.41-7.27 (12H, m), 7.12 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.05-6.91 (4H, m), 6.75 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.23, 5.19 (each 1H, each d, each J=12.6 Hz), 5.03 (2H, s), 4.55-4.50 (1H, m), 4.16-4.10 (1H, m), 3.81-3.73 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J=14.8, 5.7 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.8, 8.1 Hz), 2.66-2.60 (1H, s), 2.45 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.37 (2H, t, J=5.7 Hz), 2.30 (1H, dd, J=16.2, 7.4 Hz), 2.13 (1H, dd, J=16.2, 6.7 Hz), 1.58-1.25 (8H, m).
[2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-L-アラニン-L-N σ ,N ω -ビス(ベンジルオキシカルボニル)アルギニン-N-メチルアミド(168)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.73 (1H, s), 9.21 (2H, s), 8.14 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.89 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.84 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.75 (1H, quar., J=4.4 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.37-7.27 (11H, m), 7.13 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.04-6.91 (4H, m), 6.76 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.20 (2H, s), 5.03 (2H, s), 4.54-4.48 (1H, m), 4.25-4.12 (2H, m), 3.86-3.77 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J=14.6, 4.4 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.6, 9.3 Hz), 2.65-2.58 (1H, m), 2.52 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.42-2.37 (2H, m), 2.26 (1H, dd, J=16.3, 7.3 Hz), 2.12 (1H, dd, J=16.3, 6.8 Hz), 1.61-1.28 (8H, m), 1.11 (3H, d, J=7.1 Hz).
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-アラニン-N-メチルアミド(169)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.40 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.60 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.21-4.13 (1H, m), 3.74-3.66 (2H, m), 3.72 (3H, s), 2.99-2.91 (1H, m), 2.56 (1H, dd, J=13.2, 4.5 Hz), 2.52 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.42 (1H, dd, J=13.2, 5.9 Hz), 2.25 (1H, dd, J=14.8, 7.9 Hz), 2.13 (1H, dd, J=14.8, 6.2 Hz), 1.20 (3H, d, J=7.1 Hz).
FAB-MS(m/z): 384 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-アラニン-L-アラニン-N-メチルアミド(170)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.41 (1H, d, J=1.0 Hz), 8.73 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.36 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.69 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.62 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.21-4.12 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.70 (2H, d, J=13.2 Hz), 3.66 (2H, d, J=13.2 Hz), 3.01-2.93 (1H, m), 2.57-2.52 (1H, m), 2.55 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.39 (1H, dd, J=13.4, 6.1 Hz), 2.26 (1H, dd, J=14.8, 7.9 Hz), 2.14 (1H, dd, J=14.8, 6.3 Hz), 1.21 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.12 (3H, d, J=7.1 Hz).
FAB-MS(m/z): 455 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-L-アラニン-N-メチルアミド(171)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.82 (1H, s), 10.40 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.34 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.76 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.38 (1H, quar., J=4.4 Hz), 7.31 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.19-7.16 (3H, m), 7.06-6.93 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.1 Hz), 4.51-4.46 (1H, m), 4.18-4.11 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.67-3.60 (2H, m), 3.14 (1H, dd, J=14.1, 5.1 Hz), 3.02-2.96 (2H, m), 2.35 (1H, dd, J=13.8, 5.5 Hz), 2.12-2.05 (2H, m), 1.04 (3H, d, J=6.8 Hz).
FAB-MS(m/z): 570 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-L-アラニン-L-アラニン-N-メチルアミド(172)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.79 (1H, s), 10.40 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.38 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.81 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.76 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.63 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.20 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.06-6.93 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.49-4.44 (1H, m), 4.20-4.12 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3.15 (1H, dd, J=14.5, 5.2 Hz), 3.02-2.96 (2H, m), 2.56 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.35 (1H, dd, J=13.4, 5.9 Hz), 2.12-2.02 (2H, m), 1.16 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.07 (3H, d, J=7.1 Hz).
FAB-MS(m/z): 641 [M+H]+.
[4-(N-ベンジルオキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-N σ ,N ω -ビス(ベンジルオキシカルボニル)アルギニン-N-メチルアミド(173)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.98 (1H, s), 9.12 (2H, s), 7.98 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.70 (1H, quar., J=4.4 Hz), 7.38-7.27 (15H, m), 7.04 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.78 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.21 (2H, s), 5.02 (2H, s), 4.70 (2H, s), 4.14-4.09 (1H, m), 3.87-3.78 (2H, m), 3.66 (3H, s), 2.70-2.63 (1H, m), 2.50 (3H, d, J=4.4Hz), 2.45-2.37 (2H, m), 2.15 (1H, dd, J=14.6, 6.8 Hz), 1.98 (1H, dd, J=14.6, 7.1 Hz), 1.58-1.25 (8H, m).
[4-(N-ベンジルオキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-アラニン-L-N σ ,N ω -ビス(ベンジルオキシカルボニル)アルギニン-N-メチルアミド(174)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.98 (1H, s), 9.13 (2H, s), 8.07 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.76-7.72 (2H, m), 7.39-7.26 (15H, m), 7.02 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.76 (2H, d, J=8.3 Hz), 5.22 (2H, s), 5.03 (2H, s), 4.70 (2H, s), 4.23-4.10 (2H, m), 3.84-3.76 (2H, m), 3.64 (3H, s), 2.69-2.62 (1H, m), 2.51 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.41 (2H, t, J=6.6 Hz), 2.16 (1H, dd, J=14.4, 7.6 Hz), 1.98 (1H, dd, J=14.4, 7.1 Hz), 1.60-1.23 (8H, m), 1.16 (3H, d, J=7.1 Hz).
[4-(N-ベンジルオキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-L-N σ ,N ω -ビス(ベンジルオキシカルボニル)アルギニン-N-メチルアミド(175)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.96 (1H, s), 10.79 (1H, s), 9.13 (2H, s), 8.12 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.87 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.52 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.46 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.38-7.25 (16H, m), 7.13 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.04-6.90 (4H, m), 6.73 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.23, 5.19 (each 1H, each d, each J=12.4 Hz), 5.01 (2H, s), 4.68 (2H, s), 4.54-4.48 (1H, m), 4.16-4.11 (1H, m), 3.82-3.74 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J=14.8, 5.5 Hz), 2.94 (1H, dd, J=14.8, 8.2 Hz), 2.67-2.61 (1H, m), 2.46 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.37-2.34 (2H, m), 2.00 (1H, dd, J=14.4, 6.7 Hz), 1.91 (1H, dd, J=14.4, 8.1 Hz), 1.58-1.18 (8H, m).
[4-(N-ベンジルオキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-L-N σ ,N ω -ビス(ベンジルオキシカルボニル)アルギニン-N-メチルアミド(176)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.96 (1H, s), 10.75 (1H, s), 9.13 (2H, s), 8.17 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.95 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.84 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.74 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.56 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.37-7.27 (16H, m), 7.14 (1H, s), 7.04-6.90 (4H, m), 6.75 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.20 (2H, s), 5.02 (2H, s), 4.68 (2H, s), 4.54-4.48 (1H, m), 4.26-4.19 (1H, m), 4.17-4.12 (1H, m), 3.87-3.77 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3.12 (1H, dd, J=14.9, 4.0 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.9, 9.8 Hz), 2.67-2.61 (1H, m), 2.52 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.42-2.34 (2H, m), 1.97 (1H, dd, J=14.3, 6.0 Hz), 1.89 (1H, dd, J=14.3, 8.7 Hz), 1.61-1.21 (8H, m), 1.12 (3H, d, J=7.1 Hz).
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-アルギニン-N-メチルアミド酢酸塩(177)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.05-8.02 (2H, br-m), 7.06 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.80 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.19-4.14 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.07-2.92 (2H, m), 2.70-2.63 (1H, m), 2.55 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.49-2.37 (2H, m), 2.19 (1H, dd, J=14.5, 7.8 Hz), 2.00 (1H, dd, J=14.5, 6.5 Hz), 1.69-1.28 (8H, m), 1.67 (3H, s).
FAB-MS(m/z): 451 [M+H-AcOH]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-アラニン-L-アルギニン-N-メチルアミド酢酸塩(178)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.17 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.09 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.92 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.20-4.11 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.01-2.96 (2H, m), 2.68-2.62 (1H, m), 2.57 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.46-2.38 (2H, m), 2.18 (1H, dd, J=14.4, 7.6 Hz), 1.98 (1H, dd, J=14.4, 7.1 Hz), 1.70 (3H, s), 1.68-1.26 (8H, m), 1.19 (3H, d, J=7.3 Hz).
FAB-MS(m/z): 522 [M+H-AcOH]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-L-アルギニン-N-メチルアミド酢酸塩(179)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.88 (1H, s), 8.98 (1H, s), 8.21 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.01 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.77 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.16 (1H, s), 7.06-6.94 (4H, m), 6.77 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.48-4.43 (1H, m), 4.19-4.14 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.13 (1H, dd, J=14.8, 4.8 Hz), 3.00-2.95 (3H, m), 2.68-2.60 (1H, m), 2.52 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.41-2.34 (2H, m), 2.06 (1H, dd, J=14.2, 6.8 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.2, 7.6 Hz), 1.76 (3H, s), 1.68-1.25 (8H, m).
FAB-MS(m/z): 637 [M+H-AcOH]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-L-アラニン-L-アルギニン-N-メチルアミド酢酸塩(180)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.84 (1H, s), 8.19 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.08 (1H, d, J=6.1 Hz), 8.01 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.96 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.15 (1H, s), 7.05-6.93 (4H, m), 6.77 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.48-4.43 (1H, m), 4.26-4.14 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.14 (1H, dd, J=15.0, 4.5 Hz), 3.06-2.91 (3H, m), 2.66-2.60 (1H, m), 2.57 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.42-2.35 (2H, m), 2.03 (1H, dd, J=14.4, 6.6 Hz), 1.93 (1H, dd, J=14.4, 7.8 Hz), 1.70 (3H, s), 1.66-1.23 (8H, m), 1.16 (3H, d, J=7.1 Hz).
FAB-MS(m/z): 708 [M+H-AcOH]+.
1-ベンジルオキシ-4-[(E)-2-ニトロビニル]ベンゼン(181)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.97 (1H, d, J=13.7 Hz), 7.52 (1H, d, J=13.7 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.44-7.34 (5H, m), 7.03 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.13 (2H, s).
1-ベンジルオキシ-2-[(E)-2-ニトロビニル]ベンゼン(182)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.18 (1H, d, J=13.7 Hz), 7.85 (1H, d, J=13.7 Hz), 7.49-7.36 (7H, m), 7.05-7.01 (2H, m), 5.22 (2H, s).
1-ベンジルオキシ-3-[(E)-2-ニトロビニル]ベンゼン(183)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.96 (1H, d, J=13.7 Hz), 7.55 (1H, d, J=13.7 Hz), 7.45-7.33 (6H, m), 7.16-7.10 (3H, m), 5.11 (2H, s).
1,3-ビス(ベンジルオキシ)-5-[(E)-2-ニトロビニル]ベンゼン(184)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.90 (1H, d, J=13.4 Hz), 7.51 (1H, d, J=13.4 Hz), 7.43-7.33 (10H, m), 6.75 (3H, s), 5.07 (4H, s).
1,2-ビス(ベンジルオキシ)-4-[(E)-2-ニトロビニル]ベンゼン(185)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.89 (1H, d, J=13.4 Hz), 7.46-7.32 (11H, m), 7.12 (1H, dd, J=8.3, 2.0 Hz), 7.07 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.96 (1H, d, J=8.3 Hz), 5.23 (2H, s), 5.19 (2H, s).
4-(シアノメチル)フェニルカルバミン酸ベンジル(186)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.42-7.25 (9H, m), 6.70 (1H, s), 5.21 (2H, s), 3.71 (2H, s).
N-(4-シアノメチル)フェニル-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(187)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.90 (1H, br-s), 7.61 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.5 Hz), 3.77 (2H, s).
N-(4-シアノメチル-2-ニトロフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(188)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 11.36 (1H, br-s), 8.82 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.32 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.75 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 3.87 (2H, s).
(4-アミノ-3-ニトロフェニル)アセトニトリル(189)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.09 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.35 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 6.86 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.12 (2H, s), 3.67 (2H, s).
(3,4-ジアミノフェニル)アセトニトリル化合物(190)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 6.66 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.65 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.61 (1H, dd, J=7.8, 2.0Hz), 3.59 (2H, s), 3.45 (2H, s), 3.41 (2H, s).
[2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-(シアノメチル)フェニル]カルバミン酸ベンジル(191)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.57-7.51 (2H, m), 7.41-7.34 (10H, m), 7.14 (1H, dd, J=8.3, 1.7 Hz), 7.00 (1H, br-s), 6.86 (1H, s), 5.20 (4H, s), 3.72 (2H, s).
3-ブロモ安息香酸ベンジル(192)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.09 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.46-7.33 (7H, m), 5.37 (2H, s), 3.81 (2H, s).
4-ブロモ安息香酸ベンジル(193)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.93 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.45-7.33 (5H, m), 5.36 (2H, s).
4-シアノメチル安息香酸ベンジル(194)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.09 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.46-7.34 (7H, m), 5.37 (2H, s), 3.81 (2H, s).
3-シアノメチル安息香酸ベンジル(195)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.06-8.01 (2H, m), 7.58-7.34 (7H, m), 5.38 (2H, s), 3.80 (2H, s).
2-(4-ベンジルオキシフェニル)エチルアミン(196)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.29 (5H, m), 7.11 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.92 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.04 (2H, s), 2.93 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.69 (2H, t, J=6.8 Hz), 1.33 (2H, br-s).
2-(2-ベンジルオキシフェニル)エチルアミン(197)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.30 (5H, m), 7.20-7.16 (2H, m), 6.93-6.89 (2H, m), 5.08 (2H, s), 2.96 (2H, t, J=6.7 Hz), 2.82 (2H, t, J=6.7 Hz), 1.24 (2H, s).
2-(3-ベンジルオキシフェニル)エチルアミン(198)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.20 (6H, m), 6.84-6.80 (3H, m), 5.06 (2H, s), 2.96 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.72 (2H, t, J=6.8 Hz), 1.39 (2H, s).
2-[3,5-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミン(199)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.43-7.30 (10H, m), 6.50-6.45 (3H, m), 5.01 (4H, s), 2.97 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.73 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.35 (2H, s).
2-[3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミン(200)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.27 (10H, m), 6.86 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.79 (1H, d, J=1.7 Hz), 6.70 (1H, dd, J=8.3, 1.7 Hz), 5.14 (2H, s), 5.12 (2H, s), 2.91 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.68 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.33 (2H, br-s).
2-(3-ニトロフェニル)エチルアミン(201)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.09-8.08 (2H, m), 7.56-7.46 (2H, m), 3.05 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.88 (2H, t, J=6.8 Hz), 1.60 (2H, br-s).
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-2-(4-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド(202)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.79 (1H, s), 7.89 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.56 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.42-7.28 (6H, m), 7.09-6.94 (5H, m), 6.89 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.71 (1H, d, J=8.3 Hz), 5.04 (2H, s), 4.16-4.10 (1H, m), 3.29-3.14 (2H, m), 2.98 (1H, dd, J=14.6 Hz, 4.9 Hz), 2.84 (1H, dd, J=14.6, 9.4 Hz), 2.57 (2H, t, J=7.2 Hz), 1.30 (9H, s).
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-2-(2-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド(203)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, s), 7.92 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.57-7.29 (7H, m), 7.18-6.93 (6H, m), 6.84 (1H, t, J=7.3 Hz), 6.68 (1H, d, J=8.5 Hz), 5.13 (2H, s), 4.16-4.11 (1H, m), 3.36-3.21 (2H, m), 2.98 (1H, dd, J=14.6, 4.9 Hz), 2.84 (1H, dd, J=14.6, 9.1 Hz), 2.71 (2H, t, J=7.3 Hz), 1.30 (9H, s).
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-2-(3-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド(204)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.78 (1H, s), 7.94 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.57 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.42-7.28 (6H, m), 7.19-6.70 (8H, m), 5.06 (2H, s), 4.16-4.11 (1H, m), 3.32-3.19 (2H, m), 2.99 (1H, dd, J=14.5, 4.8 Hz), 2.85 (1H, dd, J=14.5, 9.3 Hz), 2.62 (2H, t, J=7.3 Hz), 1.29 (9H, s).
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-2-[3,5-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミド(205)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, s), 7.96 (1H, t, J=5.1 Hz), 7.58 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.40-7.29 (11H, m), 7.10-6.92 (1H, m), 6.73 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.48 (3H, s), 5.04 (4H, s), 4.17-4.11 (1H, m), 3.33-3.21 (2H, m), 3.00 (1H, dd, J=14.5, 4.5 Hz), 2.86 (1H, dd, J=14.5, 9.5 Hz), 2.59 (2H, t, J=7.1 Hz), 1.28 (9H, s).
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-2-[3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミド(206)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, s), 7.92 (1H, t, J=5.0 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.43-7.27 (11H, m), 7.10-6.92 (5H, m), 6.73-6.67 (2H, m), 5.09 (2H, s), 5.06 (2H, s), 4.16-4.11 (1H, m), 3.29-3.18 (2H, m), 2.99 (1H, dd, J=14.4, 4.9 Hz), 2.85 (1H, dd, J=14.4, 9.1 Hz), 2.55 (2H, t, J=7.0 Hz), 1.29 (9H, s).
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-2-(2-ニトロフェニル)エチルアミド(207)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 8.02 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.93 (1H, dd, J=8.1, 1.2 Hz), 7.60-7.29 (5H, m), 7.08-6.94 (3H, m), 6.68 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.13-4.07 (1H, m), 3.42-3.27 (2H, m), 2.98-2.89 (3H, m), 2.81 (1H, dd, J=14.5, 8.9 Hz), 1.30 (9H, s).
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-2-(3-ニトロフェニル)エチルアミド(208)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 8.08-8.05 (2H, m), 7.95 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.64-7.52 (3H, m), 7.30 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.07-6.93 (3H, m), 6.70 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.11-4.06 (1H, m), 3.43-3.26 (2H, m), 2.91 (1H, dd, J=14.5, 4.8 Hz), 2.83-2.76 (3H, m), 1.28 (9H, s).
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-2-[4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]エチルアミド(209)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, s), 9.67 (1H, s), 7.89 (1H, t, J=5.1 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.42-7.29 (8H, m), 7.09-6.94 (5H, m), 6.72 (1H, d, J=8.3 Hz), 5.12 (2H, s), 4.14-4.09 (1H, m), 3.32-3.13 (2H, m), 2.97 (1H, dd, J=14.5, 4.8 Hz), 2.83 (1H, dd, J=14.5, 9.4 Hz), 2.57 (2H, t, J=7.2 Hz), 1.30 (9H, s).
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-2-[3,4-ビス(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]エチルアミド(210)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 8.86 (1H, s), 8.84 (1H, s), 7.93 (1H, t, J=5.1 Hz), 7.56 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.41-7.29 (13H, m), 7.08-6.91 (4H, m), 6.69 (1H, d, J=8.5 Hz), 5.11 (2H, s), 5.10 (2H, s), 4.16-4.10 (1H, m), 3.30-3.16 (2H, m), 3.01 (1H, dd, J=14.5, 4.9 Hz), 2.86 (1H, dd, J=14.5, 9.1 Hz), 2.58 (2H, t, J=7.4 Hz), 1.30 (9H, s).
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-2-[3-(ベンジルオキシカルボニル)フェニル]エチルアミド(211)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.11 (1H, s), 7.89 (1H, dt, J=7.7, 1.4 Hz), 7.65-7.63 (2H, m), 7.47-7.10 (10H, m), 6.96 (1H, d, J=2.4 Hz), 5.54 (1H, s), 5.37 (2H, s), 5.15 (1H, s), 4.34-4.29 (1H, m), 3.44-3.26 (3H, m), 3.09 (1H, dd, J=14.3, 8.2 Hz), 2.61-2.54 (1H, m), 2.44-2.36 (1H, m), 1.40 (9H, s).
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-2-[4-(ベンジルオキシカルボニル)フェニル]エチルアミド(212)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.06 (1H, s), 7.87 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.64 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.46-7.32 (6H, m), 7.21-7.10 (2H, m), 6.96-6.94 (3H, m), 5.68 (1H, s), 5.35 (2H, s), 5.10 (1H, s), 4.38-4.32 (1H, m), 3.44-3.27 (3H, m), 3.11 (1H, dd, J=14.3, 7.7 Hz), 2.65-2.49 (2H, m), 1.39 (9H, s).
L-トリプトファン-N-2-(2-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド塩酸塩(213)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.00 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.11 (3H, s), 7.63 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.48-7.30 (6H, m), 7.19-6.82 (7H, m), 5.12 (2H, s), 3.89-3.85 (1H, m), 3.41-3.22 (2H, m), 3.15 (1H, dd, J=14.6, 5.9 Hz), 3.04 (1H, dd, J=14.6, 7.5 Hz), 2.72-2.64 (2H, m).
L-トリプトファン-N-2-[3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミド塩酸塩(214)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.03 (1H, s), 8.61 (1H, t, J=5.6 Hz), 8.16 (3H, s), 7.64 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.42-6.91 (16H, m), 6.64 (1H, dd, J=8.3, 1.7 Hz), 5.08 (2H, s), 5.06 (2H, s), 3.93-3.87 (1H, m), 3.34-3.27 (1H, m), 3.22-3.14 (2H, m), 3.07 (1H, dd, J=14.5, 7.7 Hz), 2.52 (2H, t, J=7.2 Hz).
L-トリプトファン-N-2-(2-ニトロフェニル)エチルアミド塩酸塩(215)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.02 (1H, s), 8.74 (1H, t, J=5.6 Hz), 8.18 (3H, s), 7.94 (1H, dd, J=8.2, 1.3 Hz), 7.65-7.35 (5H, m), 7.18 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.10-6.98 (2H, m), 3.91-3.86 (1H, m), 3.49-3.40 (1H, m), 3.34-3.26 (1H, m), 3.16 (1H, dd, J=14.8, 6.2 Hz), 3.04 (1H, dd, J=14.8, 7.8 Hz), 2.95-2.82 (2H, m).
EI-MS(m/z): 352[M-HCl]+, 335, 186, 159, 130(100%).
L-トリプトファン-N-2-(3-ニトロフェニル)エチルアミド塩酸塩(216)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.01 (1H, s), 8.67 (1H, t, J=5.4 Hz), 8.14 (3H, s), 8.08-8.05 (2H, m), 7.62-7.53 (3H, m), 7.35 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.10-6.97 (2H, m), 3.90-3.85 (1H, m), 3.50-3.41 (1H, m), 3.34-3.26 (1H, m), 3.13 (1H, dd, J=14.5, 6.0 Hz), 3.01 (1H, dd, J=14.5, 7.9 Hz), 2.79-2.75 (2H, m).
L-トリプトファン-N-2-[4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]エチルアミド塩酸塩(217)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.02 (1H, s), 9.68 (1H, s), 8.57 (1H, t, J=5.5 Hz), 8.14 (3H, s), 7.62 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.41-7.33 (8H, m), 7.18 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.10-6.98 (4H, m), 5.12 (2H, s), 3.91-3.86 (1H, m), 3.38-3.28 (1H, m), 3.23-3.12 (2H, m), 3.05 (1H, dd, J=14.4, 7.8 Hz), 2.54 (2H, t, J=7.2 Hz).
L-トリプトファン-N-2-[3,4-ビス(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]エチルアミド塩酸塩(218)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.99 (1H, s), 8.91 (1H, s), 8.89 (1H, s), 8.57 (1H, t, J=5.4 Hz), 8.09 (3H, br-s), 7.64 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.40-7.31 (13H, m), 7.17 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.10-6.98 (2H, m), 6.90 (1H, d, J=8.5 Hz), 5.11 (2H, s), 5.08 (2H, s), 3.91-3.86 (1H, m), 3.37-3.30 (1H, m), 3.25-3.16 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.8, 8.2 Hz), 2.57 (2H, t, J=7.2 Hz).
L-トリプトファン-N-2-[3-(ベンジルオキシカルボニル)フェニル]エチルアミド塩酸塩(219)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.04 (1H, s), 8.69 (1H, t, J=5.5 Hz), 8.18 (3H, s), 7.85-7.83 (2H, m), 7.63 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.45-7.32 (8H, m), 7.19 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.09-6.97 (2H, m), 5.31 (2H, s), 3.92-3.87 (1H, m), 3.46-3.36 (1H, m), 3.27-3.19 (1H, m), 3.15 (1H, dd, J=14.6, 6.1 Hz), 3.05 (1H, dd, J=14.6, 7.7 Hz), 2.75-2.63 (2H, m).
L-トリプトファン-N-2-[4-(ベンジルオキシカルボニル)フェニル]エチルアミド塩酸塩(220)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.03 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.60 (1H, t, J=5.5Hz), 8.18 (3H, s), 7.87 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.61 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.45-7.34 (6H, m), 7.26 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.18 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.09-6.96 (2H, m), 5.32 (2H, s), 3.91-3.86 (1H, m), 3.45-3.33 (1H, m), 3.27-3.19 (1H, m), 3.15 (1H, dd, J=14.5, 6.5 Hz), 3.05 (1H, dd, J=14.5, 7.3 Hz), 2.68 (2H, t, J=7.0 Hz).
[4-tert-ブチル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(4-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド(221)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.91 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.44-7.32 (6H, m), 7.23-7.12 (2H, m), 7.01 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.94 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.78-6.70 (6H, m), 6.38 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.59 (1H, t, J=5.4 Hz), 5.01 (2H, s), 4.63-4.58 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.36-3.20 (3H, m), 3.05 (1H, dd, J=14.3, 8.7 Hz), 2.59-2.32 (7H, m), 1.59-1.46 (4H, m), 1.41 (9H, s).
[4-tert-ブチル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(2-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド(222)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.76 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.73 (1H, s), 7.40-7.29 (6H, m), 7.21-7.11 (3H, m), 7.01 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.85-6.74 (6H, m), 6.43 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.58 (1H, t, J=5.5 Hz), 4.91 (1H, d, J=11.7 Hz), 4.86 (1H, d, J=11.7 Hz), 4.57-4.51 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.38-3.25 (3H, m), 2.99 (1H, dd, J=14.4, 9.0 Hz), 2.68-2.30 (7H, m), 1.60-1.37 (4H, m), 1.40 (9H, s).
[4-tert-ブチル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド(223)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.92 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.45-7.29 (6H, m), 7.21-7.06 (3H, m), 7.00 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.92 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.81-6.76 (3H, m), 6.55 (1H, t, J=2.2 Hz), 6.47 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.38 (1H, d, J=7.6 Hz), 5.65 (1H, t, J=5.6 Hz), 5.00 (2H, s), 4.63-4.58 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.37-3.25 (3H, m), 3.05 (1H, dd, J=14.4, 8.5 Hz), 2.58-2.32 (7H, m), 1.60-1.46 (4H, m), 1.40 (9H, s).
[4-tert-ブチル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3,5-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミド(224)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.86 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.43-7.31 (10H, m), 7.26-7.09 (3H, m), 7.00 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.88 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.47 (1H, t, J=2.2 Hz), 6.41 (1H, d, J=7.7 Hz), 6.19 (2H, d, J=2.2 Hz), 5.64 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.96 (4H, s), 4.62-4.56 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.36-3.25 (3H, m), 3.03 (1H, dd, J=14.4, 8.8 Hz), 2.59-2.32 (7H, m), 1.58-1.45 (4H, m), 1.40 (9H, m).
[4-tert-ブチル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミド(225)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.81 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.45-7.28 (10H, m), 7.19-7.09 (2H, m), 7.00 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.82 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.71 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.58 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.39 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.31 (1H, dd, J=8.3, 2.0 Hz), 5.55 (1H, t, J=6.0 Hz), 5.11 (2H, s), 5.07 (2H, s), 4.61-4.55 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.33-3.20 (3H, m), 3.01 (1H, dd, J=14.4, 8.8 Hz), 2.59-2.31 (7H, m), 1.61-1.46 (4H, m), 1.40 (9H, s).
[4-tert-ブチル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(2-ニトロフェニル)エチルアミド(226)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.10 (1H, s), 7.86-7.84 (1H, m), 7.73 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.36-7.28 (3H, m), 7.22-7.11 (2H, m), 7.03-6.99 (4H, m), 6.77 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.33 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.99 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.67-4.62 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.46-3.33 (3H, m), 3.11 (1H, dd, J=14.4, 8.1 Hz), 2.85-2.71 (2H, m), 2.56-2.32 (5H, m), 1.59-1.38 (4H, m), 1.39 (9H, s).
EI-MS(m/z): 656[M]+, 583, 391, 335(100%).
[4-tert-ブチル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3-ニトロフェニル)エチルアミド(227)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.04 (1H, s), 8.01-7.99 (1H, m), 7.75 (1H, t, J=2.0 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.36-7.11 (3H, m), 7.03 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.78 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.28 (1H, d, J=7.6 Hz), 5.97 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.64-4.59 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.40-3.30 (3H, m), 3.12 (1H, dd, J=14.5, 7.9 Hz), 2.64-2.36 (7H, m), 1.56-1.42 (4H, m), 1.39 (9H, s).
[4-tert-ブチル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]エチルアミド(228)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.47 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.45-7.29 (6H, m), 7.20-7.10 (4H, m), 7.01 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.81-6.77 (4H, m), 6.70 (1H, d, J=1.5Hz), 6.62 (1H, s), 6.43 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.54 (1H, t, J=5.5 Hz), 5.24 (2H, s), 4.62-4.57 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.39-3.23 (3H, m), 2.97 (1H, dd, J=14.1, 9.0 Hz), 2.59-2.35 (7H, m), 1.61-1.49 (4H, m), 1.40 (9H, s).
[4-tert-ブチル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3,4-ビス(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]エチルアミド(229)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.63 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.43-7.28 (12H, m), 7.20-6.91 (6H, m), 6.77-6.59 (5H, m), 5.60 (1H, t, J=5.2 Hz), 5.23 (2H, s), 5.16 (1H, d, J=12.4 Hz), 5.11 (1H, d, J=12.4 Hz), 4.66-4.61 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.47-3.41 (1H, m), 3.33 (1H, dd, J=14.1, 4.4 Hz), 3.21-3.13 (1H, m), 2.94 (1H, dd, J=14.1, 9.0 Hz), 2.55-2.25 (7H, m), 1.58-1.42 (4H, m), 1.39 (9H, s).
[4-tert-ブチル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3-(ベンジルオキシカルボニル)フェニル]エチルアミド(230)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.10 (1H, s), 7.88 (1H, dt, J=8.0, 1.5 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.62 (1H, t, J=1.5 Hz), 7.47-7.29 (6H, m), 7.25-7.06 (4H, m), 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.95 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.38 (1H, d, J=8.0 Hz), 5.69 (1H, t, J=5.7 Hz), 5.36 (2H, s), 4.60-4.55 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.39-3.22 (3H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.4, 8.5 Hz), 2.57-2.33 (7H, m), 1.60-1.35 (4H, m), 1.39 (9H, s).
EI-MS(m/z): 745[M]+, 672, 480, 424, 130(100%).
[4-tert-ブチル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[4-(ベンジルオキシカルボニル)フェニル]エチルアミド(231)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.02 (1H, s), 7.85 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.72 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.46-7.31 (6H, m), 7.20-7.10 (2H, m), 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.95 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.31 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.78 (1H, t, J=5.9 Hz), 5.35 (2H, s), 4.64-4.59 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.37-3.28 (3H, m), 3.07 (1H, dd, J=14.3, 8.4 Hz), 2.59-2.33 (7H, m), 1.57-1.26 (4H, m), 1.39 (9H, s).
EI-MS(m/z): 745[M]+, 672, 480, 424, 130(100%).
[2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(4-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド(232)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.81 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.42-7.29 (6H, m), 7.10 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.05-6.93 (6H, m), 6.86 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.03 (2H, s), 4.49-4.44 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.18-3.07 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J=14.5, 6.5 Hz), 2.90 (1H, dd, J=14.5, 7.6 Hz), 2.69-2.62 (1H, m), 2.49-2.30 (5H, m), 2.16 (1H, dd, J=16.2, 6.5 Hz), 1.43-1.29 (4H, m).
[2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(2-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド(233)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.74 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.01 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.84 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.55-7.28 (7H, m), 7.16-6.92 (8H, m), 6.82-6.71 (3H, m), 5.11 (2H, s), 4.50-4.44 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.27-3.15 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J=14.5, 6.2 Hz), 2.90 (1H, dd, J=14.5, 7.2 Hz), 2.67-2.60 (3H, m), 2.43-2.29 (3H, m), 2.15 (1H, dd, J=16.1, 6.6 Hz), 1.43-1.30 (4H, m).
[2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド(234)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.75 (1H, s), 8.04 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.85 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.42-7.29 (6H, m), 7.17-6.92 (6H, m), 6.83-6.68 (5H, m), 5.04 (2H, s), 4.50-4.45 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.22-3.14 (2H, m), 3.03 (1H, dd, J=14.5, 6.0 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.5, 7.7 Hz), 2.69-2.63 (1H, m), 2.54-2.38 (4H, m), 2.33 (1H, dd, J=16.3, 7.8 Hz), 2.16 (1H, dd, J=16.3, 6.8 Hz), 1.44-1.29 (4H, m).
[2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3,5-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミド(235)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.75 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.87 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.41-7.28 (11H, m), 7.11 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.04-6.91 (4H, m), 6.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.49 (1H, t, J=2.0 Hz), 6.42 (2H, d, J=2.0Hz), 5.02 (4H, s), 4.51-4.45 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.21-3.16 (2H, m), 3.03 (1H, dd, J=14.5, 5.7 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.5, 8.2 Hz), 2.67-2.62 (1H, m), 2.49-2.29 (5H, m), 2.15 (1H, dd, J=16.2, 6.7 Hz), 1.43-1.28 (4H, m).
[2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミド(236)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.75 (1H, s), 8.04 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.82 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.43-7.29 (11H, m), 7.11 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.05-7.00 (3H, m), 6.96-6.87 (3H, m), 6.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.60 (1H, dd, J=8.3, 1.7 Hz), 5.07 (2H, s), 5.05 (2H, s), 4.50-4.45 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.18-3.10 (2H, m), 3.03 (1H, dd, J=14.6, 5.9 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.6, 7.8 Hz), 2.67-2.64 (1H, m), 2.52-2.30 (5H, m), 2.16 (1H, dd, J=16.1, 6.6 Hz), 1.43-1.31 (4H, m).
[2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(2-ニトロフェニル)エチルアミド(237)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.03 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.95 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.91 (1H, dd, J=8.0, 1.3 Hz), 7.55-7.41 (3H, m), 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.24 (1H, dd, J=8.0, 1.3 Hz), 7.09 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.05-6.93 (4H, m), 6.74 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.47-4.41 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.35-3.18 (2H, m), 2.99 (1H, dd, J=14.6, 6.3 Hz), 2.88 (1H, dd, J=14.6, 7.6 Hz), 2.80 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.66-2.63 (1H, m), 2.46-2.36 (2H, m), 2.33 (1H, dd, J=16.1, 7.6 Hz), 2.16 (1H, dd, J=16.1, 6.6 Hz), 1.43-1.29 (4H, m).
[2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3-ニトロフェニル)エチルアミド(238)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.74 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.04-8.01 (3H, m), 7.88 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.52-7.46 (3H, m), 7.30 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.08-6.93 (5H, m), 6.75 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.46-4.40 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.31-3.18 (3H, m), 2.97 (1H, dd, J=14.5, 6.0 Hz), 2.87 (1H, dd, J=14.5, 7.5 Hz), 2.71-2.62 (3H, m), 2.45-2.36 (2H, m), 2.32 (1H, dd, J=16.2, 8.0 Hz), 2.15 (1H, dd, J=16.2, 6.7 Hz), 1.42-1.29 (4H, m).
[2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]エチルアミド(239)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.75 (1H, s), 9.66 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.82 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.53 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.42-7.29 (8H, m), 7.09 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.05-6.93 (6H, m), 6.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.12 (2H, s), 4.49-4.43 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.18-3.09 (2H, m), 3.01 (1H, dd, J=14.6, 6.3 Hz), 2.90 (1H, dd, J=14.6, 7.7 Hz), 2.68-2.62 (1H, m), 2.50-2.38 (4H, m), 2.33 (1H, dd, J=16.2, 7.7 Hz), 2.16 (1H, dd, J=16.2, 6.7 Hz), 1.43-1.30 (4H, m).
[2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3,4-ビス(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]エチルアミド(240)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.74 (1H, s), 8.88 (1H, s), 8.84 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.86 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.38-7.28 (13H, m), 7.09 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.04-6.93 (4H, m), 6.85 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 6.74 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.11 (2H, s), 5.11 (2H, s), 4.49-4.43 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.17-3.11 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.5, 6.5 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.5, 7.5 Hz), 2.67-2.64 (1H, m), 2.50-2.31 (4H, m), 2.16 (1H, dd, J=16.1, 6.6 Hz), 1.43-1.29 (4H, m).
[2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3-(ベンジルオキシカルボニル)フェニル]エチルアミド(241)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.04 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.88 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.82-7.78 (2H, m), 7.52 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.45-7.28 (8H, m), 7.09 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.04-6.91 (4H, m), 6.73 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.31 (2H, s), 4.47-4.41 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.28-3.11 (2H, m), 2.98 (1H, dd, J=14.6, 6.1 Hz), 2.88 (1H, dd, J=14.6, 7.8 Hz), 2.66-2.58 (3H, m), 2.45-2.35 (2H, m), 2.32 (1H, dd, J=16.2, 7.6 Hz), 2.15 (1H, dd, J=16.2, 6.7 Hz), 1.42-1.28 (4H, m).
[2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[4-(ベンジルオキシカルボニル)フェニル]エチルアミド(242)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.05 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.86-7.83 (3H, m), 7.53-7.28 (7H, m), 7.20 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.09 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.04-6.92 (4H, m), 6.74 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.32 (2H, s), 4.48-4.42 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.29-3.14 (2H, m), 3.00 (1H, dd, J=14.6, 6.3 Hz), 2.88 (1H, dd, J=14.6,7.5 Hz), 2.66-2.59 (3H, m), 2.43-2.30 (3H, m), 2.16 (1H, dd, J=16.2, 6.7 Hz), 1.42-1.29 (4H, m).
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(4-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド(243)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, s), 10.37 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.87 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.42-7.29 (6H, m), 7.11 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.05-6.93 (6H, m), 6.86 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.74 (2H, d, J=8.3 Hz), 5.03 (2H, s), 4.46-4.41 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.19-3.09 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.4, 5.9 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.4, 8.1 Hz), 2.67-2.61 (1H, m), 2.49-2.32 (4H, m), 2.06 (1H, dd, J=14.5, 6.5 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.5, 7.8 Hz), 1.40-1.27 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 677[M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(2-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド(244)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 10.36 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.90 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.56-7.28 (7H, m), 7.16-6.92 (8H, m), 6.82-6.71 (3H, m), 5.11 (2H, s), 4.47-4.42 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.28-3.16 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.6, 5.7 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.6, 8.3 Hz), 2.66-2.62 (3H, m), 2.43-2.32 (2H, m), 2.04 (1H, dd, J=14.4, 6.3 Hz), 1.93 (1H, dd, J=14.4, 7.8 Hz), 1.40-1.26 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 677 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド(245)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.75 (1H, s), 10.35 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.90 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.42-7.29 (6H, m), 7.17-6.92 (6H, m), 6.82-6.69 (5H, m), 5.04 (2H, s), 4.47-4.41 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.23-3.15 (2H, m), 3.05 (1H, dd, J=14.5, 5.7 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.5, 8.4 Hz), 2.67-2.61 (1H, m), 2.54 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.44-2.32 (2H, m), 2.05 (1H, dd, J=14.4, 6.6 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.4, 7.6 Hz), 1.41-1.27 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 677[M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3,5-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミド(246)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 10.36 (1H, s), 8.71 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.03 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.93 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.41-7.28 (11H, m), 7.12 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.04-6.91 (4H, m), 6.73 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.49 (1H, t, J=2.0 Hz), 6.43 (2H, d, J=2.0 Hz), 5.02 (4H, s), 4.48-4.42 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.23-3.17 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.7, 5.2 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.7, 8.7 Hz), 2.67-2.61 (1H, m), 2.53-2.32 (4H, m), 2.04 (1H, dd, J=14.5, 7.0 Hz), 1.93 (1H, dd, J=14.5, 8.2 Hz), 1.40-1.25 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 783[M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミド(247)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 10.35 (1H, s), 8.70 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.01 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.88 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.43-7.28 (11H, m), 7.12 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.05-6.88 (6H, m), 6.73 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.1, 2.0 Hz), 5.07 (2H, s), 5.05 (2H, s), 4.47-4.42 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.19-3.13 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.7, 5.5 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.7, 8.4 Hz), 2.66-2.62 (1H, m), 2.51-2.31 (4H, m), 2.06 (1H, dd, J=14.6, 6.8 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.6, 8.1 Hz), 1.41-1.27 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 783[M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(2-ニトロフェニル)エチルアミド(248)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.35 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.69 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.01-7.90 (3H, m), 7.55-7.41 (3H, m), 7.31-7.26 (2H, m), 7.10-6.93 (5H, m), 6.73 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.44-4.38 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.34-3.21 (2H, m), 3.01 (1H, dd, J=14.5, 6.0 Hz), 2.89 (1H, dd, J=14.5, 8.5 Hz), 2.81 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.66-2.61 (1H, m), 2.44-2.31 (2H, m), 2.05 (1H, dd, J=14.4, 6.6 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.4, 8.1 Hz), 1.39-1.26 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 616 [m+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3-ニトロフェニル)エチルアミド(249)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.75 (1H, s), 10.36 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.04-7.94 (4H, m), 7.55-7.47 (3H, m), 7.30 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.09 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.05-6.93 (4H, m), 6.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.43-4.37 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.32-3.20 (2H, m), 2.99 (1H, dd, J=14.8, 5.7 Hz), 2.88 (1H, dd, J=14.8, 8.4 Hz), 2.72 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.65-2.60 (1H, m), 2.43-2.35 (2H, m), 2.04 (1H, dd, J=14.5, 6.7 Hz), 1.93 (1H, dd, J=14.5, 7.8 Hz), 1.39-1.25 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 616[M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]エチルアミド(250)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.36 (1H, d, J=1.7 Hz), 9.66 (1H, s), 8.70 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.02 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.87 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.42-7.29 (8H, m), 7.11 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.05-6.93 (6H, m), 6.74 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.12 (2H, s), 4.45-4.40 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.18-3.12 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.6, 5.6 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.6, 8.5 Hz), 2.66-2.62 (1H, m), 2.51-2.32 (4H, m), 2.05 (1H, dd, J=14.5, 6.7 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.5, 7.7 Hz), 1.40-1.26 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 720[M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3,4-ビス(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]エチルアミド(251)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.75 (1H, s), 10.36 (1H, s), 8.87 (1H, s), 8.84 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.92 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.41-7.29 (13H, m), 7.11 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.04-6.93 (4H, m), 6.86 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 6.74 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.11 (2H, s), 5.11 (2H, s), 4.47-4.41 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.18-3.13 (2H, m), 3.07 (1H, dd, J=14.6, 5.9 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.6, 8.5 Hz), 2.66-2.62 (1H, m), 2.52-2.32 (4H, m), 2.07 (1H, dd, J=14.4, 7.0 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.4, 7.5 Hz), 1.41-1.26 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 869 [m+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3-(ベンジルオキシカルボニル)フェニル]エチルアミド(252)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, d, J=2.0 Hz), 10.36 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.93 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.82-7.79 (2H, m), 7.52 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.45-7.28 (8H, m), 7.10 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.04-6.92 (4H, m), 6.73 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.32 (2H, s), 4.44-4.39 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.29-3.13 (2H, m), 3.01 (1H, dd, J=14.8, 5.5 Hz), 2.89 (1H, dd, J=14.8, 8.4 Hz), 2.66-2.61 (3H, m), 2.46-2.31 (2H, m), 2.05 (1H, dd, J=14.5, 6.7 Hz), 1.93 (1H, dd, J=14.5, 7.9 Hz), 1.39-1.25 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 705 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[4-(ベンジルオキシカルボニル)フェニル]エチルアミド(253)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, d, J=2.2 Hz), 10.36 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.70 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.02 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.91 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.85 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.52 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.45-7.28 (6H, m), 7.22 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.10 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.04-6.91 (4H, m), 6.73 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.32 (2H, s), 4.44-4.39 (1H, m), 3.31-3.16 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J=14.5, 6.0 Hz), 2.89 (1H, dd, J=14.5, 8.4 Hz), 2.66-2.62 (3H, m), 2.43-2.31 (2H, m), 2.06 (1H, dd, J=14.4, 7.0 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.4, 7.8 Hz), 1.40-1.25 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 705 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミド(254)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 10.36 (1H, s), 9.14 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.86 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.30 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.05-6.93 (4H, m), 6.89 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.63 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.46-4.40 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.15-3.08 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.6, 5.6 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.6, 8.1 Hz), 2.66-2.60 (1H, m), 2.51-2.32 (4H, m), 2.05 (1H, dd, J=14.4, 6.8 Hz), 1.93 (1H, dd, J=14.4, 7.8 Hz), 1.39-1.26 (4H, m).
FAB-MS(m/z):587[M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(2-ヒドロキシフェニル)エチルアミド(255)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.35 (1H, d, J=1.7 Hz), 9.30 (1H, s), 8.69 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.99 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.88 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.05-6.92 (6H, m), 6.77-6.63 (4H, m), 4.48-4.42 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.22-3.12 (2H, m), 3.05 (1H, dd, J=14.6, 5.6 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.5, 8.4 Hz), 2.67-2.62 (1H, m), 2.55 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.45-2.34 (2H, m), 2.04 (1H, dd, J=14.4, 6.6 Hz), 1.93 (1H, dd, J=14.4, 8.1 Hz), 1.41-1.27 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 587 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3-ヒドロキシフェニル)エチルアミド(256)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 10.36 (1H, s), 9.24 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.90 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.05-6.93 (5H, m), 6.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.58-6.52 (3H, m), 4.46-4.41 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.18-3.12 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.5, 5.5 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.5, 8.4 Hz), 2.66-2.62 (1H, m), 2.52-2.32 (4H, m), 2.06 (1H, dd, J=14.3, 6.6 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.3, 6.6 Hz), 1.40-1.27 (4H, m).
FAB-MS(m/z):587[M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)エチルアミド(257)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 10.36 (1H, s), 9.06 (2H, s), 8.71 (1H, d, J=1.2 Hz), 8.02 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.90 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.05-6.93 (4H, m), 6.74 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.04-6.01 (3H, m), 4.46-4.40 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.14-3.04 (3H, m), 2.93 (1H, dd, J=14.6, 8.3 Hz), 2.66-2.60 (1H, m), 2.46-2.33 (4H, m), 2.06 (1H, dd, J=14.5, 6.7 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.5, 7.8 Hz), 1.40-1.24 (4H, m).
FAB-MS(m/z):603[M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)エチルアミド(258)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, s), 10.37 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.87 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.05-6.93 (4H, m), 6.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.59 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.54 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.35 (1H, dd, J=8.1, 2.0 Hz), 4.45-4.40 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.12-3.03 (3H, m), 2.92 (1H, dd, J=14.5, 8.4 Hz), 2.66-2.62 (1H, m), 2.42-2.32 (4H, m), 2.05 (1H, dd, J=14.6, 6.6 Hz), 1.93 (1H, dd, J=14.6, 7.8 Hz), 1.40-1.26 (4H, m).
FAB-MS(m/z):603[M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(2-アミノフェニル)エチルアミド(259)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.12 (1H, s), 7.05-6.72 (8H, m), 6.60-6.40 (2H, m), 5.01 (2H, s), 4.47-4.41 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.15-3.06 (3H, m), 2.95 (1H, dd, J=14.4, 8.3 Hz), 2.62-2.58 (1H, m), 2.47-2.34 (4H, m), 2.09 (1H, dd, J=14.4, 7.4 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.4, 7.2 Hz), 1.38-1.26 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 586 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3-アミノフェニル)エチルアミド(260)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 10.36 (1H, s), 8.71 (1H, d, J=1.2 Hz), 8.02 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.89 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.05-6.86 (5H, m), 6.74 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.38-6.25 (3H, m), 4.92 (2H, m), 4.47-4.41 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.15-3.05 (3H, m), 2.93 (1H, dd, J=14.6, 8.3 Hz), 2.67-2.61 (1H, m), 2.45-2.32 (4H, m), 2.06 (1H, dd, J=14.5, 6.6 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.5, 7.7 Hz), 1.41-1.26 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 586 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(4-アミノフェニル)エチルアミド(261)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.75 (1H, s), 10.35 (1H, s), 8.69 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.80 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.11 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.05-6.93 (4H, m), 6.78-6.73 (4H, m), 6.45 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.81 (2H, s), 4.46-4.41 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.12-3.03 (3H, s), 2.92 (1H, dd, J=14.5, 8.2 Hz), 2.66-2.62 (1H, m), 2.43-2.32 (4H, m), 2.05 (1H, dd, J=14.5, 6.7 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.5, 7.7 Hz), 1.41-1.27 (4H, m).
FAB-MS(m/z):586[M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3,4-ジアミノフェニル)エチルアミド(262)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.75 (1H, s), 10.36 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.81 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.30 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.05-6.93 (4H, m), 6.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.39 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.31 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.15 (1H, dd, J=7.8, 2.0 Hz), 4.46-4.41 (1H, m), 4.31 (2H, br-s), 4.25 (2H, br-s), 3.65 (3H, s), 3.10-3.04 (3H, m), 2.93 (1H, dd, J=14.6, 8.1 Hz), 2.66-2.62 (1H, m), 2.44-2.29 (4H, m), 2.06 (1H, dd, J=14.4, 6.7 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.4, 7.8 Hz), 1.40-1.25 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 601[M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3-カルボキシフェニル)エチルアミド(263)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.75 (1H, s), 10.36 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.93 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.77-7.75 (2H, m), 7.53 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.37-7.29 (3H, m), 7.10 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.05-6.93 (4H, m), 6.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.45-4.40 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.27-3.16 (2H, m), 3.03 (1H, dd, J=14.4, 5.6 Hz), 2.90 (1H, dd, J=14.4, 8.3 Hz), 2.66-2.61 (3H, m), 2.44-2.34 (2H, m), 2.06 (1H, dd, J=14.5, 7.0 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.5, 7.9 Hz), 1.41-1.26 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 615 [m+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(4-カルボキシフェニル)エチルアミド(264)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, d, J=2.0 Hz), 10.37 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.92 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.81 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.53 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.05-6.93 (4H, m), 6.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.45-4.40 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.27-3.16 (2H, m), 3.03 (1H, dd, J=14.8, 5.9 Hz), 2.90 (1H, dd, J=14.8, 8.2 Hz), 2.66-2.61 (3H, m), 2.44-2.33 (2H, m), 2.06 (1H, dd, J=14.4, 6.8 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.4, 7.8 Hz), 1.40-1.27 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 615 [M+H]+.
3-(ブロモメチル)ベンゾチオフェン(265)の合成
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 4.76(2H, s), 7.38-7.51(3H, m), 7.86-7.91(2H, m).
(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-L-3-(3-ベンゾチエニル)アラニン tert-ブチルエステル(266)の合成
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.34(9H, s), 3.34(2H, d, J=6Hz), 4.20(1H, t, J=7Hz), 4.33-4.46(2H, m), 4.65-4.70 (1H, m), 5.40(1H, d, J=8Hz), 7.25-7.43(7H, m), 7.53-7.58(2H, m), 7.76(2H, d, J=8Hz), 7.80-7.87(2H, m).
(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-L-3-(3-ベンゾチエニル)アラニン-N-フェネチルアミド(267)の合成
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 2.40-2.60(2H, m), 3.20-3.41(4H, m), 4.18(1H, s), 4.22-4.46(3H, m), 5.40(1H, br-s), 5.48(1H, br-s), 6.90(2H, d, J=6Hz), 7.11-7.20(4H, m), 7.26-7.42(6H, m), 7.54-7.56(2H, m), 7.74-7.76(2H, m), 7.87-7.89(2H, m).
[4-tert-ブチル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(3-ベンゾチエニル)アラニン-N-フェネチルアミド(268)の合成
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 0.83(3H, d, J=6Hz), 0.86(3H, d, J=6Hz), 1.16-1.20(1H, m), 1.39-1.51(2H, m), 1.42(9H, s), 2.35(1H, dd, J=4Hz, 16Hz), 2.41-2.47(1H, m), 2.52-2.65(3H, m), 3.18-3.29(2H, m), 3.37-3.42(2H, m), 4.40-4.65(1H, m), 5.58(1H, br-s), 6.47(2H, d, J=7Hz), 6.87-6.90(2H, m), 7.15-7.17(4H, m), 7.36-7.45(2H, m), 7.87(1H, d, J=7Hz), 7.98(1H, d, J=7Hz).
[4-tert-ブチル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(3-ベンゾチエニル)アラニン-N-フェネチルアミド(269)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.02 (1H, s), 7.76 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.36 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.24-7.13 (5H, m), 6.99 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.88-6.86 (2H, m), 6.41 (1H, d, J=8.0 Hz), 5.68 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.66-4.61 (1H, m), 3.39-3.27 (3H, m), 3.07 (1H, dd, J=14.4, 8.5 Hz), 2.62-2.42 (4H, m), 2.36 (1H, dd, J=16.2, 4.5 Hz), 1.51-1.43 (2H, m), 1.42 (9H, s), 1.21-1.13 (1H, m), 0.84 (6H, d, J=5.9 Hz), 0.82 (6H, d, J=5.9 Hz).
EI-MS(m/z): 519 [M]+, 446, 334, 290(100%).
[4-tert-ブチル-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(270)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.09 (1H, s), 7.80 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.25-7.12 (5H, m), 7.05 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.01 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.86-6.84 (2H, m), 6.73 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.26-6.21 (2H, m), 4.72-4.68 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.50-3.25 (5H, m), 3.09 (1H, dd, J=14.6, 7.0 Hz), 2.61-2.46 (5H, m), 2.41-2.34 (2H, m), 1.42 (9H, s).
[4-tert-ブチル-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド(271)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.15 (1H, s), 7.76 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.38 (1H, dt, J=8.0, 1.0 Hz), 7.23-7.14 (2H, m), 7.12 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.05 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.74 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.26 (1H, q, J=4.6 Hz), 6.22 (1H, d, J=7.7 Hz), 4.73-4.69 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.57 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.52 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.47 (1H, dd, J=14.6, 5.2 Hz), 3.14 (1H, dd, J=14.7, 6.7 Hz), 2.65-2.56 (4H, m), 2.59 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.48-2.39 (2H, m), 1.42 (9H, s).
EI-MS(m/z): 539[M]+, 200(100%).
[2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(3-ベンゾチエニル)アラニン-N-フェネチルアミド(272)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.20 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.96-7.94 (2H, m), 7.85 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.43-7.34 (3H, m), 7.27-7.14 (5H, m), 4.59-4.54 (1H, m), 3.31-3.16 (2H, m), 3.13 (1H, dd, J=14.9, 5.9 Hz), 3.03 (1H, dd, J=14.9, 8.4 Hz), 2.72-2.64 (1H, m), 2.61 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.31 (1H, dd, J=16.2, 7.7 Hz), 2.15 (1H, dd, J=16.2, 6.5 Hz), 1.43-1.32 (2H, m), 1.10-1.04 (1H, m), 0.82 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.76(3H, d, J=6.3 Hz).
[2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(273)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.83 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.31-6.93 (9H, m), 4.48-4.43 (1H, m), 3.27-3.12 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J=14.4, 6.3 Hz), 2.90 (1H, dd, J=14.4, 7.8 Hz), 2.72-2.65 (1H, m), 2.57 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.29 (1H, dd, J=16.1, 7.6 Hz), 2.14 (1H, dd, J=16.1, 6.8 Hz), 1.43-1.33 (2H, m), 1.10-1.03 (1H, m), 0.82 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.76 (3H, d, J=6.3 Hz).
FAB-MS (m/z): 464 [M+H]+.
[2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(274)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.83 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.32-6.94 (11H, m), 6.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.50-4.44 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.66 (2H, s), 3.25-3.13 (2H, m), 3.07 (1H, dd, J=14.8, 6.0 Hz), 2.99-2.88 (2H, m), 2.58-2.51 (3H, m), 2.42-2.28 (3H, m).
FAB-MS (m/z): 574 [M+H]+.
[2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド(275)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 8.23 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.69 (1H, q, J=4.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.10 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.05-6.93 (2H, m), 6.83 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.48-4.43 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.69 (1H, d, J=12.9 Hz), 3.65 (1H, d, J=12.9 Hz), 2.56 (1H, dd, J=13.5, 7.7 Hz), 2.43-2.28 (3H, m).
FAB-MS (m/z): 484 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(3-ベンゾチエニル)アラニン-N-フェネチルアミド(276)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.38 (1H, s), 8.74 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.05 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.94 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.86 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.42-7.33 (3H, m), 7.27-7.15 (5H, m), 4.57-4.51 (1H, m), 3.31-3.15 (3H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.9, 9.0 Hz), 2.67-2.62 (3H, m), 2.03 (1H, dd, J=14.4, 7.0 Hz), 1.91 (1H, dd, J=14.4, 7.8 Hz), 1.39-1.27 (2H, m), 1.01-0.94 (1H, m), 0.78 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.72 (3H, d, J=6.3 Hz).
FAB-MS (m/z): 496 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(277)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.38 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.91 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31-6.93 (9H, m), 4.46-4.40 (1H, m), 3.29-3.15 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.6, 5.7 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.6, 8.3 Hz), 2.69-2.65 (1H, m), 2.60 (2H, t, J=7.3), 2.02 (1H, dd, J=14.4, 6.6 Hz), 1.91 (1H, dd, J=14.4, 8.1 Hz), 1.40-1.30 (2H, m), 1.00-0.94 (1H, m), 0.78 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.73 (3H, d, J=6.3 Hz).
FAB-MS (m/z): 479 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(278)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.42 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.28 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.83 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.32-6.94 (11H, m), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.47-4.41 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.66 (2H, d, J=12.9 Hz), 3.62 (2H, d, J=12.9 Hz), 3.23-3.08 (3H, m), 3.03-2.90 (2H, m), 2.55-2.48 (3H, m), 2.37 (1H, dd, J=13.2, 5.6 Hz), 2.13-2.03 (2H, m).
FAB-MS (m/z): 589 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド(279)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 10.41 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.74 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.23 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.70 (1H, q, J=4.4 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.12 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.05-6.93 (2H, m), 6.83 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.45-4.40 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.67 (1H, d, J=12.9 Hz), 3.62 (1H, d, J=12.9 Hz), 3.13 (1H, dd, J=14.8, 5.5 Hz), 2.99-2.92 (2H, m), 2.37 (1H, dd, J=13.3, 5.7 Hz), 2.12 (1H, dd, J=14.6, 7.1 Hz), 2.07 (1H, dd, J=14.6, 7.6 Hz).
FAB-MS (m/z): 499 [M+H]+.
3(S)-シンナミル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]コハク酸4-tert-ブチル(280)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.32-7.18 (5H, m), 7.06 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.80 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.39 (1H, d, J=15.6 Hz), 6.10 (1H, dt, J=15.6, 7.3 Hz), 3.76 (3H, s), 2.75-2.37 (6H, m), 1.72-1.51 (4H, m), 1.35 (9H, s).
EI-MS(m/z): 438[M]+, 382, 121(100%).
anti:syn比の測定条件(HPLC)
カラム:Inertsil ODS-3(4.6mmI.D.×250mm)
移動相:アセトニトリル:0.1vol%リン酸(65:35)
流量:約1mL/分
カラム温度:40℃付近の一定温度
検出器:紫外吸光光度計(254nm)
保持時間:anti体(約23.9分), syn体(約24.7分)
3(S)-シンナミル-2(R)-イソブチルコハク酸4-tert-ブチル(281)の合成
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.32−7.18(5H,m),6.41(1H,d,J=15.7Hz),6.12(1H,dt,J=15.7,7.3Hz),2.80−2.67(2H,m),2.59−2.38(2H,m),1.76−1.69(1H,m),1.66−1.57(1H,m),1.41(9H,s),1.24−1.18(1H,m),0.92(6H,d,J=6.6Hz).
anti:syn比の測定条件(HPLC)
カラム:Inertsil ODS-3(4.6mmI.D.×250mm)
移動相:アセトニトリル:0.1vol%リン酸(3:2)
流量:約1mL/分
カラム温度:40℃付近の一定温度
検出器:紫外吸光光度計(254nm)
保持時間:anti体(約28.3分), syn体(約29.4分)
3(S)-シンナミル-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)コハク酸4-tert-ブチル(282)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.33-7.18 (7H, m), 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.39 (1H, d, J=15.6 Hz), 6.12-6.04 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.69 (2H, s), 2.95 (1H, ddd, J=9.5, 7.8, 5.1 Hz), 2.80 (1H, ddd, J=9.5, 7.8, 5.1 Hz), 2.74 (1H, dd, J=13.7, 9.8 Hz), 2.55-2.47 (1H, m), 2.55 (1H, dd, J=13.7, 4.9 Hz), 2.42-2.35 (1H, m), 1.36 (9H, s).
anti:syn比の測定条件(HPLC)
カラム:DAICEL CHIRALCEL OD-RH(4.6mmI.D.×150mm)
ガードカートリッジ:DAICEL CHIRALCEL OD-RH(4.0mmI.D.×10mm)
移動相:アセトニトリル:0.1vol%リン酸(55:45)
流量:約1mL/分
カラム温度:室温付近の一定温度
検出器:紫外吸光光度計(254nm)
保持時間:anti体(約17.5分), syn体(約16.2分)
[4-tert-ブチル-3(S)-シンナミル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(283)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.94 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.34-7.15 (11H, m), 7.00 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.94 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.90-6.89 (2H, m), 6.75 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.35 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.23 (1H, d, J=16.0 Hz), 6.00-5.94 (1H, m), 5.61 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.69-4.64 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.41-3.24 (3H, m), 3.08 (1H, dd, J=14.6, 8.3 Hz), 2.62-2.41 (5H, m), 2.27 (1H, td, J=10.3, 3.3 Hz), 2.14-2.05 (2H, m), 1.69-1.37 (4H, m), 1.32 (9H, s).
EI-MS(m/z): 727 [M]+, 654, 382, 290 (100%).
[4-tert-ブチル-3(S)-シンナミル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(284)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.96 (1H, s), 7.76 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.35-7.15 (9H, m), 6.95 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.93-6.91 (2H, m), 6.42 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.25 (1H, d, J=15.9 Hz), 6.00 (1H, ddd, J=15.9, 7.6, 6.8 Hz), 5.59 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.70-4.64 (1H, m), 3.45-3.26 (3H, m), 3.08 (1H, dd, J=14.5, 8.7 Hz), 2.62-2.37 (4H, m), 2.16-2.11 (2H, m), 1.71 (1H, ddd, J=13.4, 11.0, 3.9 Hz), 1.43-1.36 (1H, m), 1.38 (9H, s), 1.08 (1H, ddd, J=13.4, 10.1, 3.1 Hz), 0.84 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.83 (3H, d, J=6.3 Hz).
EI-MS(m/z): 635 [M]+, 562, 290 (100%).
[4-tert-ブチル-3(S)-シンナミル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド(285)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.09 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.34-7.14 (8H, m), 7.07 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.43 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.22 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.97 (1H, ddd, J=15.7, 7.9, 6.5 Hz), 5.72 (1H, q, J=4.6 Hz), 4.76-4.70 (1H, m), 3.34 (1H, dd, J=14.6, 6.1 Hz), 3.14 (1H, dd, J=14.6, 8.1 Hz), 2.66 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.56 (1H, td, J=9.8, 5.1 Hz), 2.42-2.36 (1H, m), 2.14-2.03 (2H, m), 1.70 (1H, ddd, J=13.4, 11.0, 3.9 Hz), 1.43-1.35 (1H, m), 1.38 (9H, s), 1.09 (1H, ddd, J=13.4, 9.9, 3.3 Hz), 0.85 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.84 (3H, d, J=6.3 Hz).
EI-MS(m/z): 545 [M]+, 315, 272, 200 (100%).
[4-tert-ブチル-3(S)-シンナミル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(286)の合成
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.53 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.33-7.13 (13H, m), 7.00 (1H, s), 6.32 (1H, d, J=7.1 Hz), 6.21 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.94 (1H, ddd, J=15.7, 8.0, 6.4 Hz), 4.77 (1H, d, J=11.2 Hz), 4.67 (1H, d, J=11.2 Hz), 4.67-4.61 (1H, m), 3.30 (1H, dd, J=14.4, 6.6 Hz), 3.18 (1H, dd, J=14.4, 8.3 Hz), 2.52 (1H, td, J=9.8, 4.6 Hz), 2.40-2.34 (1H, m), 2.10-1.98 (2H, m), 1.66 (1H, ddd, J=13.7, 11.2, 4.2 Hz), 1.41-1.34 (1H, m), 1.37 (9H, s), 1.07 (1H, ddd, J=13.7, 10.0, 3.3 Hz), 0.83 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.81 (3H, d, J=6.3 Hz).
EI-MS(m/z): 637 [M]+, 486, 158, 130 (100%).
[4-tert-ブチル-3(S)-シンナミル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(287)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.36 (1H, s), 10.80 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.49 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.62 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.34-7.15 (12H, m), 7.04-6.95 (4H, m), 6.73 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.07 (1H, d, J=15.8 Hz), 5.91 (1H, dt, J=15.8, 7.0 Hz), 4.65 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.62 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.55-4.49 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.02 (1H, dd, J=14.5, 6.0 Hz), 2.95 (1H, dd, J=14.5, 9.0 Hz), 2.45-2.40 (3H, m), 1.99-1.90 (1H, m), 1.66-1.60 (1H, m), 1.47-1.19 (4H, m), 1.24 (9H, s).
[4-tert-ブチル-3(S)-シンナミル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド(288)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.31 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.85 (1H, q, J=4.6 Hz), 7.63 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.30-7.15 (7H, m), 7.04-6.94 (4H, m), 6.78 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.03 (1H, d, J=15.8 Hz), 5.86 (1H, dt, J=15.8, 7.0 Hz), 4.63-4.57 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.06 (1H, dd, J=14.5, 5.2 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.5, 9.5 Hz), 2.56 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.44-2.36 (3H, m), 2.23 (1H, td, J=10.7, 3.6 Hz), 1.91-1.83 (1H, m), 1.57-1.51 (1H, m), 1.44-1.15 (4H, m), 1.23 (9H, s).
[4-tert-ブチル-3(S)-シンナミル-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド(289)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.79 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.57 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.65 (1H, q, J=4.5 Hz), 7.59 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.31-7.16 (9H, m), 7.04-6.95 (2H, m), 6.83 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.00 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.83 (1H, dt, J=15.9, 7.0 Hz), 4.67-4.61 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.68 (2H, s), 3.23 (1H, dd, J=14.7, 4.6 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.7, 10.1 Hz), 2.75 (1H, td, J=10.9, 3.2 Hz), 2.56 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.48-2.42 (1H, m), 2.28-2.20 (2H, m), 1.89-1.81 (1H, m), 1.50-1.44 (1H, m), 1.23 (9H, s).
[4-tert-ブチル-3(S)-シンナミル-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(290)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.80 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.58 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.82 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.60 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.31-7.11 (14H, m), 7.04-6.96 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.00 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.83 (1H, dt, J=15.9, 7.0 Hz), 4.68-4.62 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.66 (1H, d, J=12.9 Hz), 3.62 (1H, d, J=12.9 Hz), 3.29-3.18 (3H, m), 2.91 (1H, dd, J=14.5, 10.4 Hz), 2.76 (1H, td, J=10.9, 3.3 Hz), 2.60 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.48-2.42 (1H, m), 2.27-2.19 (2H, m), 1.89-1.81 (1H, m), 1.48-1.43 (1H, m), 1.23 (9H, s).
[3(S)-シンナミル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(291)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.79 (1H, s), 8.33 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.01 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.63 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.30-7.12 (12H, m), 7.04-6.95 (4H, m), 6.73 (2H, d, J=7.8 Hz), 6.00 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.89 (1H, dt, J=15.9, 6.8 Hz), 4.66-4.60 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.26-3.21 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J=14.4, 4.9 Hz), 2.90 (1H, dd, J=14.4, 9.8 Hz), 2.60 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.47-2.25 (4H, m), 1.94-1.86 (1H, m), 1.58-1.52 (1H, m), 1.44-1.26 (4H, m).
FAB-MS (m/z): 672 [M+H]+.
[3(S)-シンナミル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(292)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.99 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.64 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.30-7.16 (12H, m), 7.03-6.95 (2H, m), 6.00 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.89 (1H, dt, J=15.9, 6.8 Hz), 4.65-4.60 (1H, m), 3.32-3.22 (2H, m), 3.01 (1H, dd, J=14.5, 5.2 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.5, 9.8 Hz), 2.67-2.61 (2H, m), 2.49-2.43 (1H, m), 2.24 (1H, td, J=10.7, 3.7 Hz), 1.96-1.90 (1H, m), 1.60-1.54 (1H, m), 1.51-1.44 (1H, m), 1.38-1.31 (1H, m), 0.93-0.86 (1H, m), 0.82 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.74 (3H, d, J=6.3 Hz).
FAB-MS (m/z): 580 [M+H]+.
[3(S)-シンナミル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド(293)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, s), 8.28 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.85 (1H, q, J=4.6 Hz), 7.64 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.31-7.17 (7H, m), 7.03-6.94 (2H, m), 5.99 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.88 (1H, dt, J=15.9, 6.8 Hz), 4.63-4.58 (1H, m), 3.05 (1H, dd, J=14.5, 5.2 Hz), 2.94 (1H, dd, J=14.5, 9.6 Hz), 2.57 (3H, d, J=4.6 ZHz), 2.49-2.42 (1H, m), 2.23 (1H, td, J=10.6, 3.6 Hz), 1.97-1.89 (1H, m), 1.57-1.29 (3H, m), 0.92-0.85 (1H, m), 0.82 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.74 (3H, d, J=6.3 Hz).
FAB-MS (m/z): 490 [M+H]+.
[3(S)-シンナミル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(294)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.34 (1H, s), 10.80 (1H, s), 8.46 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.62 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.35-7.15 (13H, m), 7.04-6.95 (2H, m), 6.05 (1H, d, J=15.6 Hz), 5.94 (1H, dt, J=15.6, 7.0 Hz), 4.68 (1H, d, J=11.5 Hz), 4.64 (1H, d, J=11.5 Hz), 4.56-4.50 (1H, m), 3.04-2.92 (2H, m), 2.26 (1H, td, J=10.6, 3.7 Hz), 2.05-1.97 (1H, m), 1.68-1.62 (1H, m), 1.52-1.45 (1H, m), 1.40-1.31 (1H, m), 0.94-0.88 (1H, m), 0.83 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.75 (3H, d, J=6.3 Hz).
FAB-MS (m/z): 582 [M+H]+.
[3(S)-シンナミル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド(295)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.84 (1H, q, J=4.6 Hz), 7.63 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.30-7.15 (7H, m), 7.05-6.94 (4H, m), 6.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.00 (1H, d, J=16.1 Hz), 5.88 (1H, dt, J=16.1, 6.8 Hz), 4.64-4.58 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.06 (1H, dd, J=14.5, 5.2 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.5, 9.6 Hz), 2.54 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.47-2.32 (3H, m), 2.28 (1H, td, J=10.6, 3.7 Hz), 1.94-1.86 (1H, m), 1.59-1.53 (1H, m), 1.44-1.22 (4H, m).
FAB-MS (m/z): 582 [M+H]+.
[3(S)-シンナミル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(296)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.37 (1H, s), 10.81 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.50 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.62 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.34-7.15 (12H, m), 7.05-6.95 (4H, m), 6.72 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.05 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.93 (1H, dt, J=15.9, 6.9 Hz), 4.62 (2H, s), 4.57-4.51 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.03 (1H, dd, J=14.4, 6.1 Hz), 2.96 (1H, dd, J=14.4, 9.0 Hz), 2.40-2.28 (2H, m), 2.02-1.94 (1H, m), 1.67-1.61 (1H, m), 1.46-1.24 (4H, m).
FAB-MS (m/z): 674 [M+H]+.
[3(S)-シンナミル-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド(297)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.80 (1H, s), 8.58 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.67 (1H, q, J=4.6 Hz), 7.59 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.30-7.17 (9H, m), 7.04-6.96 (2H, m), 6.84 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.85 (1H, dt, J=15.9, 6.8 Hz), 4.68-4.62 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.70 (1H, d, J=12.7 Hz), 3.65 (1H, d, J=12.7 Hz), 3.24 (1H, dd, J=14.7, 4.4 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.7, 10.1 Hz), 2.78 (1H, td, J=10.7, 3.5 Hz), 2.55 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.48-2.43 (1H, m), 2.34 (1H, dd, J=13.3, 3.5 Hz), 2.26 (1H, td, J=10.7, 3.5 Hz), 1.93-1.85 (1H, m), 1.51-1.45 (1H, m).
FAB-MS (m/z): 600 [M+H]+.
[3(S)-シンナミル-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(298)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.81 (1H, s), 8.58 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.82 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.60 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.31-7.15 (12H, m), 7.11 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.04-6.96 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.97 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.85 (1H, dt, J=15.9, 6.8 Hz), 4.69-4.63 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.63 (2H, s), 3.27-3.19 (3H, m), 2.92 (1H, dd, J=14.4, 10.2 Hz), 2.79 (1H, td, J=10.4, 3.6 Hz), 2.34 (1H, dd, J=13.2, 3.4 Hz), 2.26 (1H, td, J=10.4, 3.6 Hz), 1.93-1.85 (1H, m), 1.51-1.45 (1H, m).
FAB-MS (m/z): 690 [M+H]+.
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(299)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.80 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.45 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.75 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.94 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.64 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.30-7.12 (12H, m), 7.05-6.96 (4H, m), 6.73 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.83 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.77 (1H, dt, J=15.9, 6.0 Hz), 4.64-4.59 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.24-3.19 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J=14.4, 4.6 Hz), 2.89 (1H, dd, J=14.4, 10.0 Hz), 2.59 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.43-2.27 (3H, m), 2.04-1.87 (2H, m), 1.42-1.18 (5H, m).
FAB-MS (m/z): 687 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(300)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.81 (1H, d, J=1.5 Hz), 10.43 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.71 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.87 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.61 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.30-6.96 (16H, m), 6.72 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.59-4.53 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.22-3.17 (2H, m), 2.99 (1H, dd, J=14.4, 5.1 Hz), 2.87 (1H, dd, J=14.4, 9.6 Hz), 2.57 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.46-2.26 (3H, m), 2.18-1.92 (3H, m), 1.43-1.04 (7H, m), 0.64-0.56 (1H, m).
FAB-MS (m/z): 689 [M+H]+.
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(301)の合成
1H-NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.79 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.40 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.73 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.20 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.93 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.65 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.30-7.16 (12H, m), 7.04-6.96 (2H, m), 5.82-5.73 (2H, m), 4.64-4.59 (1H, m), 3.32-3.24 (2H, m), 3.01 (1H, dd, J=14.5, 4.7 Hz), 2.90 (1H, dd, J=14.5, 10.2 Hz), 2.70-2.61 (2H, m), 2.45-2.40 (1H, m), 1.97-1.91 (2H, m), 1.39-1.28 (3H, m), 0.88-0.84 (1H, m), 0.82 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.74 (3H, d, J=6.3 Hz).
FAB-MS (m/z): 595 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(302)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.80 (1H, s), 10.42 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.22 (1H, q, J=6.8 Hz), 7.90 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.60 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.30-6.95 (14H, m), 4.57-4.52 (1H, m), 3.30-3.20 (2H, m), 2.99 (1H, dd, J=14.5, 5.2 Hz), 2.89 (1H, dd, J=14.5, 9.8 Hz), 2.63 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.40-2.34 (1H, m), 2.19-2.00 (2H, m), 1.89 (1H, td, J=10.2, 3.2 Hz), 1.40-1.02 (5H, m), 0.88-0.82 (1H, m), 0.79 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.72 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.67-0.61 (1H, m).
FAB-MS (m/z): 597 [M+H]+.
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド(303)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.79 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.40 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.73 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.19 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.79 (1H, q, J=4.6 Hz), 7.66 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.30-7.15 (7H, m), 7.04-6.95 (2H, m), 5.83-5.72 (2H, m), 4.63-4.57 (1H, m), 3.05 (1H, dd, J=14.4, 4.9 Hz), 2.94 (1H, dd, J=14.4, 10.1 Hz), 2.58 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.45-2.39 (1H, m), 1.97-1.90 (2H, m), 1.39-1.28 (3H, m), 0.89-0.83 (1H, m), 0.82 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.74 (3H, d, J=6.3 Hz).
FAB-MS (m/z): 505 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド(304)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.82 (1H, d, J=2.0 Hz), 10.42 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.76 (1H, q, J=4.4 Hz), 7.64 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.29 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.22-7.19 (3H, m), 7.12-6.96 (5H, m), 4.58-4.53 (1H, m), 3.03 (1H, dd, J=14.5, 5.1 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.5, 9.6 Hz), 2.57 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.39 (1H, td, J=10.8, 3.1 Hz), 2.17-1.98 (2H, m), 1.90 (1H, td, J=10.8, 3.1 Hz), 1.40-1.04 (5H, m), 0.88-0.82 (1H, m), 0.81 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.74 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.64-0.58 (1H, m).
FAB-MS (m/z): 507 [M+H]+.
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(305)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.29 (1H, s), 10.80 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.40 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.72 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.34 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.63 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.38-7.15 (13H, m), 7.04-6.95 (2H, m), 5.90-5.77 (2H, m), 4.68 (2H, s), 4.56-4.50 (1H, m), 3.03-2.93 (2H, m), 2.06-1.95 (2H, m), 1.45-1.30 (3H, m), 0.91-0.85 (1H, m), 0.83 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.75 (3H, d, J=6.3 Hz).
FAB-MS (m/z): 597 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(306)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.26 (1H, s), 10.83 (1H, s), 10.41 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.31 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.61 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.37-6.96 (14H, m), 4.65 (2H, s), 4.49-4.44 (1H, m), 3.01-2.88 (2H, m), 2.46-2.39 (1H, m), 2.21-2.03 (2H, m), 1.95-1.89 (1H, m), 1.39-1.05 (5H, m), 0.88-0.82 (1H, m), 0.81 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.74 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.73-0.65 (1H, m).
FAB-MS (m/z): 599 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-ヒドロキシアミド(307)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.81 (1H, s), 10.64 (1H, s), 10.39 (1H, s), 8.83 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.18 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.66 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.28 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.21-7.17 (3H, m), 7.10-6.96 (5H, m), 4.53-4.48 (1H, m), 3.01-2.90 (2H, m), 2.42-2.36 (1H, m), 2.14-1.94 (2H, m), 1.92-1.86 (1H, m), 1.38-0.99 (5H, m), 0.85-0.80 (4H, m), 0.85-0.80 (4H, m), 0.74 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.59-0.52 (1H, m).
FAB-MS (m/z): 509 [M+H]+.
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド(308)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.80 (1H, d, J=2.0 Hz), 10.44 (1H, s), 8.74 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.78 (1H, q, J=4.6 Hz), 7.64 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.30-7.16 (7H, m), 7.06-6.95 (4H, m), 6.79 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.84 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.77 (1H, dt, J=15.9, 6.1 Hz), 4.63-4.57 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.06 (1H, dd, J=14.5, 5.0 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.5, 10.0 Hz), 2.53 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.48-2.28 (4H, m), 2.01 (1H, td, J=10.7, 2.8 Hz), 1.95-1.88 (1H, m), 1.42-1.18 (4H, m).
FAB-MS (m/z): 597 [M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド(309)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.81 (1H, s), 10.43 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.19 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.73 (1H, q, J=4.6 Hz), 7.61 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.29 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.21-6.95 (10H, m), 6.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.57-4.51 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.03 (1H, dd, J=14.5, 5.2 Hz), 2.89 (1H, dd, J=14.5, 9.6 Hz), 2.51 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.49-2.42 (1H, m), 2.36-2.27 (2H, m), 2.18-1.91 (3H, m), 1.41-1.03 (7H, m), 0.62-0.56 (1H, m).
FAB-MS (m/z): 599 [M+H]+.
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(310)の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.35 (1H, s), 10.82 (1H, d, J=1.5 Hz), 10.45 (1H, s), 8.76 (1H, s), 8.42 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.63 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.34-7.16 (12H, m), 7.06-6.96 (4H, m), 6.71 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.88 (1H, d, J=15.7 Hz), 5.81 (1H, dt, J=15.7, 6.2 Hz), 4.63 (2H, s), 4.56-4.50 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.04-2.92 (2H, m), 2.52-2.42 (3H, m), 2.35-2.28 (1H, m), 2.07-1.95 (2H, m), 1.44-1.20 (4H, m).
FAB-MS (m/z): 689 [M+H]+.
4’-メトキシ桂皮アルコール(311)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.33 (2H, d, J=8.8Hz), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.56 (1H, d, J=15.9 Hz), 6.24 (1H, dt, J=15.9, 6.0 Hz), 4.30 (2H, td, J=6.0, 1.1 Hz), 3.81 (3H, s), 1.46 (1H, t, J=6.0 Hz).
4’-メトキシ桂皮クロリド(312)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.33 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.60 (1H, d, J=15.6 Hz), 6.18 (1H, dt, J=15.6, 7.3 Hz), 4.24 (2H, dd, J=7.3, 1.1 Hz), 3.81 (4H, s).
6-フェニルヘキサ-5-エン酸(313)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.35-7.18 (5H, m), 6.41 (1H, d, J=15.9 Hz), 6.18 (1H, dt, J=15.9, 7.2 Hz), 2.41 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.28 (2H, dq, J=1.1, 7.2 Hz), 1.87-1.79 (2H, m).
cis体のオレフィン(minor)の1H-NMRケミカルシフト: 6.47 (d, J=11.5 Hz), 5.63 (dt, J=11.5, 7.2 Hz)
7-フェニルヘプタ-6-エン酸(314)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.35-7.19 (5H, m), 6.39 (1H, d, J=15.9 Hz), 6.20 (1H, dt, J=15.9, 7.2 Hz), 2.39 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.24 (2H, qd, J=7.2, 1.1 Hz), 1.75-1.64 (2H, m), 1.58-1.49 (2H, m).
cis体オレフィン(minor成分)の1H-NMRケミカルシフト: 5.64 (dt, J=13.4, 5.9 Hz)
8-フェニルオクタ-5-エン酸(315)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.29-7.16 (5H, m), 5.50-5.31 (2H, m), 2.68-2.64 (2H, m), 2.37-2.27 (4H, m), 2.03 (2H, q, J=7.1 Hz), 1.71-1.58 (2H, m).
9-フェニルノナ-6-エン酸(316)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.29-7.25 (3H, m), 7.19-7.16 (3H, m), 5.48-5.32 (2H, m), 2.66 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.38-2.27 (4H, m), 1.99 (2H, quar., J=7.2 Hz), 1.64-1.55 (2H, m), 1.43-1.24 (2H, m).
6-フェニルヘキサン酸(317)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.29-7.26 (2H, m), 7.19-7.16 (3H, m), 2.61 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.35 (2H, t, J=7.5 Hz), 1.71-1.61 (4H, m), 1.43-1.35 (2H, m).
7-フェニルヘプタン酸(318)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.29-7.25 (2H, m), 7.19-7.16 (3H, m), 2.60 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.34 (2H, t, J=7.6 Hz), 1.67-1.58 (4H, m), 1.39-1.34 (4H, m).
8-フェニルオクタン酸(319)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.30-7.15 (5H, m), 2.60 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.34 (2H, t, J=7.6 Hz), 1.64-1.59 (4H, m), 1.35-1.32 (6H, m).
9-フェニルノナン酸(320)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.29-7.25 (2H, m), 7.18-7.15 (3H, m), 2.59 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.34 (2H, t, J=7.6 Hz), 1.66-1.57 (4H, m), 1.34-1.28 (8H, m).
(R)-4-ベンジル-3-(6-フェニルヘキサノイル)オキサゾリジン-2-オン(321)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.16 (10H, m), 4.70-4.64 (1H, m), 4.22-4.15 (2H, m), 3.29 (1H, dd, J=13.4, 3.3 Hz), 3.02-2.85 (2H, m), 2.75 (1H, dd, J=13.4, 9.5 Hz), 2.63 (2H, t, J=7.7 Hz), 1.77-1.64 (4H, m), 1.47-1.39 (2H, m).
(R)-4-ベンジル-3-(7-フェニルヘプタノイル)オキサゾリジン-2-オン(322)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.35-7.16 (10H, m), 4.70-4.64 (1H, m), 4.22-4.15 (2H, m), 3.30 (1H, dd, J=13.3, 3.0 Hz), 3.01-2.85 (2H, m), 2.76 (1H, dd, J=13.3, 9.6 Hz), 2.61 (2H, t, J=7.7 Hz), 1.72-1.60 (4H, m), 1.44-1.38 (4H, m).
(R)-4-ベンジル-3-(8-フェニルオクタノイル)オキサゾリジン-2-オン(323)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.15 (10H, m), 4.70-4.64 (1H, m), 4.22-4.14 (2H, m), 3.30 (1H, dd, J=13.3, 3.3 Hz), 3.01-2.85 (2H, m), 2.76 (1H, dd, J=13.3, 9.5 Hz), 2.60 (2H, t, J=7.8 Hz), 1.70-1.59 (4H, m), 1.40-1.34 (6H, m).
(R)-4-ベンジル-3-(9-フェニルノナノイル)オキサゾリジン-2-オン(324)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.15 (10H, m), 4.70-4.64 (1H, m), 4.22-4.15 (2H, m), 3.30 (1H, dd, J=13.3, 3.3 Hz), 3.01-2.85 (2H, m), 2.76 (1H, dd, J=13.3, 9.6 Hz), 2.60 (2H, t, J=7.8 Hz), 1.72-1.58 (4H, m), 1.39-1.31 (8H, m).
(S)-3-((R)-ベンジル-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル)-7-フェニルヘプタン酸tert-ブチルエステル(325)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.14 (10H, m), 4.66-4.60 (1H, m), 4.21-4.13 (3H, m), 3.34 (1H, dd, J=13.4, 3.3 Hz), 2.79 (1H, dd, J=16.7, 10.2 Hz), 2.73 (1H, dd, J=13.4, 9.9 Hz), 2.59 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.45 (1H, dd, J=16.7, 4.4 Hz), 1.74-1.38 (6H, m), 1.42 (9H, s).
HPLCの操作条件
カラム:Inertsil ODS-3(4.6mmI.D.×250mm)
移動相:アセトニトリル/0.1vol%リン酸(65/35)
流速:約1mL/分
カラム温度:40℃付近の一定温度
検出器:紫外吸光光度計(220nm)
注入量:10μL(1mg/mL in MeCN)
保持時間:14.5分(目的物)
(S)-3-((R)-ベンジル-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル)-8-フェニルオクタン酸tert-ブチルエステル(326)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.15 (10H, m), 4.67-4.61 (1H, m), 4.20-4.13 (3H, m), 3.34 (1H, dd, J=13.5, 3.3 Hz), 2.80 (1H, dd, J=16.8, 10.7 Hz), 2.73 (1H, dd, J=13.5, 10.2 Hz), 2.58 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.46 (1H, dd, J=16.8, 4.4 Hz), 1.68-1.54 (4H, m), 1.44-1.32 (4H, m), 1.42 (9H, s).
HPLCの操作条件
カラム:Inertsil ODS-3(4.6mmI.D.×250mm)
移動相:アセトニトリル/0.1vol%リン酸(4/1)
流速:約1mL/分
カラム温度:40℃付近の一定温度
検出器:紫外吸光光度計(220nm)
注入量:10μL(1mg/mL in MeCN)
保持時間:18.2分(目的物)
(S)-3-((R)-ベンジル-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル)-9-フェニルノナン酸tert-ブチルエステル(327)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.14 (10H, m), 4.68-4.62 (1H, m), 4.19-4.12 (3H, m), 3.34 (1H, dd, J=13.4, 3.2 Hz), 2.83-2.70 (2H, m), 2.58 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.46 (1H, dd, J=16.7, 4.3 Hz), 1.66-1.44 (4H, m), 1.42 (9H, s), 1.36-1.26 (6H, m).
HPLCの操作条件
カラム:Inertsil ODS-3(4.6mmI.D.×250mm)
移動相:アセトニトリル/0.1vol%リン酸(85/15)
流速:約1mL/分
カラム温度:40℃付近の一定温度
検出器:紫外吸光光度計(220nm)
注入量:10μL(1mg/mL in MeCN)
保持時間:13.5分(目的物)
(S)-3-((R)-ベンジル-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル)-10-フェニルデカン酸tert-ブチルエステル(328)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.32 (2H, m), 7.29-7.25 (5H, m), 7.18-7.14 (3H, m), 4.68-4.62 (1H, m), 4.20-4.13 (3H, m), 3.34 (1H, dd, J=13.4, 3.2 Hz), 2.83-2.71 (2H, m), 2.58 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.47 (1H, dd, J=16.7, 4.3 Hz), 1.67-1.45 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.34-1.26 (8H, m).
HPLCの操作条件
カラム:Inertsil ODS-3(4.6mmI.D.×250mm)
移動相:アセトニトリル/0.1vol%リン酸(4/1)
流速:約1mL/分
カラム温度:40℃付近の一定温度
検出器:紫外吸光光度計(220nm)
注入量:10μL(1mg/mL in MeCN)
保持時間:16.9分(SM), 30.4分(目的物)
(S)-2-(4-フェニルブチル)コハク酸 4-tert-ブチルエステル(329)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.29-7.15 (5H, m), 2.84-2.77 (1H, m), 2.64-2.58 (3H, m), 2.37 (1H, dd, J=16.6, 5.1 Hz), 1.76-1.38 (6H, m), 1.43 (9H, s).
(S)-2-(5-フェニルペンチル)コハク酸 4-tert-ブチルエステル(330)の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.29−7.25(2H,m),7.19−7.15(3H,m),2.83−2.76(1H,m),2.64−2.57(3H,m),2.37(1H,dd,J=16.3,5.1Hz),1.69−1.33(8H,m),1.43(9H,s).
(S)-2-(6-フェニルヘキシル)コハク酸 4-tert-ブチルエステル(331)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.29-7.15 (5H, m), 2.83-2.76 (1H, m), 2.64-2.57 (3H, m), 2.38 (1H, dd, J=16.5, 5.0 Hz), 1.69-1.48 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.36-1.30 (6H, m).
(S)-2-(7-フェニルヘプチル)コハク酸 4-tert-ブチルエステル(332)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.29-7.25 (2H, m), 7.18-7.15 (3H, m), 2.83-2.76 (1H, m), 2.64-2.57 (3H, m), 2.38 (1H, dd, J=16.3, 5.1 Hz), 1.68-1.46 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.35-1.27 (8H, m).
(2S,3R)-2-[(E)-3-(4-メトキシフェニル)アリル]-3-(4-フェニルブチル)コハク酸1-tert-ブチルエステル(333)の合成
このタール状液(3.95g)の乾燥THF(30mL)溶液に、アルゴンガス雰囲気下、−10℃以下でリチウムジイソプロピルアミド(2Minheptane/THF/PhEt,8.9mL)を滴下し、次いで−23℃付近で1時間撹拌した。この混合液を−78℃に冷却した後、トリフルオロアセトアミド(1.48g)の乾燥THF(10mL)溶液を−65℃以下で滴下した。この混合液を徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。先と同様に後処理と精製を行い、目的物(3.67g,93%,syn:anti=62.7:37.3)を得た。さらに本反転操作を数回繰り返して、目的物(333)(橙色澄明のタール状液,2.81g,syn:anti=9.5:90.5)を得た。
この物(333)(2.81g)を中圧シリカゲルカラムにて精製(ヘキサン:酢酸エチル=98:2から4:1までグラディエント)、目的物画分を濃縮乾固、残留物(黄色澄明のタール状液,1.96g,syn:anti=3.0:97.0)を再度同様に中圧シリカゲルカラムで精製して、目的物(333)(黄色タール状液,1.49g,21%,syn:anti=0.4:99.6)を得た。
HPLCの操作条件
カラム:CHIRALCEL OD-RH(4.6mmI.D.×150mm)
ガードカートリッジ:CHIRALCEL OD-RH(4mmI.D.×10mm)
移動相:アセトニトリル/0.1vol%リン酸(55/45)
流速:約1mL/分
カラム温度:室温付近の一定温度
検出器:紫外吸光光度計(254nm)
注入量:10μL(1mg/mL in MeCN)
保持時間:19.3分(anti体), 22.9分(syn体)
(2S,3R)-2-[(E)-3-(4-メトキシフェニル)アリル]-3-(5-フェニルペンチル)コハク酸1-tert-ブチルエステル(334)の合成
この物(334)(3.91g)をヘキサン−酢酸エチル混液(3:2,20mL)に溶かし、tert−ブチルアミン(962μL)を加えて80℃付近で加熱撹拌した。この懸濁液を室温まで放冷した後、さらに一晩静置した。析出物を濾取し、冷ヘキサン−酢酸エチル(3:2)次いでヘキサンで洗浄した後、減圧乾燥して目的物(334)のtert−ブチルアミン塩(淡黄色固体,3.17g,syn:anti=5.7:94.3)を得た。この物を再度、ヘキサン−酢酸エチル(3:2,20mL)に懸濁して80℃で加熱撹拌した。この懸濁液を同様に室温まで放冷、次いで一晩静置した。析出物を先と同様に処理して、目的物(334)のtert−ブチルアミン塩(白色固体,2.15g,syn:anti=0.2:99.8)を得た。この物(2.15g)をクロロホルムに溶かし、水と0.1mol/L塩酸でpH=3付近に調整した。有機層を取り、水次いでブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、減圧下濃縮乾固し、目的物(334)(白色固体,1.90g,21%,syn:anti=0.2:99.8)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.28-7.14 (7H, m), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.34 (1H, d, J=15.6 Hz), 5.96 (1H, dt, J=15.6, 7.3 Hz), 3.79 (3H, s), 2.74-2.64 (2H, m), 2.58 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.51-2.34 (2H, m), 1.69-1.26 (8H, m), 1.39 (9H, s).
HPLCの操作条件
カラム:Inertsil ODS-3(4.6mmI.D.×250mm)
移動相:アセトニトリル/0.1vol%リン酸(7/3)
流速:約1mL/分
カラム温度:40℃付近の一定温度
検出器:紫外吸光光度計(254nm)
注入量:10μL(1mg/mL in MeCN)
保持時間:29.9分(anti体), 30.9分(syn体)
(2S,3R)-2-[(E)-3-(4-メトキシフェニル)アリル]-3-(6-フェニルヘキシル)コハク酸1-tert-ブチルエステル(335)の合成
この物(335)(1.93g)をヘキサン−酢酸エチル(1:1,10mL)に溶かし、tert−ブチルアミン(4.01×1.1mmol)を加えた。この懸濁液を70℃付近で撹拌して溶解させた後、室温まで放冷、次いで5℃付近で一晩静置した。析出物を濾取、冷ヘキサン−酢酸エチル(1:1)次いでヘキサンで洗浄、減圧乾燥して、目的物(335)のtert−ブチルアミン塩(白色固体,1.49g,syn:anti=0.3:99.7)を得た。この物(1.49g)をクロロホルムに溶かし、水と0.1mol/L塩酸でpH=3付近に調整して、有機層を取った。有機層はブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、減圧下濃縮乾燥して、目的物(335)(無色透明の粘性液,1.30g,30%,syn:anti=0.3:99.7)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.28-7.14 (7H, m), 6.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.34 (1H, d, J=15.8 Hz), 5.97 (1H, dt, J=15.8, 7.2 Hz), 3.79 (3H, s), 2.74-2.63 (2H, m), 2.58 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.51-2.34 (2H, m), 1.68-1.28 (10H, m), 1.40 (9H, s).
HPLCの操作条件
カラム:Inertsil ODS-3(4.6mmI.D.×250mm)
移動相:アセトニトリル/0.1vol%リン酸(7/3)
流速:約1mL/分
カラム温度:40℃付近の一定温度
検出器:紫外吸光光度計(254nm)
注入量:10μL(1mg/mL in MeCN)
保持時間:36.7分(anti体), 38.1分(syn体)
(2S,3R)-2-[(E)-3-(4-メトキシフェニル)アリル]-3-(7-フェニルヘプチル)コハク酸1-tert-ブチルエステル(336)の合成
この物(336)(3.34g)をヘキサン−酢酸エチル(3:2,10mL)に溶かし、tert−ブチルアミン(777μL)を加えた。この懸濁液を70℃付近で数分間撹拌後、室温まで放冷、次いで一晩静置した。析出物を濾取、冷ヘキサン−酢酸エチル(3:2)次いでヘキサンで洗浄、減圧乾燥して、目的物(336)のtert−ブチルアミン塩(白色固体,2.53g,syn:anti=0.7:99.3)を得た。この物(2.53g)をクロロホルムに溶かし、水と0.1mol/L塩酸でpH=3付近に調整して、有機層を取った。有機層はブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、減圧下濃縮乾燥して、目的物(336)(無色透明の粘性液,2.15g,29%,syn:anti=0.7:99.3)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.29-7.15 (7H, m), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.34 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.97 (1H, dt, J=15.9, 7.3 Hz), 3.79 (3H, s), 2.74-2.64 (2H, m), 2.58 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.51-2.35 (2H, m), 1.72-1.27 (12H, m), 1.40 (9H, s).
HPLCの操作条件
カラム:Inertsil ODS-3(4.6mmI.D.×250mm)
移動相:アセトニトリル/0.1vol%リン酸(75/25)
流速:約1mL/分
カラム温度:40℃付近の一定温度
検出器:紫外吸光光度計(254nm)
注入量:10μL(1mg/mL in MeCN)
保持時間:29.7分(anti体),31.0分(syn体)
(2S,3R)-2-[(E)-3-(4-メトキシフェニル)アリル]-3-(4-フェニルブチル)コハク酸4-ベンジルエステル1-tert-ブチルエステル(337)の合成
(2S,3R)-2-[(E)-3-(4-メトキシフェニル)アリル]-3-(5-フェニルペンチル)コハク酸4-ベンジルエステル1-tert-ブチルエステル(338)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.35-7.13 (12H, m), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.26 (1H, d, J=15.8 Hz), 5.92 (1H, dt, J=15.8, 7.3 Hz), 5.14 (1H, d, J=12.2 Hz), 5.08 (1H, d, J=12.2 Hz), 3.80 (3H, s), 2.72-2.65 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.44-2.36 (1H, m), 2.28-2.22 (1H, m), 1.67-1.22 (8H, m), 1.38 (9H, s).
(2S,3R)-2-[(E)-3-(4-メトキシフェニル)アリル]-3-(6-フェニルヘキシル)コハク酸4-ベンジルエステル1-tert-ブチルエステル(339)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.34-7.14 (12H, m), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.26 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.92 (1H, dt, J=15.9, 7.3 Hz), 5.14 (1H, d, J=12.2 Hz), 5.08 (1H, d, J=12.2 Hz), 3.79 (3H, s), 2.72-2.64 (2H, m), 2.56 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.44-2.36 (1H, m), 2.28-2.22 (1H, m), 1.67-1.22 (10H, m), 1.38 (9H, s).
(2S,3R)-2-[(E)-3-(4-メトキシフェニル)アリル]-3-(7-フェニルヘプチル)コハク酸4-ベンジルエステル1-tert-ブチルエステル(340)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.35-7.15 (12H, m), 6.81 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.26 (1H, d, J=15.6 Hz), 5.92 (1H, dt, J=15.6, 7.4 Hz), 5.14 (1H, d, J=12.2 Hz), 5.08 (1H, d, J=12.2 Hz), 3.79 (3H, s), 2.72-2.64 (2H, m), 2.57 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.44-2.36 (1H, m), 2.28-2.22 (1H, m), 1.66-1.19 (12H, m), 1.38 (9H, s).
(2S,3R)-2-[(E)-3-(4-メトキシフェニル)アリル]-3-(4-フェニルブチル)コハク酸4-ベンジルエステル(341)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.37-7.10 (12H, m), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.27 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.92 (1H, dt, J=15.9, 7.4 Hz), 5.12, 5.06 (each 1H, each d, each J=12.2 Hz), 3.78 (3H, s), 2.87-2.71 (2H, m), 2.56-2.44 (3H, m), 2.36-2.29 (1H, m), 1.73-1.49 (4H, m), 1.33-1.23 (2H, m).
(2S,3R)-2-[(E)-3-(4-メトキシフェニル)アリル]-3-(5-フェニルペンチル)コハク酸4-ベンジルエステル(342)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.35-7.12 (12H, m), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.28 (1H, d, J=15.6 Hz), 5.92 (1H, dt, J=15.6, 7.3 Hz), 5.15 (1H, d, J=12.2 Hz), 5.08 (1H, d, J=12.2 Hz), 3.78 (3H, s), 2.88-2.82 (1H, m), 2.76-2.71 (1H, m), 2.55-2.44 (3H, m), 2.36-2.29 (1H, m), 1.72-1.47 (4H, m), 1.32-1.22 (4H, m).
(2S,3R)-2-[(E)-3-(4-メトキシフェニル)アリル]-3-(6-フェニルヘキシル)コハク酸4-ベンジルエステル(343)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.33-7.14 (12H, m), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.27 (1H, d, J=15.7 Hz), 5.92 (1H, dt, J=15.7, 7.3 Hz), 5.14 (1H, d, J=12.2 Hz), 5.07 (1H, d, J=12.2 Hz), 3.77 (3H, s), 2.87-2.81 (1H, m), 2.76-2.70 (1H, m), 2.55 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.51-2.44 (1H, m), 2.36-2.29 (1H, m), 1.71-1.46 (4H, m), 1.29-1.19 (6H, m).
(2S,3R)-2-[(E)-3-(4-メトキシフェニル)アリル]-3-(7-フェニルヘプチル)コハク酸4-ベンジルエステル(344)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.15 (12H, m), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.27 (1H, d, J=15.7 Hz), 5.92 (1H, dt, J=15.7, 7.5 Hz), 5.14 (1H, d, J=12.2 Hz), 5.07 (1H, d, J=12.2 Hz), 3.78 (3H, s), 2.86-2.81 (1H, m), 2.76-2.70 (1H, m), 2.57 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.51-2.43 (1H, m), 2.36-2.29 (1H, m), 1.71-1.45 (4H, m), 1.28-1.17 (8H, m).
(E)-(2S,3R)-3-[(S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-6-(4-メトキシフェニル)-2-(4-フェニルブチル)ヘキサ-5-エン酸 ベンジルエステル(345)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.85 (1H, s), 7.67 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.38-7.10 (18H, m), 6.90 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.85-6.83 (2H, m), 6.75 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.22 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.18 (1H, d, J=15.7 Hz), 5.78 (1H, dt, J=15.7, 7.1 Hz), 5.56 (1H, t, J=5.6 Hz), 5.12 (1H, d, J=12.2 Hz), 5.03 (1H, d, J=12.2 Hz), 4.65-4.60 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.25 (1H, dd, J=14.6, 6.1 Hz), 3.16-2.96 (3H, m), 2.73-2.66 (1H, m), 2.48-2.29 (6H, m), 2.17-2.13 (1H, m), 1.51-1.12 (6H, m).
(E)-(2S,3R)-3-[(S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-6-(4-メトキシフェニル)-2-(5-フェニルペンチル)ヘキサ-5-エン酸 ベンジルエステル(346)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.80 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.35-7.10 (18H, m), 6.89 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.85-6.83 (2H, m), 6.75 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.22 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.18 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.78 (1H, dt, J=15.6, 7.1 Hz), 5.57 (1H, t, J=5.9 Hz), 5.13 (1H, d, J=12.2 Hz), 5.05 (1H, d, J=12.2 Hz), 4.65-4.60 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.25 (1H, dd, J=14.5, 6.2 Hz), 3.15-2.96 (3H, m), 2.72-2.66 (1H, m), 2.52 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.45-2.29 (4H, m), 2.17-2.13 (1H, m), 1.52-1.07 (8H, m).
(E)-(2S,3R)-3-[(S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-6-(4-メトキシフェニル)-2-(6-フェニルヘキシル)ヘキサ-5-エン酸 ベンジルエステル(347)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm):7.89 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.33-7.11 (18H, m), 6.91 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.84-6.82 (2H, m), 6.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.24 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.18 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.79 (1H, dt, J=15.5, 7.0 Hz), 5.54 (1H, t, J=5.6 Hz), 5.14 (1H, d, J=12.2 Hz), 5.05 (1H, d, J=12.2 Hz), 4.66-4.61 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.28 (1H, dd, J=14.4, 5.9 Hz), 3.15-2.97 (3H, m), 2.73-2.67 (1H, m), 2.55 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.45-2.28 (4H, m), 2.20-2.11 (1H, m), 1.56-1.06 (10H, m).
(E)-(2S,3R)-3-[(S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-6-(4-メトキシフェニル)-2-(7-フェニルヘプチル)ヘキサ-5-エン酸 ベンジルエステル(348)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.90 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.37-7.11 (18H, m), 6.91 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.84-6.82 (2H, m), 6.75 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.24 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.18 (1H, d, J=15.6 Hz), 5.79 (1H, dt, J=15.6, 7.0 Hz), 5.52 (1H, t, J=5.9 Hz), 5.14 (1H, d, J=12.2 Hz), 5.05 (1H, d, J=12.2 Hz), 4.66-4.61 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.29 (1H, dd, J=14.4, 5.9 Hz), 3.15-2.96 (3H, m), 2.74-2.68 (1H, m), 2.56 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.45-2.27 (4H, m), 2.20-2.11 (1H, m), 1.58-1.06 (12H, m),
(E)-(2S,3R)-3-[(S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-6-(4-メトキシフェニル)-2-(4-フェニルブチル)ヘキサン酸(349)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.88 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.32-7.13 (11H, m), 7.00 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.90-6.88 (3H, m), 6.76 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.67 (1H, d, J=7.3 Hz), 5.44 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.62-4.57 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.45-3.36 (1H, m), 3.32-3.24 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.5, 8.9 Hz), 2.59-2.41 (7H, m), 2.29-2.24 (1H, m), 1.73-1.21 (10H, m).
(E)-(2S,3R)-3-[(S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-6-(4-メトキシフェニル)-2-(5-フェニルペンチル)ヘキサン酸(350)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.87 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.27-7.13 (10H, m), 6.98 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.89-6.86 (3H, m), 6.79-6.74 (3H, m), 5.50 (1H, t, J=5.2 Hz), 4.64-4.58 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.44-3.35 (1H, m), 3.30-3.22 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.4, 8.5 Hz), 2.58-2.51 (4H, m), 2.47-2.39 (3H, m), 2.33-2.28 (1H, m), 1.69-1.20 (12H, m).
(E)-(2S,3R)-3-[(S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-6-(4-メトキシフェニル)-2-(6-フェニルヘキシル)ヘキサン酸(351)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.92 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.27-7.13 (10H, m), 6.99 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.90 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.88-6.85 (2H, m), 6.81 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.76 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.48 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.64-4.59 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.44-3.35 (1H, m), 3.31-3.21 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.3, 8.9 Hz), 2.58-2.30 (8H, m), 1.70-1.19 (14H, m).
(E)-(2S,3R)-3-[(S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-6-(4-メトキシフェニル)-2-(7-フェニルヘプチル)ヘキサン酸(352)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.93 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.27-7.13 (10H, m), 6.99 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.90 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.88-6.85 (2H, m), 6.81 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.75 (2H, d, J=8.7 Hz), 5.47 (1H, t, J=5.5 Hz), 4.64-4.59 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.43-3.35 (1H, m), 3.31-3.21 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.3, 8.9 Hz), 2.58-2.31 (8H, m), 1.70-1.46 (6H, m), 1.30-1.20 (10H, m).
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3(S)-(4-フェニルブチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(353)の合成
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.42 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.73 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.16 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.90 (1H, t, J=5.2 Hz), 7.59 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.27-6.91 (16H, m), 6.73 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.57-4.51 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.23-3.18 (2H, m), 3.00 (1H, dd, J=14.5, 5.0 Hz), 2.88 (1H, dd, J=14.5, 9.4 Hz), 2.58 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.51-2.43 (DMSOと重なるため積分値不明, m), 2.35-2.23 (4H, m), 1.93-1.87 (1H, m), 1.43-0.79 (9H, m), 0.56-0.49 (1H, m).
FAB-MS(m/z): 703[M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3(S)-(5-フェニルペンチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(354)の合成
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.42 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.73 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.90 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.59 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.30-6.93 (16H, m), 6.73 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.59-4.53 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.22-3.17 (2H, m), 3.00 (1H, dd, J=14.4, 5.2 Hz), 2.88 (1H, dd, J=14.4, 9.4 Hz), 2.57 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.51-2.41 (DMSOと重なるため積分値不明, m), 2.37-2.27 (2H, m), 1.92 (1H, td, J=10.9, 3.1 Hz), 1.41-0.83 (11H, m), 0.61-0.54 (1H, m).
FAB-MS(m/z): 717[M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3(S)-(6-フェニルヘキシル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(355)の合成
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.40 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.72 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.17 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.90 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.60 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.28-7.12 (12H, m), 7.05-6.93 (4H, m), 6.73 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.58-4.52 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.23-3.18 (2H, m), 3.00 (1H, dd, J=14.4, 4.9 Hz), 2.88 (1H, dd, J=14.4, 9.5 Hz), 2.58 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.51-2.43 (DMSOと重なるため積分値不明, m), 2.36-2.27 (2H, m), 1.90 (1H, td, J=10.7, 2.8 Hz), 1.48-0.77 (13H, m), 0.57-0.50 (1H, m).
FAB-MS(m/z): 731[M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3(S)-(7-フェニルヘプチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(356)の合成
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.41 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.72 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.17 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.90 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.59 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.29-7.12 (12H, m), 7.04 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.00-6.91 (2H, m), 6.73 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.57-4.51 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.23-3.18 (2H, m), 3.00 (1H, dd, J=14.5, 5.1 Hz), 2.88 (1H, dd, J=14.5, 9.4 Hz), 2.60-2.43 (DMSOと重なるため積分値不明, m), 2.36-2.27 (2H, m), 1.90 (1H, td, J=10.7, 2.8 Hz), 1.52-0.76 (15H, m), 0.56-0.49 (1H, m).
FAB-MS(m/z): 745[M+H]+.
3-(4-メトキシフェニル)プロピオンアルデヒド(357)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 9.81 (1H, t, J=1.5 Hz), 7.11 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.5 Hz), 3.79 (3H, s), 2.91 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.77-2.73 (2H, m).
8-(4-メトキシフェニル)オクタ-5-エン酸(358)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.11-7.07 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.50-5.31 (2H, m), 3.78 (3H, s), 2.62-2.58 (2H, m), 2.34-2.24 (4H, m), 2.03 (2H, q, J=7.0 Hz), 1.71-1.59 (2H, m).
9-(4-メトキシフェニル)ノナ-6-エン酸(359)の合成
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.10(2H, d, J = 8.8 Hz), 6.82(2H, d, J = 8.8 Hz), 5.44-5.32(2H, m), 3.78(3H, s), 2.60(2H, t, J = 7.6 Hz), 2.37-2.25(4H, m), 2.02-1.96(2H, m), 1.63-1.55(2H, m), 1.42-1.24(2H, m).
8-(4-メトキシフェニル)オクタン酸(360)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.08 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 3.78 (3H, s), 2.54 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.34 (2H, t, J=7.6 Hz), 1.66-1.54 (4H, m), 1.35-1.30 (6H, m).
9-(4-メトキシフェニル)ノナン酸(361)の合成
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm): 7.09(2H, d, J = 8.5 Hz), 6.82(2H, d, J = 8.5 Hz), 3.79(3H, s), 2.53(2H, t, J = 7.7 Hz), 2.34(2H, t, J = 7.4 Hz), 1.66-1.53(4H, m), 1.37-1.27(8H, m).
(S)-4-ベンジル-3-[8-(4-メトキシフェニル)オクタノイル]オキサゾリジン-2-オン(362)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.20 (5H, m), 7.09 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.70-4.64 (1H, m), 4.22-4.14 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.30 (1H, dd, J=13.3, 3.3 Hz), 3.01-2.85 (2H, m), 2.76 (1H, dd, J=13.3, 9.6 Hz), 2.54 (2H, t, J=7.7 Hz), 1.72-1.54 (4H, m), 1.39-1.32 (6H, m).
(S)-4-ベンジル-3-[9-(4-メトキシフェニル)ノナノイル]オキサゾリジン-2-オン(363)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.35-7.31(2H, m), 7.29-7.26(1H, m), 7.22-7.19(2H, m), 7.09(2H, d, J = 8.5 Hz), 6.82(2H, d, J = 8.5 Hz), 4.70-4.63(1H, m), 4.21-4.14(2H, m), 3.78(3H, s), 3.29(1H, dd, J = 13.4, 3.2 Hz), 3.00-2.84(2H, m), 2.76(1H, dd, J = 13.4, 9.5 Hz), 2.54(2H, t, J = 7.8 Hz), 1.72-1.65(2H, m), 1.60-1.54(2H, m), 1.39-1.30(8H, m).
(R)-3-((S)-4-ベンジル-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル)-9-(4-メトキシフェニル)ノナン酸tert-ブチルエステル(364)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.26 (5H, m), 7.08 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.68-4.62 (1H, m), 4.19-4.12 (3H, m), 3.78 (3H, s), 3.34 (1H, dd, J=13.7, 3.2 Hz), 2.83-2.70 (2H, m), 2.52 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.46 (1H, dd, J=16.8, 4.4 Hz), 1.67-1.26 (10H, m), 1.42 (9H, s).
HPLCの操作条件
カラム:Inertsil ODS-3(4.6mmI.D.×250mm)
移動相:アセトニトリル/0.1vol%リン酸(4/1)
流速:約1mL/分
カラム温度:40℃付近の一定温度
検出器:紫外吸光光度計(220nm)
注入量:10μL(1mg/mL in MeCN)
保持時間:11.6分(SM), 20.3分(目的物)
(R)-3-((S)-4-ベンジル-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル)-10-(4-メトキシフェニル)デカン酸 tert-ブチルエステル(365)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.25 (5H, m), 7.08 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.68-4.62 (1H, m), 4.20-4.13 (3H, m), 3.78 (3H, s), 3.35 (1H, dd, J=13.4, 3.2 Hz), 2.83-2.71 (2H, m), 2.52 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.47 (1H, dd, J=16.7, 4.3 Hz), 1.67-1.28 (12H, m), 1.43 (9H, s).
HPLCの操作条件
カラム:Inertsil ODS-3(4.6mmI.D.×250mm)
移動相:アセトニトリル/0.1vol%リン酸(4/1)
流速:約1mL/分
カラム温度:40℃付近の一定温度
検出器:紫外吸光光度計(220nm)
注入量:10μL(1mg/mL in MeCN)
保持時間:14.8分(SM), 26.5分(目的物)
(R)-2-[6-(4-メトキシフェニル)ヘキシル]コハク酸 4-tert-ブチルエステル(366)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.09 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.83 (2H, d, J=8.5 Hz), 3.80 (3H, s), 2.84-2.77 (1H, m), 2.62 (1H, dd, J=16.6, 9.3 Hz), 2.54 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.39 (1H, dd, J=16.6, 5.1 Hz), 1.69-1.49 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.36-1.30 (6H, m).
(R)-2-[7-(4-メトキシフェニル)ヘプチル]コハク酸 4-tert-ブチルエステル(367)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.08 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 3.79 (3H, s), 2.83-2.76 (1H, m), 2.61 (1H, dd, J=16.5, 9.4 Hz), 2.53 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.38 (1H, dd, J=16.5, 5.0 Hz), 1.68-1.49 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.34-1.26 (8H, m).
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-5-(4-メトキシフェニル)ペンタン酸 tert-ブチルエステル(368)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8.09 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.36 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.23-7.12 (5H, m), 7.01-6.98 (3H, m), 6.87-6.85 (2H, m), 6.79 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.43 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.69 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.67-4.61 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.43-3.25 (3H, m), 3.09 (1H, dd, J=14.4, 8.8 Hz), 2.63-2.35 (7H, m), 1.91-1.82 (1H, m), 1.67-1.57 (1H, m), 1.41 (9H, s).
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-7-(4-メトキシフェニル)ヘプタン酸 tert-ブチルエステル(369)の合成
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ7.98(1H, s), 7.77(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.36(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.22(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.17-7.14(4H, m), 7.04(2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.87(2H, t, J = 3.8 Hz), 6.80(2H, d, J = 8.5 Hz), 6.39(1H, d, J = 7.6 Hz), 5.64(1H, t, J = 5.9 Hz), 4.65-4.60(1H, m), 3.76(3H, s), 3.41-3.24(3H, m), 3.06(1H, dd, J = 14.1, 8.8 Hz), 2.58-2.33(7H, m), 1.56-1.47(3H, m), 1.41(9H, s), 1.40-1.33(1H, m), 1.28-1.18(2H, m).
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-8-(4-メトキシフェニル)オクタン酸 tert-ブチルエステル(370)の合成
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.97(1H, s), 7.76(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.35(1H, d, J = 7.1 Hz), 7.21(1H, t, J = 7.4 Hz), 7.16-7.14(4H, m), 7.06(2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.87-6.84(2H, m), 6.81(2H, d, J = 8.3 Hz), 6.38(1H, d, J = 8.3 Hz), 5.69(1H, t, J = 5.5 Hz), 4.65-4.60(1H, m), 3.78(3H, s), 3.40-3.25(3H, m), 3.07(1H, dd, J = 14.4, 8.5 Hz), 2.58-2.41(6H, m), 2.35(1H, dd, J = 15.4, 3.4 Hz), 1.54-1.47(3H, m), 1.42(9H, s), 1.39-1.22(6H, m).
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-9-(4-メトキシフェニル)ノナン酸 tert-ブチルエステル(371)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8.00 (1H, s), 7.76 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.23-7.13 (5H, m), 7.06 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.99 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.87-6.84 (2H, m), 6.80 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.39 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.69 (1H, t, J=5.5 Hz), 4.66-4.60 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.40-3.23 (3H, m), 3.07 (1H, dd, J=14.1, 8.5 Hz), 2.58-2.41 (6H, m), 2.36 (1H, dd, J=15.4, 3.4 Hz), 1.57-1.47 (3H, m), 1.42 (9H, s), 1.35-1.16 (7H, m).
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-10-(4-メトキシフェニル)デカン酸 tert-ブチルエステル(372)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8.09 (1H, s), 7.76 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.23-7.13 (5H, m), 7.07 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.99 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.87-6.85 (2H, m), 6.81 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.41 (1H, d, J=7.6 Hz), 5.71 (1H, t, J=5.4 Hz), 4.66-4.61 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.40-3.24 (3H, m), 3.07 (1H, dd, J=14.3, 8.7 Hz), 2.59-2.41 (6H, m), 2.36 (1H, dd, J=15.1, 3.4 Hz), 1.57-1.49 (3H, m), 1.42 (9H, s), 1.37-1.17 (9H, s).
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-(メチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-6-(4-メトキシフェニル)ヘキサン酸 tert-ブチルエステル(373)の合成
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8.07 (1H, s), 7.72 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.22-7.11 (2H, m), 7.06 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.01 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.36 (1H, d, J=7.6 Hz), 5.82 (1H, q, J=4.6 Hz), 4.66-4.61 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.36 (1H, dd, J=14.6, 5.5 Hz), 3.13 (1H, dd, J=14.6, 8.1 Hz), 2.61 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.57-2.33 (5H, m), 1.60-1.36 (4H, m), 1.40 (9H, s).
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-5-(4-メトキシフェニル)ペンタン酸(374)の合成
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.04 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.92 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.24-6.95 (10H, m), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.54-4.48 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.30-3.14 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.6, 6.3 Hz), 2.94 (1H, dd, J=14.5, 7.7 Hz), 2.72-2.65 (1H, m), 2.58 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.45-2.38 (3H, m), 2.25 (1H, dd, J=16.1, 6.3 Hz), 1.71-1.54 (2H, m).
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-7-(4-メトキシフェニル)ヘプタン酸(375)の合成
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 12.11(1H, s), 10.77(1H, s), 8.03(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.86(1H, t, J = 5.6 Hz), 7.55(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.31(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.24(2H, t, J = 7.0 Hz), 7.19-7.10(4H, m), 7.06-7.02(3H, m), 6.96(1H, t, J = 7.4 Hz), 6.79(2H, d, J = 8.5 Hz), 4.50-4.44(1H, m), 3.69(3H, s), 3.28-3.13(2H, m), 3.03(1H, dd, J = 14.5, 5.9 Hz), 2.91(1H, dd, J = 14.5, 7.9 Hz), 2.64-2.56(3H, m), 2.43-2.32(3H, m), 2.17(1H, dd, J = 16.6, 6.6 Hz), 1.48-1.12(7H, m).
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-8-(4-メトキシフェニル)オクタン酸(376)の合成
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 12.09(1H, s), 10.77(1H, s), 8.02(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.87(1H, t, J = 5.6 Hz), 7.55(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.31(1H, d, J = 6.6 Hz), 7.25-7.21(2H, m), 7.16(1H, t, J = 6.8 Hz), 7.11-7.09(3H, m), 7.06-7.02(3H, m), 6.96(1H, t, J = 6.8 Hz), 6.78(2H, d, J = 8.5 Hz), 4.50-4.45(1H, m), 3.69(3H, s), 3.25-3.12(2H, m), 3.03(1H, dd, J = 14.6, 6.3 Hz), 2.91(1H, dd, J = 14.6, 7.8 Hz), 2.64-2.55(3H, m), 2.44(2H, t, J = 7.9 Hz), 2.35(1H, dd, J = 16.2, 7.7 Hz), 2.18(1H, dd, J = 16.2, 6.7 Hz), 1.46-1.17(9H, m).
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-9-(4-メトキシフェニル)ノナン酸(377)の合成
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.01 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.86 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32-6.94 (11H, m), 6.79 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.50-4.44 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.27-3.12 (2H, m), 3.03 (1H, dd, J=14.5, 6.2 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.5, 7.7 Hz), 2.65-2.55 (3H, m), 2.44 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.35 (1H, dd, J=16.2, 7.7 Hz), 2.17 (1H, dd, J=16.2, 6.7 Hz), 1.50-1.11 (10H, m).
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-10-(4-メトキシフェニル)デカン酸(378)の合成
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.02 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.86 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32-6.94 (11H, m), 6.80 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.50-4.44 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.27-3.13 (2H, m), 3.03 (1H, dd, J=14.6, 6.3 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.6, 7.7 Hz), 2.65-2.56 (3H, m), 2.45 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.35 (1H, dd, J=16.2, 7.7 Hz), 2.17 (1H, dd, J=16.2, 6.5 Hz), 1.50-1.11 (12H, m).
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-(メチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-6-(4-メトキシフェニル)ヘキサン酸(379)の合成
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.02 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.71 (1H, q, J=4.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.06-6.94 (4H, m), 6.80 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.48-4.43 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.06 (1H, dd, J=14.4, 6.3 Hz), 2.94 (1H, dd, J=14.4, 7.6 Hz), 2.69-2.62 (1H, m), 2.54-2.33 (3H, m), 2.18 (1H, dd, J=16.2, 6.5 Hz), 1.42-1.31 (4H, m).
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(380)の合成
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.39 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.73 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.05-8.00 (2H, m), 7.58 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.25-6.95 (10H, m), 6.80 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.51-4.46 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.36-3.19 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.6, 5.6 Hz), 2.94 (1H, dd, J=14.6, 8.5 Hz), 2.70-2.63 (1H, m), 2.61 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.43-2.28 (2H, m), 2.11 (1H, dd, J=14.5, 6.7 Hz), 2.00 (1H, dd, J=14.5, 7.9 Hz), 1.66-1.47 (2H, m).
FAB-MS(m/z): 557[M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[4-(4-メトキシフェニル)ブチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(381)の合成
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.77(1H, s), 10.38(1H, s), 8.71(1H, s), 7.99(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.92(1H, t, J = 5.4 Hz), 7.56(1H, d, J = 6.6 Hz), 7.31(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.25(2H, t, J = 6.6 Hz), 7.19-7.11(4H, m), 7.06-7.02(3H, m), 6.96(1H, t, J = 7.6 Hz), 6.79(2H, d, J = 7.6 Hz), 4.47-4.42(1H, m), 3.69(3H, s), 3.27-3.17(2H, m), 3.05(1H, dd, J = 14.4, 6.0 Hz), 2.93(1H, dd, J = 14.4, 8.1 Hz), 2.61(3H, t, J = 7.4 Hz), 2.39(2H, t, J = 7.7 Hz), 2.07(1H, dd, J = 14.6, 6.8 Hz), 1.95(1H, dd, J = 14.6, 7.8 Hz), 1.48-1.23(4H, m), 1.16-1.08(2H, m).
FAB-MS(m/z): 585[M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[5-(4-メトキシフェニル)ペンチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(382)の合成
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.77(1H, s), 10.37(1H, s), 8.71(1H, s), 7.99(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.93(1H, t, J = 5.4 Hz), 7.55(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.31(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.24(2H, t, J = 7.4 Hz), 7.19-7.11(4H, m), 7.06-7.02(3H, m), 6.96(1H, t, J = 7.4 Hz), 6.78(2H, d, J = 8.1 Hz), 4.48-4.42(1H, m), 3.69(3H, s), 3.26-3.16(2H, m), 3.05(1H, dd, J = 14.6, 5.7 Hz), 2.92(1H, dd, J = 14.6, 8.3 Hz), 2.60(3H, t, J = 7.4 Hz), 2.44(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.06(1H, dd, J = 14.3, 6.5 Hz), 1.95(1H, dd, J = 14.3, 8.2 Hz), 1.44-1.29(4H, m), 1.26-1.09(4H, m).
FAB-MS(m/z): 599[M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[6-(4-メトキシフェニル)ヘキシル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(383)の合成
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, s), 10.38 (1H, s), 8.73 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.93 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31-6.94 (11H, m), 6.79 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.47-4.41 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.27-3.14 (2H, m), 3.05 (1H, dd, J=14.5, 5.9 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.5, 8.4 Hz), 2.61-2.58 (3H, m), 2.43 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.06 (1H, dd, J=14.5, 6.7 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.5, 8.1 Hz), 1.47-1.08 (10H, m).
FAB-MS(m/z): 613[M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[6-(4-メトキシフェニル)ヘプチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(384)の合成
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, s), 10.38 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.93 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31-6.94 (11H, m), 6.80 (2H, d, J=8.1 Hz), 4.47-4.41 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.27-3.17 (2H, m), 3.05 (1H, dd, J=14.5, 5.9 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.5, 8.4 Hz), 2.62-2.58 (3H, m), 2.44 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.06 (1H, dd, J=14.5, 6.5 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.5, 8.1 Hz), 1.47-1.09 (12H, m).
FAB-MS(m/z): 627[M+H]+.
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド(385)の合成
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, s), 10.39 (1H, s), 8.74 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.82 (1H, q, J=4.4 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.12 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.06-6.94 (4H, m), 6.79 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.45-4.40 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J=14.6, 5.6 Hz), 2.95 (1H, dd, J=14.6, 8.4 Hz), 2.64-2.33 (DMSOと重なるため積分値は不明, m), 2.09 (1H, dd, J=14.3, 6.9 Hz), 1.95 (1H, dd, J=14.3, 7.7 Hz), 1.41-1.24 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 481[M+H]+.
(1-フェネチルカルバモイル-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(386)の合成
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.32-7.18(8H, m), 7.03(2H, d, J=7.3 Hz), 5.73(1H, s), 5.04(1H, s), 4.24(1H, q, J=7.3 Hz), 3.51-3.34(2H, m), 3.08-2.97(2H, m), 2.73-2.59(2H, m), 1.39(9H, s).
2-アミノ-N-フェネチル-3-フェニル-プロピオンアミド(387)の合成
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.33-7.14(10H, m), 3.58-3.48(3H, m), 3.24(1H, dd, J=13.8, 4.0 Hz), 2.79(2H, t, J=7.1 Hz), 2.66(1H, dd, J=13.8, 9.5 Hz).
6-(4-メトキシ-フェニル)-3-(1-フェネチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(388)の合成
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm): 7.30-7.19(8H, m), 7.00(4H, dd, J=18.4, 7.7 Hz), 6.79(2H, d, J=8.8 Hz), 6.27(1H, d, J=8.8 Hz), 5.73(1H, t, J=5.5 Hz), 4.50(1H, dd, J=14.1, 8.8 Hz), 3.75(3H,s), 3.44-3.29(2H, m), 3.12(1H, dd, J=13.3, 6.0 Hz), 2.97(1H, dd, J=13.3, 7.9 Hz), 2.68-2.45(6H, m), 2.33(1H, t, J=10.0 Hz), 1.52-1.44(4H, m), 1.41(9H, s).
6-(4-メトキシ-フェニル)-3-(1-フェネチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-ヘキサン酸(389)の合成
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.09(1H, d, J=8.1 Hz), 7.91(1H, t, J=5.6 Hz), 7.28-7.14(10H, m), 7.05(2H, d, J=8.5 Hz), 6.77(2H, d, J=8.5 Hz), 4.44(1H, dd, J=14.1, 8.5 Hz), 3.67(3H, s), 3.29-3.15(2H, m), 2.90(1H, dd, J=13.7, 5.4 Hz), 2.78(1H, dd, J=13.7, 5.4 Hz), 2.67-2.58(3H, m), 2.46-2.38(2H, m), 2.29(1H, dd, J=15.7, 7.4 Hz), 2.14(1H, dd, J=15.7, 7.4 Hz), 1.43-1.29(4H, m).
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-フェニルアラニン-N-フェネチルアミド(390)の合成
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.38(1H, s), 8.74(1H, s), 8.10(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.00(1H, t, J = 5.6 Hz), 7.28-7.15(10H, m), 7.04(2H, d, J = 9.0 Hz), 6.77(2H, d, J = 9.0 Hz), 4.44-4.38(1H, m), 3.67(3H, s), 3.26-3.19(2H, m), 2.95(1H, dd, J = 14.0, 5.2 Hz), 2.78(1H, dd, J = 14.0, 9.4 Hz), 2.64-2.59(3H, m), 2.45-2.34(2H, m), 2.02-1.88(2H, m), 1.40-1.25(4H, m).
FAB-MS(m/z): 532[M+H]+.
4-ベンジル-3-ペンタ-4-エノイル-オキサゾリジン-2-オン(391)の合成
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.35-7.20(5H, m), 5.94-5.84(1H, m), 5.14-5.02(2H, m), 4.71-4.65(1H, m), 4.23-4.16(2H, m), 3.30(1H, dd, J = 13.2, 3.4 Hz), 3.14-2.98 (2H, m), 2.76(1H, dd, J = 13.2, 9.9 Hz), 2.50-2.43(2H, m).
3-(4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルエステル(392)の合成
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.35-7.20(5H, m), 5.83-5.73(1H, m), 5.14-5.02(2H, m), 4.68-4.62(1H, m), 4.30-4.23(1H, m), 4.18-4.11(3H, m), 3.75(1H, s), 3.34(1H, dd, J = 13.4, 3.2 Hz), 2.85-2.72(2H, m), 2.50-2.38(2H, m), 2.24-2.17(1H, m), 1.42(9H, s).
HPLC測定条件
カラム:Inertsil ODS-3(5μm, 4.6×250mm)
移動相:アセトニトリル-0.1v/v%リン酸混液(3:1)
流量:約1ml/分
カラム温度:40度付近の一定温度
検出器:紫外吸光光度計(220nm)
注入量:10μg/10μl(アセトニトリル溶液)
面積測定範囲:約60分
2-アリル-スクシン酸4-tert-ブチルエステル(393)の合成
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm): 10.65(1H, s), 5.87-5.69(1H, m), 5.13-5.04(2H, m), 2.94-2.87(1H, m), 2.61(1H, dd, J=17.1, 9.0 Hz), 2.50-2.39(2H, m), 2.34-2.27(1H, m), 1.44(9H, s).
3-(1-フェネチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-ヘキサ-5-エン酸 tert-ブチルエステル(394)の合成
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.31-7.18(10H, m), 7.00-6.98(2H, m), 6.26(1H, d, J = 8.0 Hz), 5.83(1H, t, J = 5.7 Hz), 5.63-5.55(1H, m), 5.00-4.94(2H, m), 4.56-4.52(1H, m), 3.41-3.37(2H, m), 3.16(1H, dd, J = 13.3, 5.7 Hz), 2.98(1H, dd, J = 13.3, 7.9 Hz), 2.70-2.50(4H, m), 2.37(1H, dd, J = 16.0, 3.7 Hz), 2.31-2.25(1H, m), 2.14-2.09(1H, m), 1.43(9H, s).
6-ナフタレン-1-イル-3-(1-フェネチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(395)の合成
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.95(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.84-7.81(1H, m), 7.69(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.50-7.42(2H, m), 7.37-7.34(1H, m), 7.28-7.16(9H, m), 6.94-6.91(2H, m), 6.29(1H, d, J = 8.8 Hz), 5.72(1H, t, J = 5.9 Hz), 4.52-4.46(1H, m), 3.38-3.25(2H, m), 3.13-2.93(4H, m), 2.63-2.47(4H, m), 2.36-2.29(1H, m), 1.74-1.63(4H, m), 1.39(9H, s).
6-ナフタレン-1-イル-3-(1-フェネチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-ヘキサン酸(396)の合成
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 12.11(1H, s), 8.12(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.01(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.91-7.87(2H, m), 7.73(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.54-7.45(2H, m), 7.39-7.31(2H, m), 7.26-7.10(10H, m), 4.47-4.41(1H, m), 3.25-3.10(2H, m), 3.04-2.87(3H, m), 2.77(1H, dd, J = 13.9, 8.5 Hz), 2.71-2.67(1H, m), 2.56(2H, t, J = 7.3 Hz), 2.32(1H, dd, J = 16.3, 7.6 Hz), 2.16(1H, dd, J = 16.3, 6.8 Hz), 1.56-1.44(4H, m).
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(ナフタレン-1-イル)プロピル]サクシニル]-L-フェニルアラニン-N-フェネチルアミド(397)の合成
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.39(1H, s), 8.75(1H, s), 8.12(1H, d, J = 8.1 Hz), 8.00-7.96(2H, m), 7.88(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.73(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.53-7.46(2H, m), 7.37(1H, t, J = 7.2 Hz), 7.30(1H, d, J = 7.2 Hz), 7.26-7.10(10H, m), 4.44-4.38(1H, m), 3.23-3.12(2H, m), 3.00-2.87(3H, m), 2.80-2.73(1H, m), 2.69-2.63(1H, m), 2.57(2H, t, J = 7.2 Hz), 2.05-1.91(1H, m), 1.54-1.39(4H, m).
FAB-MS(m/z): 552[M+H]+.
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルエステル(398)の合成
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.80(1H, s), 8.06(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.87(1H, t, J = 5.4 Hz), 7.56(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.31(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.27-7.23(2H, m), 7.19-7.10(5H, m), 7.05(1H, t, J = 7.6 Hz), 6.96(1H, t, J = 7.6 Hz), 5.72-5.62(1H, m), 4.96(2H, t, J = 13.9 Hz), 4.48-4.42(1H, m), 3.28-3.14(2H, m), 3.02(1H, dd, J = 14.4, 5.9 Hz), 2.90(1H, dd, J = 14.4, 8.1 Hz), 2.73-2.67(1H, m), 2.58(2H, t, J = 7.0 Hz), 2.32(1H, dd, J = 14.4, 8.3 Hz), 2.24-2.02(3H, m), 1.31 (9H, s).
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-ナフタレン-1-イル-ヘキサン酸 tert-ブチルエステル(399)の合成
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ= 7.95(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.87-7.82(2H, m), 7.74(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.69(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.50-7.42(2H, m), 7.37-7.31(2H, m), 7.24-7.11(6H, m), 6.93(1H, d, J = 2.0 Hz), 6.81-6.78(2H, m), 6.36(1H, d, J = 7.8 Hz), 5.66(1H, t, J = 5.9 Hz), 4.63-4.58(1H, m), 3.37-3.22(3H, m), 3.08-2.96(3H, m), 2.58-2.34(5H, m), 1.73-1.61(4H, m), 1.39(9H, s).
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-ナフタレン-1-イル-ヘキサン酸(400)の合成
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ= 12.11(1H, s), 10.77(1H, s), 8.09(1H, d, J = 8.1 Hz), 8.01(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.89-7.82(2H, m), 7.72(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.56-7.47(3H, m), 7.38-7.30(3H, m), 7.24-6.96(9H, m), 4.51-4.45(1H, m), 3.20-3.09(2H, m), 3.05-2.88(4H, m), 2.76-2.66(1H, m), 2.37(1H, dd, J = 16.1, 7.8 Hz), 2.20(1H, dd, J = 16.1, 6.5 Hz), 1.63-1.45(4H, m).
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(ナフタレン-1-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(401)の合成
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ= 10.78(1H, s), 10.39(1H, s), 8.73(1H, s), 8.07(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.99(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.90-7.86(2H, m), 7.72(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.56-7.46(3H, m), 7.38-7.29(3H, m), 7.24-7.20(3H, m), 7.17-7.02(6H, m), 6.98-6.94(1H, m), 4.47-4.42(1H, m), 3.19-3.11(2H, m), 3.08-3.00(2H, m), 2.96-2.89(3H, m), 2.73-2.67(2H, m), 2.09(1H, dd, J = 14.4, 6.6 Hz), 1.97(1H, dd, J = 14.4, 7.8 Hz), 1.61-1.40(4H, m).
FAB-MS(m/z): 591[M+H]+.
6-ナフタレン-2-イル-3-(1-フェネチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-ヘキサン酸 tert-ブチルエステル(402)の合成
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ= 7.79-7.72(3H, m), 7.55(1H, s), 7.45-7.38(2H, m), 7.28-7.17(15H, m), 6.95-6.93(2H, m), 6.30(1H, d, J = 7.8 Hz), 5.73(1H, t, J = 5.7 Hz), 4.52-4.47(1H, m), 3.39-3.30(3H, m), 3.11(1H, dd, J = 13.4, 5.9 Hz), 2.97(1H, dd, J = 13.4, 8.3 Hz), 2.74-2.47(8H, m), 2.36-2.29(1H, m), 1.65-1.61(3H, m), 1.44-1.41(4H, m), 1.40(9H, s).
6-ナフタレン-2-イル-3-(1-フェネチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-ヘキサン酸(403)の合成
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ= 12.10(1H, s), 8.13(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.93(1H, t, J = 5.6 Hz), 7.84-7.77(3H, m), 7.65(1H, s), 7.46-7.40(2H, m), 7.34(1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 7.27-7.10(13H, m), 4.48-4.42(1H, m), 3.25-3.17(3H, m), 2.91(1H, dd, J = 13.8, 5.7 Hz), 2.81-2.74(1H, m), 2.69-2.57(6H, m), 2.31(1H, dd, J = 16.3, 7.4 Hz), 2.16(1H, dd, J = 16.3, 6.8 Hz), 1.57-1.40(4H, m).
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(ナフタレン-2-イル)プロピル]サクシニル]-L-フェニルアラニン-N-フェネチルアミド(404)の合成
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ= 10.39(1H, s), 8.74(1H, s), 8.14(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.02(1H, t, J = 5.5 Hz), 7.84-7.77(3H, m), 7.64(1H, s), 7.45-7.40(2H, m), 7.32(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.25-7.10(12H, m), 4.46-4.40(1H, m), 3.26-3.19(2H, m), 2.96(1H, dd, J = 13.8, 5.2 Hz), 2.79(1H, dd, J = 13.8, 9.5 Hz), 2.04-1.91(2H, m), 1.54-1.29(4H, m).
FAB-MS(m/z): 552[M+H]+.
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-ナフタレン-2-イル-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(405)の合成
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ= 7.84(1H, s), 7.79-7.72(5H, m), 7.55(1H, s), 7.45-7.39 (2H, m), 7.32(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.24-7.19(2H, m), 7.16-7.12(5H, m), 6.93(1H, d, J = 2.0 Hz), 6.82-6.80(2H, m), 6.38(1H, d, J = 7.6 Hz), 5.68(1H, t, J = 5.5 Hz), 4.64-4.58(1H, m), 3.37-3.22(3H, m), 3.06(1H, dd, J = 14.4, 8.5 Hz), 2.73-2.66(2H, m), 2.57-2.34(5H, m), 1.45-1.40(2H, m), 1.39(9H, s).
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-ナフタレン-2-イル-ヘキサン酸(406)の合成
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ= 12.10(1H, s), 10.77(1H, s), 8.10(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87(1H, t, J = 5.9 Hz), 7.83-7.76(3H, m), 7.65(1H, s), 7.56(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.45-7.40(2H, m), 7.32(2H, t, J = 7.0 Hz), 7.22-7.03(7H, m), 6.97(1H, t, J = 7.3 Hz), 4.52-4.47(1H, m), 3.24-3.11(2H, m), 3.04(1H, dd, J = 14.6, 6.6 Hz), 2.93(1H, dd, J = 14.6, 7.9 Hz), 2.75-2.61(3H, m), 2.53(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.37(1H, dd, J = 16.2, 7.9 Hz), 2.20(1H, dd, J = 16.2, 6.7 Hz), 1.62-1.39(4H, m).
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(ナフタレン-2-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(407)の合成
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ= 10.79(1H, s), 10.38(1H, s), 8.73(1H, s), 8.09(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.94(1H, t, J = 5.4 Hz), 7.83-7.75(3H, m), 7.64(1H, s), 7.57(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.45-7.40(2H, m), 7.31(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.23-6.95(9H, m), 4.49-4.44(1H, m), 3.24-3.15(2H, m), 3.06(1H, dd, J = 14.8, 6.0 Hz), 2.96-2.89(1H, m), 2.73-2.55(5H, m), 2.08(1H, dd, J = 14.5, 6.5 Hz), 1.97(1H, dd, J = 14.5, 7.9 Hz), 1.57-1.33(4H, m).
FAB-MS(m/z): 591[M+H]+.
6-ビフェニル-3-イル-3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(408)の合成
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ= 10.79(1H, s), 8.11(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.91(1H, t, J = 5.7 Hz), 7.65-7.63(1H, m), 7.56(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.46(1H, s), 7.44-7.40(2H, m), 7.35-7.30(3H, m), 7.24-7.20(2H, m), 7.17-7.14(2H, m), 7.11(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.07-7.02(3H, m), 6.96(1H, t, J = 7.4 Hz), 4.51-4.45(1H, m), 3.23-3.09(2H, m), 3.02(1H, dd, J = 14.4, 6.3 Hz), 2.93-2.87(1H, m), 2.71-2.64(1H, m), 2.61-2.54(2H, m), 2.30(1H, dd, J = 15.5, 6.8 Hz), 2.16(1H, dd, J = 15.5, 7.0 Hz), 1.59-1.33(4H, m), 1.30(9H, s).
6-ビフェニル-3-イル-3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサン酸(409)の合成
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ= 12.10(1H, s), 10.77(1H, s), 8.09(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87(1H, t, J = 5.4 Hz), 7.64(2H, d, J = 7.1 Hz), 7.55(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.46-7.40(4H, m), 7.34-7.30(3H, m), 7.23-7.02(9H, m), 6.96(1H, t, J = 7.4 Hz), 4.51-4.45(1H, m), 3.24-3.00(3H, m), 2.94-2.88(1H, m), 2.74-2.67(1H, m), 2.63-2.55(2H, m), 2.36(1H, dd, J = 16.1, 7.4 Hz), 2.20(1H, dd, J = 16.1, 6.8 Hz), 1.59-1.36(4H, m).
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(ビフェニル-3-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(410)の合成
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ= 10.78(1H, s), 10.39(1H, s), 8.73(1H, s), 8.08(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.92(1H, t, J = 5.5 Hz), 7.64(2H, d, J = 7.3 Hz), 7.56(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.45-7.40(4H, m), 7.34-7.29(3H, m), 7.23-7.02(9H, m), 6.96(1H, t, J = 7.6 Hz), 4.48-4.42(1H, m), 3.25-3.10(2H, m), 3.05(1H, dd, J = 14.5, 6.1 Hz), 2.92(1H, dd, J = 14.5, 8.4 Hz), 2.73-2.66(1H, m), 2.63-2.53(4H, m), 2.07(1H, dd, J = 14.0, 6.5 Hz), 1.97(1H, dd, J = 14.0, 7.9 Hz), 1.52-1.31(4H, m).
FAB-MS(m/z): 617[M+H]+.
6-ビフェニル-4-イル-3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(411)の合成
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ= 10.80(1H, s), 8.12(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.93(1H, t, J = 5.5 Hz), 7.58-7.56(3H, m), 7.50(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.44-7.41(2H, m), 7.35-7.30(2H, m), 7.24-7.14(5H, m), 7.12-7.09(3H, m), 7.07-7.03(1H, m), 6.99-6.95(1H, m), 4.52-4.47(1H, m), 3.25-3.16(2H, m), 3.04(1H, dd, J = 14.6, 6.7 Hz), 2.91(1H, dd, J = 14.6, 7.6 Hz), 2.70-2.66(1H, m), 2.58-2.53(3H, m), 2.30(1H, dd, J = 15.6, 8.3 Hz), 2.16(1H, dd, J = 15.6, 6.6 Hz), 1.52-1.47(2H, m), 1.37-1.33(2H, m), 1.31(9H, s).
6-ビフェニル-4-イル-3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサン酸(412)の合成
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ= 12.11(1H, s), 10.78(1H, s), 8.10(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.89(1H, t, J = 5.4 Hz), 7.58-7.55(3H, m), 7.50(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.42(2H, t, J = 7.8 Hz), 7.32(2H, t, J = 7.8 Hz), 7.24-7.03(10H, m), 6.99-6.95(1H, m), 4.52-4.47(1H, m), 3.22-3.15(2H, m), 3.04(1H, dd, J = 14.6, 6.3 Hz), 2.92(1H, dd, J = 14.6, 7.4 Hz), 2.74-2.67(1H, m), 2.57-2.53(4H, m), 2.37(1H, dd, J = 16.1, 7.8 Hz), 2.20(1H, dd, J = 16.1, 6.8 Hz), 1.55-1.38(4H, m).
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(ビフェニル-4-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(413)の合成
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ10.79(1H, s), 10.40(1H, s), 8.74(1H, s), 8.08(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.95(1H, t, J = 5.5 Hz), 7.58-7.55(3H, m), 7.49(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.43(2H, t, J = 7.9 Hz), 7.33(2H, t, J = 7.9 Hz), 7.22-7.10(8H, m), 7.05(1H, t, J = 7.4 Hz), 6.97(1H, t, J = 7.4 Hz), 4.49-4.44(1H, m), 3.25-3.16(2H, m), 3.06(1H, dd, J = 14.5, 5.9 Hz), 2.93(1H, dd, J = 14.5, 8.2 Hz), 2.73-2.67(1H, m), 2.59-2.53(3H, m), 2.08(1H, dd, J = 14.4, 6.6 Hz), 1.97(1H, dd, J = 14.4, 8.1 Hz), 1.45-1.31(4H, m).
FAB-MS(m/z): 617[M+H]+.
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(414)の合成
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ8.02(1H, s), 7.86(1H, s), 7.75(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.68-7.61(2H, m), 7.47(1H, s), 7.38-7.30(2H, m), 7.22-7.11(5H, m), 7.10-7.08(2H, m), 6.99(1H, d, J = 2.7 Hz), 6.93(1H, d, J = 2.7 Hz), 6.81(2H, dd, J = 6.3, 2.7 Hz), 4.64-4.58(1H, m), 4.37-4.33(1H, m), 3.90(3H, s), 3.44-3.21(5H, m), 3.06(2H, dd, J = 14.3, 8.4 Hz), 2.69-2.64(2H, m), 2.59-2.34(7H, m), 1.44-1.41(8H, m), 1.39(9H, s).
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-ヘキサン酸(415)の合成
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ12.09(1H, s), 10.77(1H, s), 8.10-8.04(1H, m), 7.69-7.55(3H, m), 7.39-6.95(14H, m), 4.52-4.46(1H, m), 3.84(3H, s), 3.25-3.12(3H, m), 3.04(1H, dd, J = 14.4, 6.3 Hz), 2.92(1H, dd, J = 14.4, 7.6 Hz), 2.73-2.58(4H, m), 2.36(1H, dd, J = 16.2, 7.7 Hz), 2.20(1H, dd, J = 16.2, 6.7 Hz), 1.62-1.24(4H, m).
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(416)の合成
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ10.78(1H, s), 10.38(1H, s), 8.72(1H, s), 8.07(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.92(1H, t, J = 5.5 Hz), 7.67(2H, t, J = 8.1 Hz), 7.55(2H, s), 7.31(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.26-7.03(10H, m), 6.99-6.95(1H, m), 4.49-4.43(1H, m), 3.84(3H, s), 3.22-3.14(3H, m), 3.06(1H, dd, J = 14.6, 6.1 Hz), 2.93(1H, dd, J = 14.6, 8.1 Hz), 2.71-2.52(4H, m), 2.08(1H, dd, J = 14.5, 6.5 Hz), 1.97(1H, dd, J = 14.5, 8.1 Hz), 1.55-1.31(4H, m).
FAB-MS(m/z): 621[M+H]+.
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-(4'-プロピル-ビフェニル-4-イル)-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(417)の合成
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ7.93(1H, s), 7.76(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.47-7.45(4H, m), 7.38-7.33(1H, m), 7.24-7.21(3H, m), 7.16-7.13(6H, m), 6.97(1H, d, J = 2.2 Hz), 6.85-6.83(2H, m), 6.38(1H, d, J = 7.6 Hz), 5.67(1H, t, J = 5.7 Hz), 4.65-4.59(1H, m), 3.39-3.25(4H, m), 3.07(1H, dd, J = 14.4, 8.5 Hz), 2.64-2.35(8H, m), 1.70-1.63(3H, m), 1.56-1.52(3H, m), 1.41(9H, s), 0.97(3H, t, J = 7.2 Hz).
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-(4'-プロピル-ビフェニル-4-イル)-ヘキサン酸(418)の合成
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ12.13(1H, s), 10.78(1H, s), 8.10(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.89(1H, t, J = 5.6 Hz), 7.56(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49-7.46(4H, m), 7.32(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.28-7.14(7H, m), 7.12-7.03(4H, m), 6.99-6.95(1H, m), 4.52-4.46(1H, m), 3.22-3.15(2H, m), 3.04(1H, dd, J = 14.4, 6.3 Hz), 2.92(1H, dd, J = 14.4, 7.3 Hz), 2.72-2.66(1H, m), 2.59-2.53(6H, m), 2.36(1H, dd, J = 16.2, 7.9 Hz), 2.20(1H, dd, J = 16.2, 6.5 Hz), 1.66-1.56(2H, m), 1.50-1.37(4H, m), 0.91(3H, t, J = 7.4 Hz).
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4'-プロピルビフェニル-4-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(419)の合成
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ10.78(1H, s), 10.39(1H, s), 8.73(1H, s), 8.07(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.00-7.92(1H, m), 7.56(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49-7.46(3H, m), 7.32(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.25-7.03(12H, m), 6.97(1H, t, J = 7.4 Hz), 4.49-4.43(1H, m), 3.25-3.16(2H, m), 3.06(1H, dd, J = 14.5, 5.5 Hz), 2.93(1H, dd, J = 14.5, 8.1 Hz), 2.72-2.66(2H, m), 2.59-2.55(5H, m), 2.11-1.94(2H, m), 1.66-1.58(2H, m), 1.48-1.31(4H, m), 0.91(3H, t, J = 7.2 Hz).
FAB-MS(m/z): 659[M+H]+.
6-(4'-tert-ブチル-ビフェニル-4-イル)-3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(420)の合成
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ7.93(1H, s), 7.76(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.50-7.43(6H, m), 7.34(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.16-7.13(7H, m), 6.97(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.83(2H, dd, J = 6.6, 2.4 Hz), 6.38(1H, d, J = 8.1 Hz), 5.67(1H, t, J = 6.2 Hz), 4.65-4.60(1H, m), 3.38-3.23(4H, m), 3.07(1H, dd, J = 14.4, 8.5 Hz), 2.61-2.35(6H, m), 1.60-1.54(4H, m), 1.40(9H, s), 1.36(9H, s).
6-(4'-tert-ブチル-ビフェニル-4-イル)-3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサン酸(421)の合成
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ= 12.04(1H, s), 10.78(1H, s), 8.09(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.88(1H, t, J = 5.5 Hz), 7.56(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.51-7.42(5H, m), 7.31(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.22-7.03(10H, m), 6.99-6.95(1H, m), 4.52-4.46(1H, m), 3.24-3.12(3H, m), 3.04(1H, dd, J = 14.6, 6.1 Hz), 2.92(1H, dd, J = 14.6, 7.4 Hz), 2.72-2.66(1H, m), 2.57-2.52(3H, m), 2.37(1H, dd, J = 16.5, 7.6 Hz), 2.20(1H, dd, J = 16.5, 6.5 Hz), 1.50-1.38(4H, m), 1.31(9H, s).
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4'-tert-ブチルビフェニル-4-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(422)の合成
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ10.78(1H, s), 10.40(1H, s), 8.73(1H, s), 8.07(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.94(1H, t, J = 6.0 Hz), 7.56(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.51-7.42(5H, m), 7.31(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.24-7.03(10H, m), 6.99-6.95(1H, m), 4.49-4.43(1H, m), 3.27-3.15(3H, m), 3.06(1H, dd, J = 14.3, 5.5 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 14.3, 8.3 Hz), 2.71-2.66(1H, m), 2.61-2.55(3H, m), 2.11-1.95(2H, m), 1.49-1.41(4H, m), 1.31(9H, s).
6-(4'-アセチル-ビフェニル-4-イル)-3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(423)の合成
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ1.41(9H, s), 8.00(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.76(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.63(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.52-7.49(2H, m), 7.37-7.34(1H, m), 7.22-7.19(4H, m), 7.16-7.13(4H, m), 6.98(1H, d, J = 2.2 Hz), 6.85-6.82(2H, m), 6.44(1H, d, J = 7.8 Hz), 5.59(1H, t, J = 6.0 Hz), 4.65-4.60(1H, m), 3.39-3.21(3H, m), 3.06(1H, dd, J = 14.3, 8.7 Hz), 2.63(3H, s), 2.61-2.48(5H, m), 2.44-2.35(2H, m), 1.60-1.54(4H, m), 1.41(9H, s).
6-(4'-アセチル-ビフェニル-4-イル)-3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサン酸(424)の合成
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ12.12 (1H, s), 10.78 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.02-7.99 (2H, m), 7.88 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.73 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.60-7.57 (2H, m), 7.33-7.03 (11H, m), 6.99-6.95 (1H, m), 4.52-4.46 (1H, m), 3.22-3.15 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J = 14.8, 6.3 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 14.8, 7.9 Hz), 2.74-2.67 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.57-2.52 (4H, m), 2.37 (1H, dd, J = 16.2, 7.6 Hz), 2.20 (1H, dd, J = 16.2, 6.7 Hz), 1.55-1.38 (4H, m).
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4'-アセチルビフェニル-4-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(425)の合成
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ10.79(1H, s), 10.39(1H, s), 8.73(1H, s), 8.08-7.92(3H, m), 7.75-7.69(2H, m), 7.61-7.52(4H, m), 7.32(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.26-7.03(9H, m), 6.97(1H, t, J = 7.2 Hz), 4.49-4.44(1H, m), 3.24-3.17(2H, m), 3.06(1H, dd, J = 14.5, 6.1 Hz), 2.93(1H, dd, J = 14.5, 8.7 Hz), 2.72-2.66(1H, m), 2.61(3H, s), 2.58(3H, t, J = 7.3 Hz), 2.09(1H, dd, J = 14.4, 6.6 Hz), 1.98(1H, dd, J = 14.4, 7.8 Hz), 1.50-1.31(4H, m).
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-(4'-ニトロ-ビフェニル-4-イル)-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(426)の合成
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ8.26(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.98(1H, s), 7.76(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.66(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.36(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.25-7.14(7H, m), 7.00-6.98(1H, m), 6.92-6.88(1H, m), 6.85-6.82(2H, m), 6.46(1H, d, J = 8.1 Hz), 5.57-5.53(1H, m), 4.65-4.60(1H, m), 3.39-3.22(4H, m), 3.06(1H, dd, J = 13.9, 8.5 Hz), 2.64-2.34(6H, m), 1.58-1.53(4H, m), 1.41(9H, s).
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-(4'-ニトロ-ビフェニル-4-イル)-ヘキサン酸(427)の合成
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4'-ニトロビフェニル-4-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(428)の合成
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ10.79(1H, s), 10.40(1H, s), 8.74(1H, s), 8.27(2H, d, J = 8.5 Hz), 8.08(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.03-7.93(1H, m), 7.87(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.64-7.55(3H, m), 7.32-7.03(11H, m), 6.97(1H, t, J = 8.2 Hz), 4.49-4.43(1H, m), 3.24-3.14(2H, m), 3.08-3.01(1H, m), 2.96-2.89(1H, m), 2.71-2.66(1H, m), 2.58-2.54(3H, m), 2.23-2.16(2H, m), 2.11-1.94(1H, m), 1.51-1.29(4H, m).
FAB-MS(m/z): 662[M+H]+.
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-フェニル-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(429)の合成
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ7.94(1H, s), 7.76(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.37-7.34(1H, m), 7.25-7.22(3H, m), 7.17-7.09(7H, m), 6.97(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.85-6.83(2H, m), 6.38(1H, d, J = 7.6 Hz), 5.66(1H, t, J = 5.6 Hz), 4.64-4.59(1H, m), 3.37-3.26(4H, m), 3.07(1H, dd, J = 14.6, 8.5 Hz), 2.58-2.33(6H, m), 1.55-1.49(4H, m), 1.41(9H, s).
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-フェニル-ヘキサン酸(430)の合成
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ12.10(1H, s), 10.77(1H, s), 8.06(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.85(1H, t, J = 5.4 Hz), 7.55(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.33-7.02(15H, m), 6.98-6.94(1H, m), 4.51-4.45(1H, m), 3.24-3.13(3H, m), 3.03(1H, dd, J = 14.6, 6.5 Hz), 2.91(1H, dd, J = 14.6, 7.6 Hz), 2.71-2.61(2H, m), 2.55(2H, t, J = 7.3 Hz), 2.35(1H, dd, J = 15.9, 7.8 Hz), 2.18(1H, dd, J = 15.9, 6.8 Hz), 1.49-1.31(4H, m).
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(431)の合成
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ10.79(1H, s), 10.39(1H, s), 8.74(1H, s), 8.07-7.93(2H, m), 7.56(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.31(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.26-7.03(12H, m), 6.98-6.94(1H, m), 4.48-4.41(1H, m), 3.25-3.13(3H, m), 3.05(1H, dd, J = 14.4, 5.6 Hz), 2.92(1H, dd, J = 14.4, 8.7 Hz), 2.69-2.64(1H, m), 2.57(2H, t, J = 7.8 Hz), 2.45-2.37(1H, m), 2.07(1H, dd, J = 14.5, 6.6 Hz), 1.96(1H, dd, J = 14.5, 7.9 Hz), 1.45-1.29(4H, m).
FAB-MS(m/z): 541[M+H]+.
(1)試験方法
本試験において用いた各種MMP及び基質の入手方法を以下に示す。
MMP−1:カタリティックドメイン、ヒト、リコンビナントはバイオモル社(SE−180)より、MMP−2:活性型、ヒト、リコンビナントはカルビオケム社(PF023)より、MMP−3:カタリティックドメイン、ヒト、リコンビナントはカルビオケム社(444217)より、MMP−7:活性型、ヒト、リコンビナントはカルビオケム社(444270)より、MMP−9:ヒト、リコンビナント、活性型はカルビオケム社(PF140)よりMMP−13:カタリティックドメイン、ヒト、リコンビナントはバイオモル社(SE−246)よりMT1−MMP(MMP−14):カタリティックドメイン、ヒト、リコンビナントはカルビオケム社(475935)よりそれぞれ購入して用いた。またMMPの基質としてはペプチド研究所製、3163−v:MOCAc−Pro−Leu−Gly−Leu−A2pr(DNP)−Ala−Arg−NH2を用いた。
MMP阻害活性の評価方法及びMMP阻害活性の算出法を以下に示す。
96ウェルマイクロプレートに、超純水60μL、活性測定用緩衝液(100mMトリス塩酸緩衝液pH=7.5、200mM NaCl 、20mM CaCl2を含む)70μL、DMSOに溶解した試料溶液又はDMSO5μL、0.5mM基質溶液(MMP:ペプチド研究所3163−v:MOCAc−Pro−Leu−Gly−Leu−A2pr(DNP)−Ala−Arg−NH2)5μL、20nM酵素溶液又は酵素希釈用バッファー(50mMトリス塩酸緩衝液pH=7.5、100mM NaCl、 10mM CaCl2、0.5%BSAを含む)20μLを加えて撹拌後、遮光下37℃にて60分間反応した。反応停止液(200mM EDTA)を添加することにより酵素反応を停止した後、酵素反応により生じた蛍光基質の蛍光強度を、吸光マイクロプレートリーダーシステム(モレキュラーデバイス社製)を用い、励起波長328nmにおいて、393nmの蛍光強度を測定した。阻害率は以下の式から求めた。
合成化合物についてMMP阻害活性を測定した結果を表1〜6に示した。表は各化合物4.7nM添加時の阻害活性を一覧で示した。
さらに化合物No.67、115、117、121、122、123、261、278、310などはMMP−1の阻害活性が20%以下とほとんど阻害作用を示さず且つ強力なMMP−14阻害作用を示すことからより好適な薬剤と考えられる。
(1)試験方法
6週齢、雄性BALB/cヌードマウス(5匹/群)鼠径部皮下に、ヒト胃癌細胞株MKN−45(2x106cells/マウス)を移植後、推定腫瘍体積が100mm3前後に達した時点で各群が均等になるように群分けを行った(Day 0)。Day 1より本発明化合物およびイロマスタットを1日1回(100 mg/kg/day)計10日間(Day 1−5,8−12)腹腔内に投与した。Day 22に腫瘍を摘出し、腫瘍重量より以下の式により腫瘍増殖抑制率(IR%)を算出した。
IR%=(1−投与群の平均腫瘍重量/対照群の平均腫瘍重量)x100
各化合物の腫瘍増殖抑制率を表7に示した。本発明化合物は検討されたいずれの化合物も対照群と比較して有意な腫瘍増殖の低値が認められた。特に、化合物262および化合物385はイロマスタット投与群と比較しても有意な(p<0.05)腫瘍重量の低値が認められた。
Claims (9)
- 下記から選ばれるヒドロキサム酸誘導体又はその塩。
[4−(N−ヒドロキシアミノ)サクシニル]−L−トリプトファン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)サクシニル]−L−3−(1−ナフチル)アラニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)サクシニル]−L−3−(2−ナフチル)アラニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−トリプトファン−N−ベンジルオキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−3−(1−ナフチル)アラニン−N−ベンジルオキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−3−(2−ナフチル)アラニン−N−ベンジルオキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−トリプトファン−N−ヒドロキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−3−(1−ナフチル)アラニン−N−ヒドロキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−3−(2−ナフチル)アラニン−N−ヒドロキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチル−3(S)−メチルサクシニル]−L−トリプトファン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチル−3(S)−メチルサクシニル]−L−3−(2−ナフチル)アラニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル)アラニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−ベンジルオキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−ベンジルオキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[4−(4−メトキシフェニル)ブチル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−ベンジルオキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[5−(4−メトキシフェニル)ペンチル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−ベンジルオキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−(4−メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−ベンジルオキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−(イソプロピルスルファニル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−ベンジルオキシアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−3−[4−(2−クロロピリミジン−4−イルオキシ)フェノキシ]アラニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−3−[2−(2−クロロピリミジン−4−イルオキシ)フェノキシ]アラニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−3−[4−(2−クロロピリミジン−4−イルオキシ)フェニル]アラニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−ベンジルオキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[4−(4−ベンジルオキシフェニル)ブチル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[5−(4−ベンジルオキシフェニル)ペンチル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[4−(4−ヒドロキシフェニル)ブチル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[5−(4−ヒドロキシフェニル)ペンチル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−(4−メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]−L−アラニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−(4−メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]−L−アラニン−L−アラニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−(4−メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]−L−トリプトファン−L−アラニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−(4−メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]−L−トリプトファン−L−アラニン−L−アラニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−アルギニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−アラニン−L−アルギニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−L−アルギニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−L−アラニン−L−アルギニン−N−メチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−(2−ベンジルオキシフェニル)エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−(3−ベンジルオキシフェニル)エチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−2−(4−ベンジルオキシフェニル)エチルアミド、
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[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−フェニルアラニン−N−フェネチルアミド、
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[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−(3−フェニルプロピル)サクシニル]−L−トリプトファン−N−フェネチルアミド、
[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]−L−トリプトファン−N−メチルアミド。 - 請求項1記載のヒドロキサム酸誘導体又はその塩を含有する医薬。
- マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤である請求項2記載の医薬。
- マトリックスメタロプロテアーゼが、マトリックスメタロプロテアーゼ2、3、7、9、13及び14から選ばれる1種以上の酵素である請求項3記載の医薬。
- マトリックスメタロプロテアーゼ亢進性疾患の予防、治療剤である請求項2記載の医薬。
- がん転移及び/又は浸潤抑制剤である請求項2記載の医薬。
- 抗がん剤である請求項2記載の医薬。
- 血管新生抑制剤である請求項2記載の医薬。
- 抗炎症性疾患剤である請求項2記載の医薬。
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