JP2000086611A - 新規なメタロプロテイナ―ゼ阻害剤 - Google Patents

新規なメタロプロテイナ―ゼ阻害剤

Info

Publication number
JP2000086611A
JP2000086611A JP10374945A JP37494598A JP2000086611A JP 2000086611 A JP2000086611 A JP 2000086611A JP 10374945 A JP10374945 A JP 10374945A JP 37494598 A JP37494598 A JP 37494598A JP 2000086611 A JP2000086611 A JP 2000086611A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
substituted
protected
compound
lower alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP10374945A
Other languages
English (en)
Inventor
Tetsunori Fujisawa
哲則 藤澤
Shinjiro Kotake
慎二郎 小竹
Kazuya Hongo
和也 本郷
Yoshikazu Otani
美和 大谷
Junko Yasuda
純子 安田
Tadanori Morikawa
忠則 森川
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fuji Chemical Industries Co Ltd
Fuji Chemical Industrial Co Ltd
Original Assignee
Fuji Chemical Industries Co Ltd
Fuji Chemical Industrial Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fuji Chemical Industries Co Ltd, Fuji Chemical Industrial Co Ltd filed Critical Fuji Chemical Industries Co Ltd
Priority to JP10374945A priority Critical patent/JP2000086611A/ja
Publication of JP2000086611A publication Critical patent/JP2000086611A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 高いメタロプロテイナーゼ阻害活性を有して
いるばかりでなく、飛躍的に経口吸収性などの生体での
薬物の利用性や生物活性を向上せしめ、医薬として有用
な化合物、その製造中間体及びその製造方法を提供す
る。 【解決手段】 下記一般式（Ｉ）： 具体的には、例えばNa-tert−プチルオキシカルボニル-
Ne-ベンジルオキシカルボニル-L-リジンN-メチルアミド
で表される化合物、またはその塩は、医薬及び／又は獣
医組成物、特にはマトリックスメタロプロテイナーゼ類
及び／又は腫瘍壊死因子−α(TNF-α)変換酵素を阻害す
るメタロプロテイナーゼ阻害剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、メタロプロテイナ
ーゼを阻害する新規な化合物、その製造中間体及びそれ
らの製造方法に関する。より好ましくは、本発明は、脊
椎動物由来のマトリックスメタロプロテイナーゼ類 (MM
Ps) 及び／又は腫瘍壊死因子−α (TNF-α) 変換酵素を
阻害する、経口吸収性など生物活性に優れている新規な
化合物、その製造中間体およびそれらの製造方法に関す
る。
【０００２】
【従来技術】メタロプロテイナーゼの中でマトリックス
メタロプロテイナーゼ類(MMPs)は亜鉛を含有するエンド
プロテイナーゼに属し、結合組織中の細胞外マトリック
スの分解に関与している。現在までに、MMPsには十数種
類のMMP が存在することが知られており健常人ではこれ
ら酵素の発現は厳密に制御されているが、アルツハイマ
ー、パーキンソン病、膵炎、潰瘍性大腸炎、アフタ性潰
瘍、自己免疫性疾患（慢性関節リウマチ、クローン病、
自己免疫性疾患における貧血）、変形性関節症、歯周病
疾患、角膜潰瘍、ぶどう膜炎、各種水疱症（先天性表皮
水疱症、後天性表皮水疱症、晩発性皮膚ポルフィリン
症、類天疱瘡、尋常性天疱瘡）、難治性皮膚潰瘍（褥
瘡、放射線治療患者における皮膚潰瘍、糖尿病患者にお
ける皮膚潰瘍、閉塞性動脈硬化症患者における皮膚潰
瘍）、骨粗鬆症、ベーチェット病、血管新生（癌増殖に
随伴する、リンパ種、卵巣癌、転移および浸潤）、悪液
質、各種感染症（マラリア、Ｃ型肝炎、HIV 感染症、結
核、敗血症）、多発性硬化症、乾癬、糖尿病、分裂病、
うつ病などの場合、MMPsの異常亢進が見られ、これらが
細胞外マトリックスの破壊に関与していると考えられて
いる; 文献〔D.Brown et al., Current Eye Research,
12, 571(1993) / Y. Okada et al., Virchow Archiv B
Cell Pathol., 59, 305(1990) / W.G.Stetler-Stevenso
n, Cancer and Metastasis Reviews, 9,289(1990) / H.
Birkedal-Hansen et al., Critical Reviewsin Oral Bi
ology and Medicine, 4(2),197(1993) 〕。一方、TNF-
αは分子量26K の膜結合型前駆体として産生され、細胞
外への放出が過度の場合、敗血症、慢性関節リウマチ等
の疾病を引き起こすと考えられている。近年、TNF-αの
放出を引き起こす酵素（TNF-α変換酵素）がメタロプロ
テイナーゼであり、MMPs阻害剤によりその活性が制御さ
れることが報告された〔A. J. H. Gearing et al., Jou
rnal of Leukocyte Biology, 57, 774(1995), K. M.Moh
ler et al., Nature, 370, 218(1994), G. M. NcGeehan
et al., Nature, 370, 558(1994)〕。
【０００３】したがって、上記の如き疾患の場合には、
これら酵素の作用を阻害することが有効な治療手段とな
る。従来、MMPs阻害作用を有する化合物としては、リン
酸誘導体、ヒドロキサム酸誘導体、メルカプト基を有す
る誘導体およびカルボキシル基を有する誘導体の4 系統
に分類される化合物が知られている。特にヒドロキサム
酸誘導体に関しては様々な骨格を有する化合物が提案さ
れており（米国特許第4599361 号明細書、欧州特許出願
公開第575844 A2 号明細書、米国特許第5412145 号明細
書、国際公開第92/13831号、米国特許第5183900 号明細
書、国際公開第94/02447号、欧州特許出願公開第606046
A1 号明細書および英国特許出願公開第2268933A号明細
書参照）、これら多くの化合物は、各種MMPsに対し阻害
活性を有している。これに対し、国際公開第96/33968号
には、問題であった水に対する溶解性を飛躍的に向上せ
しめた化合物が開示されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】医薬を投与する場合、
例えば、注射剤などでは患者に対する負担が大きいばか
りでなく、患者自らによる薬物の摂取の上からはその簡
易性等の面で大きな問題を有している。さらに組織分解
に関する疾病は、慢性化している場合が多く長期に渡っ
て薬物を適用しなければならない。そうした場合経口投
与が最も適した投与ルートと考えられる。しかし、従来
化合物ではこの様な経口的に薬物を適用することは困難
であり、治療剤として有効に利用されていない現状にあ
る。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らはＭＭＰｓに
対して高い阻害活性を有するヒドロキサム酸誘導体に着
目し、その利用性を高めるため、鋭意研究を行った。そ
の結果、高いメタロプロテイナーゼ阻害活性を有してい
るばかりでなく、上記の化合物群と比較して飛躍的に経
口吸収性などの生体での薬物の利用性や生物活性を向上
せしめた新規なヒドロキサム酸誘導体を見出し、本発明
を完成した。
【０００６】すなわち、本発明は、 〔１〕 下記一般式（Ｉ）：
【化１４】 〔式中、R1は、水素、置換されていてもよいアラルキル
基、３個の置換分を有するシリル基、テトラヒドロピラ
ニル基、置換されていてもよいアラルキロキシカルボニ
ル基、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル
基、置換されていてもよいアルキル基、または水酸基の
保護基を表し、R2は、水素、置換されていてもよいアラ
ルキロキシカルボニル基、置換されていてもよいアルキ
ルオキシカルボニル基、9-フルオレニルメチルオキシカ
ルボニル基、またはアミノ基の保護基を表し、R3は、水
素、水酸基、置換されていてもよいアルキル基、または
置換されていてもよいアラルキル基を表し、R4は、置換
されていてもよいアルキル基、または置換されていても
よいアラルキル基を表し、R5及びR6は、同一又は異なっ
ていてよく、水素、置換されていてもよいアルキル基、
置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されてい
てもよい複素環式基、またはアミノ基の保護基を表す
か、あるいはR5及びR6はそれらの結合する窒素原子と一
緒になって、置換されていてもよい複素環式基を表し、
R7は、水素、水酸基、置換されていてもよいアルキル
基、または置換されていてもよいアラルキル基を表し、
R8は、水素、水酸基、置換されていてもよいアルキル
基、または置換されていてもよいアラルキル基を表し、
R9は、水素、水酸基、アミノ基、または -X-Y 基を表
し、X は、置換されていてもよい(C1-C6) アルキレン
基、または置換されていてもよいフェニレン基を表し、
Y は、-A-B基または -B 基を表し、A は、置換されてい
てもよい(C1-C6) アルキレン基、酸素、硫黄、イミノ
基、または置換されていてもよい(C1-C6) アルキレンイ
ミノ基を表し、B は、水素、アミノ基、アミジノ基、ア
シルイミドイル基、置換されていてもよいイミダゾリル
基、保護されていてもよいビスホスホノメチル基、また
は保護されていてもよいビスホスホノヒドロキシメチル
基を表す〕で表される化合物、またはその製薬学的に許
容される塩あるいは溶媒和物；
【０００７】〔２〕 上記〔１〕記載の一般式（Ｉ）に
おいて、R1及びR2は、水素であり、R3は、(C1-C9) アル
キル基、(C3-C7) シクロアルキル置換(C1-C4) 低級アル
キル基、水酸基、アミノ置換 (C1-C6)アルキル基、フェ
ニル(C1-C4) 低級アルキル基、グアニド置換フェニル(C
1-C4) 低級アルキル基、アミノ置換フェニル(C1-C4) 低
級アルキル基、カルボキシ置換フェニル(C1-C4) 低級ア
ルキル基、カルバモイル置換フェニル(C1-C4) 低級アル
キル基、ヒドロキシ置換フェニル(C1-C4) 低級アルキル
基、グアニド置換(C1-C4) 低級アルキル基で置換されて
いるフェニル(C1-C4) 低級アルキル基、保護されていて
もよいアミノ置換(C1-C4) 低級アルキル基で置換されて
いるフェニル(C1-C4) 低級アルキル基、ヒドロキシ置換
(C1-C4) 低級アルキル基で置換されているフェニル(C1-
C4) 低級アルキル基、(C1-C4)低級アルコキシカルボニ
ル置換フェニル(C1-C4) 低級アルキル基、(C1-C4) 低級
アルキルイミノ置換(C1-C6) アルキル基、(C1-C4) 低級
アシルイミドイルイミノ置換(C1-C6) アルキル基、アリ
ールメチルイミノ置換(C1-C6) アルキル基、窒素含有複
素環式基で置換されている(C1-C4) 低級アルキルイミノ
置換(C1-C6) アルキル基、窒素含有複素環式基で置換さ
れている(C1-C4) 低級アルキル基、酸素含有直鎖又は分
枝鎖(C1-C8) アルキル基、アリールスルホンアミド置換
(C1-C4) 低級アルキル基で置換されているフェニル(C1-
C4) 低級アルキル基、アルキルスルホンアミド置換(C1-
C4) 低級アルキル基で置換されているフェニル(C1-C4)
低級アルキル基、アリールオキシ置換(C1-C4) 低級アル
キル基、またはヒドロキシ置換(C1-C8) アルキル基であ
り、R4は、(C3-C9) アルキル基、ヒドロキシ置換(C3-
C8) アルキル基、または置換されていてもよいアリール
(C1-C4) 低級アルキル基であり、R5は、(C1-C4) 低級ア
ルキル基、(C3-C7) シクロアルキル基、モノあるいはジ
(C1-C4) 低級アルキルアミノ置換(C1-C4) 低級アルキル
基、カルボキシ置換(C1-C4) 低級アルキル基、ヒドロキ
シ置換(C1-C6) アルキル基、ビスホスホノヒドロキシメ
チル置換(C1-C11)アルキル基、テトラベンジルビスホス
ホノヒドロキシメチル置換(C1 -C11) アルキル基、また
は窒素含有複素環式基であり、R6は、水素であり、R
7は、水素、または(C1-C4) 低級アルキル基であり、R8
は、水素、または(C1-C4) 低級アルキル基であり、R
9は、水素、水酸基、アミノ基、または -X-Y 基であ
り、X は、(C1-C6) アルキレン基、またはフェニレン基
であり、Y は、-A-B基または -B 基であり、B は、水
素、アミノ基、アミジノ基、(C1-C4) 低級アシルイミド
イル基、置換されていてもよいベンズイミドイル基、ビ
スホスホノメチル基、テトラ(C1-C4)低級アルキルビス
ホスホノメチル基、トリ(C1-C4) 低級アルキルビスホス
ホノメチル基、ビスホスホノヒドロキシメチル基、テト
ラベンジルビスホスホノヒドロキシメチル基、または(C
1-C4) 低級アルキル置換イミダゾール-3- イル基で、A
は、(C1-C4) 低級アルキレン基、イミノ基、または(C1-
C4) 低級アルキレンイミノ基である、上記〔１〕記載の
化合物；
【０００８】〔３〕 上記〔１〕記載の一般式（Ｉ）に
おいて、R1及びR2は、水素であり、R3は、水酸基、メチ
ル基、イソブチル基、アミノプロピル基、フェニルプロ
ピル基、グアニドフェニルプロピル基、アミノフェニル
プロピル基、ヒドロキシフェニルプロピル基、カルボキ
シフェニルプロピル基、カルバモイルフェニルプロピル
基、アミノメチルフェニルプロピル基、グアニドメチル
フェニルプロピル基、ヒドロキシメチルフェニルプロピ
ル基、アミノメチルベンジル基、トルエンスルホンアミ
ドメチルベンジル基、メタンスルホンアミドメチルベン
ジル基、イソブチルイミノメチルベンジル基、フタルイ
ミドメチルベンジル基、フェノキシエチル基、アミノペ
ンチル基、アセトイミドイルイミノペンチル基、イソブ
チルイミノペンチル基、ピリジルメチルイミノペンチル
基、メトキシカルボニルフェニルプロピル基、エトキシ
エトキシエチル基、ヒドロキシオクチル基、ブトキシエ
チル基、iso-ブチロキシエチル基、モルホリノプロピル
基、 (3,4,4-トリメチル- 2,5-ジオキソ- イミダゾリジ
ン- 1-イル) プロピル基、シクロヘキシルプロピル基、
またはピペリジノプロピル基であり、R4は、ナフチルメ
チル基、フェニルプロピル基、イソブチル基、tert- ブ
チル基、イソプロピル基、またはヒドロキシオクチル基
であり、R5は、メチル基、シクロプロピル基、2-(N,N-
ジメチルアミノ）エチル基、2-カルボキシエチル基、2-
ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシ-1,1- ジメチルエチ
ル基、2-ヒドロキシ-1- メチルエチル基、6,6-ビスホス
ホノ-6- ヒドロキシヘキシル基、テトラベンジル 6,6-
ビスホスホノ-6- ヒドロキシヘキシル基、ピペリジル
基、またはモルホリニル基であり、R6は、水素であり、
R7は、水素、またはメチル基であり、R8は、水素、また
はメチル基であり、R9は、水素、水酸基、アミノ基、ま
たは -X-Y 基であり、X は、メチレン基、エチレン基、
トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン
基、ヘキサメチレン基、またはフェニレン基であり、Y
は、-A-B基または -B 基であり、B は、アミノ基、アミ
ジノ基、アセトイミドイル基、プロピオンイミドイル
基、ベンズイミドイル基、ビスホスホノメチル基（又は
ビスホスホノメチリジン基）、テトラエチルビスホスホ
ノメチル基（又はテトラエチルビスホスホノメチリジン
基）、トリエチルビスホスホノメチル基（又はトリエチ
ルビスホスホノメチリジン基）、テトラメチルビスホス
ホノメチル基（又はテトラメチルビスホスホノメチリジ
ン基）、トリメチルビスホスホノメチル基（又はトリメ
チルビスホスホノメチリジン基）、ビスホスホノヒドロ
キシメチル基（又はビスホスホノヒドロキシメチリジン
基）、テトラベンジルビスホスホノヒドロキシメチル基
（又はテトラベンジルビスホスホノヒドロキシメチリジ
ン基）、または2-メチルイミダゾール-3- イル基で、A
は、イミノ基、メチレンイミノ基またはメチレン基であ
る上記〔１〕記載の化合物；
【０００９】〔４〕 上記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で
表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩あ
るいは溶媒和物からなる群から選ばれた化合物と製薬学
的に許容される担体とを含有することを特徴とする医薬
及び／又は獣医組成物； 〔５〕 上記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で表される化合
物、またはその製薬学的に許容される塩あるいは溶媒和
物からなる群から選ばれた化合物を含有することを特徴
とするメタロプロテイナーゼ阻害剤； 〔６〕 メタロプロテイナーゼが、マトリックスメタロ
プロテイナーゼ類に属するものの一つであり、マトリッ
クスメタロプロテイナーゼ阻害剤であることを特徴とす
る上記〔５〕記載の阻害剤； 〔７〕 メタロプロテイナーゼが、腫瘍壊死因子−α
（ＴＮＦ−α）変換酵素に属するものの一つであり、Ｔ
ＮＦ−α変換酵素阻害剤であることを特徴とする上記
〔５〕記載の阻害剤； 〔８〕 組織分解に関する病気の予防及び／又は治療
に、上記〔１〕記載の一般式（Ｉ）の化合物を使用する
こと；
【００１０】
〔９〕 下記一般式（IV）：
【化１５】 で表される化合物のエステル部位をアミド結合含有部位
に変換し、所望により R11、R12 、R13 及びR14 を目的
の官能基である R3 、R4、R5及びR9にそれぞれ変換する
か、あるいは上記一般式（ＩＶ）で表される化合物を、
所望により R11、R12 、R13 及びR14 を目的の官能基で
あるR3、R4、R5及びR9にそれぞれ変換し、ついでそのエ
ステル部位をアミド結合含有部位に変換することを特徴
とする、上記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で表される化合
物、またはその製薬学的に許容される塩あるいは溶媒和
物からなる群から選ばれた化合物の製造方法 〔式中、R1〜R9は、上記〔１〕記載のものと同意義を有
し、R10 は、置換されていてもよいアルキル基、置換さ
れていてもよいアラルキル基、またはカルボキシル基の
保護基を表し、R11 は、上記R3と同意義のもの、あるい
は保護された水酸基、保護されたグアニド置換フェニル
(C1-C4) 低級アルキル基、保護されたアミノ置換フェニ
ル(C1-C4) 低級アルキル基、ニトロ置換フェニル(C1-
C4) 低級アルキル基、保護されたアミノ置換(C1-C6) ア
ルキル基、ニトロ置換(C1-C6) アルキル基、保護された
カルボキシ置換フェニル(C1-C4) 低級アルキル基、保護
されたヒドロキシ置換フェニル(C1-C4) 低級アルキル
基、保護されたグアニド置換(C1-C4) 低級アルキル基で
置換されているフェニル(C1-C4) 低級アルキル基、保護
されたアミノ置換(C1-C4) 低級アルキル基で置換されて
いるフェニル(C1-C4) 低級アルキル基、保護されたヒド
ロキシ置換(C1-C4) 低級アルキル基で置換されているフ
ェニル(C1-C4)低級アルキル基、保護されたカルボキシ
置換(C1-C4) 低級アルキル基で置換されているフェニル
(C1-C4) 低級アルキル基、保護された水酸基を含有する
直鎖又は分枝鎖(C1-C8) アルキル基、またはシアノ置換
フェニル(C1-C4) 低級アルキル基を表し、R12 は、上記
R4と同意義のもの、あるいは保護されたヒドロキシ置換
(C1-C8)アルキル基を表し、R13 は、上記R5と同意義の
もの、あるいは保護されたカルボキシ置換(C1 -C4）低
級アルキル基、保護されたヒドロキシ置換(C1-C4) 低級
アルキル基、保護されたビスホスホノヒドロキシメチル
置換(C1-C11)アルキル基、または保護された窒素含有複
素環式基を表し、R14 は、上記R9と同意義のもの、保護
されたアミノ基、保護された水酸基、 -X-E 基 あるい
は -X-A-E 基 (ここで X及びA は、前記と同意義であ
り、E は、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ
ル基、ヒドロキシ(C1 -C11）アルキル基、保護されたア
ミノ基、保護されたグアニド基、保護されたアミジノ
基、保護されたアシルイミドイル基、保護されたベンズ
イミドイル基、保護されたビスホスホノメチル基、保護
されたビスホスホノヒドロキシメチル基、または保護さ
れた(C1-C11)アルキル置換イミダゾール-3- イル基を表
す）を表す〕；
【００１１】〔１０〕 上記
〔９〕記載の一般式（IV）
において、R10 は、(C1-C6) アルキル基、ベンジル基、
置換されたベンジル基、フェナシル基、または2,2,2-ト
リクロロエチル基を表し、R11 は、R3と同意義のもの、
あるいは保護されたグアニドフェニルプロピル基、保護
されたアミノフェニルプロピル基、ニトロフェニルプロ
ピレン基、保護されたアミノプロピル基、ニトロプロピ
ル基、保護されたヒドロキシフェニルプロピル基、保護
されたカルボキシフェニルプロピル基、保護されたアミ
ノメチルフェニルプロピル基、保護されたグアニドメチ
ルフェニルプロピル基、保護されたヒドロキシメチルフ
ェニルプロピル基、保護されたアミノメチルベンジル
基、シアノフェニルプロピル基、保護されたアミノペン
チル基、シアノベンジル基、保護されたヒドロキシオク
チル基、またはニトロペンチル基を表し、R12 は、R4と
同意義のもの、あるいは保護されたヒドロキシオクチル
基を表し、R13 は、R5と同意義のもの、あるいは保護さ
れた2-カルボキシエチル基、保護された2-ヒドロキシエ
チル基、保護された2-ヒドロキシ-1,1- ジメチルエチル
基、保護された2-ヒドロキシ-1- メチルエチル基、また
は保護された6,6-ビスホスホノ-6- ヒドロキシヘキシル
基を表し、R14 は、R9と同意義のもの、保護されたアミ
ノ基、保護された水酸基、 -X-F基あるいは -X-A-F 基
(ここで X及びA は、前記と同意義であり、 Fは、ニト
ロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、ヒドロキ
シメチル基、保護されたアミノ基、保護されたグアニド
基、保護されたアミジノ基、保護されたアセトイミドイ
ル基、保護されたプロピオンイミドイル基、保護された
ベンズイミドイル基、保護されたビスホスホノメチルイ
ミノ基、または保護されたビスホスホノヒドロキシメチ
ル基を表す) である、上記
〔９〕記載の製造方法；
【００１２】〔１１〕 下記一般式（Ｖ）：
【化１６】 で表されるヒドロキサム酸骨格含有のコハク酸誘導体
と、下記一般式 (III)：
【化１７】 で表されるアミン誘導体とを反応させ、得られた下記一
般式（VI）：
【００１３】
【化１８】 で表される化合物を得、必要に応じてR11 、R12 、R13
及びR14 を目的とする官能基であるR3、R4、R5及びR9に
それぞれ変換することを特徴とする、上記〔１〕記載の
一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその製薬学的に
許容される塩あるいは溶媒和物からなる群から選ばれた
化合物の製造方法〔式中、R1〜R9は、上記〔１〕記載の
ものと同意義を有し、R11 〜R14 は、上記
〔９〕記載の
ものと同意義を有する〕；
【００１４】〔１２〕 下記一般式（VI）：
【化１９】 〔式中、R1、R2、R6〜R8は、上記〔１〕記載のものと同
意義を有し、R11 〜R14 は、上記
〔９〕記載のものと同
意義を有する〕で表される化合物、またはその塩；
【００１５】〔１３〕 下記一般式（IV）：
【化２０】 〔式中、R6〜R8は、上記〔１〕記載のものと同意義を有
し、R10 〜R14 は、上記
〔９〕記載のものと同意義を有
する〕で表される化合物、またはその塩；
【００１６】〔１４〕 下記一般式（II）：
【化２１】 で表されるコハク酸誘導体と、下記一般式 (III)：
【００１７】
【化２２】 で表されるアミン誘導体とを反応させることを特徴とす
る、上記
〔９〕記載の一般式（ＩＶ）で表される化合
物、またはその塩の製造方法〔式中、R6〜R8は、上記
〔１〕記載のものと同意義を有し、R10 〜R14 は、上記
〔９〕記載のものと同意義を有する〕；及び 〔１５〕 下記一般式 (III)：
【化２３】 〔式中、R6〜R8は、上記〔１〕記載のものと同意義を有
し、R13 及びR14 は、上記
〔９〕記載のものと同意義を
有する〕で表される化合物、またはその製薬学的に許容
される塩あるいは溶媒和物を提供する。
【００１８】別の態様では、本発明は、 〔１６〕 一般式（Ｉ）〔式中、R1は水素または水酸基
の保護基を表し、R2は水素またはアミノ基の保護基を表
し、R3は水素、水酸基、未置換又は置換の (C1-C6)アル
キル基、未置換又は置換のアリール(C1-C6) アルキル基
を表し、R4は、未置換又は置換の (C1-C6)アルキル基、
未置換又は置換のアリール(C1-C6) アルキル基を表し、
R5及びR6は、同一又は異なって、水素、未置換又は置換
の (C1-C11) アルキル基、(C3-C6) シクロアルキル基又
はヘテロサイクリル基を表し、R7は、水素、水酸基、未
置換又は置換の (C1-C6)アルキル基、未置換又は置換の
アリール(C1-C6) アルキル基を表し、R8は、水素、水酸
基、未置換又は置換の (C1-C6)アルキル基、未置換又は
置換のアリール(C1-C6) アルキル基を表し、R9は、水
素、水酸基、アミノ基、または -X-Y 基を表し、Xは(C1
-C6) アルキレン基またはフェニレン基を表し、Yは -A-
B 基または -B 基を表し（ここでA は、(C1-C6) アルキ
レン基、イミノ基または(C1-C6) アルキレンイミノ基を
表し、B は、水素、アミノ基、アミジノ基、アシルイミ
ドイル基、未置換又は置換のイミダゾリル基、保護され
てもよいビスホスホノメチル基または保護されてもよい
ビスホスホノヒドロキシメチル基を表す〕で表される化
合物、またはその立体異性体、並びに製薬学的に許容さ
れるその塩或いは溶媒和物；
【００１９】〔１７〕 前記一般式（Ｉ）において、R1
及びR2が水素であり、R3が水酸基、メチル基、イソブチ
ル基、アミノプロピル基、3-フェニルプロピル基、p-グ
アニドフェニルプロピル基、p-アミノフェニルプロピル
基、p-ヒドロキシフェニルプロピル基、p-カルボキシフ
ェニルプロピル基、m-カルボキシフェニルプロピル基、
p-アミノメチルフェニルプロピル基、p-グアニドメチル
フェニルプロピル基、p-ヒドロキシメチルフェニルプロ
ピル基、p-アミノメチルベンジル基、m-アミノメチルベ
ンジル基、o-アミノメチルベンジル基、p-トルエンスル
ホンアミドメチルベンジル基、p-メタンスルホンアミド
メチルベンジル基、p-イソブチルイミノメチルベンジル
基、p-フタルイミドメチルベンジル基、フェノキシエチ
ル基、o-アミノメチルフェニルプロピル基、アミノペン
チル基、アセトイミドイルイミノペンチル基、イソブチ
ルイミノペンチル基、 (ピリジン- 4-イル) メチルイミ
ノペンチル基、p-メトキシカルボニルフェニルプロピル
基、エトキシエトキシエチル基、8-ヒドロキシオクチル
基、n-ブトキシエチル基、iso-ブチロキシエチル基、m-
メトキシカルボニルフェニルプロピル基、p-カルバモイ
ルフェニルプロピル基、モルホリノプロピル基、または
ピペリジノプロピル基であり、R4がイソブチル基、tert
- ブチル基、イソプロピル基、または8-ヒドロキシオク
チル基であり、R5がメチル基、シクロプロピル基、2-
（N,N-ジメチルアミノ）エチル基、2-カルボキシエチル
基、2-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシ-1,1- ジメチ
ルエチル基、2-ヒドロキシ-1- メチルエチル基、6,6-ビ
スホスホノ-6- ヒドロキシヘキシル基、テトラベンジル
6,6- ビスホスホノ-6- ヒドロキシヘキシル基、ピペリ
ジル基またはモルホリニル基であり、R6が水素であり、
R7は、水素、またはメチル基であり、R8は、水素、また
はメチル基であり、R9は、水素、水酸基、アミノ基、ま
たは -X-Y 基であり、X がメチレン基、エチレン基、ト
リメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、
ヘキサメチレン基またはフェニレン基であり、Y におけ
るB が、アミノ基、アミジノ基、アセトイミドイル基、
プロピオンイミドイル基、ベンズイミドイル基、ビスホ
スホノメチル基、テトラエチルビスホスホノメチル基、
トリエチルビスホスホノメチル基、テトラメチルビスホ
スホノメチル基、トリメチルビスホスホノメチル基、ビ
スホスホノヒドロキシメチル基、テトラベンジルビスホ
スホノヒドロキシメチル基、2-メチルイミダゾール-3-
イル基であり、Y=-A-Bである場合、A はイミノ基、メチ
レンイミノ基、メチレン基である上記〔１６〕記載の化
合物；
【００２０】〔１８〕 前記一般式（Ｉ）で表される化
合物、またはその立体異性体、並びに製薬学的に許容さ
れるその塩或いは溶媒和物から選択された一種または二
種以上の化合物を有効成分として含有しマトリックスメ
タロプロテイナーゼ類（MMPs）及び、又は腫瘍壊死因子
−α（TNF-α）変換酵素の活性を阻害することを特徴と
するメタロプロテイナーゼ阻害剤； 〔１９〕 組織分解に関する病気の予防及び／又は治療
に、前記一般式（Ｉ）で表される化合物を含むマトリッ
クスメタロプロテイナーゼ類（MMPs）及び／又は腫瘍壊
死因子- α（TNF-α）変換酵素の活性を阻害することを
特徴とするメタロプロテイナーゼ阻害剤を使用するこ
と；
【００２１】〔２０〕 前記一般式（Ｉ）の化合物の製
造法であって、
【化２４】
【００２２】(i) 一般式(II)のコハク酸誘導体と一般式
(III) のアミン誘導体とを反応させ、一般式(IV)で表さ
れるエステル化合物とした後、所望により R11、R12 、
R13及びR14 を目的の官能基であるR3、R4、R5及びR9に
それぞれ変換し、エステル部位をアミド化合物に変換す
るか、あるいは (ii)一般式(II)のコハク酸誘導体と一般式(III) のアミ
ン誘導体とを反応させ、一般式(IV)で表されるエステル
化合物とした後、エステル部位をアミド化合物に変換
し、所望により、R11 、R12 、R13 及びR14 を目的の官
能基であるR3、R4、R5及びR9にそれぞれ変換することを
特徴とする一般式(I) で表される化合物またはその立体
異性体、並びに製薬学的に許容されるその塩あるいは溶
媒和物の製造法 （式中、R1〜R9は前記と同意義であり、R10 は、カルボ
キシル基の保護基（(C1-C6) アルキル基、ベンジル基、
置換ベンジル基、フェナシル基または2,2,2-トリクロロ
エチル基）を表し、R11 はR3と同意義か、または保護さ
れたp-グアニドフェニルプロピル基、保護されたp-グア
ニドメチルフェニルプロピル基、保護されたp-アミノメ
チルフェニルプロピル基、保護されたp-アミノメチルベ
ンジル基、保護されたo-アミノメチルベンジル基、保護
されたm-アミノメチルベンジル基、保護されたアミノペ
ンチル基、ニトロペンチル基、保護されたヒドロキシオ
クチル基、保護されたp-ヒドロキシフェニルプロピル
基、保護されたp-アミノフェニルプロピル基、ニトロフ
ェニルプロピレン基、保護されたアミノプロピル基、ニ
トロプロピル基を表し、R12 はR4と同意義か、または保
護されたヒドロキシオクチル基を表し、R13 はR5と同意
義か、または保護された2-カルボキシエチル基、保護さ
れた2-ヒドロキシエチル基、保護された2-ヒドロキシ-
1,1- ジメチルエチル基、保護された2-ヒドロキシ-1-
メチルエチル基、保護された6,6-ビスホスホノ-6- ヒド
ロキシヘキシル基を表し、R14 はR9と同意義か、-X-G基
または-X-A-G基を表す（ここで X及びA は前記と同意義
であり、G はニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキ
シル基、ヒドロキシメチル基、保護されたアミノ基、保
護されたグアニド基、保護されたアミジノ基、保護され
たアセトイミドイル基、保護されたプロピオンイミドイ
ル基、保護されたベンズイミドイル基、保護されたビス
ホスホノメチル基、保護されたビスホスホノヒドロキシ
メチル基を表す）；及び
【００２３】〔２１〕 前記一般式（Ｉ）の化合物の製
造法であって、
【化２５】 保護されたヒドロキサム酸骨格を有するコハク酸誘導体
(V) と一般式(III) のアミン誘導体とを反応させ、一般
式(VI)で表される保護された前駆体とした後、所望によ
りR11 、R12 、R13 及びR14 を目的の官能基であるR3、
R4、R5及びR9にそれぞれ変換することを特徴とする一般
式(I) で表される化合物またはその立体異性体、並びに
製薬学的に許容されるその塩あるいは溶媒和物の製造法
（式中、R1〜R9及び R11〜R14 は前記と同意義である）
を提供する。
【００２４】上記一般式（Ｉ）の化合物のうちには、下
記の式で示されるように、＊で示された光学活性炭素が
存在することは明らかである。かくして、本発明の化合
物の概念の範囲には、上記〔１〕記載の化合物の幾何異
性体、立体異性体、各光学活性体、ラセミ体、互変異性
体の他、その代謝誘導体が含まれることは理解されねば
ならない。
【化２６】 本発明の好ましい態様の一つにおいては、上記化合物
(I')において＊で示された光学活性炭素のうち、 (1)及
び(4) の炭素ではＲ配置又はＳ配置のもの、 (2)の炭素
ではＳ配置のもの、そして (3)の炭素ではＳ配置のもの
が挙げられる。
【００２５】別の態様では、本発明は、 〔２２〕 下記一般式（Ｉ−１）：
【化２７】 〔式中、R1〜R3、R5、R6及びY は、上記〔１〕記載のも
のと同意義を有するものであり、そのうちR3は、好まし
くは水素、水酸基、または置換されていてもよいアリー
ル(C1-C6) アルキル基であり、Y が-A-B基である場合の
-A- 基のうち特に好ましいものとしては、(C1-C6) アル
キレンイミノ基、またはイミノ基で、-B基のうち特に好
ましいものとしては、水素、アセトイミドイル基、プロ
ピオンイミドイル基、ベンズイミドイル基、アミジノ
基、またはビスホスホノメチル基であり、Y が-B基であ
る場合の-B基のうち特に好ましいものとしては、アセト
イミドイル基、プロピオンイミドイル基、ベンズイミド
イル基、またはアミジノ基であり、 Ra は、水素又は上
記〔１〕記載の置換基X における置換されていてもよい
フェニレン基の当該置換基と同意義を有するものであ
る〕で表される化合物、またはその製薬学的に許容され
る塩あるいは溶媒和物；
【００２６】〔２３〕 上記〔２２〕記載の一般式（Ｉ
−１）で表される化合物、またはその製薬学的に許容さ
れる塩あるいは溶媒和物からなる群から選ばれた化合物
と製薬学的に許容される担体とを含有することを特徴と
する医薬及び／又は獣医組成物； 〔２４〕 上記〔２２〕記載の一般式（Ｉ−１）で表さ
れる化合物、またはその製薬学的に許容される塩あるい
は溶媒和物からなる群から選ばれた化合物を有効成分と
して含有することを特徴とするメタロプロテイナーゼ阻
害剤； 〔２５〕 メタロプロテイナーゼが、マトリックスメタ
ロプロテイナーゼ類に属するものの一つであり、マトリ
ックスメタロプロテイナーゼ阻害剤であることを特徴と
する上記〔２４〕記載の阻害剤； 〔２６〕 メタロプロテイナーゼが、腫瘍壊死因子−α
(TNF-α) 変換酵素に属するものの一つであり、TNF-α
変換酵素阻害剤であることを特徴とする上記〔２４〕記
載の阻害剤；及び 〔２７〕 組織分解に関する病気の予防及び／又は治療
に、上記〔２４〕記載の一般式（Ｉ−１）の化合物を使
用することを提供する。
【００２７】さらに別の態様では、本発明は、 〔２８〕 下記一般式（Ｉ−２）：
【化２８】 〔式中、R1〜R3、R5、R6及びY は、上記〔１〕記載のも
のと同意義を有するものであり、〔未置換又は置換アル
キレン〕基の置換基は、上記〔１〕記載の置換基X にお
ける置換されていてもよいアルキレン基の当該置換基と
同意義を有するものである〕で表される化合物、または
その製薬学的に許容される塩あるいは溶媒和物；
【００２８】〔２９〕 上記〔２８〕記載の一般式（Ｉ
−２）で表される化合物、またはその製薬学的に許容さ
れる塩あるいは溶媒和物からなる群から選ばれた化合物
と製薬学的に許容される担体とを含有することを特徴と
する医薬及び／又は獣医組成物； 〔３０〕 上記〔２８〕記載の一般式（Ｉ−２）で表さ
れる化合物、またはその製薬学的に許容される塩あるい
は溶媒和物からなる群から選ばれた化合物を有効成分と
して含有することを特徴とするメタロプロテイナーゼ阻
害剤； 〔３１〕 メタロプロテイナーゼが、マトリックスメタ
ロプロテイナーゼ類に属するものの一つであり、マトリ
ックスメタロプロテイナーゼ阻害剤であることを特徴と
する上記〔３０〕記載の阻害剤； 〔３２〕 メタロプロテイナーゼが、腫瘍壊死因子−α
(TNF-α) 変換酵素に属するものの一つであり、TNF-α
変換酵素阻害剤であることを特徴とする上記〔３０〕記
載の阻害剤；及び 〔３３〕 組織分解に関する病気の予防及び／又は治療
に、上記〔２８〕記載の一般式（Ｉ−２）の化合物を使
用することを提供する。
【００２９】また別の態様では、本発明は、 〔３４〕 上記〔１５〕記載の一般式 (III)で表される
化合物〔但し、式中、R6、R7及びR8は、上記〔１〕記載
のものと同意義を有し、R13 は、水素、置換されていて
もよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキ
ル基、置換されていてもよい複素環式基、またはアミノ
基の保護基を表すか、あるいはR6と共にそれらの結合す
る窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい複素
環式基を表し、R14 は、水酸基、アミノ基、-X-G基また
は -X-A-G 基を表す（ここでX は、上記〔１〕記載のも
のと同意義を有し、A は、置換されていてもよい(C1-
C6) アルキレン基、酸素、イミノ基、または置換されて
いてもよい(C1-C6) アルキレンイミノ基を表し、G は、
保護されていてもよいビスホスホノメチル基、またはビ
スホスホノヒドロキシメチル基を表す) 〕またはその製
薬学的に許容される塩あるいは溶媒和物；
【００３０】〔３５〕 上記〔３４〕記載の一般式 (II
I)で表される化合物、またはその製薬学的に許容される
塩あるいは溶媒和物の製造方法； 〔３６〕 上記〔３４〕記載の一般式 (III)で表される
化合物、またはその製薬学的に許容される塩あるいは溶
媒和物からなる群から選ばれた化合物と製薬学的に許容
される担体とを含有することを特徴とする医薬及び／又
は獣医組成物； 〔３７〕 上記〔３４〕記載の一般式 (III)で表される
化合物、またはその製薬学的に許容される塩あるいは溶
媒和物からなる群から選ばれた化合物を有効成分として
含有することを特徴とする骨破壊抑制剤； 〔３８〕 上記〔３４〕記載の一般式 (III)で表される
化合物、またはその製薬学的に許容される塩あるいは溶
媒和物からなる群から選ばれた化合物を有効成分として
含有することを特徴とする骨粗鬆症予防及び／又は治療
剤；及び 〔３９〕 骨組織分解に関する病気の予防及び／又は治
療に、上記〔３４〕記載の一般式 (III)の化合物を使用
することを提供する。
【００３１】本発明のその他の目的、特徴、優秀性及び
その有する観点は、以下の記載より当業者にとっては明
白であろう。しかしながら、以下の記載及び具体的な実
施例等の記載を含めた本件明細書の記載は本発明の好ま
しい態様を示すものであり、説明のためにのみ示されて
いるものであることを理解されたい。本明細書に開示し
た本発明の意図及び範囲内で、種々の変化及び／又は改
変（あるいは修飾）をなすことは、以下の記載及び本明
細書のその他の部分からの知識により、当業者には容易
に明らかであろう。本明細書で引用されている全ての特
許文献及び参考文献は、説明の目的で引用されているも
ので、それらは本明細書の一部としてその内容はここに
含めて解釈されるべきものである。本明細書において、
用語「及び／又は」とは、 (1)併合的接続関係と (2)選
択的接続関係の両方が存在することを意味しており、例
えば「予防及び／又は治療」の場合では (1)予防及び治
療並びに (2)予防又は治療の両方を包含する意味で使用
されている。その他においても用語「及び／又は」は同
様に (1)併合的接続関係と (2)選択的接続関係の両方を
包含する意味で使用されている。
【００３２】
【発明の実施の形態】上記一般式の化合物、特には一般
式（Ｉ）、（IV）及び（VI）の化合物のR1、R3、R4、
R5、R6、R7、R8及びR10 中、「置換されていてもよいア
ルキル基」は、１個以上の置換基（置換基としては下記
で説明するようなものから選ばれることができる）で任
意に置換されていてもよく、直鎖であるか、あるいは分
岐鎖であってよく、その炭素数が、好ましくは１乃至２
０で、更に好ましくは１乃至１２で、特に好ましくは１
乃至９であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec−
ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペン
チル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オ
クチル基等が挙げられる。
【００３３】上記一般式の化合物、特には一般式
（Ｉ）、（IV）及び（VI）の化合物の中のR1、R3、R4、
R7、R8及びR10 の中、「置換されていてもよいアラルキ
ル基」は、アリール部分及び／又はアルキレン部分が任
意に１個以上の置換基（置換基としては下記で説明する
ようなものから選ばれることができる）で置換されてい
てもよく、アリール部分の炭素数は、好ましくは６乃至
１０で、更に好ましくは６であり、アルキレン部分の炭
素数は、好ましくは１乃至８で、更に好ましくは１乃至
４であり、該アルキレン部分は直鎖であるか、あるいは
分岐鎖であってよく、代表的なアラルキル基としては、
任意に置換されていてもよいフェニル置換 (C1-C4)低級
アルキル基（又は「フェニル− (C1-C4)低級アルキレン
基」とも言う）が挙げられ、例えば、ベンジル、２−又
は４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル等のよう
な任意に置換されていてもよいベンジル、任意に置換さ
れていてもよいフェネチル、任意に置換されていてもよ
いフェニルプロピル（又は「フェニルトリメチレン」と
も言う）、ナフチルプロピル（又は「ナフチルトリメチ
レン」とも言う）などが挙げられる。
【００３４】また、上記一般式（Ｉ）の化合物のR1及び
R2中、「置換されていてもよいアルキルオキシカルボニ
ル基」における「置換されていてもよいアルキル部分」
は、上記 R1 、R3、R4、R5、R6、R7、R8あるいはR10 中
の「置換されていてもよいアルキル基」と同様のものか
ら選ばれるものであり、該「置換されていてもよいアル
キルオキシカルボニル基」としては、例えば、tert−ブ
チルオキシカルボニル基などの(C1-C6) アルキルオキシ
カルボニル基が挙げられる。上記一般式（Ｉ）の化合物
のR1及びR2中、「置換されていてもよいアラルキロキシ
カルボニル基」における「置換されていてもよいアラル
キル部分」は、上記の「置換されていてもよいアラルキ
ル基」と同様のものから選ばれるものであり、該「置換
されていてもよいアラルキロキシカルボニル基」として
は、例えば、ベンジロキシカルボニル、２−又は４−ニ
トロベンジロキシカルボニル、４−メトキシベンジロキ
シカルボニル等のような任意に置換されていてもよいベ
ンジロキシカルボニル及び任意に置換されていてもよい
フェネチロキシカルボニルなどが挙げられる。
【００３５】上記一般式（Ｉ）の化合物のR1中、「３個
の置換分を有するシリル基」は、該置換分として、置換
されていてもよいアルキル基及び／又は置換されていて
もよいアリール基及び／又は置換されていてもよいアラ
ルキル基を有するものが挙げられ、これらの置換分の
「置換されていてもよいアラルキル基」は、上記のもの
と同様のものから選ばれるものである。また該置換分の
「置換されていてもよいアルキル基」も、上記 R1 、
R3、R4、R5、R6、R7、R8あるいはR10 中の「置換されて
いてもよいアルキル基」と同様のものから選ばれるもの
である。さらに、該置換分の「置換されていてもよいア
リール基」は、上記R1、R3、R4、R7、R8あるいはR10 の
「置換されていてもよいアラルキル基」の「アリール部
分」と同様のものから選ばれるものであり、例えば、フ
ェニル基、ナフチル基等が挙げられる。該「３個の置換
分を有するシリル基」の代表的なものとしては、例え
ば、トリメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル
基等のようなトリアルキルシリル基、tert−ブチルジフ
ェニルシリル基等のようなアルキルジアリールシリル基
等が挙げられる。
【００３６】上記一般式（Ｉ）の化合物の中の R5 及び
R6の中、「置換されていてもよいシクロアルキル基」
は、１個以上の置換基（置換基としては下記で説明する
ようなものから選ばれることができる）で任意に置換さ
れていてもよく、単環式のものであるか、あるいは二環
式などの複数の環の縮合した形態のものであってよく、
その炭素数が、好ましくは３乃至１０で、更に好ましく
は３乃至７で、特に好ましくは３乃至６であり、例え
ば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、 [2.2.1]
ビシクロヘプチル基等が挙げられる。
【００３７】上記一般式（Ｉ）の化合物の中の R5 及び
R6の中、「置換されていてもよい複素環式基」は、飽和
あるいは不飽和のものであってよく、同一または異な
る、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などを含有し、単環
式のものであるか、あるいは二環式などの複数の環の縮
合した形態のものであってよく、１個以上の置換基（置
換基としては下記で説明するようなものから選ばれるこ
とができる）で任意に置換されていてもよい。該「置換
されていてもよい複素環式基」としては、例えば、5-、
6-または7-員環のものが挙げられ、代表的にはイミダゾ
ール、ピラゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピ
リジン、ピリミジン、ベンズイミダゾール、キナゾリ
ン、プテリジン、プリン、1,3-ジアゼピン、アジリジ
ン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、テトラヒドロ
ピリジン、ピペリジン、アゼピン、インドール、キノリ
ン、イソキノリン、モルホリン、ピペラジンなどが挙げ
られる。また、R5及びR6がそれらの結合する窒素原子と
一緒になって「置換されていてもよい複素環式基」を形
成している場合には、それらの基は窒素原子を含有する
単環式のものであるか、あるいは二環式などの複数の環
の縮合した形態のものであってよく、飽和あるいは不飽
和のものであってよく、例えば、アジリジン、アゼチジ
ン、ピロール、ピロリジン、ピリジン、テトラヒドロピ
リジン、ピペリジン、アゼピン、インドール、キノリ
ン、イソキノリン、モルホリン、ピペラジンなどが挙げ
られる。
【００３８】上記一般式（Ｉ）及び（IV）の化合物のR1
中の「水酸基の保護基」又はR11及びR14 中の「保護さ
れた水酸基」の「保護基」は、有機合成の分野で当業者
に公知のもの、例えば、ペプチド合成、ペニシリン合
成、セファロスポリン合成、糖の合成などの分野で使用
されたことがあるものから選ばれる。該「水酸基の保護
基」および該「保護基」は、それを水で処理して除去可
能なもの、水素添加分解して除去可能なもの、例えば、
AlCl3 などのルイス酸触媒で除去可能なもの、亜鉛／酢
酸で除去可能なもの、チオ尿素で除去可能なもの、酸又
は弱塩基で除去可能なものなどが挙げられ、ベンジル、
2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、アリロキシカ
ルボニル、２−メトキシエトキシメチル、ホルミル、ア
セチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリチル
などが挙げられる。該基としては、生物学的すなわち生
理条件下（例えば、 生体内酵素等による酸化・還元ある
いは加水分解などの生体内反応など) で、 または化学的
にヒドロキシル基を形成しうる基またはそれに変じうる
基であればいずれでもよい。該「水酸基の保護基」およ
び該「保護基」としては、上記「３個の置換分を有する
シリル基」、「置換されていてもよいアラルキル基」、
テトラヒドロピラニル基、「置換されていてもよいアル
キルオキシカルボニル基」、「置換されていてもよいア
ラルキロキシカルボニル基」などから選ばれたものも挙
げられる。
【００３９】上記一般式（Ｉ）及び(IV)の化合物のR2、
R5、R6、R11 、R14 あるいはF 中、「アミノ基の保護
基」は、有機合成の分野で当業者に公知のもの、例え
ば、ペプチド合成、ペニシリン合成、セファロスポリン
合成、糖の合成などの分野で使用されたことがある保護
基から選ばれる。該「アミノ基の保護基」は、それを水
素添加分解して除去可能なもの、フッ化物で除去可能な
もの、酸で除去可能なものなどが挙げられ、ベンジルオ
キシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、トリチル、tert−ブトキシカルボニル、例えば、ホ
ルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチルなどの任意
にハロゲンで置換されていてもよい(C1-C6)脂肪族アシ
ル、アリルオキシカルボニル、２−トリメチルシリルエ
トキシカルボニル、 2,2,2−トリクロロエトキシカルボ
ニルなどのアルコキシカルボニル、アリロキシカルボニ
ル、２−メトキシエトキシメチルなどが挙げられる。該
基としては、生物学的すなわち生理条件下( 例えば、 生
体内酵素等による酸化・還元あるいは加水分解などの生
体内反応など) で、 または化学的に遊離のアミノ基、あ
るいはそのプロトン付加された形態のものを形成しうる
基またはそれに変じうる基であればいずれでもよい。該
「アミノ基の保護基」としては、上記「置換されていて
もよいアルキルオキシカルボニル基」、「置換されてい
てもよいアラルキロキシカルボニル基」、９−フルオレ
ニルメチルオキシカルボニル基などから選ばれたものも
挙げられる。
【００４０】上記「置換されていてもよいアルキル
基」、「置換されていてもよいアラルキル基」、「置換
されていてもよいアリール基」、「置換されていてもよ
いアラルキル基」「置換されていてもよいシクロアルキ
ル基」、及び「置換されていてもよい複素環式基」にお
ける置換基としては、上記したようなアルキル基、上記
したようなアリール基、水酸基，置換されていてもよい
アミノ基（例えば、 アミノ、例えばメチルアミノ、エチ
ルアミノ、イソプロピルアミノなどのＮ−低級(C1-C4)
アルキルアミノ、例えばフェニルアミノなどのN-アリー
ルアミノ、例えばピリジルメチルアミノ、ベンジルアミ
ノなどのアラルキルアミノ、例えばモルホリノ, ピペリ
ジノ, ピペラジノ, N-フェニルピペラジノなどの脂環式
アミノ、グアニジノなど）、アミジノ基、アシルイミド
イル基（例えば、アセトイミドイル基、プロピオンイミ
ドイル基などの低級(C2-C5) アルカン酸から誘導された
もの、ベンズイミドイル基などの(C7-C11)芳香族カルボ
ン酸から誘導されたものなど）、ハロゲン( 例、Ｆ, C
ｌ, Ｂr など）、ニトロ、低級(C1-C4) アルコキシ基
(例、メトキシ, エトキシなど) 、低級(C1-C4) アルキ
ルチオ基( 例、メチルチオ, エチルチオなど) 、カルボ
キシル基、低級(C2-C6) アルカノイルオキシ基、低級(C
1-C6) アルコキシカルボニルオキシ基、水酸基が保護さ
れていてもよいホスホノ基（該保護基としては、上記し
たような「水酸基の保護基」、「置換されていてもよい
アルキル基」、「置換されていてもよいアラルキル
基」、「置換されていてもよいアリール基」、「置換さ
れていてもよいアルキルオキシカルボニル基」及び「置
換されていてもよいアラルキロキシカルボニル基」が挙
げられる）などが挙げられる。
【００４１】上記一般式の化合物、特には一般式（Ｉ）
及び（IV）の化合物の中のX 、A 及び Bの中、「置換さ
れていてもよい(C1-C6) アルキレン基」及び「置換され
ていてもよいフェニレン基」、そして「置換されていて
もよい(C1-C6) アルキレンイミノ基」及び「置換されて
いてもよいイミダゾリル基」における置換基としては、
上記「置換されていてもよいアルキル基」等における置
換基として挙げられたもののうちから選ばれることがで
きる。
【００４２】上記一般式の化合物、特には一般式（Ｉ）
及び（IV）の化合物の中のB の中、「保護されていても
よいビスホスホノメチル基」及び「保護されていてもよ
いビスホスホノヒドロキシメチル基」の保護基として
は、上記したような「水酸基の保護基」、「置換されて
いてもよいアルキル基」、「置換されていてもよいアラ
ルキル基」、「置換されていてもよいアリール基」、
「置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル基」
及び「置換されていてもよいアラルキロキシカルボニル
基」が挙げられる。
【００４３】上記一般式の化合物、特には一般式（Ｉ）
及び（IV）の化合物の中のB 及びEの中、「アシルイミ
ドイル基」としては、上記したような例えば、アセトイ
ミドイル基、プロピオンイミドイル基などの低級(C2-
C5) アルカン酸から誘導されたもの、ベンズイミドイル
基などの(C7-C11)芳香族カルボン酸から誘導されたもの
などが挙げられる。
【００４４】上記一般式の化合物、特には一般式（IV）
の化合物の中のR10 中、「カルボキシル基の保護基」
は、有機合成の分野で当業者に公知のもの、例えば、ペ
プチド合成、ペニシリン合成、セファロスポリン合成、
糖の合成などの分野で使用されたことがある保護基から
選ばれる。該「カルボキシル基の保護基」は、上記「水
酸基の保護基」と同様なものの中から選んで使用するこ
とができ、それを水素添加、あるいは酸又は弱塩基など
で処理して除去可能なものなどが挙げられ、上記した
「置換されていてもよいアルキル基」、「置換されてい
てもよいアラルキル基」、「置換されていてもよいアリ
ール基」、「置換されていてもよいアルキルオキシカル
ボニル基」及び「置換されていてもよいアラルキロキシ
カルボニル基」などの中から選んで使用することができ
る。
【００４５】上記一般式の化合物、特には一般式（IV）
の化合物の中のR11 、R12 、R13 、R14 、E 及びF 中、
「保護された水酸基」、「保護されたグアニド置換フェ
ニル(C1-C4) 低級アルキル基」、「保護されたアミノ置
換フェニル(C1-C4) 低級アルキル基」、「保護されたア
ミノ置換(C1-C6) アルキル基」、「保護されたカルボキ
シ置換フェニル(C1-C4) 低級アルキル基」、「保護され
たヒドロキシ置換フェニル(C1-C4) 低級アルキル基」、
「保護されたグアニド置換(C1-C4) 低級アルキル基で置
換されているフェニル(C1-C4) 低級アルキル基」、「保
護されたアミノ置換(C1-C4) 低級アルキル基で置換され
ているフェニル(C1-C4) 低級アルキル基」、「保護され
たヒドロキシ置換(C1-C4) 低級アルキル基で置換されて
いるフェニル(C1-C4) 低級アルキル基」、「保護された
カルボキシ置換(C1-C4) 低級アルキル基で置換されてい
るフェニル(C1-C4) 低級アルキル基」、「保護された水
酸基を含有する直鎖又は分枝鎖(C1-C8) アルキル基」、
「保護されたヒドロキシ置換(C1-C8) アルキル基」、
「保護されたカルボキシ置換(C1 -C4 ）低級アルキル
基」、「保護されたヒドロキシ置換(C1-C4) 低級アルキ
ル基」、「保護されたビスホスホノヒドロキシメチル置
換(C1-C11)アルキル基」、「保護された窒素含有複素環
式基」、「保護されたアミノ基」、「保護されたグアニ
ド基」、「保護されたアミジノ基」、「保護されたアシ
ルイミドイル基」、「保護されたベンズイミドイル基、
「保護されたビスホスホノメチル基」、「保護されたビ
スホスホノヒドロキシメチル基」、または「保護された
(C1-C11)アルキル置換イミダゾール-3- イル基」におけ
るそれぞれの保護基は、上記した「水酸基の保護基」、
「アミノ基の保護基」及び「カルボキシル基の保護基」
の中からそれぞれ対応するものを選んで使用することが
できる。
【００４６】本発明の式(I) の化合物は２つの互変異性
体として存在する場合もある。さらに本発明の化合物
は、式（Ｉ）の化合物に不斉炭素が存在し、その炭素に
関して立体異性体として存在する。本発明はそれら異性
体の混合物も、それぞれ個々の立体異性体も含む。本発
明の化合物は、各エナンチオマー、ラセミ体、ジアステ
レオマーであってもよい。また、本発明の化合物は、そ
の溶媒和物、酸付加塩であってよく、また置換基中にカ
ルボキシル基を有するもの及び／又は水酸基を有するも
の及び／又は置換されていてもよいアミノ基を有するも
の、あるいはそれから誘導されたもののいかなるプロド
ラッグ体であってもよい。本発明の化合物のプロドラッ
グ体は、生体内で、代謝により、例えば、加水分解、酸
化、還元、トランスエステル化などにより、一般式
（Ｉ）の化合物などに変換しうるものが含まれ、例え
ば、エステル、エーテル、アミド、アルコール、アミン
誘導物が包含される。
【００４７】次に本発明に係る前記一般式(I) で表され
る化合物並びにその製造中間体の合成ルート図を示して
詳細に説明する。以下の記述においては、多くの化学文
献において慣用されている方法にならい、化合物名に対
し、順次番号を付し、その化合物をその番号を持って表
示するものとする。まず、製造中間体として有用な一般
式(II)の化合物の製造法につき説明する。
【００４８】
【化２９】 （上記合成ルートにおいて、R10 、R11 およびR12 は、
前記と同意義であり、R15 、R16 およびR17 は、それぞ
れ同じかあるいは異なっていてよく、カルボキシル基の
保護基、例えば置換されていてもよい(C1-C6) アルキル
基、ベンジル基、置換ベンジル基、フェナシル基または
2,2,2-トリクロロエチル基を表し、D はハロゲンなどの
置換しうる基を表す。）
【００４９】一般式(VII) のマロン酸ジエステルを出発
原料として、製造中間体として有用な一般式(II)の化合
物を合成するルートは、R11 が水素および水酸基を除く
全ての場合に好適である。一般式(X) の化合物は、D が
ハロゲンであるα- ハロゲノカルボン酸エステル(IX)と
一般式(VII) のマロン酸ジエステルをアニオン化した一
般式(VIII)の化合物を反応させることにより得られる
（ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げ
られるが、臭素が好ましい）。該マロン酸ジエステル(V
II) のアニオン化に使用する塩基としては、通常の反応
に使用されるものが挙げられ、例えばアルカリ金属水素
化物（例えば、水素化ナトリウムなど）、リチウムジイ
ソプロピルアミド(LDA) 、リチウムビス（トリメチルシ
リル）アミド、アルカリ金属アルコラート（例えば、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウ
ムプロポキシド、カリウム-tert-ブトキシド、カリウム
エトキシドなど）などのアルコラート類等を用いること
ができるが、好ましくは水素化ナトリウムまたはカリウ
ム-tert-ブトキシドである。反応溶媒は不活性な有機溶
媒を使用することができるが、例えば飽和炭化水素類
（例えば、n-ヘキサン等）、エーテル類（例えば、テト
ラヒドロフラン(THF)など）、芳香族炭化水素類（例え
ば、ベンゼン、トルエンなど）、アミド類（例えば、ジ
メチルホルムアミド（DMF ）、ジメチルアセトアミド
（DMAc）等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロ
ロメタン、クロロホルム等）等を用いることができる
が、好ましくはDMF である。反応温度は通常 -78〜50℃
であり、好ましくは 0〜20℃である。反応時間は使用す
る原料、溶媒、反応温度などにより異なるが、30分〜4
時間で充分であり、通常は1 時間〜2 時間である。
【００５０】続いて化合物(VIII)を一般式(IX)のα- ハ
ロゲノカルボン酸エステルと反応させるには、反応溶媒
として不活性な有機溶媒を用いることができ、例えば、
飽和炭化水素類（例えば、n-ヘキサン等）、エーテル類
（例えば、THF 等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベン
ゼン、トルエンなど）、アミド類（例えば、DMF 、DMAc
等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタ
ン、クロロホルム等）等が使用され、好ましくはDMF が
挙げられる。反応温度は通常 -10〜50℃であり、好まし
くは-5〜0 ℃である。反応時間は使用する原料、溶媒、
反応温度などにより異なるが通常2 時間〜24時間であ
り、好ましくは10時間〜20時間である。
【００５１】一般式(XII) の化合物は、一般式(X) の化
合物をアニオン化体(XI)としハロゲン化(C1-C6) アルキ
ル（好ましくはヨウ化メチルなどのヨウ化(C1-C6) アル
キルである）、置換されたハロゲン化(C1-C6) アルキル
（好ましくは1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3- ヨ
ードプロパン、1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5-
ヨードペンタン、1-テトラヒドロピラニルオキシ-8- ヨ
ードオクタン、1-エトキシエトキシ-2- ヨードエタン、
1-n-ブチルオキシ-2- ヨードエタン、1-iso-ブチルオキ
シ-2- ヨードエタン、1-フェノキシ-2- ヨードエタン、
1-テトラヒドロピラニルオキシ-3- ヨードプロパンなど
である）、ハロゲン化アルケニル（好ましくはシンナミ
ルブロミド (C6H5-CH=CH-CH2-Br)、メタリルヨージド[C
H=C(CH3)-CH2-I] などである）または置換されたハロゲ
ン化アルケニル〔好ましくはニトロシンナミルブロミド
（O2N-C4H5-CH=CH-CH2-Br ）、メトキシカルボニルシン
ナミルブロミド、1-メトキシカルボニルフェニル-3- ヨ
ードプロパン、シアノシンナミルブロミド、1-シアノフ
ェニル-3- ヨードプロパン、シアノベンジルブロミド、
1-ベンジルオキシフェニル-3- ヨードプロパンなどであ
る〕と反応させた後、所望により水素添加することによ
り製造できる。
【００５２】一般式(XI)の化合物の合成に使用する塩基
としては、通常この種の反応に使用されるものが挙げら
れ、例えばLDA 、リチウムビス（トリメチルシリル）ア
ミド、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウ
ムなど）、アルカリ金属アルコラート（例えば、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプ
ロポキシド、カリウム-tert-ブトキシド、カリウムエト
キシドなど）などのアルコラート類等が用いられ、好ま
しくは水素化ナトリウムが用いられる。反応溶媒は不活
性な有機溶媒を用いることができ、例えば、飽和炭化水
素類（例えば、n-ヘキサン等）、エーテル類（例えば、
THF 等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トル
エンなど）、アミド類（例えば、DMF 、DMAc等）、ハロ
ゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホ
ルム等）等が用いられ、好ましくはDMF が挙げられる。
反応温度は通常 -10〜50℃であり、好ましくは10〜30℃
である。反応時間は使用する原料、溶媒、反応温度など
により異なるが、通常30分〜4時間であり、好ましくは
１時間〜２時間である。
【００５３】これに続いてハロゲン化アルキルと反応さ
せるには、反応溶媒は不活性な有機溶媒を使用すること
ができ、例えば飽和炭化水素類（例えば、n-ヘキサン
等）、エーテル類（例えば、THF 等）、芳香族炭化水素
類（例えば、ベンゼン、トルエンなど）、アミド類（例
えば、DMF 、DMAc等）、ハロゲン化炭化水素類（例え
ば、ジクロロメタン、クロロホルム等）等が用いられる
が、好ましくはDMF である。反応温度は通常 -10〜100
℃であり、好ましくは-5〜70℃である。反応時間は使用
する原料、溶媒、反応温度などにより異なるが通常２時
間〜48時間であり、好ましくは10時間〜20時間である。
さらに所望により水素添加し、一般式(XII) の化合物と
するには、水素化触媒としてパラジウム炭素などのパラ
ジウム触媒、白金等の触媒を使用することができるが、
好ましくはパラジウム炭素である。反応溶媒としては、
触媒毒とならない不活性な有機溶媒などを使用すること
ができ、例えばアルコール類（メタノール、エタノール
等）、アミド類（例えば、DMF 、DMAc等）、酢酸又は水
を挙げることができ、それらの混合物も用いられ、好ま
しくはメタノールまたはエタノールである。反応温度は
通常0 〜50℃であり、好ましくは10〜30℃である。反応
時間は使用する原料、溶媒、反応温度などにより異なる
が通常１時間〜24時間であり、好ましくは１時間〜10時
間である。
【００５４】一般式(XIII)の化合物は、一般式(XII) を
脱エステル化することにより製造される。R10 、R15 、
R16 は前記と同意義であるが、一般式(XIII)の化合物を
得るにはR10 が tert-ブチル基、R15 及びR16 がベンジ
ル基が好ましい。例えばR15及びR16 がベンジル基の場
合、水素添加によって脱エステル化出来る。水素化触媒
としては、パラジウム炭素、白金等の触媒を使用するこ
とが出来るが、好ましくはパラジウム炭素である。反応
溶媒としては、触媒毒とならない不活性な有機溶媒など
を使用することができ、例えばアルコール類（メタノー
ル、エタノール等）、アミド類（例えば、DMF 、DMAc
等）、酢酸又は水を挙げることができ、それらの混合物
も用いられ、好ましくはメタノールまたはエタノールで
ある。反応温度は通常0 〜50℃であり、好ましくは10〜
30℃である。反応時間は使用する原料、溶媒、反応温度
などにより異なるが、通常１時間〜24時間であり、好ま
しくは１時間〜10時間である。
【００５５】一般式(XIV) の化合物を出発原料として、
製造中間体として有用な一般式(II)の化合物を合成する
ルートは、R3が水素または水酸基の場合に好適である。
一般式(XV)の化合物は、一般式(XIV) のコハク酸誘導体
を (a) N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC) 、
1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミ
ド塩酸塩(EDC・ HCl)等の縮合剤およびN,N-ジメチルアミ
ノピリジンなどの塩基存在下、アルコール類と反応する
か、(b) 式(XVI) をナトリウム、カリウム、セシウム等
の塩に変換後、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベ
ンジルと反応するか或いは、(c) 塩化チオニルとアルコ
ール類の複合体とを反応することにより製造できる。例
えば、一般式(XIV) の化合物と塩化チオニル- アルコー
ル類複合体とを反応させる場合 (c)では、使用するアル
コール類は特に制限がなく、例えばメタノール、エタノ
ール、n-プロピルアルコール、iso-プロピルアルコー
ル、 tert-ブチルアルコール、フェノール、ベンジルア
ルコール、フェナシルアルコール、 2,2,2,-トリクロロ
エタノール等であり（好ましくは、メタノール、エタノ
ール、iso-プロピルアルコール、 tert-ブチルアルコー
ルであり、さらに好ましくは、iso-プロピルアルコール
である。）、反応溶媒を兼ねて使用する。反応温度は通
常 -30〜10℃であり、好ましくは -10〜0 ℃である。反
応時間は使用する原料、溶媒、反応温度などにより異な
るが通常5 時間〜24時間であり、好ましくは10時間〜15
時間である。
【００５６】一般式(XVI) の化合物は、一般式(XV)のコ
ハク酸ジエステルをアニオン化しメタリルヨージドと反
応させた後、水素添加することにより製造できる。該コ
ハク酸ジエステル(XV)のアニオン化に使用する塩基とし
ては、通常の反応に使用されるものが挙げられ、例え
ば、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム
など）、LDA 、リチウムビス（トリメチルシリル）アミ
ド、アルカリ金属アルコラート（例えば、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキ
シド、カリウム-tert-ブトキシド、カリウムエトキシド
など）などのアルコラート類等を用いることができる
が、好ましくはLDA である。反応溶媒は不活性な有機溶
媒として、飽和炭化水素類（例えば、n-ヘキサン等）、
エーテル類（例えば、THF 等）、芳香族炭化水素類（例
えば、ベンゼン、トルエンなど）、アミド類（例えば、
DMF 、DMAc等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジク
ロロメタン、クロロホルム等）等を用いることができる
が、好ましくはTHFである。反応温度は通常 -78〜0 ℃
であり、好ましくは -70〜-10 ℃である。反応時間は使
用する原料、溶媒、反応温度などにより異なるが30分〜
24時間であり、通常は４時間〜12時間である。
【００５７】この反応に続いてメタリルヨージドと反応
させるには、反応溶媒として不活性な有機溶媒を使用す
ることができ、例えば飽和炭化水素類（例えば、n-ヘキ
サン等）、エーテル類（例えば、THF 等）、芳香族炭化
水素類（例えば、ベンゼン、トルエンなど）、アミド類
（例えば、DMF 、DMAc等）、ハロゲン化炭化水素類（例
えば、ジクロロメタン、クロロホルム等）等が使用さ
れ、好ましくはTHF である。反応温度は通常 -78〜0 ℃
であり、好ましくは -70〜-10 ℃である。反応時間は使
用する原料、溶媒、反応温度などにより異なるが通常2
時間〜48時間であり、好ましくは10時間〜20時間であ
る。さらに所望により水素添加し、一般式(XVI) の化合
物とするには、水素化触媒としてパラジウム炭素、白金
等の触媒を使用することが出来るが、好ましくはパラジ
ウム炭素である。反応溶媒としては、触媒毒とならない
不活性な有機溶媒を使用することができ、例えばアルコ
ール類（メタノール、エタノール等）、アミド類（例え
ば、DMF、DMAc等）、酢酸又は水が用いられ、好ましく
はメタノールである。反応温度は通常0 〜50℃であり、
好ましくは10〜30℃である。反応時間は使用する原料、
溶媒、反応温度などにより異なるが通常1 時間〜24時間
であり、好ましくは１時間〜６時間である。
【００５８】一般式(XVII)の化合物は、一般式(XVI) の
化合物を脱エステル化することにより製造できる。例え
ばR17 がiso-プロピル基の場合、アルカリ加水分解によ
って脱エステル化できる。加水分解に使用する塩基とし
ては、通常の反応において塩基として使用されるもので
あれば特に制限はないが、例えば炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水
素ナトリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム等で
あり、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
どである。反応溶媒としては、反応の進行を妨げず、原
料を溶解せしめる溶媒であれば特に制限はないが、アミ
ド類（例えば、DMF 、DMAc等）、アルコール類、エーテ
ル類（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等）、水、ケトン類（例えばアセトン
等）等であり、好ましくはアルコール類、水、ジオキサ
ン、アセトン又はこれらの混合溶媒である。反応温度は
通常 -20〜150 ℃であり、好ましくは -10〜100 ℃であ
る。反応時間は通常 5分〜36時間であり、好ましくは、
10分〜24時間である。
【００５９】合成中間体として有用な一般式(II)の化合
物は、 (a)一般式(XIII)の化合物を脱炭酸するか、(b)
一般式 (XVII) のジカルボン酸から一般式 (XVIII)の酸
無水物を経由しアルコール類と反応させることにより製
造できる。 (a) 一般式(XIII)の化合物を脱炭酸するには、トリエ
チルアミン、N-メチルモルホリン、N-エチルモルホリン
等の三級アミンの存在下反応させる。反応溶媒として
は、不活性な有機溶媒を使用することができ、例えば飽
和炭化水素類（例えば、n-ヘキサン等）、芳香族炭化水
素類（例えば、ベンゼン、トルエンなど）等が挙げら
れ、好ましくはトルエンである。反応温度は通常70〜15
0 ℃であり、好ましくは100 〜120 ℃である。反応時間
は使用する原料、溶媒、反応温度などにより異なるが、
通常１時間〜５時間であり、好ましくは２時間〜３時間
である。 (b) 一般式(XVII)のジカルボン酸から一般式(XVIII) の
酸無水物を経由して製造中間体(II)を製造する反応は、
例えば、[J. Org. Chem., 47, 4928(1982)] を参考に実
施できる。該酸無水物(XVIII) と反応させるアルコール
類は、特に制限はないが、例えばメタノール、エタノー
ル、n-プロピルアルコール、iso-プロピルアルコール、
tert-ブチルアルコール、フェノール、ベンジルアルコ
ール、フェナシルアルコール、 2,2,2,-トリクロロエタ
ノール等であり、好ましくはメタノール、エタノール、
ベンジルアルコール、2,2,2-トリクロロエタノールであ
る。
【００６０】次に、製造中間体(III) の製造法につき説
明する。
【化３０】 （上記合成ルートにおいて、R6、R7、R8、R13 及びR14
は、前記と同意義であり、R18 は、例えば tert-ブチル
オキシカルボニル(Boc) 基、ベンジルオキシカルボニル
(Z) 基又は置換ベンジルオキシカルボニル基等のアミノ
基の保護基である。）
【００６１】製造中間体(III) において、R14 が -X-E
基あるいは -X-A-E 基である場合、E が(a) 保護された
ビスホスホノメチル基、(b) 保護されたビスホスホノヒ
ドロキシメチル基および (c)置換イミダゾリルメチル基
である化合物は、E がアミノ基、カルボキシル基および
ヒドロキシメチル基である一般式(XXII)の化合物よりそ
れぞれ製造できる。例えば、(a) E が保護されたビスホ
スホノメチル基の場合、保護された 4'-アミノフェニル
アラニンをオルトギ酸エチルなどのギ酸エステルおよび
亜リン酸ジエチルなどの亜リン酸エステルと反応するこ
とにより製造できる[Phosphorous and Sulfur 11, 311
(1981) 参照 ] 。 (b) E が保護されたビスホスホノヒドロキシメチル基の
場合は、保護された 4'-カルボキシルフェニルアラニン
を酸ハライドに変換後、トリベンジルホスファイトなど
のホスファイト化合物と反応することにより製造できる
[Phosphorous,Sulfur, and Silicon, 113, 295(1996)
参照 ]。さらに、(c) E が 置換イミダゾリルメチル基
である場合には、保護された 4'-ヒドロキシメチルフェ
ニルアラニンをメタンスルホニル化あるいはp-トルエン
スルホニル化した後イミダゾール誘導体を反応させるこ
とにより製造できる[J.Med. Chem., 31, 2193(1988)
参照 ]。
【００６２】(a) 保護されたビスホスホノメチル基に変
換する場合、例えば、 4'-アミノフェニルアラニンをオ
ルトギ酸エチルおよび亜リン酸ジエチルと混合加熱する
ことにより得られるが、一般には無溶媒で行う。反応温
度は通常100 〜180 ℃であり、好ましくは140 〜160 ℃
である。反応時間は使用する原料、反応温度などにより
異なるが通常１時間〜８時間であり、好ましくは１時間
〜６時間である。 (b) 保護されたビスホスホノヒドロキシメチル基の場
合、保護された 4'-カルボキシルフェニルアラニンを酸
ハライドに変換する反応は、例えば、チオニルクロリド
またはオキザリルクロリドとDMF を用いて調製される塩
化ジメチルクロロホルムイミニウムと反応させることに
より得られる。反応溶媒としては不活性なものを用いる
ことができ、例えばアミド類（例えば、DMF 等）、エー
テル類（例えば、ジエチルエーテル等）、ハロゲン化炭
化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等）
等が挙げられる。反応温度は通常 -20〜100 ℃であり、
好ましくは-5〜80℃である。反応時間は通常５分〜24時
間であり、好ましくは10分〜８時間である。続いて、保
護されたビスホスホノヒドロキシメチル基に変換する場
合、1 等量のプロトンドナー（好ましくは、アルコー
ル、酢酸など）存在下トリアルキルホスファイトと反応
させる。反応溶媒としては不活性なものを用いることが
でき、例えばアミド類（例えば、DMF 等）、エーテル類
（例えば、ジエチルエーテル等）、ハロゲン化炭化水素
類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等）等が挙
げられる。反応温度は通常 -20〜100 ℃であり、好まし
くは-5〜50℃である。反応時間は通常10分〜24時間であ
り、好ましくは30分〜8 時間である。
【００６３】(c)中間体であるスルホニル化体は、保護
された 4'-ヒドロキシメチルフェニルアラニンとスルホ
ニル化剤を塩基存在下に加えることにより得られる。ス
ルホニル化試薬としては、例えば塩化メタンスルホニ
ル、塩化p-トルエンスルホニルなどのハロゲン化アルキ
ルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニルなどが挙
げられ、例えば塩化メタンスルホニル、塩化p-トルエン
スルホニルなどが好ましく、塩基としてはトリアルキル
アミンなどのアルキルアミン類、ピリジンなどの窒素含
有複素環化合物が挙げられるが、好ましくはトリエチル
アミンである。反応溶媒としては不活性なものを用いる
ことができ、例えばアミド類（例えば、DMF、DMAc
等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼンなど）、エ
ーテル類（例えば、ジエチルエーテル等）、ハロゲン化
炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム
等）等を用いることができるが、好ましくはジクロロメ
タンである。反応温度は通常 -20〜50℃であり、好まし
くは-5〜20℃である。反応時間は通常10分〜４時間であ
り、好ましくは30分〜２時間である。
【００６４】得られたスルホニル化中間体とアニオン化
したイミダゾール誘導体を反応することにより、E が置
換イミダゾリルメチル基である一般式(XXII)の化合物が
得られる。アニオン化には、通常の反応に使用されるも
のが挙げられ、例えばアルカリ金属水素化物（例えば、
水素化ナトリウムなど）、LDA 、リチウムビス（トリメ
チルシリル）アミド、アルカリ金属アルコラート（例え
ば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナ
トリウムプロポキシド、カリウム-tert-ブトキシド、カ
リウムエトキシドなど）などのアルコラート類等を用い
ることができるが、好ましくは水素化ナトリウムであ
る。
【００６５】一般式(XX)の化合物は、一般式(XIX) の化
合物のアミノ基に、Boc 基、Z 基、置換ベンジルオキシ
カルボニル基等の保護基を従来の方法により導入し製造
することが出来る。例えば、Z 基の場合は、通常使用さ
れる塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
など）の存在下、クロロベンジルホルメートを反応させ
ることにより導入できる。反応溶媒としては、エーテル
類（例えば、ジオキサン等）、ケトン類（例えば、アセ
トン等）、水、或いはこれらの混合溶媒が挙げられる。
反応温度は通常 -2 ０〜30℃であり、好ましくは-5〜５
℃である。反応時間は通常２時間〜24時間であり、好ま
しくは６時間〜15時間である。
【００６６】一般式(XXII)の化合物は、一般式(XX)の化
合物と一般式(XXI) のアミン化合物を従来のカップリン
グ技術により反応させることにより製造される (R6は前
記と同意義であるが、好ましくは水素である。R13 は前
記と同意義であるが、好ましくは、(C1-C4) アルキル基
（さらに好ましくはメチル基である）、(C3-C6) アルキ
ル基（さらに好ましくはシクロプロピル基である）、置
換されてもよい(C1-C4) アルキル基（さらに好ましくは
2-N,N-ジメチルエチル基、保護された2-カルボキシエチ
ル基、保護された2-ヒドロキシエチル基、保護された2-
ヒドロキシ-1,1- ジメチルエチル基、保護された2-ヒド
ロキシ-1- メチルエチル基、保護された6,6-ビスホスホ
ノ-6- ヒドロキシヘキシル基である）またはヘテロサイ
クリル基（さらに好ましくはピペリジル基、モルホリニ
ル基である）。 使用する縮合剤としては、DCC 、EDC
・ HCl 、N-エトキシカルボニル-2- エトキシ-1,2- ジヒ
ドロキノリン(EEDQ), 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
(HOBT)誘導体、N-ヒドロキシ-5- ノルボネン-2,3- ジカ
ルボキシイミド(HONB)誘導体、N-ヒドロキシスクシンイ
ミド(HOSu)誘導体、塩化イソブチルオキシカルボニル、
塩化エチルオキシカルボニルとの反応で生成する炭酸モ
ノアルキルエステル誘導体、ジフェニルホスホリルアジ
ド(DPPA)等を用いることができるが、好ましくはEDC ・
HCl である。反応溶媒は反応の進行を妨げず、原料を溶
解させる溶媒であれば特に制限はないが、DMF 、DMAc、
酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、ジオキサン等が挙げられ、好ましくはDMF で
ある。反応温度は通常 -20〜50℃であり、好ましくは -
15〜30℃である。反応時間は通常１時間〜24時間であ
り、好ましくは２時間〜15時間である。
【００６７】中間体として有用な一般式(III) の化合物
は、一般式(XXII)の化合物のアミノ保護基を除去するこ
とにより製造される。保護基の除去方法としては、その
種類に応じてそれぞれに従来の当業者に広く知られた方
法が適用される。例えば保護基がZ 基である場合は、水
素添加法が好ましい除去方法である。水素化触媒として
はパラジウム炭素、白金等の触媒を使用することが出来
るが、好ましくはパラジウム炭素である。反応溶媒とし
ては、触媒毒とならない不活性な有機溶媒であるなら特
に制限はないが、アルコール類（メタノール、エタノー
ル等）、アミド類（例えば、DMF 、DMAcなど）、酢酸又
は水が用いられ、好ましくはメタノールである。反応温
度は通常、０〜50℃であり、好ましくは10〜30℃であ
る。反応時間は使用する原料、溶媒、反応温度などによ
り異なるが通常１時間〜24時間であり、好ましくは１時
間〜６時間である。
【００６８】次に製造中間体(V) の製造法につき説明す
る。
【化３１】
【００６９】一般式(XXIII) の化合物は一般式(XII) の
化合物を脱エステル化することにより製造される。
R10 、R15 、R16 は前記と同意義であるが、一般式(XXI
II) の化合物を得るには、R16 が2,2,2-トリクロロエチ
ル基、R10 及びR15 がベンジル基が好ましい。例えばR
10 及びR15 がベンジル基の場合、水素添加によって脱
エステル化出来る。水素化触媒としてパラジウム炭素、
白金等の触媒を使用することが出来るが、好ましくはパ
ラジウム炭素である。反応溶媒としては、触媒毒となら
ない不活性な有機溶媒を用いることができ、例えばアル
コール類（メタノール、エタノール等）、THF 、DMF 、
DMAc、酢酸又は水が挙げられ、それらの混合物を用いる
ことができ、好ましくはTHF である。反応温度は通常０
〜50℃であり、好ましくは10〜30℃である。反応時間は
使用する原料、溶媒、反応温度などにより異なるが通常
１時間〜24時間であり、好ましくは１時間〜６時間であ
る。
【００７０】一般式(XXIV)の化合物はコハク酸誘導体(I
I)を、 N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC) 、
1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミ
ド塩酸塩(EDC・ HCl)等の縮合剤およびN,N-ジメチルアミ
ノピリジンなどの塩基存在下、アルコール類と反応する
ことにより製造できる。使用するアルコール類は特に制
限がなく、例えばメタノール、エタノール、n-プロピル
アルコール、iso-プロピルアルコール、 tert-ブチルア
ルコール、フェノール、ベンジルアルコール、フェナシ
ルアルコール、2,2,2-トリクロロエタノール等である
（好ましくは、2,2,2-トリクロロエタノールであ
る。）。反応溶媒は不活性な有機溶媒を使用することが
でき、例えば飽和炭化水素類（例えば、n-ヘキサン
等）、エーテル類（例えば、THF 等）、芳香族炭化水素
類（例えば、ベンゼン、トルエンなど）、アミド類（例
えば、DMF 、DMAc等）、ハロゲン化炭化水素類（例え
ば、ジクロロメタン、クロロホルム等）等を用いること
ができるが、好ましくはジクロロメタンである。反応温
度は通常 -30〜30℃であり、好ましくは -10〜20℃であ
る。反応時間は使用する原料、溶媒、反応温度などによ
り異なるが通常１時間〜24時間であり、好ましくは３時
間〜15時間である。
【００７１】一般式(XXV) の化合物は、(a) 一般式(XXI
II) の化合物を脱炭酸するか、(b)一般式(XXIV)の化合
物を部分的に脱エステル化する事により得られる。 (a) 一般式(XXIII) の化合物を脱炭酸するには、不活性
溶媒中加熱する。不活性な有機溶媒としては、例えば飽
和炭化水素類（例えば、n-ヘキサン等）、芳香族炭化水
素類（例えば、トルエン、ベンゼンなど）等が挙げら
れ、好ましくはトルエンである。反応温度は通常70〜15
0 ℃であり、好ましくは100 〜120 ℃である。反応時間
は使用する原料、溶媒、反応温度などにより異なるが通
常１時間〜5 時間であり、好ましくは２時間〜３時間で
ある。
【００７２】(b) 一般式(XXIV)の化合物の部分的脱エス
テル化は、例えばR10 がベンジル基の場合水素添加によ
り、R10 が tert-ブチル基の場合酸で処理することによ
り達成できる。水素化触媒としてパラジウム炭素、白金
等の触媒を使用することが出来るが、好ましくはパラジ
ウム炭素である。反応溶媒としては、触媒毒とならない
不活性な有機溶媒を使用することができ、例えばアルコ
ール類（メタノール、エタノール等）、エーテル類（例
えば、THF 等）、アミド類（例えば、DMF 、DMAc等）、
酢酸又は水が用いられ、好ましくはTHF である。反応温
度は通常０〜50℃であり、好ましくは10〜30℃である。
反応時間は使用する原料、溶媒、反応温度などにより異
なるが通常１時間〜24時間であり、好ましくは１時間〜
６時間である。使用する酸としては、トリフルオロ酢酸
(TFA) 、有機溶媒（酢酸エチル、ジオキサン等）に溶解
した塩酸溶液などが用いられるが、好ましくはTFA であ
り、これを溶媒として使用する。反応温度は、通常 -10
〜50℃であり、好ましくは０〜30℃である。反応時間は
使用するジエステル体(XXIV)、酸、反応温度などにより
異なるが、通常30分〜24時間であり、好ましくは１時間
〜15時間である。
【００７３】一般式(XXVII) の化合物は、ハーフエステ
ル体(XXV) を酸ハライドに変換後、保護されたヒドロキ
シアミン(XXVI)と反応することにより製造できるが、
R1、R2の保護基とR16 の保護基を選択的に除去する目的
で R16は2,2,2-トリクロロエチル基が好ましい。酸ハラ
イドに変換する反応は、チオニルクロリドまたはオキザ
リルクロリドとDMF を用いて調製される塩化ジメチルク
ロロホルムイミニウムと反応させることにより得られ
る。反応溶媒としては不活性なものを使用することがで
き、例えば芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トル
エンなど）、アミド類（例えば、DMF 、DMAc等）、エー
テル類（例えば、ジエチルエーテル等）、ハロゲン化炭
化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等）
等が挙げられるが、好ましくは、ジクロロメタンであ
る。反応温度は通常 -20〜100 ℃であり、好ましくは-5
〜80℃である。反応時間は通常５分〜24時間であり、好
ましくは10分〜８時間である。得られた中間体は、塩基
存在下に保護されたヒドロキシアミン(XXVI)と反応する
ことにより得られるが、反応溶媒としては、不活性なも
のが使用でき、例えば芳香族炭化水素類（例えば、ベン
ゼン、トルエンなど）、アミド類（例えば、DMF 、DMAc
等）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル等）、ハ
ロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロ
ホルム等）等が挙げられるが、好ましくは、ジクロロメ
タンである。塩基としては、トリアルキルアミン、ピリ
ジンなどの第三級アミン類などが挙げられるが、トリエ
チルアミンが好ましい。反応温度は通常 -20〜50℃であ
り、好ましくは-5〜30℃である。反応時間は通常５分〜
24時間であり、好ましくは10分〜５時間である。
【００７４】一般式(V) の化合物は一般式(XXVII) の化
合物を脱エステル化することにより得られる。例えば、
R16 が2,2,2-トリクロロエチル基の場合、酢酸を反応溶
媒として使用し亜鉛で処理することにより除去できる。
反応温度は、通常０〜50℃であり、好ましくは５〜40℃
である。反応時間は通常30分〜15時間であるが、好まし
くは１時間〜５時間である。
【００７５】次に製造中間体（IV）、(VI ）及び目的化
合物（I ）の製造法につき説明する。
【００７６】中間体（IV）、(VI ）及び目的化合物（I
）の合成ルート
【化３２】 上記合成ルートにおいて、各R1〜R14 の各基は、前記と
同意義である。
【００７７】一般式(IV)の化合物は製造中間体(II)と(I
II) を従来のカップリング技術により反応させることに
より製造される(R10は前記と同意義であるが、カルボキ
シル基の保護基、例えば置換されていてもよいアルキル
基、置換されていてもよいアラルキル基などが挙げら
れ、好ましくは tert-ブチル基、ベンジル基、置換ベン
ジル基、フェナシル基、2,2,2-トリクロロエチル基であ
り、特に好ましくは、 tert-ブチル基、またはベンジル
基である。）。この反応に使用する縮合剤としては、例
えばDCC 、EDC ・ HCl 、EEDQ、HOBT誘導体、HONB誘導
体、HOSu誘導体、塩化イソブチルオキシカルボニル、塩
化エチルオキシカルボニルとの反応で生成する炭酸モノ
アルキルエステル誘導体、DPPA等が挙げられ、好ましく
はEDC ・ HCl である。反応溶媒は反応の進行を妨げず、
原料を溶解させる溶媒であれば特に制限はないが、例え
ばアミド類（例えば、DMF 、DMAc等）、エステル類（例
えば、酢酸エチル等）、エーテル類（例えば、ジエチル
エーテル、ジオキサン等）、ハロゲン化炭化水素類（例
えば、ジクロロメタン、クロロホルム等）等が挙げられ
る。反応温度は通常 -20〜50℃であり、好ましくは -15
〜30℃である。反応時間は通常１時間〜24時間であり、
好ましくは２時間〜15時間である。
【００７８】一般式(XXVIII)の化合物は式(IV)の化合物
を脱エステル化し続いて所望によりR14 を目的の官能基
であるR9に変換することにより製造される。例えば ter
t-ブチルエステルの場合、脱エステル化はトリフルオロ
酢酸(TFA) 、塩化水素を酢酸エチル或いはジオキサンに
溶解した溶液で処理することにより達成できる。反応温
度は通常 -10〜20℃で、好ましくは-5〜５℃である。反
応時間は使用する原料、酸、反応温度などにより異なる
が通常１〜24時間で、好ましくは１〜15時間である。
【００７９】続いてR14 をR9にあるいはR11 をR3に変換
する場合、例えばR14 が保護されたアミノ基を含有する
基でありR9がアセトイミドイルイミノ基を含有する基で
あるときは、アミノ基を脱保護し、エチルアセトイミデ
ートと反応することにより変換できる。アミノ基の保護
基がBoc 基である場合は、TFA での処理により tert-ブ
チルエステルと同時に除去される。また、Z 基の場合
は、水素添加法により脱保護できる。水素化触媒として
パラジウム炭素、白金等の触媒を使用することが出来る
が、好ましくはパラジウム炭素である。反応溶媒として
は、触媒毒とならない不活性な有機溶媒などを使用でき
るが、例えばアルコール類（メタノール、エタノール
等）、エーテル類（例えば、THF 等）、アミド類（例え
ば、DMF 、DMAc等）、酢酸又は水が用いられ、好ましく
はメタノールである。反応温度は通常０〜50℃であり、
好ましくは10〜30℃である。反応時間は使用する原料、
溶媒、反応温度などにより異なるが通常１時間〜24時間
であり、好ましくは１時間〜15時間である。脱保護した
アミノ基にアセトイミドイル基を導入するには、通常使
用される塩基（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基または、トリ
アルキルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、N,N-
ジメチルアミノピリジン等の有機塩基）の存在下エチル
アセトイミデートと反応させる。反応溶媒は反応の進行
を妨げず、原料を溶解せしめる溶媒であれば特に制限は
ないが、アミド類（例えば、DMF 、DMAc等）、エステル
類（例えば、酢酸エチル等）、エーテル類（例えば、ジ
エチルエーテル、ジオキサン等）、ハロゲン化炭化水素
類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等）等が挙
げられ、好ましくはDMF である。反応温度は通常 -20〜
50℃であり、好ましくは-5〜30℃である。反応時間は通
常５分〜24時間であり、好ましくは10分〜15時間であ
る。
【００８０】一般式(XXIX)の化合物は、一般式(XXVIII)
のカルボン酸と水酸基を保護したヒドロキシルアミンを
従来のカップリング技術により反応させることにより製
造することができる (水酸基の保護基としては、当該分
野で知られたもののうちから選んで用いることができる
が、例えば未置換又は置換のベンジル基、トリアルキル
シリル基、 tert-ブチルジフェニルシリル基、テトラヒ
ドロピラニル基、 tert-ブチル基等が挙げられるが、好
ましくはベンジル基である。）。使用する縮合剤として
は、例えばDCC 、EDC ・ HCl 、EEDQ、HOBT誘導体、HONB
誘導体、HOSu誘導体、塩化イソブチルオキシカルボニ
ル、塩化エチルオキシカルボニルとの反応で生成する炭
酸モノアルキルエステル誘導体、DPPA等が挙げられ、好
ましくはEDC ・ HCl である。反応溶媒は反応の進行を妨
げず、原料を溶解せしめる溶媒であれば特に制限はない
が、アミド類（例えば、DMF 、DMAc等）、エステル類
（例えば、酢酸エチル等）、エーテル類（例えば、ジエ
チルエーテル、ジオキサン等）、ハロゲン化炭化水素類
（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等）等が挙げ
られ、好ましくはDMF が用いられる。反応温度は通常 -
20〜20℃であり、好ましくは -15〜0 ℃である。反応時
間は通常１時間〜72時間であり、好ましくは２時間〜48
時間である。
【００８１】一般式(VI)の化合物は製造中間体(III) と
(V) を従来のカップリング技術により反応させることに
より製造される(R1 、R2は前記と同意義であるが、好ま
しくはR1が tert-ブチル基、ベンジル基、置換ベンジル
基、Boc 基であり、特に好ましくはベンジル基であり、
R2がBoc 基、Z 基である。）。この反応に使用する縮合
剤としては、例えばDCC 、EDC ・ HCl 、EEDQ、HOBT誘導
体、HONB誘導体、HOSu誘導体、塩化イソブチルオキシカ
ルボニル、塩化エチルオキシカルボニルとの反応で生成
する炭酸モノアルキルエステル誘導体、DPPA等が挙げら
れ、好ましくはEDC ・ HCl である。反応溶媒は反応の進
行を妨げず、原料を溶解させる溶媒であれば特に制限は
ないが、アミド類（例えば、DMF 、DMAc等）、エステル
類（例えば、酢酸エチル等）、エーテル類（例えば、ジ
エチルエーテル、ジオキサン等）、ハロゲン化炭化水素
類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等）等が挙
げられる。反応温度は通常 -20〜20℃であり、好ましく
は -15〜0 ℃である。反応時間は通常１時間〜24時間で
あり、好ましくは２時間〜15時間である。
【００８２】一般式（Ｉ）の化合物は一般式（VI）の化
合物または一般式（XXIX）の化合物の水酸基、アミノ基
の保護基を除去することにより、または続いて所望によ
り、R11 をR3に、R12 をR4に、R13 をR5に、若しくはR
14 をR9に変換する事により得られる。水酸基の保護基
がベンジル基、アミノ基の保護基が Z基或いは(Cl-Z)で
ある場合は、水素添加法で同時に脱保護できる。水素添
加法でベンジル基を除去する場合、水素化触媒としてパ
ラジウム炭素、白金等の触媒を使用することができる
が、好ましくはパラジウム炭素である。反応溶媒として
は、触媒毒とならない不活性な有機溶媒などを使用する
ことができ、例えばアルコール類（メタノール、エタノ
ール等）、アミド類（例えば、DMF、DMAc等）、酢酸又
は水が用いられ、好ましくはメタノールまたは酢酸であ
る。反応温度は通常０〜100 ℃であり、好ましくは10〜
50℃である。反応時間は使用する原料、溶媒、反応温度
などにより異なるが通常１時間〜24時間であり、好まし
くは１時間〜15時間である。
【００８３】続いてR14 をR9に変換する場合、例えばR
14 が保護されたアミノ基を含有する基でありR9がアセ
トイミドイルイミノ基を含有する基であるときは、アミ
ノ基を脱保護し、エチルアセトイミデートと反応するこ
とにより変換できる。脱保護したアミノ基にアセトイミ
ドイル基を導入するには、通常使用される塩基（炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等の無機塩基または、トリアルキルアミン、N-メ
チルモルホリン、ピリジン、N,N-ジメチルアミノピリジ
ン等の有機塩基）の存在下エチルアセトイミデートと反
応させる。反応溶媒は反応の進行を妨げず、原料を溶解
せしめる溶媒であれば特に制限はないが、アミド類（例
えば、DMF 、DMAc等）、エステル類（例えば、酢酸エチ
ル等）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジオ
キサン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロ
メタン、クロロホルム等）等が挙げられ、好ましくはDM
F である。反応温度は通常 -20〜50℃であり、好ましく
は-5〜30℃である。反応時間は通常５分〜24時間であ
り、好ましくは10分〜15時間である。
【００８４】以上のようにして得られた反応生成物は反
応終了後、 通常の単離精製方法、例えば水又は有機溶媒
による抽出、濃縮、中和、蒸留、カラムクロマトグラフ
ィーおよび再結晶などの方法により容易に単離すること
ができる。得られる化合物は、その溶媒和物あるいは塩
（酸付加塩を含む）の型であってよく、それらは医薬と
してまたは製薬学的にあるいは生理的に許容される酸又
は塩基類から誘導されたものであってよい。これら塩と
してはそれに限定されるものではないが、次のようなも
のがあげられる：塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、硫酸、硝
酸、リン酸、過塩素酸などの無機酸との塩；場合によっ
ては、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、クエ
ン酸、アスコルビン酸、乳酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸
などの有機酸との塩；ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウムなどのアルカリ金属あるいはアルカリ
土類金属との塩、さらにはアンモニウムなどの無機塩基
類との塩、有機塩基類（例えば、ジメチルアミン、ジエ
チルアミンなどのジアルキルアミン類、トリアルキルア
ミン類、ジベンジルアミン、エタノールアミン、トリエ
タノールアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、
ピペリジンなど）との塩。また、これら化合物(I) は、
常法により製薬学的にあるいは生理学的に許容しうる酸
または塩基との塩、たとえば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩な
ど無機酸との塩、化合物によって酢酸塩、シュウ酸塩、
コハク酸塩、マレイン酸塩などの有機酸との塩、ナトリ
ウム塩、カリウム塩などアルカリ金属との塩、カルシウ
ム塩などアルカリ土類金属との塩に導くことができる。
【００８５】本発明により得られる化合物を適用する組
織分解に関する疾病とは、アルツハイマー、パーキンソ
ン病、膵炎、潰瘍性大腸炎、アフタ性潰瘍、自己免疫性
疾患（慢性関節リウマチ、クローン病、自己免疫性疾患
における貧血）、変形性関節症、歯周病疾患、角膜潰
瘍、ぶどう膜炎、各種水疱症（先天性表皮水疱症、後天
性表皮水疱症、晩発性皮膚ポルフィリン症、類天疱瘡、
尋常性天疱瘡）、難治性皮膚潰瘍（褥瘡、放射線治療患
者における皮膚潰瘍、糖尿病患者における皮膚潰瘍、閉
塞性動脈硬化症患者における皮膚潰瘍）、骨粗鬆症、ベ
ーチェット病、血管新生（癌増殖に随伴する、リンパ
種、卵巣癌、転移および浸潤）、悪液質、各種感染症
（マラリア、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ感染症、結核、敗血
症）、多発性硬化症、乾癬、糖尿病、分裂病、うつ病等
を意味する。
【００８６】かくして製造される化合物(I) およびその
塩は、低毒性で且つ経口吸収性に優れ、脊椎動物由来の
マトリックスメタロプロテイナーゼ (MMP)活性を強力に
抑制したり、及び／又は腫瘍壊死因子−α (TNF-α) 変
換酵素活性を強力に抑制し、動物とりわけ哺乳動物( 例
えば、ヒト, イヌ, ウサギ, ラットなど) に対してそれ
らの組織などのマトリックスメタロプロテイナーゼ類
(MMPs) の阻害剤、及び／又は腫瘍壊死因子−α (TNF-
α) 変換酵素阻害剤として有用である。かくして、本発
明の化合物(I) およびその塩は、脊椎動物由来のMMPs及
び／又はTNF-α変換酵素に関連した疾患、例えば、アル
ツハイマー、パーキンソン病、膵炎、潰瘍性大腸炎、ア
フタ性潰瘍、自己免疫性疾患（慢性関節リウマチ、クロ
ーン病、自己免疫性疾患における貧血）、変形性関節
症、歯周病疾患、角膜潰瘍、ぶどう膜炎、各種水疱症
（先天性表皮水疱症、後天性表皮水疱症、晩発性皮膚ポ
ルフィリン症、類天疱瘡、尋常性天疱瘡）、難治性皮膚
潰瘍（褥瘡、放射線治療患者における皮膚潰瘍、糖尿病
患者における皮膚潰瘍、閉塞性動脈硬化症患者における
皮膚潰瘍）、骨粗鬆症、ベーチェット病、血管新生（癌
増殖に随伴する、リンパ種、卵巣癌、転移および浸
潤）、悪液質、各種感染症（マラリア、Ｃ型肝炎、ＨＩ
Ｖ感染症、結核、敗血症）、多発性硬化症、乾癬、糖尿
病、分裂病、うつ病などの組織分解に関する疾病の予防
及び／又は治療剤として有望である。特に本発明の化合
物(I) およびその塩は、MMPs及び／又はTNF-α変換酵素
に対して優れた阻害活性を有するばかりでなく、経口投
与等でのバイオアベイラビリティ（例えば、経口吸収性
など）に優れており、組織分解に関する疾病の予防及び
／又は治療、さらには症状のさらなる悪化の防止などの
ための適用が容易であり、医薬として優れている。
【００８７】例えば、本発明により得られる： Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(RS)-
メチルサクシニル]-Ne - アセトイミドイル-L- リジン
N- メチルアミド・1 酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(RS)-
メチルサクシニル]-4'- アミノメチル-L- フェニルア
ラニン N- メチルアミド・1 酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R),3(R or S)- ジイソ
ブチルサクシニル]-L-アルギニン N- メチルアミド・1
酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(RS)-
メチルサクシニル]-L-アルギニン N- メチルアミド・1
酢酸塩 N4-[3-グアニジノ-1(S)-メチルカルバモイルプロピル]-
N1- ヒドロキシ-3(R)-イソブチル-2-(RS)-(3- フェニル
プロピル) スクシンアミド・1 酢酸塩 N4-[3-グアニジノ-1(S)-メチルカルバモイルプロピル]-
N1- ヒドロキシ-3(R),2(RS)-ジイソブチルスクシンアミ
ド・1 酢酸塩 N4-[3-グアニジノ-1(S)-メチルカルバモイルプロピル]-
N1- ヒドロキシ-3(R)-イソブチル-2(R or S)- メチルス
クシンアミド・1 酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(RS)-
メチルサクシニル]-L-オルニチン N- メチルアミド・1
酢酸塩
【００８８】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソ
ブチル-3(RS)-(3-フェニルプロピル) サクシニル]- Ne
- アセトイミドイル-L- リジン N- メチルアミド・1 酢
酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(R or
S)- メチルサクシニル]-4'-[テトラメチル ビス( ホ
スホノ) メチルイミノ]-L-フェニルアラニンN-メチルア
ミド Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(R or
S)- メチルサクシニル]-4'-[トリメチル ビス( ホス
ホノ) メチルイミノ]-L-フェニルアラニン N-メチルア
ミド・1 ナトリウム塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(RS)-
メチルサクシニル]-4'-[テトラエチル ビス( ホスホ
ノ) メチルイミノ]-L-フェニルアラニン N-メチルアミ
ド Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(RS)-
メチルサクシニル]-4'-[トリエチル ビス( ホスホノ)
メチルイミノ]-L-フェニルアラニン N-メチルアミド
・1 ナトリウム塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R),3(RS)- ジイソブチ
ルサクシニル]-4'- アミノメチル-L- フェニルアラニン
N-(2- ヒドロキシエチル) アミド・1 酢酸塩
【００８９】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソ
ブチル-3(R or S)-(3-フェニルプロピル) サクシニル]-
Ne - アセトイミドイル-L- リジンN-(2- ヒドロキシエ
チル) アミド・1 酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(R or
S)- メチルサクシニル]-L-オルニチン N- シクロプロ
ピルアミド・1 酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(RS)-
メチルサクシニル]-L-リジン N- メチルアミド・1 酢
酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(RS)-
メチルサクシニル]-Ne - アセトイミドイル-L- リジン
N-[2-ヒドロキシ-1(RS)- メチルエチル] アミド・1 酢
酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(RS)-
メチルサクシニル]-Ne - アセトイミドイル-L- リジン
N-(ピペリジン-1- イル) アミド・1 酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(R or
S)- メチルサクシニル]-4'- アセトイミドイルイミノ
メチル-L- フェニルアラニン N- メチルアミド・１酢酸
塩
【００９０】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソ
ブチル-3(R or S)- メチルサクシニル]-4'- アセトイミ
ドイルイミノメチル-L- フェニルアラニン N-(モルホリ
ン-4- イル) アミド・１酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(S)-
ヒドロキシサクシニル]-4'- アセトイミドイルイミノメ
チル-L- フェニルアラニン N-メチルアミド・１酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(RS)-
(3-フェニルプロピル) サクシニル]- Ne - アセトイミ
ドイル-L- リジン N-(2-N', N'- ジメチルアミノエチ
ル) アミド・２酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(RS)-
メチルサクシニル]-Ne - プロピオンイミドイル-L- リ
ジン N- メチルアミド・１酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(RS)-
[3-(4'-グアニジノフェニル) プロピル] サクシニル]-L
-オルニチン-N- メチルアミド・２酢酸塩
【００９１】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソ
ブチル-3(R or S)-(3-フェニルプロピル) サクシニル]-
４'-アミノメチル-L- フェニルアラニン N- メチルアミ
ド・1 酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(R or
S)-(p-アミノメチルベンジル) サクシニル]-L-オルニ
チン N- メチルアミド・2 酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(R or
S)-(p-アミノメチルベンジル) サクシニル]-４'-アミ
ノメチル-L- フェニルアラニン N- メチルアミド・2 酢
酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(R or
S)-[p-(p- トルエンスルホンアミドメチル) ベンジル]
サクシニル]-L-アルギニン N- メチルアミド・1 酢酸
塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(R or
S)-(p-フタルイミドメチルベンジル) サクシニル]-L-
アルギニン N- メチルアミド・1 酢酸塩
【００９２】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソ
ブチル-3(R or S)-(p-メタンスルホンアミドメチルベン
ジル) サクシニル]-L-アルギニン N- メチルアミド・1
酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(R or
S)-(m-アミノメチルベンジル) サクシニル]- L- アラ
ニン N- メチルアミド・1 酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(R or
S)-(2-フェノキシエチル) サクシニル]-L-アルギニン
N- メチルアミド・1 酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(R or
S)-(3-シクロヘキシルプロピル) サクシニル]-L-アル
ギニン N- メチルアミド・1 酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)-(2-ナフチルメチル)
-3(R or S)-(3- フェニルプロピル) サクシニル]-L-ア
ルギニン N- メチルアミド・1 酢酸塩
【００９３】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソ
ブチル-3(R or S)-(o-アミノメチルベンジル) サクシニ
ル]- L- アラニン N- メチルアミド・1 酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(RS)-
[3-(p- アミノメチルフェニル) プロピル] サクシニル]
- L- アラニン N- メチルアミド・1 酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(R or
S)-(m-イソプロピルイミノメチルベンジル) サクシニ
ル]-L-アラニン N- メチルアミド・1 酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(R or
S)-[3-(o- アミノメチルフェニル) プロピル] サクシ
ニル]-L-アラニン N- メチルアミド・1 酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(R or
S)-[3-(p- アミノメチルフェニル) プロピル] サクシ
ニル]- L- リジン N- メチルアミド・2 酢酸塩
【００９４】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソ
ブチル-3(R or S)-[5-( アセトイミドイルイミノ) ペン
チル] サクシニル]-L-アラニン N- メチルアミド Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(R or
S)-[5-( イソプロピルイミノ) ペンチル] サクシニル]
-L-アラニン N- メチルアミド Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(R or
S)-[5-( ピリジン-4- イルメチルイミノ) ペンチル]
サクシニル]-L-アラニン N- メチルアミド・1酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(R or
S)-[3-(p- メトキシカルボニルフェニル) プロピル]
サクシニル]-L-リジン N- メチルアミド・1 酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(R or
S)-[2-(2- エトキシエトキシ) エチル] サクシニル]-L
-リジン N- メチルアミド
【００９５】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソ
ブチル-3(R or S)-[3-(p- カルボキシフェニル) プロピ
ル] サクシニル]-L-リジン N- メチルアミド Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(R or
S)-(8-ヒドロキシオクチル) サクシニル]-L-リジン N-
メチルアミド・1 酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(R or
S)-(2-n-ブチルオキシエチル) サクシニル]-L-リジン
N- メチルアミド・1 酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(R or
S)-(2-イソブチルオキシエチル) サクシニル]-L-リジ
ン N- メチルアミド・1 酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(R or
S)-[3-(m- メトキシカルボニルフェニル) プロピル]
サクシニル]-L-リジン N- メチルアミド・1 酢酸塩
【００９６】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソ
ブチル-3(R or S)-[3-(p- ヒドロキシフェニル) プロピ
ル] サクシニル]-L-リジン N- メチルアミド・1 酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(R or
S)-[3-( モルホリン-4- イル) プロピル] サクシニル]
-L-リジン N- メチルアミド・1 酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソプロピル-3(R
or S)-(3-フェニルプロピル) サクシニル]-L-リジン N-
メチルアミド・1 酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(R or
S)-[3-(m- カルボキシフェニル) プロピル] サクシニ
ル]-L-リジン N- メチルアミド・1 酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(R or
S)-[3-( ピペリジン-1- イル) プロピル] サクシニル]
-L-リジン N- メチルアミド・2 酢酸塩
【００９７】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソ
ブチル-3(R or S)- メチルサクシニル]- Ne - ベンズイ
ミドイル-L- リジン N- メチルアミド・1 酢酸塩 N4-[3- アミノ-1(S)-メチルカルバモイルプロピル]-N1-
ヒドロキシ-2(R orS)-[3-(p- アミノメチルフェニル)
プロピル]-3(R)- イソブチルスクシンアミド・2 酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(R or
S)-[3-(p- アミノメチルフェニル) プロピル] サクシ
ニル]-L-tert- ロイシン N- メチルアミド・1酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(R or
S)-[3-(p- アミノメチルフェニル) プロピル] サクシ
ニル]-L-オルニチン N- メチルアミド・1 酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(R or
S)-[3-(p- グアニドメチルフェニル) プロピル] サク
シニル]-L-オルニチン N- メチルアミド・2 酢酸塩
【００９８】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソ
ブチル-3(R or S)-[3-(3,4,4- トリメチル-2,5- ジオキ
ソ- イミダゾリジン-1- イル) プロピル] サクシニル]-
L-リジン N- メチルアミド Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-3(S)- イソブチル-2(R or
S)-(8-ヒドロキシオクチル) サクシニル]-L-リジン N-
メチルアミド・1 酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R),3(R or S)- ジイソ
ブチルサクシニル]-4'- アミノメチル-L- フェニルアラ
ニン N-(2-カルボキシエチル) アミド・1 酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R),3(R or S)- ジイソ
ブチルサクシニル]-4'- アセトイミドイルイミノメチル
-L- フェニルアラニン N-(2-カルボキシエチル) アミド
・1 酢酸塩 N4-[2- アミノ-2- メチル-1(RS)- メチルカルバモイル
プロピル]-N1- ヒドロキシ-2(R or S)-[3-(p- アミノメ
チルフェニル) プロピル]-3(R)- イソプロピルスクシン
アミド・2 酢酸塩
【００９９】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソ
ブチル-3(R or S)- メチルサクシニル]-4'- アミノメチ
ル-L- フェニルアラニン N-(モルホリン-4- イル) アミ
ド・1 酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(S)-
ヒドロキシサクシニル]-4'- アミノメチル-L- フェニル
アラニン N- メチルアミド・1 酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R),3(R or S)- ジイソ
ブチルサクシニル]-4'- アミノメチル-L- フェニルアラ
ニン N-(2-N',N'-ジメチルアミノエチル) アミド・2 酢
酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R),3(R or S)- ジイソ
ブチルサクシニル]-4'- アセトイミドイルイミノメチル
-L- フェニルアラニン N-(2-N',N'-ジメチルアミノエチ
ル) アミド・2 酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R),3(RS)- ジイソブチ
ルサクシニル]-4'- アセトイミドイルイミノメチル-L-
フェニルアラニン N-(2-ヒドロキシエチル) アミド・2
酢酸塩
【０１００】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソ
ブチル-3(R or S)-[3-(p- アミノフェニル) プロピル]
サクシニル]- Ne - アセトイミドイル-L- リジン N-(2-
N',N'-ジメチルアミノエチル) アミド・3 酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R),3(RS)- ジイソブチ
ルサクシニル]-4'- アセトイミドイルイミノメチル-L-
フェニルアラニン N-(2-ヒドロキシ-1,1- ジメチルエチ
ル) アミド・1 酢酸塩 N4-[3- アミノ-2,2- ジメチル-1(RS)- メチルカルバモ
イルプロピル]-N1- ヒドロキシ-2(R or S)-[3-(p- アミ
ノメチルフェニル) プロピル]-3(R)- イソプロピルスク
シンアミド・2 酢酸塩 N4-[2- アミノ-1(S)-メチルカルバモイルプロピル]-N1-
ヒドロキシ-2(R orS)- [3-(p-アミノメチルフェニル)
プロピル]-3(R)- イソプロピルスクシンアミド・2 酢酸
塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソプロピル-3(R
or S)- [3-(p-アミノメチルフェニル) プロピル] サク
シニル]-O-(2,3,4,6- テトラ-O- アセチル -β-D- グル
コピラノシル)-L-セリン N- メチルアミド・1 酢酸塩
【０１０１】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソ
プロピル-3(R or S)-[3-(p- アミノメチルフェニル) プ
ロピル] サクシニル]-O-( β-D- グルコピラノシル)-L-
セリン N- メチルアミド・1 酢酸塩 N4-[4-(3,4,4-トリメチル-2,5- ジオキソ- イミダゾリ
ジン-1- イル)-1(S)-メチルカルバモイルブチル]-N1-
ヒドロキシ-2(R or S)-[3-(p- アミノメチルフェニル)
プロピル]-3(R)- イソプロピルスクシンアミド・1 酢酸
塩 N4-[2- アミノ-2- メチル-1(RS)- メチルカルバモイル
プロピル]-N1- ヒドロキシ-2(R or S)-[3-(p- グアニド
メチルフェニル) プロピル]-3(R)- イソプロピルスクシ
ンアミド・2 酢酸塩 N4-[3- アミノ-2,2- ジメチル-1(RS)- メチルカルバモ
イルプロピル]-N1- ヒドロキシ-2(R or S)-[3-(p- グア
ニドメチルフェニル) プロピル]-3(R)- イソプロピルス
クシンアミド・2 酢酸塩 N4-[2- アミノ-1(S)-メチルカルバモイルプロピル]-N1-
ヒドロキシ-2(R orS)- [3-(p-グアニドメチルフェニ
ル) プロピル]-3(R)- イソプロピルスクシンアミド・2
酢酸塩
【０１０２】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソ
プロピル-3(R or S)-[3-(p- グアニドメチルフェニル)
プロピル] サクシニル]-O-(2,3,4,6- テトラ-O- アセチ
ル -β-D- グルコピラノシル)-L-セリン N- メチルアミ
ド・1 酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソプロピル-3(R
or S)-[3-(p- グアニドメチルフェニル) プロピル] サ
クシニル]-O-( β-D- グルコピラノシル)-L-セリン N-
メチルアミド・1 酢酸塩 N4-[4-(3,4,4-トリメチル-2,5- ジオキソ- イミダゾリ
ジン-1- イル)-1(S)-メチルカルバモイルブチル]-N1-
ヒドロキシ-2(R or S)-[3-(p- グアニドメチルフェニ
ル) プロピル]-3(R)- イソプロピルスクシンアミド・1
酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(R or
S)-[3-(p- カルバモイルフェニル) プロピル] サクシ
ニル]-L-リジン N- メチルアミド・1 酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソプロピル-3(R
S)-[3-(p-アミノメチルフェニル) プロピル] サクシニ
ル]-L-オルニチン N- メチルアミド・2 酢酸塩 N4-[2- アミノ-1(S)-メチルカルバモイルエチル]-N1-
ヒドロキシ-2(R or S)-[3-(p-アミノメチルフェニル)
プロピル]-3(R)- イソプロピルスクシンアミド・2 酢酸
塩
【０１０３】等の化合物は、MMPs及び／又はTNF-α変換
酵素に対して優れた阻害活性を有し、且つ従来化合物と
比較して飛躍的に経口投与でのバイオアベイラビリティ
ーが向上している。よってこれら化合物は、組織分解に
関する疾病に対して適用が容易であり、且つ治療及び、
又は予防効果の期待できる有用な化合物である。さら
に、本発明で得られる化合物のうち、その官能基として
保護されていてもよいホスホノ基を含有するものは、骨
破壊抑制活性を示すことが期待され、骨粗鬆症などの予
防及び／又は治療剤として有望と考えられるし、骨組織
分解に関する病気の予防及び／又は治療に用いることが
期待される。
【０１０４】次に、本発明に係る化合物の生物活性の測
定法、剤型、投与量等につき説明する。本発明に係る一
般式(I) で表される化合物のヒト線維芽細胞由来コラゲ
ナーゼ（組織破壊に関するメタロプロテイナーゼ）阻害
活性は、Y. Murawaki らの方法[Journal of Hepatolog
y, 18, p328-334 (1993)]により、また、ヒト線維芽細
胞由来ストロメライシン阻害活性は、S. S. Twining の
方法[Anal.Biochem, 143, p30 (1984)] により試験され
る。この試験を行った結果は、試験例としてその具体的
な測定手法と共に後述する。医薬として用いる場合、化
合物(I) あるいはその塩は、経口投与、局所投与、また
は非経口投与等、目的に応じていずれの投与形態（吸入
法、あるいは直腸投与も包含される）によってもよく、
医薬品組成物あるいは製剤（例えば、粉末剤、顆粒剤、
錠剤、ピル剤、カプセル剤、注射剤、シロップ剤、エマ
ルジョン剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤、ゲル調整
品など）として用いることができ、それらは少なくとも
一つの本発明の化合物を単独であるいは医薬として許容
される担体、アジュバント剤、賦形剤、補形剤及び／又
は希釈剤と混合して用いることができる。医薬用の組成
物は通常の方法に従って製剤化することができる。
【０１０５】経口投与用の固型投与剤型としては、粉
剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤などの上記した
ものがあげられる。そのような剤型において、活性成分
化合物は、少なくとも一つの添加物、例えば、ショ糖、
乳糖、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デ
キストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチ
ン類、キトサン類、ペクチン類、トラガントガム類、ア
ラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、
アルブミン、合成又は半合成のポリマー類又はグリセリ
ド類と混合することができる。そのような剤型物はま
た、通常の如く、さらなる添加物を含むことができ、例
えば不活性希釈剤、マグネシウムステアレートなどの滑
沢剤、パラベン類、ソルビン酸などの保存剤、アスコル
ビン酸、α−トコフェロール、システインなどの抗酸化
剤、崩壊剤、結合化剤、増粘剤、緩衝化剤、甘味付与
剤、フレーバー付与剤、パーフューム剤などがあげられ
る。錠剤及びピル剤はさらにエンテリックコーティング
されて製造されることもできる。
【０１０６】代表的には、経口投与のためのタブレット
およびカプセルは1 回毎の服用量を表示形式とするもの
であり、通常の手段を用いて以下に示す慣用の添加剤を
含有せしめることができる。タブレットは、通常の製薬
の実施によく知られた方法に従って被覆せられる （1 ）シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、
トラガントゴム、またはポリビニルピロリドンのような
つなぎの物質としての通常の賦形剤、（2 ）ラクトー
ス、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、
ソルビトールまたはグリシンのような充填剤、（3 ）例
えばステアリンマグネシウム、タルク、ポリエチレング
リコールまたはシリカのようなタブレット化した潤滑
剤、（4 ）ジャガイモデンプンのような分解剤またはラ
ウリル硫酸塩ナトリウムのような許容しうる湿った薬
品。
【０１０７】経口液状製剤は、例えば、当該分野で普通
用いられる不活性希釈剤、例えば水などを含んでいてよ
いもので、代表的には水分又は油分を含んだ懸濁液、溶
液、乳濁液、シロップ、またはエリキシルの形で形成さ
れ、または使用前に水または他の適当な賦形剤を加えて
液体状に戻すための乾燥生成物として提供されるもので
あることができる。こうした液状製剤は、懸濁剤、例え
ばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコ
ースシロップ、ゼラチン、水添食用脂肪；乳化剤、例え
ばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシ
ア；（食用油を含む）非水賦形剤、例えば扁桃油、分留
ココナッツ油、グリセリン、プロピレングリコールまた
はエチルアルコールのような油状エステル；防腐剤、例
えばp-ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたは
ソルビン酸のような通常の添加剤および必要ならば通常
の調味料剤、または着色剤を含有することもできる。
【０１０８】経口投薬に関する1 回の服用量は約1 mg〜
10 gであり、好ましくは約10 mg 〜1 g の一般式 ( I )
の化合物を含有するものである。投与量は対象疾患, 症
状,投与対象, 投与方法などによって異なり、また適切
な1 日の服用量は患者の状態によって大きく異なるが、
哺乳動物、例えば成人に投与する場合、体重1 kg当り0.
01〜500 mg、特に体重1kg 当り0.1 〜300 mgの一般式
（Ｉ）の化合物の内服用量が適切である。ある特定の患
者の投与量は、年令、体重、一般的健康状態、性別、食
事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組み合わ
せ、患者のその時に治療を行なっている病状の程度に応
じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められ
る。
【０１０９】皮膚への局所塗布用の薬品は、適切に殺菌
した水または非水賦形剤の溶液または懸濁液に調剤する
ことができる。添加剤としては、例えば亜硫酸水素ナト
リウムまたはエデト酸二ナトリウムのような緩衝剤；酢
酸または硝酸フェニル水銀、塩化ベンザルコニウムまた
はクロロヘキシジンのような殺菌および抗真菌剤を含む
防腐剤およびヒプロメルローズのような濃厚剤が挙げら
れる。局部的投薬として用いられる薬量は、手当てする
部位の大きさによるが、目のための1 回（片目）の使用
量は、一般式( I ) の化合物、0.01〜100mg の範囲であ
る。
【０１１０】活性成分は殺菌した媒体を用いて非経口的
に投与させることができる。本明細書において、非経口
とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射
あるいは点滴法などを含むものである。注射用調剤、例
えば、無菌注射用水性懸濁物あるいは油性懸濁物は、適
当な分散化剤または湿化剤及び懸濁化剤を用いて当該分
野で知られた方法で調整されうる。その無菌注射用調剤
は、また、例えば水溶液などの非毒性の非経口投与する
ことのできる希釈剤あるは溶剤中の無菌の注射のできる
溶液または懸濁液であってよい。使用することのできる
ベーヒクルあるいは溶剤として許されるものとしては、
水、リンゲル液、等張食塩液などがあげられる。さら
に、通常溶剤または懸濁化溶媒として無菌の不揮発性油
も用いられうる。このためには、いかなる不揮発性油も
脂肪酸も使用でき、天然あるいは合成あるいは半合成の
脂肪性油又は脂肪酸、そして天然あるいは合成あるいは
半合成のモノあるいはジあるいはトリグリセリド類も含
められる。
【０１１１】直腸投与用の坐剤は、その薬物と適当な非
刺激性の補形剤、例えば、ココアバターやポリエチレン
グリコール類といった常温では固体であるが腸管の温度
では液体で、直腸内で融解し、薬物を放出するものなど
と混合して製造されることができる。使用する賦形剤お
よび濃度によって薬品は、賦形剤に懸濁させるかまたは
溶解させることができる。局部麻酔剤、防腐剤および緩
衝剤のような補助薬は、賦形剤に溶解可能である。変形
性関節症および慢性関節リウマチなどの関節炎の治療の
使用に関して、本発明の化合物は、経口投与により又は
患部関節の関節内への注射により投与することができ
る。70 kg の哺乳動物に対する1 日の服用量は、一般式
(I ) の化合物、0.001 mg〜6 g の範囲である。本発明
はさらに、本発明の前述の組成物成分の１又はそれ以上
を充填した１又はそれ以上の容器を含む医薬分野で許容
されるパック（及び／又は容器あるいは包装体）及びキ
ットなどにも関する。このようなものは、 (単一あるい
は複数の) 容器と一緒に、医薬又は生物学的産物の製
造、使用又は販売を規制する政府機関により指示された
形態の注意書（文書）であって、ヒトへの投与用の製品
の製造、使用又は販売に関する該政府機関の承認を示し
ている注意書（添付文書）が添付されていてよいもので
ある。
【０１１２】
【実施例】次に、実施例、すなわち製造例、試験例並び
に製剤例を掲げて本発明をさらに詳細に説明するが、本
発明はこれらの例によって何ら限定されるものではな
い。全ての実施例は、他に詳細に記載するもの以外は、
標準的な技術を用いて実施したもの、又は実施すること
のできるものであり、これは当業者にとり周知で慣用的
なものである。下記略記号は次のものを意味するものと
して本実施例（製造例など）において用いたものであ
る。 DMF ; N, N- ジメチルホルムアミド、EDC ; 1-(3- ジメ
チルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、
HOBT ; 1- ヒドロキシベンゾトリアゾール、TEA ; トリ
エチルアミン、THF ; テトラヒドロフラン、Et ; エチ
ル、Boc ; tert- ブチルオキシカルボニル、Bn ; ベン
ジル、Me ; メチル、Cl-Z ;２−クロロベンジロキシカ
ルボニル、 Z ;ベンジロキシカルボニル、tBu ; tert-
ブチル、Tce ; 2,2,2-トリクロロエチル、Na ; ナトリ
ウム
【０１１３】
【製造例１】Na -tert-ブチルオキシカルボニル-Ne -
ベンジルオキシカルボニル-L- リジン N- メチルアミド
（化合物１） Na -tert-ブチルオキシカルボニル-Ne - ベンジルオキ
シカルボニル-L- リジン（10.0 g、26.3 mmol ）をDMF
（50 ml ）に溶解し-15 ℃で撹拌下、メチルアミン塩酸
塩水溶液 [2.13 g（31.5 mmol ）/ 5 ml ]、 HOBT （3.
55 g、26.3 mmol ）、EDC （6.04 g、31.5 mmol ）およ
びTEA （4.39 ml 、31.5 mmol ）を順に添加した。-15
℃で1 時間、さらに室温で15時間撹拌後、溶媒を減圧留
去した。AcOEt （200 ml）を加え、飽和食塩水、1N塩
酸、飽和 NaHCO3 水溶液、飽和食塩水の順でそれぞれ2
回ずつ分液洗浄した。有機層を無水MgSO4 で乾燥後、溶
媒を減圧留去し白色固体の表記化合物（8.20 g、20.8 m
mol 、収率80％）を得た。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；1.3-1.9 (15H、s+m 、C(CH3)3
+ CH(CH2)3 ) 、2.73 (3H、d 、J = 4.7 Hz、NH-CH3 ) 、
3.30 (2H、m 、-OC(=O)NH-CH2)、4.12 (1H、m、NH-CH-C
O) 、5.08 (2H、s 、O-CH2-Ph) 、5.60 (1H、m 、NH)
、6.61 (1H、m、NH) 、7.2-7.5 (5H 、m 、芳香族-H)
。
【０１１４】
【製造例２】Na -tert-ブチルオキシカルボニル-L-4'-
シアノフェニルアラニン N-(モルホリン-4- イル) アミ
ド（化合物２） Na -tert-ブチルオキシカルボニル-L-4'-シアノフェニ
ルアラニンおよび4-アミノモルホリンを用いて製造例１
と同様の操作（1N塩酸分液洗浄を除く）により白色固体
の表記化合物（収率50％）を得た。 融点；181-185 ℃、Rf 値；0.25 (クロロホルム：メタ
ノール＝20：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；1.4 (9H 、s 、C(CH3)3)、2.6-
2.7 (4H 、m 、N-CH2 x 2)、2.9-3.2 (2H 、m 、C6H 4-CH
2 ) 、3.4-4.0 (4H 、m 、O-CH2 x 2)、4.21 (1H、m 、N
H-CH-CO) 、5.09 and 5.19 (2H 、m 、NH x 2) 、7.3-
7.6 (4H 、m 、芳香族-H) 。
【０１１５】
【製造例３】Na - ベンジルオキシカルボニル-Ne -tert
-ブチルオキシカルボニル-L- リジン N-(2-N',N'-ジメ
チルアミノエチル) アミド（化合物３） Na - ベンジルオキシカルボニル-Ne -tert-ブチルオキ
シカルボニル-L- リジンおよびN,N-ジメチルエチレンジ
アミンを用いて製造例２と同様の操作により白色固体の
表記化合物（収率50％）を得た。 融点；61℃、Rf 値；0.26 (クロロホルム：メタノール
＝10：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；1.3-1.9 (15H、s+m 、C(CH3)3
+ CH(CH2)3 ) 、2.21 (6H、s x 2 、N-CH3 x 2)、2.40
(2H、m 、CH2-N(CH3)2)、3.09 (2H、m 、NH-CH2 -CH2-N)
、3.32 (2H、m 、-OC(=O)NH-CH2-) 、4.13 (1H、m 、N
H-CH-CO) 、4.66(1H、m 、NH) 、5.10 (2H、s 、O-CH2-
Ph) 、5.60 (1H、m 、NH) 、6.61 (1H、m 、NH) 、7.3-
7.4 (5H 、m 、芳香族-H) 。
【０１１６】
【製造例４】Na - ベンジルオキシカルボニル-Ne -tert
-ブチルオキシカルボニル-L- リジン N-(ピペリジン-1-
イル) アミド（化合物４） Na - ベンジルオキシカルボニル-Ne -tert-ブチルオキ
シカルボニル-L- リジンおよび1-アミノピペリジンを用
いて製造例２と同様の操作により白色固体の表記化合物
（収率83％）を得た。 融点；128-131 ℃、Rf 値；0.17 (クロロホルム：メタ
ノール＝20：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；1.2-1.8 (21H、s+m 、C(CH3)3
+ CH(CH2)3 + -(CH2)3 - of piperidine)、2.7-3.1 (6H
、m 、N-CH2 + N-CH2 x 2)、3.98 (1H、m 、NH-CH-CO)
、4.62 and 4.86 (2H 、m 、NH x 2) 、5.10 (2H、s
、O-CH2-Ph) 、6.27 (1H、m 、NH) 、7.3-7.4 (5H 、m
、芳香族-H) 。
【０１１７】
【製造例５】Na -tert-ブチルオキシカルボニル-L-4'-
シアノフェニルアラニン N- メチルアミド（化合物５） Na -tert-ブチルオキシカルボニル-L-4'-シアノフェニ
ルアラニンおよびメチルアミン塩酸塩を用いて製造例１
と同様の操作により白色固体の表記化合物（収率84％）
を得た。 融点；165-167 ℃、Rf 値；0.55 (クロロホルム：メタ
ノール＝10：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；1.38 (9H、s 、C(CH3)3)、2.75
(3H、d 、J = 4.8 Hz、NH-CH3 ) 、3.02 and 3.18 (1H
each、m 、 C6H4-CH2)、4.34 (1H、m 、NH-CH-CO) 、5.
08 (1H、m 、NH) 、6.08 (1H、m 、NH) 、7.2-7.6 (4H
、m 、芳香族-H) 。
【０１１８】
【製造例６】Na - ベンジルオキシカルボニル-Ne -tert
-ブチルオキシカルボニル-L- リジン N-(2-ヒドロキシ-
1-(RS) メチルエチル) アミド（化合物６） Na - ベンジルオキシカルボニル-Ne -tert-ブチルオキ
シカルボニル-L- リジンおよびDL-2- アミノ-1- プロパ
ノールを用いて製造例１と同様の操作により白色固体の
表記化合物（収率87％）を得た。 融点；115-116 ℃、Rf 値；0.096 ( クロロホルム：メ
タノール＝20：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；1.14 (3H、d 、J = 6.6 Hz、CH
-CH3 ) 、1.30-1.90 (15H、s+m 、C(CH3)3 + CH(CH2)3 )
、3.08 (2H、m 、NH-CH2 ) 、3.25 (1H、m 、 CH-C
H3)、3.47 and 3.64 (1H each、m 、CH2-OH) 、4.11 (1
H、m 、NH-CH-CO) 、4.73 (1H、m 、OH) 、5.08 (2H、s
、O-CH2-Ph) 、5.78 (1H、m 、NH) 、6.42 and 6.56
(2H 、m 、NH x 2) 、7.35 (5H、m 、芳香族-H) 。
【０１１９】
【製造例７】Na -tert-ブチルオキシカルボニル-Nd -
ベンジルオキシカルボニル-L- オルニチンN-メチルアミ
ド（化合物７） Na -tert-ブチルオキシカルボニル-Nd - ベンジルオキ
シカルボニル-L- オルニチンおよびメチルアミン塩酸塩
を用いて製造例１と同様の操作により白色固体の表記化
合物（収率92％）を得た。 融点；141-143 ℃、Rf 値；0.22 (クロロホルム：メタ
ノール＝20：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；1.41 (9H、s 、C(CH3)3)、1.57
(2H、m 、CH2-CH2-CH2)、1.77 (2H、m 、CH-CH2 -)、2.
75 (3H、d 、J = 4.7 Hz、NH-CH3 ) 、3.17 and3.35 (1H
each、m 、NH-CH2 ) 、4.18 (1H、m 、NH-CH-CO) 、4.9
-5.3 (4H 、m、O-CH2-Ph + NH x 2)、6.42 (1H、m 、N
H) 、7.2-7.5 (5H 、m 、芳香族-H) 。
【０１２０】
【製造例８】Na -tert-ブチルオキシカルボニル-Nd -
ベンジルオキシカルボニル-L- オルニチンN-シクロプロ
ピルアミド（化合物８） Na -tert-ブチルオキシカルボニル-Nd - ベンジルオキ
シカルボニル-L- オルニチンおよびシクロプロピルアミ
ンを用いて製造例１と同様の操作により白色固体の表記
化合物（収率95％）を得た。 融点；146-147 ℃、Rf 値；0.27 (クロロホルム：メタ
ノール＝20：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；0.48 (2H、m 、CH2 of cyclopr
opyl) 、0.74 (2H、m、CH2 of cyclopropyl) 、1.43 (9
H、s 、C(CH3)3)、1.56 (4H、m 、CH-(CH2)2-) 、2.69
(1H、m 、CH of cyclopropyl)、3.16 and 3.37 (1H eac
h、m 、NH-CH2 ) 、4.14 (1H、m 、NH-CH-CO) 、5.09 (2
H、m 、O-CH2-Ph) 、5.02 and 5.22 (1H each、m 、NH
x 2) 、6.60 (1H、m 、NH) 、7.2-7.5 (5H 、m 、芳香
族-H) 。
【０１２１】
【製造例９】Na -tert-ブチルオキシカルボニル-Ng ,N
g - ジベンジルオキシカルボニル-L- アルギニン N- メ
チルアミド（化合物９） Na -tert-ブチルオキシカルボニル-Ng ,Ng - ジベンジ
ルオキシカルボニル-L- アルギニンおよびメチルアミン
を用いて製造例１と同様の操作により白色固体の表記化
合物（収率96％）を得た。 融点；154-156 ℃、Rf 値；0.35 (クロロホルム：メタ
ノール＝20：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm ； 1.44 (9H 、s 、C(CH3)3)、1.
71 (4H、m 、CH-(CH2)2-) 、2.44 (3H、d 、J = 4.8 H
z、NH-CH3 ) 、3.80 and 4.10 (2H 、m 、NH-CH2 ) 、4.2
0 (1H、m 、NH-CH-CO) 、5.1-5.3 (4H 、m 、O-CH2-Ph
x 2) 、5.72 (1H、m 、NH) 、6.55 (1H、m 、NH) 、7.3
-7.5 (10H、m 、芳香族-H) 、9.33 and 9.43 (2H 、m
、NH x 2) 。
【０１２２】
【製造例１０】2(S)-tert-ブチルオキシカルボニルアミ
ノ-4-N1,N2- ジベンジルオキシカルボニルグアニジノブ
タン酸 N-メチルアミド（化合物１０） 4-アミノ-2(S)-tert- ブチルオキシカルボニルアミノブ
タン酸 N-メチルアミド（15.2 g、65.7 mmol ）をDMF
（300 ml）に溶解し、TEA （9.16 ml 、65.7 mmol ）お
よび1H- ピラゾール-N,N'-ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）カルボキサミジン（29.8 g、78.8 mmol ）を加え
室温で15時間撹拌した。 AcOEt（1000 ml ）を加え、飽
和食塩水、1N塩酸、飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水の順
でそれぞれ2 回ずつ分液洗浄した。有機層を無水MgSO4
で乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた反応混合物をカ
ラムクロマトグラム（シリカゲル；800 g 、ベンゼン：
AcOEt ＝5 ：1 〜3 ：2 の混合溶媒で溶出）で精製する
ことにより、白色固体の表記化合物（17.2 g、48% ）を
得た。 融点；128 ℃、Rf 値；0.68 (クロロホルム：メタノー
ル＝10：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm ； 1.40 (9H 、s 、C(CH3)3)、1.
8-2.0 (2H 、m 、CH-(CH2)-)、2.60 (3H、d 、J = 4.8
Hz、NH-CH3 ) 、3.17 and 3.82 (1H each、m 、NH-CH2 )
、4.13 (1H、m 、NH-CH-CO) 、5.09 and 5.19 (2H eac
h、m 、O-CH2-Phx 2) 、5.64 (1H、m 、NH) 、6.55 (1
H、m 、NH) 、7.2-7.4 (11H、m 、NH +芳香族-H) 、8.2
4 and 8.60 (2H 、m 、NH x 2) 。
【０１２３】
【製造例１１】Na - ベンジルオキシカルボニル-L-4'-
[ テトラエチル ビス( ホスホニル)メチルイミノ] フ
ェニルアラニン N- メチルアミド（化合物１１） Na - ベンジルオキシカルボニル-L-4'-アミノフェニル
アラニン N-メチルアミド（3.00 g、9.16 mmol ）、オ
ルトギ酸エチル（1.83 ml 、11.0 mmol ）および亜リン
酸ジエチル（4.72 ml 、36.6 mmol ）の混合物を140 〜
160 ℃で2 時間撹拌した。未反応の亜リン酸ジエチルと
反応で生成したEtOHを減圧留去し反応混合物をカラムク
ロマトグラム（シリカゲル；500 g 、CH2Cl2：MeOH＝4
0：1 〜20：1 の混合溶媒で溶出）で精製することによ
り、淡黄色固体の表記化合物（3.97g、71% ）を得た。 融点；126-128 ℃、Rf 値；0.44 (クロロホルム：メタ
ノール＝10：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；1.0-1.4 (12H、m 、CH2-CH3 x
4)、2.70 (3H、d 、J= 4.8 Hz、NH-CH3 ) 、2.92 (2H、b
rd 、J = 6.8 Hz、C6H 4-CH2 ) 、3.8-4.5 (10H、m 、 CH
2 -CH3 x 4 + NH-CH-CO + P-CH-P) 、5.07 (2H、s 、O-C
H2-Ph) 、5.40(1H、m 、NH) 、5.90 (1H、m 、NH) 、6.
5-7.2 (4H 、m 、C6H4 ) 、7.2-7.6 (10H、m 、芳香族-H
+ NH)。
【０１２４】
【製造例１２】Na - ベンジルオキシカルボニル-L-4'-
[ テトラメチル ビス( ホスホニル)メチルイミノ] フ
ェニルアラニン N- メチルアミド（化合物１２） Na - ベンジルオキシカルボニル-L-4'-アミノフェニル
アラニン N-メチルアミド（115 g 、350 mmol）、オル
トギ酸エチル（78 g、530 mmol）および亜リン酸ジメチ
ル（154 g 、1.40 mol）を用いて製造例11と同様の操作
により、淡黄色固体の表記化合物（157 g 、80% ）を得
た。 融点；150-153 ℃、Rf 値；0.41 (クロロホルム：メタ
ノール＝10：1)。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；2.67 (3H、s 、NH-CH3 ) 、2.73
and 2.98 (1H each、m 、 C6H4-CH2)、3.73-3.78 (12
H、m 、O-CH3 x 4)、4.25 (1H、m 、NH-CH-CO)、4.6-4.
7 (1H 、m 、P-CH-P) 、5.02 (2H、s 、O-CH2-Ph) 、6.
7-7.1 (4H 、m、C6H4 ) 、7.2-7.3 (5H 、m 、芳香族-H)
。
【０１２５】
【製造例１３】Na -tert-ブチルオキシカルボニル-Ne -
2- クロロベンジルオキシカルボニル-L- リジン N- メ
チルアミド（化合物１３） Na -tert-ブチルオキシカルボニル-Ne -2- クロロベン
ジルオキシカルボニル-L- リジンおよびメチルアミン塩
酸塩を用いて製造例１と同様の操作により白色固体の表
記化合物（収率94％）を得た。 融点；109-110 ℃、Rf 値；0.48 (クロロホルム：メタ
ノール＝10：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；1.3-1.9 (15H、s + m 、C(CH3)
3 + CH-(CH2)3 -)、2.80 (3H、d 、J = 4.8 Hz、NH-C
H3 ) 、3.20 (2H、m 、NH-CH2 ) 、4.04 (1H、m 、NH-CH-
CO) 、4.95 and 5.14 (1H each、m 、NH x 2) 、5.21
(2H、s 、O-CH2-C6H4) 、6.21 (1H、m 、NH) 、7.2-7.5
(4H 、m 、芳香族-H) 。
【０１２６】
【製造例１４】Na -tert-ブチルオキシカルボニル-L-4'
-シアノフェニルアラニン N-(2-ベンジルオキシエチル)
アミド（化合物１４） Na -tert-ブチルオキシカルボニル-L-4'-シアノフェニ
ルアラニンおよびO-ベンジルアミノエタノールを用いて
製造例１と同様の操作により白色固体の表記化合物（収
率90％）を得た。 融点；99-102℃、Rf 値；0.55 (クロロホルム：メタノ
ール＝20：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；1.39 (9H、s 、C(CH3)3)、3.03
and 3.16 (1H each、m 、C6H 4-CH2 ) 、3.4-3.5 (4H 、
m 、NH-CH2-CH2 -O) 、4.33 (1H、m 、NH-CH-CO) 、4.46
(2H、s 、O-CH2-Ph) 、5.01 (1H、m 、NH) 、6.22 (1
H、m 、NH) 、7.2-7.6 (9H 、m 、芳香族-H) 。
【０１２７】
【製造例１５】Na -tert-ブチルオキシカルボニル-Ne -
2- クロロベンジルオキシカルボニル-L- リジンN-(2-
ベンジルオキシエチル) アミド（化合物１５） Na -tert-ブチルオキシカルボニル-Ne -2- クロロベン
ジルオキシカルボニル-L- リジンおよびO-ベンジルアミ
ノエタノールを用いて製造例１と同様の操作により白色
固体の表記化合物（収率99％）を得た。 融点；69-71 ℃、Rf 値；0.60 (クロロホルム：メタノ
ール＝10：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；1.2-1.9 (15H、s + m 、C(CH3)
3 + CH-(CH2)3 -)、3.18 (2H、m 、NH-CH2 ) 、3.4-3.6
(4H 、m 、 NH-CH2-CH2-O)、4.04 (1H、m 、NH-CH-CO)
、4.51 (2H、s 、O-CH2-Ph) 、4.93 and 5.12 (1H eac
h、m 、NH x 2)、5.21 (2H、s 、C(=O)O-CH2 -C6H4)、6.
44 (1H、m 、NH) 、7.2-7.5 (9H 、m 、芳香族-H) 。
【０１２８】
【製造例１６】3(RS)-tert- ブチルオキシカルボニル-6
- フェニル-2(R)-イソブチルヘキサン酸（化合物１６） a) ベンジル 2(R)- ブロモ-4- メチルペンタノエート
（化合物１６−ａ） 2(R)- ブロモ-4- メチルペンタン酸 (28.5 g、146 mmo
l) 、ベンジルアルコール (18.1 ml 、175 mmol) 、お
よび、4-ジメチルアミノピリジン (1.90 g、14.6mmol)
をジクロロメタン (140 ml) に溶解し、氷冷撹拌下、E
DC (35.6 g 、175 mmol) を添加した。氷冷下で１時
間、さらに室温で一晩撹拌後、水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水の順でそれぞれ２回ずつ分液洗
浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去し、カラムクロマトグラム(シリカゲル；700
g 、n-ヘキサン：AcOEt ＝40：1 の混合溶媒で溶出)
で精製する事により、無色油状の表記化合物 (32.0 g、
77%) を得た。 比旋光度 [α]D = +31.80 (c=1.0 、MeOH) 、Rf 値；
0.48 (AcOEt ：n-ヘキサン＝1 ：5)。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；0.9 (6H、2 x d 、J ＝6.5 H
z、CH(CH3)2 ) 、1.67 (1H、m 、(CH3) 2CH) 、1.90 (2
H、m 、(CH3)2CH-CH2 ) 、4.30 (1H、t 、J ＝7 Hz、-CH
-Br) 、5.2 (2H 、s 、CH2-Ph) 、7.32 (5H、s 、芳香
族-H) 。
【０１２９】b) ジベンジル 3(RS)-tert- ブチルオキ
シカルボニル-2(R)-イソブチルスクシネート（化合物１
６−ｂ） ベンジル tert- ブチルマロネート (24.9 g、99.6 mmo
l) を DMF (60 ml)に溶解し、0 ℃で撹拌下、tert- ブ
トキシカリウム (13.4 g、120 mmol) を少しづつ添加し
た。室温で１時間撹拌後、再び 0 ℃とし、化合物 16-
a (28.4 g 、99.6 mmol)の DMF (60 ml) 溶液を１時間
で滴下した。5 ℃で15時間撹拌後、AcOEt (2 L) を加
え、飽和食塩水、1N 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水の順でそれぞれ２回ずつ分液洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去し、カラムクロマトグラム (シリカゲル；750 g
、n-ヘキサン：AcOEt ＝20：1 の混合溶媒で溶出) で
精製する事により、無色油状の表記化合物 (40.0 g、89
%) を得た。 比旋光度 [α]D = +16.70 (c=1.0 、MeOH) 、Rf 値；
0.56 (AcOEt ：n-ヘキサン＝1 ：5)。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；0.82 (6H、2xd 、J ＝10 Hz 、
CH(CH3)2 ) 、1.15-1.8(12H 、2 x s + m 、(CH3) 2CH-CH
2 、+ C(CH3)3)、3.2 (1H 、m 、CH2-CH-CO)、3.7 (1H
、m 、CO-CH-CO) 、5.1 (4H 、m 、CH2-Ph x 2) 、7.3
2 (10H 、s 、芳香族-H) 。
【０１３０】c) ジベンジル 3(RS)-tert- ブチルオキ
シカルボニル-3- シンナミル-2(R)-イソブチルスクシネ
ート（化合物１６−ｃ） 化合物 16-b (9.49 g、20.9 mmol) を DMF (100 ml)
に溶解し、室温で撹拌下、60% 水素化ナトリウム (1.0
g 、25.1 mmol) を少しづつ添加した。室温で２時間撹
拌後、0 ℃に冷却しシンナミル ブロミド (5.35 g、2
7.2 mmol)を少量づつ加え 5℃で 15 時間撹拌した。溶
媒を減圧留去後、AcOEt(500 ml) を加え、飽和食塩水、
1N 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
の順でそれぞれ２回ずつ分液洗浄した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去しカラムクロ
マトグラム( シリカゲル；700 g 、n-ヘキサン：AcOEt
＝20：1 の混合溶媒で溶出) で精製することにより、無
色油状の表記化合物(10.9 g、91%)を得た。 Rf 値；0.34 (AcOEt ：n-ヘキサン＝1 ：9)。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；0.7-1.0 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.1-2.1 (12H、m 、(CH3) 2CH-CH2 、+ C(CH3)3)、2.8
(2H 、bd、J ＝5.4 Hz、CH2-CH=CH)、3.0-3.3(1H 、m
、CH2-CH-CO)、5.0-5.2 (4H 、m 、CH2-O x 2)、6.1-
6.4 (2H 、m 、CH2-CH=CH)、7.1-7.5 (15H、m 、芳香族
-H) 。
【０１３１】d) 3(RS)-tert-ブチルオキシカルボニル-6
- フェニル-2(R)-イソブチルヘキサン酸（化合物１６） 化合物 16-c (4.2 g 、7.36 mmol)をエタノール (35 m
l) に溶解し10% パラジウム炭素 (50% 湿体、1.3 g)
を添加後、水素を流しながら室温で 7 時間激しく撹拌
した。触媒を濾別後、エタノールを減圧留去し、残渣
に、N-メチルモルホリン(0.81 ml、7.36 mmol)とトルエ
ン(50 ml) を加え、２時間環流した。反応液を、1N 塩
酸、飽和食塩水の順でそれぞれ 2 回ずつ分液洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、カ
ラムクロマトグラム( シリカゲル；150 g 、クロロホル
ム：メタノール＝200 ：1 の混合溶媒で溶出) で精製す
ることにより、無色油状の表記化合物 (1.1 g 、43%)
を得た。 Rf 値；0.60 (クロロホルム：メタノール：酢酸＝95：
5 ：3)。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；0.88 (6H、bd、J ＝5.7 Hz、CH
(CH3)2 ) 、1.0-2.0 (16H、m 、(CH3) 2CH-CH2 、+ C(CH3)
3 + CH2-CH2-CH2-Ph) 、2.4-2.8 (4H 、m 、CH-CO x 2
+ CH2-Ph) 、7.0-7.4 (5H 、m 、芳香族-H) 。
【０１３２】
【製造例１７】3(RS)-tert- ブチルオキシカルボニル-5
- メチル-2(R)-イソブチルヘキサン酸（化合物１７） 化合物 16-b とヨウ化メタリルを用いて製造例 16-c 、
d と同様の操作を行い淡黄色油状の表記化合物（通算収
率52% ）を得た。 Rf 値；0.23 (AcOEt ：n-ヘキサン＝1 ：4)。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；0.90 (12H 、m 、CH(CH3)2 x
2) 、1.0-1.3 (2H 、m、CH(CH3)2 x 2) 、 1.4-1.8 (13
H 、S + m 、CH2-CH(CH3)2 x 2+ C(CH3)3)、2.5-2.7 (2
H 、m 、CH-CO x 2)。
【０１３３】
【製造例１８】2(R)-[1(RS)-(tert-ブチルオキシカルボ
ニル) エチル]-4-メチルペンタン酸（化合物１８） 化合物 16-b とヨウ化メチルを用いて製造例 16-c 、d
と同様の操作を行い淡黄色油状の表記化合物（通算収率
79% ）を得た。 Rf 値；0.28 (クロロホルム：メタノール＝20：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；0.91 (6H、m 、CH(CH3)2 ) 、1.
1-1.3 (4H 、m 、CH(CH3)2 + CO-CH-CH3 ) 、 1.4-1.8
(11H 、S + m 、CH2-CH(CH3)2+ C(CH3)3)、2.59and 2.7
3 (2H 、m 、CH-CO x 2)。
【０１３４】
【製造例１９】3(R)- カルボキシ-5- メチル-2(RS)-(3-
フェニルプロピル) ヘキサン酸-N- ベンジルオキシ-N-
ベンジルオキシカルボニルアミド（化合物１９） a) 5- メチル-2(RS)-(3-フェニルプロピル)-3(R)-2,2,2
- トリクロロエチルオキシカルボニル- ヘキサン酸-N-
ベンジルオキシ-N- ベンジルオキシカルボニルアミド
（化合物１９−ａ） 5-メチル-2(RS)-(3-フェニルプロピル)-3(R)-2,2,2- ト
リクロロエチルオキシカルボニル- ヘキサン酸（1.00
g、2.27 mmol ）をCH2Cl2（20 ml ）に溶解し窒素雰囲
気下０℃に冷却した。DMF （5 滴）、オキザリルクロリ
ド（217 μl 、2.49 mmol ）をシリンジで加え０℃で20
分間撹拌した。この溶液をO-ベンジル-N-ベンジルオキ
シカルボニルヒドロキシルアミン（640 mg、2.49 mmol
）、TEA （1.04 ml 、7.47 mmol ）のCH2Cl2（20 ml
）溶液に窒素雰囲気下０℃を保ちながら滴下し、反応
溶液を室温で15時間撹拌した。反応液を1N 塩酸、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順でそれぞれ
２回ずつ分液洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラム( シリカ
ゲル；40 g、n-ヘキサン：AcOEt ＝10：1 の混合溶媒で
溶出) で精製することにより、無色油状の表記化合物
(1.1 g 、43%)を得た。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；0.8-0.9 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.1-1.3 (1H 、m 、CH(CH3)2) 、1.4-1.9 (6H 、m
、CH2-CH(CH3)2 + CH2-CH2 -CH2-Ph)、2.53 (2H、m 、C
H2-CH2-Ph) 、2.84 (1H、m 、CH-CO)、3.83 (1H、m 、C
H-CO)、4.66 (2H、s 、CH2-CCl3) 、4.88 (2H、s 、O-C
H2-Ph) 、5.26 (2H、s 、C(=O)O-CH2 -Ph)、7.0-7.4 (15
H、m 、芳香族-H) 。
【０１３５】b) 3(R)-カルボキシ-5- メチル-2(RS)-(3-
フェニルプロピル) ヘキサン酸-N- ベンジルオキシ-N-
ベンジルオキシカルボニルアミド（化合物１９） 化合物 19-a （800 mg、1.21 mmol)を酢酸（30 ml ）に
溶解し亜鉛末（2.80 g、36.0mmol）を加え室温で2.5 時
間撹拌した。亜鉛末を濾別し酢酸を留去後、AcOEt を加
えた。AcOEt 溶液を飽和食塩水、1N 塩酸、飽和食塩水
の順でそれぞれ２回ずつ分液洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラ
ム( シリカゲル；50 g、n-ヘキサン：AcOEt ＝5 ：1 の
混合溶媒で溶出) で精製することにより、無色油状の表
記化合物 (430 mg、68%) を得た。 Rf 値；0.37 (AcOEt ：n-ヘキサン＝1 ：2)。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；0.8-1.0 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.1-1.3 (1H 、m 、CH(CH3)2) 、1.4-1.9 (6H 、m
、CH2-CH(CH3)2 + CH2-CH2 -CH2-Ph)、2.55 (2H、m 、C
H2-CH 2-Ph) 、2.92 (1H、m 、CH-CO)、3.91 (1H、m 、C
H-CO)、4.87 (2H、s 、O-CH2-Ph) 、5.26 (2H、s 、C(=
O)O-CH2 -Ph)、7.0-7.4 (15H、m 、芳香族-H) 。
【０１３６】
【製造例２０】3(RS)-tert- ブトキシカルボニル-6-[4'
-(N1,N2-ジベンジルオキシカルボニルグアニド) フェニ
ル]-2(R)- イソブチルヘキサン酸（化合物２０） a) ジベンジル 3(RS)-tert- ブトキシカルボニル-3-
(4'- ニトロシンナミル)-2(R)- イソブチルスクシネー
ト（化合物２０−ａ） 化合物16-bと4-ニトロシンナミルブロミドを用いて製造
例16-cと同様の操作を行い黄色油状の表記化合物( 収率
71%)を得た。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；0.8-1.0 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.1-1.5 (12H、s +m 、(CH3) 2CH-CH2 + C(CH3)3 ) 、
2.90 (2H、m 、CH2-CH=CH)、3.21 (1H、m 、CH-CO)、5.
03 and 5.14 (2H each、s x 2 、O-CH2-Ph x 2) 、6.3-
6.5 (2H 、m 、CH2-CH=CH)、7.2-7.4 (12H、m 、芳香族
-H) 、8.1 (2H 、m 、芳香族-H) 。
【０１３７】b) 3(RS)-tert-ブトキシカルボニル-3-[3-
(4'-アミノフェニル) プロピル]-2(R)- イソブチルコハ
ク酸（化合物２０−ｂ） 化合物20-a (4.50 g、7.31 mmol)をエタノール (100 m
l) に溶解し5%パラジウム炭素 (50% 湿体、2.5 g) を
添加後、水素を流しながら室温で２時間激しく撹拌し
た。触媒を濾別後、エタノールを減圧留去し無色油状の
表記化合物 (定量的) を得た。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-1.0 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.1-2.0 (16H、m 、(CH3) 2CH-CH2 + C(CH3)3 + CH2-
CH2 -CH2-C6H4)、2.49 (2H、m 、CH2-C6H4) 、2.7-3.5
(1H 、m 、CH-CO)、6.7-7.1 (4H 、m 、芳香族-H) 。
【０１３８】c) 3(RS)-tert-ブトキシカルボニル-6-[4'
-(N1,N2-ジベンジルオキシカルボニルグアニド) フェニ
ル]-2(R)- イソブチルヘキサン酸（化合物２０） 化合物20-b（2.98 g、7.31 mmol ）をDMF （30 ml ）に
溶解し、TEA ( 3.10 ml 、21.9 mmol ）および1H- ピラ
ゾール-N,N'-ビス( ベンジルオキシカルボニル) カルボ
キサミジン（3.32 g、8.77 mmol ）を加え40℃で15時間
撹拌した。反応液を減圧濃縮後、AcOEt （100 ml）に溶
解し1N 塩酸、飽和食塩水の順でそれぞれ2 回ずつ分液
洗浄後、無水MgSO4 で乾燥後、溶媒を減圧留去し、カラ
ムクロマトグラム（シリカゲル；400 g 、CHCl3 ：MeOH
= 200：1 の混合溶媒で溶出）で精製することにより、
無色油状の表記化合物（1.03 g、21% ）を得た。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；0.8-1.0 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.0-1.8 (16H、m 、(CH3) 2CH-CH2 + C(CH3)3 + CH2-
CH2 -CH2-C6H4)、2.4-2.7 (4H 、m 、CH2-C6H4 +CH-CO x
2) 、5.1-5.3 (4H 、m 、O-CH2-Ph x 2) 、7.10 (2H、
m 、NH x 2) 、7.2-7.5 (14H、m 、芳香族-H) 。
【０１３９】
【製造例２１】メチル 3(R)-カルボキシ-2(S)-ヒドロキ
シ-5- メチルヘキサノエート（化合物２１） 3(R)- カルボキシ-2(S)-ヒドロキシ-5- メチルヘキサン
酸（440 mg、2.31 mmol ）に無水トリフルオロ酢酸 (4
ml) を加え、０℃で４時間撹拌した。溶媒を留去し、残
渣にメタノール (4 ml) を加え0 ℃で2 時間撹拌し、メ
タノールを留去後、カラムクロマトグラム (シリカゲ
ル；35 g 、クロロホルム：メタノール＝20：1 の混合
溶媒で溶出) で精製する事により、無色油状の表記化合
物 (344 mg、73%)を得た。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；0.94 (6H、d 、J=5.0 Hz、CH(C
H3)2 ) 、1.3-2.0 (16H、m 、(CH3) 2CH-CH2 ) 、2.8-3.2
(1H 、m 、CH-CO2H)、3.82 (3H、s 、OCH3) 、4.29 (1
H、d 、J=3.5 Hz、HO-CH)、6.6 (2H 、brm 、OH + CO2H
) 。
【０１４０】
【製造例２２】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(RS)- メチルサクシニル]-Ne - アセトイミ
ドイル-L- リジン N- メチルアミド・1 酢酸塩（化合物
２２）a) Ne - ベンジルオキシカルボニル-L- リジン N
- メチルアミド・1 塩酸塩（化合物２２−ａ） 化合物１（8.20 g、20.8 mmol ）を氷冷下4N HCl（AcOE
t 溶液、100 ml）に溶解し、同じ温度で45分間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮し、残渣にEt2O（100 ml）を加え
析出した結晶を濾取、減圧下乾燥し白色結晶の表記化合
物（定量的）を得た。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；1.3-1.8 (6H 、m 、CH(CH2)3 )
、2.70 (3H、s 、NH-CH3 ) 、3.27 (2H、m 、-OC(=O)NH
-CH2)、4.25 (1H、m 、NH-CH-CO) 、5.05 (2H、s 、O-C
H2-Ph) 、7.2-7.5 (5H 、m 、芳香族-H) 。
【０１４１】b) Na -[4-tert- ブトキシ-2(R)-イソブチ
ル-3(RS)- メチルサクシニル]- Ne- ベンジルオキシカ
ルボニル-L- リジン N- メチルアミド（化合物２２−
ｂ） 化合物22-a（6.86 g、20.8 mmol ）を DMF（26 ml ）-
CH2Cl2（60 ml ）に溶解し -15℃で撹拌下、化合物18
（4.60 g、18.8 mmol ）、HOBT（3.40 g、24.9 mmol
）、EDC （4.77 g、24.9 mmol ）およびTEA （2.89 ml
、20.8 mmol ）を順に添加した。-15 ℃で１時間、さ
らに室温で15時間撹拌後、溶媒を減圧留去した。AcOEt
（200 ml）を加え、飽和食塩水、1N塩酸、飽和NaHCO3水
溶液、飽和食塩水の順でそれぞれ２回ずつ分液洗浄し
た。有機層を無水MgSO4 で乾燥後、溶媒を減圧留去し得
られた反応混合物をカラムクロマトグラム( シリカゲ
ル；200 g 、クロロホルム：メタノール＝40：1 の混合
溶媒で溶出) で精製することにより白色固体の表記化合
物 (6.87 g、70%)を得た。 Rf 値；0.55 (クロロホルム：メタノール＝10：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；0.8-0.9 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.0-1.2 (4H 、m 、CO-CH-CH3 + CH(CH3)2) 、1.3-
1.9 (17H、s + m 、CH2-CH(CH3)2 + (CH2)3-CH2-NH + C
(CH3)3 ) 、2.4-2.7 (5H 、d + m 、J=4.7 Hz、NH-CH3 +
CH-CO x 2) 、3.2-3.4 (2H 、m 、CH2-NH) 、4.25 (1
H、m 、NH-CH-CO) 、5.10 (2H、s 、O-CH2-Ph) 、6.5
(1H 、m 、NH) 、7.0-7.2 (2H 、m 、NH x 2) 、7.2-7.
5 (5H 、m 、芳香族-H) 。
【０１４２】c) Na -[4-ヒドロキシ-2(R)-イソブチル-3
(RS)- メチルサクシニル]- Ne - ベンジルオキシカルボ
ニル-L- リジン N- メチルアミド・1 酢酸塩（化合物２
２−ｃ） 化合物 22-b (3.4 g、6.54 mmol)に氷冷した95% トリフ
ロロ酢酸 (水5%含有、20 ml)を加え、５℃で４時間撹拌
した。反応液を減圧濃縮し、Et2Oを加えて室温で１時間
撹拌後、析出した固形物を濾取し、乾燥する事により、
無色ガラス状の表記化合物(3.0 g、99%)を得た。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；0.8-1.0 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.0-1.3 (4H 、m 、CO-CH-CH3 + CH(CH3)2) 、1.3-
1.8 (8H 、m 、CH2-CH(CH3)2 + CH-(CH2)3 ) 、2.49 (1
H、m 、CH-CO)、2.75 (4H、m 、NH-CH3 + CH-CO) 、2.9
4 (2H、m 、CH2-NH) 、4.30 (1H、m 、NH-CH-CO) 、5.1
2 (2H、s 、O-CH2-Ph) 、6.5 (1H 、m 、NH) 、7.0-7.1
(2H 、m 、NH x 2) 、7.2-7.5 (5H 、m 、芳香族-H)
。
【０１４３】d) Na -[4-(N- ベンジルオキシアミノ)-2
(R)- イソブチル-3(RS)- メチルサクシニル]- Ne - ア
セトイミドイル-L- リジン N- メチルアミド（化合物２
２−ｄ） 化合物22-c (2.0 g 、4.31 mmol)をメタノール (40 ml)
に溶解し、5% パラジウム炭素 (50％湿体、1.0 g)
を添加後、水素を流しながら室温で 3.5時間激しく撹拌
した。触媒を濾別後、溶媒を減圧留去した。得られた残
渣をDMF （40 ml ）に溶解し0 ℃に冷却後、TEA （1.93
ml 、13.8 mmol ）およびエチルアセトイミデート塩酸
塩（577 mg、4.53 mmol ）を添加した。室温で15時間撹
拌後0 ℃に冷却し、HOBT（612 mg、24.9 mmol ）、O-ベ
ンジルヒドロキシルアミン塩酸塩 (1.38 g、8.62 mmo
l)、EDC （1.65 g、8.62 mmol ）およびTEA （1.20 ml
、8.62 mmol ）を順に添加した。室温で15時間撹拌
後、溶媒を減圧留去した。この反応混合物をダイヤイオ
ン HP-20 (三菱化学；200 ml、0-70% メタノール水溶
液で溶出) およびカラムクロマトグラム (シリカゲル；
70 g、クロロホルム：メタノール：酢酸＝10：2 ：1 か
ら5 ：2 ：1 の混合溶媒で溶出) で精製し、水 (30 ml)
を加えて凍結乾燥する事により、白色無定形粉末の表
記化合物 (1.0 g 、49%)を得た。1 H-NMR (CDCl3 + CD3Cl)δppm ；0.7-0.9 (6H 、m 、CH
(CH3)2 ) 、0.9-1.1 (4H 、m 、CO-CH-CH3 + CH(CH3)2)
、1.2-1.9 (8H 、m 、CH2-CH(CH3)2 + CH-(CH2)3 ) 、
1.94 (3H、s 、CH3CO2H)、2.18 (3H、s 、C-CH3)、2.55
(1H、m 、CH-CO)、2.73 (4H、m 、NH-CH3 + CH-CO) 、
3.0-3.4 (2H 、m 、CH2-NH) 、4.36 (1H、m 、NH-CH-C
O) 、4.89 (2H、s 、O-CH2-Ph) 、7.2-7.4 (5H 、m 、
芳香族-H) 。
【０１４４】e) Na -[4-(N- ヒドロキシアミノ)-2(R)-
イソブチル-3(RS)- メチルサクシニル]- Ne - アセトイ
ミドイル-L- リジン N- メチルアミド・1 酢酸塩（化合
物２２） 化合物22-dの化合物（1.0 g 、2.10 mmol ）を酢酸（10
ml ）に溶解し、5%パラジウム炭素 (50％湿体、1.0 g)
を添加後、水素を流しながら室温で 2.0時間激しく撹拌
した。触媒を濾別後、酢酸を減圧留去した。得られた残
渣にEt2O（20ml ）を加え析出した結晶を濾取すること
により白色結晶の表記化合物（889 mg、95% ）を得た。 融点；161-165 ℃、Rf 値；0.15 (クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝5 ：2：1)、0.43 (n-BuOH：AcOH：水＝4
：1 ：1)、FABMS (M++1) ：386 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-0.9 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.0-1.1 (4H 、m 、CO-CH-CH3 + CH(CH3)2) 、1.3-
1.9 (8H 、m 、CH2-CH(CH3)2 + (CH2)3-CH2-NH)、1.94
(3H、s 、CH3CO2H)、2.24 (4H、s + m 、C-CH3 + CH-C
O)、2.55 (1H、m、CH-CO)、2.72 (3H、m 、NH-CH3 ) 、
3.22 (2H、m 、CH2-NH) 、4.28 (1H、m 、NH-CH-CO) 。
【０１４５】
【製造例２３】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(RS)- メチルサクシニル]-4'- アミノメチル
-L- フェニルアラニン N- メチルアミド・1 酢酸塩（化
合物２３） a) Na -[4-tert- ブトキシ-2(R)-イソブチル-3(RS)- メ
チルサクシニル]-L-4'- シアノフェニルアラニン N- メ
チルアミド（化合物２３−ａ） 化合物５および化合物18を用いて製造例22-a、b と同様
の操作を行い白色固体の表記化合物（収率80% ）を得
た。 融点；160-164 ℃、Rf 値；0.60 (クロロホルム：メタ
ノール＝10：1) 。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；0.7-0.9 (9H 、m 、CH(CH3)2 +
CO-CH-CH3 ) 、1.2-1.5 (12H、m 、CH2-CH(CH3)2 + C(C
H3)3 ) 、2.41 (2H、m 、 CH-CO x 2) 、2.73 (3H、m 、
NH-CH3 ) 、3.0-3.4 (2H 、m 、C6H 4-CH2 ) 、4.12 (1H、
m 、NH-CH-CO)、6.27 and 6.58 (1H each、m 、NH x 2)
、7.33-7.59 (4H 、m 、芳香族-H) 。
【０１４６】b) Na -[4-(N- ベンジルオキシアミノ)-2
(R)- イソブチル-3(RS)- メチルサクシニル]-L-4'- シ
アノフェニルアラニン N- メチルアミド（２３−ｂ） 化合物23-a（36.9 g、85.9 mmol ）に氷冷した95% トリ
フロロ酢酸 (水5%含有、200 ml) を加え、5 ℃で2 時間
撹拌した。反応液を減圧濃縮し、Et2Oを加えて室温で１
時間撹拌後、析出した固形物を濾取し乾燥した。得られ
た固形物をDMF （300 ml）に溶解し-15 ℃に冷却後、HO
BT（13.9 g、103 mmol）、 O- ベンジルヒドロキシルア
ミン塩酸塩 (20.6 g、129 mmol) 、EDC（19.7 g、103 m
mol）およびTEA （18.0 ml 、129 mmol）を順に添加し
た。室温で15時間撹拌後、反応混合液を水（2 L ）に滴
下し析出した結晶を濾取した。得られた結晶を1N塩酸、
10%Na2CO3 水溶液、水、Et2Oの順で洗浄し減圧下乾燥し
白色結晶の表記化合物（39.2 g、95％）を得た。 Rf 値；0.42 and 0.47 ( クロロホルム：メタノール＝
10：1)。1 H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δppm ；0.5-1.0 (10H、m 、CH
(CH3)2 + CO-CH-CH3 )、1.2-1.5 (2H 、m 、CH2-CH(CH3)
2) 、2.0 and 2.34 (1H each 、m 、 CH-CO x2) 、2.73
(3H、m 、NH-CH3 ) 、2.98 and 3.19 (1H each、m 、C6
H 4-CH2 ) 、3.59 (1H、m 、 NH-CH-CO ) 、4.63 (1H、m
、NH) 、4.86 (2H、m 、O-CH2-Ph) 、7.13 (1H、m 、N
H) 、7.3-7.6 (9H 、m 、芳香族-H) 。
【０１４７】c) Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(RS)- メチルサクシニル]-4'- アミノメチル
-L- フェニルアラニン N- メチルアミド・1 酢酸塩（化
合物２３） 化合物23-b（10.0 g、20.8 mmol ）を酢酸（90 ml ）に
溶解し、5% パラジウム炭素 (50％湿体、5 g) を添加
後、水素を流しながら室温で 16 時間激しく撹拌した。
触媒を濾別後、酢酸を減圧留去し得られた残渣を水（80
ml ）に溶解し凍結乾燥した。この粗生成物を逆相カラ
ムクロマトグラム (富士シリシア化学 Chromatorex ODS
-1020T ；500 g 、0%から4%メタノール / 0.1% 酢酸水
溶液で溶出) を用いて精製後、凍結乾燥することによ
り、白色固体の表記化合物 (6.7 g、71%)を得た。 融点；223-226 ℃、Rf 値；0.14 (クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝5 ：2：1)、0.52 and 0.60 (n-BuOH ：A
cOH：水＝4 ：1 ：1)。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.68 (3H、m 、CO-CH-CH3)、0.
7-0.9 (6H 、m 、CH(CH3)2 ) 、1.2-1.6 (4H 、m 、CH2-
CH(CH3)2) 、1.93 (3H、s 、CH3CO2H)、2.57 (2H、m 、
CH-CO x 2)、2.66 (3H、m 、NH-CH3 ) 、2.89-3.30 (2H
、m 、C6H 4-CH2 ) 、4.04 (2H、m 、CH2-NH2)、4.67 (1
H、m 、NH-CH-CO) 、7.35 (4H、m 、芳香族-H) 。
【０１４８】
【製造例２４】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R),3(R
or S)- ジイソブチルサクシニル]-L-アルギニン N- メ
チルアミド・1 酢酸塩（化合物２４） a) Na -[4-tert- ブトキシ-2(R),3(RS)-ジイソブチルサ
クシニル]- Ng ,Ng -ジベンジルオキシカルボニル-L-
アルギニン N- メチルアミド（化合物２４−ａ） 化合物９および化合物17を用いて製造例22-a、b と同様
の操作を行い白色固体の表記化合物（収率66% ）を得
た。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；0.8-0.9 (12H、m 、CH(CH3)2 x
2) 、1.1-1.3 (2H 、m 、CH(CH3)2 x 2) 、1.4-2.0 (1
7H、s + m 、CH2-CH(CH3)2 x 2 + (CH2)2-CH2-NH + C(C
H3)3 ) 、2.4-2.6 (2H 、m 、CH-CO x 2)、2.72 (3H、d
、J=4.8 Hz、NH-CH3 ) 、3.6-3.9 (2H 、m 、CH2-NH)
、4.32 (1H、m 、NH-CH-CO) 、5.0-5.3 (4H 、s x 2
、O-CH2-Ph x2)、7.0 (1H 、m 、NH) 、7.2-7.5 (11
H、m 、芳香族-H+ NH)、8.3 and 8.5 (2H 、m 、NH x
2) 。
【０１４９】b) Na -[4-( ヒドロキシアミノ)- 2(R),3
(R or S)-ジイソブチルサクシニル]-L-アルギニン N-
メチルアミド・1 酢酸塩（化合物２４） 化合物24-aを用いて製造例23-b、c と同様の操作を行い
白色固体の表記化合物（通算収率60% ）を得た。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.6-0.9 (12H、m 、CH(CH3)2 x
2) 、1.0-1.2 (2H 、m 、CH(CH3)2 x 2) 、1.3-1.9 (8
H 、m 、CH2-CH(CH3)2 x 2 + (CH2)2-CH2-NH)、1.96 (3
H、s 、CH3CO2H)、2.4-2.6 (2H 、m 、CH-CO x 2)、2.7
2 (3H、s 、NH-CH3 ) 、3.6-3.9 (2H 、m 、CH2-NH) 、
4.27 (1H、m 、NH-CH-CO) 。
【０１５０】
【製造例２５】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(RS)- メチルサクシニル]-L-アルギニン N-
メチルアミド・1 酢酸塩（化合物２５） a) Na -[4-tert- ブトキシ-2(R)-イソブチル-3(RS)- メ
チルサクシニル]- Ng,Ng - ジベンジルオキシカルボニ
ル-L- アルギニン N- メチルアミド（化合物２５−ａ） 化合物９および化合物18を用いて製造例22-a、b と同様
の操作を行い白色固体の表記化合物（収率57% ）を得
た。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；0.7-1.0 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.0-1.3 (4H 、m 、CH(CH3)2 + CO-CH-CH3 ) 、1.3-
2.0 (15H、s + m 、CH2-CH(CH3)2 + (CH2)2-CH2-NH + C
(CH3)3 ) 、2.2-2.7 (5H 、d + m 、J = 4.8 Hz、 NH-CH
3 + CH-CO x 2)、3.6-4.6 (3H 、m 、CH2-NH + NH-CH-C
O)、5.14 and 5.23 (4H 、s x 2 、O-CH2-Ph x2)、6.5-
7.1 (3H 、m 、NH x 3) 、7.2-7.5 (10H、m 、芳香族-
H) 、9.5 (1H 、m 、NH) 。
【０１５１】b) Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(RS)- メチルサクシニル]-L-アルギニン N-
メチルアミド・1 酢酸塩（化合物２５） 化合物25-aを用いて製造例23-b、c と同様の操作を行い
白色無定形粉末の表記化合物（通算収率53% ）を得た。 Rf 値；0.15 (クロロホルム：メタノール：酢酸＝5 ：
2 ：1)、0.47 (n-BuOH：AcOH：水＝4 ：1 ：1)、FABMS
(M++1) ：373 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-0.9 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.0-1.2 (4H 、m 、CH(CH3)2 + CO-CH-CH3 ) 、1.3-
1.9 (6H 、m 、CH2-CH(CH3)2 + (CH2)2-CH2-NH)、1.94
(3H、s 、CH3CO2H)、2.2-2.6 (2H 、m 、CH-CO x 2)、
2.73 (3H、s 、NH-CH3 ) 、3.6-3.8 (2H 、m 、CH2-NH)
、4.26 (1H、m 、NH-CH-CO) 。
【０１５２】
【製造例２６】N4-[3-グアニジノ-1(S)-メチルカルバモ
イルプロピル]-N1- ヒドロキシ-3(R)-イソブチル-2-(R
S)-(3- フェニルプロピル) スクシンアミド・1 酢酸塩
（化合物２６） a) [4-tert- ブトキシ-2(R)-イソブチル-3(RS)-(3-フェ
ニルプロピル)]コハク酸 N-[3-N1,N2-ジベンジルオキシ
カルボニルグアニジノ-1(S)-メチルカルバモイル-n- プ
ロピル] アミド（化合物２６−ａ） 化合物10および化合物16を用いて製造例22-a、b と同様
の操作を行い白色固体の表記化合物（収率55% ）を得
た。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；0.87 (6H、m 、CH(CH3)2 ) 、1.
2-1.9 (18H、m 、CH2-CH(CH3)2 + CH2 -CH2-NH + (CH2)2
-CH2-Ph + C(CH3)3)、2.1-2.8 (7H 、d + m 、J = 4.8
Hz、 NH-CH3 + CH-CO x 2 + CH2-Ph) 、3.6-3.8 (2H 、
m 、CH2-NH) 、4.45 (1H、m 、+ NH-CH-CO) 、5.0-5.3
(4H 、m 、O-CH2-Ph x2)、7.0 (1H 、m、NH) 、7.2-7.5
(16H、m 、芳香族-H + NH)、8.4 and 8.6 (2H 、m 、N
H x 2)。
【０１５３】b) N4-[3- グアニジノ-1(S)-メチルカルバ
モイルプロピル]-N1- ヒドロキシ-3(R)-イソブチル-2-
(RS)-(3- フェニルプロピル) スクシンアミド・1 酢酸
塩（化合物２６） 化合物26-aを用いて製造例23-b、c と同様の操作を行い
白色固体の表記化合物（通算収率51% ）を得た。 融点；143-149 ℃、Rf 値；0.38 (クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝5 ：2：1)、0.62 (n-BuOH：AcOH：水＝4
：1 ：1)、FABMS (M++2) ：464 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.87 (6H、m 、CH(CH3)2 ) 、1.
1-1.9 (9H 、m 、CH2-CH(CH3)2 + CH2 -CH2-NH + (CH2)2
-CH2-Ph)、2.2-2.8 (7H 、s + m 、NH-CH3 + CH-CO x 2
+ CH2 -Ph)、3.6-3.8 (2H 、m 、CH2-NH) 、4.25 (1H、
m 、+ NH-CH-CO) 、7.1-7.3 (5H 、m 、芳香族-H) 。
【０１５４】
【製造例２７】N4-[3-グアニジノ-1(S)-メチルカルバモ
イルプロピル]-N1- ヒドロキシ-3(R),2(RS)-ジイソブチ
ルスクシンアミド・1 酢酸塩（化合物２７） a) [4-tert- ブトキシ-2(R)-イソブチル-3(RS)- イソブ
チル] コハク酸-N-[3-N1,N2-ジベンジルオキシカルボニ
ルグアニジノ-1(S)-メチルカルバモイルプロピル] アミ
ド（化合物２７−ａ） 化合物10および化合物17を用いて製造例22-a、b と同様
の操作を行い白色固体の表記化合物（収率22% ）を得
た。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；0.8-0.9 (12H、m 、CH(CH3)2 x
2) 、1.1-1.3 (2H 、m 、CH(CH3)2 x 2) 、1.4-1.9 (1
5H、s + m 、CH2-CH(CH3)2 x 2 + CH2 -CH2-NH+ C(C
H3)3)、2.4-2.6 (2H 、m 、CH-CO x 2)、2.71 (3H、d
、J = 4.8 Hz、 NH-CH3)、3.6-3.8 (2H 、m 、CH2-NH)
、4.40 (1H、m 、NH-CH-CO) 、5.0-5.3 (4H、m 、O-CH
2-Ph x2)、7.1 (1H 、m 、NH) 、7.2-7.5 (11H、m 、芳
香族-H + NH)、8.4 and 8.6 (2H 、m 、NH x 2) 。
【０１５５】b) N4-[3- グアニジノ-1(S)-メチルカルバ
モイルプロピル]-N1- ヒドロキシ-3(R),2(RS)-ジイソブ
チルスクシンアミド・1 酢酸塩（化合物２７） 化合物27-aを用いて製造例23-b、c と同様の操作を行い
白色固体の表記化合物（通算収率18% ）を得た。 融点；165-167 ℃、Rf 値；0.27 (クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝5 ：2 ：1)、0.66 (n-BuOH：AcOH：水＝
4 ：1 ：1)、FABMS (M++1) ：401 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.6-0.75 and 0.8-0.9 (13H 、
m 、CH(CH3)2 x 2 +CH(CH3)2)、1.06 (1H、m 、CH(CH3)
2) 、1.3-1.9 (6H 、m 、CH2-CH(CH3)2 x2 + CH2 -CH2-N
H)、1.95 (3H、s 、CH3CO2H)、2.4-2.6 (2H 、m 、CH-C
O x 2)、2.73 (3H、s 、NH-CH3 ) 、3.6-3.8 (2H 、m 、
CH2-NH) 、4.25 (1H、m 、NH-CH-CO) 。
【０１５６】
【製造例２８】N4-[3-グアニジノ-1(S)-メチルカルバモ
イルプロピル]-N1- ヒドロキシ-3(R)-イソブチル-2(R o
r S)- メチルスクシンアミド・1 酢酸塩（化合物２８） a) [4-tert- ブトキシ-2(R)-イソブチル-3(R or S)- メ
チル] コハク酸 N-[3-N1,N2-ジベンジルオキシカルボニ
ルグアニジノ-1(S)-メチルカルバモイルプロピル] アミ
ド（化合物２８−ａ） 化合物10および化合物18を用いて製造例22-a、b と同様
の操作を行い白色固体の表記化合物（収率25% ）を得
た。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；0.7-1.0 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.0-1.2 (4H 、m 、CH(CH3)2 + CO-CH-CH3 ) 、1.3-
2.1 (13H、s + m 、CH2-CH(CH3)2 + CH2 -CH2-NH+ C(C
H3)3)、2.1-2.8 (5H 、d + m 、J = 4.8 Hz、CH-CO x 2
+ NH-CH3 ) 、3.2and 3.6 (1H each、m 、CH2-NH) 、4.
45 (1H、m 、NH-CH-CO) 、5.0-5.3 (4H 、m 、O-CH2-Ph
x2)、7.1 (1H 、m 、NH) 、7.2-7.5 (11H、m 、芳香族
-H + NH)、8.4 and 8.6 (2H 、m 、NH x 2) 。
【０１５７】b) N4-[3- グアニジノ-1(S)-メチルカルバ
モイルプロピル]-N1- ヒドロキシ-3(R)-イソブチル-2(R
or S)- メチルスクシンアミド・1 酢酸塩（化合物２
８） 化合物28-aを用いて製造例23-b、c と同様の操作を行い
白色固体の表記化合物（通算収率65% ）を得た。 融点；135-139 ℃、Rf 値；0.15 (クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝5 ：2：1)、0.49 (n-BuOH：AcOH：水＝4
：1 ：1)、FABMS (M++1) ：359 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-0.9 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.0-1.2 (4H 、m 、CH(CH3)2 + CO-CH-CH3 ) 、1.3-
1.9 (4H 、m 、CH2-CH(CH3)2 + CH2 -CH2-NH)、1.95 (3
H、s 、CH3CO2H)、2.2-2.6 (2H 、m 、 CH-CO x 2) 、
2.72 (3H、s 、NH-CH3 ) 、3.6-3.8 (2H 、m 、CH2-NH)
、4.27 (1H、m 、NH-CH-CO) 。
【０１５８】
【製造例２９】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(RS)- メチルサクシニル]-L-オルニチン N-
メチルアミド・1 酢酸塩（化合物２９） a) Na -[4-tert- ブトキシ-2(R)-イソブチル-3(RS)- メ
チルサクシニル]- Nd- ベンジルオキシカルボニル-L-
オルニチン N- メチルアミド（化合物２９−ａ） 化合物７および化合物18を用いて製造例22-a、b と同様
の操作を行い無色油状の表記化合物（収率72% ）を得
た。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；0.8-1.0 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.0-1.3 (4H 、m 、CH(CH3)2 + CO-CH-CH3 ) 、1.3-
1.9 (15H、s + m 、CH2-CH(CH3)2 + (CH2)2-CH2-NH+ C
(CH3)3 ) 、2.5-2.7 (2H 、m 、CH-CO x 2)、2.72 (3H、
d 、J = 4.8 Hz、NH-CH3 ) 、3.2-3.4 (2H 、m 、CH2-N
H) 、4.30 (1H、m 、NH-CH-CO) 、5.09 (2H、s 、O-CH2
-Ph) 、6.4-6.7 (1H 、m 、NH) 、7.0-7.2 (2H 、m 、N
H x 2) 、7.2-7.5 (5H 、m 、芳香族-H) 。
【０１５９】b) Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(RS)- メチルサクシニル]-L-オルニチン N-
メチルアミド・1 酢酸塩（化合物２９） 化合物29-aを用いて製造例23-b、c と同様の操作を行い
白色無定形粉末の表記化合物（通算収率28% ）を得た。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-0.9 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.0-1.2 (4H 、m 、CH(CH3)2 + CO-CH-CH3 ) 、1.3-
1.7 (6H 、m 、CH2-CH(CH3)2 + (CH2)2-CH2-NH)、1.88
(3H、s 、CH3CO2H)、2.4-2.7 (5H 、m 、CH-CO x 2 + N
H-CH3 ) 、2.85 (2H、m 、CH2-NH) 、4.27 (1H、m 、NH-
CH-CO) 。
【０１６０】
【製造例３０】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(RS)-(3-フェニルプロピル) サクシニル]- N
e - アセトイミドイル-L- リジン N- メチルアミド・1
酢酸塩（化合物３０） a) Na -[4-tert- ブトキシ-2(R)-イソブチル-3(RS)-(3-
フェニルプロピル) サクシニル]- Ne -2- クロロベンジ
ルオキシカルボニル-L- リジン N- メチルアミド（化合
物３０−ａ） 化合物13および化合物16を用いて製造例22-a、b と同様
の操作を行い無色油状の表記化合物（収率83% ）を得
た。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；0.8-0.9 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.08 (1H、m 、CH(CH3)2) 、1.2-1.9 (21H、s + m
、(CH2)3 -CH2-NH + (CH2)2 -CH2-Ph + C(CH3)3 +CH2CH
(CH3)2)、2.4-2.6 (4H 、m 、CH-CO x 2 + CH2-Ph) 、
2.77 (3H、m 、NH-CH3 ) 、3.18 (2H、m 、CH2-NH) 、4.
32 (1H、m 、+ NH-CH-CO) 、4.91 (1H、m 、NH) 、5.22
(2H、m 、O-CH2-C6H4) 、6.28 and 6.4 (2H、m 、NH x
2) 、7.1-7.4 (9H 、m 、芳香族-H) 。
【０１６１】b) N4-ベンジルオキシ-N4-ベンジルオキシ
カルボニル-N1-[5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-1
(S)-メチルカルバモイルペンチル]-2(R)- イソブチル-3
(RS)-(3-フェニルプロピル) スクシンアミド（化合物３
０−ｂ） 化合物１および化合物19を用いて製造例22-aと同様の操
作を行い白色固体の表記化合物（収率52% ）を得た。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；0.7-1.0 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.0-1.2 (1H 、m 、CH(CH3)2) 、1.2-1.9 (12H、m
、CH-(CH2)3 + (CH2)2 -CH2-Ph + CH2CH(CH3)2)、2.4-
2.6 (3H 、m 、CH-CO + CH2-Ph )、2.73 (3H、d 、J =
4.8 Hz、NH-CH3 ) 、3.1-3.3 (2H 、m 、CH2-NH) 、3.90
(1H、m 、CH-CO)、4.08 (1H、m 、NH-CH-CO) 、4.80
(2H、m 、O-CH2-Ph) 、5.09 and 5.26 (4H 、s x 2 、C
(=O)O-CH2 -Phx 2 、6.5 (1H 、m 、NH) 、7.0-7.2 (2H
、m 、NH x 2) 、7.0-7.4 (20H、m 、芳香族-H) 。
【０１６２】c) Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(RS)-(3-フェニルプロピル) サクシニル] -L
- リジン N- メチルアミド（化合物３０−ｃ） 化合物30-aを用いて製造例23-b、c と同様の操作（但し
接触水素添加にはMeOHを使用した）を行い白色固体の表
記化合物（通算収率70% ）を得た。 融点；181-182 ℃、Rf 値；0.46 (クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝5 ：2：1)、0.56 (n-BuOH：AcOH：水＝4
：1 ：1)。1 H-NMR (DMSO-d6)δppm ；0.7-1.0 (7H 、m 、CH(C
H3)2 ) 、1.1-1.7 (12H、m、CH2-CH(CH3)2 + (CH2)3-CH2
-NH2 + (CH2)2 -CH2-Ph)、2.3-2.7 (m、NH-CH3 + CH-CO
x 2 + CH2 -Ph + CH2-NH2)、4.18 (1H、m 、NH-CH-CO)
、7.1-7.3 (5H 、m、芳香族-H) 。 また、化合物30-bを用いて製造例23-cと同様の操作（但
し接触水素添加にはMeOHを使用した）を行い、同様に表
記化合物（収率82% ）を得た。
【０１６３】d) Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(RS)-(3-フェニルプロピル) サクシニル]- N
e - アセトイミドイル-L- リジン N- メチルアミド・1
酢酸塩（化合物３０） 化合物30-c（3.78 g、8.42 mmol ）をDMF （100 ml）に
溶解し0 ℃に冷却後、TEA （2.41 ml 、17.3 mmol ）お
よびエチルアセトイミデート 塩酸塩（1.13 g、8.84 m
mol ）を添加し0 ℃で30分、室温で1 時間撹拌した。DM
F を減圧留去し得られた残渣を逆相カラムクロマトグラ
ム (富士シリシア化学 Chromatorex ODS-1020T ；200
g 、4%から20% メタノール / 0.1% 酢酸水溶液で溶出)
を用いて精製後、凍結乾燥することにより、白色固体の
表記化合物 (2.50 g、54%)を得た。 融点；119-124 ℃、Rf 値；0.29 (クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝5 ：2：1)、0.60 (n-BuOH：AcOH：水＝4
：1 ：1)、FABMS (M++2) ：492 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-0.9 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.0-1.1 (1H 、m 、CH(CH3)2) 、1.2-1.9 (12H、m
、(CH2)3 -CH2-NH + (CH2)2 -CH2-Ph + CH2CH(CH3)2)、
1.92 (3H、s 、CH3CO2H)、2.19 (3H、s 、C-CH3)、2.5-
2.6 (4H 、m 、CH-CO x 2 + CH2-Ph )、2.72 (3H、s 、
NH-CH3 ) 、3.20 (2H、m 、CH2-NH) 、4.27 (1H、m 、NH
-CH-CO) 、7.1-7.3 (5H 、m 、芳香族-H) 。
【０１６４】
【製造例３１】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)- メチルサクシニル]-4'-[テトラメ
チル ビス( ホスホノ) メチルイミノ]-L-フェニルアラ
ニンN-メチルアミド（化合物３１） a) Na -[4-tert- ブトキシ-2(R)-イソブチル-3(RS)- メ
チルサクシニル]-4'-[テトラメチル ビス( ホスホノ)
メチルイミノ]-L-フェニルアラニン N-メチルアミド
（化合物３１−ａ） 化合物12（3.10 g、5.56 mmol ）をMeOH（100 ml）に溶
解し10% パラジウム炭素（50% 湿体、3.1 g ）を添加
後、水素を流しながら室温で1.5 時間激しく撹拌した。
触媒を濾別後、溶媒を減圧留去した。得られた油状物質
をDMF （60 ml ）に溶解し-15 ℃で撹拌下、化合物18
（1.36 g、5.56 mmol ）、HOBT（900 mg、6.67 mmol
）、EDC （1.28 g、6.67 mmol ）およびTEA （775 μl
、5.58 mmol ）を順に添加した。-15 ℃で1 時間、さ
らに室温で15時間撹拌後、溶媒を減圧留去した。AcOEt
（200 ml）を加え、飽和食塩水、1N塩酸、飽和NaHCO3水
溶液、飽和食塩水の順でそれぞれ2 回ずつ分液洗浄し
た。有機層を無水MgSO4 で乾燥後、溶媒を減圧留去し残
渣をカラムクロマトグラム( シリカゲル；130 g 、クロ
ロホルム：メタノール＝20：1 の混合溶媒で溶出) で精
製することにより、淡黄色油状の表記化合物 (1.49 g、
41%) を得た。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；0.7-1.2 (9H 、m 、CH(CH3)2 +
CO-CH-CH3 ) 、1.3 (1H 、m 、CH(CH3)2) 、1.4-1.8 (1
1H、m 、CH2-CH(CH3)2 + C(CH3)3 ) 、2.3-2.5(2H 、m
、CH-CO x 2)、2.72 (3H、m 、 NH-CH3)、2.95 (2H、m
、C6H 4-CH2 ) 、3.80 (12H 、m 、O-CH3 x 4)、4.12 (1
H、m 、NH-CH-CO) 、4.58 (1H、m 、P-CH-P) 、5.90、
6.17 and 6.36 (3H 、m 、NH x 3) 、6.61-7.07 (4H 、
m 、芳香族-H) 。
【０１６５】b) Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)- メチルサクシニル]-4'-[テトラメ
チル ビス( ホスホノ) メチルイミノ]-L-フェニルアラ
ニンN-メチルアミド（化合物３１） 化合物31-aを用いて製造例23-b、c と同様の操作を行い
白色固体の表記化合物（通算収率42% ）を得た。 融点；204-208 ℃、Rf 値；0.52 (クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝5 ：2：1)、0.63 (n-BuOH：AcOH：水＝4
：1 ：1) 、FABMS (M++2) ：610 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.6 (3H 、d 、J = 6.9 Hz、CO
-CH-CH3)、0.72 and 0.79 (6H 、d each、J = 6.6 and
6.3 Hz、CH(CH3)2 ) 、0.9 and 1.1-1.5 (3H 、m 、CH2-
CH(CH3)2) 、1.98 and 2.38 (1H each、m 、CH-CO x
2)、2.57 (3H、s、 NH-CH3)、2.6-2.9 (2H 、m 、C6H 4-
CH2 ) 、3.67 (12H 、m 、O-CH3 x 4)、4.46 (2H、m 、N
H-CH-CO + P-CH-P)、6.6-7.0 (4H 、m 、芳香族-H) 。
【０１６６】
【製造例３２】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)- メチルサクシニル]-4'-[トリメチ
ル ビス( ホスホノ) メチルイミノ]-L-フェニルアラニ
ン N-メチルアミド・1 ナトリウム塩（化合物３２） 化合物31-b（1.18 g、1.94 mmol ）をMeOH（15 ml ）に
溶解し0 ℃に冷却した。2N 水酸化ナトリウム水溶液
（9.7 ml）を滴下し室温で15時間撹拌した。反応溶液を
再度0 ℃に冷却後、6N 塩酸でpHを7 に調整後溶媒を留
去した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラム（富
士シリシア化学 Chromatorex ODS DM-1020T ；50 g、1-
10% MeOH水溶液で溶出）を用いて精製し、凍結乾燥する
ことにより白色固体の表記化合物（263 mg、22% ）を得
た。 融点；235-240 ℃、Rf 値；0.14 (クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝5 ：2：1)、0.46 (n-BuOH：AcOH：水＝4
：1 ：1)。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.71 (3H、d 、J = 6.6 Hz、CO
-CH-CH3)、0.81 and 0.88 (6H 、d each、J = 6.6 and
6.3 Hz、CH(CH3)2 ) 、1.02 and 1.2-1.6 (3H、m 、CH2-
CH(CH3)2) 、2.08 and 2.48 (1H each、m 、CH-CO x
2)、2.66 (3H、s、 NH-CH3)、2.7-3.0 (2H 、m 、C6H 4-
CH2 ) 、3.48 (3H、m 、O-CH3 x 4)、3.70and 3.75 (6H
、m 、O-CH3 x 2)、4.07 (1H、m 、NH-CH-CO) 、4.54
(1H、m 、P-CH-P) 、6.6-7.1 (4H 、m 、芳香族-H) 。
【０１６７】
【製造例３３】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(RS)- メチルサクシニル]-4'-[テトラエチル
ビス( ホスホノ) メチルイミノ]-L-フェニルアラニン
N-メチルアミド（化合物３３） a) Na -[4-tert- ブトキシ-2(R)-イソブチル-3(RS)- メ
チルサクシニル]-4'-[テトラエチル ビス( ホスホノ)
メチルイミノ]-L-フェニルアラニン N-メチルアミド
（化合物３３−ａ） 化合物11および化合物18を用いて製造例31-aと同様の操
作を行い黄色油状の表記化合物（収率89% ）を得た。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；0.7-0.9 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、0.9-1.1 (4H 、m 、CH(CH3)2 + CO-CH-CH3 ) 、1.2-
1.35 (12H 、m 、CH2-CH3 x 4)、1.43 (9H、s 、C(CH3)
3)、1.6-1.9 (2H 、m 、CH2-CH(CH3)2) 、2.3-2.5 (2H
、m 、CH-CO x 2)、2.69 (3H、m 、NH-CH3 ) 、2.95-3.
1 (2H、m 、C6H 4-CH2 ) 、4.0-4.3 (9H 、m、CH2-CH3 x
4 + NH-CH-CO) 、4.55 (1H、m 、P-CH-P) 、5.77、6.19
and 6.41(1H each、m 、NH x 3) 、6.6-7.1 (4H 、m
、芳香族-H) 。
【０１６８】b) Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(RS)- メチルサクシニル]-4'-[テトラエチル
ビス( ホスホノ) メチルイミノ]-L-フェニルアラニン
N-メチルアミド 化合物33-aを用いて製造例23-b、c と同様の操作を行い
白色固体の表記化合物（通算収率16% ）を得た。 融点；185-189 ℃、Rf 値；0.68 (クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝5 ：2：1)、0.83 (n-BuOH：AcOH：水＝4
：1 ：1)、FABMS (M++2) ：666 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.62 (3H、d 、J = 6.9 Hz、CO
-CH-CH3)、0.72 and 0.79 (6H 、d each、J = 6.6 and
6.3 Hz、CH(CH3)2 ) 、0.9 (1H 、m 、CH(CH3)2) 、1.0-
1.2 (12H、m 、CH2-CH3 x 4)、1.2-1.5 (2H 、m 、CH2-
CH(CH3)2) 、2.0 (1H 、m 、CH-CO ) 、2.38 (1H、m 、
CH-CO)、2.59 (3H、m 、NH-CH3 ) 、2.6-2.9 (2H 、m 、
C6H 4-CH2 ) 、3.9-4.1 (8H 、m 、CH2-CH3 x 4)、4.45
(2H、m 、NH-CH-CO + P-CH-P)、6.6-7.0 (4H 、m 、芳
香族-H) 。
【０１６９】
【製造例３４】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(RS)- メチルサクシニル]-4'-[トリエチル
ビス( ホスホノ) メチルイミノ]-L-フェニルアラニン
N-メチルアミド・1 ナトリウム塩（化合物３４） 化合物33-b（1.18 g、1.94 mmol ）を用いて製造例32と
同様の操作を行い白色固体の表記化合物（通算収率32%
）を得た。 融点；215-220 ℃、Rf 値；0.31 (クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝5 ：2 ：1)、0.60 (n-BuOH：AcOH：水＝
4 ：1 ：1)。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.75 (3H、d 、J = 6.6 Hz、CO
-CH-CH3)、0.82 and 0.88 (6H 、d x 2 、J = 6.6 and
6.3 Hz、CH(CH3)2 ) 、0.9-1.6 (12H、m 、CH2-CH(CH3)2
+ CH 2-CH3 x 3) 、2.11 and 2.49 (1H 、m 、CH-CO x
2)、2.65 (3H、s 、NH-CH3 ) 、2.7-3.0 (2H 、m 、C6H 4
-CH2 ) 、3.84 and 4.0-4.2 (6H、m 、CH 2-CH3 x 3)、4.
53 (2H、m 、NH-CH-CO + P-CH-P)、6.6-7.1 (4H 、m 、
芳香族-H) 。
【０１７０】
【製造例３５】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R),3(R
S)- ジイソブチルサクシニル]-4'- アミノメチル-L- フ
ェニルアラニン N-(2- ヒドロキシエチル) アミド・1
酢酸塩（化合物３５） a) Na -[4-tert- ブトキシ-2(R),3(RS)-ジイソブチルサ
クシニル]-L-4'- シアノフェニルアラニン N-(2- ベン
ジルオキシエチル) アミド（化合物３５−ａ）化合物14
および化合物17を用いて製造例22-aと同様の操作を行い
無色ガラス状の表記化合物（収率58% ）を得た。 融点；64-67 ℃、Rf 値；0.38 (クロロホルム：メタノ
ール＝20：1) 。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；0.7-0.9 (12H、m 、CH(CH3)2 x
2) 、0.9-1.1 (2H 、m 、CH(CH3)2 x 2) 、1.2-1.6 (1
3H、m 、C(CH3)3 + CH2-CH(CH3)2 x 2) 、2.32and 2.48
(1H each、m 、CH-CO x 2)、3.10 (2H、d 、J = 7.2 H
z、C6H 4-CH2 )、3.3-3.6 (4H 、m 、NH-CH2-CH2 -O) 、4.
45 (2H、s 、O-CH2-Ph) 、4.66 (1H、m 、NH-CH-CO) 、
6.12 and 6.33 (1H each、m 、NH x 2) 、7.2-7.6 (9H
、m 、芳香族-H) 。
【０１７１】b) Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R),3(R
S)- ジイソブチルサクシニル]-4'-アミノメチル-L- フ
ェニルアラニン N-(2-ヒドロキシエチル) アミド・1 酢
酸塩（化合物３５） 化合物35-aを用いて製造例23-b、c と同様の操作を行い
白色固体の表記化合物（通算収率46% ）を得た。 融点；196-198 ℃、Rf 値；0.45 (クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝5 ：2：1)、0.49 (n-BuOH：AcOH：水＝4
：1 ：1)、FABMS (M++1) ：465 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.6-0.8 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、0.8-0.9 (6H 、m 、CH(CH3)2 ) 、0.9-1.1 (2H 、m
、CH(CH3)2 x 2) 、1.3-1.7 (4H 、m 、CH2-CH(CH3)2
x 2) 、1.93 (3H、s 、CH3CO2H)、2.16 and 2.47 (1H e
ach、m 、CH-CO x2)、2.98 and 3.10 (1H each、m 、C6
H 4-CH2 ) 、3.23 and 3.50 (m、NH-CH2-CH2 -O) 、4.03
(2H、s 、CH2-NH2)、4.67 (1H、m 、NH-CH-CO) 、7.38
(4H、m 、芳香族-H) 。
【０１７２】
【製造例３６】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)-(3-フェニルプロピル) サクシニ
ル]- Ne - アセトイミドイル-L- リジンN-(2- ヒドロキ
シエチル) アミド・1 酢酸塩（化合物３６） a) Na -[4-tert- ブトキシ-2(R)-イソブチル-3(RS)-(3-
フェニルプロピル) サクシニル]- Ne -2- クロロベンジ
ルオキシカルボニル-L- リジン N-(2-ベンジルオキシエ
チル) アミド（化合物３６−ａ） 化合物15および化合物16を用いて製造例22-aと同様の操
作を行い無色ろう状の表記化合物（収率88% ）を得た。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；0.84 (6H、m 、CH(CH3)2 ) 、1.
2-1.9 (22H、m 、(CH2)3 -CH2-NH + (CH2)2 -CH2-Ph + C
(CH3)3 + CH2CH(CH3)2)、2.3-2.7 (4H 、m 、CH-CO x 2
+ CH2-Ph) 、3.15 (2H、m 、CH2-NH) 、3.4-3.6 (4H
、m 、NH-CH2-CH2 -O) 、4.36 (1H、m 、NH-CH-CO) 、
4.51 (2H、m 、O-CH2-Ph) 、4.91 (1H、m 、NH) 、5.21
(3H、s + m 、-C(=O)O-CH2-C6H4) 、6.44 (1H、m 、N
H) 、7.0-7.5(14H、m 、芳香族-H) 。
【０１７３】b) Na -[4-( ベンジロキシアミノ)-2(R)-
イソブチル-3(RS)-(3-フェニルプロピル) サクシニル]-
Ne -2- クロロベンジルオキシカルボニル-L- リジン N
-(2-ベンジルオキシエチル) アミド（化合物３６−ｂ） 化合物36-aの化合物（3.83 g、4.92 mmol ）を用いて製
造例23-bと同様の操作を行い白色固体の表記化合物（収
率69% ）を得た。 融点；158-165 ℃、Rf 値；0.67 (クロロホルム：メタ
ノール＝10：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；0.7-0.9 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.09 (1H、m 、CH(CH3)2) 、1.2-1.9 (12H、m 、(CH
2)3 -CH2-NH + (CH2)2 -CH2-Ph + CH2CH(CH3)2)、2.22 (1
H、m 、CH-CO)、2.4-2.7 (3H 、m 、CH-CO + CH2-Ph)
、3.12 (2H、m 、CH2-NH) 、3.2-3.6 (4H 、m 、NH-CH
2-CH2 -O) 、4.4-4.5 (3H 、m 、CH2-O-CH2-Ph + NH-CH-
CO)、4.8-4.9 (2H 、m 、NH-O-CH2 -Ph)、5.1-5.2 (3H
、m 、NH + -C(=O)O-CH2 -C6H4)、6.9-7.3 (22H、m 、
芳香族-H + NH x 3)。
【０１７４】c) Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(RS)-(3-フェニルプロピル) サクシニル]-L-
リジン N-2- ベンジルオキシエチルアミド・1 酢酸塩
（化合物３６−ｃ） 化合物36-b（2.60 g、3.10 mmol ）を酢酸（30 ml ）に
溶解し、5% パラジウム炭素 (50％湿体、1.5 g) を添
加後、水素を流しながら室温で2.5 時間激しく撹拌し
た。触媒を濾別後、酢酸を減圧留去し得られた残渣にEt
2O（50 ml ）を加え析出した結晶を濾取し白色結晶の表
記化合物（1.44 g、86% ）を得た。1 H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δppm ；0.8-1.0 (6H 、m 、CH
(CH3)2 ) 、1.0-1.2 (1H 、m 、CH(CH3)2) 、1.2-1.95
(12H 、m 、(CH2)3 -CH2-NH + (CH2)2 -CH2-Ph +CH2CH(CH
3)2)、1.98 (3H、s 、CH3CO2H)、2.18 (1H、m 、CH-C
O)、2.57 (3H、m、CH-CO + CH2-Ph) 、2.90 (2H、m 、C
H2-NH) 、3.2-3.4 and 3.63 (4H、m 、NH-CH2-CH2 -O)
、4.32 (1H、m 、NH-CH-CO) 、7.0-7.3 (5H 、m 、芳
香族-H) 。
【０１７５】d) Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)-(3-フェニルプロピル) サクシニ
ル]- Ne アセトイミドイル-L- リジン N-(2-ヒドロキシ
エチル) アミド・1 酢酸塩（化合物３６） 化合物36-c（1.31 g、2.43 mmol ）をDMF （50 ml ）に
溶解し0 ℃に冷却後、TEA （1.10 ml 、7.86 mmol ）お
よびエチルアセトイミデート塩酸塩（360 mg、2.92 mmo
l ）を添加した。反応溶液を0 ℃で30分撹拌後、溶媒を
留去した。この反応混合物を逆相カラムクロマトグラム
（富士シリシア化学 Chromatorex ODS-1012T；50 g、0.
1 から7%メタノール / 0.1% 酢酸水溶液で溶出）を用い
て精製後、凍結乾燥することにより、白色固体の表記化
合物（881 mg、63% ）を得た。 融点；118-121 ℃、Rf 値；0.22 (クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝5 ：2：1)、0.48 (n-BuOH：AcOH：水＝4
：1 ：1)、FABMS (M++1) ：520 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-0.9 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.05 (1H、m 、CH(CH3)2) 、1.2-1.8 (12H、m 、CH2
-CH(CH3)2 + (CH2)3-CH2-NH + CH2-CH2 -CH2-Ph)、1.89
(3H、s 、CH3CO2H)、2.23 (3H、s 、C-CH3)、2.4-2.6
(4H 、m 、CH2-Ph+ CH-CO x 2) 、3.1-3.3 (m、NH-CH2 -
CH2-OH + CH2-NH) 、3.58 (2H、m 、CH2-OH) 、4.30 (1
H、m 、NH-CH-CO) 、7.1-7.3 (5H 、m 、芳香族-H) 。
【０１７６】
【製造例３７】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)- メチルサクシニル]-L-オルニチン
N- シクロプロピルアミド・1 酢酸塩（化合物３７） a) Na -[4-tert- ブトキシ-2(R)-イソブチル-3(RS)- メ
チルサクシニル]- Nd- ベンジルオキシカルボニル-L-
オルニチン N- メチルアミド（化合物３７−ａ）化合物
８および化合物18を用いて製造例22-a、b と同様の操作
を行い無色油状の表記化合物（収率54% ）を得た。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；0.48 (2H、m 、CH2 of cyclopr
opyl) 、0.7-0.9 (8H、m 、CH2 of cyclopropyl + CH(C
H3)2)、1.0-1.2 (4H 、m 、CH(CH3)2 + CO-CH-CH3 ) 、
1.3-1.9 (15H、m 、CH2-CH(CH3)2 + (CH2)2-CH2-NH + C
(CH3)3 ) 、2.4-2.7 (3H 、m 、CH of cyclopropyl + CH
-CO x 2)、3.2-3.4 (2H 、m 、CH2-NH)、4.31 (1H、m
、NH-CH-CO) 、5.07 (2H、s 、O-CH2-Ph) 、6.4-6.7
(1H 、m 、NH) 、7.0-7.2 (2H 、m 、NH x 2) 、7.2-7.
5 (5H 、m 、芳香族-H) 。
【０１７７】b) Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)- メチルサクシニル]-L-オルニチン
N- シクロプロピルアミド・1 酢酸塩 化合物37-aを用いて製造例23-b、c と同様の操作を行い
白色固体の表記化合物（通算収率35% ）を得た。 融点；185-192 ℃、Rf 値；0.16 (クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝5 ：2：1)、0.46 (n-BuOH：AcOH：水＝4
：1 ：1)、FABMS (M++1) ：357 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.45 (2H、m 、CH2 of cyclopr
opyl) 、0.7-0.9 (8H、m 、CH2 of cyclopropyl + CH(C
H3)2)、1.0-1.2 (4H 、m 、CH(CH3)2 + CO-CH-CH3 ) 、
1.3-1.7 (6H 、m 、CH2-CH(CH3)2 + (CH2)2-CH2-NH) 、
1.89 (3H、m 、CH3CO2H)、2.4-2.7 (3H 、m 、CH of cy
clopropyl + CH-CO x 2)、2.86 (2H、m、CH2-NH) 、4.2
6 (1H、m 、NH-CH-CO) 。
【０１７８】
【製造例３８】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(RS)- メチルサクシニル]-L-リジン N- メチ
ルアミド・1 酢酸塩（化合物３８） 化合物22-bを用いて製造例36-b、c と同様の操作を行い
白色固体の表記化合物（通算収率48% ）を得た。 融点；173-177 ℃、Rf 値；0.14 (クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝5 ：2 ：1)、0.42 (n-BuOH：AcOH：水＝
4 ：1 ：1)、FABMS (M++1) ：345 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.7-0.9 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.02 (4H、m 、CH(CH3)2 + CO-CH-CH3 ) 、1.3-1.7
(8H 、m 、CH2-CH(CH3)2 + (CH2)3-CH2-NH2)、1.87(3
H、m 、CH3CO2H)、2.21 and 2.54 (1H each、m 、CH-CO
x 2)、2.68 (3H、s、NH-CH3 ) 、2.85 (2H、m 、CH2-NH
2)、4.25 (1H、m 、NH-CH-CO) 。
【０１７９】
【製造例３９】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(RS)- メチルサクシニル]-Ne - アセトイミ
ドイル-L- リジン N-[2-ヒドロキシ-1(RS)- メチルエチ
ル] アミド・1 酢酸塩（化合物３９） a) Na -[4-tert- ブトキシ-2(R)-イソブチル-3(RS)- メ
チルサクシニル]- Ne-tert-ブチルオキシカルボニル-L-
リジン N-[2-ヒドロキシ-1(RS)- メチルエチル] アミ
ド（化合物３９−ａ） 化合物６および化合物18を用いて製造例22-a、b と同様
の操作を行い無色油状の表記化合物（収率71% ）を得
た。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；0.8-1.0 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.0-1.2 (7H 、m 、CH(CH3)2 + CH-CH3 x 2)、1.3-
2.0 (26H、s x 2 + m 、C(CH3)3 x 2 + CH2-CH(CH3)2 +
(CH2)3-CH2-NH) 、2.4-2.6 (2H 、m 、CH-CO x 2)、3.
08 (2H、m 、CH2-NH) 、3.4-3.6 (3H 、m 、NH-CH2-CH2
-OH)、4.04 (1H、m 、NH-CH-CO) 、4.43 (1H、m 、OH)
、4.85 (1H、m 、NH) 、6.8-7.1 (2H 、m 、NH x 2)
。
【０１８０】b) Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(RS)- メチルサクシニル]- Ne - アセトイミ
ドイル-L- リジン N-[2-ヒドロキシ-1(RS)- メチルエチ
ル]アミド・1 酢酸塩（化合物３９） 化合物39-a (8.50 g、16.0 mmol)に氷冷した95% トリフ
ロロ酢酸 (水5%含有、70 ml) を加え、5 ℃で30分、室
温で1 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、Et2Oを加え
て室温で１時間撹拌後、析出した固形物を濾取し、乾燥
する事により、白色固体のカルボン酸化合物(6.01 g 、
79%)を得た。これをDMF （60 ml ）に溶解し0 ℃に冷却
後、TEA （6.90 ml 、49.7 mmol ）およびエチルアセト
イミデート 塩酸塩（2.18 g、17.6 mmol ）を添加し室
温で30分撹拌した。この反応液を0 ℃に再冷却後、HOBT
（2.38 g、17.6 mmol ）、O-ベンジルヒドロキシルアミ
ン塩酸塩 (5.38 g、33.7 mmol)、EDC （4.61 g、24.1mm
ol ）およびTEA （4.70 ml 、33.7 mmol ）を順に添加
した。室温で15時間撹拌後、溶媒を減圧留去した。この
反応混合物をダイヤイオン HP-20 (三菱化学；500 ml、
10-100% メタノール水溶液で溶出) およびカラムクロマ
トグラム (シリカゲル；150 g 、クロロホルム：メタノ
ール：酢酸＝5 ：2 ：1 およびメタノール：酢酸＝1 ：
1 の混合溶媒で溶出) で精製し溶出液を減圧濃縮した。
得られた残渣を酢酸（100 ml）に溶解し、5% パラジウ
ム炭素 (50％湿体、3.0 g)を添加後、水素を流しながら
室温で1.5 時間激しく撹拌した。触媒を濾別後、酢酸を
減圧留去し得られた残渣を水に溶解し凍結乾燥すること
により、白色固体の表記化合物（2.55 g、32% ）を得
た。 融点；118-127 ℃、Rf 値；0.13 (クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝5 ：2：1)、0.39 (n-BuOH：AcOH：水＝4
：1 ：1)、FABMS (M++1) ：430 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-1.0 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.0-1.2 (7H 、m 、CH(CH3)2 + CH-CH3 x 2)、1.2-
2.0 (11H、s + m 、CH2-CH(CH3)2 + (CH2)3-CH2-NH + C
H3 CO2H) 、2.20 (3H、s 、C-CH3)、2.57 (2H、m 、CH-C
O x 2)、3.2-3.5(m、CH2-NH2 + NH-CH2-CH2 -OH)、3.91
(1H、m 、NH-CH-CO) 。
【０１８１】
【製造例４０】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(RS)- メチルサクシニル]-Ne - アセトイミ
ドイル-L- リジン N-(ピペリジン-1- イル) アミド・1
酢酸塩（化合物４０） a) Na -[4-tert- ブトキシ-2(R)-イソブチル-3(RS)- メ
チルサクシニル]- Ne-tert-ブチルオキシカルボニル-L-
リジン N-(ピペリジン-1- イル) アミド（化合物４０
−ａ） 化合物４および化合物18を用いて製造例22-a、b と同様
の操作を行い淡黄色油状の表記化合物（収率71% ）を得
た。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；0.8-1.0 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.0-1.2 (4H 、m 、CH(CH3)2 + CO-CH-CH3 ) 、1.3-
1.9 (32H、s x 2 + m 、C(CH3)3 x 2 + CH2-CH(CH3)2 +
(CH2)3-CH2-NH + -(CH2)3 - of piperidine)、2.4-2.6
(2H 、m 、CH-COx 2)、2.6-3.1 (6H 、m 、CH2-N-CH2 +
CH2-NH2)、4.28 (1H、m 、NH-CH-CO) 、5.13 (1H、m
、NH) 、6.41 and 6.57 (2H 、m 、NH x 2) 。
【０１８２】b) Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(RS)- メチルサクシニル]- Ne - アセトイミ
ドイル-L- リジン N-(ピペリジン-1- イル) アミド・1
酢酸塩（化合物４０） 化合物40-a(3.80 g 、6.85 mmol)を用いて製造例39-bと
同様の操作を行い、白色固体の表記化合物（通算収率16
% ）を得た。 融点；155-162 ℃、Rf 値；0.21 (クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝5 ：2：1)、0.48 (n-BuOH：AcOH：水＝4
：1 ：1)、FABMS (M++1) ：455 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-0.9 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.0-1.1 (4H 、m 、CH(CH3)2 + CO-CH-CH3 ) 、1.3-
2.0 (17H、s + m 、CH2-CH(CH3)2 + (CH2)3-CH2-NH + -
(CH2)3 - of piperidine + CH3CO2H)、2.0-2.3 (5H 、m
、CH-CO x 2 + C-CH3)、2.3-2.7 (4H 、m 、CH2-N-C
H2)、3.1-3.3 (2H 、m 、CH2-NH) 、4.21 (1H、m 、NH-
CH-CO) 。
【０１８３】
【製造例４１】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)- メチルサクシニル]-4'- アセトイ
ミドイルイミノメチル-L- フェニルアラニン N- メチル
アミド・１酢酸塩（化合物４１） 実施例23-aの化合物を用いて製造例22-c、d 、e と同様
の操作を行い、白色固体の表記化合物（通算収率10% ）
を得た。 融点；144-151 ℃、Rf 値；0.15 (クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝5 ：2：1)、0.46 (n-BuOH：AcOH：水＝4
：1 ：1)、FABMS (M++1) ：434 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.6-0.9 (9H 、m 、CH(CH3)2 +
CO-CH-CH3 ) 、1.0-1.1 (1H 、m 、CH(CH3)2) 、1.3-1.
6 (2H 、m 、CH2-CH(CH3)2) 、1.90 (3H、s 、CH3CO
2H)、2.09 (1H、m 、CH-CO)、2.25 (3H、s 、C-CH3)、
2.47 (1H、m 、CH-CO)、2.70 (3H、m 、NH-CH3 ) 、2.92
and 3.07 (2H 、m 、C6H 4-CH2 ) 、4.41 (2H、s 、C6H 4
-CH2 -NH)、4.64 (1H、m 、NH-CH-CO) 、7.2-7.4 (4H 、
m 、芳香族-H) 。
【０１８４】
【製造例４２】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)- メチルサクシニル]-4'- アセトイ
ミドイルイミノメチル-L- フェニルアラニン N-(モルホ
リン-4- イル) アミド・１酢酸塩（化合物４２） a) Na -[4-tert- ブトキシ-2(R)-イソブチル-3(RS)- メ
チルサクシニル]-L-4'- シアノフェニルアラニン N-(モ
ルホリン-4- イル) アミド（化合物42-a） 化合物２および化合物18を用いて製造例22-a、b と同様
の操作を行い白色固体の表記化合物（収率64% ）を得
た。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；0.7-0.9 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、0.9-1.2 (3H 、m 、CO-CH-CH3)、1.3-1.7 (12H、s +
m 、C(CH3)3 + CH2-CH(CH3)2) 、2.3-2.6 (2H、m 、CH
-CO x 2)、2.6-2.8 (4H 、m 、CH2-N-CH2)、2.9-3.3 (2
H 、m 、C6H 4-CH2 ) 、3.77 (4H、m 、CH2-O-CH2)、4.62
(1H、m 、NH-CH-CO) 、6.47 (2H、m 、NH x 2) 、7.3-
7.6 (4H 、m 、芳香族-H) 。
【０１８５】b) Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)- メチルサクシニル]-4'- アセトイ
ミドイルイミノメチル-L- フェニルアラニン N-(モルホ
リン-4- イル) アミド・１酢酸塩（化合物４２） 化合物42-aを用いて製造例22-c、d 、e と同様の操作を
行い、白色無定形粉末の表記化合物（通算収率10% ）を
得た。 FABMS (M++1) ：5051 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.7-0.9 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、0.9-1.2 (4H 、m 、CH(CH3)2 + CO-CH-CH3 ) 、1.3-
1.7 (2H 、m 、CH2-CH(CH3)2) 、1.90 (3H、s 、CH3CO2
H)、2.25 (3H、s 、C-CH3)、2.5-2.8 (6H 、m 、CH-CO
x 2 + CH2-N-CH2)、2.9-3.1 (2H 、m 、C6H 4-CH2 ) 、3.
75 (4H、m 、CH2-O-CH2)、4.02 (2H、m 、NH-CH2 ) 、4.
52 (1H、m 、NH-CH-CO) 、7.1-7.3 (4H 、m 、芳香族-
H) 。
【０１８６】
【製造例４３】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(S)-ヒドロキシサクシニル]-4'- アセトイミ
ドイルイミノメチル-L- フェニルアラニン N-メチルア
ミド・１酢酸塩（化合物４３） a) Na -[3(S)- ヒドロキシ-2(R)-イソブチル-4- メトキ
シサクシニル]-L-4'-シアノフェニルアラニン N- メチ
ルアミド（化合物43-a） 化合物５および化合物21を用いて製造例22-a、b と同様
の操作をしクロロホルム-n- ヘキサンより再固化するこ
とにより、白色固体の表記化合物 (1.36 g、50%) を得
た。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；0.7-1.1 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.0-1.6 (3H 、m 、CH2-CH(CH3)2) 、2.4-3.5 (6H
、d + m 、J = 4.8 Hz、NH-CH3 + CH-CO + CH2 -C
6H4)、3.80 (3H、s 、OCH3 ) 、4.24 (1H、m 、NH-CH-C
O) 、4.4-4.7 (1H 、m 、HO-CH-CO) 、6.35 (1H、m 、N
H) 、6.76 (1H、m 、OH) 、7.4-7.6 (5H 、m 、芳香族-
H + NH)。
【０１８７】b) Na -[4,3(S)- ジヒドロキシ-2(R)-イソ
ブチルサクシニル]-L-4'- シアノフェニルアラニン N-
メチルアミド（化合物43-b） 化合物43-a（1.95 g、5.0 mmol）をメタノール（20 ml
）に溶解し 0℃で撹拌しながら、2N水酸化ナトリウム
水溶液（10 ml 、20mmol）を加えた。2 時間撹拌後、メ
タノールを減圧留去し6N塩酸を用いて反応液をpH2 に調
製した。目的物をAcOEt （10 ml x 2 ）で抽出し飽和食
塩水で洗浄後、有機層を無水MgSO4 で乾燥した。溶媒を
減圧留去し得られた残渣をカラムクロマトグラム( シリ
カゲル；30g、クロロホルム：メタノール＝5 ：1 から2
：1 の混合溶媒で溶出) で精製することにより白色固
体の表記化合物 (1.61 g、86%) を得た。 融点；172-173 ℃、Rf 値；0.52 (クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝5 ：2：1)。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.79 (6H、m 、CH(CH3)2 ) 、1.
0-1.3 (1H 、m 、CH(CH3)2) 、1.5-1.6 (2H 、m 、CH2-
CH(CH3)2) 、2.6-2.8 (4H 、s + m 、NH-CH3 +CH-CO)
、3.01 and 3.33 (m、C6H 4-CH2 ) 、4.14 (1H、d 、NH-
CH-CO) 、4.65 (1H、m 、J = 5.4 Hz、HO-CH-CO) 、7.4
-7.6 (4H 、m 、芳香族-H) 。
【０１８８】c) Na -[4,3(S)- ジヒドロキシ-2(R)-イソ
ブチルサクシニル]-4'- アミノメチル-L- フェニルアラ
ニン N- メチルアミド・１塩酸塩（化合物43-c） 化合物43-b (500 mg、1.33mmol) をDMF （10 ml ）- 濃
塩酸（550 μl 、6.66mmol ）に溶解し、5% パラジウ
ム炭素 (50％湿体、500 mg) を添加後、水素を流しなが
ら室温で15時間激しく撹拌した。触媒を濾別後、DMF を
減圧留去した。得られた残渣にAcOEt を加え固化し濾取
することにより白色固体の表記化合物（479 mg、82% ）
を得た。1 H-NMR (D2O)δppm ；0.64 (6H、m 、CH(CH3)2 ) 、0.9-
1.4 (3H 、m 、CH2-CH(CH3)2) 、2.4-2.6 (4H 、s + m
、NH-CH3 + CH-CO) 、2.89 and 3.05 (1H each、m 、C
6H 4-CH2 ) 、4.01 (2H、s 、CH2-NH2)、4.4-4.7 (2H 、m
、HO-CH-CO + NH-CH-CO)、7.1-7.3 (4H 、m 、芳香族-
H) 。
【０１８９】d) Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(S)-ヒドロキシサクシニル]-4'- アセトイミ
ドイルイミノメチル-L- フェニルアラニン N-メチルア
ミド・１酢酸塩（化合物４３） 化合物43-c（330 mg、0.79 mmol ）をDMF （10 ml ）に
溶解し0 ℃に冷却後、TEA （342 μl 、2.45 mmol ）お
よびエチルアセトイミデート塩酸塩（110 mg、0.87 mmo
l ）を添加した。0 ℃で30分、室温で30分撹拌した後、
0 ℃でHOBT（120 mg、0.87 mmol ）、O-ベンジルヒドロ
キシルアミン塩酸塩 (260 mg、1.66 mmol)、EDC （230
mg、1.19 mmol ）およびTEA （230 μl 、1.66 mmol ）
を順に添加した。4 ℃で2 時間攪拌後、溶媒を減圧留去
し、残渣をカラムクロマトグラム(シリカゲル；20 g、
クロロホルム：メタノール：酢酸＝80：10：5 からメタ
ノール：酢酸＝1 ：1 の混合溶媒で溶出) で精製した。
得られた精製物を酢酸（20 ml ）に溶解し、5% パラ
ジウム炭素 (50％湿体、300 mg) を添加後、水素を流し
ながら室温で 2時間激しく撹拌した。触媒を濾別後、酢
酸を減圧留去し得られた残渣にAcOEt （20 ml ）を加え
析出した固体を濾取することにより白色固体の表記化合
物（250 mg、64% ）を得た。 Rf値；0.16 (クロロホルム：メタノール：酢酸＝5 ：2
：1)、0.50 (n-BuOH：AcOH：水＝4 ：1 ：1)、FABMS
(M++1) ：436 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.83 (6H、m 、CH(CH3)2 ) 、1.
1-1.6 (3H 、m 、CH2-CH(CH3)2) 、1.97 (3H、s 、CH3C
O2H)、2.25 (3H、s 、C-CH3)、2.6-2.8 (4H 、s + m 、
NH-CH3 + CH-CO) 、2.9-3.3 (2H 、m 、C6H 4-CH2 ) 、4.
03 (2H、s 、CH2-NH) 、4.4-4.6 (2H 、m 、NH-CH-CO +
HO-CH-CO)、7.28 (4H、m 、芳香族-H)。
【０１９０】
【製造例４４】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(RS)-(3-フェニルプロピル) サクシニル]- N
e - アセトイミドイル-L- リジン N-(2-N',N'-ジメチル
アミノエチル) アミド・２酢酸塩（化合物４４） a) Na -[4-tert- ブトキシ-2(R)-イソブチル-3(RS)-(3-
フェニルプロピル) サクシニル]- Ne -tert-ブチルオキ
シカルボニル-L- リジン N-(2-N',N'-ジメチルアミノエ
チル) アミド（化合物44-a） 化合物３および化合物16を用いて製造例31-aと同様の操
作を行い白色固体の表記化合物（収率69% ）を得た。 融点；102-105 ℃、Rf 値；0.38 (クロロホルム：メタ
ノール＝10：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；0.86 (6H、m 、CH(CH3)2 ) 、1.
2-1.9 (31H、m 、(CH2)3 -CH2-NH + (CH2)2 -CH2-Ph + C
(CH3)3 x 2 + CH2CH(CH3)2)、2.22 (6H、s x 2、N-CH3
x 2)、2.3-2.7 (6H 、m 、CH-CO x 2 + CH2-Ph + CH2 -N
(CH3)2) 、3.09(2H、m 、NH-CH2 -CH2-N) 、3.32 (2H、m
、OC(=O) NH-CH2)、4.38 (1H、m 、NH-CH-CO) 、4.65
(1H、m 、NH) 、6.42 and 6.55 (1H each、m 、NH x 2)
、7.1-7.3 (5H 、m 、芳香族-H) 。
【０１９１】b) Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(RS)-(3-フェニルプロピル) サクシニル]- N
e - アセトイミドイル-L- リジン N-(2-N',N'-ジメチル
アミノエチル) アミド・２酢酸塩（化合物４４） 化合物44-a（2.21 g、3.41 mmol ）を用いて製造例39-b
と同様の操作を行い、白色無定形粉末の表記化合物（通
算収率12% ）を得た。 融点；95-101℃、Rf値；0.082 ( クロロホルム：メタノ
ール：酢酸＝5 ：2 ：1)、0.14 (n-BuOH：AcOH：水＝4
：1 ：1)、FABMS (M++2) ：548 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.87 (6H、m 、CH(CH3)2 ) 、1.
2-1.9 (13H、m 、(CH2)3 -CH2-NH + (CH2)2 -CH2-Ph + CH
2CH(CH3)2)、1.95 (6H、s x 2 、CH3CO2H x 2)、2.21
(3H、s 、C-CH3)、2.4-2.7 (4H 、m 、CH-CO x 2 + CH2
-Ph) 、2.92 and2.95 (6H 、s each、N-CH3 x 2)、3.2-
3.4 (4H 、m 、NH-CH2-CH2 -N) 、3.5-3.7 (2H 、m 、NH
-CH2 ) 、4.15 (1H、m 、NH-CH-CO) 、7.1-7.3 (5H 、m
、芳香族-H) 。
【０１９２】
【製造例４５】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(RS)- メチルサクシニル]-Ne - プロピオン
イミドイル-L- リジン N- メチルアミド・１酢酸塩（化
合物４５） 化合物22-bを用いて製造例22-c、d 、e と同様の操作
（但し、エチルアセトイミデート塩酸塩の代わりにエチ
ルプロピオンイミデート塩酸塩を使用）を行い、白色固
体の表記化合物（通算収率42% ）を得た。 融点；113-119 ℃、Rf値； 0.15(クロロホルム：メタノ
ール：酢酸＝5 ：2 ：1)、0.47 (n-BuOH：AcOH：水＝4
：1 ：1)、FABMS (M++1) ：400 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-0.9 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.0-1.1 (4H 、m 、CO-CH-CH3 + CH(CH3)2) 、1.27
(3H、m 、CH2-CH3)、1.3-1.9 (8H 、m 、CH2-CH(CH3)2
+ (CH2)3-CH2-NH) 、1.94 (3H、s 、CH3CO2H)、2.2-2.6
(4H 、m 、CH2-CH3 + CH-CO x 2)、2.70 (3H、m 、NH-
CH3 ) 、3.21 (2H、m 、CH2-NH) 、4.30 (1H、m 、NH-CH
-CO) 。
【０１９３】
【製造例４６】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(RS)-[3-(4'-グアニジノフェニル) プロピ
ル] サクシニル]-L-オルニチン-N- メチルアミド・２酢
酸塩（化合物４６） a) Na -[4-tert- ブトキシ-2(R)-イソブチル-3(RS)-[3-
[p-(N1,N2-ジベンジルオキシカルボニルグアニジノ) フ
ェニル] プロピル] サクシニル]- Ne - ベンジルオキシ
カルボニル-L- リジン N- メチルアミド（化合物46-a） 化合物７および化合物20を用いて製造例22-a、b と同様
の操作を行い無色油状の表記化合物（収率93% ）を得
た。1 H-NMR (CDCl3)δppm ；0.86 (6H、m 、CH(CH3)2 ) 、1.
0-1.9 (20H、s + m 、(CH2)2 -CH2-NH + (CH2)2 -CH2-C6H
4 + C(CH3)3 + CH2CH(CH3)2)、2.2-2.8 (7H 、m 、CH2-
C6H4 + CH-CO x 2 + NH-CH3)、2.9-3.5 (2H 、m 、CH2-
NH) 、4.47 (1H、m 、NH-CH-CO) 、5.0-5.3 (6H 、m 、
CH2-Ph x 3) 、6.4-6.7 (2H 、m 、NH x2) 、7.0-7.2
(2H 、m 、NH x 2) 、7.2-7.5 (16H、m 、芳香族-H + N
H)。
【０１９４】b) Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(RS)-[3-(4'-グアニジノフェニル) プロピ
ル] サクシニル]-L-オルニチン-N- メチルアミド・２酢
酸塩（化合物４６） 化合物46-aを用いて製造例23-b、c と同様の操作を行い
白色無定形粉末の表記化合物（通算収率25% ）を得た。 Rf 値；0.04( クロロホルム：メタノール：酢酸＝5 ：
2 ：1)、0.34 (n-BuOH：AcOH：水＝4 ：1 ：1)、FABMS
(M++1) ：492 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.86 (6H、m 、CH(CH3)2 ) 、1.
0-1.8 (11H、m 、(CH2)2 -CH2-NH2 + (CH2)2-CH2-C6H4 +
CH2CH(CH3)2) 、1.89 (6H、s x 2 、CH3CO2H)、2.17
(1H、m 、CH-CO)、2.5-2.9 (8H 、s + m 、CH2-C6H4 +
CH2 -NH + CH-CO+ NH-CH3 ) 、4.28 (1H、m 、NH-CH-CO)
、7.1-7.3 (4H 、m 、芳香族-H) 。
【０１９５】
【製造例４７】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)-(3-フェニルプロピル) サクシニ
ル]-４'-アミノメチル-L- フェニルアラニン N- メチル
アミド・1 酢酸塩 化合物5 および化合物16を用いて製造例23と同様の操作
を行い白色固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ +1) ：497 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-1.1 (7H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.3-1.6 (6H 、m 、CH-(CH2)2 + CH2-CH(CH3)2) 、
1.89 (3H、s 、CH3CO2H)、2.10 (1H、m 、CH-CO)、2.3-
2.5 (3H 、m 、CH2-Ph + CH-CO) 、2.63 (3H、s 、NH-C
H3 ) 、2.8-3.1 (2H 、m 、C6H 4-CH2 ) 、3.93 (2H、m 、
CH2-NH2)、4.58 (1H、m 、NH-CH-CO) 、7.0-7.4 (9H 、
m 、芳香族-H) 。
【０１９６】
【製造例４８】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)-(p-アミノメチルベンジル) サクシ
ニル]-L-オルニチン N- メチルアミド・2 酢酸塩 4-(p- ベンジルオキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル)-3(RS)-tert- ブチルオキシカルボニル-2(R)-イソブ
チルブタン酸および化合物7 を用いて製造例23と同様の
操作を行い白色固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ ): 436。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.7-1.0 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.08 (1H、m 、CH(CH3)2) 、1.3-1.9 (6H 、m 、CH-
(CH2)2 + CH2-CH(CH3)2) 、1.84 (6H、s 、CH3CO2H ×
2)、2.41(1H 、m 、CH-CO)、2.5-3.0 (8H 、m 、NH-CH3
+ CH2 -NH2 + CH-CO + C6H4-CH2)、3.95(2H 、m 、C6H 4
-CH2 -NH2) 、4.34 (1H、m 、NH-CH-CO) 、7.1-7.4 (4H
、m 、芳香族-H) 。
【０１９７】
【製造例４９】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)-(p-アミノメチルベンジル) サクシ
ニル]-４'-アミノメチル-L- フェニルアラニン N- メチ
ルアミド・2 酢酸塩 4-(p- ベンジルオキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル)-3(RS)-tert- ブチルオキシカルボニル-2(R)-イソブ
チルブタン酸および化合物5 を用いて製造例23と同様の
操作を行い白色固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ +1) ：498 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.7-0.85 (6H、m 、CH(CH3)2 )
、0.90 (1H、m 、CH(CH3)2) 、1.2-1.4 (2H 、m 、CH2
-CH(CH3)2) 、1.84 (6H、s 、CH3CO2H ×2)、2.07 (1
H、m 、CH-CO)、2.41 (1H、m 、CH-CO)、2.64 (3H、m
、NH-CH3 ) 、2.81 and 3.06 (1H each、m 、C6H 4-CH2 )
、3.2 (m、C6H 4-CH2 ) 、3.93 (2H、m 、CH2-NH2)、4.7
7 (1H、m 、NH-CH-CO) 、6.84、7.05 and 7.1-7.3 (8
H、m 、芳香族-H) 。
【０１９８】
【製造例５０】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)-[p-(p- トルエンスルホンアミドメ
チル) ベンジル] サクシニル]-L-アルギニン N- メチル
アミド・1 酢酸塩 4-[p-(p-トルエンスルホンアミドメチル) フェニル]-3
(RS)-tert- ブチルオキシカルボニル-2(R)-イソブチル
ブタン酸および化合物9 を用いて製造例23と同様の操作
を行い白色固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ ): 632。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-1.0 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.0-1.1 (1H 、m 、CH(CH3)2) 、1.4-1.8 (6H 、m
、CH-(CH2)2 + CH2-CH(CH3)2) 、1.89 (3H、s 、CH3CO
2H)、2.39 (1H、m 、CH-CO)、2.43 (3H、s 、C6H 4-CH3 )
、2.5-2.8 (6H 、m 、CH-CO + NH-CH3 + C6H4-CH2)、
3.18 (2H、m 、CH2-NH) 、3.93 (2H、s 、C6H 4-CH2 -N
H)、4.38 (1H、m 、NH-CH-CO) 、7.01、7.21、7.36 and
7.71 (2H each、m 、芳香族-H) 。
【０１９９】
【製造例５１】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)-(p-フタルイミドメチルベンジル)
サクシニル]-L-アルギニン N- メチルアミド・1 酢酸塩 4-(p- フタルイミドメチルフェニル)-3(RS)-tert- ブチ
ルオキシカルボニル-2(R)-イソブチルブタン酸および化
合物9 を用いて製造例23と同様の操作を行い白色固体の
標記化合物を得た。 FABMS (M+ ): 608。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-0.9 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.06 (1H、m 、CH(CH3)2) 、1.4-1.85 (6H、m 、CH-
(CH2)2 + CH2-CH(CH3)2) 、1.90 (3H、s 、CH3CO2H)、
2.39 (1H、m 、CH-CO)、2.5-2.8 (6H 、m 、CH-CO + NH
-CH3 + C6H4-CH2)、3.16 (2H、m 、CH2-NH) 、4.39 (1
H、m 、NH-CH-CO) 、4.75 (2H、s 、C6H 4-CH2 -N) 、7.0
5 and 7.23 (2H each、m 、芳香族-H) 、7.7-7.9 (4H
、m 、芳香族-H) 。
【０２００】
【製造例５２】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)-(p-メタンスルホンアミドメチルベ
ンジル) サクシニル]-L-アルギニン N- メチルアミド・
1 酢酸塩 4-(p- メタンスルホンアミドメチルフェニル)-3(RS)-te
rt- ブチルオキシカルボニル-2(R)-イソブチルブタン酸
および化合物9 を用いて製造例23と同様の操作を行い白
色固体の標記化合物を得た。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-0.95 (6H、m 、CH(CH3)2 )
、1.08 (1H、m 、CH(CH3)2) 、1.4-1.85 (6H、m 、CH-
(CH2)2 + CH2-CH(CH3)2) 、1.89 (3H、s 、CH3CO2H)、
1.96 (3H、s 、CH3-SO2)、2.41 (1H、m 、CH-CO)、2.5-
2.8 (6H 、m 、CH-CO + NH-CH3 + C6H4-CH2)、3.26 (2
H、m 、CH2-NH) 、4.28 (2H、s 、C6H 4-CH2 -NH)、4.39
(1H、m 、NH-CH-CO) 、7.05 and 7.14 (2H each、m 、
芳香族-H) 。
【０２０１】
【製造例５３】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)-(m-アミノメチルベンジル) サクシ
ニル]- L- アラニン N- メチルアミド・1 酢酸塩 4-(m- ベンジルオキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル)-3(RS)-tert- ブチルオキシカルボニル-2(R)-イソブ
チルブタン酸および Na -tert-ブチルオキシカルボニル
- Ｌ- アラニン N- メチルアミドを用いて製造例23と同
様の操作を行い白色固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ ): 393。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.85-0.95 (6H 、m 、CH(C
H3)2 ) 、1.08 (1H、m 、CH(CH3)2) 、1.36 (3H、d 、J
=7.2 Hz 、CH-CH3 ) 、1.4-1.7 (2H 、m 、CH2-CH(C
H3)2) 、1.91 (3H、s 、CH3CO2H)、2.42 (1H、m 、CH-C
O)、2.6-2.9 (6H 、m 、CH-CO + NH-CH3 + C6H4-CH2)、
4.03 (2H、s 、C6H 4-CH2 -NH2) 、4.40 (1H、m 、NH-CH-
CO) 、7.1-7.4 (4H 、m 、芳香族-H) 。
【０２０２】
【製造例５４】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)-(2-フェノキシエチル) サクシニ
ル]-L-アルギニン N- メチルアミド・1 酢酸塩 5-フェノキシ-3(RS)-tert-ブチルオキシカルボニル-2
(R)-イソブチルペンタン酸および化合物9 を用いて製造
例23と同様の操作を行い白色固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ ): 479。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-0.95 (6H、m 、CH(CH3)2 )
、1.10 (1H、m 、CH(CH3)2) 、1.4-1.85 (8H、m 、CH2
-CH2-O + CH-(CH2)2 + CH2-CH(CH3)2) 、1.89 (3H、s
、CH3CO2H)、2.45 (1H、m 、CH-CO)、2.65 (1H、m 、C
H-CO)、2.72 (3H、s 、NH-CH3 ) 、3.15 (2H、m 、CH2-N
H) 、3.8-4.0 (O-CH2 ) 、4.34 (1H、m 、NH-CH-CO) 、
6.88 and 7.23 (2H each、m 、芳香族-H) 。
【０２０３】
【製造例５５】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)-(3-シクロヘキシルプロピル) サク
シニル]-L-アルギニン N- メチルアミド・1 酢酸塩 6-シクロヘキシル-3(RS)-tert-ブチルオキシカルボニル
-2(R)-イソブチルヘキサン酸および化合物9 を用いて製
造例23と同様の操作を行い白色固体の標記化合物を得
た。 FABMS (M+ + 1)： 484。1 H-NMR (DMSO-d6)δppm ；0.6-1.8 (33H、m 、CH2-CH(C
H3)2 + CH-(CH2)3-C5H11 + CH-(CH2)2 + CH3 CO2H) 、1.
99 (1H、m 、CH-CO)、2.49 (1H、m 、CH-CO)、2.55 (3
H、d 、J =4.4 Hz 、NH-CH3 ) 、3.00 (2H、m 、CH2-NH)
、4.20 (1H、m、NH-CH-CO) 、8.05 and 8.23 (1H eac
h、m 、NH×2)。
【０２０４】
【製造例５６】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)-(2-
ナフチルメチル)-3(R or S)-(3- フェニルプロピル) サ
クシニル]-L-アルギニン N- メチルアミド・1 酢酸塩 6-フェニル-3(RS)-tert-ブチルオキシカルボニル-2(R)-
(2- ナフチルメチル)ヘキサン酸および化合物9 を用い
て製造例23と同様の操作を行い白色固体の標記化合物を
得た。 FABMS (M+ + 1) : 562。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；1.2-1.8 (8H 、m 、CH-(CH2)2
×2)、1.90 (3H、s 、CH3CO2H)、2.3-3.1 (11H、m 、CH
-CO ×2 + CH2-Ph + CH2 -Naphthyl + CH2-NH +N-CH3 )
、4.08(1H 、m 、NH-CH-CO) 、7.1-7.9 (12H、m 、芳
香族-H) 。
【０２０５】
【製造例５７】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)-(o-アミノメチルベンジル) サクシ
ニル]- L- アラニン N- メチルアミド・1 酢酸塩 4-(o- ベンジルオキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル)-3(RS)-tert- ブチルオキシカルボニル-2(R)-イソブ
チルブタン酸および Na -tert-ブチルオキシカルボニル
-L- アラニン N- メチルアミドを用いて製造例23と同様
の操作を行い白色固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ ) : 393 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-1.0 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.09 (1H、m 、CH(CH3)2) 、1.38 (3H、d 、J =4.7
Hz 、CH-CH3 ) 、1.60 (2H、m 、CH2-CH(CH3)2)、1.89
(3H、s 、CH3CO2H)、2.53 (1H、m 、CH-CO)、2.65-2.95
(6H 、m 、CH-CO + NH-CH3 + C6H4-CH2)、4.13 (2H、s
、CH2-NH2)、4.42 (1H、m 、NH-CH-CO)、7.1-7.4 (4H
、m 、芳香族-H) 。
【０２０６】
【製造例５８】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(RS)-[3-(p- アミノメチルフェニル) プロピ
ル] サクシニル]- L- アラニン N- メチルアミド・1 酢
酸塩6-(p- ベンジルオキシカルボニルアミノメチルフェ
ニル)-3(RS)-tert- ブチルオキシカルボニル-2(R)-イソ
ブチルヘキサン酸および Na -tert-ブチルオキシカルボ
ニル-L- アラニン N- メチルアミドを用いて製造例23と
同様の操作を行い白色固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ ) : 421 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.7-0.85 (6H、m 、CH(CH3)2 )
、0.93 (1H、m 、CH(CH3)2) 、1.17 (3H、d 、J =7.0
Hz 、CH-CH3 ) 、1.2-1.6 (6H 、m 、CH-(CH2)2 + CH2-CH
(CH3)2) 、1.80 (3H、s 、CH3CO2H)、2.06 (1H、m 、CH
-CO)、2.4-2.55(3H、m 、CH-CO + C6H 4-CH2 ) 、2.62 (3
H、s 、NH-CH3 ) 、3.92 (2H、s 、CH2-NH2)、4.20 (1
H、m 、NH-CH-CO) 、7.11 and 7.21 (2H each、m 、芳
香族-H) 。
【０２０７】
【製造例５９】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)-(m-イソプロピルイミノメチルベン
ジル) サクシニル]-L-アラニン N- メチルアミド・1 酢
酸塩 化合物53 (400 mg、0.884 mmol) 、アセトン (154 mg、
2.65 mmol)およびメタノール(8 ml)の混合物を氷浴中で
冷却しながら、シアノ水素化ホウ素ナトリウム (67 mg
、1.07 mmol)をくわえ室温で終夜撹拌した。メタノー
ルを減圧留去後5%酢酸水溶液に溶解し、逆相カラムクロ
マトグラム( 富士シリシア化学 ChromatorexODS-1020
T；25 g、1%から5%メタノール/0.1% 酢酸水溶液で溶出)
を用いて精製後、凍結乾燥することにより白色固体の
標記化合物を得た。 FABMS (M+ ) : 435 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-1.0 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.08 (1H、m 、CH(CH3)2) 、1.36 (9H、m 、CH-CH3
+ NH-CH(CH3)2 ) 、1.55 (2H、m 、CH2-CH(CH3)2) 、1.8
9 (3H、s 、CH3CO2H)、2.22 (1H、m 、CH-CO)、2.6-2.9
(6H 、m 、CH-CO + NH-CH3 + C6H4-CH2)、3.37 (1H、m
、NH-CH(CH3)2)、4.14 (2H、s 、CH2-NH2)、4.40 (1
H、m 、NH-CH-CO) 、7.15-7.4 (4H、m 、芳香族-H) 。
【０２０８】
【製造例６０】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)-[3-(o- アミノメチルフェニル) プ
ロピル] サクシニル]-L-アラニン N- メチルアミド・1
酢酸塩 6-(o- ベンジルオキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル)-3(RS)-tert- ブチルオキシカルボニル-2(R)-イソブ
チルヘキサン酸および Na -tert-ブチルオキシカルボニ
ル-L- アラニン N- メチルアミドを用いて製造例23と同
様の操作を行い白色固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ ) : 421 。1 H-NMR (DMSO-d6)δppm ；0.7-1.0 (7H 、m 、CH(C
H3)2 ) 、1.13 (3H、d 、J= 6.9Hz 、CH-CH3 ) 、1.1-1.6
(6H 、m 、CH-(CH2)2 + CH2-CH(CH3)2) 、1.81 (3H 、
s 、CH3CO2H)、2.06 (1H、m 、CH-CO)、2.4-2.6 (m、CH
-CO + C6H 4-CH2 +NH-CH3 ) 、3.70 (2H、s 、CH2-NH2)、
4.23 (1H、m 、NH-CH-CO) 、 7.0-7.2 and7.32 (4H 、m
、芳香族-H) 、7.63 and 8.16 (1H each、m 、NH×
2)。
【０２０９】
【製造例６１】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)-[3-(p- アミノメチルフェニル) プ
ロピル] サクシニル]- L- リジン N- メチルアミド・2
酢酸塩 6-(p- ベンジルオキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル)-3(RS)-tert- ブチルオキシカルボニル-2(R)-イソブ
チルヘキサン酸および化合物1 を用いて製造例23と同様
の操作を行い白色固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ ) : 479 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-1.0 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.06 (1H、m 、CH(CH3)2) 、1.2-1.9 (12H、m 、CH-
(CH2)3 + CH-(CH2)2 + CH2-CH(CH3)2) 、1.92 (6H、s
、CH3CO2H ×2)、2.19 (1H、m 、CH-CO)、2.45-2.7 (3
H、m 、CH-CO + C6H 4-CH2 ) 、2.72(3H 、s 、NH-CH3 )
、2.91 (2H、m 、CH2-NH2)、4.06 (2H、s 、C6H 4-CH2 -
NH2) 、4.28 (1H、m 、NH-CH-CO) 、7.22 and 7.35 (2H
each、m 、芳香族-H) 。
【０２１０】
【製造例６２】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)-[5-( アセトイミドイルイミノ) ペ
ンチル] サクシニル]-L-アラニン N- メチルアミド Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(R or
S)-(5-アミノペンチル) サクシニル]-L-アラニン N-
メチルアミド・ 1酢酸塩 (200 mg、0.48 mmol)をDMF (6
ml)に溶解し0 ℃に冷却後、TEA (200 ml 、1.44 mmol
）およびエチルアセトイミデート塩酸塩 (124 mg、1.0
1 mmol)を添加し2 時間撹拌した。DMF を減圧留去後5%
酢酸水溶液に溶解し、逆相カラムクロマトグラム( 富士
シリシア化学 Chromatorex ODS-1020T；25 g、蒸留水お
よび0.1%酢酸水溶液で溶出) を用いて精製後、凍結乾燥
することにより白色固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ ) : 400 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-0.95 (6H、m 、CH(CH3)2 )
、1.04 (1H、m 、CH(CH3)2) 、1.2-1.7 (13H、m 、CH-
(CH2)4 + CH-CH3 + CH2 -CH(CH3)2)、2.13 (1H、m 、CH-
CO)、2.20 (3H、s 、C-CH3)、2.54 (1H、m 、CH-CO)、
2.72 (3H、s 、NH-CH3 ) 、3.19 (2H、m 、CH2-NH) 、4.
34 (1H、m 、NH-CH-CO) 。
【０２１１】
【製造例６３】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)-[5-( イソプロピルイミノ) ペンチ
ル] サクシニル]-L-アラニン N- メチルアミド Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(R or
S)-(5-アミノペンチル) サクシニル]-L-アラニン N-
メチルアミド・ 1酢酸塩を用いて製造例59と同様の操作
を行い白色固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ ) : 401 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-0.95 (6H、m 、CH(CH3)2 )
、1.06 (1H、m 、CH(CH3)2) 、1.25-1.8 (19H 、m 、N
H-CH(CH3)2 + CH-(CH2)4 + CH-CH3 + CH2 -CH(CH3)2)、
2.15 (1H、m 、CH-CO)、2.56 (1H、m 、CH-CO)、2.60
(3H、s 、N-CH3)、2.96 (2H、m 、CH2-NH) 、3.36 (m
、NH-CH(CH3)2) 4.35 (1H 、m 、NH-CH-CO)。
【０２１２】
【製造例６４】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)-[5-( ピリジン-4- イルメチルイミ
ノ) ペンチル] サクシニル]-L-アラニン N- メチルアミ
ド・1酢酸塩 Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イソブチル-3(R or
S)-(5-アミノペンチル) サクシニル]-L-アラニン N-
メチルアミド・ 1酢酸塩を用いて製造例59と同様の操作
（但し、アセトンに代えて4-ピリジルアルデヒドを用い
た）を行い白色固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ ) : 450 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-0.95 (6H、m 、CH(CH3)2 )
、1.06 (1H、m 、CH(CH3)2) 、1.1-1.7 (13H、m 、CH-
(CH2)4 + CH-CH3 + CH2 -CH(CH3)2)、1.93 (3H、s 、CH3
CO2H)、2.13 (1H、m 、CH-CO)、2.54 (1H、m 、CH-C
O)、2.71 (3H、s 、N-CH3)、2.87 (2H、m 、CH2-NH) 、
4.02 (2H、m 、NH-CH2 -Pyridyl) 、4.40 (1H、m 、NH-C
H-CO) 、7.47 and 8.55 (2H each、m 、芳香族-H) 。
【０２１３】
【製造例６５】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)-[3-(p- メトキシカルボニルフェニ
ル) プロピル] サクシニル]-L-リジン N- メチルアミド
・1 酢酸塩 6-(p- メトキシカルボニルフェニル)-3(RS)-tert- ブチ
ルオキシカルボニル-2(R)-イソブチルヘキサン酸および
化合物1 を用いて製造例23と同様の操作を行い白色固体
の標記化合物を得た。 FABMS (M+ + 1): 508 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-0.9 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.04 (1H、m 、CH(CH3)2) 、1.2-1.8 (12H、m 、CH-
(CH2)3 + CH-(CH2)2 + CH2-CH(CH3)2) 、1.91 (6H、s
、CH3CO2H)、2.20 (1H、m 、CH-CO)、2.53 (1H、m 、C
H-CO)、2.63 (2H、m 、C6H 4-CH2 ) 、2.71 (3H、s 、N-C
H3)、2.89 (2H、m 、CH2-NH2)、3.88 (3H、s 、-CO 2C
H3)、4.24 (1H、m 、NH-CH-CO) 、7.26 and 7.90 (2H e
ach、m 、芳香族-H) 。
【０２１４】
【製造例６６】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)-[2-(2- エトキシエトキシ) エチ
ル] サクシニル]-L-リジン N- メチルアミド 5-(2- エトキシエトキシ)-3(RS)-tert- ブチルオキシカ
ルボニル-2(R)-イソブチルペンタン酸および化合物1 を
用いて製造例23と同様の操作を行い白色固体の標記化合
物を得た。 FABMS (M+ + 1): 448 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-0.95 (6H、m 、CH(CH3)2 )
、1.07 (1H、m 、CH(CH3)2) 、1.20 (3H、t 、J = 7.0
Hz、CH2-CH3)、1.3-1.9 (10H、m 、CH-(CH2)3 + CH-CH2
+CH2-CH(CH3)2) 、2.32 (1H、m 、CH-CO)、2.58 (1H、
m 、CH-CO)、2.72 (3H、s 、N-CH3)、2.92 (2H、m 、CH
2-NH2)、3.2-3.4 (8H 、m 、O-CH2 ×4)、4.32 (1H、m
、NH-CH-CO) 。
【０２１５】
【製造例６７】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)-[3-(p- カルボキシフェニル) プロ
ピル] サクシニル]-L-リジン N- メチルアミド 化合物65をアルカリ加水分解することにより白色固体の
標記化合物を得た。 FABMS (M+ ): 493。1 H-NMR (D2O-NaOD) δppm ；0.8-0.9 (6H 、m 、CH(C
H3)2 ) 、0.95-1.7 (13H、m 、CH-(CH2)3 + CH-(CH2)2 +
CH2-CH(CH3)2) 、2.15 (1H、m 、CH-CO)、2.4-2.6 (3H
、m 、CH-CO + CH2-NH2)、2.6-2.8 (5H 、m 、N-CH3 +
C6H 4-CH2 ) 、4.02 (1H、m 、NH-CH-CO) 、7.26 and 7.
81 (2H each、m 、芳香族-H) 。
【０２１６】
【製造例６８】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)-(8-ヒドロキシオクチル) サクシニ
ル]-L-リジン N- メチルアミド・1 酢酸塩 11-(テトラヒドロピラニルオキシ)-3(RS)-tert- ブチル
オキシカルボニル-2(R)-イソブチルウンデカン酸および
化合物1 を用いて製造例23と同様の操作を行い白色固体
の標記化合物を得た。 FABMS (M+ ): 459。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-0.95 (6H、m 、CH(CH3)2 )
、1.05 (1H、m 、CH(CH3)2) 、1.1-1.9 (22H、m 、CH-
(CH2)7 + CH-(CH2)3 + CH2-CH(CH3)2) 、1.92 (3H、s
、CH3CO2H)、2.13 (1H、m 、CH-CO)、2.56 (1H、m 、C
H-CO)、2.72 (3H、s 、N-CH3)、2.91 (2H、m 、CH2-N
H2)、3.53 (2H、t 、J =6.5 Hz 、CH2-OH) 、4.31 (1
H、m 、NH-CH-CO) 。
【０２１７】
【製造例６９】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)-(2-n-ブチルオキシエチル) サクシ
ニル]-L-リジン N- メチルアミド・1 酢酸塩 5-(n- ブチルオキシ)-3(RS)-tert- ブチルオキシカルボ
ニル-2(R)-イソブチルペンタン酸および化合物1 を用い
て製造例23と同様の操作を行い白色固体の標記化合物を
得た。 FABMS (M+ 1): 432 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-0.95 (9H、m 、CH(CH3)2 +
CH 2-CH3 ) 、1.06 (1H、m 、CH(CH3)2) 、1.2-1.9 (14
H、m 、CH-CH2 + CH-(CH2)3 + (CH2)2-CH3 + CH2-CH(CH
3)2) 、1.91 (3H、s 、CH3CO2H)、2.29 (1H、m 、CH-C
O)、2.58 (1H、m、CH-CO)、2.72 (3H、s 、N-CH3)、2.9
1 (2H、m 、CH2-NH2)、3.2-3.4 (m、O-CH2 ×2)、4.31
(1H、m 、NH-CH-CO) 。
【０２１８】
【製造例７０】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)-(2-イソブチルオキシエチル) サク
シニル]-L-リジン N- メチルアミド・1 酢酸塩 5-( イソブチルオキシ)-3(RS)-tert- ブチルオキシカル
ボニル-2(R)-イソブチルペンタン酸および化合物1 を用
いて製造例23と同様の操作を行い白色固体の標記化合物
を得た。 FABMS (M+ ): 431。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-0.95 (12H 、m 、CH(CH3)2
× 2) 、1.07 (1H、m 、CH(CH3)2) 、1.3-1.9 (11H、
m 、CH-CH2 + CH-(CH2)3 + O-CH 2-CH + CH2-CH(CH3)2)
、1.92 (3H、s 、CH3CO2H)、2.30 (1H、m 、CH-CO)、
2.58 (1H、m 、CH-CO)、2.72 (3H、s 、N-CH3)、2.92
(2H、m 、CH2-NH2)、3.13 (2H、d 、J = 6.6 Hz、O-CH2
-CH) 、3.2-3.4 (m、O-CH2)、4.32 (1H、m 、NH-CH-CO)
。
【０２１９】
【製造例７１】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)-[3-(m- メトキシカルボニルフェニ
ル) プロピル] サクシニル]-L-リジン N- メチルアミド
・1 酢酸塩 6-(m- メトキシカルボニルフェニル)-3(RS)-tert- ブチ
ルオキシカルボニル-2(R)-イソブチルヘキサン酸および
化合物1 を用いて製造例23と同様の操作を行い白色固体
の標記化合物を得た。 FABMS (M+ + 1): 508 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-1.0 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.06 (1H、m 、CH(CH3)2) 、1.2-1.85 (12H 、m 、C
H-(CH2)3 + CH-(CH2)2 + CH2-CH(CH3)2) 、1.91(3H、s
、CH3CO2H)、2.20 (1H、m 、CH-CO)、2.5-2.8 (6H 、m
、CH-CO + N-CH3 + CH2-NH2)、2.91 (2H、m 、C6H 4-CH
2 ) 、3.90 (3H、s 、-CO 2CH3)、4.27 (1H、m 、NH-CH-C
O) 、7.39 and 7.82 (2H each、m 、芳香族-H) 。
【０２２０】
【製造例７２】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)-[3-(p- ヒドロキシフェニル) プロ
ピル] サクシニル]-L-リジン N- メチルアミド・1 酢酸
塩 6-(p- ベンジルオキシフェニル)-3(RS)-tert- ブチルオ
キシカルボニル-2(R)-イソブチルヘキサン酸および化合
物1 を用いて製造例23と同様の操作を行い白色固体の標
記化合物を得た。 FABMS (M+ ) : 465 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-0.95 (6H、m 、CH(CH3)2 )
、1.04 (1H、m 、CH(CH3)2) 、1.2-1.85 (12H 、m 、C
H-(CH2)3 + CH-(CH2)2 + CH2-CH(CH3)2) 、1.92(3H、s
、CH3CO2H)、2.17 (1H、m 、CH-CO)、2.35-2.6 (3H、m
、CH-CO + C6H 4-CH2 ) 、2.71 (3H、m 、N-CH3)、2.88
(2H、m 、CH2-NH2)、4.25 (1H、m 、NH-CH-CO) 、6.67
and 6.94 (2H each、m 、芳香族-H) 。
【０２２１】
【製造例７３】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)-[3-( モルホリン-4- イル) プロピ
ル] サクシニル]-L-リジン N- メチルアミド・1 酢酸塩 6-モルホリノ-3(RS)-tert-ブチルオキシカルボニル-2
(R)-イソブチルヘキサン酸および化合物1 を用いて製造
例23と同様の操作を行い白色固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ ) : 458 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.7-0.9 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.02 (1H、m 、CH(CH3)2) 、1.2-1.8 (12H、m 、CH-
(CH2)3 + CH-(CH2)2 + CH2-CH(CH3)2) 、1.89 (3H、s
、CH3CO2H)、2.20 (1H、m 、CH-CO)、2.5-3.0 (12H、m
、CH-CO + N-CH2 ×3 + N-CH3 + CH2-NH2)、3.74 (4H、
m 、O-CH2 ×2)、4.28 (1H、m 、NH-CH-CO) 。
【０２２２】
【製造例７４】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソプロピル-3(R or S)-(3-フェニルプロピル) サクシニ
ル]-L-リジン N- メチルアミド・1 酢酸塩 6-フェニル-3(RS)-tert-ブチルオキシカルボニル-2(R)-
イソプロピルヘキサン酸および化合物1 を用いて製造例
23と同様の操作を行い白色固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ + 1): 436 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.85-1.0 (6H、m 、CH(CH3)2 )
、1.3-1.9 (11H、m 、CH(CH3)2 +CH-(CH2)3 + CH-(C
H2)2)、1.90 (3H、s 、CH3CO2H)、2.38 (1H、m 、CH-C
O)、2.4-2.65(3H 、m 、CH-CO + CH2-C6H5) 、2.72 (3
H、m 、N-CH3)、2.89(2H、m 、CH2-NH2)、4.27(1H 、m
、NH-CH-CO) 、7.0-7.3 (5H 、m 、芳香族-H) 。
【０２２３】
【製造例７５】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)-[3-(m- カルボキシフェニル) プロ
ピル] サクシニル]-L-リジン N- メチルアミド・1 酢酸
塩 化合物71をアルカリ加水分解することにより白色固体の
標記化合物を得た。 FABMS (M+ + 1): 494 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-0.9 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.01 (1H、m 、CH(CH3)2) 、1.1-1.8 (12H、m 、CH-
(CH2)3 + CH-(CH2)2 + CH2-CH(CH3)2) 、1.96 (3H、s
、CH3CO2H)、2.13 (1H、m 、CH-CO)、2.49 (1H、m 、C
H-CO)、2.55-2.85(5H 、m 、N-CH3 + C6H 4-CH2 ) 、2.84
(2H、m 、CH2-NH2)、4.11 (1H、m 、NH-CH-CO) 、7.26
and 7.73 (2H each、m 、芳香族-H) 。
【０２２４】
【製造例７６】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)-[3-( ピペリジン-1- イル) プロピ
ル] サクシニル]-L-リジン N- メチルアミド・2 酢酸塩 6-( ピペリジン-1- イル)-3(RS)-tert- ブチルオキシカ
ルボニル-2(R)-イソブチルヘキサン酸および化合物1 を
用いて製造例23と同様の操作を行い白色固体の標記化合
物を得た。 FABMS (M+ +1): 457。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-0.95 (6H、m 、CH(CH3)2 )
、1.07 (1H、m 、CH(CH3)2) 、1.2-1.85 (18H 、m 、C
H2-CH(CH3)2 + CH-(CH2)2 + CH-(CH2)3 -CH2-NH2+ N-CH2
-(CH 2)3)、1.91 (6H、s 、CH3CO2H ×2)、2.18 (1H、m
、CH-CO)、2.57(1H、m 、CH-CO)、2.72 (3H、s 、N-CH
3)、2.7-3.1 (8H 、m 、N-CH2 ×3 + CH2-NH2)、4.28
(1H、m 、NH-CH-CO) 。
【０２２５】
【製造例７７】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)- メチルサクシニル]- Ne - ベンズ
イミドイル-L- リジン N- メチルアミド・1 酢酸塩 化合物18および化合物22-aを用いて製造例22と同様の操
作( 但し、エチルアセトイミデート塩酸塩に代えてメチ
ルベンゾイミデート塩酸塩を用いた）を行い白色固体の
標記化合物を得た。 FABMS (M+ ): 448。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.7-0.9 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、0.94 (3H、d 、J=7.0 Hz、CH-CH3 ) 、1.01 (1H、m
、CH(CH3)2) 、1.2-1.7 (8H 、m 、CH2-CH(CH3)2＋CH-
(CH2)3)、1.80 (3H、s 、CH3CO2H)、2.15 (1H、m 、CH-
CO)、2.48 (1H、m、CH-CO)、2.64 (3H、s 、N-CH3)、3.
35 (2H、m 、CH2-NH2)、4.26 (1H、m 、NH-CH-CO) 、7.
4-7.7 (5H 、m 、芳香族-H) 。
【０２２６】
【製造例７８】N4-[3- アミノ-1(S)-メチルカルバモイ
ルプロピル]-N1- ヒドロキシ-2(R orS)-[3-(p- アミノ
メチルフェニル) プロピル]-3(R)- イソブチルスクシン
アミド・2 酢酸塩 6-(p- ベンジルオキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル)-3(RS)-tert- ブチルオキシカルボニル-2(R)-イソブ
チルヘキサン酸および2(S)-tert-ブチルオキシカルボニ
ルアミノ-4- ベンジルオキシカルボニルアミノブタン酸
N- メチルアミドを用いて製造例23と同様の操作を行い
白色固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ ): 450。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.75-0.9 (6H、m 、CH(CH3)2 )
、1.07 (1H、m 、CH(CH3)2) 、1.2-1.7 (6H 、m 、CH2
-CH(CH3)2 + CH-(CH2)2 ) 、1.85 (6H、s 、CH3CO2H ×
2)、1.8-2.1 (2H 、m 、CH-CH2 ) 、2.18 (1H、m 、CH-C
O)、2.52 (3H、m、CH-CO + C6H 4-CH2 ) 、2.69 (3H、s
、N-CH3)、2.88 (2H、m 、CH2-NH2)、3.99(2H、s 、C6
H 4-CH2 -NH2) 、4.36 (1H、m 、NH-CH-CO) 、7.17 and
7.29 (2H each、m 、芳香族-H) 。
【０２２７】
【製造例７９】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)-[3-(p- アミノメチルフェニル) プ
ロピル] サクシニル]-L-tert- ロイシン N- メチルアミ
ド・1酢酸塩 6-(p- ベンジルオキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル)-3(RS)-tert- ブチルオキシカルボニル-2(R)-イソブ
チルヘキサン酸および Na -tert-ブチルオキシカルボニ
ル-L- tert- ロイシン N- メチルアミドを用いて製造例
23と同様の操作を行い白色固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ +1): 464。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.7-0.85 (6H、m 、CH(CH3)2 )
、0.94 (9H、s 、C(CH3) 3)、1.02(1H 、m 、CH(CH3)2)
、1.2-1.7 (6H 、m 、CH2-CH(CH3)2 + CH-(CH2)2 、1.8
8 (3H、m 、CH3CO2H)、2.14 (1H、m 、CH-CO)、2.4-2.6
(3H 、m 、CH-CO + C6H 4-CH2 ) 、2.65 (3H、s 、N-C
H3)、4.00 (2H、s 、CH2-NH2)、4.18 (1H、m 、NH-CH-C
O) 、7.16 and7.28 (2H each 、m 、芳香族-H) 。
【０２２８】
【製造例８０】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)-[3-(p- アミノメチルフェニル) プ
ロピル] サクシニル]-L-オルニチン N- メチルアミド・
1 酢酸塩 6-(p- ベンジルオキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル)-3(RS)-tert- ブチルオキシカルボニル-2(R)-イソブ
チルヘキサン酸および化合物7 を用いて製造例23と同様
の操作を行い白色固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ +1): 465。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-0.9 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.05 (1H、m 、CH(CH3)2) 、1.2-1.85 (12H 、m 、C
H2-CH(CH3)2 + CH-(CH2)3 + CH-(CH2)2 、1.89 (3H、s
、CH3CO2H)、2.20(1H 、m 、CH-CO)、2.5-2.7 (3H 、m
、CH-CO + C6H 4-CH2 ) 、2.72 (3H、s 、N-CH3)、2.89
(2H、s 、CH2-NH2)、4.01 (2H、s 、C6H 4-CH2 -NH2) 、
4.29 (1H、m 、NH-CH-CO) 、7.22 and 7.31 (2H each、
m 、芳香族-H) 。
【０２２９】
【製造例８１】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)-[3-(p- グアニドメチルフェニル)
プロピル] サクシニル]-L-オルニチン N- メチルアミド
・2 酢酸塩 6-[p-(N1,N2-ジベンジルオキシカルボニルグアニドメチ
ル) フェニル]-3(RS)-tert- ブチルオキシカルボニル-2
(R)-イソブチルヘキサン酸および化合物7 を用いて製造
例23と同様の操作を行い白色固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ ): 506。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.7-0.85 (6H、m 、CH(CH3)2 )
、0.99 (1H、m 、CH(CH3)2) 、1.15-1.8 (10H 、m 、C
H2-CH(CH3)2 + CH-(CH2 )2×2)、1.81 (6H、s 、CH3CO2H
×2)、2.12 (1H、m 、CH-CO)、2.4-2.6 (3H 、m 、CH-
CO + C6H 4-CH2 )、2.67 (3H、s 、N-CH3)、2.82 (2H、s
、CH2-NH2)、4.22 (1H、m 、NH-CH-CO)、4.26 (2H、s
、C6H 4-CH2 -NH)、7.0- 7.2 (4H、m 、芳香族-H) 。
【０２３０】
【製造例８２】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)-[3-(3,4,4- トリメチル-2,5- ジオ
キソ- イミダゾリジン-1- イル) プロピル] サクシニ
ル]-L-リジンN-メチルアミド 6-(3,4,4- トリメチル-2,5- ジオキソ- イミダゾリジン
-1- イル)-3(RS)-tert- ブチルオキシカルボニル-2(R)-
イソブチルヘキサン酸および化合物1 を用いて製造例23
と同様の操作を行い白色固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ +1): 514。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-0.9 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.03 (1H、m 、CH(CH3)2) 、1.2-1.9 (18H、m 、CH2
-CH(CH3)2 + CH-(CH2 )2 + CH-(CH2)3 ) + C(CH 3)2 、2.1
1 (1H、m 、CH-CO)、2.54 (1H、m 、CH-CO) 、2.72 (3
H、s 、NH-CH3 )、2.87 (3H、s 、N-CH 3)、3.00 (2H、t
、J=7.5 Hz、CH2-NH2)、3.42 (2H、t 、J=6.1 Hz、CH2
-N)、4.30 (1H、m 、NH-CH-CO) 。
【０２３１】
【製造例８３】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-3(S)- イ
ソブチル-2(R or S)-(8-ヒドロキシオクチル) サクシニ
ル]-L-リジン N- メチルアミド・1 酢酸塩 10- テトラヒドロピラニルオキシ-2(RS)-[1-(S)-tert-
ブチルオキシカルボニル-3- メチルブチル] デカン酸お
よび化合物1 を用いて製造例23と同様の操作を行い白色
固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ +1): 460。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-0.9 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.0 (1H 、m 、CH(CH3)2) 、1.1-1.85 (22H 、m 、C
H2-CH(CH3)2 + CH-(CH2 )3+ CH-(CH2)7)、1.91 (3H、s
、CH3CO2H)、2. 29 (1H 、m 、CH-CO)、2.41 (1H、m
、CH-CO)、2.73 (3H、s 、N-CH3)、2.90 (2H、t 、J=
7.6 Hz、CH2-NH2)、3.52 (2H、m 、CH2-OH) 、4.31 (1
H、m 、NH-CH-CO) 。
【０２３２】
【製造例８４】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R),3(R
or S)- ジイソブチルサクシニル]-4'- アミノメチル-L-
フェニルアラニン N-(2-カルボキシエチル) アミド・1
酢酸塩 化合物17および Na -tert-ブチルオキシカルボニル-L-
4'-シアノフェニルアラニン N-(2-ベンジルオキシカル
ボニルエチル) アミドを用いて製造例23と同様の操作を
行い白色固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ ): 493。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.75-1.1 (14H 、m 、CH2-CH(C
H3)2 ×2)、1.2-1.6(4H 、m 、CH2-CH(CH3)2×2)、1.9
7 (3H、s 、CH3CO2H)、1.9-2.2 (3H 、m 、CH-CO ＋ CH
2 -CO2H)、2.52 (1H、m 、CH-CO)、2.99 (2H、m 、CH2-C
6H4) 、3.25-3.4 (m 、NH-CH2 ) 、4.02 (2H、m 、C6H 4-
CH2 -NH2) 、4.53 (1H、m 、NH-CH-CO)、7.32 (4H、m 、
芳香族-H) 。
【０２３３】
【製造例８５】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R),3(R
or S)- ジイソブチルサクシニル]-4'- アセトイミドイ
ルイミノメチル-L- フェニルアラニン N-(2-カルボキシ
エチル) アミド・1 酢酸塩 化合物17および Na -tert-ブチルオキシカルボニル-L-
4'-シアノフェニルアラニンN-(2- ベンジルオキシカル
ボニルエチル) アミドを用いて製造例23と同様の操作を
行い白色固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ ): 534。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.7-0.9 (12H、m 、CH(CH3)2
×2)、1.0-1.1 (2H 、m 、CH(CH3)2×2)、1.3-1.7 (4H
、m 、CH2-CH(CH3)2×2)、1.94 (3H、s 、CH3CO2H)、
2.0-2.3 (6H 、m 、CH-CO ＋ CH2 -CO2H + C-CH3)、2.52
(1H、m 、CH-CO)、2.9-3.1 (2H 、m 、CH2-C6H4) 、3.
2-3.4 (m、NH-CH2 ) 、4.38 (2H、s 、C6H 4-CH2 -NH)、4.
55 (1H、m 、NH-CH-CO) 、7.28 (4H、m 、芳香族-H) 。
【０２３４】
【製造例８６】N4-[2- アミノ-2- メチル-1(RS)- メチ
ルカルバモイルプロピル]-N1- ヒドロキシ-2(R or S)-
[3-(p- アミノメチルフェニル) プロピル]-3(R)- イソ
プロピルスクシンアミド・2 酢酸塩 6-(p- ベンジルオキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル)-3(RS)-tert- ブチルオキシカルボニル-2(R)-イソプ
ロピルペンタン酸および2(RS)-tert- ブチルオキシカル
ボニルアミノ-3- ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-
メチルブタン酸 N- メチルアミドを用いて製造例23と同
様の操作を行い白色固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ ): 450。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.85-1.0 (6H、m 、CH(CH3)2 )
、1.2-1.8 (11H、m 、CH(CH3)2 + C-CH3 ×2 + CH-(C
H2)2)、1.91 (6H、s 、CH3CO2H ×2)、2.31 (1H、m 、C
H-CO)、2.4-2.6 (3H 、m 、CH-CO + C6H 4-CH2 ) 、2.65
(3H、s 、N-CH3)、4.01 (2H、s 、CH2-NH2)、4.72 (1
H、m 、NH-CH-CO) 、7.17 and 7.29 (2H each、m 、芳
香族-H) 。
【０２３５】
【製造例８７】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)- メチルサクシニル]-4'- アミノメ
チル-L- フェニルアラニン N-(モルホリン-4- イル) ア
ミド・1 酢酸塩 化合物2 および化合物18を用いて製造例23と同様の操作
を行い白色固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ ): 464。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.62、0.71 and 0.80 (3H eac
h、m 、CH(CH3)2 ×2 +CH-CH3 ) 、0.91 (1H、m 、CH(C
H3)2) 、1.2-1.5 (2H 、m 、CH2-CH(CH3)2) 、1.81 (3
H、s 、CH3CO2H)、2.01 (1H、m 、CH-CO)、2.39 (1H、m
、CH-CO)、2.5-2.6 (4H 、m 、N-CH2 ×2)、2.8-3.0
(2H 、m 、CH2-C6H4) 、3.61 (4H、m 、O-CH2 ×2)、3.
93 (2H、s 、C6H 4-CH2 -NH2) 、4.48 (1H、m 、NH-CH-C
O) 、7.29 (4H、m 、芳香族-H) 。
【０２３６】
【製造例８８】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(S)-ヒドロキシサクシニル]-4'- アミノメチ
ル-L- フェニルアラニン N- メチルアミド・1 酢酸塩 化合物43-bを用いて製造例23-b、c と同様の操作（但
し、トリフルオロ酢酸を用いた脱tert- ブチル反応を除
く）を行い白色固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ + 1): 395 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.87 (6H、m 、CH(CH3)2 ) 、1.
1-1.6 (3H 、m 、CH2-CH(CH3)2) 、1.98 (3H、s 、CH3C
O2H)、2.6-2.8 (4H 、s + m 、N-CH3 + CH-CO)、2.9-3.
1 (2H 、m 、CH2-C6H4) 、3.93 (2H、m 、CH2-NH2)、4.
4-4.6 (2H 、m、NH-CH-CO + HO-CH-CO)、7.30(4H 、m
、芳香族-H) 。
【０２３７】
【製造例８９】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R),3(R
or S)- ジイソブチルサクシニル]-4'- アミノメチル-L-
フェニルアラニン N-(2-N',N'-ジメチルアミノエチル)
アミド・2 酢酸塩 化合物17および Na -tert-ブチルオキシカルボニル-L-
4'-シアノフェニルアラニン N-(2-N',N'-ジメチルアミ
ノエチル) アミドを用いて製造例23と同様の操作を行い
白色固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ +1): 493。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.6-0.9 (12H、m 、CH(CH3)2 ×
2)、1.02 (2H、m 、CH(CH3)2×2)、1.3-1.6 (4H 、m 、
CH2-CH(CH3)2×2)、1.91 (6H、s 、CH3CO2H ×2)、2.16
(1H、m 、CH-CO)、2.4-2.55 (7H、s + m 、N-CH3 ×2
+ CH-CO)、2.71(2H、m 、CH2-N)、2.9-3.1 (2H 、m 、C
H2-C6H4) 、3.3-3.5 (2H 、m 、NH-CH2 ) 、4.03 (2H、s
、C6H 4-CH2 -NH2) 、4.60 (1H、m 、NH-CH-CO) 、7.38
(4H、m、芳香族-H) 。
【０２３８】
【製造例９０】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R),3(R
or S)- ジイソブチルサクシニル]-4'- アセトイミドイ
ルイミノメチル-L- フェニルアラニン N-(2-N',N'-ジメ
チルアミノエチル) アミド・2 酢酸塩 化合物17および Na -tert-ブチルオキシカルボニル-L-
4'-シアノフェニルアラニンN-(2-N',N'- ジメチルアミ
ノエチル) アミドを用いて製造例22と同様の操作を行い
白色固体の標記化合物を得た。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.6-0.9 (13H、m 、CH(CH3)2 +
CH(CH3)2)、0.95-1.1(1H、m 、CH(CH3)2) 、1.4-1.6
(4H 、m 、CH2-CH(CH3)2×2)、1.91 (6H、s 、CH3CO2H
×2)、2.16 (1H、m 、CH-CO)、2.24 (3H、s 、C-CH3)、
2.37 (6H、s 、N-CH3 ×2)、2.4-2.5 (3H 、m 、CH-CO
+ CH2-N)、2.9-3.1 (2H 、m 、CH2-C6H4) 、3.2-3.4
(m、NH-CH2 ) 、4.40 (2H、s 、C6H 4-CH2 -NH)、4.60 (1
H、m 、NH-CH-CO) 、7.31 (4H、m 、芳香族-H) 。
【０２３９】
【製造例９１】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R),3(R
S)- ジイソブチルサクシニル]-4'- アセトイミドイルイ
ミノメチル-L- フェニルアラニン N-(2-ヒドロキシエチ
ル) アミド・2 酢酸塩 化合物14および化合物17を用いて製造例22と同様の操作
を行い白色固体の標記化合物を得た。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.6-0.9 (13H、m 、CH(CH3)2 +
CH(CH3)2)、1.00 (1H、m 、CH(CH3)2 )、1.3-1.6 (4H
、m 、CH2-CH(CH3)2×2)、1.89 (3H、s 、CH3CO2H)、
2.15(1H 、m 、CH-CO)、2.24 (3H、s 、C-CH3)、2.46
(1H、m 、CH-CO)、2.9-3.1 (2H 、m 、CH2-C6H4) 、3.2
-3.6 (m、NH-CH2-CH2 -OH)、4.40 (2H、s 、C6H 4-CH2 -NH
2) 、4.65 (1H、m 、NH-CH-CO) 、7.31 (4H、m 、芳香
族-H) 。
【０２４０】
【製造例９２】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソブチル-3(R or S)-[3-(p- アミノフェニル) プロピ
ル] サクシニル]- Ne - アセトイミドイル-L- リジン N
-(2-N',N'-ジメチルアミノエチル) アミド・3 酢酸塩 6-(p- ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル)-3(R
S)-tert- ブチルオキシカルボニル-2(R)-イソブチルヘ
キサン酸および化合物3 を用いて製造例22と同様の操作
を行い白色固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ + 1): 563 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.7-0.95 (6H、m 、CH(CH3)2 )
、1.09 (1H、m 、CH(CH3)2) 、1.1-1.8 (12H、m 、CH2
-CH(CH3)2 + CH-(CH2)2 + CH-(CH2)3 ) 、1.96 (9H、s
、CH3CO2H ×3)、2.21 (3H、s 、C-CH3)、2.3-2.6 (4H
、m 、CH-CO ×2+ CH2-C6H4) 、2.76 (6H、m 、N-CH3
×2)、2.9-3.5 (m、CH2-NH2 + NH-CH2-CH2 -N) 、4.13
(1H、m 、NH-CH-CO) 、6.64、6.89、7.07 and 7.41 (1H
each、m 、芳香族-H) 。
【０２４１】
【製造例９３】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R),3(R
S)- ジイソブチルサクシニル]-4'- アセトイミドイルイ
ミノメチル-L- フェニルアラニン N-(2-ヒドロキシ-1,1
- ジメチルエチル) アミド・1 酢酸塩 化合物17および Na -tert-ブチルオキシカルボニル-L-
4'-シアノフェニルアラニンN-(1,1- ジメチル-2- ヒド
ロキシエチル) アミドを用いて製造例22と同様の操作を
行い白色固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ + 1): 535 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.7-0.95 (12H 、m 、CH(CH3)2
×2)、1.0-1.1 (2H 、m 、CH(CH3)2×2 ) 、1.1-1.8 (1
0H、m 、C(CH3)2 + CH2-CH(CH3)2×2)、1.89 (3H、s 、
CH3CO2H)、2.15 (1H、m 、CH-CO)、2.24 (3H、s 、C-CH
3)、2.46 (1H、m 、CH-CO)、3.0-3.4 (2H 、m 、CH2-C6
H4) 、3.4-3.6 (2H 、m 、CH2-OH) 、4.41 (2H、s 、C6
H 4-CH2 -NH)、4.62 (1H、m 、NH-CH-CO) 、7.31 (4H、m
、芳香族-H) 。
【０２４２】
【製造例９４】N4-[3- アミノ-2,2- ジメチル-1(RS)-
メチルカルバモイルプロピル]-N1- ヒドロキシ-2(R or
S)-[3-(p- アミノメチルフェニル) プロピル]-3(R)- イ
ソプロピルスクシンアミド・2 酢酸塩 6-(p- ベンジルオキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル)-3(RS)-tert- ブチルオキシカルボニル-2(R)-イソプ
ロピルヘキサン酸および2(RS)-tert- ブチルオキシカル
ボニルアミノ-4- ベンジルオキシカルボニルアミノ-3,3
- ジメチルブタン酸 N- メチルアミドを用いて製造例23
と同様の操作を行い白色固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ ): 464。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-1.0 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.2-1.8 (11H、m 、CH(CH3)2 +C-CH3 ×2 + CH-(C
H2)2)、1.89 (6H、s 、CH3CO2H ×2)、2.27 (1H、m 、C
H-CO)、2.4-2.6 (3H 、m 、CH-CO + C6H 4-CH2 ) 、2.6-
2.8 (5H 、s 、CH2 -NH2 + N-CH3 ) 、4.00(2H 、s 、C6H
4-CH2 -NH2) 、4.70 (1H、m 、NH-CH-CO) 、7.17 and 7.
29 (2H each、m 、芳香族-H) 。
【０２４３】
【製造例９５】N4-[2- アミノ-1(S)-メチルカルバモイ
ルプロピル]-N1- ヒドロキシ-2(R orS)-[3-(p- アミノ
メチルフェニル) プロピル]-3(R)- イソプロピルスクシ
ンアミド・2 酢酸塩 6-(p- ベンジルオキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル)-3(RS)-tert- ブチルオキシカルボニル-2(R)-イソプ
ロピルヘキサン酸および2(S)-tert-ブチルオキシカルボ
ニルアミノ-3- ベンジルオキシカルボニルアミノブタン
酸 N- メチルアミドを用いて製造例23と同様の操作を行
い白色固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ ): 436。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-1.0 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.1-1.2 (4H 、m 、CH(CH3)2 +CH-CH3 ) 、1.2-1.8
(4H 、m 、CH-(CH2)2)、1.88 (6H、s 、CH3CO2H×2)、
2.21 (1H、m 、CH-CO)、2.4-2.6 (3H 、m 、CH-CO + C6
H 4-CH2 ) 、2.66 (3H、s 、N-CH3)、3.2-3.4 (m、CH-N
H2) 、4.00 (2H、s 、CH2-NH2)、4.65 (1H、m 、NH-CH-
CO) 、7.21 (4H、m 、芳香族-H) 。
【０２４４】
【製造例９６】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソプロピル-3(R or S)- [3-(p-アミノメチルフェニル)
プロピル] サクシニル]-O-(2,3,4,6- テトラ-O- アセチ
ル -β-D- グルコピラノシル)-L-セリン N- メチルアミ
ド・1 酢酸塩 6-(p- ベンジルオキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル)-3(RS)-tert- ブチルオキシカルボニル-2(R)-イソプ
ロピルヘキサン酸および Na -tert-ブチルオキシカルボ
ニル-O-(2,3,4,6-テトラ-O- アセチル -β-D- グルコピ
ラノシル)-L-セリン N- メチルアミドを用いて製造例23
と同様の操作を行い白色固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ ): 753。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-1.0 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.1-1.2 (17H、m 、CH(CH3)2 +CH-(CH2)2 + CH3CO-
×4)、1.90 (3H、s 、CH3CO2H)、2.30 (1H、m 、CH-C
O)、2.4-2.75 (3H、m 、CH-CO + C6H 4-CH2 ) 、2.78 (3
H、s 、N-CH3)、3.78(2H、m 、CH2-O)、3.95-4.6 [7H、
m 、NH-CH-CO + CH2 -NH2 + 2-H、5-H and 6-H (glucopy
ranosyl)] 、4.9-5.35 [3H、m 、1-H 、3-H and 4-H (g
lucopyranosyl)] 、7.20 (4H、m 、芳香族-H) 。
【０２４５】
【製造例９７】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)- イ
ソプロピル-3(R or S)-[3-(p- アミノメチルフェニル)
プロピル] サクシニル]-O-( β-D- グルコピラノシル)-
L-セリンN-メチルアミド・1 酢酸塩 化合物96を加水分解し白色固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ + 1): 586 。1 H-NMR (D2O)δppm ；0.7-0.9 (6H 、m 、CH(CH3)2 ) 、
1.1-1.7 (5H 、m 、CH(CH3)2 + CH-(CH2)2 ) 、1.78 (3
H、s 、CH3CO2H)、2.15 (1H、m 、CH-CO)、2.4-2.6 (3H
、m 、CH-CO + C6H 4-CH2 ) 、2.70 (3H、s 、N-CH3)、
3.43 [1H、m 、5-H (glucopyranosyl)] 、3.5-4.0 [7H
、m 、CH2-O + 2-H 、3-H 、4-H and 6-H(glucopyrano
syl)] 、4.00 (2H、m 、CH2-NH2)、4.32 (1H、m 、NH-C
H-CO) 、 5.25 [1H 、m 、1-H (glucopyranosyl)] 、7.
18 (4H、m 、芳香族-H) 。
【０２４６】
【製造例９８】N4-[4-(3,4,4-トリメチル-2,5- ジオキ
ソ- イミダゾリジン-1- イル)-1(S)-メチルカルバモイ
ルブチル]-N1- ヒドロキシ-2(R or S)-[3-(p- アミノメ
チルフェニル) プロピル]-3(R)- イソプロピルスクシン
アミド・1 酢酸塩 6-(p- ベンジルオキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル) -3(RS)-tert-ブチルオキシカルボニル-2(R)-イソプ
ロピルヘキサン酸および2(S)-tert-ブチルオキシカルボ
ニルアミノ-5-(3,4,4-トリメチル-2,5- ジオキソ- イミ
ダゾリジン-1- イル) ペンタン酸N-メチルアミドを用い
て製造例23と同様の操作を行い白色固体の標記化合物を
得た。 FABMS (M+ ): 575。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-1.0 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.1-1.8 (15H、s +m 、CH(CH3)2 + CH-(CH2)2 ×2
+ C-CH3 ×2)、1.89 (3H、s 、CH3CO2H)、2.20(1H、m
、CH-CO)、2.4-2.6 (3H 、m 、CH-CO + C6H 4-CH2 ) 、
2.67 (3H、s 、N-CH3)、2.89 (3H、s 、N-CH3)、3.56
(2H、t 、J = 6.3 Hz、N-CH2)、4.01 (2H、s 、CH2-N
H2)、4.38 (1H、m 、NH-CH-CO) 、7.20 (4H、m 、芳香
族-H) 。
【０２４７】
【製造例９９】N4-[2- アミノ-2- メチル-1(RS)- メチ
ルカルバモイルプロピル]-N1- ヒドロキシ-2(R or S)-
[3-(p- グアニドメチルフェニル) プロピル]-3(R)- イ
ソプロピルスクシンアミド・2 酢酸塩 3(RS)-tert- ブチルオキシカルボニル6-[p-(N1,N2-ジベ
ンジルオキシカルボニルグアニドメチル) フェニル] -2
(R)-イソプロピルヘキサン酸および2(RS)-tert- ブチル
オキシカルボニルアミノ-3- ベンジルオキシカルボニル
アミノ-3- メチルブタン酸 N- メチルアミドを用いて製
造例23と同様の操作を行い白色固体の標記化合物を得
た。 FABMS (M+ ): 492。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-1.0 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.1-1.8 (11H、m 、CH(CH3)2 +C-CH3 ×2 + CH-(C
H2)2)、1.89 (6H、s 、CH3CO2H ×2)、2.27 (1H、m 、C
H-CO)、2.4-2.6 (3H 、m 、CH-CO + C6H 4-CH2 ) 、2.72
(3H、s 、N-CH3)、4.21 (1H、m 、NH-CH-CO) 、4.26 (2
H、s 、C6H 4-CH2 -NH)、7.0-7.2 (4H 、m 、芳香族-H)
。
【０２４８】
【製造例１００】N4-[3- アミノ-2,2- ジメチル-1(RS)-
メチルカルバモイルプロピル]-N1- ヒドロキシ-2(R or
S)-[3-(p- グアニドメチルフェニル) プロピル]-3(R)-
イソプロピルスクシンアミド・2 酢酸塩 3(RS)-tert- ブチルオキシカルボニル6-[p-(N1,N2-ジベ
ンジルオキシカルボニルグアニドメチル) フェニル] -2
(R)-イソプロピルヘキサン酸および2(RS)-tert- ブチル
オキシカルボニルアミノ-4- ベンジルオキシカルボニル
アミノ-3,3- ジメチルブタン酸N-メチルアミドを用いて
製造例23と同様の操作を行い白色固体の標記化合物を得
た。 FABMS (M+ ): 506。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.85-1.0 (6H、m 、CH(CH3)2 )
、1.1-1.8 (11H、m 、CH(CH3)2 + C-CH3 ×2 + CH-(C
H2)2)、1.90 (6H、s 、CH3CO2H ×2)、2.31 (1H、m 、C
H-CO)、2.4-2.6 (3H 、m 、CH-CO + C6H 4-CH2 ) 、2.6-
2.8 (5H 、s 、CH2-NH2 + N-CH3)、4.22(1H 、m 、NH-C
H-CO) 、4.28 (2H、s 、C6H 4-CH2 -NH)、7.1-7.4 (4H 、
m 、芳香族-H) 。
【０２４９】
【製造例１０１】N4-[2- アミノ-1(S)-メチルカルバモ
イルプロピル]-N1- ヒドロキシ-2(R orS)- [3-(p-グア
ニドメチルフェニル) プロピル]-3(R)- イソプロピルス
クシンアミド・2 酢酸塩 3(RS)-tert- ブチルオキシカルボニル6-[p-(N1,N2-ジベ
ンジルオキシカルボニルグアニドメチル) フェニル] -2
(R)-イソプロピルヘキサン酸および2(S)-tert-ブチルオ
キシカルボニルアミノ-3- ベンジルオキシカルボニルア
ミノブタン酸 N- メチルアミドを用いて製造例23と同様
の操作を行い白色固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ ): 478。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-1.0 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.1-1.2 (4H 、m 、CH(CH3)2 + C-CH3 ) 、1.3-1.7
(4H 、m 、CH-(CH2)2)、1.90 (6H、s 、CH3CO2H×2)、
2.34 (1H、m 、CH-CO)、2.4-2.7 (3H 、m 、CH-CO + C6
H 4-CH2 ) 、2.73 (3H、s 、N-CH3)、3.2-3.4 (m、CH-N
H2) 、4.28 (1H、m 、NH-CH-CO) 、4.33 (2H、s 、CH2-
NH2)、7.19 (4H、m 、芳香族-H) 。
【０２５０】
【製造例１０２】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)-
イソプロピル-3(R or S)-[3-(p- グアニドメチルフェニ
ル) プロピル] サクシニル]-O-(2,3,4,6- テトラ-O- ア
セチル -β-D- グルコピラノシル)-L-セリン N- メチル
アミド・1 酢酸塩 3(RS)-tert- ブチルオキシカルボニル6-[p-(N1,N2-ジベ
ンジルオキシカルボニルグアニドメチル) フェニル] -2
(R)-イソプロピルヘキサン酸および Na -tert-ブチルオ
キシカルボニル-O-(2,3,4,6-テトラ-O- アセチル -β-D
- グルコピラノシル)-L-セリン N- メチルアミドを用い
て製造例23と同様の操作を行い白色固体の標記化合物を
得た。 FABMS (M+ ): 795。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-1.0 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.1-2.1 (17H、m 、CH(CH3)2 +CH-(CH2)2 + CH3CO-
×4)、1.89 (3H、s 、CH3CO2H)、2.35 (1H、m 、CH-C
O)、2.4-2.7 (3H 、m 、CH-CO + C6H 4-CH2 ) 、2.80 (3
H、s 、N-CH3)、3.76(2H、m 、CH2-O)、4.0-4.6 [7H 、
m 、NH-CH-CO + CH2 -NH2 + 2-H、5-H and 6-H (glucopy
ranosyl)] 、4.9-5.3 [3H 、m 、1-H 、3-H and 4-H (g
lucopyranosyl)] 、7.1-7.3 (4H 、m 、芳香族-H) 。
【０２５１】
【製造例１０３】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)-
イソプロピル-3(R or S)-[3-(p- グアニドメチルフェニ
ル) プロピル] サクシニル]-O-( β-D- グルコピラノシ
ル)-L-セリン N- メチルアミド・1 酢酸塩 化合物102 を加水分解し白色固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ + 1): 628 。1 H-NMR (D2O)δppm ；0.7-0.9 (6H 、m 、CH(CH3)2 ) 、
1.0-1.7 (5H 、m 、CH(CH3)2 + CH-(CH2)2 ) 、1.80 (3
H、s 、CH3CO2H)、2.17 (1H、m 、CH-CO)、2.4-2.6 (3H
、m 、CH-CO + C6H 4-CH2 ) 、2.71 (3H、s 、N-CH3)、
3.41 [1H、m 、5-H (glucopyranosyl)] 、3.5-4.0 [7H
、m 、CH2-O + 2-H 、3-H 、4-H and 6-H(glucopyrano
syl)] 、4.2-4.4 (3H 、m 、C6H 4-CH2 -NH2 + NH-CH-C
O)、 5.26 [1H 、m 、1-H (glucopyranosyl)] 、7.20(4
H 、m 、芳香族-H) 。
【０２５２】
【製造例１０４】N4-[4-(3,4,4-トリメチル-2,5- ジオ
キソ- イミダゾリジン-1- イル)-1(S)-メチルカルバモ
イルブチル]-N1- ヒドロキシ-2(R or S)-[3-(p- グアニ
ドメチルフェニル) プロピル]-3(R)- イソプロピルスク
シンアミド・1 酢酸塩 3(RS)-tert- ブチルオキシカルボニル6-[p-(N1,N2-ジベ
ンジルオキシカルボニルグアニドメチル) フェニル] -2
(R)-イソプロピルヘキサン酸および2(S)-tert-ブチルオ
キシカルボニルアミノ-5-(3,4,4-トリメチル-2,5- ジオ
キソ- イミダゾリジン-1- イル) ペンタン酸 N- メチル
アミドを用いて製造例23と同様の操作を行い白色固体の
標記化合物を得た。 FABMS (M+ ): 617。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-1.0 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.1-1.8 (15H、s +m 、CH(CH3)2 + CH-(CH2)2 ×2 +
C-CH3 ×2)、1.92 (3H、s 、CH3CO2H)、2.23 (1H、m 、
CH-CO)、2.45-2.6 (3H、m 、CH-CO + C6H 4-CH2 ) 、2.70
(3H、s 、N-CH3)、2.89 (3H、s 、N-CH3)、3.56 (2H、
t 、J = 6.3 Hz、N-CH2)、4.01 (2H、s、CH2-NH2)、4.3
-4.4 (3H 、m 、C6H 4-CH2 -NH + NH-CH-CO) 、7.18 (4
H、m 、芳香族-H) 。
【０２５３】
【製造例１０５】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)-
イソブチル-3(R or S)-[3-(p- カルバモイルフェニル)
プロピル] サクシニル]-L-リジン N- メチルアミド・1
酢酸塩 化合物65 (300 mg、0.592 mmol) を28% アンモニア水
(30 ml)と混合し、室温で10日間撹拌した。反応混合物
を濃縮後、0.1N酢酸に溶解し、逆相カラムクロマトグラ
ム( 富士シリシア化学 Chromatorex ODS-1020T；25 g、
1 から20% メタノール / 0.1% 酢酸水溶液で溶出) を用
いて精製後、凍結乾燥することにより白色固体の標記化
合物を得た。 FABMS (M+ + 1): 493 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-0.9 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.05 (1H、m 、CH(CH3)2) 、1.2-1.8 (12H、m 、CH-
(CH2)3 + CH-(CH2)2 + CH2-CH(CH3)2) 、1.92 (6H、s
、CH3CO2H)、2.20 (1H、m 、CH-CO)、2.53 (1H、m 、C
H-CO)、2.65 (2H、m 、C6H 4-CH2 ) 、2.71 (3H、s 、N-C
H3)、2.86 (2H、t 、J = 7.7 Hz、CH2-NH2)、4.21 (1
H、m 、NH-CH-CO) 、7.25 and 7.78 (2H each、m 、芳
香族-H) 。
【０２５４】
【製造例１０６】Na -[4-( ヒドロキシアミノ)-2(R)-
イソプロピル-3(R S)-[3-(p-アミノメチルフェニル) プ
ロピル] サクシニル]-L-オルニチン N- メチルアミド・
2 酢酸塩 6-(p- ベンジルオキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル)-3(RS)-tert- ブチルオキシカルボニル-2(R)-イソプ
ロピルヘキサン酸および化合物7 を用いて製造例23と同
様の操作を行い白色固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ + 1): 451 。1 H-NMR (DMSO-d6)δppm ；0.85-0.86 (6H 、m 、CH(C
H3)2 ) 、1.1-1.9 (15H、m 、CH(CH3)2 + CH-(CH2)2 ×
2 + CH3CO2H ×2)、3.83 (2H、s 、CH2-NH2)、7.0-7.3
(4H 、m 、芳香族-H) 。
【０２５５】
【製造例１０７】N4-[2- アミノ-1(S)-メチルカルバモ
イルエチル]-N1- ヒドロキシ-2(R or S)- [3-(p-アミノ
メチルフェニル) プロピル]-3(R)- イソプロピルスクシ
ンアミド・2 酢酸塩 6-(p- ベンジルオキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル)-3(RS)-tert- ブチルオキシカルボニル-2(R)-イソプ
ロピルヘキサン酸および2(S)-tert-ブチルオキシカルボ
ニルアミノ-3- ベンジルオキシカルボニルアミノブタン
酸 N- メチルアミドを用いて製造例23と同様の操作を行
い白色固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ + 1): 422 。1 H-NMR (CD3OD)δppm ；0.8-1.0 (6H 、m 、CH(CH3)2 )
、1.1-1.2 (1H 、m 、CH(CH3)2) 、1.2-1.8 (4H 、m
、CH-(CH2)2)、1.9 (6H 、s 、CH3CO2H ×2)、2.28 (1
H、m 、CH-CO)、2.4-2.6 (3H 、m 、CH-CO + C6H 4-CH2 )
、2.68 (3H、s 、N-CH3)、4.02 (2H、s 、Ph-CH2 -NH2)
、4.3 (1H 、m 、NH-CH-CO) 、7.21 (4H、m 、芳香族-
H) 。
【０２５６】
【試験例１】コラゲナーゼ阻害活性測定 本発明の化合物および対照化合物のヒト線維芽細胞より
得られたコラゲナーゼ阻害活性をY. Murawaki らの方法
[Journal of Hepatology, 18, p.328-334 (1993)] によ
り測定した。プロコラゲナーゼを35℃で 2 mM アミノフ
ェニル酢酸水銀と２時間インキュベーションすることに
より活性化した。フルオレッセイン標識化ウシタイプ I
コラーゲンを基質として用い阻害活性を測定した。0.
4M 塩化ナトリウム、10 mM 塩化カルシウムを含む50 m
M トリス塩酸緩衝液 pH 7.5 中の基質 (0.5 mg / ml)の
溶液に、活性化したコラゲナーゼを添加した。得られた
溶液を35℃において2 時間インキュベーションした。基
質の酵素消化を80 mM o-フェナントロリンの添加により
停止、 25 μg / ml ブタ膵臓エラスターゼを上述のト
リス塩酸緩衝液に溶解したものを加え、37℃において10
分間インキュベーションした。得られた溶液に70％エタ
ノール、0.67 M 塩化ナトリウムを含む170mM トリス
塩酸緩衝液pH 9.5を加え、未消化の基質を3000 gで20分
間遠心することにより沈殿させた。上清を採取し、励起
波長495 nm、測定波長520 nmにおける蛍光強度を測定
し、阻害活性を求めた。IC50は基質の切断を酵素単独に
より達成される切断を50％に減少する、消化酵素におけ
るアッセイした化合物の濃度である。測定結果は表１に
示した。尚、対照化合物１は、N-[4-(N-ヒドロキシアミ
ノ)-2(R)-n- プロピルオキシメチル-3(S)-イソプロピル
チオメチルサクシニル]-O-メチル-L- チロシン-N- メチ
ルアミドであり、米国特許第5442110 号明細書を参考に
合成した。
【０２５７】
【表１】
【０２５８】
【試験例２】ストロメライシン阻害活性測定 本発明の化合物および対照化合物のヒト線維芽細胞より
得られたストロメライシン阻害活性をトワイニングの方
法[ アナリティカルバイオケミストリー(Anal.Bioche
m.) 143, p30 (1984)]により測定した。プロストロメラ
イシンを37℃で 20 μg/ml ヒトプラスミンと2 時間イ
ンキュベーション後、2.8 mg/ml ジイソプロピルフルオ
ロホスフェート溶液を加え反応を停止させ活性化した。
フルオレッセイン標識化カゼインを基質として用い阻害
活性を測定した。10mM 塩化カルシウムを含む 50mM ト
リス塩酸緩衝液 pH7.8中の基質(1 mg/ml) の溶液に、活
性化したストロメライシンを添加した。得られた溶液を
37℃において2 時間インキュベーションした。基質の酵
素消化を5 ％トリクロロ酢酸の添加により停止し、未消
化の基質を3000 gで20分間遠心することにより沈殿させ
た。上清を採取し、0.5 M トリス塩酸緩衝液 pH8.5 を
加え、励起波長495nm 、測定波長520nm における蛍光強
度を測定し、阻害活性を求めた。IC50は基質の切断を酵
素単独により達成される切断を50％に減少する、消化酵
素におけるアッセイした化合物の濃度である。測定結果
は表２に示した。いずれも対照化合物と同じ立体配置を
有する異性体は、それぞれ対照化合物と比較してそれ以
上の阻害活性を示した。
【０２５９】
【表２】
【０２６０】
【試験例３】TNF-α産生抑制作用測定 ヒト単球系白血病細胞株 U937 [ 5%ウシ胎仔血清 (免疫
生物研) を加えたRPMI1640 (日水製薬) を用いて、37
℃、5% CO2 培養器内で培養後、マルチウェルプレート
の各ウェルに1x106 個 / 1 ml ずつ分注後、Phorbol 12
-myristate 13-acetate ( 和光純薬) 10-7 M 存在下で
一夜培養し、マクロファージ様細胞に分化させた] に大
腸菌 O127: B8 株由来のLipopolysaccaride (Sigma) 0.
1 μg/mlを単独あるいは本発明の化合物と同時に添加
し、37℃、5% CO2 培養器内で 6 時間培養した。培養
終了後、培地を採取し 3000 rpm 、10 分間遠心分離し
て上清を精製水で希釈しTNF-α測定用キット (Genzyme)
を用いて測定した (表 3) 。尚、対照化合物２はN2-
[3S- ヒドロキシ-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2R- イソブ
チルサクシニル]-L-tert- ロイシン-N1-メチルアミドで
あり、GB 2268934A を参考に合成した。
【０２６１】
【表３】
【０２６２】
【試験例４】ラットにおける経口吸収性試験 本発明の化合物を注射用蒸留水に溶解し、ラット（ Lew
is系、雄、体重約200g ）に100mg/kg経口投与した。投
与後30分から4 時間後まで、ラット眼底より経時的に採
取した血液を遠心処理（3000rpm 、10分、4 ℃）し、血
漿サンプルとした。血漿サンプル200 μl を限外濾過ユ
ニット（セントリフリーMPS-3, 排斥分子量30000 ：Am
icon Corp.,Beverly,MA ）により1500G 、3 分間限外濾
過した。この濾液10μl を、1.5mM APMAにより活性化し
た精製ウサギMMP-3 20μl 、合成基質溶液（MocAc-Ar
g-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH ２、
ペプチド研究所）60μl と混合し、37℃にて2 時間反応
させた。これに、3%酢酸水溶液900 μl を加え反応を停
止させた。得られた溶液の蛍光強度（励起波長325nm 、
測定波長393nm ）を測定し、本発明の化合物の濃度を変
化させて作成した検量線より、ラット血漿サンプル中の
化合物濃度を算出した。得られた値から、化合物の30分
から4 時間までの血漿中薬物濃度下面積（AUC0.5-4）を
算出した（表4 ）。
【０２６３】
【表４】
【０２６４】
【試験例５】急性毒性試験 本発明の化合物を注射用蒸留水に10 mg / mlの濃度で溶
解した。この溶液をマウス尾静脈から 10 mg / kg で注
入しマウスの状態を8 日間観察した。全ての本発明の化
合物（製造例２２〜４６で製造の化合物）において死亡
例、および体重減少は認められなかった。
【０２６５】次に、本発明によって提供される一般式
(I) の化合物を含有する製薬学的調製物を示す。
【製剤例１】（軟膏剤） 次の成分を含有する軟膏剤は
常法により製造することができた。 A; 成分 用量 白色ワセリン 93 g 流動パラフィン 5 g 化合物５１ 2 g 全量 100 g B; 成分 用量 白色ワセリン 94 g 精製ラノリン 5 g 化合物４７ 1 g 全量 100 g C; 成分 用量 白色ワセリン 96 g 化合物５６ 4 g 全量 100 g
【０２６６】
【製剤例２】（点眼剤） 次の成分を含有する点眼剤は
常法により製造することができた。 A; 成分 用量 化合物２３ 2 g 塩化ナトリウム 0.33 g 滅菌精製水 適量 全量 100 ml B; 成分 用量 化合物３６ 5 g 塩化ナトリウム 0.26 g 無水リン酸二水素ナトリウム 0.56 g 無水リン酸一水素ナトリウム 0.28 g 0.002%塩化ベンザルコニウム液 適量 全量 100 ml C; 成分 用量 化合物２５ 1 g 塩化ナトリウム 0.33 g 無水亜硫酸ナトリウム 0.10 g 滅菌精製水 適量 全量 100 ml D; 成分 用量 化合物５５ 1 g 塩化ナトリウム 0.33 g 滅菌精製水 適量 全量 100 ml
【０２６７】
【製剤例３】（注射剤） 次の成分を含有する注射剤は
常法により製造することができた。 A; 成分 用量 化合物８１ 1 g 注射用蒸留水 適量 全量 100 ml B; 成分 用量 化合物８２ 2 g 塩化ナトリウム 0.9 g 注射用蒸留水 適量 全量 100 ml C; 成分 用量 化合物５８ 1 g 無水リン酸二水素ナトリウム 28 mg 無水リン酸水素二ナトリウム 167 mg 塩化ナトリウム 0.9 g 注射用蒸留水 適量 全量 100 ml
【０２６８】
【製剤例４】（錠剤） 次の成分を含有する錠剤は常法
により製造することができた。 A; 成分 1 錠の含有量 化合物９ 100 mg 乳糖 98 mg コーンスターチ 46 mg ヒドロキシプロピルセルロース 2 mg ステアリン酸マグネシウム 4 mg 全量 250 mg B; 成分 1 錠の含有量 化合物２３ 50 mg 乳糖 120 mg コーンスターチ 15 mg ヒドロキシプロピルセルロース 4 mg カルボキシメチルセルロースカルシウム 10 mg ステアリン酸マグネシウム 1 mg 全量 200 mg
【０２６９】
【製剤例５】（顆粒剤） 次の成分を含有する顆粒剤は
常法により製造することができた。 成分 用量 化合物７４ 2 g 乳糖 1.85 g コーンスターチ 1.1 g ヒドロキシプロピルセルロース 50 mg 全量 5 g
【製剤例６】（カプセル剤） 次の成分を含有するカプ
セル剤は常法により製造することができた。 成分 用量 化合物８０ 100 mg 乳糖 35 mg コーンスターチ 60 mg ステアリン酸マグネシウム 5 mg 全量 200 mg
【０２７０】次の記号は本明細書及び特許請求の範囲に
おいてそれぞれ以下の意味で使用している。
【化３３】
【０２７１】
【発明の効果】本発明で提供される化合物、例えば一般
式（Ｉ）の化合物は、メタロプロテイナーゼ阻害活性を
示し、MMPs及び／又はTNF-α変換酵素に対して優れた阻
害活性を有し、且つ従来化合物と比較して飛躍的にバイ
オアベイラビリティが向上している。よってこれら化合
物は、組織分解に関する疾病に対して適用した場合に、
優れた作用効果が得られ、且つ治療及び／又は予防効果
の期待できるものである。本発明は、前述の説明及び実
施例に特に記載した以外も、実行できることは明らかで
ある。上述の教示に鑑みて、本発明の多くの改変及び変
形が可能であり、従ってそれらも本件添付の請求の範囲
の範囲内のものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/16 Ａ６１Ｋ 31/16 31/165 31/165 31/21 31/21 31/215 31/215 31/27 31/27 31/4166 31/415 ６０７ 31/4409 31/44 ６０３ 31/445 31/445 31/5375 31/535 ６０５ 31/66 31/66 31/7028 31/70 ６０７ Ｃ０７Ｃ 237/02 Ｃ０７Ｃ 237/02 271/64 271/64 279/24 279/24 Ｃ０７Ｄ 213/53 Ｃ０７Ｄ 213/53 233/74 233/74 295/22 295/22 Ｚ Ｃ０７Ｆ 9/40 Ｃ０７Ｆ 9/40 Ｄ Ｃ０７Ｈ 15/18 Ｃ０７Ｈ 15/18 (72)発明者 本郷 和也 富山県高岡市長慶寺530番地 富士薬品工 業株式会社内 (72)発明者 大谷 美和 富山県高岡市長慶寺530番地 富士薬品工 業株式会社内 (72)発明者 安田 純子 富山県高岡市長慶寺530番地 富士薬品工 業株式会社内 (72)発明者 森川 忠則 富山県高岡市長慶寺530番地 富士薬品工 業株式会社内

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、R1は、水素、置換されていてもよいアラルキル
    基、３個の置換分を有するシリル基、テトラヒドロピラ
    ニル基、置換されていてもよいアラルキロキシカルボニ
    ル基、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル
    基、置換されていてもよいアルキル基、または水酸基の
    保護基を表し、 R2は、水素、置換されていてもよいアラルキロキシカル
    ボニル基、置換されていてもよいアルキルオキシカルボ
    ニル基、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ま
    たはアミノ基の保護基を表し、 R3は、水素、水酸基、置換されていてもよいアルキル
    基、または置換されていてもよいアラルキル基を表し、 R4は、置換されていてもよいアルキル基、または置換さ
    れていてもよいアラルキル基を表し、 R5及びR6は、同一又は異なっていてよく、水素、置換さ
    れていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシク
    ロアルキル基、置換されていてもよい複素環式基、また
    はアミノ基の保護基を表すか、あるいはR5及びR6はそれ
    らの結合する窒素原子と一緒になって、置換されていて
    もよい複素環式基を表し、 R7は、水素、水酸基、置換されていてもよいアルキル
    基、または置換されていてもよいアラルキル基を表し、 R8は、水素、水酸基、置換されていてもよいアルキル
    基、または置換されていてもよいアラルキル基を表し、 R9は、水素、水酸基、アミノ基、または -X-Y 基を表
    し、 X は、置換されていてもよい(C1-C6) アルキレン基、ま
    たは置換されていてもよいフェニレン基を表し、 Y は、-A-B基または-B基を表し、 A は、置換されていてもよい(C1-C6) アルキレン基、酸
    素、硫黄、イミノ基、または置換されていてもよい(C1-
    C6) アルキレンイミノ基を表し、 B は、水素、アミノ基、アミジノ基、アシルイミドイル
    基、置換されていてもよいイミダゾリル基、保護されて
    いてもよいビスホスホノメチル基、または保護されてい
    てもよいビスホスホノヒドロキシメチル基を表す〕で表
    される化合物、またはその製薬学的に許容される塩ある
    いは溶媒和物。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の一般式（Ｉ）において、
    R1及びR2は、水素であり、 R3は、(C1-C9) アルキル基、(C3-C7) シクロアルキル置
    換(C1-C4) 低級アルキル基、水酸基、アミノ置換 (C1-C
    6)アルキル基、フェニル(C1-C4) 低級アルキル基、グア
    ニド置換フェニル(C1-C4) 低級アルキル基、アミノ置換
    フェニル(C1-C4) 低級アルキル基、カルボキシ置換フェ
    ニル(C1-C4) 低級アルキル基、カルバモイル置換フェニ
    ル(C1-C4) 低級アルキル基、ヒドロキシ置換フェニル(C
    1-C4) 低級アルキル基、グアニド置換(C1-C4) 低級アル
    キル基で置換されているフェニル(C1-C4) 低級アルキル
    基、保護されていてもよいアミノ置換(C1-C4) 低級アル
    キル基で置換されているフェニル(C1-C4) 低級アルキル
    基、ヒドロキシ置換(C1-C4) 低級アルキル基で置換され
    ているフェニル(C1-C4) 低級アルキル基、(C1-C4)低級
    アルコキシカルボニル置換フェニル(C1-C4) 低級アルキ
    ル基、(C1-C4) 低級アルキルイミノ置換(C1-C6) アルキ
    ル基、(C1-C4) 低級アシルイミドイルイミノ置換(C1-
    C6) アルキル基、アリールメチルイミノ置換(C1-C6) ア
    ルキル基、窒素含有複素環式基で置換されている(C1-
    C4) 低級アルキルイミノ置換(C1-C6) アルキル基、窒素
    含有複素環式基で置換されている(C1-C4) 低級アルキル
    基、酸素含有直鎖又は分枝鎖(C1-C8) アルキル基、アリ
    ールスルホンアミド置換(C1-C4) 低級アルキル基で置換
    されているフェニル(C1-C4) 低級アルキル基、アルキル
    スルホンアミド置換(C1-C4) 低級アルキル基で置換され
    ているフェニル(C1-C4) 低級アルキル基、アリールオキ
    シ置換(C1-C4) 低級アルキル基、またはヒドロキシ置換
    (C1-C8) アルキル基であり、 R4は、(C3-C9) アルキル基、ヒドロキシ置換(C3-C8) ア
    ルキル基、または置換されていてもよいアリール(C1-
    C4) 低級アルキル基であり、 R5は、(C1-C4) 低級アルキル基、(C3-C7) シクロアルキ
    ル基、モノあるいはジ(C1-C4) 低級アルキルアミノ置換
    (C1-C4) 低級アルキル基、カルボキシ置換(C1-C4) 低級
    アルキル基、ヒドロキシ置換(C1-C6) アルキル基、ビス
    ホスホノヒドロキシメチル置換(C1-C11)アルキル基、テ
    トラベンジルビスホスホノヒドロキシメチル置換(C1 -C
    11) アルキル基、または窒素含有複素環式基であり、 R6は、水素であり、 R7は、水素、または(C1-C4) 低級アルキル基であり、 R8は、水素、または(C1-C4) 低級アルキル基であり、 R9は、水素、水酸基、アミノ基、または -X-Y 基であ
    り、 X は、(C1-C6) アルキレン基、またはフェニレン基であ
    り、 Y は、-A-B基または-B基であり、 B は、水素、アミノ基、アミジノ基、(C1-C4) 低級アシ
    ルイミドイル基、置換されていてもよいベンズイミドイ
    ル基、ビスホスホノメチル基、テトラ(C1-C4)低級アル
    キルビスホスホノメチル基、トリ(C1-C4) 低級アルキル
    ビスホスホノメチル基、ビスホスホノヒドロキシメチル
    基、テトラベンジルビスホスホノヒドロキシメチル基、
    または(C1-C4) 低級アルキル置換イミダゾール-3- イル
    基で、 A は、(C1-C4) 低級アルキレン基、イミノ基、または(C
    1-C4) 低級アルキレンイミノ基である請求項１記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】 請求項１記載の一般式（Ｉ）において、 R1及びR2は、水素であり、 R3は、水酸基、メチル基、イソブチル基、アミノプロピ
    ル基、フェニルプロピル基、グアニドフェニルプロピル
    基、アミノフェニルプロピル基、ヒドロキシフェニルプ
    ロピル基、カルボキシフェニルプロピル基、カルバモイ
    ルフェニルプロピル基、アミノメチルフェニルプロピル
    基、グアニドメチルフェニルプロピル基、ヒドロキシメ
    チルフェニルプロピル基、アミノメチルベンジル基、ト
    ルエンスルホンアミドメチルベンジル基、メタンスルホ
    ンアミドメチルベンジル基、イソブチルイミノメチルベ
    ンジル基、フタルイミドメチルベンジル基、フェノキシ
    エチル基、アミノペンチル基、アセトイミドイルイミノ
    ペンチル基、イソブチルイミノペンチル基、ピリジルメ
    チルイミノペンチル基、メトキシカルボニルフェニルプ
    ロピル基、エトキシエトキシエチル基、ヒドロキシオク
    チル基、ブトキシエチル基、iso-ブチロキシエチル基、
    モルホリノプロピル基、 (3,4,4-トリメチル- 2,5-ジオ
    キソ- イミダゾリジン- 1-イル) プロピル基、シクロヘ
    キシルプロピル基、またはピペリジノプロピル基であ
    り、 R4は、ナフチルメチル基、フェニルプロピル基、イソブ
    チル基、tert- ブチル基、イソプロピル基、またはヒド
    ロキシオクチル基であり、 R5は、メチル基、シクロプロピル基、2-(N,N- ジメチル
    アミノ）エチル基、2-カルボキシエチル基、2-ヒドロキ
    シエチル基、2-ヒドロキシ-1,1- ジメチルエチル基、2-
    ヒドロキシ-1- メチルエチル基、6,6-ビスホスホノ-6-
    ヒドロキシヘキシル基、テトラベンジル6,6-ビスホスホ
    ノ-6- ヒドロキシヘキシル基、ピペリジル基、またはモ
    ルホリニル基であり、 R6は、水素であり、 R7は、水素、またはメチル基であり、 R8は、水素、またはメチル基であり、 R9は、水素、水酸基、アミノ基、または -X-Y 基であ
    り、 X は、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テト
    ラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、
    またはフェニレン基であり、 Y は、-A-B基または-B基であり、 B は、アミノ基、アミジノ基、アセトイミドイル基、プ
    ロピオンイミドイル基、ベンズイミドイル基、ビスホス
    ホノメチル基、テトラエチルビスホスホノメチル基、ト
    リエチルビスホスホノメチル基、テトラメチルビスホス
    ホノメチル基、トリメチルビスホスホノメチル基、ビス
    ホスホノヒドロキシメチル基、テトラベンジルビスホス
    ホノヒドロキシメチル基、または2-メチルイミダゾール
    -3- イル基で、 A は、イミノ基、メチレンイミノ基またはメチレン基で
    ある請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 下記一般式(IV)： 【化２】 で表される化合物のエステル部位をアミド結合含有部位
    に変換し、所望により R11、R12 、R13 及びR14 を目的
    の官能基である R3 、R4、R5及びR9にそれぞれ変換する
    か、あるいは上記一般式(IV)で表される化合物を、所望
    により R11、R12、R13 及びR14 を目的の官能基であるR
    3、R4、R5及びR9にそれぞれ変換し、ついでそのエステ
    ル部位をアミド結合含有部位に変換することを特徴とす
    る、下記一般式（Ｉ）： 【化３】 で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩
    あるいは溶媒和物からなる群から選ばれた化合物の製造
    方法〔式中、R1〜R9は、請求項１記載のものと同意義を
    有し、 R10 は、置換されていてもよいアルキル基、置換されて
    いてもよいアラルキル基、またはカルボキシル基の保護
    基を表し、 R11 は、上記R3と同意義のもの、あるいは保護された水
    酸基、保護されたグアニド置換フェニル(C1-C4) 低級ア
    ルキル基、保護されたアミノ置換フェニル(C1-C4) 低級
    アルキル基、ニトロ置換フェニル(C1-C4) 低級アルキル
    基、保護されたアミノ置換(C1-C6) アルキル基、ニトロ
    置換(C1-C6) アルキル基、保護されたカルボキシ置換フ
    ェニル(C1-C4) 低級アルキル基、保護されたヒドロキシ
    置換フェニル(C1-C4) 低級アルキル基、保護されたグア
    ニド置換(C1-C4) 低級アルキル基で置換されているフェ
    ニル(C1-C4) 低級アルキル基、保護されたアミノ置換(C
    1-C4) 低級アルキル基で置換されているフェニル(C1-
    C4) 低級アルキル基、保護されたヒドロキシ置換(C1-
    C4) 低級アルキル基で置換されているフェニル(C1-C4)
    低級アルキル基、保護されたカルボキシ置換(C1-C4) 低
    級アルキル基で置換されているフェニル(C1-C4) 低級ア
    ルキル基、保護された水酸基を含有する直鎖又は分枝鎖
    (C1-C8) アルキル基、またはシアノ置換フェニル(C1-
    C4) 低級アルキル基を表し、 R12 は、上記R4と同意義のもの、あるいは保護されたヒ
    ドロキシ置換(C1-C8)アルキル基を表し、 R13 は、上記R5と同意義のもの、あるいは保護されたカ
    ルボキシ置換(C1 -C4）低級アルキル基、保護されたヒ
    ドロキシ置換(C1-C4) 低級アルキル基、保護されたビス
    ホスホノヒドロキシメチル置換(C1-C11)アルキル基、ま
    たは保護された窒素含有複素環式基を表し、 R14 は、上記R9と同意義のもの、保護されたアミノ基、
    保護された水酸基、-X-E基あるいは -X-A-E 基 (ここで
    X及びA は、前記と同意義であり、E は、ニトロ基、シ
    アノ基、アミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ(C1 -C
    11）アルキル基、保護されたアミノ基、保護されたグア
    ニド基、保護されたアミジノ基、保護されたアシルイミ
    ドイル基、保護されたベンズイミドイル基、保護された
    ビスホスホノメチル基、保護されたビスホスホノヒドロ
    キシメチル基、または保護された(C1-C11)アルキル置換
    イミダゾール-3- イル基を表す）を表す〕。
  5. 【請求項５】 請求項４記載の一般式(IV)において、 R10 は、(C1-C6) アルキル基、ベンジル基、置換された
    ベンジル基、フェナシル基、または2,2,2-トリクロロエ
    チル基を表し、 R11 は、R3と同意義のもの、あるいは保護されたグアニ
    ドフェニルプロピル基、保護されたアミノフェニルプロ
    ピル基、ニトロフェニルプロピレン基、保護されたアミ
    ノプロピル基、ニトロプロピル基、保護されたヒドロキ
    シフェニルプロピル基、保護されたカルボキシフェニル
    プロピル基、保護されたアミノメチルフェニルプロピル
    基、保護されたグアニドメチルフェニルプロピル基、保
    護されたヒドロキシメチルフェニルプロピル基、保護さ
    れたアミノメチルベンジル基、シアノフェニルプロピル
    基、保護されたアミノペンチル基、シアノベンジル基、
    保護されたヒドロキシオクチル基、またはニトロペンチ
    ル基を表し、 R12 は、R4と同意義のもの、あるいは保護されたヒドロ
    キシオクチル基を表し 、R13 は、R5と同意義のもの、あるいは保護された2-カ
    ルボキシエチル基、保護された2-ヒドロキシエチル基、
    保護された2-ヒドロキシ-1,1- ジメチルエチル基、保護
    された2-ヒドロキシ-1- メチルエチル基、または保護さ
    れた6,6-ビスホスホノ-6- ヒドロキシヘキシル基を表
    し、 R14 は、R9と同意義のもの、保護されたアミノ基、保護
    された水酸基、 -X-F基あるいは -X-A-F 基 (ここで X
    及びA は、前記と同意義であり、 Fは、ニトロ基、シア
    ノ基、アミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシメチル
    基、保護されたアミノ基、保護されたグアニド基、保護
    されたアミジノ基、保護されたアセトイミドイル基、保
    護されたプロピオンイミドイル基、保護されたベンズイ
    ミドイル基、保護されたビスホスホノメチルイミノ基、
    または保護されたビスホスホノヒドロキシメチル基を表
    す) である、請求項４記載の製造方法。
  6. 【請求項６】 下記一般式（Ｖ）： 【化４】 で表されるヒドロキサム酸骨格含有のコハク酸誘導体
    と、下記一般式 (III)： 【化５】 で表されるアミン誘導体とを反応させ、得られた下記一
    般式(VI)： 【化６】 で表される化合物を得、必要に応じてR11 、R12 、R13
    及びR14 を目的とする官能基であるR3、R4、R5及びR9に
    それぞれ変換することを特徴とする、下記一般式
    （Ｉ）： 【化７】 で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩
    あるいは溶媒和物からなる群から選ばれた化合物の製造
    方法〔式中、R1〜R9は、請求項１記載のものと同意義を
    有し、 R11 〜R14 は、請求項４記載のものと同意義を有す
    る〕。
  7. 【請求項７】 下記一般式(VI)： 【化８】 〔式中、R1、R2、R6〜R8は、請求項１記載のものと同意
    義を有し、 R11 〜R14 は、請求項４記載のものと同意義を有する〕
    で表される化合物、またはその塩。
  8. 【請求項８】 下記一般式(IV)： 【化９】 〔式中、R6〜R8は、請求項１記載のものと同意義を有
    し、R10 〜R14 は、請求項４記載のものと同意義を有す
    る〕で表される化合物、またはその塩。
  9. 【請求項９】 下記一般式(II)： 【化１０】 で表されるコハク酸誘導体と、下記一般式 (III)： 【化１１】 で表されるアミン誘導体とを反応させることを特徴とす
    る、下記一般式(IV)： 【化１２】 〔式中、R6〜R8は、請求項１記載のものと同意義を有
    し、R10 〜R14 は、請求項４記載のものと同意義を有す
    る〕で表される化合物、またはその塩の製造方法。
  10. 【請求項１０】 下記一般式 (III)： 【化１３】 〔式中、R6〜R8は、請求項１記載のものと同意義を有
    し、R13 及びR14 は、請求項４記載のものと同意義を有
    する〕で表される化合物、またはその製薬学的に許容さ
    れる塩あるいは溶媒和物。
JP10374945A 1997-12-12 1998-12-11 新規なメタロプロテイナ―ゼ阻害剤 Pending JP2000086611A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10374945A JP2000086611A (ja) 1997-12-12 1998-12-11 新規なメタロプロテイナ―ゼ阻害剤

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP36236497 1997-12-12
JP10-218676 1998-07-17
JP21867698 1998-07-17
JP9-362364 1998-07-17
JP10374945A JP2000086611A (ja) 1997-12-12 1998-12-11 新規なメタロプロテイナ―ゼ阻害剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2000086611A true JP2000086611A (ja) 2000-03-28

Family

ID=27330175

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP10374945A Pending JP2000086611A (ja) 1997-12-12 1998-12-11 新規なメタロプロテイナ―ゼ阻害剤

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JP2000086611A (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009113320A1 (ja) * 2008-03-13 2009-09-17 株式会社ヤクルト本社 Ｍｍｐ阻害剤

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009113320A1 (ja) * 2008-03-13 2009-09-17 株式会社ヤクルト本社 Ｍｍｐ阻害剤
JP5421238B2 (ja) * 2008-03-13 2014-02-19 株式会社ヤクルト本社 Ｍｍｐ阻害剤

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4935404A (en) Phosphorus containing peptides, pharmaceutical compositions and method of treating collagenolytic conditions
JPH09208545A (ja) アルコールまたはアルデヒド誘導体およびその用途
KR20010014020A (ko) 항전이성 및 항종양성 활성을 갖는 바르비투르산 유도체
EP0839149B9 (fr) Derives de la galanthamine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JP3156794B2 (ja) 高水溶性メタロプロテイナーゼ阻害剤
JPH0541626B2 (ja)
AU8660491A (en) N-(2-alkyl-3-mercaptoglutaryl)-amino-diaza cycloalkanone derivatives and their use as collagenase inhibitors
KR20010033069A (ko) 신규한 메탈로프로테이나제 억제제
JPH04210966A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
EP0322184B1 (en) N-(2-alkyl-3-mercapto-1,5-di-oxoalkyl)glycinamide derivatives and their use as collagenase inhibitors
WO1991009851A1 (en) 1,3,2-dioxathiolane oxide derivative
JP5248779B2 (ja) 抗炎症剤
EP0007441B1 (en) N - (n-acetyl-l-methionyl) - 3,4 -diethoxy-carbonyloxy-phenethylamine, process for preparing same and a pharmaceutical composition containing said compound.
HU221426B (en) Betha-lactam inhibitors of cholesterol esterase and pharmaceutical compositions containing them
JP2001055327A (ja) 新規なヒドロキサム酸誘導体を含む医薬
WO1996030354A1 (fr) Derives d'acide epoxysuccinique
JP2000086611A (ja) 新規なメタロプロテイナ―ゼ阻害剤
US11497813B2 (en) Bortezomib conjugates and methods using same
JPH05507295A (ja) Ｎ―（α―置換―ピリジニル）カルボニルジペプチド抗高血圧剤
JP2001031637A (ja) 新規なヒドロキサム酸誘導体
JPS6372660A (ja) 抗高コレステロール血症化合物のプロドラッグ
KR20020003568A (ko) 신규한 히드록삼산 유도체
JPH0881443A (ja) 細胞外マトリックス金属プロテアーゼ阻害剤
JPH07196598A (ja) ヒドロキサム酸誘導体およびそれを有効成分とする医薬組成物
JP2926168B2 (ja) 含硫黄化合物