WO2009113320A1 - Mmp阻害剤 - Google Patents

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WO2009113320A1
WO2009113320A1 PCT/JP2009/001147 JP2009001147W WO2009113320A1 WO 2009113320 A1 WO2009113320 A1 WO 2009113320A1 JP 2009001147 W JP2009001147 W JP 2009001147W WO 2009113320 A1 WO2009113320 A1 WO 2009113320A1
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tryptophan
succinyl
propyl
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PCT/JP2009/001147
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裕之 西山
正人 長岡
逸子 高木
英明 清水
隆 八重樫
誠吾 澤田
健 松崎
雅弘 小野
克一郎 小松
欣司 渕上
秀明 梅山
真由子 志鷹
和彦 加納
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株式会社ヤクルト本社
株式会社インシリコサイエンス
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Definitions

  • the present invention relates to a compound that inhibits a matrix metalloprotease that is an enzyme degrading an extracellular matrix, a salt thereof, and a medicine containing them.
  • MMP Matrix metalloprotease
  • Non-Patent Document 1 Non-Patent Document 1
  • MMP inhibitors A major limitation in the use of generally known MMP inhibitors is the lack of specificity for any particular enzyme.
  • many MMP inhibitors that have been developed in cancer-related fields have side effects such as musculoskeletal pain because of their low specificity, and their development has been interrupted (Non-patent Documents 2 and 3). Therefore, there is a need to find new compounds with superior inhibitory effects and selectivity and having an acceptable therapeutic index of toxicity / efficacy to facilitate their use in the prevention and treatment of related disease states.
  • Non-patent Document 4 MMP-1, 3, 7, 9, 13 and 14 are involved as MMPs related to cancer invasion, metastasis, angiogenesis and the like.
  • MMP-2 and 9 have attracted attention as cancer-related MMPs from the early days, and their inhibitors have been developed, but there are no compounds on the market to date.
  • MMP-14 has been conventionally known as an enzyme involved in the activation of MMP-2, but in recent years it has been involved not only in the activation but also in the secretion of a protein called EMMPRIN.
  • Non-patent document 6 Non-patent document 7
  • Non-patent Document 8 cancer cells expressing MMP-14 can be avoided from cell damage caused by complements present in the passing vasculature. Therefore, an inhibitor against MMP-14 can be expected to have an effect not only on invasion and metastasis of cancer cells but also on suppression of proliferation of cancer cells.
  • hydroxamic acid derivatives such as Batimastat, Marimastat (Non-patent Documents 2 and 3), Prinostat, Tanomastat (Non-patent Document 3), and Ilomastat (Patent Document 1) have been reported.
  • none of them has a sufficient effect as an inhibitor, and further, there is a problem of inducing serious side effects such as musculoskeletal pain.
  • an object of the present invention is to provide a novel compound having an excellent MMP inhibitory effect and reduced side effects.
  • the present inventors synthesized various compounds based on In silico screening (Insilico Science, JP 2006-252485) based on the three-dimensional structure data of MMP-14. As a result of examining the MMP inhibitory action, it was found that the novel hydroxamic acid derivative represented by the following formula (1) has a strong MMP inhibitory action.
  • the present invention has the general formula (1)
  • R 1 is a hydrogen atom, a methyl group, (E) -3-phenylallyl group, 3-phenylpropyl group, 4-phenylbutyl group, 5-phenylpentyl group, 6-phenylhexyl group or 7-phenyl.
  • R 2 represents a hydrogen atom, isobutyl group, 3-phenylpropyl group, 2- (4-methoxyphenyl) ethyl group, 3- (4-methoxyphenyl) propyl group, 4- (4-methoxyphenyl) butyl group, 5 -(4-methoxyphenyl) pentyl group, 6- (4-methoxyphenyl) hexyl group, 7- (4-methoxyphenyl) heptyl group, 4-methoxybenzylsulfanylmethyl group, isopropylsulfanyl group, 3- (4-benzyl Oxyphenyl) propyl group, 4- (4-benzyloxyphenyl) butyl group, 5- (4-benzyloxyphenyl) pentyl group, 3- (4-hydroxyphenyl) propyl group, 4- (4-hydroxyphenyl) butyl Group, 5- (4-hydroxyphenyl) pentyl group,
  • the matrix metalloproteinase inhibitor which uses the hydroxamic acid derivative represented by these, or its salt as an active ingredient is provided.
  • the present invention also provides an inhibitor for one or more enzymes selected from matrix metalloproteases 2, 3, 7, 9, 13, and 14 comprising the hydroxamic acid derivative of the above formula (1) or a salt thereof as an active ingredient. It is to provide.
  • the present invention also has an inhibitory action on one or more enzymes selected from matrix metalloproteases 2, 3, 7, 9, 13, and 14 containing the hydroxamic acid derivative of the above formula (1) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides an inhibitor that has an inhibitory action on matrix metalloproteinase 1.
  • the present invention also provides a preventive / therapeutic agent for matrix metalloproteinase-promoting diseases comprising the hydroxamic acid derivative of the above formula (1) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a cancer metastasis and / or invasion inhibitor comprising the hydroxamic acid derivative of the above formula (1) or a salt thereof as an active ingredient. Moreover, this invention provides the anticancer agent which uses the hydroxamic acid derivative of the said Formula (1), or its salt as an active ingredient. Moreover, this invention provides the angiogenesis inhibitor which uses the hydroxamic acid derivative of the said Formula (1) or its salt as an active ingredient.
  • this invention provides the anti-inflammatory disease agent which uses the hydroxamic acid derivative of the said Formula (1), or its salt as an active ingredient.
  • the present invention also provides a matrix metalloproteinase inhibitor, a preventive / therapeutic agent for matrix metalloproteinase-promoting diseases, a cancer metastasis and / or invasion inhibitor, and an anti-hydroxamic acid derivative of the above formula (1) or a salt thereof.
  • the present invention provides use for producing an anticancer agent, an angiogenesis inhibitor, or an anti-inflammatory disease agent.
  • the present invention also provides a method for inhibiting matrix metalloproteinase, a method for preventing and treating matrix metalloproteinase-promoting diseases, cancer metastasis, which comprises administering an effective amount of the hydroxamic acid derivative of the above formula (1) or a salt thereof. And / or a method for inhibiting infiltration, a method for treating cancer, a method for inhibiting angiogenesis, or a method for treating inflammatory diseases.
  • the present invention also provides a hydroxamic acid derivative selected from the following or a salt thereof.
  • a hydroxamic acid derivative selected from the following or a salt thereof.
  • [4- (N-hydroxyamino) succinyl] -L-tryptophan-N-methylamide [4- (N-hydroxyamino) succinyl] -L-3- (1-naphthyl) alanine-N-methylamide, [4- (N-hydroxyamino) succinyl] -L-3- (2-naphthyl) alanine-N-methylamide, [4- (N-hydroxyamino) -2 (R) -isobutylsuccinyl] -L-tryptophan-N-benzyloxyamide, [4- (N-hydroxyamino) -2 (R) -isobutylsuccinyl] -L-3- (1-naphthyl) alanine-N-benz
  • the present invention also provides a medicine containing a hydroxamic acid derivative selected from the above or a salt thereof.
  • the compounds of the present invention and salts thereof can be used for inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis or gingivitis, osteoporosis, corneal epithelial ulcer, multiple sclerosis, periodontal disease and gastric ulcer, atherosclerosis, restenosis and imagination. It can be used for the prevention and treatment of matrix metalloproteinase-promoted diseases including neointimal proliferation, angiogenesis, and metastasis, invasion, and proliferation of cancer that cause bloody heart failure.
  • the compounds of the present invention and salts thereof have a low inhibitory effect on MMP-1 which is considered to be involved in side effects, and more efficiently cancer-related MMPs MMP-2, 3, 7, 9, 13, and 14 It has an inhibitory action and can be used effectively and safely depending on the purpose of prevention / treatment of the above-mentioned diseases.
  • examples of R 1 include the above-mentioned groups, and among them, a hydrogen atom, (E) -3-phenylallyl group, 3-phenylpropyl group or 4-phenylbutyl group is particularly preferable.
  • R 2 examples include the groups described above, among which isobutyl, 3-phenylpropyl, 3- (4-methoxyphenyl) propyl, 4- (4-methoxyphenyl) butyl, 5- (4 -Methoxyphenyl) pentyl group, 6- (4-methoxyphenyl) hexyl group, 4-methoxybenzylsulfanylmethyl group, 3- (4-hydroxyphenyl) propyl group, 4- (4-hydroxyphenyl) butyl group, 5- (4-hydroxyphenyl) pentyl group, 3- (biphenyl-3-yl) propyl group, 3- (biphenyl-4-yl) propyl group, 3- (4′-tert-butylbiphenyl-4-yl) propyl group 3- (4′-acetylbiphenyl-4-yl) propyl group, 3- (4′-nitrobiphenyl-4-yl) propyl group, 3- (naphthalene N-2-y
  • R 3 examples include the groups described above, and among them, a phenyl group, a 1H-indol-3-yl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, 5,6,7,8-tetrahydro-1- A naphthyl group or 3-benzothienyl group is preferred, and a phenyl group, 1H-indol-3-yl group or 1-naphthyl group is particularly preferred.
  • R 4 examples include the groups described above, and include a methyl group, benzyloxy group, hydroxy group, phenethyl group, 1- (methylcarbamoyl) ethyl group, 1- [1- (methylcarbamoyl) ethylcarbamoyl] ethyl group, 1- [4-Guanidino-1- (methylcarbamoyl) butylcarbamoyl] ethyl group, 2- (2-hydroxyphenyl) ethyl group, 2- (3-hydroxyphenyl) ethyl group, 2- (4-hydroxyphenyl) ethyl Group, 2- (3,5-dihydroxyphenyl) ethyl group, 2- (3-aminophenyl) ethyl group, 2- (4-aminophenyl) ethyl group or 2- (3,4-diaminophenyl) ethyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, (E) -3-phenylallyl group, 3-phenylpropyl group or 4-phenylbutyl group;
  • R 2 is an isobutyl group, 3-phenylpropyl group, 3- (4-methoxyphenyl) propyl group, 4- (4-methoxyphenyl) butyl group, 5- (4-methoxyphenyl) pentyl group, 6- (4- Methoxyphenyl) hexyl group, 4-methoxybenzylsulfanylmethyl group, 3- (4-hydroxyphenyl) propyl group, 4- (4-hydroxyphenyl) butyl group, 5- (4-hydroxyphenyl) pentyl group, 3- ( Biphenyl-3-yl) propyl group, 3- (biphenyl-4-yl) propyl group, 3- (4'-tert-butylbiphenyl-4-yl) propyl group, 3- (4'-acetylbiphenyl-4
  • R 1 is a hydrogen atom, (E) -3-phenylallyl group, 3-phenylpropyl group or 4-phenylbutyl group;
  • R 2 is 3- (4-methoxyphenyl) propyl group, 4- (4-methoxyphenyl) butyl group, 5- (4-methoxyphenyl) pentyl group, 4-methoxybenzylsulfanylmethyl group, 3- (4-hydroxy Phenyl) propyl group, 4- (4-hydroxyphenyl) butyl group, 5- (4-hydroxyphenyl) pentyl group or 3- (naphthalen-2-yl) propyl group;
  • R 3 is a phenyl group, 1H-indol-3-yl group or 1-naphthyl group;
  • a compound in which R 4 is a benzyloxy group or a phenethyl group is particularly preferable.
  • the compound of the above formula (1) contains at least three chiral centers (in the formula, the chiral center is indicated by “*”), and these chiral centers take either a R-type or S-type stereo.
  • the compound of the following formula (2) or a salt thereof is more preferable in that it strongly inhibits cancer-related MMP and does not inhibit MMP-1 involved in side effects.
  • the salt of the compound represented by the general formula (1) may be any pharmaceutically acceptable salt, and examples of the pharmaceutically acceptable salt include hydrochloride, sulfate, and citrate. , Tartrate, acetate, methanesulfonate, phosphate, oxalate, benzoate, trifluoroacetate, maleate, fumarate, lactate, bromate, iodate, succinic acid Examples thereof include acid addition salts such as salts, glutarates, citrates and nitrates, and metal salts such as lithium salts, sodium salts, potassium salts, magnesium salts and calcium salts.
  • the “matrix metalloprotease inhibitor” is not particularly limited as long as it has an inhibitory action on one or more types of MMPs, but it is MMP-2, 3, which is a cancer-related MMP. Those having an inhibitory action on one or more enzymes selected from 7, 9, 13 and 14 are preferred, and those having no inhibitory action on MMP-1 involved in side effects are particularly preferred. More specifically, the inhibition rate for one or more enzymes selected from (i) MMP-2, 3, 7, 9, 13, and 14 determined by the method described below is 50 (%) or more and / or (ii) ) The inhibition rate for MMP-1 is preferably 10% or less, more preferably (i) / (ii) of 5 or more, and particularly preferably 10 or more.
  • the compound (1) of the present invention can be produced, for example, according to the following reaction formula.
  • R 1 to R 4 represent the same groups as described above, or may be appropriately protected when a functional group involved in the reaction is present.
  • R 5 represents an alkyl group.
  • the reaction of succinic acid monoester (3) and N-substituted amino acid (4) is preferably carried out in the presence of a condensing agent such as carbodiimides.
  • a condensing agent such as carbodiimides.
  • the condensing agent include N, N-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, benzotriazol-1-yl-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphide salt And diphenylphosphoryl azide. These may be used alone or in combination with N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine and the like.
  • the deprotection of compound (5) is preferably carried out in the presence of a base such as triethylamine, lithium hydroxide or sodium hydroxide, or in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid or hydrogen chloride-dioxane.
  • a palladium catalyst or the like may be used in the presence of a hydrogen source such as hydrogen or formic acid.
  • the hydroxylamination reaction of the compound (6) is preferably performed by reacting the compound (6) with, for example, O- (trialkylsilyl) hydroxylamine, hydroxylamine, O-benzylhydroxylamine and the like.
  • MMP-promoting diseases inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis or gingivitis, osteoporosis, corneal epithelial ulcer, multiple sclerosis, periodontal disease and gastric ulcer, atherosclerosis, restenosis and Examples include neointimal proliferation, angiogenesis, and cancer metastasis, invasion, and proliferation that cause ischemic heart failure.
  • the compounds of the present invention may be used alone or in combination of two or more. Furthermore, it may be used in combination with other therapeutically advantageous compounds, and the mechanism of action of the other compounds may be the same as or different from the compounds of the present invention.
  • the preferred form of systemic administration of a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention is injection or oral. Other injection routes such as subcutaneous, intramuscular or intraperitoneal can also be used. Another means for systemic administration is transmucosal or transdermal administration, using penetrants such as bile salts or fucdic acid or other surfactants. Administration of these pharmaceutical compositions may be local, and may be in the form of a salve, pasta, gel or the like.
  • the dosage when using the hydroxamic acid derivative or salt thereof which is an active ingredient of the MMP inhibitor of the present invention. Since the effect obtained varies depending on various use modes such as the subject and applicable disease, it is desirable to set the dose appropriately, but the preferable dose is 500 mg to 10 g, more preferably 1 g to 4 g per day. .
  • Examples of the medicament of the present invention include solid agents such as tablets, granules, powders and capsules, solutions such as solutions, suspensions and emulsions, and freeze-dried agents. These preparations can be prepared by conventional means on the preparation using a pharmaceutically acceptable carrier.
  • examples of the pharmaceutically acceptable carrier include starch, dextrin, fatty acid glyceride, polyethylene glycol, hydroxyethyl starch, ethylene glycol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, amino acid, gelatin, albumin, water, and physiological saline. Is mentioned.
  • conventional additives such as stabilizers, wetting agents, emulsifiers, binders, isotonic agents, excipients and the like can be appropriately added as necessary.
  • the MMP inhibitor of the present invention can be used not only as a pharmaceutical as described above but also as a food or drink.
  • the hydroxamic acid derivative of the present invention or a salt thereof may be contained in the food or drink as it is or with various nutritional components added.
  • This food and drink produces inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis or gingivitis, osteoporosis, corneal epithelial ulcer, multiple sclerosis, periodontal and gastric ulcer, atherosclerosis, restenosis and ischemic heart failure It can be used as a health food or food material useful for improvement, prevention, etc. of neointimal proliferation, neovascularization and cancer metastasis, invasion, proliferation, etc.
  • an additive that can be used as a food or drink is appropriately used, and a form suitable for food using conventional means, for example, granular, granular, It may be formed into tablets, capsules, pastes, etc. and various foods such as processed meat products such as ham and sausage, fishery processed products such as kamaboko and chikuwa, bread, confectionery, butter, powdered milk, fermented food and drink You may add and use, and you may add and use for drinks, such as water, fruit juice, milk, a soft drink, and a tea drink.
  • the food and drink includes animal feed.
  • fermented milk products such as fermented milk, lactic acid bacteria beverages, fermented soy milk, fermented fruit juice, fermented plant fluid, etc. containing hydroxamic acid derivatives or salts thereof as active ingredients are suitably used as food and drink.
  • These fermented milk foods and drinks can be produced according to a conventional method.
  • fermented milk is obtained by inoculating and cultivating lactic acid bacteria or bifidobacteria in a sterilized milk medium, and homogenizing it to obtain a fermented milk base.
  • the fermented milk thus obtained can be a product of any form such as a plain type, a soft type, a fruit flavor type, a solid form, and a liquid form.
  • the MMP inhibitor of the present invention can be applied to all mammals including humans.
  • N-Boc-L-alanine (10.0 g) was dissolved in dry THF (90 mL), and 1,1′-carbonylbis-1H-imidazole (8.57 g) was added under ice cooling and argon gas atmosphere. After stirring this solution at room temperature for 2 hours, methylamine hydrochloride (3.57 g) was added under ice-cooling, and the mixture was further stirred overnight at room temperature. The residue obtained by concentrating the solution to dryness under reduced pressure was dissolved in ethyl acetate, and washed with water, 0.1 mol / L hydrochloric acid, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and then brine.
  • the target product (11) (6.43 g, 69%) was obtained from N ⁇ -Boc-N ⁇ , N ⁇ -di-Cbz-L-arginine (9.15 g) as a white solid.
  • the target product (11) (6.43 g, 69%) was obtained from N ⁇ -Boc-N ⁇ , N ⁇ -di-Cbz-L-arginine (9.15 g) as a white solid.
  • Trifluoroacetic acid (1.9 mL) was added to a solution of compound (25) (0.538 g) in dry dichloromethane (4.8 mL) under ice-cooling and argon gas atmosphere. The solution was stirred for 5 minutes under ice-cooling and then at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, and ether and n-hexane were added to the residue, followed by sonication. The precipitate was collected by filtration, washed with n-hexane, and dried under reduced pressure to obtain the desired product (28) (0.465 g, 99%) as a white solid.
  • target compound (29) (0.111 g, 57%) was obtained as a white solid from compound (297) (0.191 g).
  • N-methylmorpholine (159 ⁇ L) and isobutyl chloroformate (160 ⁇ L) were added to a solution of compound (28) (0.400 g) in dry THF (10 mL) under an argon gas atmosphere at around ⁇ 10 ° C. After stirring at the same temperature for 30 minutes, O- (trimethylsilyl) hydroxylamine (172 ⁇ L) was added. The mixture was stirred overnight while gradually returning to room temperature, and then concentrated to dryness under reduced pressure. Chloroform was added to the residue, and the mixture was pulverized by ultrasonic treatment, and then collected by filtration and washed with chloroform.
  • the target product (32) (0.187 g, 64%) was obtained as a white solid from the compound (298) (0.287 g) in the same manner as in Example 303.
  • Lithium bis (trimethylsilyl) amide (1.0 mol / LinTHF, 90 mL) was added to a suspension of (4-carboxybutyl) triphenylphosphonium bromide (20.0 g) in dry THF (90 mL) under ice-cooling and argon gas atmosphere. After dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After ice cooling again, a solution of p-anisaldehyde (4.72 g) in dry THF (15 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • the target product (40) (7.40 g, 82%) was obtained from (5-carboxypentyl) triphenylphosphonium bromide (22.9 g) in the same manner as in Example 39.
  • Lithium bis (trimethylsilyl) amide (1.0 mol / LinTHF, 30 mL) was added dropwise to a dry THF (90 mL) solution of the compound (46) (9.50 g) at around ⁇ 78 ° C. in an argon gas atmosphere. After stirring at the same temperature for 1 hour, tert-butyl bromoacetate (13.1 g) was added dropwise, and the mixture was stirred for 1 hour and then overnight while gradually returning to room temperature. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, the organic solvent was removed under reduced pressure, and the residual solution was extracted with chloroform ( ⁇ 2).
  • target compound (51) (12.5 g, yield 90%, purity 97.5%, target) was obtained from compound (47) (10.6 g) as a pale yellow clear tar-like liquid.
  • Product: maximum impurity 98.8: 1.2, retention time of target product 14.0 minutes).
  • target compound (53) (11.38 g, yield 80%, purity 99.1%, target) was obtained from compound (49) (11.0 g) as a pale yellow clear tar-like liquid.
  • Product: maximum impurity 99.7: 0.3, retention time of target product 22.1 minutes).
  • the solution was washed with a toluene-ethyl acetate mixture (3: 1, 65 mL ⁇ 3), and then the pH was adjusted to around 2 to 3 with 1 mol / L hydrochloric acid. Next, the mixture was extracted with chloroform ( ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and washed with chloroform. The filtrate and the washing solution were combined and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the target product (54) (6.17 g, quantitative) was obtained as a colorless transparent liquid.
  • the target product (61) (1.03 g, 91%) was obtained as a milky white solid from the compound (57) (0.613 g) and the compound (100) (0.650 g).
  • the target product (75) (8.34 g, 98%) was obtained as a colorless and clear liquid from the compound (74) (8.43 g) in the same manner as in the catalytic reduction step of Example 78.
  • Lithium bis (trimethylsilyl) amide (1.0 mol / LinTHF, 100 mL) was added to a suspension of (4-carboxybutyl) triphenylphosphonium bromide (22.2 g) in dry THF (115 mL) under ice-cooling and argon gas atmosphere. After dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The suspension was ice-cooled again, and a solution of 4-benzyloxybenzaldehyde (8.16 g) in dry THF (20 mL) was added dropwise and stirred overnight at room temperature. A 2 mol / L aqueous sodium hydrogensulfate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform ( ⁇ 2).
  • the target product (83) (8.54 g, 92%) was obtained as a slightly yellow clear liquid from the compound (78) (6.07 g) by the same method as in Example 80.
  • the target product (84) (10.34 g, 84%) was obtained as a white solid from the compound (79) (8.11 g) in the same manner as in Example 80.
  • Lithium bis (trimethylsilyl) amide (1.0 mol / LinTHF, 41 mL) was added dropwise to a solution of compound (80) (14.4 g) in dry THF (130 mL) at around ⁇ 78 ° C. in an argon gas atmosphere. After stirring at the same temperature for 1 hour, tert-butyl bromoacetate (18.2 g) was added dropwise and the mixture was stirred for 1 hour, and then stirred overnight while gradually returning to room temperature. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and then the organic solvent was removed under reduced pressure, followed by extraction with chloroform ( ⁇ 2).
  • target compound (88) (6.38 g, yield 60%, purity 92.7%, target compound) was obtained as a pale yellow clear liquid from compound (83) (8.46 g).
  • Maximum impurity 95.3: 4.7, retention time of target product 20.3 minutes).
  • Purity measurement conditions were in accordance with Example 87.
  • N-Boc-L-tryptophan (10.0 g) was dissolved in dry THF (70 mL), and 1,1′-carbonylbis-1H-imidazole (5.33 g) was added under ice-cooling and argon gas atmosphere. After stirring at room temperature for 2 hours, 2-phenethylamine (3.98 g) was added under ice cooling, and the mixture was further stirred at room temperature for 24 hours. The residue obtained by concentration to dryness under reduced pressure was dissolved in ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and then brine.
  • N-Boc-L-tryptophan (5.00 g) in dry DMF (50 mL) was added ice-cooled, argon gas atmosphere, 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (3.02 g) and 1-ethyl-3- (3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (3.78 g) was added, followed by stirring for 30 minutes. Then, O-benzylhydroxylamine hydrochloride (3.15 g) and triethylamine (2.75 mL) were added, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and further at room temperature for 6.5 hours. The reaction mixture was poured into cold water and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the target product (96) (6.41 g, 95%) was obtained as a white solid.
  • the target product (97) (2.67 g, quantitative) was obtained as a white solid from N-Boc-L-3- (1-naphthyl) alanine (2.00 g) by the same method as in Example 96. .
  • the target product (98) (2.67 g, quantitative) was obtained as a white solid from N-Boc-L-3- (2-naphthyl) alanine (2.00 g) by the same method as in Example 96. .
  • Trifluoroacetic acid 39 mL was added to a solution of compound (95) (13.3 g) in dry dichloromethane (130 mL) under ice-cooling and argon gas atmosphere. The solution was stirred for 5 minutes under ice-cooling and then for 1 hour at room temperature. The reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure, and chloroform was added to the residue. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure to obtain the desired product (99) (10.0 g, quantitative) as an orange clear tar-like liquid.
  • the target product (100) (3.24 g, quantitative) was obtained as a white solid from the compound (96) (4.29 g) by the same method as in Example 99.
  • target compound (101) (2.00 g, 99%) was obtained as a slightly brownish clear liquid from compound (97) (2.65 g).
  • the target product (105) (0.656 g, 58%) was obtained as a white solid from the compound (55) (0.600 g) and the compound (99) (0.686 g) in the same manner as in Example 103. .
  • the target product (107) (1.36 g, 67%) was obtained as a milky white solid from the compound (93) (1.20 g) and the compound (99) (1.07 g). .
  • the target product (111) (0.563 g, 99%) was obtained as a light brown solid from the compound (105) (0.625 g, 1.02 mmol).
  • the target product (117) (0.375 g, 73%) was obtained as a white solid from the compound (111) (0.500 g) by the same method as in Example 115.
  • N-methylmorpholine (415 ⁇ L) and isobutyl chloroformate (490 ⁇ L) were added to a solution of compound (112) (1.99 g) in dry THF (31 mL) under an argon gas atmosphere at around ⁇ 10 ° C.
  • the suspension was stirred at the same temperature for 30 minutes, O- (trimethylsilyl) hydroxylamine (485 ⁇ L) was added, and the mixture was stirred overnight while gradually returning to room temperature, and then concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the residue was recrystallized from methanol to obtain the desired product (118) (1.36 g, 67%) as a white solid.
  • the target product (125) (597 mg, 20%) was obtained from 2- (2-chloropyrimidin-4-yloxy) phenol (1.25 g) by the same method as in Example 124.
  • Trifluoroacetic acid (3 mL) was added to compound (124) (660 mg), and the mixture was stirred for 1 hour under ice-cooling.
  • the reaction mixture was poured into ice-cooled saturated sodium hydrogen carbonate solution, extracted with chloroform, and the organic layers were combined and evaporated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in ethyl acetate and extracted with 1 mol / L hydrochloric acid.
  • the aqueous layer was neutralized with a saturated sodium bicarbonate solution, and then extracted with chloroform.
  • Trifluoroacetic acid (1 mL) was added to a dichloromethane solution (3 mL) of the compound (128) (200 mg), and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling, and further stirred at room temperature for 2.5 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and then chloroform was added for extraction.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and chloroform was distilled off under reduced pressure to obtain the desired product (130) (64 mg, 36%).
  • Trifluoroacetic acid (6.0 mL) was added to a solution of compound (147) (2.32 g) in dry dichloromethane (15 mL) under ice-cooling and argon gas atmosphere. The solution was stirred under ice cooling for 5 minutes and then at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, chloroform was added to the residue, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogencarbonate and then brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and then concentrated to dryness. The target product (148) (1.93 g, 99%) was obtained as a white solid.
  • the desired product (151) (1.20 g, 87%) was prepared from N-Boc-L-tryptophan (0.520 g) and compound (148) (0.900 g) as a milky white solid.
  • the target product (153) (0.817 g, 70%) was obtained as a white solid from the compound (90) (0.650 g) and the compound (143) (0.744 g). .
  • the compound (90) (0.750 g) and the compound (142) (0.366 g) were used as the colorless transparent tar-like liquid to obtain the target product (154) (0.855 g, 92%).
  • the target product (157) (1.65 g, quantitative) was obtained as a white solid from the compound (55) (0.700 g) and the compound (146) (1.19 g).
  • the target product (158) (1.40 g, 93%) was obtained as a milky white solid from the compound (55) (0.580 g) and the compound (148) (0.950 g).
  • the target product (159) (0.971 g, 68%) was obtained as a milky white solid from the compound (55) (0.490 g) and the compound (150) (0.978 g).
  • the target product (160) (1.01 g, 74%) was obtained as a milky white solid from the compound (55) (0.432 g) and the compound (152) (0.953 g).
  • Trifluoroacetic acid (4.1 mL) was added to a solution of compound (153) (0.786 g) in dry dichloromethane (10.4 mL) under ice cooling and argon gas atmosphere. The solution was stirred under ice-cooling for 5 minutes and then at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, and ether and n-hexane were added to the residue, followed by sonication. The precipitate was collected by filtration, washed with n-hexane, and then dried under reduced pressure to obtain the desired product (161) (0.716 g, quantitative) as a white solid.
  • the target product (164) (0.558 g, quantitative) was obtained as a white solid from the compound (155) (0.631 g) in the same manner as in Example 161.
  • the target product (167) (0.888 g, quantitative) was obtained as a light brown solid from the compound (159) (0.944 g) by the same method as in Example 161.
  • the target product (168) (0.909 g, quantitative) was obtained as a milky white solid from the compound (160) (0.962 g).
  • the compound (173) (50 mg) was suspended in acetic acid (5 mL), and 10% palladium carbon (20 mg) was added under an argon gas atmosphere and ice cooling. The suspension was vigorously stirred at room temperature for 2 hours under a hydrogen gas atmosphere. Insoluble matters were removed by suction filtration through a celite pad, and after washing with methanol, the filtrate and the washing solution were combined and further filtered through a microfilter (0.45 ⁇ m). The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was suspended in an ether / n-hexane mixture and pulverized by sonication.
  • the target product (183) was obtained as a yellow solid (3.74 g, 62%) from 3-benzyloxybenzaldehyde (5.00 g) by the same method as in Example 181.
  • the target product (184) (3.82 g, 65%) was obtained as a yellow solid from 3,5-bis (benzyloxy) benzaldehyde (5.18 g) by the same method as in Example 181.
  • the target product (198) was obtained as a yellow solid from the compound (183) by the same method as in Example 196.
  • N-Boc-L-tryptophan (1.56 g) and compound (198) (1.28 g) were used as the colorless tar-like liquid to obtain the target product (204) (1.91 g, 72 %).
  • the target product (205) (3.00 g, 88%) was obtained as a white solid from N-Boc-L-tryptophan (1.67 g) and compound (199) (2.01 g).
  • Example 201 2- (2-nitrophenyl) ethylamine (6.51 g) was obtained from 2-nitrobenzyl cyanide (5.00 g). Then, in the same manner as in Example 202, N-Boc-L-tryptophan (5.63 g) and 2- (2-nitrophenyl) ethylamine (6.51 g) were used as a light brown solid to obtain the target product (207) ( 8.42 g, 60% over 2 steps).
  • the target product (208) (4.41 g, 81%) was obtained as a yellow solid from N-Boc-L-tryptophan (3.68 g) and compound (201) (2.22 g).
  • Example 201 In the same manner as in Example 201, benzyl 4- (2-aminoethyl) phenylcarbamate (0.787 g, 58%) was obtained as an oil from compound (186) (1.34 g). Then, in the same manner as in Example 202, N-Boc-L-tryptophan (0.886 g) and benzyl 4- (2-aminoethyl) phenylcarbamate (0.787 g) were used as a milky white solid (209 ) (1.05 g, 65%).
  • Example 201 In the same manner as in Example 201, compound (191) (5.50 g) was used as a brown solid as 4- (2-aminoethyl) -2- (benzyloxycarbonylamino) phenylcarbamate benzyl (5.84 g). Got. Next, in the same manner as in Example 202, N-Boc-L-tryptophan (2.40 g) and benzyl 4- (2-aminoethyl) -2- (benzyloxycarbonylamino) phenylcarbamate (3.97 g) From this, the target product (210) (3.75 g, 67% in 2 steps) was obtained as a white solid.
  • Example 201 In the same manner as in Example 201, benzyl 3- (2-aminoethyl) benzoate (3.87 g) was obtained as a pale yellow tar-like liquid from the compound (195) (3.25 g). Then, in the same manner as in Example 202, N-Boc-L-tryptophan (4.06 g) and benzyl 3- (2-aminoethyl) benzoate (3.75 g) were used as the target product (211) as a white solid. (4.08 g, 56% over 2 steps).
  • Example 201 In the same manner as in Example 201, benzyl 4- (2-aminoethyl) benzoate (3.59 g) was obtained from the compound (194) (2.92 g) as a yellow tar-like liquid. Subsequently, in the same manner as in Example 202, N-Boc-L-tryptophan (3.41 g) and 4- (2-aminoethyl) benzoic acid benzyl (3.43 g) were used as a pale yellow solid as the target compound (212 ) (3.39 g, 56% over 2 steps).
  • the target product (216) (3.72 g, quantitative) was obtained as a yellow solid from the compound (208) (4.33 g) by the same synthesis method as in Example 77.
  • target compound (220) (2.70 g, 92%) was obtained as a light brown solid from compound (212) (3.34 g).
  • the target product (222) (1.53 g, 98%) was obtained as a pale yellow clear liquid from the compound (55) (0.700 g) and the compound (213) (1.07 g).
  • the target product (228) (0.839 g, 80%) was obtained as a white solid from the compound (55) (0.445 g) and the compound (217) (0.750 g) by the same method as in Example 221. .
  • the target product (229) (1.40 g, 83%) was obtained as a white solid from the compound (55) (0.600 g) and the compound (218) (1.31 g) by the same method as in Example 221. .
  • Example 221 In the same manner as in Example 221, the compound (55) (0.700 g) and the tryptophan derivative (219) (1.14 g) were used as a slightly yellow clear tar-like liquid to obtain the target product (230) (1.31 g, 81%).
  • the target product (235) (1.51 g, 93%) was obtained as a flesh-colored solid from the compound (224) (1.74 g) in the same manner as in Example 232.
  • the target product (241) (1.05 g, 92%) was obtained as a milky white solid from the compound (230) (1.24 g) by the same synthesis method as in Example 232.
  • N-methylmorpholine (249 ⁇ L) and isobutyl chloroformate (294 ⁇ L) were added to a solution of compound (232) (1.25 g) in dry THF (34 mL) under an argon gas atmosphere at around ⁇ 10 ° C. After stirring at the same temperature for 30 minutes, O- (trimethylsilyl) hydroxylamine (291 ⁇ L) was added. The mixture was stirred overnight while gradually returning to room temperature, and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was recrystallized from methanol (30 mL). The precipitate was collected by filtration, washed with cold methanol, and dried under reduced pressure to obtain the desired product (243) (0.782 g, 61%) as a milky white solid.
  • the compound (243) (0.500 g) was dissolved in a methanol-THF mixed solution (1: 1, 88 mL), and 10% palladium carbon (150 mg) was added under an argon gas atmosphere and ice cooling. The suspension was vigorously stirred at room temperature for 5 hours under a hydrogen gas atmosphere. Insoluble matters were removed by suction filtration through a celite pad, and after washing with methanol, the filtrate and the washing solution were combined and further filtered through a microfilter (0.45 ⁇ m). The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was recrystallized from methanol (20 mL), and the precipitate was collected by filtration.
  • the compound (245) (0.500 g) was dissolved in a methanol-THF mixed solution (1: 1, 90 mL), and 10% palladium carbon (150 mg) was added under an argon gas atmosphere and ice cooling.
  • the suspension was vigorously stirred at room temperature for 5 hours under a hydrogen gas atmosphere.
  • Insoluble matters were removed by suction filtration through a celite pad, and after washing with methanol, the filtrate and the washing solution were combined and further filtered through a microfilter (0.45 ⁇ m).
  • the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the dried solid was recrystallized from methanol (3 mL), and the precipitate was collected by filtration.
  • the filtered product was washed with cold ether and dried under reduced pressure to obtain the desired product (256) (0.113 g, 26%) as a flesh-colored solid.
  • the target product (258) (0.316 g, 68%) was obtained as a flesh-colored solid from the compound (247) (0.600 g) in the same manner as in Example 256.
  • the target product (260) (0.232 g, 70%) was obtained as a milky white solid from the compound (249) (0.350 g) by the same method as in Example 254.
  • Trifluoroacetic acid (10 mL) was added to a solution of compound (266) (5.06 g) in dichloromethane (140 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure (residue 4.32 g, 96%). The residue (950 mg, 2.142 mmol) was dissolved in dichloromethane (100 mL), 1-hydroxybenzotriazole (290 mg) and phenethylamine (260 mg) were added, and then dicyclohexylcarbodiimide (442 mg) was added under ice-cooling. For 20 hours.
  • target compound (270) (1.06 g, 95%) was obtained as a pale yellow solid from compound (90) (0.600 g) and compound (99) (0.666 g). It was.
  • the target product (272) (0.220 g, 93%) was obtained as a milky white solid from the compound (268) (0.264 g) in the same manner as in Example 232.

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Abstract

 優れたMMP阻害効果を有し、かつ、副作用が軽減された新規な化合物を提供する。  一般式(1) (式中、Rは(E)-3-フェニルアリル基又は3-フェニルプロピル基を示し; Rは、水素原子、イソブチル基、2-(4-メトキシフェニル)エチル基等を示し; Rは1H-インドール-3-イル基、1-ナフチル基等を示し; Rは、メチル基、ベンジルオキシ基、ヒドロキシ基、フェネチル基等を示す。 で表されるヒドロキサム酸誘導体又はその塩を有効成分とするマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤。

Description

MMP阻害剤
 本発明は、細胞外マトリックスの分解酵素であるマトリックスメタロプロテアーゼを阻害する化合物、その塩及びこれらを含有する医薬に関する。
 マトリックスメタロプロテアーゼ(以下、MMPという)は、ほとんどの哺乳類に見出される亜鉛含有プロテアーゼであり細胞外マトリックスの分解に関与する。このためMMPの過剰発現及び活性化、あるいはMMPとMMP阻害蛋白(TIMP)間の不均衡は、細胞外マトリックス又は結合組織の破壊に関連した疾患の病原因子として示唆されている。MMPは現在30種以上知られている。大別すると、コラゲナーゼタイプ(MMP-1、8、13、18)、ゼラチナーゼタイプ(MMP-2、9)、ストロームライシンタイプ(MMP-3、10、11)、膜結合タイプ(MMP-14、15、16、17)及びマトリライシンタイプ(MMP-7)などがある。これらの酵素は、結合組織の破壊に起因する多数の疾患、例えば慢性関節リウマチ、変形性関節炎若しくは歯肉炎等の炎症性疾患、骨粗鬆症、角膜上皮潰瘍、多発性硬化症、歯周病及び胃潰瘍、アテローム硬化症、再狭窄及び虚血性心不全を生じる新生内膜増殖、血管新生ならびに癌の転移、浸潤、増殖のような疾患に関連づけられてきた。またこうした疾患を予防もしくは治療するための方法は、マトリックスメタロプロテアーゼ酵素を抑制し、それにより疾患状態を生じる結合組織の破壊を縮小、もしくは阻害することにより可能と考えられ、様々なMMP阻害剤が開発されている(非特許文献1)。
 一般的に既知のMMP阻害剤の使用における主な制約は、任意の特定の酵素に対する特異性を欠くことである。特に癌関連分野で開発されてきた多くのMMP阻害剤は特異性が低いゆえに筋骨格系疼痛などの副作用を生じ、その開発が中断されてきた(非特許文献2、非特許文献3)。したがって阻害効果及び選択性に優れ、且つ関連疾患状態の予防及び治療においてそれらを用い易くするための毒性/効能の許容可能な治療指数を有する新規化合物を見つけ出すことが必要である。
 またMMP阻害剤による副作用の主因である筋骨格系疼痛の原因はMMP-1を阻害することによることが報告されている(非特許文献4)。また癌の浸潤、転移、血管新生などに関わるMMPとしてMMP-2、3、7、9、13及び14の関与が示唆されている(非特許文献5)。MMP-2や9は初期の頃から癌関連のMMPとして注目され、その阻害剤が開発されてきたが現在までに上市された化合物はない。またMMP-14に関しては、従来はMMP-2の活性化に関与する酵素として知られていたが、近年、活性化のみならず、EMMPRINと呼ばれる蛋白の分泌に関与し、これにより間質細胞からのMMP-2の誘導にも関与していること、さらに誘導されたMMP-2が腫瘍の増殖そのものに必要であることが明らかになってきた。(非特許文献6、非特許文献7)。また癌細胞が転移する過程で、MMP-14を発現している癌細胞は通過する血管系に存在する補体による細胞障害から回避できることも明らかになっている(非特許文献8)。このことからMMP-14に対する阻害剤は癌細胞の浸潤、転移のみならず癌細胞の増殖抑制にも効果が期待できる。
 現在知られているMMP阻害剤としては、ヒドロキサム酸誘導体であるBatimastat、Marimastat(非特許文献2、3)、Prinomastat、Tanomastat(非特許文献3)及びIlomastat(特許文献1)等が報告されているが、いずれも阻害剤としての十分な効果が得られておらず、さらには、筋骨格系疼痛などの重篤な副作用を誘導するという問題がある。
先行技術文献
特公平7-80825号公報 Current Medicinal Chemistry,2004,Vol.11 p2911-2977 J Natl Cancer Inst,2001,Vol.93,p178-193 Science,2002,Vol.295,p2387-2392 Ann N Y Acad Sci,1999,Vol.878,p228-235 Cancer and Metastasis Reviews,2004,Vol.23,p101-117 J.Bio.Chem.2006,Vol.281,p32576-37585 Cancer Res.2007,Vol.67,p4311-4319 Cancer Res.2006,Vol.66,p6258-6263
 従って、本発明の課題は、優れたMMP阻害効果を有し、かつ、副作用が軽減された新規な化合物を提供することである。
 本発明者は、上記課題を解決すべく、MMP-14の3次元構造データを元にしたIn silicoスクリーニング(インシリコサイエンス社、特開2006-252485)に基いて様々な化合物を合成し、実際にMMP阻害作用を検討した結果、下記式(1)で表される新規なヒドロキサム酸誘導体に強力なMMP阻害作用があることを見出した。
 すなわち、本発明は、一般式(1)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
(式中、Rは水素原子、メチル基、(E)-3-フェニルアリル基、3-フェニルプロピル基、4-フェニルブチル基、5-フェニルペンチル基、6-フェニルヘキシル基又は7-フェニルヘプチル基を示し;
は、水素原子、イソブチル基、3-フェニルプロピル基、2-(4-メトキシフェニル)エチル基、3-(4-メトキシフェニル)プロピル基、4-(4-メトキシフェニル)ブチル基、5-(4-メトキシフェニル)ペンチル基、6-(4-メトキシフェニル)ヘキシル基、7-(4-メトキシフェニル)ヘプチル基、4-メトキシベンジルスルファニルメチル基、イソプロピルスルファニル基、3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロピル基、4-(4-ベンジルオキシフェニル)ブチル基、5-(4-ベンジルオキシフェニル)ペンチル基、3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピル基、4-(4-ヒドロキシフェニル)ブチル基、5-(4-ヒドロキシフェニル)ペンチル基、3-(ビフェニル-3-イル)プロピル基、3-(ビフェニル-4-イル)プロピル基、3-(4’-プロピル-ビフェニル-4-イル)プロピル基、3-(4’-tert-ブチルビフェニル-4-イル)プロピル基、3-(4’-アセチルビフェニル-4-イル)プロピル基、3-(4’-ニトロビフェニル-4-イル)プロピル基、3-(ナフタレン-1-イル)プロピル基、3-(ナフタレン-2-イル)プロピル基又は3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)プロピル基を示し;
は水素原子、フェニル基、1H-インドール-3-イル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフチル基、4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェノキシ基、2-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェノキシ基、4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェニル基、2-グアニジノエチル基又は3-ベンゾチエニル基を示し;
は、メチル基、ベンジルオキシ基、ヒドロキシ基、フェネチル基、1-(メチルカルバモイル)エチル基、1-[1-(メチルカルバモイル)エチルカルバモイル]エチル基、4-グアニジノ-1-(メチルカルバモイル)ブチル基、1-[4-グアニジノ-1-(メチルカルバモイル)ブチルカルバモイル]エチル基、2-(2-ベンジルオキシフェニル)エチル基、2-(3-ベンジルオキシフェニル)エチル基、2-(4-ベンジルオキシフェニル)エチル基、2-(3,5-ジベンジルオキシフェニル)エチル基、2-(3,4-ジベンジルオキシフェニル)エチル基、2-(2-ニトロフェニル)エチル基、2-(3-ニトロフェニル)エチル基、2-[4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]エチル基、2-[3,4-ジ(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]エチル基、2-[3-(ベンジルオキシカルボニル)フェニル]エチル基、2-[4-(ベンジルオキシカルボニル)フェニル]エチル基、2-(2-ヒドロキシフェニル)エチル基、2-(3-ヒドロキシフェニル)エチル基、2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル基、2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)エチル基、2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)エチル基、2-(2-アミノフェニル)エチル基、2-(3-アミノフェニル)エチル基、2-(4-アミノフェニル)エチル基、2-(3,4-ジアミノフェニル)エチル基、2-(3-カルボキシフェニル)エチル基又は2-(4-カルボキシフェニル)エチル基を示す。
ただし、(1)R=H、R=イソブチル基、R=1H-インドール-3-イル基、R=CH
(2)R=H、R=イソブチル基、R=1-ナフチル基、R=CH
(3)R=H、R=イソブチル基、R=2-ナフチル基、R=CH
(4)R=CH、R=イソブチル基、R=1-ナフチル基、R=CH基;
(5)R=CH、R=イソブチル基、R=5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフチル基、R=CH基;である化合物を除く。)
で表されるヒドロキサム酸誘導体又はその塩を有効成分とするマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を提供するものである。
 また、本発明は、上記式(1)のヒドロキサム酸誘導体又はその塩を有効成分とするマトリックスメタロプロテアーゼ2、3、7、9、13、及び14から選ばれる1種以上の酵素に対する阻害剤を提供するものである。
 また、本発明は、上記式(1)のヒドロキサム酸誘導体又はその塩を有効成分とするマトリックスメタロプロテアーゼ2、3、7、9、13、及び14から選ばれる1種以上の酵素に対する阻害作用を有し且つマトリックスメタロプロテアーゼ1に対する阻害作用を有しない阻害剤を提供するものである。
 また、本発明は、上記式(1)のヒドロキサム酸誘導体又はその塩を有効成分とするマトリックスメタロプロテアーゼ亢進性疾患の予防・治療剤を提供するものである。
 また、本発明は、上記式(1)のヒドロキサム酸誘導体又はその塩を有効成分とするがん転移及び/又は浸潤抑制剤を提供するものである。
 また、本発明は、上記式(1)のヒドロキサム酸誘導体又はその塩を有効成分とする抗がん剤を提供するものである。
 また、本発明は、上記式(1)のヒドロキサム酸誘導体又はその塩を有効成分とする血管新生抑制剤を提供するものである。
 また、本発明は、上記式(1)のヒドロキサム酸誘導体又はその塩を有効成分とする抗炎症性疾患剤を提供するものである。
 また、本発明は、上記式(1)のヒドロキサム酸誘導体又はその塩の、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ亢進性疾患の予防・治療剤、がん転移及び/又は浸潤抑制剤、抗がん剤、血管新生抑制剤、又は抗炎症性疾患剤製造のための使用を提供するものである。
 また、本発明は、上記式(1)のヒドロキサム酸誘導体又はその塩の有効量を投与することを特徴とするマトリックスメタロプロテアーゼ阻害方法、マトリックスメタロプロテアーゼ亢進性疾患の予防・治療方法、がん転移及び/又は浸潤抑制方法、がん治療法、血管新生抑制方法、又は炎症性疾患治療方法を提供するものである。
 また、本発明は下記から選ばれるヒドロキサム酸誘導体又はその塩を提供するものである。
[4-(N-ヒドロキシアミノ)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)サクシニル]-L-3-(1-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)サクシニル]-L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(1-ナフチル)アラニン-N-ベンジルオキシアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-ベンジルオキシアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-ヒドロキシアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(1-ナフチル)アラニン-N-ヒドロキシアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-ヒドロキシアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-メチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-メチルサクシニル]-L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[4-(4-メトキシフェニル)ブチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[5-(4-メトキシフェニル)ペンチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(イソプロピルスルファニル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-[4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェノキシ]アラニン-N-メチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-[2-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェノキシ]アラニン-N-メチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-[4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェニル]アラニン-N-メチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[4-(4-ベンジルオキシフェニル)ブチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[5-(4-ベンジルオキシフェニル)ペンチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[4-(4-ヒドロキシフェニル)ブチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[5-(4-ヒドロキシフェニル)ペンチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-アラニン-N-メチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-アラニン-L-アラニン-N-メチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-L-アラニン-N-メチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-L-アラニン-L-アラニン-N-メチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-アルギニン-N-メチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-アラニン-L-アルギニン-N-メチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-L-アルギニン-N-メチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-L-アラニン-L-アルギニン-N-メチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(2-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(4-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3,5-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(2-ニトロフェニル)エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3-ニトロフェニル)エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3,4-ビス(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3-(ベンジルオキシカルボニル)フェニル]エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[4-(ベンジルオキシカルボニル)フェニル]エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(2-ヒドロキシフェニル)エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3-ヒドロキシフェニル)エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(2-アミノフェニル)エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3-アミノフェニル)エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(4-アミノフェニル)エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3,4-ジアミノフェニル)エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3-カルボキシフェニル]エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[4-カルボキシフェニル]エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-3-(3-ベンゾチエニル)アラニン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド、
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド、
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-ヒドロキシアミド、
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド、
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド、
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド、
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-フェニルアラニン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3(S)-(4-フェニルブチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3(S)-(5-フェニルペンチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3(S)-(6-フェニルヘキシル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3(S)-(7-フェニルヘプチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(ナフタレン-1-イル)プロピル]サクシニル]-L-フェニルアラニン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(ナフタレン-1-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(ナフタレン-2-イル)プロピル]サクシニル]-L-フェニルアラニン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(ナフタレン-2-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(ビフェニル-3-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(ビフェニル-4-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[4-(4-メトキシフェニル)ブチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[5-(4-メトキシフェニル)ペンチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[6-(4-メトキシフェニル)ヘキシル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[6-(4-メトキシフェニル)ヘプチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4’-プロピルビフェニル-4-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4’-tert-ブチルビフェニル-4-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4’-アセチルビフェニル-4-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4’-ニトロビフェニル-4-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド。
 また、本発明は、上記から選ばれるヒドロキサム酸誘導体又はその塩を含有する医薬を提供するものである。
 本発明の化合物及びその塩は、慢性関節リウマチ、変形性関節炎若しくは歯肉炎等の炎症性疾患、骨粗鬆症、角膜上皮潰瘍、多発性硬化症、歯周病及び胃潰瘍、アテローム硬化症、再狭窄及び虚血性心不全を生じる新生内膜増殖、血管新生ならびに癌の転移、浸潤、増殖をはじめとする、マトリックスメタロプロテアーゼ亢進性疾患の予防・治療に用いることができる。
 また本発明の化合物及びその塩は、副作用に関与すると思われるMMP-1の阻害作用が低く、且つがん関連のMMPであるMMP-2、3、7、9、13、14をより効率よく阻害する作用を有しており、上記疾患の予防・治療の目的により有効且つ安全に利用することができる。
本発明化合物およびイロマスタット投与によるマウスの体重変化を示す図である。
発明を実施するための形態
 一般式(1)中、Rとしては、前記の基が挙げられるが、このうち水素原子、(E)-3-フェニルアリル基、3-フェニルプロピル基又は4-フェニルブチル基が特に好ましい。
 Rとしては、前記の基が挙げられるが、このうちイソブチル基、3-フェニルプロピル基、3-(4-メトキシフェニル)プロピル基、4-(4-メトキシフェニル)ブチル基、5-(4-メトキシフェニル)ペンチル基、6-(4-メトキシフェニル)ヘキシル基、4-メトキシベンジルスルファニルメチル基、3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピル基、4-(4-ヒドロキシフェニル)ブチル基、5-(4-ヒドロキシフェニル)ペンチル基、3-(ビフェニル-3-イル)プロピル基、3-(ビフェニル-4-イル)プロピル基、3-(4’-tert-ブチルビフェニル-4-イル)プロピル基、3-(4’-アセチルビフェニル-4-イル)プロピル基、3-(4’-ニトロビフェニル-4-イル)プロピル基、3-(ナフタレン-2-イル)プロピル基又は3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)プロピル基が好ましく、3-(4-メトキシフェニル)プロピル基、4-(4-メトキシフェニル)ブチル基、5-(4-メトキシフェニル)ペンチル基、4-メトキシベンジルスルファニルメチル基、3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピル基、4-(4-ヒドロキシフェニル)ブチル基、5-(4-ヒドロキシフェニル)ペンチル基又は3-(ナフタレン-2-イル)プロピル基が特に好ましい。
 Rとしては、前記の基が挙げられるが、このうち、フェニル基、1H-インドール-3-イル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフチル基又は3-ベンゾチエニル基が好ましく、フェニル基、1H-インドール-3-イル基又は1-ナフチル基が特に好ましい。
 Rとしては、前記の基が挙げられるが、メチル基、ベンジルオキシ基、ヒドロキシ基、フェネチル基、1-(メチルカルバモイル)エチル基、1-[1-(メチルカルバモイル)エチルカルバモイル]エチル基、1-[4-グアニジノ-1-(メチルカルバモイル)ブチルカルバモイル]エチル基、2-(2-ヒドロキシフェニル)エチル基、2-(3-ヒドロキシフェニル)エチル基、2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル基、2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)エチル基、2-(3-アミノフェニル)エチル基、2-(4-アミノフェニル)エチル基又は2-(3,4-ジアミノフェニル)エチル基が好ましく、ベンジルオキシ基又はフェネチル基が特に好ましい。
 一般式(1)中、Rが水素原子、(E)-3-フェニルアリル基、3-フェニルプロピル基又は4-フェニルブチル基であり;
がイソブチル基、3-フェニルプロピル基、3-(4-メトキシフェニル)プロピル基、4-(4-メトキシフェニル)ブチル基、5-(4-メトキシフェニル)ペンチル基、6-(4-メトキシフェニル)ヘキシル基、4-メトキシベンジルスルファニルメチル基、3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピル基、4-(4-ヒドロキシフェニル)ブチル基、5-(4-ヒドロキシフェニル)ペンチル基、3-(ビフェニル-3-イル)プロピル基、3-(ビフェニル-4-イル)プロピル基、3-(4’-tert-ブチルビフェニル-4-イル)プロピル基、3-(4’-アセチルビフェニル-4-イル)プロピル基、3-(4’-ニトロビフェニル-4-イル)プロピル基、3-(ナフタレン-2-イル)プロピル基又は3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)プロピル基であり;
がフェニル基、1H-インドール-3-イル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフチル基又は3-ベンゾチエニル基であり;
がメチル基、ベンジルオキシ基、ヒドロキシ基、フェネチル基、1-(メチルカルバモイル)エチル基、1-[1-(メチルカルバモイル)エチルカルバモイル]エチル基、1-[4-グアニジノ-1-(メチルカルバモイル)ブチルカルバモイル]エチル基、2-(2-ヒドロキシフェニル)エチル基、2-(3-ヒドロキシフェニル)エチル基、2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル基、2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)エチル基、2-(3-アミノフェニル)エチル基、2-(4-アミノフェニル)エチル基又は2-(3,4-ジアミノフェニル)エチル基である化合物がより好ましい。
 また、一般式(1)中、Rが水素原子、(E)-3-フェニルアリル基、3-フェニルプロピル基又は4-フェニルブチル基であり;
が3-(4-メトキシフェニル)プロピル基、4-(4-メトキシフェニル)ブチル基、5-(4-メトキシフェニル)ペンチル基、4-メトキシベンジルスルファニルメチル基、3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピル基、4-(4-ヒドロキシフェニル)ブチル基、5-(4-ヒドロキシフェニル)ペンチル基又は3-(ナフタレン-2-イル)プロピル基であり;
がフェニル基、1H-インドール-3-イル基又は1-ナフチル基であり;
がベンジルオキシ基、又はフェネチル基である化合物が特に好ましい。
 本発明において、上記式(1)の化合物は少なくとも3個のキラル中心を含有し(式中、キラル中心を「*」で示す)、これらのキラル中心はR型、S型のいずれの立体もとり得るため、種々なエナンチオマー形、ジアステレオマー形として存在し得るが、このような化合物のラセミ混合物と個々のエナンチオマー及びジアステレオマー並びにそれらの混合物の両方としての全ての光学異性体及び全ての立体異性体は本発明の範囲に包含される。異性体としては、例えば、(R=S,R=R,R=S-体)、(R=R,R=S,R=R-体)等が挙げられるが、がん関連のMMPを強く阻害し、副作用に関与するMMP-1を阻害しない点で、(R=S,R=R,R=S-体)が特に好ましい。
 本発明において、がん関連のMMPを強く阻害し、副作用に関与するMMP-1を阻害しない点で、下記式(2)の化合物又はその塩がより好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
[式中、R、R、R及びRは前記と同じ。]
 本発明において、下記の化合物又はその薬学的に許容し得る塩が、特に好ましい。
[4-(N-ヒドロキシアミノ)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)サクシニル]-L-3-(1-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)サクシニル]-L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(1-ナフチル)アラニン-N-ベンジルオキシアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-ベンジルオキシアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-ヒドロキシアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(1-ナフチル)アラニン-N-ヒドロキシアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-ヒドロキシアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-メチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-メチルサクシニル]-L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[4-(4-メトキシフェニル)ブチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[5-(4-メトキシフェニル)ペンチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(イソプロピルスルファニル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-[4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェノキシ]アラニン-N-メチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-[2-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェノキシ]アラニン-N-メチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-[4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェニル]アラニン-N-メチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[4-(4-ベンジルオキシフェニル)ブチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[5-(4-ベンジルオキシフェニル)ペンチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[4-(4-ヒドロキシフェニル)ブチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[5-(4-ヒドロキシフェニル)ペンチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-アラニン-N-メチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-アラニン-L-アラニン-N-メチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-L-アラニン-N-メチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-L-アラニン-L-アラニン-N-メチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-アルギニン-N-メチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-アラニン-L-アルギニン-N-メチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-L-アルギニン-N-メチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-L-アラニン-L-アルギニン-N-メチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(2-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(4-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3,5-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(2-ニトロフェニル)エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3-ニトロフェニル)エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3,4-ビス(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3-(ベンジルオキシカルボニル)フェニル]エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[4-(ベンジルオキシカルボニル)フェニル]エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(2-ヒドロキシフェニル)エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3-ヒドロキシフェニル)エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(2-アミノフェニル)エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3-アミノフェニル)エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(4-アミノフェニル)エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3,4-ジアミノフェニル)エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3-カルボキシフェニル]エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[4-カルボキシフェニル]エチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-3-(3-ベンゾチエニル)アラニン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド、
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド、
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-ヒドロキシアミド、
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド、
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド、
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド、
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-フェニルアラニン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3(S)-(4-フェニルブチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3(S)-(5-フェニルペンチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3(S)-(6-フェニルヘキシル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3(S)-(7-フェニルヘプチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(ナフタレン-1-イル)プロピル]サクシニル]-L-フェニルアラニン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(ナフタレン-1-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(ナフタレン-2-イル)プロピル]サクシニル]-L-フェニルアラニン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(ナフタレン-2-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(ビフェニル-3-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(ビフェニル-4-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[4-(4-メトキシフェニル)ブチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[5-(4-メトキシフェニル)ペンチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[6-(4-メトキシフェニル)ヘキシル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[6-(4-メトキシフェニル)ヘプチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4’-プロピルビフェニル-4-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4’-tert-ブチルビフェニル-4-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4’-アセチルビフェニル-4-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4’-ニトロビフェニル-4-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド。
 本発明において、一般式(1)で表される化合物の塩としては、薬学的に許容し得る塩であればよく、薬学的に許容し得る塩としては、塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、臭素酸塩、沃素酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、クエン酸塩、硝酸塩等の酸付加塩、及びリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の金属塩が挙げられる。
 本発明において、「マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤」とは、1種以上のMMPに対する阻害作用を有するものであれば特に限定されるものではないが、がん関連のMMPであるMMP-2、3、7、9、13及び14から選ばれる1種以上の酵素に対する阻害作用を有するものが好ましく、さらには副作用に関与するMMP-1に対する阻害作用を有しないものが特に好ましい。より具体的には、後述の方法により求められる(i)MMP-2、3、7、9、13及び14から選ばれる1種以上の酵素に対する阻害率が50(%)以上及び/又は(ii)MMP-1に対する阻害率が10(%)以下であるものが好ましく、(i)/(ii)が5以上のものがさらに好ましく、10以上であるものが特に好ましい。
 本発明の化合物(1)は、例えば次の反応式に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
(式中、R~Rは前記と同じ基を示すか、反応に関与する官能基が存在する場合は適宜保護されていてもよい。Rはアルキル基を示す。)
 すなわち、コハク酸モノエステル(3)とN-置換アミノ酸(4)とを反応させて化合物(5)を得、これを加水分解して化合物(6)とし、次いでこれにヒドロキシルアミノ化することにより化合物(1)が得られる。
 コハク酸モノエステル(3)とN-置換アミノ酸(4)との反応は、カルボジイミド類等の縮合剤の存在下に行うのが好ましい。ここで縮合剤の具体例としては、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、ベンゾトリアゾール-1-イル-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩、ジフェニルホスホリルアジド等が挙げられる。これらを単独で、あるいはN-ヒドロキシスクシンイミド、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン等と組み合わせて用いても良い。
 化合物(5)の脱保護は、トリエチルアミン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、あるいはトリフルオロ酢酸、塩化水素-ジオキサン等の酸の存在下に行うのが好ましい。また、水素やギ酸等の水素源の存在下にパラジウム触媒等を用いても良い。
 化合物(6)のヒドロキシルアミノ化反応は、化合物(6)に例えばO-(トリアルキルシリル)ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミン、O-ベンジルヒドロキシルアミン等を反応させることにより行うのが好ましい。
 本発明の化合物は、MMPを阻害することから、MMP亢進性疾患の予防、治療、及び症状の改善のため用いられる。ここで、MMP亢進性疾患としては、慢性関節リウマチ、変形性関節炎若しくは歯肉炎等の炎症性疾患、骨粗鬆症、角膜上皮潰瘍、多発性硬化症、歯周病及び胃潰瘍、アテローム硬化症、再狭窄及び虚血性心不全を生じる新生内膜増殖、血管新生ならびに癌の転移、浸潤、増殖等が挙げられる。
 本発明の化合物は、そのうち1種を単独で使用しても、あるいは複数を組み合わせて使用してもよい。さらには、治療上有利となる他の化合物と併用してもよく、当該他の化合物の作用機作は本発明の化合物と同一であっても、また異なっていてもよい。本発明の化合物を含んでなる医薬品組成物の全身投与の好ましい形態は、注射もしくは経口である。皮下、筋肉内又は腹腔内のような他の注射経路を用いることもできる。全身投与のための別の手段は、胆汁酸塩又はフクジン酸又は他の界面活性剤のような浸透剤を用いる経粘膜又は経皮投与である。これらの医薬品組成物の投与は局所的なものであってもよく、膏薬、パスタ、ゲル等の形態であってもよい。
 本発明のMMP阻害剤の有効成分であるヒドロキサム酸誘導体又はその塩を使用する際の投与量に厳格な制限はない。対象者や適用疾患等の様々な使用態様によって得られる効果が異なるため、適宜投与量を設定することが望ましいが、その好適な投与量は1日当たり500mg~10g、より好ましくは1g~4gである。
 本発明の医薬としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の固体剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤等の液剤、凍結乾燥剤等が挙げられる。これらの製剤は、薬学的に許容される担体を用いて製剤上の常套手段により調製することができる。上記の薬学的に許容される担体としては、例えば、澱粉、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アミノ酸、ゼラチン、アルブミン、水、生理食塩水等が挙げられる。また、必要に応じて、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤、賦形剤等の慣用の添加剤を適宜添加することもできる。
 また、本発明のMMP阻害剤は、上記のような医薬品として用いるだけでなく、飲食品等として用いることもできる。この場合には、本発明ヒドロキサム酸誘導体又はその塩をそのまま、又は種々の栄養成分を加えて、飲食品中に含有せしめればよい。この飲食品は、慢性関節リウマチ、変形性関節炎若しくは歯肉炎等の炎症性疾患、骨粗鬆症、角膜上皮潰瘍、多発性硬化症、歯周病及び胃潰瘍、アテローム硬化症、再狭窄及び虚血性心不全を生じる新生内膜増殖、血管新生ならびに癌の転移、浸潤、増殖等の改善、予防等に有用な保健用食品又は食品素材として利用でき、これらの飲食品又はその容器には、前記の効果を有する旨の表示を付してもよい。具体的に本発明のMMP阻害剤を飲食品に配合する場合は、飲食品として使用可能な添加剤を適宜使用し、慣用の手段を用いて食用に適した形態、例えば、顆粒状、粒状、錠剤、カプセル、ペースト等に成形してもよく、また種々の食品、例えば、ハム、ソーセージ等の食肉加工品、かまぼこ、ちくわ等の水産加工品、パン、菓子、バター、粉乳、発酵飲食品に添加して使用したり、水、果汁、牛乳、清涼飲料、茶飲料等の飲料に添加して使用してもよい。なお、飲食品には動物の飼料も含まれる。
 さらに飲食品としては、有効成分であるヒドロキサム酸誘導体又はその塩を含有する発酵乳、乳酸菌飲料、発酵豆乳、発酵果汁、発酵植物液等の発酵乳製品が好適に用いられる。これら発酵乳飲食品の製造は定法に従って製造することができる。例えば発酵乳は、殺菌した乳培地に乳酸菌やビフィズス菌を接種培養し、これを均質化処理して発酵乳ベースを得る。次いで別途調製したシロップ溶液及びヒドロキサム酸誘導体又はその塩を添加混合し、ホモゲナイザー等で均質化し、さらにフレーバーを添加して最終製品とすることができる。このようにして得られる発酵乳は、プレーンタイプ、ソフトタイプ、フルーツフレーバータイプ、固形状、液状等のいずれの形態の製品とすることもできる。
 また、本発明のMMP阻害剤は、ヒトを含むあらゆる哺乳動物に適用できる。
 以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら制約されるものではない。
実施例1
(4-tert-ブチルサクシニル)-L-トリプトファン-N-メチルアミド(1)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 コハク酸モノ-tert-ブチル(1.14g)の乾燥DMF(13mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(1.21g)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.51g)を加え、30分間撹拌した。次いでL-トリプトファン-N-メチルアミド塩酸塩(2.00g、J.Med.Chem.1999,41,199-223を参考に合成)、トリエチルアミン(1.10mL)を添加した後、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液を冷水に注ぎ、エーテル(100mL×2)で抽出した。有機層は合わせて、飽和重曹水、及びブラインによる洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム(酢酸エチル:n-ヘキサン=9:1)にて精製し、微褐色固体として目的物(1)(2.01g,82%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.41 (9H, s), 2.23-2.31 (1H, m), 2.33-2.40 (1H, m), 2.43-2.51 (1H, m), 2.67 (3H, d, J=4.9 Hz), 2.69-2.76 (1H, m), 4.69-4.79 (1H, m), 6.21 (1H, br-d, J=7.1 Hz), 6.38 (1H, br-s), 7.08 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.14 (1H, dt, J=1.0, 8.1 Hz), 7.21 (1H, dt, J=1.0, 8.1 Hz), 7.38 (1H, dd, J=1.0, 8.1 Hz), 7.67 (1H, dd, J=1.0, 8.1 Hz), 8.21 (1H, br-s).
実施例2
(4-tert-ブチルサクシニル)-L-3-(1-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド(2)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 実施例1と同様の方法にて、L-3-(1-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド塩酸塩(1.80g、J.Med.Chem.1999,41,199-223を参考に合成)から、白色固体として目的物(2)(2.07g,95%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.43 (9H, s), 2.29-2.42 (2H, m), 2.51 (1H, dt, J=6.1, 17.3Hz), 2.59 (3H, d, J=4.9 Hz), 2.59-2.68 (1H, m), 3.48 (1H, dd, J=8.2, 14.0 Hz), 3.61 (1H, dd, J=6.3, 14.0 Hz), 4.72-4.77 (1H, m), 5.70 (1H, br-s), 6.33 (1H, br-d, J=7.6 Hz), 7.32 (1H, dd, J=1.1, 7.6 Hz), 7.39 (1H, dt, J=1.1, 7.6 Hz), 7.50 (1H, dt, J=1.1, 7.6 Hz), 7.57 (1H, dt, J=1.1, 7.6 Hz), 7.76 (1H, dd, J=1.1, 7.6 Hz), 7.86 (1H, dd, J=1.1, 7.6 Hz), 8.26 (1H, dd, J=1.1, 7.6 Hz).
実施例3
(4-tert-ブチルサクシニル)-L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド(3)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 実施例1と同様の方法にて、L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド塩酸塩(2.00g、J.Med.Chem.1999,41,199-223を参考に合成)から、白色固体として目的物(3)(2.01g,83%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.39 (9H, s), 2.23-2.36 (2H, m), 2.41-2.48 (1H, m), 2.63-2.67 (1H, m), 2.69 (3H, d, J=4.9 Hz), 3.22 (1H, dd, J=7.1, 13.9 Hz), 3.33 (1H, dd, J=6.3, 13.9 Hz), 4.71-4.77 (1H, m), 6.11 (1H, br-d, J=8.1 Hz), 6.34 (1H, s), 7.33 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.41-7.47 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.75-7.80 (3H, m).
実施例4
tert-ブチルオキシカルボニル-L-アラニン-N-メチルアミド(4)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 N-Boc-L-アラニン(10.0g)を乾燥THF(90mL)に溶解し、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、1,1’-カルボニルビス-1H-イミダゾール(8.57g)を添加した。本溶液を室温で2時間撹拌した後、メチルアミン塩酸塩(3.57g)を氷冷下添加し、さらに室温で一晩撹拌した。本溶液を減圧下濃縮乾固して得た残留物を酢酸エチルに溶解し、水、0.1mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、酢酸エチルにて洗いこんだ後、ろ液と洗浄液は合わせて減圧下濃縮乾固し、白色固体である目的物(4)(5.47g,51%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.68 (1H, quar, J=4.4 Hz), 6.83 (1H, d, J=7.1 Hz), 3.92-3.85 (1H, m), 2.55 (3H, d, J=4.4 Hz), 1.36 (9H, s), 1.13 (3H, d, J=7.3 Hz).
実施例5
[4-tert-ブチル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(5)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 実施例1と同様の方法にて、2(R)-イソブチルコハク酸4-tert-ブチル(1.00g、Synlett1993,137-138.を参考にして合成)及び化合物(100)(1.61g)から、淡黄色固体として目的物(5)(2.09g,92%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.81 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.83 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.12-1.18 (1H, m), 1.41 (9H, s), 1.42-1.48 (2H, m), 2.32 (1H, dd, J=4.6, 16.3 Hz), 2.47 (1H, dd, J=8.9, 16.3 Hz), 2.56-2.62 (1H, m), 3.18 (1H, dd, J=8.5, 14.4 Hz), 3.29 (1H, dd, J=5.4, 14.4 Hz), 4.60-4.65 (1H, m), 4.61, 4.72 (total 2H, each d, J=11.2 Hz), 6.38 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.02 (1H, s), 7.12-7.29 (7H, m), 7.36 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.70 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.15 (1H, s), 8.69 (1H, br-s).
実施例6
[4-tert-ブチル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(1-ナフチル)アラニン-N-ベンジルオキシアミド(6)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 実施例1と同様の方法にて、2(R)-イソブチルコハク酸4-tert-ブチル(1.00g)及び化合物(101)(1.67g)から、淡黄色固体として目的物(6)(2.22g,96%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.78 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.85 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.04-1.11 (1H, m), 1.37 (9H, s), 1.37-1.44 (2H, m), 2.11 (1H, dd, J=6.7, 15.7 Hz), 2.28 (1H, dd, J=7.8, 15.7 Hz), 2.69-2.76 (1H, m), 3.33 (2H, d, J=7.3 Hz), 4.46-4.50 (1H, m), 4.50, 4.63 (total 2H, each d, J=11.2 Hz), 7.20-7.40 (7H, m), 7.48-7.56 (2H, m), 7.48-7.56 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.90 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.21 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.1 Hz), 11.08 (1H, s).
実施例7
[4-tert-ブチル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-ベンジルオキシアミド(7)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 実施例1と同様の方法にて、2(R)-イソブチルコハク酸4-tert-ブチル(1.00g)及び化合物(102)(1.67g)から、微黄色固体として目的物(7)(2.10g,91%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.73 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.82 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.01-1.08 (1H, m), 1.32 (9H, s), 1.32-1.39 (2H, m), 2.06 (1H, dd, J=7.1, 15.6 Hz), 2.23 (1H, dd, J=7.3, 15.6 Hz), 2.64-2.71 (1H, m), 3.00, (1H, dd, J=7.9, 13.5 Hz), 3.08 (1H, dd, J=6.8, 13.5 Hz), 4.43-4.49 (1H, m), 4.56, 4.66 (total 2H, each d, J=11.2 Hz), 7.23-7.30 (5H, m), 7.37 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.41-7.48 (2H, m), 7.70 (1H, s), 7.79-7.85 (3H, m), 8.23 (1H, d, J=8.1 Hz), 11.12 (1H, s).
実施例8
サクシニル-L-トリプトファン-N-メチルアミド(8)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 化合物(1)(1.90g)を乾燥ジクロロメタン(19mL)に溶解した後、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、トリフルオロ酢酸(7.6mL)を添加した。本溶液を氷冷下5分間、次いで室温で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮乾固した後、残留物にエーテル及びn-ヘキサンを加えて超音波処理した。析出物をろ取、n-ヘキサンで洗浄、減圧乾燥し、乳白色固体として目的物(8)(1.62g,定量的)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.26-2.41 (4H, m), 2.55 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.89 (1H, dd,J=8.3, 14.9 Hz), 3.10 (1H, dd, J=5.1, 14.9 Hz), 4.40-4.46 (1H, m), 6.93-6.97 (1H, m), 7.02-7.06 (1H, m), 7.08 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.29-7.32 (1H, m), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.70 (1H, q, J=4.6 Hz), 7.95 (1H, d, J=8.3 Hz), 10.71 (1H, s).
実施例9
サクシニル-L-3-(1-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド(9)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 実施例8と同様にして、化合物(2)(1.99g)から、白色固体として目的物(9)(1.64g,96%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.21-2.39 (4H, m), 2.55 (3H, d, J=4.6 Hz), 3.16 (1H, dd,J=8.8, 14.1 Hz), 3.53 (1H, dd, J=5.4, 14.1 Hz), 4.50-4.56 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J=1.0, 7.1 Hz), 7.39 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.50 (1H, dt, J=1.0, 7.1 Hz), 7.55 (1H, dt, J=1.0, 7.1 Hz), 7.72 (1H, quar, J=4.6 Hz), 7.76 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.89 (1H, dd, J=1.0, 7.1 Hz), 8.15 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.19 (1H, d, J=7.8 Hz).
実施例10
サクシニル-L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド(10)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 実施例8と同様にして、化合物(3)(1.98g)から、微黄色固体として目的物(10)(1.69g,定量的)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.22-2.39 (4H, m), 2.56 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.92 (1H, dd,J=9.3, 13.7 Hz), 3.16 (1H, dd, J=5.4, 13.7 Hz), 4.51 (1H, m), 7.37 (1H, dd, J=1.7, 8.5 Hz), 7.41-7.48 (2H, m), 7.69 (1H, s), 7.75-7.85 (4H, m), 8.10 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例11
N α -tert-ブチルオキシカルボニル-N σ ,N ω -ビス(ベンジルオキシカルボニル)-L-アルギニン-N-メチルアミド(11)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 実施例4と同様の方法にて、Nα-Boc-Nσ,Nω-di-Cbz-L-アルギニン(9.15g)から白色固体として目的物(11)(6.43g,69%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 9.13 (2H, br-s), 7.69 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.41-7.28 (10H, m), 6.78 (1H, d, J=8.1 Hz), 5.22 (2H, s), 5.04 (2H, s), 3.85-3.78 (3H, m), 2.52 (3H, d, J=4.6 Hz), 1.57-1.40 (4H, m), 1.34 (9H, s).
実施例12
[2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(12)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 実施例8と同様にして、化合物(5)(2.01g)から、淡褐色固体として目的物(12)(1.74g,97%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.78 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.85 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.07-1.14 (1H, m), 1.37-1.47 (2H, m), 2.16 (1H, dd, J=6.8, 16.1 Hz), 2.33 (1H, dd, J=7.6, 16.1 Hz), 2.69-2.76 (1H, m), 2.93 (1H, dd, J=7.4, 14.8 Hz), 3.05 (1H, dd, J=7.4, 14.8 Hz), 4.39 (1H, quar., J=7.4 Hz), 4.55, 4.62 (total 2H, each d, J=11.2 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.02-7.06 (1H, m), 7.09 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.23-7.33 (6H, m), 7.56 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.12 (1H, d, J=8.1 Hz), 10.73 (1H, s), 11.05 (1H, s).
FAB-MS (m/z): 466 [M+H]+.
実施例13
[2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(1-ナフチル)アラニン-N-ベンジルオキシアミド(13)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 実施例8と同様にして、化合物(6)(2.15g)から、淡黄色固体として目的物(13)(1.86g,97%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.78 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.84 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.07-1.14 (1H, m), 1.35-1.48 (2H, m), 2.15 (1H, dd, J=6.6, 16.1 Hz), 2.32 (1H, dd, J=7.8, 16.1 Hz), 2.70-2.77 (1H, m), 3.31 (1H, dd, J=7.0, 14.1 Hz), 3.35 (1H, dd, J=7.6, 14.1 Hz), 4.46-4.49 (1H, m), 4.50, 4.62 (total 2H, each d, J=11.0 Hz), 7.21-7.40 (7H, m), 7.48-7.57 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.90 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.21 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.29 (1H, d, J=8.1 Hz), 11.06 (1H, s).
FAB-MS (m/z): 477 [M+H]+.
実施例14
[2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-ベンジルオキシアミド(14)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 実施例8と同様にして、化合物(7)(2.01g)から、白色固体として目的物(14)(1.69g,92%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.74 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.82 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.05-1.12 (1H, m), 1.32-1.11 (2H, m), 2.13 (1H, dd, J=6.7, 16.1 Hz), 2.30 (1H, dd, J=7.6, 16.1 Hz), 2.67-2.74 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J=7.7, 13.5 Hz), 3.08 (1H, dd, J=7.1, 13.5 Hz), 4.42-4.48 (1H, m), 4.55, 4.65 (total 2H, each d, J=11.0 Hz), 7.22-7.30 (5H, m), 7.37 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.42-7.48 (2H, m), 7.69 (1H, s), 7.79-7.86 (3H, m), 8.21 (1H, d, J=8.1 Hz), 11.09 (1H, s).
実施例15
[4-(N-ヒドロキシアミノ)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド(15)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 化合物(8)(1.65g)を乾燥THF(26mL)に溶解し、アルゴンガス雰囲気下、-10℃でN-メチルモルホリン(657μL)及びクロロギ酸イソブチル(775μL)を添加した。同温度で30分間撹拌した後、O-(トリメチルシリル)ヒドロキシルアミン(731μL)を添加した。この混合物を徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。残留物にジクロロメタンを加え、超音波処理により粉末化した後、ろ取、ジクロロメタンにて洗浄した。ろ取物を中圧シリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール=85:15)にて精製し、目的物(15)(0.248g,14%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.11-2.39 (4H, m), 2.55 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.88 (1H, dd,J=8.4, 14.8 Hz), 3.12 (1H, dd, J=5.0, 14.8 Hz), 4.41 (1H, m), 6.95 (1H, dt, J=1.0, 7.6 Hz), 7.04 (1H, dt, J=1.0, 7.6 Hz), 7.08 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.30 (1H, dd, J=1.0, 7.6 Hz), 7.54 (1H, dd, J=1.0, 7.6 Hz), 7.76 (1H, quar, J=4.6 Hz), 7.97 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.60 (1H, br-s), 10.31 (1H, s), 10.71 (1H, s). 
FAB-MS (m/z): 333 [M+H]+.
実施例16
[4-(N-ヒドロキシアミノ)サクシニル]-L-3-(1-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド(16)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 実施例15と同様の方法にて、化合物(9)(1.50g)から、微黄色固体として目的物(16)(0.493g,31%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.06-2.37 (4H, m), 2.56 (3H, d, J=4.6 Hz), 3.13 (1H, dd, J=8.9, 14.1 Hz), 3.57 (1H, dd, J=5.1, 14.1 Hz), 4.48-4.54 (1H, m), 7.34-7.42 (2H, m), 7.48-7.57 (2H, m), 7.76-7.91 (3H, m), 8.17-8.21 (2H, m), 8.60 (1H, s), 10.32 (1H, s). 
FAB-MS (m/z): 344 [M+H]+.
実施例17
[4-(N-ヒドロキシアミノ)サクシニル]-L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド(17)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 実施例15と同様の方法にて、化合物(10)(1.65g)から、微黄色固体として目的物(17)(0.045g,3%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.07-2.37 (4H, m), 2.57 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.91 (1H, dd, J=9.6, 13.8 Hz), 3.18 (1H, dd, J=5.2, 13.8 Hz), 4.46-4.52 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J=1.7, 8.3 Hz), 7.42-7.48 (2H, m), 7.69 (1H, s), 7.78-7.85 (4H, m), 8.13 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.59 (1H, s), 10.30 (1H, s). 
FAB-MS (m/z): 344 [M+H]+
実施例18
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-L-アラニン-N-メチルアミド(18)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 N-Boc-L-トリプトファン(2.50g)の乾燥DMF(25mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(1.51g)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.89g)を加え、30分間撹拌した。次いで化合物(142)(1.37g)、トリエチルアミン(1.37mL)を添加した後、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、ブラインによる洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、酢酸エチルで洗いこんだ。ろ液は洗浄液と合わせて濃縮乾固した。残留物に酢酸エチル-n-ヘキサン(7:3)を加え、超音波処理して粉末化した。析出物をろ取、酢酸エチル-n-ヘキサン(7:3)で洗浄後、減圧乾燥し、白色固体として目的物(18)(2.51g,79%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.80 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.63 (1H ,quar., J=4.6 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.12 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.06-6.94 (2H, m), 6.81 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.25-4.14 (2H, m), 3.08 (1H, dd, J=14.7, 4.4 Hz), 2.88 (1H, dd, J=14.7, 9.0 Hz), 2.54 (3H, d, J=4.6 Hz), 1.30 (8H, s), 1.16 (3H, d, J=7.1 Hz).
実施例19
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(19)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 実施例15と同様の方法にて、化合物(12)(1.50g)から、淡黄色固体として目的物(19)(1.13g,73%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.76 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.81 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.00-1.06 (1H, m), 1.35-1.42 (2H, m), 1.94 (1H, dd, J=7.8, 14.1 Hz), 2.06 (1H, dd, J=6.3, 14.1 Hz), 2.66-2.74 (1H, m), 2.94 (1H, dd, J=7.3, 14.6 Hz), 3.06 (1H, dd, J=6.7, 14.6 Hz), 4.34-4.39 (1H, m), 4.58, 4.63 (total 2H, each d, J=11.0 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.02-7.06 (1H, m), 7.10 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.26-7.34 (6H, m), 7.56 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.08 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.65 (1H, s), 10.31 (1H, s), 10.73 (1H, s), 11.10 (1H, s). 
FAB-MS (m/z): 481 [M+H]+.
実施例20
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(1-ナフチル)アラニン-N-ベンジルオキシアミド(20)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 実施例15と同様の方法にて、化合物(13)(1.70g)から、淡褐色固体として目的物(20)(1.29g,73%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.75 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.80 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.98-1.04 (1H, m), 1.32-1.40 (2H, m), 1.92 (1H, dd, J=7.7, 14.3 Hz), 2.06 (1H, dd, J=6.6, 14.3 Hz), 2.66-2.73 (1H, m), 3.31 (1H, dd, J=7.7, 13.8 Hz), 3.41 (1H, dd, J=6.8, 13.8 Hz), 4.45-4.50 (1H, m), 4.55, 4.65 (total 2H, each d, J=11.0 Hz), 7.24-7.40 (7H, m), 7.48-7.57 (2H, m), 7.77 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.90 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.20 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.25 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.68 (1H, s), 10.34 (1H, s), 11.14 (1H, s). 
FAB-MS (m/z): 492 [M+H]+.
実施例21
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-ベンジルオキシアミド(21)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 実施例15と同様の方法にて、化合物(14)(1.50g)から、淡褐色固体として目的物(21)(1.34g,87%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.68 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.76 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.95-1.01 (1H, m), 1.27-1.36 (2H, m), 1.90 (1H, dd, J=7.8, 14.3 Hz), 2.03 (1H, dd, J=6.7, 14.3 Hz), 2.63-2.70 (1H, m), 3.03 (1H, dd, J=8.5, 13.6 Hz), 3.12 (1H, dd, J=6.3, 13.6 Hz), 4.42-4.47 (1H, m), 4.59, 4.68 (total 2H, each d, J=11.0 Hz), 7.25-7.31 (5H, m), 7.38 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.41-7.48 (2H, m), 7.70 (1H, s), 7.79-7.85 (3H, m), 8.20 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.67 (1H, s), 10.31 (1H, s), 11.17 (1H, s).
FAB-MS (m/z): 492 [M+H]+.
 実施例22
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-ヒドロキシアミド(22)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 化合物(19)(0.200g)のメタノール(9mL)溶液に、10%パラジウム炭素(20mg)を添加した。反応液を水素ガス雰囲気下、室温で7時間激しく撹拌した。不溶物をろ去、メタノールで洗いこみ、ろ液と洗浄液は合わせて減圧下、濃縮乾固した。残留物を少量のメタノールに溶かした後、クロロホルムを加えて再結晶した。得られた析出物をろ取、クロロホルムで洗浄、減圧下乾燥して、乳白色固体である目的物(22)(0.134g,83%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.75 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.80 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.99-1.01 (1H, m), 1.33-1.40 (2H, m), 1.92 (1H, dd, J=7.8, 14.4 Hz), 2.04 (1H, dd, J=6.5, 14.4 Hz), 2.64-2.71 (1H, m), 2.94 (1H, dd, J=8.1, 14.6 Hz), 3.07 (1H, dd, J=6.2, 14.5 Hz), 4.40-4.43 (1H, m), 6.95 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.03 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.09 (1H, s), 7.30 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.97 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.70 (br-s), 10.40 (br-s), 10.71 (1H, s). 
FAB-MS (m/z): 391 [M+H]+.
実施例23
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(1-ナフチル)アラニン-N-ヒドロキシアミド(23)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 実施例22と同様の方法にて、化合物(20)(0.200g)から、乳白色固体として目的物(23)(0.072g,44%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.73 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.78 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.94-1.01 (1H, m), 1.27-1.37 (2H, m), 1.88 (1H, dd, J=7.6, 14.4 Hz), 2.02 (1H, dd, J=6.6, 14.4 Hz), 2.60-2.68 (1H, m), 3.27 (1H, dd, J=8.9, 14.2 Hz), 3.46 (1H, dd, J=6.0, 14.2 Hz), 4.49-4.56 (1H, m), 7.36-7.57 (4H, m), 7.76 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.89 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.13 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.23 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.73 (br-s), 10.43 (br-s).
FAB-MS (m/z): 402 [M+H]+.
実施例24
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-ヒドロキシアミド(24)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 実施例22と同様の方法にて、化合物(21)(0.200g)から、乳白色固体として目的物(24)(0.068g,収率42%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.65 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.74 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.93-0.98 (1H, m), 1.22-1.33 (2H, m), 1.87 (1H, dd, J=7.7, 14.0 Hz), 2.00 (1H, dd, J=6.6, 14.0 Hz), 2.59-2.66 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J=9.0, 13.7 Hz), 3.13 (1H, dd, J=5.7, 13.7 Hz), 4.46-4.52 (1H, m), 7.37-7.48 (3H, m), 7.69 (1H, s), 7.78-7.85 (3H, m), 8.08 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.73 (br-s), 10.43 (br-s).
FAB-MS (m/z): 402 [M+H]+.
実施例25
[4-tert-ブチル-2(R)-イソブチル-3(S)-メチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド(25)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 2(R)-イソブチル-3(S)-メチルコハク酸4-tert-ブチル(0.385g、特開2003-137837を参考にして合成)の乾燥DMF(10mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.290g)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.363g)を加え、30分間撹拌した。次いでL-トリプトファン-N-メチルアミド塩酸塩(0.480g)、トリエチルアミン(264μL)及び4-ジメチルアミノピリジン(19mg)を添加した後、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、ブラインによる洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、酢酸エチルで洗いこんだ。ろ液は洗浄液と合わせて濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、白色固体として目的物(25)(0.548g,78%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.82 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.85 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.05-1.12 (1H, m), 1.38-1.45 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.63-1.70 (1H,m), 2.39-2.52 (2H, m), 2.64 (3H, d, J=4.9 Hz), 3.12 (1H, dd, J=14.4, 8.5 Hz), 3.33 (1H, dd, J=14.4, 5.7 Hz), 4.69-4.74 (1H, m), 5.79 (1H, br-s), 6.58 (1H, br-s), 7.09 (1H, s), 7.14 (2H, td, J=7.8, 1.0, Hz), 7.20 (1H, td, J=7.8, 1.0 Hz), 7.34-7.37 (1H, m), 7.73 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.10 (1H, s).
実施例26
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(26)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 実施例306と同様の方法にて、化合物(310)(0.140g)から、淡紫色固体として目的物(26)(0.092g,66%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.30 (1H, s), 10.83 (1H, s), 10.44 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.35 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.61 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.33-6.96 (16H, m), 6.70 (2H,d, J=8.5 Hz), 4.60 (2H, s), 4.50-4.44 (1H, m), 3.61 (3H, s), 2.99 (1H, dd, J=14.4, 6.0 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.4, 9.0 Hz), 2.44-2.27 (3H, m), 2.21-1.94 (3H, m), 1.43-1.09 (7H, m), 0.70-0.63 (1H, m).
FAB-MS (m/z): 691 [M+H]+.
実施例27
[4-tert-ブチル-2(R)-イソブチル-3(S)-メチルサクシニル]-L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド(27)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 実施例25と同様の方法にて、2(R)-イソブチル-3(S)-メチルコハク酸4-tert-ブチル(0.350g)とL-3-(2-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド塩酸塩(0.455g)から白色固体として目的物(27)(0.534g,82%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.79 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.83 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.87 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.03-1.09 (1H, m), 1.34-1.44 (1H, m), 1.42 (9H, s), 1.60-1.68 (1H,m), 2.35-2.49 (2H, m), 2.69 (3H, d, J=4.9 Hz), 3.18 (1H, dd, J=13.7, 7.8 Hz), 3.28 (1H, dd, J=13.7, 7.1 Hz), 4.68-4.74 (1H, m), 5.75 (1H, s), 6.42 (1H, s), 7.36 (1H, dd, J=8.4, 1.6 Hz), 7.43-7.49 (2H, m), 7.68 (1H, s), 7.76-7.81 (3H, m).
実施例28
[2(R)-イソブチル-3(S)-メチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド(28)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 化合物(25)(0.538g)の乾燥ジクロロメタン(4.8mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、トリフルオロ酢酸(1.9mL)を添加した。本溶液を氷冷下で5分間、次いで室温で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮乾固した後、残留物にエーテルとn-ヘキサンを加え、超音波処理した。析出物をろ取、n-ヘキサンで洗浄、減圧乾燥し、白色固体として目的物(28)(0.465g,99%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.65 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.73 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.81 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.88-0.97 (1H, m), 1.29-1.48 (2H, m), 2.15-2.23 (1H, m), 2.40 (1H, td, J=10.6, 3.1 Hz), 2.55 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.5, 9.1 Hz), 3.04 (1H, dd, J=14.5, 5.6 Hz), 4.52-4.57 (1H, m), 6.93-7.05 (2H, m), 7.11 (1H, d,J=2.4 Hz), 7.29 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.58 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.66 (1H, q, J=4.4 Hz), 8.05 (1H, d, J=8.1 Hz), 10.69 (1H, s).
実施例29
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド(29)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 実施例303と同様の方法にて、化合物(297)(0.191g)から、白色固体として目的物(29)(0.111g,57%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.82 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.48 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.78 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.56 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.61-7.57 (2H, m), 7.31-7.17 (9H, m), 7.05-6.97 (2H, m), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.80 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.72 (1H, dt, J=15.9, 6.3 Hz), 4.67-4.61 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.71 (1H, d, J=12.4 Hz), 3.60 (1H, d, J=12.4 Hz), 3.28 (1H, dd, J=14.5, 4.4 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.5, 10.6 Hz), 2.74 (1H, td, J=10.6, 4.4 Hz), 2.53 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.41-2.31 (2H, m), 2.02-1.87 (2H, m), 1.23-1.16 (1H, m).
FAB-MS (m/z): 615 [M+H]+.
実施例30
[2(R)-イソブチル-3(S)-メチルサクシニル]-L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド(30)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 実施例28と同様の方法にて、化合物(27)(0.524g)から白色固体として目的物(30)(0.438g,96%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.46 (3H, d, J=7.1 Hz), 0.67 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.78 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.86-0.92 (1H, m), 1.23-1.30 (1H, m), 1.37-1.44 (1H, m), 2.08-2.16 (1H, m), 2.35 (1H, td, J=10.8, 3.1 Hz), 2.58 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.96 (1H, dd,J=13.7, 10.1 Hz), 3.11 (1H, dd, J=13.7, 5.1 Hz), 4.60-4.66 (1H, m), 7.40-7.47 (3H, m), 7.72-7.83 (5H, m), 8.18 (1H, d, J=8.3 Hz).
実施例31
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-メチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド(31)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 化合物(28)(0.400g)の乾燥THF(10mL)溶液にアルゴンガス雰囲気下、-10℃付近でN-メチルモルホリン(159μL)及びクロロギ酸イソブチル(160μL)を添加した。同温度で30分間撹拌した後、O-(トリメチルシリル)ヒドロキシルアミン(172μL)を添加した。本混合物を徐々に室温に戻しながら、一晩撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。残留物にクロロホルムを加えて、超音波処理により粉末化した後、ろ取、クロロホルムにて洗浄した。ろ取物を中圧シリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール=97:3)にて精製し、淡褐色固体として目的物(31)(0.212g,51%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.53 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.73 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.80 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.84-0.89 (1H, m), 1.29-1.35 (2H, m), 1.94-2.02 (1H, m), 2.39 (1H, td, J=10.7, 3.2 Hz), 2.55 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.4, 9.1 Hz), 3.05 (1H, dd, J=14.4, 5.6 Hz), 4.51-4.57 (1H, m), 6.93-6.97 (1H, m), 7.00-7.04 (1H, m), 7.12 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.28 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.61 (1H, quar., J=4.6 Hz), 8.04 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.61 (1H, s), 10.31 (1H, s), 10.69 (1H, s). 
FAB-MS(m/z): 403 [M+H]+.
実施例32
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(32)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 実施例303と同様の方法にて、化合物(298)(0.287g)から、白色固体として目的物(32)(0.187g,64%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.82 (1H, s), 10.49 (1H, s), 8.79 (1H, s), 8.56 (1H, d,J=8.3 Hz), 7.75 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.61 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.31-7.15 (12H, m), 7.09-6.97 (4H, m), 6.82 (2H, d, J=8.1 Hz), 5.80 (1H, d, J=16.1 Hz), 5.72 (1H, dt, J=16.1, 6.2 Hz), 4.68-4.62 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.66 (1H, d, J=12.4 Hz), 3.59 (1H, d, J=12.4 Hz), 3.27-3.20 (3H, m), 2.91 (1H, dd, J=14.6, 10.8 Hz), 2.76 (1H, td, J=10.8, 3.4 Hz), 2.58-2.54 (2H, m), 2.44-2.31 (2H, m), 2.03-1.88 (2H, m), 1.23-1.17 (1H, m).
FAB-MS (m/z): 705 [M+H]+.
実施例33
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-メチルサクシニル]-L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド(33)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 実施例31と同様の方法にて、化合物(30)(0.410g)から白色固体として目的物(33)(0.291g,68%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.28 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.70 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.79 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.82-0.86 (1H, m), 1.26-1.35 (2H, m), 1.85-1.93 (1H, m), 2.35 (1H, td, J=10.9, 3.3 Hz), 2.58 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.96 (1H, dd, J=13.9, 10.2 Hz), 3.11 (1H, dd, J=13.9, 4.6 Hz), 4.59-4.65 (1H, m), 7.39-7.47 (3H, m), 7.67 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.74-7.83 (4H, m), 8.17 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.57 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.24 (1H, d, J=1.7 Hz).
FAB-MS(m/z): 414 [M+H]+.
実施例34
[4-tert-ブチル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(1-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド(34)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 実施例1と同様の方法にて、2(R)-イソブチルコハク酸4-tert-ブチル(1.43g、)及びL-3-(1-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド塩酸塩(1.97g)から、白色針状結晶として目的物(34)(2.04g,75%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.83 (3H, d, J=6.2 Hz), 0.87 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.17-1.25 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.46-1.52 (2H, m), 2.38 (1H, dd, J=4.1, 16.1 Hz), 2.53-2.67 (2H, m), 2.54 (3H, d, J=4.9 Hz), 3.36 (1H, dd, J=9.3, 13.7 Hz), 3.70 (1H, dd,J=5.9, 13.7 Hz), 4.62-4.67 (1H, m), 5.28 (1H, br-s), 6.52 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.31-7.40 (2H, m), 7.48-7.62 (2H, m), 7.76 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.86 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例35
[2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(1-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド(35)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 実施例8と同様にして、化合物(34)(1.90g)から、白色固体として目的物(35)(1.58g,95%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.75 (3H, d, J=6.1 Hz), 0.80 (3H, d, J=6.1 Hz), 1.06-1.11 (1H, m), 1.31-1.38 (2H, m), 2.14 (1H, dd, J=6.6, 15.9 Hz), 2.31 (1H, dd, J=7.8, 15.9 Hz), 2.52 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.62-2.69 (1H, m), 3.28 (1H, dd, J=8.1, 14.1Hz), 3.46 (1H, dd, J=6.1, 14.1 Hz), 4.50-4.57 (1H, m), 7.31-7.39 (2H, m), 7.47-7.60 (3H, m), 7.76 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.89 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.08 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.19 (1H, d, J=8.0 Hz).
FAB-MS (m/z): 385 [M+H]+.
実施例36
[2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド(36)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 化合物(35)(0.711g)の酢酸(30mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、10%パラジウム炭素(0.278g)を添加した。耐圧性の反応容器内を室温で減圧により脱気後、水素ガスを投入して圧力0.4MPaに合わせた。本混合物を室温、同水素圧下にて40時間激しく撹拌した。不溶物をろ去、メタノールで洗いこんだ後、ろ液と洗浄液は合わせて濃縮乾固した。残留物にメタノールを加えて再度濃縮乾固した後、残留物にエーテルとn-ヘキサンを加えて超音波処理し、粉末化した。析出物をろ取、n-ヘキサンで洗浄、減圧乾燥により、白色固体として目的物(36)(0.581g,81%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.76 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.81 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.05-1.12 (1H, m), 1.32-1.39 (2H, m), 1.78-1.63 (4H, m), 2.13 (1H, dd, J=16.0, 6.7 Hz), 2.30 (1H, dd, J=16.0, 7.6 Hz), 2.52 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.56 (1H, dd, J=6.3, 4.6 Hz), 2.60-2.73 (4H, m), 2.76 (1H, dd, J=14.4, 8.7 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.4, 6.0Hz), 4.35-4.40 (1H, m), 6.85-6.95 (3H, m), 7.61 (1H, quar., J=4.6 Hz), 8.00 (1H, d, J=8.3 Hz).
実施例37
[4-(N-ベンジルオキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル)-L-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド(37)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 化合物(36)(0.539g)の乾燥DMF(7mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.255g)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.319g)を加え、30分間撹拌した。次いでO-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.266g)、トリエチルアミン(232μL)及び4-ジメチルアミノピリジン(17mg)を添加した後、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、ブラインによる洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、酢酸エチルで洗いこんだ。ろ液は洗浄液と合わせて濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール=50:1)にて精製、目的物分画を減圧下濃縮乾固した。残留物(0.653g)にエタノール(20mL)を加えて再結晶した。析出物をろ取、冷エタノールにて洗浄、減圧乾燥し、白色固体として目的物(37)(0.342g,50%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.75 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.79 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.96-1.04 (1H, m), 1.30-1.37 (2H, m), 1.63-1.76 (4H, m), 1.93 (1H, dd, J=14.4, 7.1 Hz), 2.07 (1H, dd, J=14.4, 7.1 Hz), 2.54 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.56-2.72 (5H, m), 2.77 (1H, dd, J=14.4, 8.8 Hz), 2.95 (1H, dd, J=14.4, 5.9 Hz), 4.35-4.41 (1H, m), 4.73,4.76 (each 1H, each d, J=11.2 Hz), 6.84-6.94 (3H, m), 7.31-7.37 (5H, m), 7.68 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.98 (1H, d, J=8.1 Hz), 10.92 (1H, s).
実施例38
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド(38)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 化合物(37)(0.326g)のメタノール(80mL)溶液に氷冷、アルゴンガス雰囲気下、10%パラジウム炭素(66mg)を添加した。本混合液を水素ガス雰囲気下、室温で7時間撹拌した。不溶物をろ去、メタノールで洗い込んだ後、ろ液と洗浄液は合わせて減圧下濃縮、次いで乾燥した。淡褐色固体として目的物(38)(0.266g,定量的)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.74 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.78 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.96-1.02 (1H, m), 1.24-1.37 (2H, m), 1.65-1.78 (4H, m), 1.93, 2.08 (each 1H, each dd, J=14.4, 7.3 Hz), 2.54 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.55-2.60 (1H, m), 2.65-2.70 (4H, m), 2.77 (1H, dd, J=J=14.1, 9.3 Hz), 2.99 (1H, dd, J=14.4, 5.4 Hz), 4.33-4.39 (1H, m),6.85-6.95 (3H, m), 7.83 (1H, quar., J=4.4 Hz), 7.98 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.62 (1H, br-s), 10.3 (1H, br-s).
FAB-MS(m/z): 404 [M+H]+.
実施例39
(E)-6-(4-メトキシフェニル)-5-ヘキセン酸(39)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 (4-カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(20.0g)の乾燥THF(90mL)懸濁液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0mol/LinTHF,90mL)を滴下した後、室温で30分間撹拌した。再び氷冷とした後、p-アニスアルデヒド(4.72g)の乾燥THF(15mL)溶液を滴下し、次いで室温で3時間撹拌した。反応液に2mol/L硫酸水素ナトリウム水溶液を加えてpHを2~3付近に調整した後、クロロホルム(×2)により抽出した。有機層は合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、次いで減圧下濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム(n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製、淡黄色固体として目的物(39)(6.16g,81%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.78-1.85 (2H, m), 2.25 (2H, qd, J=7.2, 1.2 Hz), 2.40 (2H,t, J=7.2 Hz), 3.80 (3H, s), 6.03 (1H, dt, J=15.8, 7.2 Hz), 6.35 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.7 Hz).
実施例40
(E)-7-(4-メトキシフェニル)-6-ヘプテン酸(40)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 実施例39と同様の方法で、(5-カルボキシペンチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(22.9g)から、目的物(40)(7.40g,82%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.49-1.56 (2H, m), 1.66-1.74 (2H, m), 2.19-2.24 (2H, m), 2.39 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.80 (3H, s), 6.05 (1H, dt, J=15.8, 7.0 Hz), 6.33 (1H, d,J=15.8 Hz), 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.8 Hz).
実施例41
(Z)-5-(4-メトキシフェニル)-4-ペンテン酸エチル90(41)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 3-(エトキシカルボニル)プロピルトリフェニルホスホニウムブロミド(25.0g)の乾燥トルエン(250mL)懸濁液に、アルゴンガス雰囲気下、-23℃付近でカリウムtert-ブトキシド(6.13g)を添加した後、同温度で2時間撹拌した。次いでp-アニスアルデヒド(5.73g)の乾燥トルエン(10mL)溶液を添加して1時間撹拌した後、徐々に室温に戻しながら1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層はブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、次いで減圧下濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム(n-ヘキサン:酢酸エチル=98:2)にて精製、無色透明の液として目的物(41)(7.72g,74%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.24 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.43 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.65 (2H, qd, J=7.3, 1.8), 3.81 (3H, s), 4.13 (2H, q, J=7.3 Hz), 5.53 (1H, dt, J=11.5, 7.3Hz), 6.39 (1H, d, J=11.5 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.6 Hz).
実施例42
5-(4-メトキシフェニル)吉草酸エチル(42)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 実施例44と同様の方法にて、化合物(41)(7.61g)から、無色澄明の液として目的物(42)(7.67g,定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.25 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.58-1.70 (4H, m), 2.31 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.57 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.78 (3H, s), 4.12 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.82 (2H,d, J=8.6 Hz), 7.08 (2H, d, J=8.6 Hz).
実施例43
5-(4-メトキシフェニル)吉草酸(41)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 化合物(42)(7.58g)のエタノール(100mL)溶液に室温で5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(19mL)を添加した後、2時間煮沸還流した。室温まで放冷した後、有機溶媒を減圧下除去した。残留液に1mol/L塩酸を加え、pHを2~3に調整し、クロロホルム(×2)にて抽出した。有機層は、無水硫酸ナトリウムによる乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固して、白色固体として目的物(43)(6.55g,98%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.61-1.71 (4H, m), 2.37 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.58 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.79 (3H, s), 6.82 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.6 Hz).
実施例44
6-(4-メトキシフェニル)ヘキサン酸(44)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 化合物(39)(6.06g)の酢酸エチル(80mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、10%パラジウム炭素(0.60g)を添加した。反応混合物を室温、水素ガス雰囲気下で一晩撹拌した。不溶物をセライトパッドにより除去、酢酸エチルにて洗いこんだ後、ろ液と洗浄液は合わせて減圧下濃縮乾固した。白色固体として目的物(44)(5.97g,98%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.34-1.41 (2H, m), 1.57-1.70 (4H, m), 2.35 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.55 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.79 (3H, s), 6.82 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.08 (2H, d, J=8.6 Hz).
実施例45
7-(4-メトキシフェニル)ヘプタン酸(45)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 実施例44と同様の方法にて、化合物(40)(7.29g)から、乳白色固体として目的物(45)(7.29g,99%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.32-1.38 (4H, m), 1.55-1.67 (4H, m), 2.34 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.54 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.79 (3H, s), 6.82 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.08 (2H, d, J=8.6 Hz).
実施例46
(S)-4-ベンジル-3-[4-(4-メトキシフェニル)ブチリル]-2-オキサゾリジノン(46)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 4-(4-メトキシフェニル)酪酸(5.46g)の乾燥ジクロロメタン(130mL)溶液に、室温、アルゴンガス雰囲気下、(S)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン(4.74g)、トリエチルアミン(8.95mL)及び4-ジメチルアミノピリジン(0.327g)を添加した。次いで氷冷し、2-クロロ-1-メチルメチルピリジニウムヨージド(8.21g)を加えた後、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。不溶物をろ去、クロロホルムで洗いこんだ後、ろ液は洗浄液と合わせて、0.1mol/L塩酸、飽和重曹水、次いでブラインで洗浄した。有機層は無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、乳白色固体として目的物(46)(9.46g,定量的)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.95-2.04 (2H, m), 2.66 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.74 (1H, dd, J=13.4, 9.5 Hz), 2.93, 2.99 (each 1H, each dt, J=17.5, 7.6 Hz), 3.28 (1H, dd, J=13.4, 3.3 Hz), 3.78 (3H, s), 4.13-4.20 (2H, m), 4.62-4.67 (1H, m), 6.84 (2H, d, J=6.7 Hz), 7.13 (2H, d, J=6.7 Hz), 7.19-7.35 (5H, m).
実施例47
(S)-4-ベンジル-3-[5-(4-メトキシフェニル)ペンタノイル]-2-オキサゾリジノン(47)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 実施例46と同様の方法にて、化合物(43)(6.46g)から、白色固体として目的物(47)(10.7g,98%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.64-1.78 (4H, m), 2.61 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.75 (1H, dd, J=13.3, 9.6 Hz), 2.88-3.03 (2H, m), 3.28 (1H, dd, J=13.3, 3.2 Hz), 3.78 (3H, s), 4.14-4.21 (2H, m), 4.63-4.69 (1H, m), 6.83 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.11 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.18-7.21 (2H, m), 7.25-7.35 (3H, m).
実施例48
(S)-4-ベンジル-3-[6-(4-メトキシフェニル)ヘキサノイル]-2-オキサゾリジノン(48)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 実施例46と同様の方法にて、化合物(44)(5.00g)から、乳白色固体として目的物(48)(8.17g,定量的)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.28-1.36 (2H, m), 1.49-1.64 (4H, m), 2.51 (2H, t, J=7.6Hz), 2.70-2.88 (2H, m), 2.90 (1H, dd, J=13.5, 7.8 Hz), 3.00 (1H, dd, J=13.5, 3.0 Hz), 3.70 (3H, s), 4.16 (1H, dd, J=8.9, 3.0 Hz), 4.28-4.32 (1H, m), 4.61-4.66 (1H, m), 6.82 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.17-7.32 (5H, m).
実施例49
(S)-4-ベンジル-3-[7-(4-メトキシフェニル)ヘプタノイル]-2-オキサゾリジノン(49)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 実施例46と同様の方法にて、化合物(45)(7.22g)から、白色固体として目的物(49)(11.0g,96%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.35-1.45 (4H, m), 1.58-1.72 (4H, m), 2.55 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.76 (1H, dd, J=13.3, 9.6 Hz), 2.85-3.01 (2H, m), 3.29 (1H, dd, J=13.3, 3.3 Hz), 3.79 (3H, s), 4.14-4.22 (2H, m), 4.64-4.69 (1H, m), 6.82 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.19-7.35 (5H, m).
実施例50
(R)-3-[(S)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン-3-カルボニル]-5-(4-メトキシフェニ
ル)吉草酸tert-ブチル(50)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 化合物(46)(9.50g)の乾燥THF(90mL)溶液に、アルゴンガス雰囲気下、-78℃付近でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0mol/LinTHF,30mL)を滴下した。同温度で1時間撹拌した後、ブロモ酢酸tert-ブチル(13.1g)を滴下して1時間、次いで徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した後、有機溶媒を減圧下除去、残留液をクロロホルム(×2)で抽出した。有機層は合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、クロロホルムにて洗いこんだ後、ろ液と洗浄液は合わせて濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム(n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製、オレンジ澄明タールとして目的物(50)(9.43g,収率75%,純度94.8%,目的物:最大不純物=97.9:2.1,目的物の保持時間11.9分)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.43 (9H, s), 1.72-1.81 (1H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 2.52 (1H, dd, J=16.7, 4.5 Hz), 2.58-2.67 (2H, m), 2.72 (1H, dd, J=13.5, 10.0 Hz), 2.86(1H, dd, J=16.7, 10.0 Hz), 3.32 (1H, dd, J=13.5, 3.3 Hz), 3.76 (3H, s), 4.06-4.15 (2H, m), 4.21-4.28 (1H, m), 4.52-4.58 (1H, m), 6.81 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.24-7.35 (5H, m).
純度測定条件(HPLC)
  カラム:Inertsil ODS-3(5μm, 4.6×250mm)
  移動相:アセトニトリル/0.1vol%リン酸混液(3/1)
  流量:約1mL/分
  カラム温度:40℃付近の一定温度
  検出器:紫外吸光光度計(220nm)
実施例51
(R)-3-[(S)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン-3-カルボニル]-6-(4-メトキシフェニル)ヘキサン酸tert-ブチル(51)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 実施例50と同様の方法にて、化合物(47)(10.6g)から淡黄色澄明のタール状液として目的物(51)(12.5g,収率90%,純度97.5%,目的物:最大不純物=98.8:1.2,目的物の保持時間14.0分)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.41 (9H, s), 1.45-1.73 (6H, m), 1.41 (9H, s), 1.45-1.73 (6H, m), 2.46 (1H, dd, J=16.8, 4.4 Hz), 2.50-2.62 (2H, m), 2.73 (1H, dd, J=13.4, 10.3 Hz), 2.79 (1H, dd, J=16.8, 10.3 Hz), 3.34 (1H, dd, J=13.4, 3.2 Hz), 3.78 (3H, s), 4.11-4.23 (3H, m), 4.60-4.66 (1H, m), 6.81 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.25-7.36 (5H, m).
実施例52
(R)-3-[(S)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン-3-カルボニル]-7-(4-メトキシフェニル)ヘプタン酸tert-ブチル(52)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 実施例50と同様の方法にて、化合物(48)(7.10g)から白色固体として目的物(52)(7.20g,収率78%,純度99.6%,目的物:最大不純物=99.9:0.1,目的物の保持時間17.5分)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.42 (9H, s), 1.34-1.73 (6H, m), 2.45 (1H, dd, J=16.8, 4.3Hz), 2.53 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.73 (2H, dd, J=13.5, 10.3 Hz), 2.79 (2H, dd, J=16.8 Hz, 10.3 Hz), 3.34 (1H, dd, J=13.5, 3.2 Hz), 3.77 (3H, s), 4.11-4.20 (3H, m),4.60-4.66 (1H, m), 6.81 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.25-7.36 (5H, m).
実施例53
(R)-3-[(S)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン-3-カルボニル]-8-(4-メトキシフェニル)オクタン酸tert-ブチル(53)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 実施例50と同様の方法にて、化合物(49)(11.0g)から微黄色澄明のタール状液として目的物(53)(11.38g,収率80%,純度99.1%,目的物:最大不純物=99.7:0.3,目的物の保持時間22.1分)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.24-1.68 (8H, m), 1.42 (9H, s), 2.46 (1H, dd, J=16.6, 4.3Hz), 2.52 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.73 (1H, dd, J=13.3, 9.9 Hz), 2.80 (1H, dd, J=16.6, 10.5 Hz), 3.34 (1H, dd, J=13.3, 3.2 Hz), 3.78 (3H, s), 4.11-4.19 (3H, m), 4.61-4.67 (1H, m), 6.81 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.26-7.36 (5H, m).
実施例54
2(R)-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]コハク酸4-tert-ブチル(54)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 化合物(50)(9.36g)をTHF-水混液(4:1,95mL)に溶かした後、氷冷下、30%過酸化水素水(12.4mL)と水酸化リチウム(LiOH.HO,1.13g)水溶液(20mL)を加えた。氷冷下、2時間撹拌した後、2mol/L亜硫酸ナトリウム水溶液(27mL)を滴下した。有機溶媒を減圧下除去した後、残留液に0.1mol/L水酸化ナトリウム(50mL)を添加した。本溶液をトルエン-酢酸エチル混液(3:1,65mL×3)で洗浄した後、1mol/L塩酸でpHを2~3付近に調整した。次いでクロロホルム(×2)で抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、クロロホルムで洗いこんだ。ろ液と洗浄液は合わせて減圧下濃縮乾固した。無色透明の液として目的物(54)(6.17g,定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.43 (9H, s), 1.75-1.84 (1H, m), 1.94-2.05 (1H, m), 2.43 (1H, dd, J=16.5, 5.2 Hz), 2.56-2.69 (3H, m), 2.81-2.89 (1H, m), 3.78 (3H, s), 6.83 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.6 Hz).
実施例55
2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]コハク酸4-tert-ブチル(55)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 化合物(51)(12.4g)をTHF-水混液(4:1,120mL)に溶かした後、氷冷下、30%過酸化水素水(16.0mL)と水酸化リチウム(LiOH.HO,1.45g)水溶液(30mL)を加えた。反応液を氷冷下、2時間撹拌した後、2mol/L亜硫酸ナトリウム水溶液(35mL)を滴下した。有機溶媒を除去した後、残留液に1mol/L塩酸を添加してpHを2~3に調整した。次いでクロロホルム(×2)で抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム(n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、無色透明の液として目的物(55)(8.30g,定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.41 (9H, s), 1.52-1.72 (4H, m), 2.37 (1H, dd, J=16.6, 5.1 Hz), 2.56 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.61 (1H, dd, J=16.6, 9.1 Hz), 2.78-2.85 (1H, m), 3.78 (3H, s), 6.81 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.6 Hz).
実施例56
2(R)-[4-(4-メトキシフェニル)ブチル]コハク酸4-tert-ブチル(56)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 実施例55と同様の方法にて、化合物(52)(7.09g)から無色透明の液として目的物(56)(4.81g,定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.35-1.75 (6H, m), 1.43 (9H, s), 2.37 (1H, dd, J=16.6, 5.1 Hz), 2.54 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.61 (1H, dd, J=16.6, 9.3 Hz), 2.76-2.83 (1H, m), 3.78 (3H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.8 Hz).
実施例57
2(R)-[5-(4-メトキシフェニル)ペンチル]コハク酸4-tert-ブチル(57)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 実施例55と同様の方法にて、化合物(53)(11.3g)から無色透明の液として目的物(57)(7.30g,94%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.26-1.69 (8H, m), 1.43 (9H, s), 2.37 (1H, dd, J=16.6, 5.1 Hz), 2.53 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.61 (1H, dd, J=16.6, 9.3 Hz), 2.76-2.83 (1H, m), 3.78 (3H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.8 Hz).
実施例58
[4-tert-ブチル-2(R)-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(58)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 実施例25と同様の方法にて、化合物(54)(0.540g)と化合物(100)(0.650g)から白色固体として目的物(58)(0.874g,83%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.32 (9H, s), 1.53-1.72 (2H, m), 2.22 (1H, dd, J=15.6, 6.3 Hz), 2.36-2.44 (3H, m), 2.66-2.73 (1H, m), 2.95, 3.07 (each 1H, each dd, J=14.4, 7.3 Hz), 3.69 (3H, s), 4.38-4.44 (1H, m), 4.57, 4.64 (each 1H, each d, J=11.0 Hz), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.02-7.06 (3H, m), 7.12 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.23-7.32 (6H, m), 7.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.13 (1H, d, J=7.8 Hz), 10.75 (1H, s), 11.14 (1H, s).
実施例59
[4-tert-ブチル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(59)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 実施例25と同様の方法にて、化合物(55)(0.564g)と化合物(100)(0.650g)から白色固体として目的物(59)(0.849g,79%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.32 (9H, s), 1.34-1.50 (4H, m), 2.14 (1H, dd, J=15.7, 6.5 Hz), 2.31 (1H, dd, J=15.7, 8.0 Hz), 2.38-2.46 (2H, m), 2.64-2.71 (1H, m), 2.92, 3.06 (each 1H, each dd, J=14.4, 7.1 Hz), 3.65 (3H, s), 4.36-4.42 (1H, m), 4.54, 4.59 (each 1H, each d, J=11.0 Hz), 6.75 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.02-7.06 (3H, m), 7.10 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.23-7.32 (6H, m), 7.56 (1H, d,J=7.6 Hz), 8.15 (1H, d, J=8.1 Hz), 10.74 (1H, s), 11.11 (1H, s).
実施例60
[4-tert-ブチル-2(R)-[4-(4-メトキシフェニル)ブチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(60)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 実施例25と同様の方法にて、化合物(56)(0.550g)と化合物(100)(0.603g)から黄色固体として目的物(60)(0.879g,86%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.17-1.52 (6H, m), 1.33 (9H, s), 2.14 (1H, dd, J=15.6, 6.3 Hz), 2.32 (1H, dd, J=15.6, 8.1 Hz), 2.43 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.60-2.67 (1H, m), 2.92 (1H, dd, J=14.4, 7.1 Hz), 3.05 (1H, dd, J=14.4, 7.1 Hz), 3.68 (3H, s), 4.36-4.41 (1H, m), 4.56, 4.63 (each 1H, each d, J=10.8 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.02-7.06 (3H, m), 7.10 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.24-7.32 (6H, m), 7.56 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.11 (1H, d, J=8.1 Hz), 10.74 (1H, s), 11.09 (1H, s).
実施例61
[4-tert-ブチル-2(R)-[5-(4-メトキシフェニル)ペンチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(61)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 実施例25と同様の方法にて、化合物(57)(0.613g)と化合物(100)(0.650g)から乳白色固体として目的物(61)(1.03g,91%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.18-1.48 (8H, m), 1.33 (9H, s), 2.15 (1H, dd, J=15.7, 6.5 Hz), 2.32 (1H, dd, J=15.7, 8.6 Hz), 2.45 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.60-2.67 (1H, m), 2.92, 3.05 (each 1H, each dd, J=14.4, 7.3 Hz), 3.69 (3H, s), 4.36-4.41 (1H, m), 4.56, 4.62 (each 1H, each d, J=10.8 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.02-7.06 (3H, m), 7.10 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.22-7.32 (6H, m), 7.56 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.10 (1H, d, J=8.1 Hz), 10.74 (1H, s), 11.09 (1H, s).
実施例62
[2(R)-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(62)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 実施例28と同様の方法にて、化合物(58)(0.832g)から淡褐色固体として目的物(62)(0.718g,95%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.56-1.72 (2H, m), 2.25 (1H, dd, J=16.2, 6.2 Hz), 2.41-2.47 (3H, m), 2.69-2.76 (1H, m), 2.95, 3.07 (each 1H, each dd, J=14.4, 7.3 Hz), 3.69 (3H, s), 4.39-4.44 (1H, m), 4.56, 4.63 (each 1H, each d, J=11.1 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.97 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.02-7.06 (3H, m), 7.12 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.22-7.33 (6H, m), 7.57 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.13 (1H, d, J=8.1 Hz), 10.74 (1H, s), 11.11 (1H, s).
実施例63
[2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(63)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 実施例28と同様の方法にて、化合物(59)(0.785g)から淡褐色固体として目的物(63)(0.638g,89%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.34-1.49 (4H, m), 2.17 (1H, dd, J=16.1, 6.6 Hz), 2.37 (1H, dd, J=16.1, 7.8 Hz), 2.41-2.46 (2H, m), 2.67-2.74 (1H, m), 2.92, 3.06 (each 1H, each dd, J=14.6, 7.1 Hz), 3.65 (3H, s), 4.36-4.42 (1H, m), 4.53, 4.58 (each 1H, each d, J=10.7 Hz), 6.75 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.02-7.06 (3H, m), 7.10 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.22-7.32 (6H, m), 7.56 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.14 (1H, d, J=8.1 Hz), 10.73 (1H, s), 11.08 (1H, s).
FAB-MS (m/z): 558 [M+H]+.
実施例64
[2(R)-[4-(4-メトキシフェニル)ブチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(64)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 実施例28と同様の方法にて、化合物(60)(0.835g)から淡褐色固体として目的物(64)(0.732g,96%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.19-1.52 (6H, m), 2.17 (1H, dd, J=16.1, 6.6 Hz), 2.37 (1H, dd, J=16.1, 7.8 Hz), 2.43 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.62-2.69 (1H, m), 2.92, 3.05 (each 1H, each dd, J=14.4, 7.1 Hz), 3.68 (3H, s), 4.36-4.41 (1H, m), 4.55, 4.62 (each 1H, each d, J=11.1 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.02-7.06 (3H, m), 7.10 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.24-7.32 (6H, m), 8.10 (1H, d, J=8.3 Hz), 10.73 (1H, s), 11.07 (1H, s).
FAB-MS (m/z): 572 [M+H]+.
実施例65
[2(R)-[5-(4-メトキシフェニル)ペンチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(65)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 実施例28と同様の方法にて、化合物(61)(0.982g)から淡褐色固体として目的物(65)(0.885g,99%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.20-1.48 (8H, m), 2.18 (1H, dd, J=16.1, 6.3 Hz), 2.37 (1H, dd, J=16.1, 7.8 Hz), 2.45 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.61-2.68 (1H, m), 2.92, 3.05 (each 1H, each dd, J=14.1, 7.6 Hz), 3.68 (3H, s), 4.36-4.41 (1H, m), 4.55, 4.61 (each 1H, each d, J=10.7 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.02-7.06 (3H, m), 7.10 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.22-7.32 (6H, m), 7.56 (1H, dd, J=8.1 Hz), 8.09 (1H, d, J=8.1 Hz), 10.73 (1H, s), 11.07 (1H, s).
FAB-MS (m/z): 586 [M+H]+.
実施例66
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(66)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 化合物(62)(0.650g)の乾燥THF(12mL)溶液にアルゴンガス雰囲気下、-10℃付近でN-メチルモルホリン(185μL)及びクロロギ酸イソブチル(187μL)を添加した。同温度で30分間撹拌した後、O-(トリメチルシリル)ヒドロキシルアミン(200μL)を添加した。本混合物を徐々に室温に戻しながら、一晩撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール=97:3)にて精製、目的物分画を合わせて濃縮乾固した。残留物にメタノール(5mL)を加えて再結晶した。析出物をろ取、冷メタノールで洗浄後、減圧乾燥し、白色固体として目的物(66)(0.416g,62%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.52-1.68 (2H, m), 2.02 (1H, dd, J=14.1, 7.8 Hz), 2.14 (1H, dd, J=14.1, 6.8 Hz), 2.32-2.42 (2H, m), 2.67-2.73 (1H, m), 2.96 (1H, dd, J=14.4, 7.6 Hz), 3.08 (1H, dd, J=14.4, 6.8 Hz), 3.69 (3H, s), 4.37-4.43 (1H, m), 4.59 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.65 (1H, d, J=11.0 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.95-7.06 (4H, m), 7.13 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.25-7.32 (6H, m), 7.58 (1H, d, J=7.7 Hz), 8.11 (1H, d, J=7.7 Hz), 8.64 (1H, s), 10.33 (1H, s), 10.74 (1H, s), 11.16 (1H, s).
FAB-MS(m/z): 559 [M+H]+.
実施例67
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(67)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 実施例66と同様の方法にて、化合物(63)(0.600g)から白色固体として目的物(67)(0.399g,65%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.30-1.45 (4H, m), 1.96 (1H, dd, J=14.2, 7.8 Hz), 2.10 (1H, dd, J=14.2, 6.6 Hz), 2.35-2.46 (2H, m), 2.65-2.71 (1H, m), 2.94, 3.06 (each 1H, each dd, J=14.4, 7.3 Hz), 3.65 (3H, s), 4.34-4.40 (1H, m), 4.56, 4.60 (each 1H, each d, J=10.7 Hz), 6.74 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.02-7.06 (3H, m), 7.11 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.24-7.32 (6H, m), 7.56 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.11 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.63 (1H, s), 10.31 (1H, s), 10.74 (1H, s), 11.12 (1H, s).
FAB-MS(m/z): 573 [M+H]+.
実施例68
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[4-(4-メトキシフェニル)ブチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(68)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 実施例66と同様の方法にて、化合物(64)(0.700g)から白色固体として化合物(68)(0.428g,60%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.13-1.20 (2H, m), 1.26-1.50 (4H, m), 1.96 (1H, dd, J=14.4, 7.6 Hz), 2.10 (1H, dd, J=14.4, 6.8 Hz), 2.41 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.60-2.67 (1H, m), 2.94 (1H, dd, J=14.4, 7.6 Hz), 3.06 (1H, dd, J=14.4, 6.8 Hz), 3.68 (3H, s), 4.34-4.40 (1H, m), 4.58, 4.64 (each 1H, each d, J=10.7 Hz), 6.78 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.02-7.06 (3H, m), 7.11 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.26-7.32 (6H, m), 7.56 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.06 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.63 (1H, s), 10.30 (1H, s), 10.74 (1H, s), 11.12 (1H, s).
FAB-MS(m/z): 587 [M+H]+.
実施例69
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[5-(4-メトキシフェニル)ペンチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(69)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 実施例66と同様の方法にて、化合物(65)(0.800g)から白色固体として目的物(69)(0.517g,59%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.15-1.46 (8H, m), 1.96 (1H, dd, J=14.3, 7.9 Hz), 2.09 (1H, dd, J=14.3, 6.6 Hz), 2.44 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.60-2.66 (1H, m), 2.94, 3.06 (each 1H, each dd, J=14.3, 7.3 Hz), 3.69 (3H, s), 4.34-4.40 (1H, m), 4.58, 4.63 (each 1H, each d, J=10.7 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.2 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.02-7.05 (3H, m), 7.11 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.24-7.31 (6H, m), 7.56 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.06 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.62 (1H, s), 10.30 (1H, s), 10.73 (1H, s), 11.12 (1H, s).
FAB-MS(m/z): 601 [M+H]+.
実施例70
3-(4-メトキシベンジルスルファニル)プロピオン酸エチル(70)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 4-メトキシ-α-トルエンチオール(10.0g)の乾燥DMF(130mL)溶液にアルゴンガス雰囲気下、室温にて炭酸セシウム(21.1g)及びヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(15.8g)を添加して、1時間撹拌した。次いで、氷冷下、3-ブロモプロピオン酸エチル(12.9g)を加え、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層は水次いでブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム(n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5)にて精製し、無色透明の液として目的物(70)(11.8g,71%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.23 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.14 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.80 (3H, s), 3.69 (2H, s), 2.70-2.66 (2H, m), 2.56-2.52 (2H, m), 1.26 (3H, t, J=7.2 Hz).
実施例71
イソプロピルスルファニル酢酸エチル(71)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 実施例70と同様の方法にて、2-プロパンチオール(10.0g)とブロモ酢酸エチル(24.1g)から淡黄色澄明の液として目的物(71)(17.3g,81%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 4.19 (2H, quar., J=7.2 Hz), 3.25 (2H, s), 3.08 (1H, sept.,J=6.6 Hz), 1.29 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz).
実施例72
3-(4-メトキシベンジルスルファニル)プロピオン酸(72)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 化合物(70)(11.7g)のエタノール(140mL)溶液に室温で5mol/L水酸化ナトリウム(28mL)を加えた後、一晩煮沸還流した。室温まで放冷し、減圧下濃縮乾固した後、残留物を1mol/L塩酸で酸性にし、クロロホルム(×2)で抽出した。有機層は合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、濃縮乾固し、褐色固体として目的物(72)(10.4g,定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.23 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.5 Hz), 3.80 (3H, s), 3.70 (2H, s), 2.69-2.65 (2H, m), 2.61-2.57 (2H, m).
実施例73
イソプロピルスルファニル酢酸(73)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 実施例72と同様の方法にて、化合物(71)(17.2g)から赤褐色澄明の液として目的物(73)(12.5g,88%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 3.30 (2H, s), 3.11 (1H, sept., J=6.8 Hz), 1.30 (6H, d, J=6.8 Hz).
実施例74
(Z)-5-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-ペンテン酸エチル(74)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 3-(エトキシカルボニル)プロピルトリフェニルホスホニウムブロミド(25.2g)の乾燥トルエン(250mL)懸濁液に、アルゴンガス雰囲気下、-23℃付近でカリウムtert-ブトキシド(6.19g)を添加した後、同温度で2時間撹拌した。次いで4-ベンジルオキシベンズアルデヒド(9.00g)の乾燥トルエン(40mL)溶液を添加して1時間撹拌した後、徐々に室温に戻しながらさらに1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層はブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム(n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製、無色透明の液として目的物(74)(8.46g,64%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.45-7.30 (5H, m), 7.22 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.39 (1H, d, J=11.7 Hz), 5.53 (1H, dt, J=11.7, 7.1 Hz), 5.07 (2H, s), 4.13 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.65 (2H, qd, J=7.1, 1.7 Hz), 2.43 (2H, t, J=7.1 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.1 Hz).
実施例75
5-(4-ベンジルオキシフェニル)吉草酸エチル(75)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 実施例78の接触還元工程と同様の方法にて、化合物(74)(8.43g)から、無色澄明の液として目的物(75)(8.34g,98%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.30 (5H, m), 7.08 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.04 (2H, s), 4.12 (2H, q, J=7.2Hz), 2.57 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.31 (2H, t, J=7.2 Hz), 1.68-1.59 (4H, m), 1.25 (3H, t, J=7.2 Hz).
実施例76
5-(4-ベンジルオキシフェニル)吉草酸(76)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 実施例72と同様にして、化合物(75)(8.28g)から、淡黄色の固体として目的物(76)(7.47g,99%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.29 (5H, m), 7.09 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.6 Hz), 5.04 (2H, s), 2.58 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.37 (2H, t, J=7.1 Hz), 1.71-1.61 (4H, m).
実施例77
L-トリプトファン-N-2-(4-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド塩酸塩(77)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 化合物(202)(4.78g)を乾燥ジクロロメタン(37mL)に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸(15mL)を添加した。本溶液を氷冷下で5分間撹拌、次いで室温で1時間撹拌した後、有機溶媒を減圧下除去した。残留物をクロロホルムに溶解して、飽和重曹水、次いでブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、及び濃縮乾固した。得られた残留物を少量のテトラヒドロフランに溶解し、4mol/L塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(9.31×1.2mmol)を添加して、再び濃縮乾固した。本乾固物をエーテルとn-ヘキサンで粉末化、ろ取、n-ヘキサンで洗浄、減圧乾燥して、乳白色固体として目的物(77)(4.09g,98%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.04 (1H, s), 8.59 (1H, t, J=5.5 Hz), 8.18 (3H, br-s), 7.63 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.42-7.28 (6H, m), 7.19 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.10-6.98 (4H, m), 6.88 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.04 (2H, s), 3.92-3.87 (1H, m), 3.36-3.28 (1H, m), 3.19-3.13 (2H, m), 3.07 (1H, dd, J=14.6, 7.6 Hz), 2.53 (2H, t, J=7.3 Hz).
実施例78
6-(4-ベンジルオキシフェニル)ヘキサン酸(78)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 (4-カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(22.2g)の乾燥THF(115mL)懸濁液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0mol/LinTHF,100mL)を滴下した後、室温で30分間撹拌した。本懸濁液を再び氷冷とした後、4-ベンジルオキシベンズアルデヒド(8.16g)の乾燥THF(20mL)溶液を滴下して、室温で一晩撹拌した。反応液に2mol/L硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルム(×2)で抽出した。有機層は合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム(クロロホルム:酢酸エチル=9:1)で精製、乳白色固体として(E)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-5-ヘキセン酸(13.9g,トリフェニルホスフィン由来の不純物を含有)を得た。
 (E)-6-(4-ベンジルオキシフェニル)-5-ヘキセン酸(13.3g)の乾燥THF(130mL)に氷冷、アルゴンガス雰囲気下、パラジウム-活性炭素エチレンジアミン複合体(和光純薬工業製,1.3g)を添加した。反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で17時間激しく撹拌した。不溶物をセライトパッドにより除去、THFで洗いこんだ後、ろ液と洗浄液は合わせて濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラムで精製、白色固体として目的物(78)(6.62g,2工程で58%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.31 (5H, m), 7.08 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.04 (2H, s), 2.55 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.35 (2H, t, J=7.5 Hz), 1.70-1.57(4H, m), 1.43-1.34 (2H, m).
実施例79
7-(4-ベンジルオキシフェニル)ヘプタン酸(79)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 実施例78と同様の方法にて、(5-カルボキシペンチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(22.9g)から2工程で、乳白色固体として目的物(79)(8.50g,2工程で71%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.31 (5H, m), 7.08 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.04 (2H, s), 2.54 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.34 (2H, t, J=7.5 Hz), 1.67-1.55(4H, m), 1.37-1.33 (4H, m).
実施例80
(S)-4-ベンジル-3-[3-(4-メトキシベンジルスルファニル)プロピオニル]-2-オキサゾリジノン(80)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 化合物(72)(10.3g)、(S)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン(7.71g)、トリエチルアミン(14.6mL)、4-ジメチルアミノピリジン(0.532g)の乾燥ジクロロメタン(220mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド(13.3g)を加え、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液を0.1mol/L塩酸、飽和重曹水、次いでブラインで洗浄した。有機層は無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム(n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1→7:3,)にて精製、橙色固体として目的物(80)(14.5g,87%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.35-7.20 (7H, m), 6.85 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.70-4.65 (1H, m), 4.23-4.16 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.74 (2H, s), 3.31-3.15 (3H, m), 2.80-2.75 (3H, m).
実施例81
(S)-4-ベンジル-3-イソプロピルスルファニルアセチル-2-オキサゾリジノン(81)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 実施例80と同様の方法にて、化合物(73)(12.4g)から赤褐色澄明の液として目的物(81)(12.3g,48%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.23 (5H, m), 4.72-4.66 (1H, m), 4.26-4.17 (2H, m), 3.95, 3.88 (total 2H, each d, each J=14.5 Hz), 3.32 (1H, dd, J=13.4, 3.4 Hz), 3.09 (1H, sept, J=6.7 Hz), 2.79 (1H, dd, J=13.4, 9.5 Hz), 1.32 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.31 (3H, d, J=6.8 Hz).
実施例82
(S)-4-ベンジル-3-[5-(4-ベンジルオキシフェニル)ペンタノイル]-2-オキサゾリジノン(82)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 実施例80と同様の方法にて、化合物(76)(6.40g)から白色固体として目的物(82)(9.90g,86%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.27 (8H, m), 7.21-7.19 (2H, m), 7.11 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.6 Hz), 5.04 (2H, s), 4.69-4.63 (1H, m), 4.21-4.14 (2H, m), 3.29 (1H, dd, J=13.3, 3.3 Hz), 3.04-2.88 (2H, m), 2.75 (1H, dd, J=13.3, 9.8 Hz), 2.61 (2H, t, J=7.2 Hz), 1.77-1.64 (4H, m).
実施例83
(S)-4-ベンジル-3-[6-(4-ベンジルオキシフェニル)ヘキサノイル]-2-オキサゾリジノン(83)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 実施例80と同様の方法にて、化合物(78)(6.07g)から微黄色澄明の液として目的物(83)(8.54g,92%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.20 (11H, m), 7.10 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.03 (2H, s), 4.69-4.63 (1H, m), 4.21-4.14 (2H, m), 3.29 (1H, dd, J=13.4, 3.2 Hz), 3.02-2.85 (2H, m), 2.75 (1H, dd, J=13.4, 9.5 Hz), 2.57 (2H, t, J=7.7 Hz), 1.76-1.60 (4H, m), 1.45-1.38 (2H, m).
実施例84
(S)-4-ベンジル-3-[7-(4-ベンジルオキシフェニル)ヘプタノイル]-2-オキサゾリジノン(84)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 実施例80と同様の方法にて、化合物(79)(8.11g)から白色固体として目的物(84)(10.34g,84%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.45-7.20 (10H, m), 7.09 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.6 Hz), 5.04 (2H, s), 4.69-4.64 (1H, m), 4.21-4.14 (2H, m), 3.29 (1H, dd, J=13.3, 3.3 Hz), 3.01-2.85 (2H, m), 2.76 (1H, dd, J=13.3, 9.6 Hz), 2.55 (2H, t, J=7.7 Hz), 1.72-1.57 (4H, m), 1.42-1.36 (4H, m).
実施例85
(R)-3-[(S)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン-3-カルボニル]-4-(4-メトキシベンジルスルファニル)酪酸tert-ブチル(85)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 化合物(80)(14.4g)の乾燥THF(130mL)溶液に、アルゴンガス雰囲気下、-78℃付近でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0mol/LinTHF,41mL)を滴下した。同温度で1時間撹拌した後、ブロモ酢酸tert-ブチル(18.2g)を滴下して1時間撹拌、次いで徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した後、有機溶媒を減圧下除去し、クロロホルム(×2)で抽出した。有機層は合わせて、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、クロロホルムで洗いこんだ後、ろ液と洗浄液は合わせて濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム(n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製、褐色澄明タールとして目的物(85)(13.7g,収率73%,純度86.9%,目的物:最大不純物=93.0:7.0,目的物の保持時間12.4分)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.22 (7H, m), 6.83 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.68-4.63 (1H, m), 4.51-4.44 (1H, m), 4.18-4.15 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.74 (2H, s), 3.34 (1H, dd, J=13.7, 3.2 Hz), 2.84-2.71 (3H, m), 2.63 (1H, dd, J=16.8, 4.6 Hz), 2.49 (1H, dd, J=13.7, 7.1 Hz), 1.43 (9H, s).
純度測定条件(HPLC)
   カラム:Inertsil ODS-3(5μm, 4.6×250mm)
   移動相:アセトニトリル-0.1vol%リン酸混液(3:1)
   流量:約1mL/分
   カラム温度:40℃付近の一定温度
   検出器:紫外吸光光度計(220nm)
実施例86
(R)-3-[(S)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン-3-カルボニル]-3-(イソプロピルスルファニル)プロピオン酸tert-ブチル(86)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 実施例85と同様の方法にて、化合物(81)(12.1g)から淡黄色固体として目的物(86)(2.90g,収率17%,純度84.1%,目的物:最大不純物=93.0:7.0,目的物の保持時間10.9分)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.27 (5H, m), 5.18 (1H, dd, J=11.6, 4.3 Hz), 4.69-4.63 (1H, m), 4.24-4.16 (2H, m), 3.33 (1H, dd, J=13.4, 3.2 Hz), 3.27-3.20 (2H, m), 2.80-2.72 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.29 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.26 (3H, d, J=6.8 Hz).
実施例87
(R)-3-[(S)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン-3-カルボニル]-6-(4-ベンジルオキシフェニル)ヘキサン酸tert-ブチル(87)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 実施例85と同様の方法にて、化合物(82)(9.84g)から淡黄色澄明の液として目的物(87)(9.59g,収率77%,純度96.0%,目的物:最大不純物=98.9:1.1,目的物の保持時間16.4分)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.43-7.25 (10H, m), 7.06 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.6 Hz), 5.03 (2H, s), 4.66-4.60 (1H, m), 4.23-4.16 (1H, m), 4.13 (2H, d, J=5.1Hz), 3.33 (1H, dd, J=13.4, 3.2 Hz), 2.79 (1H, dd, J=16.8, 10.6 Hz), 2.73 (1H, dd, J=13.7, 10.2 Hz), 2.62-2.50 (2H, m), 2.45 (1H, dd, J=16.8, 4.3 Hz), 1.73-1.60 (3H, m), 1.54-1.47 (1H, m), 1.41 (9H, s).
純度測定条件(HPLC)
   カラム:Inertsil ODS-3(5μm, 4.6×250mm)
   移動相:アセトニトリル-0.1vol%混液(4:1)
   流量:約1mL/分
   カラム温度:40℃付近の一定温度
   検出器:紫外吸光光度計(220nm)
実施例88
(R)-3-[(S)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン-3-カルボニル]-7-(4-ベンジルオキシフェニル)ヘプタン酸tert-ブチル(88)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 実施例85と同様の方法にて、化合物(83)(8.46g)から微黄色澄明の液として目的物(88)(6.38g,収率60%,純度92.7%,目的物:最大不純物=95.3:4.7,目的物の保持時間20.3分)を得た。純度測定条件は実施例87に従った。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.43-7.27 (10H, m), 7.06 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.6 Hz), 5.03 (2H, s), 4.66-4.60 (1H, m), 4.20-4.11 (3H, m), 3.33 (1H, dd, J=13.4, 3.3 Hz), 2.79 (2H, dd, J=16.7, 10.6 Hz), 2.73 (2H, dd, J=13.4, 9.9 Hz), 2.53 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.45 (1H, dd, J=16.7, 4.3 Hz), 1.73-1.32 (6H, m), 1.42 (9H, s).
実施例89
(R)-3-[(S)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン-3-カルボニル]-8-(4-ベンジルオキシフェニル)オクタン酸tert-ブチル(89)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 実施例85と同様の方法にて、化合物(84)(10.2g)から微黄色澄明の液として目的物(89)(9.25g,収率73%,純度96.1%,目的物:最大不純物=98.9:1.1,目的物の保持時間25.3分)を得た。純度測定条件は実施例87に従った。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.26 (10H, m), 7.07 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.7 Hz), 5.03 (2H, s), 4.67-4.62 (1H, m), 4.19-4.12 (3H, m), 3.34 (1H, dd, J=13.4, 3.2 Hz), 2.80 (1H, dd, J=16.7, 10.5 Hz), 2.73 (1H, dd, J=13.4, 10.0 Hz), 2.52 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.46 (1H, dd, J=16.7, 4.4 Hz), 1.68-1.28 (8H, m), 1.42 (9H, s).
実施例90
2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)コハク酸4-tert-ブチル(90)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 化合物(85)(13.4g)をTHF-水混液(3:1,250mL)に溶かした後、室温で水酸化リチウム一水和物(2.26g)を加えた。反応混合液を1.5時間撹拌した後、1mol/L塩酸(27mL)を加えて、有機溶媒を減圧下除去した。残留水溶液に1mol/L塩酸を添加してpHを2~3に調整した後、クロロホルム(×2)で抽出し、有機層は合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム(n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1→7:3)にて精製し、褐色透明のタール状液として目的物(90)(5.23g,57%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.23 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 3.79 (3H, s), 3.68 (2H, s), 3.02-2.95 (1H, m), 2.80 (1H, dd, J=13.7, 6.0 Hz), 2.65 (1H, dd, J=16.8, 8.1 Hz), 2.60 (1H, dd, J=16.8, 5.9 Hz), 2.55 (1H, dd, J=13.7, 8.1 Hz), 1.43 (pH, s).
実施例91
2(R)-(イソプロピルスルファニル)コハク酸4-tert-ブチル(91)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 化合物(86)(2.86g)をTHF-水混液(3:1,55mL)に溶かした後、室温で水酸化リチウム一水和物(0.481g)を加えて1時間撹拌した後、有機溶媒を減圧下除去した。残留水溶液を水(70mL)で希釈した後、ジクロロメタン(×2)で洗浄、次いで1mol/L塩酸で酸性にし、ジクロロメタン(×3)で抽出した。有機層は合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固し、赤褐色澄明の液として目的物(91)(1.42g,定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.67 (1H, dd, J=9.9, 5.5 Hz), 3.24-3.17 (1H, m), 2.88 (1H, dd, J=17.0, 9.9 Hz), 2.61 (1H, dd, J=17.0, 5.5 Hz), 1.45 (9H, s), 1.34 (3H, d, J=6.7 Hz), 1.28 (3H, d, J=6.7 Hz).
実施例92
2(R)-[3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロピル]コハク酸4-tert-ブチル(92)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 化合物(87)(9.13g)をTHF-水混液(4:1,90mL)に溶かして、氷冷下、30%過酸化水素水(10.1mL)次いで水酸化リチウム(LiOH.HO,0.920g)水溶液(30mL)を加えた。反応液を同温度で2時間撹拌した後、2mol/L亜硫酸ナトリウム水溶液(44mL)を滴下した。有機溶媒を除去した後、残留液に1mol/L塩酸を添加してpHを2~3に調整、クロロホルム(×2)で抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム(n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1)にて精製し、無色透明の液として目的物(92)(6.52g,定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.30 (5H, m), 7.07 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.03 (2H, s), 2.85-2.78 (1H, m), 2.61 (1H, dd, J=16.6, 9.3 Hz), 2.56 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.37 (1H, dd, J=16.6, 5.1 Hz), 1.72-1.52 (4H, m), 1.41 (9H, s).
実施例93
2(R)-[4-(4-ベンジルオキシフェニル)ブチル]コハク酸4-tert-ブチル(93)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 実施例92と同様の方法にて、化合物(88)(6.32g)から淡黄色澄明の液として目的物(93)(3.62g,80%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.30 (5H, m), 7.07 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.7 Hz), 5.04 (2H, s), 2.83-2.76 (1H, m), 2.61 (1H, dd, J=16.6, 9.3 Hz), 2.54 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.37 (1H, dd, J=16.6, 5.1 Hz), 1.75-1.49 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.42-1.34 (2H, m).
実施例94
2(R)-[5-(4-ベンジルオキシフェニル)ペンチル]コハク酸4-tert-ブチル(94)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 実施例92と同様の方法にて、化合物(89)(10.2g)から微黄色澄明の液として目的物(94)(9.25g,73%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.26 (10H, m), 7.07 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.7 Hz), 5.03 (2H, s), 4.67-4.62 (1H, m), 4.19-4.12 (3H, m), 3.34 (1H, dd, J=13.4, 3.2 Hz), 2.80 (1H, dd, J=16.7, 10.5 Hz), 2.73 (1H, dd, J=13.4, 10.0 Hz), 2.52 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.46 (1H, dd, J=16.7, 4.4 Hz), 1.68-1.28 (8H, m), 1.42 (9H, s).
実施例95
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(95)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 N-Boc-L-トリプトファン(10.0g)を乾燥THF(70mL)に溶解し、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、1,1’-カルボニルビス-1H-イミダゾール(5.33g)を添加した。室温で2時間撹拌した後、2-フェネチルアミン(3.98g)を氷冷下添加し、さらに室温で24時間撹拌した。減圧下濃縮乾固して得た残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次いでブラインで洗浄した。有機層は無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固し、乳白色固体として目的物(95)(13.4g,定量的)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.73 (1H, s), 7.83 (1H, t, J=4.5 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32-7.16 (6H, m), 7.07-6.94 (3H, m), 6.59 (1H, d, J=7.1 Hz), 4.17-4.12 (1H, m), 3.36-3.19 (2H, m), 3.01 (1H, dd, J=14.4, 5.0 Hz), 2.86 (1H, dd, J=14.4, 8.9 Hz), 2.65 (2H, t, J=7.1 Hz), 1.31 (9H, s).
実施例96
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(96)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 N-Boc-L-トリプトファン(5.00g)の乾燥DMF(50mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(3.02g)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(3.78g)を加えた後、30分間撹拌した。次いでO-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.15g)及びトリエチルアミン(2.75mL)を添加して同温度で30分、さらに室温で6.5時間撹拌した。反応混合物を冷水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和重曹水とブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、次いで減圧下濃縮乾固した。白色固体として目的物(96)(6.41g,95%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.40 (9H, s), 3.18 (1H, dd, J=8.6, 14.4 Hz), 3.24 (1H, dd, J=5.4, 14.4 Hz), 4.27-4.33 (1H, m), 4.61, 4.73 (total 2H, each d, J=11.2 Hz), 5.12 (1H, br-s), 7.01 (1H, s), 7.12-7.31 (7H, m), 7.37 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.65 (1H, d, 8.0 Hz), 8.13 (1H, s), 8.30 (1H, br-s).
実施例97
tert-ブチルオキシカルボニル-L-3-(1-ナフチル)アラニン-N-ベンジルオキシアミド(97)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 実施例96と同様の方法にて、N-Boc-L-3-(1-ナフチル)アラニン(2.00g)から、白色固体として目的物(97)(2.67g,定量的)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.28 (9H, s), 3.22-3.42 (2H, m), 4.14-4.20 (1H, m), 4.59, 4.69 (total 2H, each d, J=10.3 Hz), 7.01 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.31-7.40 (7H, m), 7.50 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.55 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.78 (1H, t, J=4.8 Hz), 7.90 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.11 (1H, d, J=7.8 Hz), 11.18 (1H, s).
実施例98
tert-ブチルオキシカルボニル-L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-ベンジルオキシアミド(98)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 実施例96と同様の方法にて、N-Boc-L-3-(2-ナフチル)アラニン(2.00g)から、白色固体として目的物(98)(2.67g,定量的)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.28 (9H, s), 2.95 (1H, dd, J=9.4, 13.4 Hz), 3.02 (1H, dd, J=5.9, 13.4 Hz), 4.09-4.15 (1H, m), 4.61, 4.71 (total 2H, each d, J=10.7 Hz), 7.00 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.29-7.49 (8H, m), 7.71 (1H, s), 7.78-7.86 (3H, m), 11.16 (1H, s).
実施例99
L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(99)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 化合物(95)(13.3g)の乾燥ジクロロメタン(130mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、トリフルオロ酢酸(39mL)を添加した。本溶液を氷冷下にて5分間撹拌、次いで室温で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮乾固した後、残留物にクロロホルムを加えた。有機層は飽和重曹水とブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムによる乾燥後、減圧下濃縮乾固して、橙色澄明のタール状液として目的物(99)(10.0g,定量的)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, s), 7.82 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.34-6.94 (9H, m), 3.42 (1H, dd, J=8.0, 4.9 Hz), 3.30-3.25 (2H, m), 3.03 (1H, dd, J=14.1, 4.9 Hz), 2.74 (1H, dd, J=14.1, 8.0 Hz), 2.63 (2H, t, J=7.3 Hz), 1.91 (2H, br-s).
実施例100
L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(100)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 実施例99と同様の方法にて、化合物(96)(4.29g)から、白色固体として目的物(100)(3.24g,定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.02 (1H, dd, J=8.1, 14.4 Hz), 3.30 (1H, dd, J=4.6, 14.4 Hz), 3.74 (1H, m), 4.81 (2H, s), 7.05 (1H, s), 7.12 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.19 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.26-7.34 (6H, m), 7.64 (1H, d, J=7.5 Hz), 8.23 (1H, s).
実施例101
L-3-(1-ナフチル)アラニン-N-ベンジルオキシアミド(101)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 実施例99と同様の方法にて、化合物(97)(2.65g)から、微褐色澄明の液として目的物(101)(2.00g,99%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 3.05-3.10 (1H, m), 3.33-3.41 (2H, m), 4.56, 4.67 (total 2H, each d, J=11.0 Hz), 7.24-7.56 (9H, m), 7.78 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.91 (1H, t, J=4.3 Hz), 8.11 (1H, d, J=8.3 Hz).
実施例102
L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-ベンジルオキシアミド(102)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 実施例99と同様の方法にて、化合物(98)(2.59g)から、乳白色固体として目的物(102)(1.97g,定量的)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.92, 3.05 (total 2H, each dd, J=7.1, 13.2 Hz), 3.49 (1H, t, J=7.1 Hz), 4.57, 4.70 (total 2H, each d, J=11.2 Hz), 7.19-7.30 (5H, m), 7.37 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.44-7.50 (2H, m), 7.77 (1H, s), 7.82-7.88 (3H, m).
実施例103
[4-tert-ブチル-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(103)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 化合物(90)(0.609g)の乾燥DMF(5.4mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.329g)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.412g)を加え、30分間撹拌した。次いで化合物(100)(0.665g)、及び4-ジメチルアミノピリジン(22mg)を添加した後、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和重曹水とブラインによる洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、酢酸エチルで洗いこんだ。ろ液は洗浄液と合わせて濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム(n-ヘキサン:酢酸エチル=7:3→3:2)にて精製、褐色固体として目的物(103)(1.13g,定量的)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.09 (1H, s), 10.76 (1H, s), 8.30 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32-7.21 (8H, m), 7.10 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.06-6.94 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.61, 4.54 (total 2H, each d, J=11.0 Hz), 4.44-4.38 (1H, m), 3.71-3.66 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.08 (1H, dd, J=14.5, 7.7 Hz), 2.96-2.89 (2H, m), 2.60 (1H, dd, J=13.2, 6.8 Hz), 2.39-2.32 (3H, m), 1.34 (9H, s).
実施例104
[4-tert-ブチル-2(R)-(イソプロピルスルファニル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(104)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 実施例103と同様の方法にて、化合物(91)(0.600g)から淡黄色の固体として目的物(104)(0.728g,56%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.15 (1H, s), 10.76 (1H, s), 8.32 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.32-7.23 (6H, m), 7.10 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.06-6.94 (2H, m), 4.63, 4.56 (total 2H, each d, each J=11.0 Hz), 4.43-4.37 (1H, m), 3.71 (1H, t, J=7.3 Hz), 3.08 (1H, q, J=7.3 Hz), 3.00-2.92 (2H, m), 2.64 (1H, dd, J=16.0, 8.0 Hz), 2.41 (1H, dd, J=16.0, 7.2 Hz), 1.36 (9H, s), 1.17 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.12 (3H, d, J=6.6 Hz).
実施例105
[4-tert-ブチル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(105)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 実施例103と同様の方法にて、化合物(55)(0.600g)と化合物(99)(0.686g)から白色の固体として目的物(105)(0.656g,58%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.72 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.78 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32-6.93 (11H, m), 6.76 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.51-4.45 (1H, m), 3.66 (3H, m), 3.27-3.12 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.6, 6.3 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.6, 7.6 Hz), 2.67-2.60 (1H, m), 2.56 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.47-2.37 (2H, m), 2.29 (1H, dd, J=15.6, 7.8 Hz), 2.13 (1H, dd, J=15.6, 6.8 Hz), 1.47-1.29 (4H, m), 1.32 (9H, s).
実施例106
[4-tert-ブチル-2(R)-[3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(106)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 実施例103と同様の方法にて、化合物(92)(1.57g)と化合物(99)(1.45g)から淡黄色の固体として目的物(106)(2.30g,85%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.07 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.89 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.41-6.93 (16H, m), 6.83 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.99 (2H, s), 4.50-4.44 (1H, m), 3.26-3.10 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J=14.5, 6.5 Hz), 2.89 (1H, dd, J=14.6, 7.6 Hz), 2.67-2.60 (1H, m), 2.54 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.46-2.36 (2H, m), 2.28 (1H, dd, J=15.6, 7.8 Hz), 2.13 (1H, dd, J=15.6, 6.6 Hz), 1.46-1.27 (4H, m), 1.30 (9H, s).
実施例107
[4-tert-ブチル-2(R)-[4-(4-ベンジルオキシフェニル)ブチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(107)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 実施例103と同様の方法にて、化合物(93)(1.20g)と化合物(99)(1.07g)から乳白色の固体として目的物(107)(1.36g,67%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.71 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.76 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.42-6.86 (18H, m), 5.03 (2H, s), 4.50-4.44 (1H, m), 3.27-3.15 (2H, m), 3.03 (1H, dd, J=14.5, 6.3 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.5, 7.3 Hz), 2.60-2.56 (3H, m), 2.41 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.30 (1H, dd, J=16.0, 8.1 Hz), 2.13 (1H, dd, J=16.0, 6.7 Hz), 1.49-1.14 (6H, m), 1.33 (9H, s).
実施例108
[4-tert-ブチル-2(R)-[5-(4-ベンジルオキシフェニル)ペンチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(108)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 実施例103と同様の方法にて、化合物(94)(1.47g)と化合物(99)(1.27g)から白色の固体として目的物(108)(1.52g,62%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.71 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.78 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.42-6.85 (18H, m), 5.03 (2H, s), 4.50-4.45 (1H, m), 3.27-3.13 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.5, 6.3 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.5, 7.6 Hz), 2.62-2.56 (3H, m), 2.44 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.30 (1H, dd, J=15.6, 8.1 Hz), 2.14 (1H, dd, J=15.9, 6.6 Hz), 1.49-1.14 (8H, m), 1.33 (9H, s).
実施例109
[2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(109)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 化合物(103)(1.01g)の乾燥ジクロロメタン(6.4mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、トリフルオロ酢酸(2.6mL)を添加した。本溶液を同温度で5分間、次いで室温で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮乾固した後、残留物にエーテルとn-ヘキサンを加え、超音波処理した。析出物をろ取、n-ヘキサンで洗浄、次いで減圧乾燥し、乳白色固体として目的物(109)(0.766g,83%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.07 (1H, s), 10.75 (1H, s), 8.27 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.32-7.20 (8H, m), 7.11 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.06-6.94 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.60, 4.54 (total 2H, each d, each J=11.0 Hz), 4.44-4.38 (1H, m), 3.71-3.66 (5H, m), 3.08 (1H, dd, J=14.4, 7.8 Hz), 2.99-2.91 (2H, m), 2.60 (1H, dd, J=13.4, 7.1 Hz), 2.44-2.31 (3H, m).
FAB-MS (m/z): 576 [M+H]+.
実施例110
[2(R)-(イソプロピルスルファニル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(110)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 実施例109と同様の方法にて、化合物(104)(0.688g)から淡黄色の固体として目的物(110)(0.614g,定量的)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.12 (1H, s), 10.75 (1H, s), 8.30 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.56 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32-7.23 (6H, m), 7.10 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.06-6.94 (2H, m), 4.62 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.55 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.43-4.37 (1H, m), 3.74 (1H, t, J=7.5 Hz), 3.08 (1H, dd, J=14.4, 7.5 Hz), 3.02-2.92 (2H, m), 2.70 (1H, dd, J=16.4, 8.1 Hz), 2.46 (1H, dd, J=16.4, 7.0 Hz), 1.17 (3H, d, J=6.7 Hz), 1.12 (3H, d, J=6.7 Hz).
実施例111
[2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(111)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 実施例109と同様の方法にて、化合物(105)(0.625g,1.02mmol)から淡褐色の固体として目的物(111)(0.563g,99%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.70 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.75 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.25-6.94 (10H, m), 6.75 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.50-4.45 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.26-3.12 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.5, 6.2 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.5, 7.6 Hz), 2.70-2.63 (1H, m), 2.55 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.47-2.40 (2H, m), 2.35 (1H, dd, J=16.1, 7.6 Hz), 2.17 (1H, dd, J=16.1, 6.6 Hz), 1.45-1.32 (4H, m).
FAB-MS (m/z): 556 [M+H]+.
実施例112
[2(R)-[3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(112)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 実施例109と同様の方法にて、化合物(106)(2.24g)から微褐色の固体として目的物(112)(2.03g,99%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.85 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.40-6.93 (16H, m), 6.83 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.98 (2H, s), 4.49-4.44 (1H, m), 3.24-3.10 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J=14.4, 6.3 Hz), 2.90 (1H, dd, J=14.1, 7.3 Hz), 2.68-2.63 (1H, m), 2.53 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.45-2.39 (2H, m), 2.34 (1H, dd, J=16.1, 7.6 Hz), 2.17 (1H, dd, J=16.1, 6.6 Hz), 1.42-1.32 (4H, m).
実施例113
[2(R)-[4-(4-ベンジルオキシフェニル)ブチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(113)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 実施例109と同様の方法にて、化合物(107)(1.35g)から乳白色の固体として目的物(113)(1.20g,97%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.70 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.74 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.42-6.85 (18H, m), 5.03 (2H, s), 4.50-4.44 (1H, m), 3.25-3.15 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.4, 6.2 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.4, 7.8 Hz), 2.63-2.56 (3H, m), 2.41 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.35 (1H, dd, J=16.2, 7.6 Hz), 2.17 (1H, dd, J=16.2, 6.6 Hz), 1.46-1.30 (4H, m), 1.20-1.14 (2H, m).
実施例114
[2(R)-[5-(4-ベンジルオキシフェニル)ペンチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(114)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 実施例109と同様の方法にて、化合物(108)(1.51g)から白色固体として目的物(114)(1.35g,97%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 12.00 (1H, s), 10.70 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.75 (1H, t, J=5.9 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.42-6.85 (18h, m), 5.03 (2H, s), 4.50-4.44 (1H, m), 3.27-3.15 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.4, 6.3 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.4, 7.3 Hz), 2.62-2.55 (3H, m), 2.44 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.35 (1H, dd, J=16.2, 7.8 Hz), 2.17 (1H, dd, J=16.2, 6.6 Hz), 1.46-1.16 (8H, m).
実施例115
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(115)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 化合物(109)(0.650g)の乾燥THF(11mL)溶液にアルゴンガス雰囲気下、-10℃付近でN-メチルモルホリン(174μL)及びクロロギ酸イソブチル(176μL)を添加した。同温度で30分間撹拌した後、O-(トリメチルシリル)ヒドロキシルアミン(188μL)を添加して、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール=97:3)にて精製、目的物分画を合わせて濃縮乾固した。残留物をメタノールから再結晶して、乳白色固体として目的物(115)(0.306g,46%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.06 (1H, s), 10.74 (1H, s), 10.34 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32-7.19 (8H, m), 7.13 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.06-6.94 (2H, m), 6.81 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.61, 4.56 (total 2H, each d, each J=10.7 Hz), 4.42-4.37 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.66, 3.62 (total 2H, each d, each J=13.4 Hz), 3.09 (1H, dd, J=14.4, 7.1 Hz), 3.01-2.93 (2H, m), 2.56 (1H, dd, J=13.3, 7.9 Hz), 2.39 (1H, dd, J=13.3, 6.0 Hz), 2.20-2.08 (2H, m). 
FAB-MS(m/z): 591 [M+H]+.
実施例116
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(イソプロピルスルファニル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(116)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 実施例115と同様の方法にて、化合物(110)(0.550g)から白色固体として目的物(116)(0.190g,33%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.56 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.34-7.26 (6H, m), 7.11 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.06-6.94 (2H, m), 4.64 (1H, d, J=10.9 Hz), 4.58 (1H, d, J=10.9 Hz), 4.41-4.35 (1H, m), 3.74 (1H, t, J=7.1 Hz), 3.10, 2.97 (total 2H, each dd, each J=14.2, 7.1 Hz), 2.93-2.87 (1H, m), 2.43 (1H, dd, J=14.8, 6.7 Hz), 2.24 (1H, dd, J=14.8, 7.9 Hz), 1.14 (3H, d, J=6.7 Hz), 1.09 (3H, d, J=6.7 Hz).
FAB-MS (m/z): 499 [M+H]+.
実施例117
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(117)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 実施例115と同様の方法にて、化合物(111)(0.500g)から白色固体として目的物(117)(0.375g,73%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.71 (1H, s), 10.31 (1H, s), 8.63 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.81 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.25-6.93 (10H, m), 6.75 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.47-4.42 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.25-3.15 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.4, 5.9 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.4, 8.1 Hz), 2.66-2.63 (1H, m), 2.57 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.45-2.35 (2H, m), 2.09 (1H, dd, J=14.6, 6.8 Hz), 1.96 (1H, dd, J=14.6, 7.6 Hz), 1.42-1.28 (4H, m).
FAB-MS (m/z): 571 [M+H]+.
実施例118
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(118)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 化合物(112)(1.99g)の乾燥THF(31mL)溶液にアルゴンガス雰囲気下、-10℃付近でN-メチルモルホリン(415μL)及びクロロギ酸イソブチル(490μL)を添加した。本懸濁液を同温度で30分間撹拌した後、O-(トリメチルシリル)ヒドロキシルアミン(485μL)を添加し、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。残留物をメタノールから再結晶して、白色固体として目的物(118)(1.36g,67%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, s), 10.37 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.91 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.40-6.93 (16H, m), 6.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.98 (2H, s), 4.46-4.41 (1H, m), 3.23-3.14 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.4, 5.7 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.4, 8.4 Hz), 2.67-2.61 (1H, m), 2.56 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.45-2.32 (2H, m), 2.06 (1H, dd, J=14.5, 6.5 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.5, 7.8 Hz), 1.41-1.26 (4H, m). 
FAB-MS(m/z): 647 [M+H]+.
実施例119
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[4-(4-ベンジルオキシフェニル)ブチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(119)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 実施例115と同様の方法にて、化合物(113)(1.13g)から乳白色固体として目的物(119)(0.815g,71%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.71 (1H, s), 10.31 (1H, s), 8.63 (1H, s), 7.89 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.81 (1H, t, J=5.2 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.42-6.85 (18H, m), 5.03 (2H, s), 4.47-4.42 (1H, m), 3.27-3.17 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.5, 5.7 Hz), 2.94 (1H, dd, J=14.4, 8.1 Hz), 2.62-2.56 (3H, m), 2.39 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.09 (1H, dd, J=14.5, 6.6 Hz), 1.96 (1H, dd, J=14.5, 7.6 Hz), 1.46-1.26 (4H, m), 1.17-1.09 (2H, m).
FAB-MS (m/z): 661 [M+H]+.
実施例120
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[5-(4-ベンジルオキシフェニル)ペンチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(120)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
 実施例115と同様の方法にて、化合物(114)(1.30g)から微褐色の固体として目的物(120)(0.946g,71%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.70 (1H, s), 10.31 (1H, s), 8.63 (1H, s), 7.89 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.82 (1H, t, J=5.1 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.43-6.85 (18H, m), 5.03 (2H, s), 4.47-4.42 (1H, m), 3.26-3.16 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.4, 5.9 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.4, 8.3 Hz), 2.63-2.58 (3H, m), 2.43 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.08 (1H, dd, J=14.4, 6.5 Hz), 1.96 (1H, dd, J=14.4, 7.6 Hz), 1.44-1.13 (8H, m).
FAB-MS (m/z): 675 [M+H]+.
実施例121
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(121)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
 化合物(118)(0.800g)のメタノール-THF(1:1,130mL)混液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下で10%パラジウム炭素(150mg)を加えた。反応混合物を室温、水素ガス雰囲気下、7時間激しく撹拌した。不溶物をセライトパッドにより除去、メタノールにて洗浄した後、ろ液と洗浄液は合わせて、減圧下濃縮乾固した。残留物は中圧シリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール=99:1→9:1)にて精製し、目的物分画を減圧下濃縮乾固した。残留物(0.650g,84%)をメタノール(2mL)から再結晶して、淡褐色固体として目的物(121)(288mg,37%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 10.36 (1H, s), 9.05 (1H, s), 8.71 (1H, d, J=1.0 Hz), 8.01 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.91 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31-6.88 (11H, m), 6.60 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.46-4.40 (1H, m), 3.26-3.12 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.5, 5.7 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.5, 8.2 Hz), 2.66-2.62 (1H, m), 2.57 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.42-2.27 (2H, m), 2.06 (1H, dd, J=14.5, 6.7 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.5, 7.8 Hz), 1.41-1.23 (4H, m).
FAB-MS (m/z): 557 [M+H]+.
実施例122
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[4-(4-ヒドロキシフェニル)ブチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(122)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
 化合物(119)(0.500g)のメタノール-酢酸エチル(1:1,130mL)混液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下で10%パラジウム炭素(90mg)を加えた。反応混合物を室温、水素ガス雰囲気下、7時間激しく撹拌した。不溶物をセライトパッドにより除去、メタノールで洗浄した後、ろ液と洗浄液は合わせて、減圧下濃縮乾固した。残留物は中圧シリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール=98:2→9:1)にて精製、目的物分画を減圧下濃縮乾固した。残留物(0.247g,57%)をメタノール(2mL)から再結晶して、淡褐色固体として目的物(122)(42mg,10%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.70 (1H, s), 10.31 (1H, s), 8.98 (1H, s), 8.63 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.81 (1H, t, J=5.0 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31-6.89 (11H, m), 6.62 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.47-4.41 (1H, m), 3.30-3.18 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.5, 5.6 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.5, 7.9 Hz), 2.63-2.55 (3H, m), 2.34 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.08 (1H, dd, J=14.4, 7.1 Hz), 1.95 (1H, dd, J=14.4, 7.1 Hz), 1.45-1.23 (4H, m), 1.16-1.10 (2H, m).
FAB-MS (m/z): 571 [M+H]+.
実施例123
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[5-(4-ヒドロキシフェニル)ペンチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(123)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 実施例122と同様の方法にて、化合物(120)(0.650g)から、淡褐色の固体として目的物(123)(32mg,6%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.70 (1H, s), 10.31 (1H, s), 8.98 (1H, s), 8.62 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.82 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31-6.90 (11H, m), 6.62 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.47-4.42 (1H, m), 3.27-3.16 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.6, 5.7 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.6, 8.2 Hz), 2.62-2.56 (3H, m), 2.38 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.07 (1H, dd, J=14.4, 6.7 Hz), 1.96 (1H, dd, J=14.4, 7.6 Hz), 1.44-1.11 (8H, m).
FAB-MS (m/z): 585 [M+H]+.
実施例124
トリチル-L-3-[4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェノキシ]アラニン-N-メチルアミド(124)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 トリチル-L-セリン-N-メチルアミド(580mg)のクロロホルム溶液(91mL)にトリフェニルホスフィン(0.4g)次いで4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェノール(361mg)を加え、室温で5分間攪拌した後、アゾジカルボン酸ジエチル2.2mol/Lトルエン溶液(0.7mL)を加え、室温で17時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(ヘキサン:酢酸エチル=3:2)で精製し、目的物(124)(204mg,22%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 2.77(3H, d, J=5Hz), 2.78-2.81(1H, m), 3.14(1H, br-s), 3.54(1H, br-s), 4.09(1H, dd, J=3Hz , 9Hz), 6.70(2H, d, J=9Hz), 6.72(1H, d, J=6Hz), 6.97(2H, d, J=9Hz), 7.18-7.31(10 H, m), 7.50-7.55(6H, m), 8.41(1H, d, J=6Hz).
実施例125
トリチル-L-3-[2-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェノキシ]アラニン-N-メチルアミド(125)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
 実施例124と同様の方法により、2-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェノール(1.25g)から目的物(125)(597mg,20%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 2.52-2.59(1H, m), 2.64(3H, d, J=5Hz), 2.79(1H, d, J=5Hz), 3.36(1H, br-s), 4.09(1H, dd, J=3Hz , 9Hz), 6.49(1H, d, J=6Hz), 6.62(1H, d, J=8Hz), 6.94-7.18(4H, m), 7.21-7.36(15 H, m), 8.27(1H, d, J=6Hz).
実施例126
L-トリプトファン-N-2-(3-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド塩酸塩(126)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
 実施例77と同様の方法にて、化合物(204)(1.86g)から、黄緑色固体として目的物(126)(1.53g,94%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.02 (1H, s), 8.63 (1H, t, J=5.5 Hz), 8.15 (3H, br-s), 7.64 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.40-7.30 (6H, m), 7.20-6.97 (4H, m), 6.85-6.72 (3H, m), 5.05 (2H, s), 3.92-3.87 (1H, m), 3.39-3.33 (1H, m), 3.25-3.14 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.5, 7.9 Hz), 2.59 (2H, t, J=7.3 Hz).
実施例127
L-トリプトファン-N-2-(3,5-ジベンジルオキシフェニル)エチルアミド塩酸塩(127)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
 実施例77と同様の方法にて、化合物(205)(2.96g)から、乳白色固体として目的物(127)(2.65g,定量的)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.03 (1H, s), 8.66 (1H, t, J=5.4 Hz), 8.14 (3H, br-s), 7.65 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.39-7.29 (11H, m), 7.19 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.09-6.97 (2H, m), 6.51 (1H, s), 6.47 (2H, s), 5.03 (4H, s), 3.92-3.89 (1H, m), 3.39-3.32 (1H, m), 3.26-3.15 (2H, m), 3.07 (1H, dd, J=14.5, 8.2 Hz), 2.56 (2H, t, J=7.6 Hz).
実施例128
[4-tert-ブチル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-[4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェノキシ]アラニン-N-メチルアミド(128)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
 化合物(124)(660mg)にトリフルオロ酢酸(3mL)を加え、氷冷下1時間攪拌した。反応混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、クロロホルムを加え抽出し、有機層を合し、減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶かし1mol/L塩酸を加え抽出し、水層に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、中和した後、クロロホルムを加え抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、クロロホルムを減圧下留去し、L-3-[4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェノキシ]アラニン-N-メチルアミド(305mg,81%)を得た。次いで、L-3-[4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェノキシ]アラニン-N-メチルアミド(305mg)のクロロホルム溶液(50mL)に2(R)-イソブチルコハク酸4-tert-ブチル(257mg,1.1mmol)次いでトリエチルアミン(0.16mL)を加え、氷冷下、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(215mg)及びジメチルアミノピリジン(12mg)を加え、同温度で30分間攪拌、次いで室温で41時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物に0.5mol/L塩酸及び酢酸エチルを加え抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール=99:1)で精製し、目的物(128)(390mg,77%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 0.90(3H, d, J=6Hz), 0.95(3H, d, J=6Hz), 1.25-1.33(1H, m), 1.41(9H, s), 1.57-1.62(2H, m), 2.47(1H, dd, J=5Hz, 17Hz), 2.56-2.62(1H, m), 2.67-2.75(1H, m), 2.85(3H, d, J=5Hz NHCH 3 ), 4.10(1H, dd, J=6Hz , 9Hz), 4.51(1H, dd, J=4Hz , 9Hz), 4.71-4.75(1H, m), 6.64(2H, d, J=7Hz), 6.76(1H, d, J=6Hz), 6.99-7.03(2H, m), 7.05-7.09(2H, m), 8.41(1H, d, J=6Hz).
実施例129
[4-tert-ブチル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-[2-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェノキシ]アラニン-N-メチルアミド(129)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
 実施例128と同様の方法により、化合物(125)(560mg)から2工程で、目的物(129)(302mg,2工程で58%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 0.87(3H, d, J=6Hz), 0.93(3H, d, J=6Hz), 1.24-1.33(1H, m), 1.41(9H, s), 1.50-1.59(2H, m), 2.43(1H, dd, J=4Hz, 16Hz), 2.52-2.59(1H, m), 2.60-2.65(1H, m), 2.66(3H, d, J=5Hz NHCH 3 ), 4.01(1H, dd, J=7Hz , 9Hz), 4.51-4.55(2H, m), 6.34(1H, br-s), 6.50(1H, d, J=7Hz), 6.71(1H, d, J=6Hz), 7.02-7.06(1H, m), 7.13-7.19(2H, m), 7.26-7.31(1H, m), 8.43(1H, d, J=6Hz).
実施例130
[2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-[4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェノキシ]アラニン-N-メチルアミド(130)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
 化合物(128)(200mg)のジクロロメタン溶液(3mL)にトリフルオロ酢酸(1mL)を加え、氷冷下1時間攪拌した後、さらに室温で2.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下、濃縮し、残留物に水を加え、次いで、クロロホルムを加え抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、クロロホルムを減圧下留去し、目的物(130)(64mg,36%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 0.82(3H, d, J=6Hz), 0.88(3H, d, J=6Hz), 1.11-1.19(1H, m), 1.42-1.54(2H, m), 2.23(1H, dd, J=6Hz, 16Hz), 2.42-2.48(1H, m), 2.62(3H, d, J=5Hz), 2.74-2.79(1H, m), 4.11-4.91(2H, m), 4.58(1H, dd, J=6Hz, 14Hz), 6.99-7.02(2H, m), 7.07(1H, d, J=6Hz), 7.16-7.19(2H, m), 7.82(1H, d, J=5Hz), 8.20(1H, d, J=8Hz), 8.58(1H, d, J=6Hz), 12.02(1H, br-s).
実施例131
[2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-[2-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェノキシ]アラニン-N-メチルアミド(131)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
 実施例130と同様の方法により、化合物(129)(300mg)から目的物(131)(268mg,100%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 0.79(3H, d, J=6Hz), 0.84(3H, d, J=6Hz), 0.98-1.15(1H, m), 1.36-1.50(2H, m), 2.20(1H, dd, J=6Hz, 16Hz), 2.35-2.41(1H, m), 2.44(3H, d, J=5Hz), 2.65-2.72(1H, m), 4.00-4.09(2H, m), 4.37-4.42(1H, m), 6.98(1H, d, J=6Hz), 7.01-7.06(1H, m), 7.19-7.24(2H, m), 7.26-7.32(1H, m), 7.70(1H, br-s), 8.01(1H, d, J=8Hz), 8.57(1H, d, J=6Hz), 12.02(1H, br-s).
実施例132
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-[4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェノキシ]アラニン-N-メチルアミド(132)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
 クロロギ酸イソブチル(21mg)のテトラヒドロフラン溶液(3mL)を-10℃で攪拌しながら、N-メチルモルホリン(18mg)及び化合物(130)(60mg)を加え、-10℃で15分間攪拌した。次いで、O-(トリメチルシリル)ヒドロキシアミン(17mg)を加え、-10℃で20分間攪拌した後、室温で19時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール=96:4)で精製し、目的物(132)(32mg,54%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 0.80(3H, d, J=6Hz), 0.86(3H, d, J=6Hz), 1.05-1.15(1H, m), 1.42-1.54(2H, m), 2.02-2.08(1H, m), 2.20-2.27(1H, m), 2.62(3H, d, J=5Hz), 2.69-2.78(1H, m), 4.16-4.25(2H, m), 4.50-4.57(1H, m), 7.01(2H, d, J=9Hz), 7.07(1H, d, J=6Hz), 7.17(2H, d, J=9Hz), 7.94-7.99(1H, m), 8.20(1H, d, J=8Hz), 8.58(1H, d, J=6Hz) 8.69(1H, s), 10.38(1H, s). 
Mass (FAB+): 494 [M+H].
実施例133
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-[2-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェノキシ]アラニン-N-メチルアミド(133)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
 実施例132と同様の方法で、化合物(131)(120mg)から目的物(133)(98mg,80%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 0.77(3H, d, J=6Hz), 0.82(3H, d, J=6Hz), 1.02-1.09(1H, m), 1.35-1.45(2H, m), 1.99-2.06(1H, m), 2.12-2.18(1H, m), 2.46(3H, d, J=5Hz), 2.62-2.72(1H, m), 4.09-4.16(2H, m), 4.32-4.39(1H, m), 6.99(1H, d, J=6Hz), 7.02-7.06(1H, m), 7.21-7.24(1H, m), 7.27-7.32(1H, m), 7.75-7.80(1H, m), 7.99(1H, d, J=8Hz), 8.57(1H, d, J=6Hz) 8.69(1H, s), 10.36(1H, s). 
Mass (FAB+): 494 [M+H].
実施例134
2-クロロ-4-(p-トリルオキシ)ピリミジン(134)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
 2,4-ジクロロピリミジン(5.0g),p-クレゾール(3.6g)をTHF(50mL)に溶かし、氷冷攪拌下水素化ナトリウム(60%inoil,1.3g)を少量ずつ加えた。混合物を18時間煮沸還流した。放冷後混合物を減圧下濃縮乾固し、残留物にクロロホルムと水を加えて振り、有機層を取り、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、ろ液を減圧下濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム(ジクロロメタン:n-ヘキサン=5:3)により精製し、目的物(134)を6.20g(84.0%)得た。
実施例135
4-(4-ブロモメチル)フェノキシ-2-クロロピリミジン(135)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
 化合物(134)(4.00g),NBS(3.22g)及びAIBN(0.4g)を四塩化炭素(30mL)に懸濁し、W-ランプ照射下煮沸還流した。放冷後混合物を減圧下濃縮乾固し、残留物にクロロホルムと7%炭酸水素ナトリウムを加えて振り、有機層を取り、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム(クロロホルム:n-ヘキサン=1:1)により精製し、目的物(135)を4.52g(83.4%)得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 4.53 (2H, s), 6.78 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.44 (1H, d, J=5.6 Hz).
実施例136
(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-L-3-[4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェニル]アラニン tert-ブチルエステル(136)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
 化合物(135)(5.0g)、グリシンベンゾフェノンイミン(4.5g)及びO-アリル-N-(9-アンスラセニルメチル)シンコニジウムブロミド(920mg)をトルエン(150mL)に懸濁し、氷冷攪拌下50%水酸化カリウム(30mL)を少量ずつ滴下した。アルカリ添加後混合物を室温で18時間攪拌した。混合物はセライトパッドを用いて吸引ろ過して不溶物を除去し、ろ液を減圧下濃縮乾固した。残留物をTHF(90mL)に溶かし、15%クエン酸を加え(白濁したので10mLのエタノールを添加し、澄明な液とした)、室温で18時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮して有機溶媒を留去し、残留物をエーテルで抽出した。水層は炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮乾固した(残留物4.35g;81.8%,淡褐色オイル)。残留物を45mLのジオキサンに溶かし、Fmoc-Cl(3.2g),炭酸水素ナトリウム(1.04g)及び水(5mL)を加え、室温で15時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮乾固し、残留物をクロロホルムに溶かし、水で洗浄した。有機層を取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム(クロロホルム:n-ヘキサン=1:1)により精製し、目的物(136)の5.2g(73%)を微黄色の固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.78 (3H, s), 3.08 (2H, br m), 4.18 (1H, m, Fmoc CH), 4.43 (1H, m + 2H br m, Fmoc-CH2), 5.47 (1H, br), 5.74 (1H, br), 6.76 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.26 (2H, m, Fmoc), 7.31 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.39 (2H. m, Fmoc), 7.54 (2H, m, Fmoc), 7.76 (2H, m, Fmoc), 8.40 (1H, d, J=5.6 Hz).
実施例137
L-3-[4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェニル]アラニン-N-メチルアミド(137)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
 化合物(136)(5.2g)をジクロロメタン(100mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(12.4g)を加え、室温で26時間攪拌した。次いで混合物を17時間煮沸還流した後、混合物を減圧下濃縮乾固し、カルボン酸を得た(淡緑色泡4.4g;94%)。
 このカルボン酸(4.4g)をTHF(100mL)に溶かし、メチルアミン塩酸塩(700mg)及びカルボニルジイミダゾール(1.65g)を加え、室温で48時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮乾固し、残留物にクロロホルムと水を加えて振り、有機層を取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=95:5)により精製し、1.4g(31.1%)のFmoc-メチルアミド体を淡黄色褐色の固体として得た。
 このFmoc-メチルアミド体(1.0g)を0.1Mテトラブチルアンモニウムフロリド-DMF溶液(20mL)に溶かし、メタノール(5mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマト法により精製し、目的物(137)(507mg,87.4%,白色固体)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 2.65 (1.5H, 1.5H, s, s), 2.70 (1H, m), 2.94 (1H, m), 3.40 (1H, m), 7.08 (1H, d), 7.15 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.78 (1H, br), 8.59 (1H,d).
実施例138
[4-tert-ブチル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-[4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェニル]アラニン-N-メチルアミド(138)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
 化合物(137)(507mg),1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(380mg),トリエチルアミン(200mg;1.983mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(20mg)をTHF-クロロホルム(10mL-10mL)に溶かし、2(R)-イソブチルコハク酸4-tert-ブチル(460mg)を加え、混合物を室温で24時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮乾固し、残留物に水とクロロホルムを加えて有機層を取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール=99:1)により精製した。目的物(138)(763mg,88.9%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 0.76 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.78 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.84-1.05 (1H, m), 1.14 (1H, m), 1.42 (9H, s), 2.24 (1H, d-like), 2.29 (1H, d-like), 2.38-2.41 (1H, m), 2.78 (1.5H, s), 2.80 (1.5H, s), 3.14, 3.18 (1H, dd, J=8.3, 14.4 Hz), 3.31, 3.35 (1H, dd, J=8.3, 14.4 Hz), 4.90 (1H, m), 6.79 (1H, d, J=5.8 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.43 (1H, d, J=5.8 Hz). 
実施例139
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-[4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェニル]アラニン-N-メチルアミド(139)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
 化合物(138)(763mg)をジクロロメタン(20mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(1.2g)を加え、室温で18時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮乾固し、残留物を減圧下乾燥した。乾燥物(803mg)をTHF(10mL)に溶かし、氷冷攪拌下N-メチルモルホリン(190mg),クロロギ酸イソブチル(255mg)を加えて30分間攪拌した。混合物にO-(トリメチルシリル)ヒドロキシルアミン(195mg)を滴下し、氷冷下約1時間攪拌を続け、次いで室温で15時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮乾固し、残留物をクロロホルム(20mL)に懸濁し、シリカゲル(約10g)を加えて振り混ぜ、減圧下濃縮乾固した。シリカゲル(30g)カラムに乾固品を載せ、1%MeOH添加CHCl→2.5%MeOH添加CHCl→4%MeOH添加CHClで順次流下し、目的物を含む画分を合わせて減圧下濃縮乾固した。白色固体として目的物(139)の363mg(43.5%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 0.62 (3H, d, J=5.9 Hz), 0.70 (3H, d, J=5.9 Hz), 0.85-0.87 (2H, m), 1.11 (1H, m), 2.11 (1H, dd, J=5.1, 14.1 Hz), 2.21 (1H, dd, J=5.1, 14.1 Hz), 2.64 (1H, m), 2.64 (1.5H, s), 2.65 (1.5H, s), 3.80 (2H, br), 4.43 (1H, m), 7.04 (1H, d, J=5.9 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.90 (1H, d-like), 8.33 (1H, d-like), 8.58 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.70 (1H, s), 10.47 (1H, s).
実施例140
tert-ブチルオキシカルボニル-L-アラニン-L-アラニン-N-メチルアミド(140)の合成
 実施例18と同様の方法にて、N-Boc-L-アラニン(2.83g)と化合物(142)(2.49g)から白色の固体として目的物(140)(2.80g,68%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.80-7.74 (2H, m), 6.99 (1H, d, J=6.8 Hz), 4.22-4.15 (1H, m), 3.95-3.88 (1H, m), 2.56 (3H, d, J=4.4 Hz), 1.37 (9H, s), 1.17 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.14 (3H, d, J=7.3 Hz).
実施例141
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-L-アラニン-L-アラニン-N-メチルアミド(141)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
 実施例18と同様の方法にて、N-Boc-L-トリプトファン(1.45g,4.77mmol)と化合物(144)(1.20g)から淡黄色の固体として目的物(141)(1.44g,65%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.79 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.94 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.74 (1H, quar., J=4.4 Hz), 7.59 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.13 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.06-6.94 (2H, m), 6.83 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.31-4.24 (1H, m), 4.23-4.14 (2H, m), 3.08 (1H, dd, J=14.6, 4.1 Hz), 2.87 (1H, dd, J=14.6, 9.9 Hz), 2.57 (3H, d, J=4.4 Hz), 1.29 (9H, s), 1.19 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.17 (3H, d, J=6.8 Hz).
実施例142
L-アラニン-N-メチルアミド塩酸塩(142)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
 化合物(4)(5.42g)を室温でメタノール(55mL)に溶解、次いで氷冷した後、4mol/L塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(55mL)を加えた。本溶液を徐々に室温に戻しながら、一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮乾固した後、残留物にエーテルとn-ヘキサンを加え、超音波処理して粉末化した。析出物をろ取、n-ヘキサンで洗浄後、減圧乾燥し、微黄色針状物質として化合物(142)(3.71g,定量的)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.49 (1H, quar., J=4.4 Hz), 8.24 (3H, br-s), 3.80-3.74 (1H, m), 2.63 (3H, d, J=4.4 Hz), 1.33 (3H, d, J=7.1 Hz).
実施例143
L-トリプトファン-L-アラニン-N-メチルアミド(143)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
 実施例142と同様の方法にて、化合物(18)(2.46g)から微紫色の固体として目的物(143)(1.95g,95%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.05 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.83 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.16 (3H, br-s), 7.79 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.68 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.98 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.08 (1H, t, J=7.8 Hz), 4.31-4.24 (1H, m), 4.07-4.00 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J=14.8, 6.0 Hz), 3.09 (1H, dd, J=14.8, 7.8 Hz), 2.56 (3H, d, J=4.6 Hz), 1.22 (3H, d, J=7.1 Hz).
実施例144
L-アラニン-L-アラニン-N-メチルアミド塩酸塩(144)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
 実施例142と同様の方法にて、化合物(140)(2.75g)から乳白色の固体として目的物(144)(2.05g,97%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.58-8.53 (1H, m), 8.12 (3H, s), 7.97-7.92 (1H, m), 4.30-4.23 (1H, m), 3.86-3.80 (1H, m), 2.58 (3H, d, J=4.6 Hz), 1.32 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.21 (3H, d, J=7.1 Hz).
実施例145
L-トリプトファン-L-アラニン-L-アラニン-N-メチルアミド(145)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
 実施例142と同様の方法にて、化合物(141)(1.39g,3.03mmol)から淡桃色の固体として目的物(145)(1.19g,99%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.01 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.80 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.10 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.03 (3H, br-s), 7.85 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.70 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.22 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.10-6.97 (2H, m), 4.42-4.35 (1H, m), 4.27-4.20 (1H, m), 4.05-4.00 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J=14.8, 5.2 Hz), 3.03 (1H, dd, J=14.6, 8.3 Hz), 2.57 (3H, d, J=4.4 Hz), 1.25 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.20 (3H, d, J=7.1 Hz).
実施例146
N σ ,N ω -ビス(ベンジルオキシカルボニル)-L-アルギニン-N-メチルアミド(146)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
 化合物(11)(1.73g)を乾燥ジクロロメタン(12mL)に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。本溶液を氷冷下にて5分間撹拌、次いで室温で1時間撹拌した後、有機溶媒を減圧下、除去した。残留物をクロロホルムに溶解して、飽和重曹水、次いでブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、及び濃縮乾固した。白色固体として目的物(146)(1.42g,定量的)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 9.17 (2H, s), 7.69 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.42-7.28 (10H, m), 5.23 (2H, s), 5.04 (2H, s), 3.82 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.03 (1H, dd, J=7.4, 5.0 Hz), 2.54 (3H, d, J=4.6 Hz), 1.62-1.25 (4H, m).
実施例147
tert-ブチルオキシカルボニル-L-アラニン-L-N σ ,N ω -ビス(ベンジルオキシカルボニル)アルギニン-N-メチルアミド(147)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
 実施例18と同様の方法にて、N-Boc-L-アラニン(0.793g)と化合物(146)(4.19×1.1mmol)から白色の固体として目的物(147)(2.34g,89%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 9.13 (2H, s), 7.77 (2H, quar., J=4.6 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.40-7.27 (10H, m), 6.97 (1H, d, J=7.1 Hz), 5.22 (2H, s), 5.03 (2H, s), 4.18-4.13 (1H, m), 3.94-3.77 (3H, m), 2.52 (3H, d, J=4.6 Hz), 1.59-1.43 (4H, m), 1.34 (9H, s), 1.11 (3H, d, J=7.1 Hz).
実施例148
L-アラニン-L-N σ ,N ω -ビス(ベンジルオキシカルボニル)アルギニン-N-メチルアミド(148)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
 化合物(147)(2.32g)の乾燥ジクロロメタン(15mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、トリフルオロ酢酸(6.0mL)を添加した。本溶液を氷冷下、5分間、次いで室温で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮乾固した後、残留物にクロロホルムを加え、飽和重曹水、次いでブラインで洗浄した。有機層は無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、次いで濃縮乾固した。白色固体として目的物(148)(1.93g,99%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.12 (2H, s), 7.92 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.85 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.40-7.28 (10H, m), 5.22 (2H, s), 5.03 (2H, s), 4.19-4.14 (1H, m), 3.85-3.77 (2H, m), 3.22 (1H, quar., J=7.1 Hz), 2.53 (3H, d, J=4.6 Hz), 1.87 (2H, s), 1.62-1.39 (4H, m), 1.05 (3H, d, J=7.1 Hz).
実施例149
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-L-N σ ,N ω -ビス(ベンジルオキシカルボニル)アルギニン-N-メチルアミド(149)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
 実施例18と同様の方法にて、N-Boc-L-トリプトファン(0.557g)と化合物(146)(1.00g)から淡黄色の固体として目的物(149)(1.21g,89%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.79 (1H, s), 9.14 (2H, s), 7.90 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.64 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.39-7.27 (11H, m), 7.10 (1H, s), 7.05-6.92 (2H, m), 6.80 (1H, d, J=8.1 Hz), 5.23 (2H, s), 5.02 (2H, s), 4.22-4.15 (2H, m), 3.88-3.78 (2H, m), 3.07 (1H, dd, J=14.5, 4.5 Hz), 2.88 (1H, dd, J=14.5, 9.4 Hz), 2.50 (3H, d, J=4.6 Hz), 1.61-1.42 (4H, m), 1.27 (9H, s).
実施例150
L-トリプトファン-L-N σ ,N ω -ビス(ベンジルオキシカルボニル)アルギニン-N-メチルアミド(150)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
 実施例148と同様の方法にて、化合物(149)(1.18g)から乳白色の固体として目的物(150)(1.02g,定量的)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.82 (1H, s), 9.14 (2H, s), 7.99 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.76 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.51 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.39-7.27 (11H, m), 7.13 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.04-6.90 (2H, m), 5.24, 5.20 (each 1H, each d, each J=12.4 Hz), 5.02 (2H, s), 4.21-4.16 (1H, m), 3.79-3.75 (2H, m), 3.46 (1H, dd, J=8.5, 4.4 Hz), 3.06 (1H, dd, J=14.3, 4.3 Hz), 2.70 (1H, dd, J=14.3, 8.4 Hz), 2.51 (3H, d, J=4.6 Hz), 1.73 (2H, s), 1.54-1.38 (4H, m).
実施例151
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-L-アラニン-L-N σ ,N ω -ビス(ベンジルオキシカルボニル)アルギニン-N-メチルアミド(151)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
 実施例18と同様の方法にて、N-Boc-L-トリプトファン(0.520g)と化合物(148)(0.900g)から乳白色の固体として目的物(151)(1.20g,87%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, s), 9.13 (2H, s), 7.98 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.93 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.77 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.59 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.38-7.26 (11H, m), 7.12 (1H, s), 7.05-6.93 (2H, m), 6.85 (1H, d, J=8.3 Hz), 5.21 (2H, s), 5.03 (2H, s), 4.31-4.24 (1H, m), 4.19-4.13 (2H, m), 3.88-3.78 (2H, m), 3.08 (1H, dd, J=14.5, 3.7 Hz), 2.85 (1H, dd, J=14.5, 10.1 Hz), 2.53 (3H, d, J=4.6 Hz), 1.60-1.42 (4H, m), 1.26 (9H, s), 1.17 (3H, d, J=6.8 Hz).
実施例152
L-トリプトファン-L-アラニン-L-N σ ,N ω -ビス(ベンジルオキシカルボニル)アルギニン-N-メチルアミド(152)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
 実施例148と同様の方法にて、化合物(151)(1.17g)から白色固体として目的物(152)(0.970g,95%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.83 (1H, s), 9.12 (2H, s), 8.07 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.99 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.76 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.53 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.38-7.27 (12H, m), 7.16 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.06-6.92 (2H, m), 5.21 (2H, s), 5.02 (2H, s), 4.32-4.26 (1H, m), 4.17-4.12 (1H, m), 3.87-3.77 (2H, m), 3.43 (1H, dd, J=8.3, 4.1 Hz), 3.07 (1H, dd, J=14.1, 4.1 Hz), 2.72 (1H, dd, J=14.1, 8.3 Hz), 2.52 (3H, d, J=4.6 Hz), 1.58-1.45 (4H, m), 1.10 (3H, d, J=7.1 Hz).
実施例153
[4-tert-ブチル-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-L-アラニン-N-メチルアミド(153)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
 実施例18と同様の方法にて、化合物(90)(0.650g)と化合物(143)(0.744g)から白色の固体として目的物(153)(0.817g,70%)を得た。ただし、精製は中圧シリカゲルカラム(酢酸エチル:n-ヘキサン=4:1→9:1)にて行なった。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.83 (1H, s), 8.30 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.83 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.34 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.20-7.17 (3H, m), 7.06-6.93 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.56-4.51 (1H, m), 4.19-4.12 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.71-3.62 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J=14.8, 5.9 Hz), 2.96 (1H, dd, J=14.8, 7.9 Hz), 2.93-2.86 (1H, m), 2.56 (1H, dd, J=13.4, 7.3 Hz), 2.38-2.26 (3H, m), 1.31 (9H, s), 1.07 (3H, d, J=7.1 Hz).
実施例154
[4-tert-ブチル-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-アラニン-N-メチルアミド(154)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
 実施例18と同様の方法にて、化合物(90)(0.750g)と化合物(142)(0.366g)から無色透明タール状の液体として目的物(154)(0.855g,92%)を得た。ただし、精製は中圧シリカゲルカラム(酢酸エチル:n-ヘキサン=3:2,20mL/min)にて行なった。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.22 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.63 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.24-4.17 (1H, m), 3.75-3.67 (2H, m), 3.72 (3H, s), 2.92-2.84 (1H, m), 2.60-2.55 (1H, m), 2.54 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.45-2.31 (3H, m), 1.36 (9H, s), 1.19 (3H, d, J=6.8 Hz).
実施例155
[4-tert-ブチル-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-アラニン-L-アラニン-N-メチルアミド(155)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
 実施例18と同様の方法にて、化合物(90)(0.750g)と化合物(144)(0.554g)から乳白色の固体として目的物(155)(0.855g,92%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.31 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.74 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.67 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.26-4.13 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.71, 3.67 (each 1H, each d, each J=13.2 Hz), 2.92-2.85 (1H, m), 2.58 (1H, dd, J=12.0, 6.1 Hz), 2.55 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.46-2.32 (3H, m), 1.36 (9H, s), 1.20 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.13 (3H, d, J=7.1 Hz).
実施例156
[4-tert-ブチル-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-L-アラニン-L-アラニン-N-メチルアミド(156)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
 実施例18と同様の方法にて、化合物(90)(0.650g)と化合物(145)(0.907g)から微褐色の固体として目的物(156)(0.876g,1.29mmol,67%)を得た。ただし精製は、中圧シリカゲルカラムクロマトグラフ法にて行なった。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.80 (1H, s), 8.31 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.89 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.78 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.67 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.20-7.17 (3H, m), 7.05-6.92 (2H, m), 6.83 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.54-4.49 (1H, m), 4.21-4.14 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.66 (2H, s), 3.13 (1H, dd, J=14.8, 4.8 Hz), 2.99-2.85 (2H, m), 2.59-2.54 (5H, m), 2.37-2.24 (3H, m), 1.29 (9H, s), 1.16 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.10 (3H, d, J=7.1 Hz).
実施例157
[4-tert-ブチル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-N σ ,N ω -ビス(ベンジルオキシカルボニル)アルギニン-N-メチルアミド(157)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
 実施例18と同様の方法にて、化合物(55)(0.700g)と化合物(146)(1.19g)から白色固体として目的物(157)(1.65g,定量的)を得た。ただし、反応にトリエチルアミンは使用せず、精製は中圧シリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール=200:1)にて行なった。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 9.13 (2H, s), 7.97 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.67 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.41-7.27 (10H, m), 7.05 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.24, 5.21 (each 1H, each d, each J=12.4 Hz), 5.03 (2H, s), 4.17-4.12 (1H, m), 3.88-3.79 (2H, m), 3.69 (3H, s), 2.66-2.60 (1H, m), 2.50 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.46-2.32 (3H, m), 2.17 (1H, dd, J=15.9, 6.1 Hz), 1.61-1.37 (8H, m), 1.28 (9H, s).
実施例158
[4-tert-ブチル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-N σ ,N ω -ジ(ベンジルオキシカルボニル)アルギニン-N-メチルアミド(158)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
 実施例18と同様の方法にて、化合物(55)(0.580g)と化合物(148)(0.950g)から乳白色固体として目的物(158)(1.40g,93%)を得た。ただし、反応にトリエチルアミンは使用せず、精製は中圧シリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール=200:1)にて行なった。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 9.14 (2H, s), 8.04 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.77 (2H, d, J=4.6Hz), 7.74 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.40-7.27 (10H, m), 7.03 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.22 (2H, s), 5.03 (2H, s), 4.26-4.18 (1H, m), 4.16-4.10 (1H, m), 3.84-3.77 (2H, m), 3.67 (3H, s), 2.62-2.56 (1H, m), 2.51 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.42-2.33 (3H, m), 2.17 (1H, dd, J=15.6, 5.9 Hz), 1.57-1.22 (8H, m), 1.32 (9H, s), 1.15 (3H, d, J=7.3 Hz).
実施例159
[4-tert-ブチル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-L-N σ ,N ω -ビス(ベンジルオキシカルボニル)アルギニン-N-メチルアミド(159)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
 実施例18と同様の方法にて、化合物(55)(0.490g)と化合物(150)(0.978g)から乳白色固体として目的物(159)(0.971g,68%)を得た。ただし、反応にトリエチルアミンは使用せず、精製は中圧シリカゲルカラム(FL60D,クロロホルム→クロロホルム:メタノール=200:1)にて行なった。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.80 (1H, s), 9.14 (2H, s), 8.09 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.87 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.41-7.25 (12H, m), 7.12 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.05-6.91 (4H, m), 6.75 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.24, 5.20 (each 1H, each d, each J=12.4 Hz), 5.01 (2H, s), 4.56-4.51 (1H, m), 4.16-4.11 (1H, m), 3.83-3.74 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J=14.7, 5.9 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.7, 8.2 Hz), 2.61-2.55 (1H, m), 2.45 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.36 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.23 (1H, dd, J=15.6, 7.6 Hz), 2.09 (1H, dd, J=15.6, 6.6 Hz), 1.58-1.22 (8H, m), 1.26 (9H, s).
実施例160
[4-tert-ブチル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-L-アラニン-L-N σ ,N ω -ビス(ベンジルオキシカルボニル)アルギニン-N-メチルアミド(160)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
 実施例18と同様の方法にて、化合物(55)(0.432g)と化合物(152)(0.953g)から乳白色固体として目的物(160)(1.01g,74%)を得た。ただし、反応にトリエチルアミンは使用せず、精製は中圧シリカゲルカラム(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=200:1)にて行なった。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.74 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.12 (2H, s), 8.11 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.92 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.82 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.74 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.57 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.38-7.25 (11H, m), 7.13 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.04-6.91 (4H, m), 6.77 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.20 (2H, s), 5.03 (2H, s), 4.56-4.50 (1H, m), 4.26-4.19 (1H, m), 4.17-4.12 (1H, m), 3.88-3.76 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J=14.9, 4.6 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.9, 9.0 Hz), 2.61-2.55 (1H, m), 2.52 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.40 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.20 (1H, dd, J=15.7, 7.6 Hz), 2.07 (1H, dd, J=15.7, 7.2 Hz), 1.62-1.36 (8H, m), 1.26 (9H, s), 1.12 (3H, d, J=7.1 Hz).
実施例161
[2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-L-アラニン-N-メチルアミド(161)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
 化合物(153)(0.786g)の乾燥ジクロロメタン(10.4mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、トリフルオロ酢酸(4.1mL)を添加した。本溶液を氷冷下5分間、次いで室温で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮乾固した後、残留物にエーテルとn-ヘキサンを加え、超音波処理した。析出物をろ取、n-ヘキサンで洗浄、次いで減圧乾燥し、白色固体として目的物(161)(0.716g,定量的)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.82 (1H, s), 8.31 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.80 (1H, J=7.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.37 (1H, q, 1H, quar., J=4.5 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.20-7.17 (3H, m), 7.06-6.93 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.55-4.50 (1H, m), 4.18-4.11 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3.12 (1H, dd, J=14.8, 6.0 Hz), 3.00-2.91 (2H, m), 2.55 (1H, dd, J=13.7, 7.8 Hz), 2.41-2.31 (3H, m), 1.05 (3H, d, J=7.1 Hz).
FAB-MS (m/z): 555 [M+H]+.
実施例162
[2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-アラニン-N-メチルアミド(162)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
 実施例161と同様の方法にて、化合物(154)(0.824g)から白色固体として目的物(162)(0.539g,75%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.23 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.61 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.23(2H, d, J=7.6 Hz), 6.85 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.24-4.17 (1H, m), 3.75-3.68 (2H, m), 3.72 (3H, s), 2.95-2.88 (1H, m), 2.59 (1H, dd, J=12.7, 6.8 Hz), 2.53 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.47-2.34 (3H, m), 1.19 (3H, d, J=7.3 Hz).
実施例163
[2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-L-アラニン-L-アラニン-N-メチルアミド(163)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
 実施例161と同様の方法にて、化合物(156)(0.805g)から褐色固体として目的物(163)(0.693g,94%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, s), 8.33 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.84 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.78 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.66 (1H, quar., J=4.5 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.19-7.17 (3H, m), 7.06-6.93 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.53-4.48 (1H, m), 4.22-4.13 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.65 (2H, s), 3.14 (1H, dd, J=14.4, 4.9 Hz), 3.00-2.90 (2H, m), 2.58-2.55 (4H, m), 2.41-2.29 (3H, m), 1.16 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.09 (3H, d, J=6.8 Hz).
FAB-MS (m/z): 626 [M+H]+.
実施例164
[2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-アラニン-L-アラニン-N-メチルアミド(164)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
 実施例161と同様の方法にて、化合物(155)(0.631g)から白色固体として目的物(164)(0.558g,定量的)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.31 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.70 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.66 (1H, quar., J=4.4Hz), 7.22 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.25-4.13 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.70 (2H, s), 2.96-2.88 (1H, m), 2.59 (1H, dd, J=13.1, 7.2 Hz), 2.55 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.51-2.45 (1H, m), 2.42-2.35 (2H, m), 1.20 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.12 (3H, d, J=7.1 Hz).
実施例165
[2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-N σ ,N ω -ビス(ベンジルオキシカルボニル)アルギニン-N-メチルアミド(165)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
 実施例161と同様の方法にて、化合物(157)(1.63g)から白色固体として目的物(165)(1.45g,96%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 9.30 (2H, s), 7.96 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.65 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.40-7.29 (10H, m), 7.05 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.22 (2H, s), 5.06 (2H, s), 4.16-4.10 (1H, m), 3.87-3.77 (2H, m), 3.69 (3H, s), 2.68-2.61 (1H, m), 2.50 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.46-2.38 (3H, m), 2.20 (1H, dd, J=16.2, 6.2 Hz), 1.58-1.28 (9H, m).
実施例166
[2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-アラニン-L-N σ ,N ω -ビス(ベンジルオキシカルボニル)アルギニン-N-メチルアミド(166)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
 実施例161と同様の方法にて、化合物(158)(1.35g)から白色固体として目的物(166)(1.20g,96%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 9.21 (2H, s), 8.03 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.76 (1H, quar., J=4.4 Hz), 7.70 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.40-7.27 (10H, m), 7.03 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.22 (2H, s), 5.04 (2H, s), 4.24-4.17 (1H, m), 4.15-4.10 (1H, m), 3.83-3.76 (2H, m), 3.67 (3H, s), 2.65-2.59 (1H, m), 2.51 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.45-2.39 (3H, m), 2.20 (1H, dd, J=16.3, 5.9 Hz), 1.57-1.26 (8H, m), 1.15 (3H, d, J=7.1 Hz).
実施例167
[2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-L-N σ ,N ω -ビス(ベンジルオキシカルボニル)アルギニン-N-メチルアミド(167)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
 実施例161と同様の方法にて、化合物(159)(0.944g)から淡褐色固体として目的物(167)(0.888g,定量的)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, s), 9.24 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.83 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.53 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.41-7.27 (12H, m), 7.12 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.05-6.91 (4H, m), 6.75 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.23, 5.19 (each 1H, each d, each J=12.6 Hz), 5.03 (2H, s), 4.55-4.50 (1H, m), 4.16-4.10 (1H, m), 3.81-3.73 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J=14.8, 5.7 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.8, 8.1 Hz), 2.66-2.60 (1H, s), 2.45 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.37 (2H, t, J=5.7 Hz), 2.30 (1H, dd, J=16.2, 7.4 Hz), 2.13 (1H, dd, J=16.2, 6.7 Hz), 1.58-1.25 (8H, m).
実施例168
[2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-L-アラニン-L-N σ ,N ω -ビス(ベンジルオキシカルボニル)アルギニン-N-メチルアミド(168)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
 実施例161と同様の方法にて、化合物(160)(0.962g)から乳白色固体として目的物(168)(0.909g,定量的)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.73 (1H, s), 9.21 (2H, s), 8.14 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.89 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.84 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.75 (1H, quar., J=4.4 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.37-7.27 (11H, m), 7.13 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.04-6.91 (4H, m), 6.76 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.20 (2H, s), 5.03 (2H, s), 4.54-4.48 (1H, m), 4.25-4.12 (2H, m), 3.86-3.77 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J=14.6, 4.4 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.6, 9.3 Hz), 2.65-2.58 (1H, m), 2.52 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.42-2.37 (2H, m), 2.26 (1H, dd, J=16.3, 7.3 Hz), 2.12 (1H, dd, J=16.3, 6.8 Hz), 1.61-1.28 (8H, m), 1.11 (3H, d, J=7.1 Hz).
実施例169
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-アラニン-N-メチルアミド(169)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
 化合物(162)(0.450g)の乾燥THF(12mL)溶液にアルゴンガス雰囲気下、-10℃付近でN-メチルモルホリン(161μL)及びクロロギ酸イソブチル(190μL)を添加した。同温度で30分間撹拌した後、O-(トリメチルシリル)ヒドロキシルアミン(188μL)を添加した。本混合物を徐々に室温に戻しながら、一晩撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール=95:5)にて精製、白色固体として目的物(169)(0.401g,86%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.40 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.60 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.21-4.13 (1H, m), 3.74-3.66 (2H, m), 3.72 (3H, s), 2.99-2.91 (1H, m), 2.56 (1H, dd, J=13.2, 4.5 Hz), 2.52 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.42 (1H, dd, J=13.2, 5.9 Hz), 2.25 (1H, dd, J=14.8, 7.9 Hz), 2.13 (1H, dd, J=14.8, 6.2 Hz), 1.20 (3H, d, J=7.1 Hz).
FAB-MS(m/z): 384 [M+H]+.
実施例170
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-アラニン-L-アラニン-N-メチルアミド(170)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
 実施例169と同様の方法にて、化合物(164)(0.540g)から乳白色固体として目的物(170)(0.244g,44%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.41 (1H, d, J=1.0 Hz), 8.73 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.36 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.69 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.62 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.21-4.12 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.70 (2H, d, J=13.2 Hz), 3.66 (2H, d, J=13.2 Hz), 3.01-2.93 (1H, m), 2.57-2.52 (1H, m), 2.55 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.39 (1H, dd, J=13.4, 6.1 Hz), 2.26 (1H, dd, J=14.8, 7.9 Hz), 2.14 (1H, dd, J=14.8, 6.3 Hz), 1.21 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.12 (3H, d, J=7.1 Hz).
FAB-MS(m/z): 455 [M+H]+.
実施例171
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-L-アラニン-N-メチルアミド(171)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
 化合物(161)(0.710g)の乾燥THF(13mL)溶液にアルゴンガス雰囲気下、-10℃付近でN-メチルモルホリン(169μL)及びクロロギ酸イソブチル(199μL)を添加した。同温度で30分間撹拌した後、O-(トリメチルシリル)ヒドロキシルアミン(197μL)を添加した。本混合物を徐々に室温に戻しながら、一晩撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール=98:2)にて精製、目的物分画を合わせて濃縮乾固した。残留物はメタノールを用いて再結晶を行い、黄色固体として目的物(171)(0.094g,13%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.82 (1H, s), 10.40 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.34 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.76 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.38 (1H, quar., J=4.4 Hz), 7.31 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.19-7.16 (3H, m), 7.06-6.93 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.1 Hz), 4.51-4.46 (1H, m), 4.18-4.11 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.67-3.60 (2H, m), 3.14 (1H, dd, J=14.1, 5.1 Hz), 3.02-2.96 (2H, m), 2.35 (1H, dd, J=13.8, 5.5 Hz), 2.12-2.05 (2H, m), 1.04 (3H, d, J=6.8 Hz).
FAB-MS(m/z): 570 [M+H]+.
実施例172
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-L-アラニン-L-アラニン-N-メチルアミド(172)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
 実施例171と同様の方法にて、化合物(163)(0.600g)から淡褐色固体として目的物(172)(0.121g,20%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.79 (1H, s), 10.40 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.38 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.81 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.76 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.63 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.20 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.06-6.93 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.49-4.44 (1H, m), 4.20-4.12 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3.15 (1H, dd, J=14.5, 5.2 Hz), 3.02-2.96 (2H, m), 2.56 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.35 (1H, dd, J=13.4, 5.9 Hz), 2.12-2.02 (2H, m), 1.16 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.07 (3H, d, J=7.1 Hz).
FAB-MS(m/z): 641 [M+H]+.
実施例173
[4-(N-ベンジルオキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-N σ ,N ω -ビス(ベンジルオキシカルボニル)アルギニン-N-メチルアミド(173)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
 化合物(165)(0.202g)の乾燥DMF(3mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.053g)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.066g)を加え、30分間撹拌した。次いで、O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.055g)、トリエチルアミン(48μL)を添加した後、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液を冷却したブラインに注ぎ、少量のメタノールを含んだクロロホルムで抽出した。有機層を飽和重曹水、ブラインによる洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、酢酸エチルで洗いこんだ。ろ液は洗浄液と合わせて濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール=200:1)にて精製、白色固体として目的物(173)(0.182g,78%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.98 (1H, s), 9.12 (2H, s), 7.98 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.70 (1H, quar., J=4.4 Hz), 7.38-7.27 (15H, m), 7.04 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.78 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.21 (2H, s), 5.02 (2H, s), 4.70 (2H, s), 4.14-4.09 (1H, m), 3.87-3.78 (2H, m), 3.66 (3H, s), 2.70-2.63 (1H, m), 2.50 (3H, d, J=4.4Hz), 2.45-2.37 (2H, m), 2.15 (1H, dd, J=14.6, 6.8 Hz), 1.98 (1H, dd, J=14.6, 7.1 Hz), 1.58-1.25 (8H, m).
実施例174
[4-(N-ベンジルオキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-アラニン-L-N σ ,N ω -ビス(ベンジルオキシカルボニル)アルギニン-N-メチルアミド(174)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
 実施例173と同様の方法にて、化合物(166)(0.200g)から白色固体として化合物(174)(0.126g,56%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.98 (1H, s), 9.13 (2H, s), 8.07 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.76-7.72 (2H, m), 7.39-7.26 (15H, m), 7.02 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.76 (2H, d, J=8.3 Hz), 5.22 (2H, s), 5.03 (2H, s), 4.70 (2H, s), 4.23-4.10 (2H, m), 3.84-3.76 (2H, m), 3.64 (3H, s), 2.69-2.62 (1H, m), 2.51 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.41 (2H, t, J=6.6 Hz), 2.16 (1H, dd, J=14.4, 7.6 Hz), 1.98 (1H, dd, J=14.4, 7.1 Hz), 1.60-1.23 (8H, m), 1.16 (3H, d, J=7.1 Hz).
実施例175
[4-(N-ベンジルオキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-L-N σ ,N ω -ビス(ベンジルオキシカルボニル)アルギニン-N-メチルアミド(175)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
 実施例173と同様の方法にて、化合物(167)(0.250g)から白色固体として化合物(175)(0.139g,50%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.96 (1H, s), 10.79 (1H, s), 9.13 (2H, s), 8.12 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.87 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.52 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.46 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.38-7.25 (16H, m), 7.13 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.04-6.90 (4H, m), 6.73 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.23, 5.19 (each 1H, each d, each J=12.4 Hz), 5.01 (2H, s), 4.68 (2H, s), 4.54-4.48 (1H, m), 4.16-4.11 (1H, m), 3.82-3.74 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J=14.8, 5.5 Hz), 2.94 (1H, dd, J=14.8, 8.2 Hz), 2.67-2.61 (1H, m), 2.46 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.37-2.34 (2H, m), 2.00 (1H, dd, J=14.4, 6.7 Hz), 1.91 (1H, dd, J=14.4, 8.1 Hz), 1.58-1.18 (8H, m).
実施例176
[4-(N-ベンジルオキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-L-N σ ,N ω -ビス(ベンジルオキシカルボニル)アルギニン-N-メチルアミド(176)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
 実施例173と同様の方法にて、化合物(168)(0.300g)から白色固体として化合物(176)(0.102g,31%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.96 (1H, s), 10.75 (1H, s), 9.13 (2H, s), 8.17 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.95 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.84 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.74 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.56 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.37-7.27 (16H, m), 7.14 (1H, s), 7.04-6.90 (4H, m), 6.75 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.20 (2H, s), 5.02 (2H, s), 4.68 (2H, s), 4.54-4.48 (1H, m), 4.26-4.19 (1H, m), 4.17-4.12 (1H, m), 3.87-3.77 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3.12 (1H, dd, J=14.9, 4.0 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.9, 9.8 Hz), 2.67-2.61 (1H, m), 2.52 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.42-2.34 (2H, m), 1.97 (1H, dd, J=14.3, 6.0 Hz), 1.89 (1H, dd, J=14.3, 8.7 Hz), 1.61-1.21 (8H, m), 1.12 (3H, d, J=7.1 Hz).
実施例177
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-アルギニン-N-メチルアミド酢酸塩(177)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
 化合物(173)(50mg)の酢酸(5mL)に懸濁し、アルゴンガス雰囲気下、氷冷下にて10%パラジウム炭素(20mg)を添加した。本懸濁液を水素ガス雰囲気下、室温で2時間激しく撹拌した。不溶物はセライトパッドによる吸引ろ過で除去、メタノールで洗いこんだ後、ろ液と洗浄液は合わせて、さらにマイクロフィルター(0.45μm)でろ過した。ろ液を減圧下、濃縮乾固した。残留物はエーテル/n-ヘキサン混液に懸濁して、超音波処理により粉末化した。固体をろ取、n-ヘキサンで洗浄した後、減圧乾燥し、乳白色固体として化合物(177)(30mg,94%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.05-8.02 (2H, br-m), 7.06 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.80 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.19-4.14 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.07-2.92 (2H, m), 2.70-2.63 (1H, m), 2.55 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.49-2.37 (2H, m), 2.19 (1H, dd, J=14.5, 7.8 Hz), 2.00 (1H, dd, J=14.5, 6.5 Hz), 1.69-1.28 (8H, m), 1.67 (3H, s).
FAB-MS(m/z): 451 [M+H-AcOH]+.
実施例178
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-アラニン-L-アルギニン-N-メチルアミド酢酸塩(178)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
 実施例177と同様の方法にて、化合物(174)(0.122g)から白色固体として化合物(178)(0.077g,95%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.17 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.09 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.92 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.20-4.11 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.01-2.96 (2H, m), 2.68-2.62 (1H, m), 2.57 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.46-2.38 (2H, m), 2.18 (1H, dd, J=14.4, 7.6 Hz), 1.98 (1H, dd, J=14.4, 7.1 Hz), 1.70 (3H, s), 1.68-1.26 (8H, m), 1.19 (3H, d, J=7.3 Hz).
FAB-MS(m/z): 522 [M+H-AcOH]+.
実施例179
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-L-アルギニン-N-メチルアミド酢酸塩(179)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
 実施例177と同様の方法にて、化合物(175)(0.124g)から肌色固体として化合物(179)(0.070g,80%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.88 (1H, s), 8.98 (1H, s), 8.21 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.01 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.77 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.16 (1H, s), 7.06-6.94 (4H, m), 6.77 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.48-4.43 (1H, m), 4.19-4.14 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.13 (1H, dd, J=14.8, 4.8 Hz), 3.00-2.95 (3H, m), 2.68-2.60 (1H, m), 2.52 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.41-2.34 (2H, m), 2.06 (1H, dd, J=14.2, 6.8 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.2, 7.6 Hz), 1.76 (3H, s), 1.68-1.25 (8H, m).
FAB-MS(m/z): 637 [M+H-AcOH]+.
実施例180
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-L-アラニン-L-アルギニン-N-メチルアミド酢酸塩(180)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
 実施例177と同様の方法にて、化合物(176)(0.088g)から微桃色固体として化合物(180)(0.060g,95%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.84 (1H, s), 8.19 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.08 (1H, d, J=6.1 Hz), 8.01 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.96 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.15 (1H, s), 7.05-6.93 (4H, m), 6.77 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.48-4.43 (1H, m), 4.26-4.14 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.14 (1H, dd, J=15.0, 4.5 Hz), 3.06-2.91 (3H, m), 2.66-2.60 (1H, m), 2.57 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.42-2.35 (2H, m), 2.03 (1H, dd, J=14.4, 6.6 Hz), 1.93 (1H, dd, J=14.4, 7.8 Hz), 1.70 (3H, s), 1.66-1.23 (8H, m), 1.16 (3H, d, J=7.1 Hz).
FAB-MS(m/z): 708 [M+H-AcOH]+.
実施例181
1-ベンジルオキシ-4-[(E)-2-ニトロビニル]ベンゼン(181)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
 4-ベンジルオキシベンズアルデヒド(5.00g)のニトロメタン(54mL)溶液に、室温で酢酸アンモニウム(1.82g)を添加して、アルゴンガス雰囲気下、30分間撹拌しながら煮沸還流した。反応液を室温まで放冷した後、酢酸エチルとブラインを加えて、有機層を取った。有機層は無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、次いで濃縮乾固した。残留物にエーテル(20mL)を加えて、10分間撹拌しながら煮沸還流した後、室温まで放冷、次いで冷凍庫にて一晩静置した。析出物をろ取、冷エーテル及びn-ヘキサンで洗浄、次いで減圧乾燥を行い、黄色固体として目的物(181)(5.16g,86%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.97 (1H, d, J=13.7 Hz), 7.52 (1H, d, J=13.7 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.44-7.34 (5H, m), 7.03 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.13 (2H, s).
実施例182
1-ベンジルオキシ-2-[(E)-2-ニトロビニル]ベンゼン(182)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
 実施例181と同様の方法にて、2-ベンジルオキシベンズアルデヒド(5.00g)から、目的物(182)を黄色黄色澄明の液体(3.74g,62%)として得た。ただし、精製は中圧シリカゲルカラム(n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて行なった。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.18 (1H, d, J=13.7 Hz), 7.85 (1H, d, J=13.7 Hz), 7.49-7.36 (7H, m), 7.05-7.01 (2H, m), 5.22 (2H, s).
実施例183
1-ベンジルオキシ-3-[(E)-2-ニトロビニル]ベンゼン(183)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
 実施例181と同様の方法にて、3-ベンジルオキシベンズアルデヒド(5.00g)から、目的物(183)を黄色固体(3.74g,62%)として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.96 (1H, d, J=13.7 Hz), 7.55 (1H, d, J=13.7 Hz), 7.45-7.33 (6H, m), 7.16-7.10 (3H, m), 5.11 (2H, s).
実施例184
1,3-ビス(ベンジルオキシ)-5-[(E)-2-ニトロビニル]ベンゼン(184)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
 実施例181と同様の方法にて、3,5-ビス(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(5.18g)から、黄色固体として目的物(184)(3.82g,65%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.90 (1H, d, J=13.4 Hz), 7.51 (1H, d, J=13.4 Hz), 7.43-7.33 (10H, m), 6.75 (3H, s), 5.07 (4H, s).
実施例185
1,2-ビス(ベンジルオキシ)-4-[(E)-2-ニトロビニル]ベンゼン(185)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
 実施例181と同様の方法にて、3,4-ビス(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(5.00g)から、黄色固体として目的物(185)(4.84g,85%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.89 (1H, d, J=13.4 Hz), 7.46-7.32 (11H, m), 7.12 (1H, dd, J=8.3, 2.0 Hz), 7.07 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.96 (1H, d, J=8.3 Hz), 5.23 (2H, s), 5.19 (2H, s).
実施例186
4-(シアノメチル)フェニルカルバミン酸ベンジル(186)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
 4-アミノベンジルシアニド(3.00g)、及びトリエチルアミン(3.16mL)の乾燥ジクロロメタン(50mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、クロロギ酸ベンジル(3.87g)の乾燥ジクロロメタン(20mL)溶液を滴下した。本溶液を徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した後、酢酸エチルとブラインを加えた。有機層を取り、ブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮乾固した。残留物は中圧シリカゲルカラム(n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1→7:3)で精製し、淡褐色固体として目的物(186)(1.36g,23%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.42-7.25 (9H, m), 6.70 (1H, s), 5.21 (2H, s), 3.71 (2H, s).
実施例187
N-(4-シアノメチル)フェニル-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(187)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
 4-アミノベンジルシアニド(6.60g)の乾燥ジクロロメタン(150mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、ピリジン(6.05mL)と無水トリフルオロ酢酸(7.63mL)を添加した。次いで徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した後、不溶物をろ去し、クロロホルムで洗いこんだ。ろ液と洗浄液は合わせて、水、飽和重曹水、1moL/L塩酸、ブラインの順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。淡黄色固体として目的物(187)(6.45g,57%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.90 (1H, br-s), 7.61 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.5 Hz), 3.77 (2H, s).
実施例188
N-(4-シアノメチル-2-ニトロフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(188)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
 化合物(187)(6.40g)の無水酢酸(79.5mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、発煙硝酸(11.5mL)を滴下し、次いで室温で2時間撹拌した。本反応液を氷冷した炭酸ナトリウム水溶液(119gin7L)にゆっくりと注いだ後、酢酸エチルとブラインを加えて有機層を取った。有機層はブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、次いで減圧下乾燥し、黄褐色固体として目的物(188)(7.43g,97%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 11.36 (1H, br-s), 8.82 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.32 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.75 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 3.87 (2H, s).
実施例189
(4-アミノ-3-ニトロフェニル)アセトニトリル(189)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
 化合物(188)(7.36g)のメタノール-水(5:2,380mL)溶液に、氷冷下にて炭酸カリウム(9.31g)を添加した後、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下除去し、残留水溶液中の析出物をろ取した。ろ取物は、水及びn-ヘキサンで洗浄した後、減圧下乾燥した。黄褐色固体として目的物(189)(3.58g,75%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.09 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.35 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 6.86 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.12 (2H, s), 3.67 (2H, s).
実施例190
(3,4-ジアミノフェニル)アセトニトリル化合物(190)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
 化合物(189)(2.99g)のメタノール(150mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、10%パラジウム炭素(0.844g)を添加した。反応液は水素ガス雰囲気下、室温で2時間激しく撹拌した後、不溶物はセライドパッドにより除去し、メタノールで洗いこんだ。ろ液と洗浄液は合わせて、再度マイクロフィルター(0.45μm)により、ろ過した。ろ液を濃縮乾固して、暗褐色液体として目的物(190)(2.26g,91%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 6.66 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.65 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.61 (1H, dd, J=7.8, 2.0Hz), 3.59 (2H, s), 3.45 (2H, s), 3.41 (2H, s).
実施例191
[2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-(シアノメチル)フェニル]カルバミン酸ベンジル(191)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
 化合物(190)(2.15g)の酢酸エチル-水(2:1,220mL)溶液に、炭酸水素ナトリウム(3.07g)を室温で添加して5分間撹拌した。次いで、クロロギ酸ベンジル(5.21mL)を添加して、さらに室温で一晩撹拌した。有機層を取り、ブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、次いで濃縮乾固した。残留物をエーテル/n-ヘキサン混液に懸濁して超音波処理した。析出物をろ取し、n-ヘキサンで洗浄、減圧下乾燥して、淡褐色固体として目的物(191)(5.85g,96%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.57-7.51 (2H, m), 7.41-7.34 (10H, m), 7.14 (1H, dd, J=8.3, 1.7 Hz), 7.00 (1H, br-s), 6.86 (1H, s), 5.20 (4H, s), 3.72 (2H, s).
実施例192
3-ブロモ安息香酸ベンジル(192)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
 3-ブロモ安息香酸(5.00g)の乾燥DMF(50mL)溶液に、室温、アルゴンガス雰囲気下にて、ベンジルアルコール(3.09mL)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(5.72g)、及び4-ジメチルアミノピリジン(0.304g)を添加した後、一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層はブラインで洗浄、ろ過、次いで減圧下濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム(n-ヘキサン:酢酸エチル=50:1)にて精製、無色透明の液体として目的物(192)(5.35g,74%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.09 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.46-7.33 (7H, m), 5.37 (2H, s), 3.81 (2H, s).
実施例193
4-ブロモ安息香酸ベンジル(193)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
 4-ブロモ安息香酸(5.00g)の乾燥DMF(75mL)溶液に、室温、アルゴンガス雰囲気下にて、ベンジルアルコール(3.09mL)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(5.72g)、及び4-ジメチルアミノピリジン(0.304g)を添加した後、1時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、析出物をろ取した。ろ取物は減圧下乾燥し、白色固体として目的物(193)(5.74g,79%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.93 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.45-7.33 (5H, m), 5.36 (2H, s).
実施例194
4-シアノメチル安息香酸ベンジル(194)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
 化合物(193)(2.16g)の乾燥DMF(7.4mL)溶液に、室温、アルゴンガス雰囲気下にて、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(136mg)、Xantphos(171mg)、(トリメチルシリル)アセトニトリル(1.22mL)、フッ化亜鉛(0.460g)を加えた後、90℃で一晩撹拌した。本混合液を室温まで冷却し、酢酸エチルとブラインを加えた。有機層を取り、ブラインにて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、次いで減圧下濃縮乾固した。残留物は中圧シリカゲルカラム(n-ヘキサン:酢酸エチル=100:1→9:1)にて精製、淡黄色澄明の液として目的物(194)(1.38g,74%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.09 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.46-7.34 (7H, m), 5.37 (2H, s), 3.81 (2H, s).
実施例195
3-シアノメチル安息香酸ベンジル(195)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
 実施例194と同様の方法にて、化合物(192)(5.20g)から、淡黄色澄明の液体として目的物(195)(3.39g,76%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.06-8.01 (2H, m), 7.58-7.34 (7H, m), 5.38 (2H, s), 3.80 (2H, s).
実施例196
2-(4-ベンジルオキシフェニル)エチルアミン(196)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
 水素化リチウムアルミニウム(4.55g)の乾燥THF(250mL)溶液に、アルゴンガス雰囲気下、煮沸還流下、撹拌しながら化合物(181)(5.10g)の乾燥THF(50mL)溶液を滴下した。本懸濁液を1時間煮沸還流した後、室温まで放冷、次いで氷冷下、水(20mL)次いで5mol/L水酸化ナトリウム(20mL)をゆっくりと滴下した。不溶物はセライトパッドを用いて除去し、クロロホルムにて洗いこんだ。ろ液と洗浄液は合わせてクロロホルムにて抽出した。得られた有機層はブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、次いで減圧下、濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール=50:1→25:1)にて精製し、淡黄色固体として目的物(196)(2.99g,66%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.29 (5H, m), 7.11 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.92 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.04 (2H, s), 2.93 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.69 (2H, t, J=6.8 Hz), 1.33 (2H, br-s).
実施例197
2-(2-ベンジルオキシフェニル)エチルアミン(197)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
 実施例196と同様の方法にて、化合物(182)(5.69g)から、淡黄色澄明の液体として目的物(197)(3.72g,73%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.30 (5H, m), 7.20-7.16 (2H, m), 6.93-6.89 (2H, m), 5.08 (2H, s), 2.96 (2H, t, J=6.7 Hz), 2.82 (2H, t, J=6.7 Hz), 1.24 (2H, s).
実施例198
2-(3-ベンジルオキシフェニル)エチルアミン(198)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
 実施例196と同様の方法にて、化合物(183)から、黄色固体として目的物(198)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.20 (6H, m), 6.84-6.80 (3H, m), 5.06 (2H, s), 2.96 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.72 (2H, t, J=6.8 Hz), 1.39 (2H, s).
実施例199
2-[3,5-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミン(199)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
 実施例196と同様の方法にて、化合物(184)(3.70g)から、淡黄色固体として目的物(199)(2.08g,61%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.43-7.30 (10H, m), 6.50-6.45 (3H, m), 5.01 (4H, s), 2.97 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.73 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.35 (2H, s).
実施例200
2-[3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミン(200)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
 実施例196と同様の方法にて、化合物(185)(4.50g)から、淡黄色液体として目的物(200)(2.45g,59%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.27 (10H, m), 6.86 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.79 (1H, d, J=1.7 Hz), 6.70 (1H, dd, J=8.3, 1.7 Hz), 5.14 (2H, s), 5.12 (2H, s), 2.91 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.68 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.33 (2H, br-s).
実施例201
2-(3-ニトロフェニル)エチルアミン(201)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
 水素化ホウ素ナトリウム(5.83g)の乾燥THF(90mL)懸濁液に氷冷、アルゴンガス雰囲気下、撹拌しながらトリフルオロ酢酸(17.6g)の乾燥THF(18mL)溶液を滴下、次いで3-ニトロベンジルシアニド(5.00g)の乾燥THF(30mL)溶液を滴下した。本懸濁液を室温で4時間撹拌した後、氷冷下、水(50mL)を滴下した。クロロホルム及び水を加えて、有機層を取った。有機層はブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、次いで減圧下濃縮乾固した。残留物は中圧シリカゲルカラム(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1→クロロホルム:メタノール=4:1)にて精製、赤褐色澄明の液体として目的物(201)(2.31g,45%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.09-8.08 (2H, m), 7.56-7.46 (2H, m), 3.05 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.88 (2H, t, J=6.8 Hz), 1.60 (2H, br-s).
実施例202
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-2-(4-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド(202)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
 N-Boc-L-トリプトファン(3.04g,10.0mmol)の乾燥DMF(40mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(1.84g)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(2.30g)を加え、30分間撹拌した。次いで化合物(196)(2.50g)を添加した後、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液を冷水に注ぎ、析出物をろ取した。ろ取物をエーテルで洗浄した後、中圧シリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール=500:1)にて精製し、白色固体として化合物(202)(4.93g,96%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.79 (1H, s), 7.89 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.56 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.42-7.28 (6H, m), 7.09-6.94 (5H, m), 6.89 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.71 (1H, d, J=8.3 Hz), 5.04 (2H, s), 4.16-4.10 (1H, m), 3.29-3.14 (2H, m), 2.98 (1H, dd, J=14.6 Hz, 4.9 Hz), 2.84 (1H, dd, J=14.6, 9.4 Hz), 2.57 (2H, t, J=7.2 Hz), 1.30 (9H, s).
実施例203
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-2-(2-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド(203)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
 実施例202と同様の方法にて、N-Boc-L-トリプトファン(4.30g)と化合物(197)(3.53g)から、白色固体として目的物(203)(7.25g,定量的)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, s), 7.92 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.57-7.29 (7H, m), 7.18-6.93 (6H, m), 6.84 (1H, t, J=7.3 Hz), 6.68 (1H, d, J=8.5 Hz), 5.13 (2H, s), 4.16-4.11 (1H, m), 3.36-3.21 (2H, m), 2.98 (1H, dd, J=14.6, 4.9 Hz), 2.84 (1H, dd, J=14.6, 9.1 Hz), 2.71 (2H, t, J=7.3 Hz), 1.30 (9H, s).
実施例204
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-2-(3-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド(204)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
 実施例202と同様の方法にて、N-Boc-L-トリプトファン(1.56g)と化合物(198)(1.28g)から、無色タール状液体として目的物(204)(1.91g,72%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.78 (1H, s), 7.94 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.57 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.42-7.28 (6H, m), 7.19-6.70 (8H, m), 5.06 (2H, s), 4.16-4.11 (1H, m), 3.32-3.19 (2H, m), 2.99 (1H, dd, J=14.5, 4.8 Hz), 2.85 (1H, dd, J=14.5, 9.3 Hz), 2.62 (2H, t, J=7.3 Hz), 1.29 (9H, s).
実施例205
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-2-[3,5-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミド(205)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
 実施例202と同様の方法にて、N-Boc-L-トリプトファン(1.67g)と化合物(199)(2.01g)から、白色固体として目的物(205)(3.00g,88%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, s), 7.96 (1H, t, J=5.1 Hz), 7.58 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.40-7.29 (11H, m), 7.10-6.92 (1H, m), 6.73 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.48 (3H, s), 5.04 (4H, s), 4.17-4.11 (1H, m), 3.33-3.21 (2H, m), 3.00 (1H, dd, J=14.5, 4.5 Hz), 2.86 (1H, dd, J=14.5, 9.5 Hz), 2.59 (2H, t, J=7.1 Hz), 1.28 (9H, s).
実施例206
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-2-[3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミド(206)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
 実施例202と同様の方法にて、N-Boc-L-トリプトファン(1.97g)と化合物(200)(2.37g)から、乳白色固体として目的物(206)(3.78g,94%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, s), 7.92 (1H, t, J=5.0 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.43-7.27 (11H, m), 7.10-6.92 (5H, m), 6.73-6.67 (2H, m), 5.09 (2H, s), 5.06 (2H, s), 4.16-4.11 (1H, m), 3.29-3.18 (2H, m), 2.99 (1H, dd, J=14.4, 4.9 Hz), 2.85 (1H, dd, J=14.4, 9.1 Hz), 2.55 (2H, t, J=7.0 Hz), 1.29 (9H, s).
実施例207
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-2-(2-ニトロフェニル)エチルアミド(207)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
 実施例201と同様の方法にて、2-ニトロベンジルシアニド(5.00g)から、2-(2-ニトロフェニル)エチルアミン(6.51g)を得た。次いで実施例202と同様の方法にて、N-Boc-L-トリプトファン(5.63g)と2-(2-ニトロフェニル)エチルアミン(6.51g)から、淡褐色固体として目的物(207)(8.42g,2工程で60%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 8.02 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.93 (1H, dd, J=8.1, 1.2 Hz), 7.60-7.29 (5H, m), 7.08-6.94 (3H, m), 6.68 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.13-4.07 (1H, m), 3.42-3.27 (2H, m), 2.98-2.89 (3H, m), 2.81 (1H, dd, J=14.5, 8.9 Hz), 1.30 (9H, s).
実施例208
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-2-(3-ニトロフェニル)エチルアミド(208)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
 実施例202と同様の方法にて、N-Boc-L-トリプトファン(3.68g)と化合物(201)(2.22g)から、黄色固体として目的物(208)(4.41g,81%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 8.08-8.05 (2H, m), 7.95 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.64-7.52 (3H, m), 7.30 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.07-6.93 (3H, m), 6.70 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.11-4.06 (1H, m), 3.43-3.26 (2H, m), 2.91 (1H, dd, J=14.5, 4.8 Hz), 2.83-2.76 (3H, m), 1.28 (9H, s).
実施例209
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-2-[4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]エチルアミド(209)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
 実施例201と同様の方法にて、化合物(186)(1.34g)から、油状物質として4-(2-アミノエチル)フェニルカルバミン酸ベンジル(0.787g,58%)を得た。次いで実施例202と同様の方法にて、N-Boc-L-トリプトファン(0.886g)と4-(2-アミノエチル)フェニルカルバミン酸ベンジル(0.787g)から、乳白色固体として目的物(209)(1.05g,65%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, s), 9.67 (1H, s), 7.89 (1H, t, J=5.1 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.42-7.29 (8H, m), 7.09-6.94 (5H, m), 6.72 (1H, d, J=8.3 Hz), 5.12 (2H, s), 4.14-4.09 (1H, m), 3.32-3.13 (2H, m), 2.97 (1H, dd, J=14.5, 4.8 Hz), 2.83 (1H, dd, J=14.5, 9.4 Hz), 2.57 (2H, t, J=7.2 Hz), 1.30 (9H, s).
実施例210
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-2-[3,4-ビス(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]エチルアミド(210)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
 実施例201と同様の方法にて、化合物(191)(5.50g)から、褐色固体として4-(2-アミノエチル)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニルカルバミン酸ベンジル(5.84g)を得た。次いで実施例202と同様の方法にて、N-Boc-L-トリプトファン(2.40g)と4-(2-アミノエチル)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニルカルバミン酸ベンジル(3.97g)から、白色固体として目的物(210)(3.75g,2工程で67%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 8.86 (1H, s), 8.84 (1H, s), 7.93 (1H, t, J=5.1 Hz), 7.56 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.41-7.29 (13H, m), 7.08-6.91 (4H, m), 6.69 (1H, d, J=8.5 Hz), 5.11 (2H, s), 5.10 (2H, s), 4.16-4.10 (1H, m), 3.30-3.16 (2H, m), 3.01 (1H, dd, J=14.5, 4.9 Hz), 2.86 (1H, dd, J=14.5, 9.1 Hz), 2.58 (2H, t, J=7.4 Hz), 1.30 (9H, s).
実施例211
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-2-[3-(ベンジルオキシカルボニル)フェニル]エチルアミド(211)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
 実施例201と同様の方法にて、化合物(195)(3.25g)から、淡黄色のタール状液として3-(2-アミノエチル)安息香酸ベンジル(3.87g)を得た。次いで実施例202と同様の方法にて、N-Boc-L-トリプトファン(4.06g)と3-(2-アミノエチル)安息香酸ベンジル(3.75g)から、白色固体として目的物(211)(4.08g,2工程で56%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.11 (1H, s), 7.89 (1H, dt, J=7.7, 1.4 Hz), 7.65-7.63 (2H, m), 7.47-7.10 (10H, m), 6.96 (1H, d, J=2.4 Hz), 5.54 (1H, s), 5.37 (2H, s), 5.15 (1H, s), 4.34-4.29 (1H, m), 3.44-3.26 (3H, m), 3.09 (1H, dd, J=14.3, 8.2 Hz), 2.61-2.54 (1H, m), 2.44-2.36 (1H, m), 1.40 (9H, s).
実施例212
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-2-[4-(ベンジルオキシカルボニル)フェニル]エチルアミド(212)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
 実施例201と同様の方法にて、化合物(194)(2.92g)から、黄色のタール状液として4-(2-アミノエチル)安息香酸ベンジル(3.59g)を得た。次いで実施例202と同様の方法にて、N-Boc-L-トリプトファン(3.41g)と4-(2-アミノエチル)安息香酸ベンジル(3.43g)から、淡黄色固体として目的物(212)(3.39g,2工程で56%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.06 (1H, s), 7.87 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.64 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.46-7.32 (6H, m), 7.21-7.10 (2H, m), 6.96-6.94 (3H, m), 5.68 (1H, s), 5.35 (2H, s), 5.10 (1H, s), 4.38-4.32 (1H, m), 3.44-3.27 (3H, m), 3.11 (1H, dd, J=14.3, 7.7 Hz), 2.65-2.49 (2H, m), 1.39 (9H, s).
実施例213
L-トリプトファン-N-2-(2-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド塩酸塩(213)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
 実施例77と同様の方法にて、化合物(203)(7.29g)から、乳白色固体として目的物(213)(6.10g,95%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.00 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.11 (3H, s), 7.63 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.48-7.30 (6H, m), 7.19-6.82 (7H, m), 5.12 (2H, s), 3.89-3.85 (1H, m), 3.41-3.22 (2H, m), 3.15 (1H, dd, J=14.6, 5.9 Hz), 3.04 (1H, dd, J=14.6, 7.5 Hz), 2.72-2.64 (2H, m).
実施例214
L-トリプトファン-N-2-[3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミド塩酸塩(214)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
 実施例77と同様の方法にて、化合物(206)(3.71g)から、乳白色固体として目的物(214)(3.11g,93%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.03 (1H, s), 8.61 (1H, t, J=5.6 Hz), 8.16 (3H, s), 7.64 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.42-6.91 (16H, m), 6.64 (1H, dd, J=8.3, 1.7 Hz), 5.08 (2H, s), 5.06 (2H, s), 3.93-3.87 (1H, m), 3.34-3.27 (1H, m), 3.22-3.14 (2H, m), 3.07 (1H, dd, J=14.5, 7.7 Hz), 2.52 (2H, t, J=7.2 Hz).
実施例215
L-トリプトファン-N-2-(2-ニトロフェニル)エチルアミド塩酸塩(215)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
 実施例77と同様の方法にて、化合物(207)(8.14g)から、褐色固体として目的物(215)(6.86g,98%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.02 (1H, s), 8.74 (1H, t, J=5.6 Hz), 8.18 (3H, s), 7.94 (1H, dd, J=8.2, 1.3 Hz), 7.65-7.35 (5H, m), 7.18 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.10-6.98 (2H, m), 3.91-3.86 (1H, m), 3.49-3.40 (1H, m), 3.34-3.26 (1H, m), 3.16 (1H, dd, J=14.8, 6.2 Hz), 3.04 (1H, dd, J=14.8, 7.8 Hz), 2.95-2.82 (2H, m).
EI-MS(m/z): 352[M-HCl]+, 335, 186, 159, 130(100%).
実施例216
L-トリプトファン-N-2-(3-ニトロフェニル)エチルアミド塩酸塩(216)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
 実施例77と同様の合成方法にて、化合物(208)(4.33g)から、黄色固体として目的物(216)(3.72g,定量的)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.01 (1H, s), 8.67 (1H, t, J=5.4 Hz), 8.14 (3H, s), 8.08-8.05 (2H, m), 7.62-7.53 (3H, m), 7.35 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.10-6.97 (2H, m), 3.90-3.85 (1H, m), 3.50-3.41 (1H, m), 3.34-3.26 (1H, m), 3.13 (1H, dd, J=14.5, 6.0 Hz), 3.01 (1H, dd, J=14.5, 7.9 Hz), 2.79-2.75 (2H, m).
実施例217
L-トリプトファン-N-2-[4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]エチルアミド塩酸塩(217)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
 実施例77と同様の方法にて、化合物(209)(1.05g)から、淡褐色固体として目的物(217)(0.798g,86%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.02 (1H, s), 9.68 (1H, s), 8.57 (1H, t, J=5.5 Hz), 8.14 (3H, s), 7.62 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.41-7.33 (8H, m), 7.18 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.10-6.98 (4H, m), 5.12 (2H, s), 3.91-3.86 (1H, m), 3.38-3.28 (1H, m), 3.23-3.12 (2H, m), 3.05 (1H, dd, J=14.4, 7.8 Hz), 2.54 (2H, t, J=7.2 Hz).
実施例218
L-トリプトファン-N-2-[3,4-ビス(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]エチルアミド塩酸塩(218)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
 実施例77と同様の方法にて、化合物(210)(3.72g)から、淡褐色固体として目的物(218)(3.38g,定量的)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.99 (1H, s), 8.91 (1H, s), 8.89 (1H, s), 8.57 (1H, t, J=5.4 Hz), 8.09 (3H, br-s), 7.64 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.40-7.31 (13H, m), 7.17 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.10-6.98 (2H, m), 6.90 (1H, d, J=8.5 Hz), 5.11 (2H, s), 5.08 (2H, s), 3.91-3.86 (1H, m), 3.37-3.30 (1H, m), 3.25-3.16 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.8, 8.2 Hz), 2.57 (2H, t, J=7.2 Hz).
実施例219
L-トリプトファン-N-2-[3-(ベンジルオキシカルボニル)フェニル]エチルアミド塩酸塩(219)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
 実施例77と同様の方法にて、化合物(211)(4.02g)から、淡肌色固体として目的物(219)(3.48g,98%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.04 (1H, s), 8.69 (1H, t, J=5.5 Hz), 8.18 (3H, s), 7.85-7.83 (2H, m), 7.63 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.45-7.32 (8H, m), 7.19 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.09-6.97 (2H, m), 5.31 (2H, s), 3.92-3.87 (1H, m), 3.46-3.36 (1H, m), 3.27-3.19 (1H, m), 3.15 (1H, dd, J=14.6, 6.1 Hz), 3.05 (1H, dd, J=14.6, 7.7 Hz), 2.75-2.63 (2H, m).
実施例220
L-トリプトファン-N-2-[4-(ベンジルオキシカルボニル)フェニル]エチルアミド塩酸塩(220)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000223
 実施例77と同様の方法にて、化合物(212)(3.34g)から、淡褐色固体として目的物(220)(2.70g,92%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.03 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.60 (1H, t, J=5.5Hz), 8.18 (3H, s), 7.87 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.61 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.45-7.34 (6H, m), 7.26 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.18 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.09-6.96 (2H, m), 5.32 (2H, s), 3.91-3.86 (1H, m), 3.45-3.33 (1H, m), 3.27-3.19 (1H, m), 3.15 (1H, dd, J=14.5, 6.5 Hz), 3.05 (1H, dd, J=14.5, 7.3 Hz), 2.68 (2H, t, J=7.0 Hz).
実施例221
[4-tert-ブチル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(4-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド(221)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
 化合物(55)(0.800g)の乾燥DMF(10mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.456g)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.571g)を加えて30分間撹拌した。次いで、化合物(77)(1.23g)、及びトリエチルアミン(415μL)を添加した後、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液をブラインと酢酸エチルに注ぎ、有機層を取った。有機層は飽和重曹水(×2)次いでブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残留物は中圧シリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール=500:1)にて精製し、肌色固体として目的物(221)(1.62g,91%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.91 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.44-7.32 (6H, m), 7.23-7.12 (2H, m), 7.01 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.94 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.78-6.70 (6H, m), 6.38 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.59 (1H, t, J=5.4 Hz), 5.01 (2H, s), 4.63-4.58 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.36-3.20 (3H, m), 3.05 (1H, dd, J=14.3, 8.7 Hz), 2.59-2.32 (7H, m), 1.59-1.46 (4H, m), 1.41 (9H, s).
実施例222
[4-tert-ブチル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(2-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド(222)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000225
 実施例221と同様の方法にて、化合物(55)(0.700g)及び化合物(213)(1.07g)から、淡黄色澄明の液体として目的物(222)(1.53g,98%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.76 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.73 (1H, s), 7.40-7.29 (6H, m), 7.21-7.11 (3H, m), 7.01 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.85-6.74 (6H, m), 6.43 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.58 (1H, t, J=5.5 Hz), 4.91 (1H, d, J=11.7 Hz), 4.86 (1H, d, J=11.7 Hz), 4.57-4.51 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.38-3.25 (3H, m), 2.99 (1H, dd, J=14.4, 9.0 Hz), 2.68-2.30 (7H, m), 1.60-1.37 (4H, m), 1.40 (9H, s).
実施例223
[4-tert-ブチル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド(223)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000226
 実施例221と同様の方法にて、化合物(55)(0.800g)及び化合物(126)(1.23g)から、淡黄褐色固体として目的物(223)(1.78g,定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.92 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.45-7.29 (6H, m), 7.21-7.06 (3H, m), 7.00 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.92 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.81-6.76 (3H, m), 6.55 (1H, t, J=2.2 Hz), 6.47 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.38 (1H, d, J=7.6 Hz), 5.65 (1H, t, J=5.6 Hz), 5.00 (2H, s), 4.63-4.58 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.37-3.25 (3H, m), 3.05 (1H, dd, J=14.4, 8.5 Hz), 2.58-2.32 (7H, m), 1.60-1.46 (4H, m), 1.40 (9H, s).
実施例224
[4-tert-ブチル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3,5-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミド(224)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
 実施例221と同様の方法にて、化合物(55)(0.800g)及び化合物(127)(1.52g)から、淡褐色固体として目的物(224)(1.81g,89%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.86 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.43-7.31 (10H, m), 7.26-7.09 (3H, m), 7.00 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.88 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.47 (1H, t, J=2.2 Hz), 6.41 (1H, d, J=7.7 Hz), 6.19 (2H, d, J=2.2 Hz), 5.64 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.96 (4H, s), 4.62-4.56 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.36-3.25 (3H, m), 3.03 (1H, dd, J=14.4, 8.8 Hz), 2.59-2.32 (7H, m), 1.58-1.45 (4H, m), 1.40 (9H, m).
実施例225
[4-tert-ブチル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミド(225)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000228
 実施例221と同様の方法にて、化合物(55)(0.800g)及び化合物(214)(1.52g)から、淡黄色固体として目的物(225)(1.72g,84%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.81 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.45-7.28 (10H, m), 7.19-7.09 (2H, m), 7.00 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.82 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.71 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.58 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.39 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.31 (1H, dd, J=8.3, 2.0 Hz), 5.55 (1H, t, J=6.0 Hz), 5.11 (2H, s), 5.07 (2H, s), 4.61-4.55 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.33-3.20 (3H, m), 3.01 (1H, dd, J=14.4, 8.8 Hz), 2.59-2.31 (7H, m), 1.61-1.46 (4H, m), 1.40 (9H, s).
実施例226
[4-tert-ブチル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(2-ニトロフェニル)エチルアミド(226)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
 実施例221と同様の方法にて、化合物(55)(0.650g)及び化合物(215)(0.864g)から、淡黄色固体として目的物(226)(1.13g,85%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.10 (1H, s), 7.86-7.84 (1H, m), 7.73 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.36-7.28 (3H, m), 7.22-7.11 (2H, m), 7.03-6.99 (4H, m), 6.77 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.33 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.99 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.67-4.62 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.46-3.33 (3H, m), 3.11 (1H, dd, J=14.4, 8.1 Hz), 2.85-2.71 (2H, m), 2.56-2.32 (5H, m), 1.59-1.38 (4H, m), 1.39 (9H, s).
EI-MS(m/z): 656[M]+, 583, 391, 335(100%).
実施例227
[4-tert-ブチル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3-ニトロフェニル)エチルアミド(227)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
 実施例221と同様の方法にて、化合物(55)(0.649g)及び化合物(216)(0.861g)から、黄色固体として目的物(227)(1.09g,79%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.04 (1H, s), 8.01-7.99 (1H, m), 7.75 (1H, t, J=2.0 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.36-7.11 (3H, m), 7.03 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.78 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.28 (1H, d, J=7.6 Hz), 5.97 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.64-4.59 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.40-3.30 (3H, m), 3.12 (1H, dd, J=14.5, 7.9 Hz), 2.64-2.36 (7H, m), 1.56-1.42 (4H, m), 1.39 (9H, s).
実施例228
[4-tert-ブチル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]エチルアミド(228)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
 実施例221と同様の方法にて、化合物(55)(0.445g)及び化合物(217)(0.750g)から、白色固体として目的物(228)(0.839g,80%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.47 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.45-7.29 (6H, m), 7.20-7.10 (4H, m), 7.01 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.81-6.77 (4H, m), 6.70 (1H, d, J=1.5Hz), 6.62 (1H, s), 6.43 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.54 (1H, t, J=5.5 Hz), 5.24 (2H, s), 4.62-4.57 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.39-3.23 (3H, m), 2.97 (1H, dd, J=14.1, 9.0 Hz), 2.59-2.35 (7H, m), 1.61-1.49 (4H, m), 1.40 (9H, s).
実施例229
[4-tert-ブチル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3,4-ビス(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]エチルアミド(229)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
 実施例221と同様の方法にて、化合物(55)(0.600g)及び化合物(218)(1.31g)から、白色固体として目的物(229)(1.40g,83%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.63 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.43-7.28 (12H, m), 7.20-6.91 (6H, m), 6.77-6.59 (5H, m), 5.60 (1H, t, J=5.2 Hz), 5.23 (2H, s), 5.16 (1H, d, J=12.4 Hz), 5.11 (1H, d, J=12.4 Hz), 4.66-4.61 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.47-3.41 (1H, m), 3.33 (1H, dd, J=14.1, 4.4 Hz), 3.21-3.13 (1H, m), 2.94 (1H, dd, J=14.1, 9.0 Hz), 2.55-2.25 (7H, m), 1.58-1.42 (4H, m), 1.39 (9H, s).
実施例230
[4-tert-ブチル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3-(ベンジルオキシカルボニル)フェニル]エチルアミド(230)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
 実施例221と同様の方法にて、化合物(55)(0.700g)及びトリプトファン誘導体(219)(1.14g)から、微黄色澄明のタール状液体として目的物(230)(1.31g,81%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.10 (1H, s), 7.88 (1H, dt, J=8.0, 1.5 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.62 (1H, t, J=1.5 Hz), 7.47-7.29 (6H, m), 7.25-7.06 (4H, m), 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.95 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.38 (1H, d, J=8.0 Hz), 5.69 (1H, t, J=5.7 Hz), 5.36 (2H, s), 4.60-4.55 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.39-3.22 (3H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.4, 8.5 Hz), 2.57-2.33 (7H, m), 1.60-1.35 (4H, m), 1.39 (9H, s).
EI-MS(m/z): 745[M]+, 672, 480, 424, 130(100%).
実施例231
[4-tert-ブチル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[4-(ベンジルオキシカルボニル)フェニル]エチルアミド(231)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
 実施例221と同様の方法にて、化合物(55)(0.700g)及び化合物(220)(1.14g)から、微黄色澄明のタール状液体として目的物(231)(1.42g,88%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.02 (1H, s), 7.85 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.72 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.46-7.31 (6H, m), 7.20-7.10 (2H, m), 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.95 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.31 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.78 (1H, t, J=5.9 Hz), 5.35 (2H, s), 4.64-4.59 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.37-3.28 (3H, m), 3.07 (1H, dd, J=14.3, 8.4 Hz), 2.59-2.33 (7H, m), 1.57-1.26 (4H, m), 1.39 (9H, s).
EI-MS(m/z): 745[M]+, 672, 480, 424, 130(100%).
実施例232
[2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(4-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド(232)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
 化合物(221)(1.57g)の乾燥ジクロロメタン(8.8mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、トリフルオロ酢酸(3.5mL)を添加した。本溶液を氷冷下で5分間、次いで室温で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮乾固した後、残留物にエーテルとn-ヘキサンを加え、超音波処理を行なった。析出物をろ取、n-ヘキサンで洗浄、減圧乾燥し、肌色固体として目的物(232)(1.39g,96%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.81 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.42-7.29 (6H, m), 7.10 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.05-6.93 (6H, m), 6.86 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.03 (2H, s), 4.49-4.44 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.18-3.07 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J=14.5, 6.5 Hz), 2.90 (1H, dd, J=14.5, 7.6 Hz), 2.69-2.62 (1H, m), 2.49-2.30 (5H, m), 2.16 (1H, dd, J=16.2, 6.5 Hz), 1.43-1.29 (4H, m).
実施例233
[2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(2-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド(233)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
 実施例232と同様の方法にて、化合物(222)(1.48g)から、白色固体として目的物(233)(1.24g,91%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.74 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.01 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.84 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.55-7.28 (7H, m), 7.16-6.92 (8H, m), 6.82-6.71 (3H, m), 5.11 (2H, s), 4.50-4.44 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.27-3.15 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J=14.5, 6.2 Hz), 2.90 (1H, dd, J=14.5, 7.2 Hz), 2.67-2.60 (3H, m), 2.43-2.29 (3H, m), 2.15 (1H, dd, J=16.1, 6.6 Hz), 1.43-1.30 (4H, m).
実施例234
[2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド(234)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
 実施例232と同様の方法にて、化合物(223)(1.74g)から、乳白色固体として目的物(234)(1.52g,95%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.75 (1H, s), 8.04 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.85 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.42-7.29 (6H, m), 7.17-6.92 (6H, m), 6.83-6.68 (5H, m), 5.04 (2H, s), 4.50-4.45 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.22-3.14 (2H, m), 3.03 (1H, dd, J=14.5, 6.0 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.5, 7.7 Hz), 2.69-2.63 (1H, m), 2.54-2.38 (4H, m), 2.33 (1H, dd, J=16.3, 7.8 Hz), 2.16 (1H, dd, J=16.3, 6.8 Hz), 1.44-1.29 (4H, m).
実施例235
[2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3,5-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミド(235)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
 実施例232と同様の方法にて、化合物(224)(1.74g)から、肌色固体として目的物(235)(1.51g,93%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.75 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.87 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.41-7.28 (11H, m), 7.11 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.04-6.91 (4H, m), 6.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.49 (1H, t, J=2.0 Hz), 6.42 (2H, d, J=2.0Hz), 5.02 (4H, s), 4.51-4.45 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.21-3.16 (2H, m), 3.03 (1H, dd, J=14.5, 5.7 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.5, 8.2 Hz), 2.67-2.62 (1H, m), 2.49-2.29 (5H, m), 2.15 (1H, dd, J=16.2, 6.7 Hz), 1.43-1.28 (4H, m).
実施例236
[2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミド(236)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
 実施例232と同様の方法にて、化合物(225)(1.45g)から、乳白色固体として目的物(236)(1.33g,98%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.75 (1H, s), 8.04 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.82 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.43-7.29 (11H, m), 7.11 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.05-7.00 (3H, m), 6.96-6.87 (3H, m), 6.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.60 (1H, dd, J=8.3, 1.7 Hz), 5.07 (2H, s), 5.05 (2H, s), 4.50-4.45 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.18-3.10 (2H, m), 3.03 (1H, dd, J=14.6, 5.9 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.6, 7.8 Hz), 2.67-2.64 (1H, m), 2.52-2.30 (5H, m), 2.16 (1H, dd, J=16.1, 6.6 Hz), 1.43-1.31 (4H, m).
実施例237
[2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(2-ニトロフェニル)エチルアミド(237)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000240
 実施例232と同様の方法にて、化合物(226)(1.09g)から、乳白色固体として目的物(237)(0.959g,96%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.03 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.95 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.91 (1H, dd, J=8.0, 1.3 Hz), 7.55-7.41 (3H, m), 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.24 (1H, dd, J=8.0, 1.3 Hz), 7.09 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.05-6.93 (4H, m), 6.74 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.47-4.41 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.35-3.18 (2H, m), 2.99 (1H, dd, J=14.6, 6.3 Hz), 2.88 (1H, dd, J=14.6, 7.6 Hz), 2.80 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.66-2.63 (1H, m), 2.46-2.36 (2H, m), 2.33 (1H, dd, J=16.1, 7.6 Hz), 2.16 (1H, dd, J=16.1, 6.6 Hz), 1.43-1.29 (4H, m).
実施例238
[2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3-ニトロフェニル)エチルアミド(238)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
 実施例232と同様の方法にて、化合物(227)(1.05g)から、淡褐色固体として目的物(238)(0.914g,95%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.74 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.04-8.01 (3H, m), 7.88 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.52-7.46 (3H, m), 7.30 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.08-6.93 (5H, m), 6.75 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.46-4.40 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.31-3.18 (3H, m), 2.97 (1H, dd, J=14.5, 6.0 Hz), 2.87 (1H, dd, J=14.5, 7.5 Hz), 2.71-2.62 (3H, m), 2.45-2.36 (2H, m), 2.32 (1H, dd, J=16.2, 8.0 Hz), 2.15 (1H, dd, J=16.2, 6.7 Hz), 1.42-1.29 (4H, m).
実施例239
[2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]エチルアミド(239)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
 実施例232と同様の方法にて、化合物(228)(0.803g)から、乳白色固体として目的物(239)(0.736g,99%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.75 (1H, s), 9.66 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.82 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.53 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.42-7.29 (8H, m), 7.09 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.05-6.93 (6H, m), 6.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.12 (2H, s), 4.49-4.43 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.18-3.09 (2H, m), 3.01 (1H, dd, J=14.6, 6.3 Hz), 2.90 (1H, dd, J=14.6, 7.7 Hz), 2.68-2.62 (1H, m), 2.50-2.38 (4H, m), 2.33 (1H, dd, J=16.2, 7.7 Hz), 2.16 (1H, dd, J=16.2, 6.7 Hz), 1.43-1.30 (4H, m).
実施例240
[2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3,4-ビス(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]エチルアミド(240)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
 実施例232と同様の方法にて、化合物(229)(1.35g)から、乳白色固体として目的物(240)(1.24g,98%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.74 (1H, s), 8.88 (1H, s), 8.84 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.86 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.38-7.28 (13H, m), 7.09 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.04-6.93 (4H, m), 6.85 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 6.74 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.11 (2H, s), 5.11 (2H, s), 4.49-4.43 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.17-3.11 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.5, 6.5 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.5, 7.5 Hz), 2.67-2.64 (1H, m), 2.50-2.31 (4H, m), 2.16 (1H, dd, J=16.1, 6.6 Hz), 1.43-1.29 (4H, m).
実施例241
[2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3-(ベンジルオキシカルボニル)フェニル]エチルアミド(241)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000244
 実施例232と同様の合成方法にて、化合物(230)(1.24g)から、乳白色固体として目的物(241)(1.05g,92%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.04 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.88 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.82-7.78 (2H, m), 7.52 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.45-7.28 (8H, m), 7.09 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.04-6.91 (4H, m), 6.73 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.31 (2H, s), 4.47-4.41 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.28-3.11 (2H, m), 2.98 (1H, dd, J=14.6, 6.1 Hz), 2.88 (1H, dd, J=14.6, 7.8 Hz), 2.66-2.58 (3H, m), 2.45-2.35 (2H, m), 2.32 (1H, dd, J=16.2, 7.6 Hz), 2.15 (1H, dd, J=16.2, 6.7 Hz), 1.42-1.28 (4H, m).
実施例242
[2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[4-(ベンジルオキシカルボニル)フェニル]エチルアミド(242)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000245
 実施例232と同様の方法にて、化合物(231)(1.38g)から、微桃色固体として目的物(242)(1.20g,94%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.05 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.86-7.83 (3H, m), 7.53-7.28 (7H, m), 7.20 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.09 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.04-6.92 (4H, m), 6.74 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.32 (2H, s), 4.48-4.42 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.29-3.14 (2H, m), 3.00 (1H, dd, J=14.6, 6.3 Hz), 2.88 (1H, dd, J=14.6,7.5 Hz), 2.66-2.59 (3H, m), 2.43-2.30 (3H, m), 2.16 (1H, dd, J=16.2, 6.7 Hz), 1.42-1.29 (4H, m).
実施例243
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(4-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド(243)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000246
 化合物(232)(1.25g)の乾燥THF(34mL)溶液にアルゴンガス雰囲気下、-10℃付近でN-メチルモルホリン(249μL)及びクロロギ酸イソブチル(294μL)を添加した。同温度で30分間撹拌した後、O-(トリメチルシリル)ヒドロキシルアミン(291μL)を添加した。本混合物を徐々に室温に戻しながら、一晩撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。残留物をメタノール(30mL)から再結晶した。析出物をろ取、冷メタノールで洗浄、減圧下乾燥し、乳白色固体として目的物(243)(0.782g,61%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, s), 10.37 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.87 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.42-7.29 (6H, m), 7.11 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.05-6.93 (6H, m), 6.86 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.74 (2H, d, J=8.3 Hz), 5.03 (2H, s), 4.46-4.41 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.19-3.09 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.4, 5.9 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.4, 8.1 Hz), 2.67-2.61 (1H, m), 2.49-2.32 (4H, m), 2.06 (1H, dd, J=14.5, 6.5 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.5, 7.8 Hz), 1.40-1.27 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 677[M+H]+.
実施例244
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(2-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド(244)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000247
 実施例243と同様の方法にて、化合物(233)(1.00g)から、白色固体として目的物(244)(0.756g,74%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 10.36 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.90 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.56-7.28 (7H, m), 7.16-6.92 (8H, m), 6.82-6.71 (3H, m), 5.11 (2H, s), 4.47-4.42 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.28-3.16 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.6, 5.7 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.6, 8.3 Hz), 2.66-2.62 (3H, m), 2.43-2.32 (2H, m), 2.04 (1H, dd, J=14.4, 6.3 Hz), 1.93 (1H, dd, J=14.4, 7.8 Hz), 1.40-1.26 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 677 [M+H]+.
実施例245
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド(245)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000248
 実施例243と同様の方法にて、化合物(234)(1.40g)から、白色固体として目的物(245)(0.949g,67%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.75 (1H, s), 10.35 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.90 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.42-7.29 (6H, m), 7.17-6.92 (6H, m), 6.82-6.69 (5H, m), 5.04 (2H, s), 4.47-4.41 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.23-3.15 (2H, m), 3.05 (1H, dd, J=14.5, 5.7 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.5, 8.4 Hz), 2.67-2.61 (1H, m), 2.54 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.44-2.32 (2H, m), 2.05 (1H, dd, J=14.4, 6.6 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.4, 7.6 Hz), 1.41-1.27 (4H, m). 
FAB-MS(m/z): 677[M+H]+.
実施例246
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3,5-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミド(246)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000249
 実施例243と同様の方法にて、化合物(235)(1.40g)から、淡肌色固体として目的物(246)(0.949g,67%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 10.36 (1H, s), 8.71 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.03 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.93 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.41-7.28 (11H, m), 7.12 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.04-6.91 (4H, m), 6.73 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.49 (1H, t, J=2.0 Hz), 6.43 (2H, d, J=2.0 Hz), 5.02 (4H, s), 4.48-4.42 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.23-3.17 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.7, 5.2 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.7, 8.7 Hz), 2.67-2.61 (1H, m), 2.53-2.32 (4H, m), 2.04 (1H, dd, J=14.5, 7.0 Hz), 1.93 (1H, dd, J=14.5, 8.2 Hz), 1.40-1.25 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 783[M+H]+.
実施例247
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミド(247)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000250
 実施例243と同様の方法にて、化合物(236)(1.25g)から、白色固体として目的物(247)(0.757g,59%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 10.35 (1H, s), 8.70 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.01 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.88 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.43-7.28 (11H, m), 7.12 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.05-6.88 (6H, m), 6.73 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.1, 2.0 Hz), 5.07 (2H, s), 5.05 (2H, s), 4.47-4.42 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.19-3.13 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.7, 5.5 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.7, 8.4 Hz), 2.66-2.62 (1H, m), 2.51-2.31 (4H, m), 2.06 (1H, dd, J=14.6, 6.8 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.6, 8.1 Hz), 1.41-1.27 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 783[M+H]+.
実施例248
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(2-ニトロフェニル)エチルアミド(248)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000251
 実施例243と同様の方法にて、化合物(237)(0.800g)から、白色固体として目的物(248)(0.456g,56%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.35 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.69 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.01-7.90 (3H, m), 7.55-7.41 (3H, m), 7.31-7.26 (2H, m), 7.10-6.93 (5H, m), 6.73 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.44-4.38 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.34-3.21 (2H, m), 3.01 (1H, dd, J=14.5, 6.0 Hz), 2.89 (1H, dd, J=14.5, 8.5 Hz), 2.81 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.66-2.61 (1H, m), 2.44-2.31 (2H, m), 2.05 (1H, dd, J=14.4, 6.6 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.4, 8.1 Hz), 1.39-1.26 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 616 [m+H]+.
実施例249
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3-ニトロフェニル)エチルアミド(249)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000252
 実施例243と同様の方法にて、化合物(238)(0.800g)から、白色固体として目的物(249)(0.455g,56%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.75 (1H, s), 10.36 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.04-7.94 (4H, m), 7.55-7.47 (3H, m), 7.30 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.09 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.05-6.93 (4H, m), 6.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.43-4.37 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.32-3.20 (2H, m), 2.99 (1H, dd, J=14.8, 5.7 Hz), 2.88 (1H, dd, J=14.8, 8.4 Hz), 2.72 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.65-2.60 (1H, m), 2.43-2.35 (2H, m), 2.04 (1H, dd, J=14.5, 6.7 Hz), 1.93 (1H, dd, J=14.5, 7.8 Hz), 1.39-1.25 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 616[M+H]+.
実施例250
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]エチルアミド(250)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000253
 実施例243と同様の方法にて、化合物(239)(0.700g)から、白色固体として目的物(250)(0.535g,75%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.36 (1H, d, J=1.7 Hz), 9.66 (1H, s), 8.70 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.02 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.87 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.42-7.29 (8H, m), 7.11 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.05-6.93 (6H, m), 6.74 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.12 (2H, s), 4.45-4.40 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.18-3.12 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.6, 5.6 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.6, 8.5 Hz), 2.66-2.62 (1H, m), 2.51-2.32 (4H, m), 2.05 (1H, dd, J=14.5, 6.7 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.5, 7.7 Hz), 1.40-1.26 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 720[M+H]+.
実施例251
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3,4-ビス(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]エチルアミド(251)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000254
 実施例243と同様の方法にて、化合物(240)(1.10g)から、乳白色固体として目的物(251)(0.883g,79%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.75 (1H, s), 10.36 (1H, s), 8.87 (1H, s), 8.84 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.92 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.41-7.29 (13H, m), 7.11 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.04-6.93 (4H, m), 6.86 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 6.74 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.11 (2H, s), 5.11 (2H, s), 4.47-4.41 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.18-3.13 (2H, m), 3.07 (1H, dd, J=14.6, 5.9 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.6, 8.5 Hz), 2.66-2.62 (1H, m), 2.52-2.32 (4H, m), 2.07 (1H, dd, J=14.4, 7.0 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.4, 7.5 Hz), 1.41-1.26 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 869 [m+H]+.
実施例252
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3-(ベンジルオキシカルボニル)フェニル]エチルアミド(252)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000255
 実施例243と同様の方法にて、化合物(241)(0.900g)から、白色固体として目的物(252)(0.525g,57%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, d, J=2.0 Hz), 10.36 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.93 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.82-7.79 (2H, m), 7.52 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.45-7.28 (8H, m), 7.10 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.04-6.92 (4H, m), 6.73 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.32 (2H, s), 4.44-4.39 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.29-3.13 (2H, m), 3.01 (1H, dd, J=14.8, 5.5 Hz), 2.89 (1H, dd, J=14.8, 8.4 Hz), 2.66-2.61 (3H, m), 2.46-2.31 (2H, m), 2.05 (1H, dd, J=14.5, 6.7 Hz), 1.93 (1H, dd, J=14.5, 7.9 Hz), 1.39-1.25 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 705 [M+H]+.
実施例253
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[4-(ベンジルオキシカルボニル)フェニル]エチルアミド(253)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000256
 実施例243と同様の方法にて、化合物(242)(1.00g)から、白色固体として目的物(253)(0.686g,67%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, d, J=2.2 Hz), 10.36 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.70 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.02 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.91 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.85 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.52 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.45-7.28 (6H, m), 7.22 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.10 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.04-6.91 (4H, m), 6.73 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.32 (2H, s), 4.44-4.39 (1H, m), 3.31-3.16 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J=14.5, 6.0 Hz), 2.89 (1H, dd, J=14.5, 8.4 Hz), 2.66-2.62 (3H, m), 2.43-2.31 (2H, m), 2.06 (1H, dd, J=14.4, 7.0 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.4, 7.8 Hz), 1.40-1.25 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 705 [M+H]+.
実施例254
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミド(254)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000257
 化合物(243)(0.500g)のメタノール-THF混液(1:1,88mL)に溶解し、アルゴンガス雰囲気下、氷冷下にて10%パラジウム炭素(150mg)を添加した。本懸濁液を水素ガス雰囲気下、室温で5時間激しく撹拌した。不溶物はセライトパッドによる吸引ろ過にて除去、メタノールで洗いこんだ後、ろ液と洗浄液は合わせて、さらにマイクロフィルター(0.45μm)にてろ過した。ろ液は減圧下、濃縮乾固した。残留物をメタノール(20mL)から再結晶して、析出物をろ取した。ろ取物は冷メタノールにて洗浄、減圧下乾燥し、白色固体として目的物(254)(0.249g,57%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 10.36 (1H, s), 9.14 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.86 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.30 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.05-6.93 (4H, m), 6.89 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.63 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.46-4.40 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.15-3.08 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.6, 5.6 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.6, 8.1 Hz), 2.66-2.60 (1H, m), 2.51-2.32 (4H, m), 2.05 (1H, dd, J=14.4, 6.8 Hz), 1.93 (1H, dd, J=14.4, 7.8 Hz), 1.39-1.26 (4H, m).
FAB-MS(m/z):587[M+H]+.
実施例255
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(2-ヒドロキシフェニル)エチルアミド(255)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000258
 実施例254と同様の方法にて、化合物(244)(0.500g)から、淡褐色固体として目的物(255)(0.230g,53%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.35 (1H, d, J=1.7 Hz), 9.30 (1H, s), 8.69 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.99 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.88 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.05-6.92 (6H, m), 6.77-6.63 (4H, m), 4.48-4.42 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.22-3.12 (2H, m), 3.05 (1H, dd, J=14.6, 5.6 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.5, 8.4 Hz), 2.67-2.62 (1H, m), 2.55 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.45-2.34 (2H, m), 2.04 (1H, dd, J=14.4, 6.6 Hz), 1.93 (1H, dd, J=14.4, 8.1 Hz), 1.41-1.27 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 587 [M+H]+.
実施例256
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3-ヒドロキシフェニル)エチルアミド(256)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000259
 化合物(245)(0.500g)のメタノール-THF混液(1:1,90mL)に溶解し、アルゴンガス雰囲気下、氷冷下にて10%パラジウム炭素(150mg)を添加した。本懸濁液を水素ガス雰囲気下、室温で5時間激しく撹拌した。不溶物はセライトパッドによる吸引ろ過にて除去、メタノールで洗いこんだ後、ろ液と洗浄液は合わせて、さらにマイクロフィルター(0.45μm)にてろ過した。ろ液を減圧下、濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール=9:1)にて精製し、目的物分画を濃縮乾固した。乾固物をメタノール(3mL)から再結晶して、析出物をろ取した。ろ取物は冷エーテルにて洗浄、減圧下乾燥し、肌色固体として目的物(256)(0.113g,26%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 10.36 (1H, s), 9.24 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.90 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.05-6.93 (5H, m), 6.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.58-6.52 (3H, m), 4.46-4.41 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.18-3.12 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.5, 5.5 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.5, 8.4 Hz), 2.66-2.62 (1H, m), 2.52-2.32 (4H, m), 2.06 (1H, dd, J=14.3, 6.6 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.3, 6.6 Hz), 1.40-1.27 (4H, m).
FAB-MS(m/z):587[M+H]+.
実施例257
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)エチルアミド(257)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000260
 実施例256と同様の方法にて、化合物(246)(0.750g)から、肌色固体として目的物(257)(0.548g,95%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 10.36 (1H, s), 9.06 (2H, s), 8.71 (1H, d, J=1.2 Hz), 8.02 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.90 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.05-6.93 (4H, m), 6.74 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.04-6.01 (3H, m), 4.46-4.40 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.14-3.04 (3H, m), 2.93 (1H, dd, J=14.6, 8.3 Hz), 2.66-2.60 (1H, m), 2.46-2.33 (4H, m), 2.06 (1H, dd, J=14.5, 6.7 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.5, 7.8 Hz), 1.40-1.24 (4H, m).
FAB-MS(m/z):603[M+H]+.
実施例258
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)エチルアミド(258)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000261
 実施例256と同様の方法にて、化合物(247)(0.600g)から、肌色固体として目的物(258)(0.316g,68%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, s), 10.37 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.87 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.05-6.93 (4H, m), 6.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.59 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.54 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.35 (1H, dd, J=8.1, 2.0 Hz), 4.45-4.40 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.12-3.03 (3H, m), 2.92 (1H, dd, J=14.5, 8.4 Hz), 2.66-2.62 (1H, m), 2.42-2.32 (4H, m), 2.05 (1H, dd, J=14.6, 6.6 Hz), 1.93 (1H, dd, J=14.6, 7.8 Hz), 1.40-1.26 (4H, m).
FAB-MS(m/z):603[M+H]+.
実施例259
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(2-アミノフェニル)エチルアミド(259)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000262
 実施例254と同様の方法にて、化合物(248)(0.300g)から、淡紫色固体として目的物(259)(0.096g,34%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.12 (1H, s), 7.05-6.72 (8H, m), 6.60-6.40 (2H, m), 5.01 (2H, s), 4.47-4.41 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.15-3.06 (3H, m), 2.95 (1H, dd, J=14.4, 8.3 Hz), 2.62-2.58 (1H, m), 2.47-2.34 (4H, m), 2.09 (1H, dd, J=14.4, 7.4 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.4, 7.2 Hz), 1.38-1.26 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 586 [M+H]+.
実施例260
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3-アミノフェニル)エチルアミド(260)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000263
 実施例254と同様の方法にて、化合物(249)(0.350g)から、乳白色固体として目的物(260)(0.232g,70%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 10.36 (1H, s), 8.71 (1H, d, J=1.2 Hz), 8.02 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.89 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.05-6.86 (5H, m), 6.74 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.38-6.25 (3H, m), 4.92 (2H, m), 4.47-4.41 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.15-3.05 (3H, m), 2.93 (1H, dd, J=14.6, 8.3 Hz), 2.67-2.61 (1H, m), 2.45-2.32 (4H, m), 2.06 (1H, dd, J=14.5, 6.6 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.5, 7.7 Hz), 1.41-1.26 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 586 [M+H]+.
実施例261
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(4-アミノフェニル)エチルアミド(261)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000264
 実施例256と同様の方法にて、化合物(250)(0.400g)から、淡肌色固体として目的物(261)(0.249g,76%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.75 (1H, s), 10.35 (1H, s), 8.69 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.80 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.11 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.05-6.93 (4H, m), 6.78-6.73 (4H, m), 6.45 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.81 (2H, s), 4.46-4.41 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.12-3.03 (3H, s), 2.92 (1H, dd, J=14.5, 8.2 Hz), 2.66-2.62 (1H, m), 2.43-2.32 (4H, m), 2.05 (1H, dd, J=14.5, 6.7 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.5, 7.7 Hz), 1.41-1.27 (4H, m).
FAB-MS(m/z):586[M+H]+.
実施例262
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3,4-ジアミノフェニル)エチルアミド(262)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000265
 実施例254と同様の方法にて、化合物(251)(0.400g)から、暗赤褐色の固体として目的物(262)(0.191g,69%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.75 (1H, s), 10.36 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.81 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.30 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.05-6.93 (4H, m), 6.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.39 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.31 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.15 (1H, dd, J=7.8, 2.0 Hz), 4.46-4.41 (1H, m), 4.31 (2H, br-s), 4.25 (2H, br-s), 3.65 (3H, s), 3.10-3.04 (3H, m), 2.93 (1H, dd, J=14.6, 8.1 Hz), 2.66-2.62 (1H, m), 2.44-2.29 (4H, m), 2.06 (1H, dd, J=14.4, 6.7 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.4, 7.8 Hz), 1.40-1.25 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 601[M+H]+.
実施例263
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3-カルボキシフェニル)エチルアミド(263)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000266
 実施例254と同様の方法にて、化合物(252)(0.400g)から、褐色固体として目的物(263)(0.124g,36%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.75 (1H, s), 10.36 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.93 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.77-7.75 (2H, m), 7.53 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.37-7.29 (3H, m), 7.10 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.05-6.93 (4H, m), 6.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.45-4.40 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.27-3.16 (2H, m), 3.03 (1H, dd, J=14.4, 5.6 Hz), 2.90 (1H, dd, J=14.4, 8.3 Hz), 2.66-2.61 (3H, m), 2.44-2.34 (2H, m), 2.06 (1H, dd, J=14.5, 7.0 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.5, 7.9 Hz), 1.41-1.26 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 615 [m+H]+.
実施例264
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(4-カルボキシフェニル)エチルアミド(264)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000267
 実施例254と同様の方法にて、化合物(253)(0.500g)から、淡桃色固体として目的物(264)(0.289g,66%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, d, J=2.0 Hz), 10.37 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.92 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.81 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.53 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.05-6.93 (4H, m), 6.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.45-4.40 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.27-3.16 (2H, m), 3.03 (1H, dd, J=14.8, 5.9 Hz), 2.90 (1H, dd, J=14.8, 8.2 Hz), 2.66-2.61 (3H, m), 2.44-2.33 (2H, m), 2.06 (1H, dd, J=14.4, 6.8 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.4, 7.8 Hz), 1.40-1.27 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 615 [M+H]+.
実施例265
3-(ブロモメチル)ベンゾチオフェン(265)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000268
 ベンゾチオフェン-3-カルバルデヒド(4.46g)の乾燥THF溶液(80mL)に水(10mL)を加え、次いで水素化ホウ素ナトリウム(1.04g)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、残留液(水層)をクロロホルムで抽出した。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮した。残留物はシリカゲルカラム(クロロホルム:ヘキサン混液=1:1)で精製し、単一成分のベンゾチオフェン-3-イル-メタノール(4.09g,90%)を得た。このベンゾチオフェン-3-イル-メタノール(4.09g,24.9mmol)をクロロホルムに溶解し、トリエチルアミン(2.52g,24.9mmol)及び三臭化りん(6.74g,24.9mmol)を添加し、室温で17時間攪拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラム(クロロホルム:ヘキサン混液=1:1)で精製し、目的物(265)(3.24g,57%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 4.76(2H, s), 7.38-7.51(3H, m), 7.86-7.91(2H, m).
実施例266
(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-L-3-(3-ベンゾチエニル)アラニン tert-ブチルエステル(266)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000269
 化合物(265)(3.24g)のトルエン(150mL)溶液にグリシンベンゾフェノイミン(3.51g)及びO-アリル-N-(9-アンスラセニルメチル)シンコニジウムブロミド(720mg,1.19mmol)を加え、氷冷下50%水酸化カリウム(24mL)を少量ずつ滴下した。次いで、氷冷下、17時間攪拌(約1000rpm)した。反応混合物をセライトパッドを用いた吸引ろ過で不溶物を除去し、ろ液は酢酸エチルで抽出した。有機層はブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、次いで減圧下濃縮乾固した。残留物をTHF(110mL)に溶かし、15%クエン酸を加え、室温で18時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をエーテルで抽出した。水層を炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層は合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮乾固した(残留物3.33g,84%)。残留物をジオキサン(160mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(1.21g,14.43mmol)及び水(40mL)を加え、攪拌しながらFmoc-Cl(3.42g,13.23mmol)を加え、室温で17時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、クロロホルムを減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(酢酸エチル:ヘキサン=2:7)で精製し、目的物(266)(5.06g,84%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.34(9H, s), 3.34(2H, d, J=6Hz), 4.20(1H, t, J=7Hz), 4.33-4.46(2H, m), 4.65-4.70 (1H, m), 5.40(1H, d, J=8Hz), 7.25-7.43(7H, m), 7.53-7.58(2H, m), 7.76(2H, d, J=8Hz), 7.80-7.87(2H, m).
実施例267
(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-L-3-(3-ベンゾチエニル)アラニン-N-フェネチルアミド(267)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000270
 化合物(266)(5.06g)のジクロロメタン(140mL)溶液にトリフルオロ酢酸(10mL)を加え、室温で48時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮乾固した(残留物4.32g,96%)。残留物(950mg,2.142mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(290mg)及びフェネチルアミン(260mg)を加え、次いで氷冷下、ジシクロへキシルカルボジイミド(442mg)を加え、室温で20時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(酢酸エチル:ヘキサン混液=1:1)で精製し、目的物(267)(997mg,86%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 2.40-2.60(2H, m), 3.20-3.41(4H, m), 4.18(1H, s), 4.22-4.46(3H, m), 5.40(1H, br-s), 5.48(1H, br-s), 6.90(2H, d, J=6Hz), 7.11-7.20(4H, m), 7.26-7.42(6H, m), 7.54-7.56(2H, m), 7.74-7.76(2H, m), 7.87-7.89(2H, m).
実施例268
[4-tert-ブチル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(3-ベンゾチエニル)アラニン-N-フェネチルアミド(268)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000271
 化合物(267)(740mg)のメタノール溶液(5.5mL)に0.1mol/Lテトラブチルアンモニウムフロリド・N,N-ジメチルホルムアミド溶液(29.6mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮乾固し、残留物に0.1mol/L塩酸及びクロロホルムを加え、よく振り混ぜた。水層を分離し、炭酸水素ナトリウムで中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮乾固した(388mg,88%)。この乾固物をN,N-ジメチルホルムアミド(75mL)に溶解し、2(R)-イソブチルコハク酸4-tert-ブチル(330mg)を加え、氷冷下、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(275mg)及びジメチルアミノピリジン(15mg)を加え、氷冷下15分間攪拌した後、室温で17時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(酢酸エチル:ヘキサン混液=1:4)で精製し、目的物(268)(218mg,34%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 0.83(3H, d, J=6Hz), 0.86(3H, d, J=6Hz), 1.16-1.20(1H, m), 1.39-1.51(2H, m), 1.42(9H, s), 2.35(1H, dd, J=4Hz, 16Hz), 2.41-2.47(1H, m), 2.52-2.65(3H, m), 3.18-3.29(2H, m), 3.37-3.42(2H, m), 4.40-4.65(1H, m), 5.58(1H, br-s), 6.47(2H, d, J=7Hz), 6.87-6.90(2H, m), 7.15-7.17(4H, m), 7.36-7.45(2H, m), 7.87(1H, d, J=7Hz), 7.98(1H, d, J=7Hz).
実施例269
[4-tert-ブチル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(3-ベンゾチエニル)アラニン-N-フェネチルアミド(269)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000272
 実施例103と同様の方法にて、2(R)-イソブチルコハク酸4-tert-ブチル(0.500g)及び化合物(99)(0.821g)から、乳白色固体として目的物(269)(0.980g,87%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.02 (1H, s), 7.76 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.36 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.24-7.13 (5H, m), 6.99 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.88-6.86 (2H, m), 6.41 (1H, d, J=8.0 Hz), 5.68 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.66-4.61 (1H, m), 3.39-3.27 (3H, m), 3.07 (1H, dd, J=14.4, 8.5 Hz), 2.62-2.42 (4H, m), 2.36 (1H, dd, J=16.2, 4.5 Hz), 1.51-1.43 (2H, m), 1.42 (9H, s), 1.21-1.13 (1H, m), 0.84 (6H, d, J=5.9 Hz), 0.82 (6H, d, J=5.9 Hz).
EI-MS(m/z): 519 [M]+, 446, 334, 290(100%).
実施例270
[4-tert-ブチル-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(270)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000273
 実施例103と同様の方法にて、化合物(90)(0.600g)及び化合物(99)(0.666g)から、淡黄色固体として目的物(270)(1.06g,95%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.09 (1H, s), 7.80 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.25-7.12 (5H, m), 7.05 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.01 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.86-6.84 (2H, m), 6.73 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.26-6.21 (2H, m), 4.72-4.68 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.50-3.25 (5H, m), 3.09 (1H, dd, J=14.6, 7.0 Hz), 2.61-2.46 (5H, m), 2.41-2.34 (2H, m), 1.42 (9H, s).
実施例271
[4-tert-ブチル-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド(271)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000274
 実施例103と同様の方法にて、化合物(90)(0.500g)及びL-トリプトファン-N-メチルアミド(0.373g)から、白色固体として目的物(271)(0.627g,79%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.15 (1H, s), 7.76 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.38 (1H, dt, J=8.0, 1.0 Hz), 7.23-7.14 (2H, m), 7.12 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.05 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.74 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.26 (1H, q, J=4.6 Hz), 6.22 (1H, d, J=7.7 Hz), 4.73-4.69 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.57 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.52 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.47 (1H, dd, J=14.6, 5.2 Hz), 3.14 (1H, dd, J=14.7, 6.7 Hz), 2.65-2.56 (4H, m), 2.59 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.48-2.39 (2H, m), 1.42 (9H, s).
EI-MS(m/z): 539[M]+, 200(100%).
実施例272
[2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(3-ベンゾチエニル)アラニン-N-フェネチルアミド(272)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000275
 実施例232と同様の方法にて、化合物(268)(0.264g)から、乳白色固体として目的物(272)(0.220g,93%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.20 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.96-7.94 (2H, m), 7.85 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.43-7.34 (3H, m), 7.27-7.14 (5H, m), 4.59-4.54 (1H, m), 3.31-3.16 (2H, m), 3.13 (1H, dd, J=14.9, 5.9 Hz), 3.03 (1H, dd, J=14.9, 8.4 Hz), 2.72-2.64 (1H, m), 2.61 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.31 (1H, dd, J=16.2, 7.7 Hz), 2.15 (1H, dd, J=16.2, 6.5 Hz), 1.43-1.32 (2H, m), 1.10-1.04 (1H, m), 0.82 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.76(3H, d, J=6.3 Hz).
実施例273
[2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(273)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000276
 実施例232と同様の方法にて、化合物(269)(0.925g)から、赤褐色固体として目的物(273)(0.748g,91%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.83 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.31-6.93 (9H, m), 4.48-4.43 (1H, m), 3.27-3.12 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J=14.4, 6.3 Hz), 2.90 (1H, dd, J=14.4, 7.8 Hz), 2.72-2.65 (1H, m), 2.57 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.29 (1H, dd, J=16.1, 7.6 Hz), 2.14 (1H, dd, J=16.1, 6.8 Hz), 1.43-1.33 (2H, m), 1.10-1.03 (1H, m), 0.82 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.76 (3H, d, J=6.3 Hz).
FAB-MS (m/z): 464 [M+H]+.
実施例274
[2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(274)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000277
 実施例232と同様の方法にて、化合物(270)(0.947g)から、肌色固体として目的物(274)(0.838g,97%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.83 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.32-6.94 (11H, m), 6.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.50-4.44 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.66 (2H, s), 3.25-3.13 (2H, m), 3.07 (1H, dd, J=14.8, 6.0 Hz), 2.99-2.88 (2H, m), 2.58-2.51 (3H, m), 2.42-2.28 (3H, m).
FAB-MS (m/z): 574 [M+H]+.
実施例275
[2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド(275)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000278
 実施例232と同様の方法にて、化合物(271)(0.581g)から、微紫色固体として目的物(275)(0.517g,99%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 8.23 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.69 (1H, q, J=4.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.10 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.05-6.93 (2H, m), 6.83 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.48-4.43 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.69 (1H, d, J=12.9 Hz), 3.65 (1H, d, J=12.9 Hz), 2.56 (1H, dd, J=13.5, 7.7 Hz), 2.43-2.28 (3H, m).
FAB-MS (m/z): 484 [M+H]+.
実施例276
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(3-ベンゾチエニル)アラニン-N-フェネチルアミド(276)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000279
 化合物(272)(0.190g)の乾燥THF(7.9mL)溶液にアルゴンガス雰囲気下、-10℃付近でN-メチルモルホリン(52.1μL)及びクロロギ酸イソブチル(61.5μL)を添加した。同温度で30分間撹拌した後、O-(トリメチルシリル)ヒドロキシルアミン(60.8μL)を添加した。本混合物を徐々に室温に戻しながら、一晩撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。残留物をクロロホルムに懸濁し、超音波処理を行なった後、不溶物をろ取した。析出物をシリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール=95:5)にて精製、淡褐色固体として目的物(276)(0.148g,76%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.38 (1H, s), 8.74 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.05 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.94 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.86 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.42-7.33 (3H, m), 7.27-7.15 (5H, m), 4.57-4.51 (1H, m), 3.31-3.15 (3H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.9, 9.0 Hz), 2.67-2.62 (3H, m), 2.03 (1H, dd, J=14.4, 7.0 Hz), 1.91 (1H, dd, J=14.4, 7.8 Hz), 1.39-1.27 (2H, m), 1.01-0.94 (1H, m), 0.78 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.72 (3H, d, J=6.3 Hz).
FAB-MS (m/z): 496 [M+H]+.
実施例277
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(277)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000280
 実施例276と同様の方法にて、化合物(273)(0.700g)から、微肌色固体として目的物(277)(0.426g,59%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.38 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.91 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31-6.93 (9H, m), 4.46-4.40 (1H, m), 3.29-3.15 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.6, 5.7 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.6, 8.3 Hz), 2.69-2.65 (1H, m), 2.60 (2H, t, J=7.3), 2.02 (1H, dd, J=14.4, 6.6 Hz), 1.91 (1H, dd, J=14.4, 8.1 Hz), 1.40-1.30 (2H, m), 1.00-0.94 (1H, m), 0.78 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.73 (3H, d, J=6.3 Hz).
FAB-MS (m/z): 479 [M+H]+.
実施例278
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(278)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000281
 実施例243と同様の方法にて、化合物(274)(0.786g)から、淡黄色固体として目的物(278)(0.332g,41%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.42 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.28 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.83 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.32-6.94 (11H, m), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.47-4.41 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.66 (2H, d, J=12.9 Hz), 3.62 (2H, d, J=12.9 Hz), 3.23-3.08 (3H, m), 3.03-2.90 (2H, m), 2.55-2.48 (3H, m), 2.37 (1H, dd, J=13.2, 5.6 Hz), 2.13-2.03 (2H, m).
FAB-MS (m/z): 589 [M+H]+.
実施例279
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド(279)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000282
化合物(275)(0.400g)の乾燥THF(17mL)溶液にアルゴンガス雰囲気下、-10℃付近でN-メチルモルホリン(109μL)及びクロロギ酸イソブチル(129μL)を添加した。同温度で30分間撹拌した後、O-(トリメチルシリル)ヒドロキシルアミン(127μL)を添加した。本混合物を徐々に室温に戻しながら、一晩撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。残留物をエーテルに懸濁し、超音波処理を行なった後、不溶物をろ取して、エーテルにて洗浄した。ろ取物は中圧シリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール=50:1→25:1)にて精製、目的物分画を集めて濃縮乾固した。残留物をメタノール(3.5mL)から再結晶し、析出物をろ取、冷メタノールで洗浄、減圧乾燥を行い、白色固体として目的物(279)(0.125g,30%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 10.41 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.74 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.23 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.70 (1H, q, J=4.4 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.12 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.05-6.93 (2H, m), 6.83 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.45-4.40 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.67 (1H, d, J=12.9 Hz), 3.62 (1H, d, J=12.9 Hz), 3.13 (1H, dd, J=14.8, 5.5 Hz), 2.99-2.92 (2H, m), 2.37 (1H, dd, J=13.3, 5.7 Hz), 2.12 (1H, dd, J=14.6, 7.1 Hz), 2.07 (1H, dd, J=14.6, 7.6 Hz).
FAB-MS (m/z): 499 [M+H]+.
実施例280
3(S)-シンナミル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]コハク酸4-tert-ブチル(280)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000283
 Tetrahedron2001,57,7675-7683.を参考にして、化合物(55)(3.55g)から、赤褐色の液体として目的物(280)(anti:syn=96.9:3.1,4.14g)を得た。この物(280)(anti:syn=96.9:3.1,4.14g)を酢酸エチル/n-ヘキサン混液(3:2,22mL)に溶かした後、室温でtert-ブチルアミン(0.700g)を加えた。本懸濁液を煮沸還流下で撹拌して不溶物を溶かした後、ゆっくりと室温まで冷却、次いで冷凍庫にて一晩静置した。析出物をろ取、冷酢酸エチル/n-ヘキサン混液(3:2)で数回、次いでn-ヘキサンで洗浄した後、減圧下乾燥して淡黄色固体として目的物(280)のtert-ブチルアミン塩(3.23g)を得た。この化合物(3.23g)をクロロホルムに溶かし、0.1mol/L塩酸(65mL×2)次いでブラインで洗浄した。有機層は無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。淡黄色固体として目的物(280)(2.79g,anti:syn=99.3:0.7,57%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.32-7.18 (5H, m), 7.06 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.80 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.39 (1H, d, J=15.6 Hz), 6.10 (1H, dt, J=15.6, 7.3 Hz), 3.76 (3H, s), 2.75-2.37 (6H, m), 1.72-1.51 (4H, m), 1.35 (9H, s).
EI-MS(m/z): 438[M]+, 382, 121(100%).
anti:syn比の測定条件(HPLC)
 カラム:Inertsil ODS-3(4.6mmI.D.×250mm)
 移動相:アセトニトリル:0.1vol%リン酸(65:35)
 流量:約1mL/分
 カラム温度:40℃付近の一定温度
 検出器:紫外吸光光度計(254nm)
 保持時間:anti体(約23.9分), syn体(約24.7分)
実施例281
3(S)-シンナミル-2(R)-イソブチルコハク酸4-tert-ブチル(281)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000284
 実施例280と同様の方法にて、2(R)-イソブチルコハク酸4-tert-ブチル(5.00g)から、白色固体として目的物(281)(4.07g,anti:syn=99.8:0.2,54%)を得た。
H-NMR(CDCl)δ(ppm):7.32-7.18(5H,m),6.41(1H,d,J=15.7Hz),6.12(1H,dt,J=15.7,7.3Hz),2.80-2.67(2H,m),2.59-2.38(2H,m),1.76-1.69(1H,m),1.66-1.57(1H,m),1.41(9H,s),1.24-1.18(1H,m),0.92(6H,d,J=6.6Hz).
anti:syn比の測定条件(HPLC)
 カラム:Inertsil ODS-3(4.6mmI.D.×250mm)
 移動相:アセトニトリル:0.1vol%リン酸(3:2)
 流量:約1mL/分
 カラム温度:40℃付近の一定温度
 検出器:紫外吸光光度計(254nm)
 保持時間:anti体(約28.3分), syn体(約29.4分)
実施例282
3(S)-シンナミル-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)コハク酸4-tert-ブチル(282)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000285
 実施例280と同様の方法にて、化合物(90)(5.00g)から、白色固体として目的物(282)(1.21g,anti:syn=98.1:1.9,18%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.33-7.18 (7H, m), 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.39 (1H, d, J=15.6 Hz), 6.12-6.04 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.69 (2H, s), 2.95 (1H, ddd, J=9.5, 7.8, 5.1 Hz), 2.80 (1H, ddd, J=9.5, 7.8, 5.1 Hz), 2.74 (1H, dd, J=13.7, 9.8 Hz), 2.55-2.47 (1H, m), 2.55 (1H, dd, J=13.7, 4.9 Hz), 2.42-2.35 (1H, m), 1.36 (9H, s).
anti:syn比の測定条件(HPLC)
 カラム:DAICEL CHIRALCEL OD-RH(4.6mmI.D.×150mm)
 ガードカートリッジ:DAICEL CHIRALCEL OD-RH(4.0mmI.D.×10mm)
 移動相:アセトニトリル:0.1vol%リン酸(55:45)
 流量:約1mL/分
 カラム温度:室温付近の一定温度
 検出器:紫外吸光光度計(254nm)
 保持時間:anti体(約17.5分), syn体(約16.2分)
実施例283
[4-tert-ブチル-3(S)-シンナミル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(283)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000286
 実施例103と同様の方法にて、化合物(280)(0.700g)及び化合物(99)(0.550g)から、乳白色固体として目的物(283)(0.757g,65%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.94 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.34-7.15 (11H, m), 7.00 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.94 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.90-6.89 (2H, m), 6.75 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.35 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.23 (1H, d, J=16.0 Hz), 6.00-5.94 (1H, m), 5.61 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.69-4.64 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.41-3.24 (3H, m), 3.08 (1H, dd, J=14.6, 8.3 Hz), 2.62-2.41 (5H, m), 2.27 (1H, td, J=10.3, 3.3 Hz), 2.14-2.05 (2H, m), 1.69-1.37 (4H, m), 1.32 (9H, s).
EI-MS(m/z): 727 [M]+, 654, 382, 290 (100%).
実施例284
[4-tert-ブチル-3(S)-シンナミル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(284)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000287
 実施例103と同様の方法にて、化合物(281)(0.700g)及び化合物(99)(0.695g)から、乳白色固体として目的物(284)(0.849g,66%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.96 (1H, s), 7.76 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.35-7.15 (9H, m), 6.95 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.93-6.91 (2H, m), 6.42 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.25 (1H, d, J=15.9 Hz), 6.00 (1H, ddd, J=15.9, 7.6, 6.8 Hz), 5.59 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.70-4.64 (1H, m), 3.45-3.26 (3H, m), 3.08 (1H, dd, J=14.5, 8.7 Hz), 2.62-2.37 (4H, m), 2.16-2.11 (2H, m), 1.71 (1H, ddd, J=13.4, 11.0, 3.9 Hz), 1.43-1.36 (1H, m), 1.38 (9H, s), 1.08 (1H, ddd, J=13.4, 10.1, 3.1 Hz), 0.84 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.83 (3H, d, J=6.3 Hz).
EI-MS(m/z): 635 [M]+, 562, 290 (100%).
実施例285
[4-tert-ブチル-3(S)-シンナミル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド(285)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000288
 実施例221と同様の方法にて、化合物(281)(0.700g)及びL-トリプトファン-N-メチルアミド塩酸塩(0.512g)から、乳白色固体として目的物(285)(0.680g,62%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.09 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.34-7.14 (8H, m), 7.07 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.43 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.22 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.97 (1H, ddd, J=15.7, 7.9, 6.5 Hz), 5.72 (1H, q, J=4.6 Hz), 4.76-4.70 (1H, m), 3.34 (1H, dd, J=14.6, 6.1 Hz), 3.14 (1H, dd, J=14.6, 8.1 Hz), 2.66 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.56 (1H, td, J=9.8, 5.1 Hz), 2.42-2.36 (1H, m), 2.14-2.03 (2H, m), 1.70 (1H, ddd, J=13.4, 11.0, 3.9 Hz), 1.43-1.35 (1H, m), 1.38 (9H, s), 1.09 (1H, ddd, J=13.4, 9.9, 3.3 Hz), 0.85 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.84 (3H, d, J=6.3 Hz).
EI-MS(m/z): 545 [M]+, 315, 272, 200 (100%). 
実施例286
[4-tert-ブチル-3(S)-シンナミル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(286)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000289
 実施例103と同様の方法にて、化合物(281)(0.700g)及び化合物(100)(0.699g)から、淡黄色固体として目的物(286)(0.728g,57%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.53 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.33-7.13 (13H, m), 7.00 (1H, s), 6.32 (1H, d, J=7.1 Hz), 6.21 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.94 (1H, ddd, J=15.7, 8.0, 6.4 Hz), 4.77 (1H, d, J=11.2 Hz), 4.67 (1H, d, J=11.2 Hz), 4.67-4.61 (1H, m), 3.30 (1H, dd, J=14.4, 6.6 Hz), 3.18 (1H, dd, J=14.4, 8.3 Hz), 2.52 (1H, td, J=9.8, 4.6 Hz), 2.40-2.34 (1H, m), 2.10-1.98 (2H, m), 1.66 (1H, ddd, J=13.7, 11.2, 4.2 Hz), 1.41-1.34 (1H, m), 1.37 (9H, s), 1.07 (1H, ddd, J=13.7, 10.0, 3.3 Hz), 0.83 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.81 (3H, d, J=6.3 Hz).
EI-MS(m/z): 637 [M]+, 486, 158, 130 (100%).
実施例287
[4-tert-ブチル-3(S)-シンナミル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(287)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000290
 実施例103と同様の方法にて、化合物(280)(0.700g)及び化合物(100)(0.609g)から、淡黄色固体として目的物(287)(0.656g,56%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.36 (1H, s), 10.80 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.49 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.62 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.34-7.15 (12H, m), 7.04-6.95 (4H, m), 6.73 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.07 (1H, d, J=15.8 Hz), 5.91 (1H, dt, J=15.8, 7.0 Hz), 4.65 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.62 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.55-4.49 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.02 (1H, dd, J=14.5, 6.0 Hz), 2.95 (1H, dd, J=14.5, 9.0 Hz), 2.45-2.40 (3H, m), 1.99-1.90 (1H, m), 1.66-1.60 (1H, m), 1.47-1.19 (4H, m), 1.24 (9H, s).
実施例288
[4-tert-ブチル-3(S)-シンナミル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド(288)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000291
 実施例221と同様の方法にて、化合物(280)(0.700g)及びL-トリプトファン-N-メチルアミド塩酸塩(0.447g)から、淡褐色固体として目的物(288)(0.611g,60%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.31 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.85 (1H, q, J=4.6 Hz), 7.63 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.30-7.15 (7H, m), 7.04-6.94 (4H, m), 6.78 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.03 (1H, d, J=15.8 Hz), 5.86 (1H, dt, J=15.8, 7.0 Hz), 4.63-4.57 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.06 (1H, dd, J=14.5, 5.2 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.5, 9.5 Hz), 2.56 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.44-2.36 (3H, m), 2.23 (1H, td, J=10.7, 3.6 Hz), 1.91-1.83 (1H, m), 1.57-1.51 (1H, m), 1.44-1.15 (4H, m), 1.23 (9H, s).
実施例289
[4-tert-ブチル-3(S)-シンナミル-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド(289)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000292
 実施例221と同様の方法にて、化合物(282)(0.550g)及びL-トリプトファン-N-メチルアミド塩酸塩(0.335g)から、乳白色固体として目的物(289)(0.539g,68%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.79 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.57 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.65 (1H, q, J=4.5 Hz), 7.59 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.31-7.16 (9H, m), 7.04-6.95 (2H, m), 6.83 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.00 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.83 (1H, dt, J=15.9, 7.0 Hz), 4.67-4.61 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.68 (2H, s), 3.23 (1H, dd, J=14.7, 4.6 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.7, 10.1 Hz), 2.75 (1H, td, J=10.9, 3.2 Hz), 2.56 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.48-2.42 (1H, m), 2.28-2.20 (2H, m), 1.89-1.81 (1H, m), 1.50-1.44 (1H, m), 1.23 (9H, s).
実施例290
[4-tert-ブチル-3(S)-シンナミル-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(290)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000293
 実施例103と同様の方法にて、化合物(282)(0.550g)及び化合物(99)(0.454g)から、乳白色固体として目的物(290)(0.630g,70%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.80 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.58 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.82 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.60 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.31-7.11 (14H, m), 7.04-6.96 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.00 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.83 (1H, dt, J=15.9, 7.0 Hz), 4.68-4.62 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.66 (1H, d, J=12.9 Hz), 3.62 (1H, d, J=12.9 Hz), 3.29-3.18 (3H, m), 2.91 (1H, dd, J=14.5, 10.4 Hz), 2.76 (1H, td, J=10.9, 3.3 Hz), 2.60 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.48-2.42 (1H, m), 2.27-2.19 (2H, m), 1.89-1.81 (1H, m), 1.48-1.43 (1H, m), 1.23 (9H, s).
実施例291
[3(S)-シンナミル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(291)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000294
 実施例232と同様の方法にて、化合物(283)(0.705g)から、灰色固体として目的物(291)(0.640g,98%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.79 (1H, s), 8.33 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.01 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.63 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.30-7.12 (12H, m), 7.04-6.95 (4H, m), 6.73 (2H, d, J=7.8 Hz), 6.00 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.89 (1H, dt, J=15.9, 6.8 Hz), 4.66-4.60 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.26-3.21 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J=14.4, 4.9 Hz), 2.90 (1H, dd, J=14.4, 9.8 Hz), 2.60 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.47-2.25 (4H, m), 1.94-1.86 (1H, m), 1.58-1.52 (1H, m), 1.44-1.26 (4H, m).
FAB-MS (m/z): 672 [M+H]+.
実施例292
[3(S)-シンナミル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(292)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000295
 実施例232と同様の方法にて、化合物(284)(0.809g)から、暗緑色固体として目的物(292)(0.679g,92%)を得た。粗体は中圧シリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール=100:1)にて精製した。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.99 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.64 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.30-7.16 (12H, m), 7.03-6.95 (2H, m), 6.00 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.89 (1H, dt, J=15.9, 6.8 Hz), 4.65-4.60 (1H, m), 3.32-3.22 (2H, m), 3.01 (1H, dd, J=14.5, 5.2 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.5, 9.8 Hz), 2.67-2.61 (2H, m), 2.49-2.43 (1H, m), 2.24 (1H, td, J=10.7, 3.7 Hz), 1.96-1.90 (1H, m), 1.60-1.54 (1H, m), 1.51-1.44 (1H, m), 1.38-1.31 (1H, m), 0.93-0.86 (1H, m), 0.82 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.74 (3H, d, J=6.3 Hz).
FAB-MS (m/z): 580 [M+H]+.
実施例293
[3(S)-シンナミル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド(293)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000296
 実施例232と同様の方法にて、化合物(285)(0.613g)から、淡紫色固体として目的物(293)(0.476g,87%)を得た。粗体は中圧シリカゲルカラム(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=100:1→25:1)にて精製した。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, s), 8.28 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.85 (1H, q, J=4.6 Hz), 7.64 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.31-7.17 (7H, m), 7.03-6.94 (2H, m), 5.99 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.88 (1H, dt, J=15.9, 6.8 Hz), 4.63-4.58 (1H, m), 3.05 (1H, dd, J=14.5, 5.2 Hz), 2.94 (1H, dd, J=14.5, 9.6 Hz), 2.57 (3H, d, J=4.6 ZHz), 2.49-2.42 (1H, m), 2.23 (1H, td, J=10.6, 3.6 Hz), 1.97-1.89 (1H, m), 1.57-1.29 (3H, m), 0.92-0.85 (1H, m), 0.82 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.74 (3H, d, J=6.3 Hz).
FAB-MS (m/z): 490 [M+H]+.
実施例294
[3(S)-シンナミル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(294)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000297
 実施例232と同様の方法にて、化合物(286)(0.676g)から、乳白色固体として目的物(294)(0.533g,86%)を得た。粗体は中圧シリカゲルカラム(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=100:1→50:1)にて精製した。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.34 (1H, s), 10.80 (1H, s), 8.46 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.62 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.35-7.15 (13H, m), 7.04-6.95 (2H, m), 6.05 (1H, d, J=15.6 Hz), 5.94 (1H, dt, J=15.6, 7.0 Hz), 4.68 (1H, d, J=11.5 Hz), 4.64 (1H, d, J=11.5 Hz), 4.56-4.50 (1H, m), 3.04-2.92 (2H, m), 2.26 (1H, td, J=10.6, 3.7 Hz), 2.05-1.97 (1H, m), 1.68-1.62 (1H, m), 1.52-1.45 (1H, m), 1.40-1.31 (1H, m), 0.94-0.88 (1H, m), 0.83 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.75 (3H, d, J=6.3 Hz).
FAB-MS (m/z): 582 [M+H]+.
実施例295
[3(S)-シンナミル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド(295)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000298
 実施例232と同様の方法にて、化合物(288)(0.549g)から、淡紫色固体として目的物(295)(0.469g,94%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.84 (1H, q, J=4.6 Hz), 7.63 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.30-7.15 (7H, m), 7.05-6.94 (4H, m), 6.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.00 (1H, d, J=16.1 Hz), 5.88 (1H, dt, J=16.1, 6.8 Hz), 4.64-4.58 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.06 (1H, dd, J=14.5, 5.2 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.5, 9.6 Hz), 2.54 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.47-2.32 (3H, m), 2.28 (1H, td, J=10.6, 3.7 Hz), 1.94-1.86 (1H, m), 1.59-1.53 (1H, m), 1.44-1.22 (4H, m).
FAB-MS (m/z): 582 [M+H]+.
実施例296
[3(S)-シンナミル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(296)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000299
 実施例232と同様の方法にて、化合物(287)(0.604g)から、淡褐色固体として目的物(296)(0.534g,96%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.37 (1H, s), 10.81 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.50 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.62 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.34-7.15 (12H, m), 7.05-6.95 (4H, m), 6.72 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.05 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.93 (1H, dt, J=15.9, 6.9 Hz), 4.62 (2H, s), 4.57-4.51 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.03 (1H, dd, J=14.4, 6.1 Hz), 2.96 (1H, dd, J=14.4, 9.0 Hz), 2.40-2.28 (2H, m), 2.02-1.94 (1H, m), 1.67-1.61 (1H, m), 1.46-1.24 (4H, m).
FAB-MS (m/z): 674 [M+H]+.
実施例297
[3(S)-シンナミル-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド(297)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000300
 実施例232と同様の方法にて、化合物(289)(0.481g)から、淡紫色固体として目的物(297)(0.201g,46%)を得た。粗体は中圧シリカゲルカラム(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=500:1→250:1→125:1)にて精製した。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.80 (1H, s), 8.58 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.67 (1H, q, J=4.6 Hz), 7.59 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.30-7.17 (9H, m), 7.04-6.96 (2H, m), 6.84 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.85 (1H, dt, J=15.9, 6.8 Hz), 4.68-4.62 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.70 (1H, d, J=12.7 Hz), 3.65 (1H, d, J=12.7 Hz), 3.24 (1H, dd, J=14.7, 4.4 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.7, 10.1 Hz), 2.78 (1H, td, J=10.7, 3.5 Hz), 2.55 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.48-2.43 (1H, m), 2.34 (1H, dd, J=13.3, 3.5 Hz), 2.26 (1H, td, J=10.7, 3.5 Hz), 1.93-1.85 (1H, m), 1.51-1.45 (1H, m).
FAB-MS (m/z): 600 [M+H]+.
実施例298
[3(S)-シンナミル-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(298)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000301
 実施例232と同様の方法にて、化合物(290)(0.589g)から、淡紫色固体として目的物(298)(0.310g,57%)を得た。粗体は中圧シリカゲルカラム(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=500:1→250:1)にて精製した。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.81 (1H, s), 8.58 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.82 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.60 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.31-7.15 (12H, m), 7.11 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.04-6.96 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.97 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.85 (1H, dt, J=15.9, 6.8 Hz), 4.69-4.63 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.63 (2H, s), 3.27-3.19 (3H, m), 2.92 (1H, dd, J=14.4, 10.2 Hz), 2.79 (1H, td, J=10.4, 3.6 Hz), 2.34 (1H, dd, J=13.2, 3.4 Hz), 2.26 (1H, td, J=10.4, 3.6 Hz), 1.93-1.85 (1H, m), 1.51-1.45 (1H, m).
FAB-MS (m/z): 690 [M+H]+.
実施例299
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(299)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000302
 実施例279と同様の方法にて、化合物(283)(0.550g)から、乳白色固体として目的物(299)(81mg,14%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.80 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.45 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.75 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.94 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.64 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.30-7.12 (12H, m), 7.05-6.96 (4H, m), 6.73 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.83 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.77 (1H, dt, J=15.9, 6.0 Hz), 4.64-4.59 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.24-3.19 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J=14.4, 4.6 Hz), 2.89 (1H, dd, J=14.4, 10.0 Hz), 2.59 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.43-2.27 (3H, m), 2.04-1.87 (2H, m), 1.42-1.18 (5H, m).
FAB-MS (m/z): 687 [M+H]+.
実施例300
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(300)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000303
 実施例254と同様の方法にて、化合物(299)(81mg)から、乳白色固体として目的物(300)(28mg,35%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.81 (1H, d, J=1.5 Hz), 10.43 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.71 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.87 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.61 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.30-6.96 (16H, m), 6.72 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.59-4.53 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.22-3.17 (2H, m), 2.99 (1H, dd, J=14.4, 5.1 Hz), 2.87 (1H, dd, J=14.4, 9.6 Hz), 2.57 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.46-2.26 (3H, m), 2.18-1.92 (3H, m), 1.43-1.04 (7H, m), 0.64-0.56 (1H, m).
FAB-MS (m/z): 689 [M+H]+.
実施例301
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(301)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000304
 化合物(292)(0.149g)の乾燥THF(5mL)溶液に室温、アルゴンガス雰囲気下にて2-ヒドロキシピリジンN-オキシド(31mg)、及びジシクロヘキシルカルボジイミド(58mg)を添加して一晩撹拌した。次いで、ヒドロキシルアミン(50%inHO,20mg)を室温で加えて3時間撹拌した後、酢酸を加えてさらに90分間撹拌した。有機溶媒を減圧下除去して得た残留物にメタノール(3mL)を加えて再結晶し、得られた析出物(DCC由来物質)をろ去、冷メタノールで洗浄した。ろ液と洗浄液は合わせて減圧下濃縮乾固した後、残留物に酢酸エチルを加えて超音波処理を行い、得られた粉末をろ取、酢酸エチル、次いでn-ヘキサンで洗浄、減圧乾燥して、白色固体として目的物(301)(57%)を得た。
1H-NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.79 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.40 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.73 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.20 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.93 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.65 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.30-7.16 (12H, m), 7.04-6.96 (2H, m), 5.82-5.73 (2H, m), 4.64-4.59 (1H, m), 3.32-3.24 (2H, m), 3.01 (1H, dd, J=14.5, 4.7 Hz), 2.90 (1H, dd, J=14.5, 10.2 Hz), 2.70-2.61 (2H, m), 2.45-2.40 (1H, m), 1.97-1.91 (2H, m), 1.39-1.28 (3H, m), 0.88-0.84 (1H, m), 0.82 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.74 (3H, d, J=6.3 Hz).
FAB-MS (m/z): 595 [M+H]+.
実施例302
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(302)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000305
 実施例254と同様の方法にて、化合物(301)(60mg)から、淡紫色固体として目的物(302)(30mg,50%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.80 (1H, s), 10.42 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.22 (1H, q, J=6.8 Hz), 7.90 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.60 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.30-6.95 (14H, m), 4.57-4.52 (1H, m), 3.30-3.20 (2H, m), 2.99 (1H, dd, J=14.5, 5.2 Hz), 2.89 (1H, dd, J=14.5, 9.8 Hz), 2.63 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.40-2.34 (1H, m), 2.19-2.00 (2H, m), 1.89 (1H, td, J=10.2, 3.2 Hz), 1.40-1.02 (5H, m), 0.88-0.82 (1H, m), 0.79 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.72 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.67-0.61 (1H, m).
FAB-MS (m/z): 597 [M+H]+.
実施例303
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド(303)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000306
 化合物(293)(0.332g)の乾燥DMF(7mL)溶液に室温、アルゴンガス雰囲気下にて2-ヒドロキシピリジンN-オキシド(90mg)、及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.156g)を添加して一晩撹拌した。次いで、ヒドロキシルアミン(50%inHO,54mg)を室温で加えて5時間撹拌した後、水(100mL)に注いだ。析出物をろ取し、水、エーテル、n-ヘキサンの順に洗浄後、減圧下乾燥した。残留物を酢酸エチルから再結晶して、析出物をろ取、冷酢酸エチル次いでn-ヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥し、白色固体として目的物(303)(0.197g,57%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.79 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.40 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.73 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.19 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.79 (1H, q, J=4.6 Hz), 7.66 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.30-7.15 (7H, m), 7.04-6.95 (2H, m), 5.83-5.72 (2H, m), 4.63-4.57 (1H, m), 3.05 (1H, dd, J=14.4, 4.9 Hz), 2.94 (1H, dd, J=14.4, 10.1 Hz), 2.58 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.45-2.39 (1H, m), 1.97-1.90 (2H, m), 1.39-1.28 (3H, m), 0.89-0.83 (1H, m), 0.82 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.74 (3H, d, J=6.3 Hz).
FAB-MS (m/z): 505 [M+H]+.
実施例304
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド(304)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000307
 実施例254と同様の方法にて、化合物(303)(0.120g)から、淡紫色固体として目的物(304)(0.103g,85%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.82 (1H, d, J=2.0 Hz), 10.42 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.76 (1H, q, J=4.4 Hz), 7.64 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.29 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.22-7.19 (3H, m), 7.12-6.96 (5H, m), 4.58-4.53 (1H, m), 3.03 (1H, dd, J=14.5, 5.1 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.5, 9.6 Hz), 2.57 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.39 (1H, td, J=10.8, 3.1 Hz), 2.17-1.98 (2H, m), 1.90 (1H, td, J=10.8, 3.1 Hz), 1.40-1.04 (5H, m), 0.88-0.82 (1H, m), 0.81 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.74 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.64-0.58 (1H, m).
FAB-MS (m/z): 507 [M+H]+.
実施例305
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(305)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000308
 実施例303と同様の方法にて、化合物(294)(0.465g)から、白色固体として目的物(305)(0.260g,55%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.29 (1H, s), 10.80 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.40 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.72 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.34 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.63 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.38-7.15 (13H, m), 7.04-6.95 (2H, m), 5.90-5.77 (2H, m), 4.68 (2H, s), 4.56-4.50 (1H, m), 3.03-2.93 (2H, m), 2.06-1.95 (2H, m), 1.45-1.30 (3H, m), 0.91-0.85 (1H, m), 0.83 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.75 (3H, d, J=6.3 Hz).
FAB-MS (m/z): 597 [M+H]+.
実施例306
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(306)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000309
 化合物(305)(0.120g)を乾燥THF(21mL)に溶解し、アルゴンガス雰囲気下、氷冷下にてパラジウム炭素エチレンジアミン錯体(和光純薬工業製,Pd:3.9%,60mg)を添加した。本懸濁液を水素ガス雰囲気下、室温で2時間激しく撹拌した。不溶物はセライトパッドによる吸引ろ過にて除去、THFで洗いこんだ後、ろ液と洗浄液は合わせて、さらにマイクロフィルター(0.45μm)にてろ過した。ろ液は減圧下濃縮乾固した。残留物に酢酸エチル(5mL)を加えて再結晶して、析出物をろ取した。ろ取物は冷酢酸エチル次いでn-ヘキサンにて洗浄、減圧下乾燥し、微灰色固体として化合物(306)(83mg,69%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.26 (1H, s), 10.83 (1H, s), 10.41 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.31 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.61 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.37-6.96 (14H, m), 4.65 (2H, s), 4.49-4.44 (1H, m), 3.01-2.88 (2H, m), 2.46-2.39 (1H, m), 2.21-2.03 (2H, m), 1.95-1.89 (1H, m), 1.39-1.05 (5H, m), 0.88-0.82 (1H, m), 0.81 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.74 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.73-0.65 (1H, m).
FAB-MS (m/z): 599 [M+H]+.
実施例307
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-ヒドロキシアミド(307)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000310
 実施例254と同様の方法にて、化合物(305)(20mg)から、白色固体として目的物(307)(10mg,59%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.81 (1H, s), 10.64 (1H, s), 10.39 (1H, s), 8.83 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.18 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.66 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.28 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.21-7.17 (3H, m), 7.10-6.96 (5H, m), 4.53-4.48 (1H, m), 3.01-2.90 (2H, m), 2.42-2.36 (1H, m), 2.14-1.94 (2H, m), 1.92-1.86 (1H, m), 1.38-0.99 (5H, m), 0.85-0.80 (4H, m), 0.85-0.80 (4H, m), 0.74 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.59-0.52 (1H, m).
FAB-MS (m/z): 509 [M+H]+.
実施例308
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド(308)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000311
 実施例303と同様の方法にて、化合物(295)(0.429g)から、微桃色固体として目的物(308)(0.349g,79%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.80 (1H, d, J=2.0 Hz), 10.44 (1H, s), 8.74 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.78 (1H, q, J=4.6 Hz), 7.64 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.30-7.16 (7H, m), 7.06-6.95 (4H, m), 6.79 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.84 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.77 (1H, dt, J=15.9, 6.1 Hz), 4.63-4.57 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.06 (1H, dd, J=14.5, 5.0 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.5, 10.0 Hz), 2.53 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.48-2.28 (4H, m), 2.01 (1H, td, J=10.7, 2.8 Hz), 1.95-1.88 (1H, m), 1.42-1.18 (4H, m).
FAB-MS (m/z): 597 [M+H]+.
実施例309
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド(309)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000312
 実施例254と同様の方法にて、化合物(308)(0.200g)から、灰白色固体として目的物(309)(0.180g,90%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.81 (1H, s), 10.43 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.19 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.73 (1H, q, J=4.6 Hz), 7.61 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.29 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.21-6.95 (10H, m), 6.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.57-4.51 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.03 (1H, dd, J=14.5, 5.2 Hz), 2.89 (1H, dd, J=14.5, 9.6 Hz), 2.51 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.49-2.42 (1H, m), 2.36-2.27 (2H, m), 2.18-1.91 (3H, m), 1.41-1.03 (7H, m), 0.62-0.56 (1H, m).
FAB-MS (m/z): 599 [M+H]+.
実施例310
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(310)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000313
 実施例303と同様の方法にて、化合物(296)(0.500g)から、微褐色固体として目的物(310)(0.243g,48%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.35 (1H, s), 10.82 (1H, d, J=1.5 Hz), 10.45 (1H, s), 8.76 (1H, s), 8.42 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.63 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.34-7.16 (12H, m), 7.06-6.96 (4H, m), 6.71 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.88 (1H, d, J=15.7 Hz), 5.81 (1H, dt, J=15.7, 6.2 Hz), 4.63 (2H, s), 4.56-4.50 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.04-2.92 (2H, m), 2.52-2.42 (3H, m), 2.35-2.28 (1H, m), 2.07-1.95 (2H, m), 1.44-1.20 (4H, m).
FAB-MS (m/z): 689 [M+H]+.
実施例311
4’-メトキシ桂皮アルコール(311)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000314
 4’-メトキシ桂皮酸エチル(16.50g)の乾燥THF(320mL)溶液に、アルゴンガス雰囲気下、-65℃以下でDIBAL-H(1.0Mintoluene,240mL,80.0×3mmol)を滴下した。反応液を-78℃付近で90分間撹拌、次いで徐々に室温まで昇温させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を注意深く滴下した。混合物に酢酸エチルを加えて、不溶物をセライトパッドによりろ去、酢酸エチルにて洗いこんだ後、ろ液と洗浄液を合わせた。有機層を取り、ブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過し、減圧下濃縮乾固した。残留物をヘキサンに懸濁し超音波処理、次いで不溶物を濾取、ヘキサンで洗浄した後、減圧乾燥して目的物(311)(白色固体,12.72g,97%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.33 (2H, d, J=8.8Hz), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.56 (1H, d, J=15.9 Hz), 6.24 (1H, dt, J=15.9, 6.0 Hz), 4.30 (2H, td, J=6.0, 1.1 Hz), 3.81 (3H, s), 1.46 (1H, t, J=6.0 Hz).
実施例312
4’-メトキシ桂皮クロリド(312)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000315
 化合物(311)(15.76g)の乾燥ジエチルエーテル(290mL)懸濁液に、アルゴンガス雰囲気下、氷冷にて塩化チオニル(11.42g)の乾燥ジエチルエーテル(50mL)溶液を滴下した。本混合液を氷冷下、30分間撹拌した後、有機溶媒を室温、減圧下にて除去した。残留物をヘキサンに懸濁、超音波処理した後、不溶物を濾取した。濾取物をヘキサンで洗浄、次いで減圧乾燥して目的物(312)(白色固体,13.41g,77%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.33 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.60 (1H, d, J=15.6 Hz), 6.18 (1H, dt, J=15.6, 7.3 Hz), 4.24 (2H, dd, J=7.3, 1.1 Hz), 3.81 (4H, s).
実施例313
6-フェニルヘキサ-5-エン酸(313)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000316
 (4-カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(22.19g)の乾燥THF(100mL)懸濁液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下にてLiHMDS(1.0MinTHF,100mL)を90分間かけて滴下した。混合液を氷冷下、50分間撹拌した後、ベンズアルデヒド(4.09g)の乾燥THF(20mL)溶液を30分間かけて滴下した。本混合液を徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。1N塩酸を加えてpH=2~3に調整した後、有機溶媒を減圧下除去した。残留水溶物をクロロホルム(×2)で抽出し、有機層は合わせてブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、次いで減圧下濃縮乾固した。残留物は中圧シリカゲルカラム(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→85:15)で精製、目的物画分を濃縮乾燥し、目的物(313)(無色透明の液,6.57g,90%,trans:cis=9:1)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.35-7.18 (5H, m), 6.41 (1H, d, J=15.9 Hz), 6.18 (1H, dt, J=15.9, 7.2 Hz), 2.41 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.28 (2H, dq, J=1.1, 7.2 Hz), 1.87-1.79 (2H, m).
cis体のオレフィン(minor)の1H-NMRケミカルシフト: 6.47 (d, J=11.5 Hz), 5.63 (dt, J=11.5, 7.2 Hz)
実施例314
7-フェニルヘプタ-6-エン酸(314)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000317
 化合物(313)の合成と同様に、ベンズアルデヒド(4.09g)及び(5-カルボキシペンチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(22.89g)から、目的物(314)(微黄色澄明の液,7.57g,96%,trans:cis=7:3)を得た。カラム精製溶媒はヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.35-7.19 (5H, m), 6.39 (1H, d, J=15.9 Hz), 6.20 (1H, dt, J=15.9, 7.2 Hz), 2.39 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.24 (2H, qd, J=7.2, 1.1 Hz), 1.75-1.64 (2H, m), 1.58-1.49 (2H, m).
cis体オレフィン(minor成分)の1H-NMRケミカルシフト: 5.64 (dt, J=13.4, 5.9 Hz)
実施例315
8-フェニルオクタ-5-エン酸(315)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000318
 化合物(313)の合成と同様に、3-フェニルプロピオンアルデヒド(5.17g)及び(4-カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(22.19g)から、目的物(315)(淡黄色澄明の液,7.36g,88%)を得た。カラム精製溶媒はヘキサン:酢酸エチル=4:1→7:3。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.29-7.16 (5H, m), 5.50-5.31 (2H, m), 2.68-2.64 (2H, m), 2.37-2.27 (4H, m), 2.03 (2H, q, J=7.1 Hz), 1.71-1.58 (2H, m).
実施例316
9-フェニルノナ-6-エン酸(316)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000319
 化合物(313)の合成と同様に、3-フェニルプロピオンアルデヒド(5.17g)及び(5-カルボキシペンチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(22.89g)から、目的物(316)(微黄色澄明の液,6.58g,74%)を得た。カラム精製溶媒はヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.29-7.25 (3H, m), 7.19-7.16 (3H, m), 5.48-5.32 (2H, m), 2.66 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.38-2.27 (4H, m), 1.99 (2H, quar., J=7.2 Hz), 1.64-1.55 (2H, m), 1.43-1.24 (2H, m).
実施例317
6-フェニルヘキサン酸(317)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000320
 化合物(313)(6.44g)を酢酸エチル(100mL)に溶かし、氷冷、アルゴンガス雰囲気下にて10%パラジウム炭素(680mg)を加えた。反応容器内を脱気、水素ガスで置換した。反応混合液を水素ガス雰囲気下、室温で一晩激しく撹拌した後、不溶物を濾去し、酢酸エチルで洗い込んだ。濾液と洗浄液は合わせて、減圧下濃縮乾固した。褐色澄明の液として目的物(317)(6.46g,99%)を得た。この物は精製せずに次工程に使用した。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.29-7.26 (2H, m), 7.19-7.16 (3H, m), 2.61 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.35 (2H, t, J=7.5 Hz), 1.71-1.61 (4H, m), 1.43-1.35 (2H, m).
実施例318
7-フェニルヘプタン酸(318)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000321
 化合物(317)の合成と同様に、化合物(314)(7.46g)から目的物(318)(無色透明の液,7.49g,99%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.29-7.25 (2H, m), 7.19-7.16 (3H, m), 2.60 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.34 (2H, t, J=7.6 Hz), 1.67-1.58 (4H, m), 1.39-1.34 (4H, m).
実施例319
8-フェニルオクタン酸(319)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000322
 化合物(317)の合成と同様に、化合物(315)(7.12g)から目的物(319)(微淡黄色澄明の液,7.04g,98%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.30-7.15 (5H, m), 2.60 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.34 (2H, t, J=7.6 Hz), 1.64-1.59 (4H, m), 1.35-1.32 (6H, m).
実施例320
9-フェニルノナン酸(320)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000323
 化合物(317)の合成と同様に、化合物(316)(6.38g)から目的物(320)(白色固体,6.32g,98%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.29-7.25 (2H, m), 7.18-7.15 (3H, m), 2.59 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.34 (2H, t, J=7.6 Hz), 1.66-1.57 (4H, m), 1.34-1.28 (8H, m).
実施例321
(R)-4-ベンジル-3-(6-フェニルヘキサノイル)オキサゾリジン-2-オン(321)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000324
 化合物(317)(6.35g)、(R)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン(5.85g)、トリエチルアミン(11.0mL)及び4-ジメチルアミノピリジン(0.403g)を乾燥ジクロロメタン(160mL)に室温、アルゴンガス雰囲気下で溶かした後、氷冷して、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド(10.1g)を加えた。この混合液を徐々に室温に戻しながら、一晩撹拌した。反応液に0.1mol/L塩酸を加えて有機層を取った。有機層は飽和重曹水、次いでブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて脱水した後、減圧下濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラムにて精製(ヘキサン:酢酸エチル=85:15)した。目的物画分を集めて濃縮乾燥し、目的物(321)(白色固体,10.5g,90%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.16 (10H, m), 4.70-4.64 (1H, m), 4.22-4.15 (2H, m), 3.29 (1H, dd, J=13.4, 3.3 Hz), 3.02-2.85 (2H, m), 2.75 (1H, dd, J=13.4, 9.5 Hz), 2.63 (2H, t, J=7.7 Hz), 1.77-1.64 (4H, m), 1.47-1.39 (2H, m). 
実施例322
(R)-4-ベンジル-3-(7-フェニルヘプタノイル)オキサゾリジン-2-オン(322)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000325
 化合物(321)の合成と同様に、化合物(318)(7.27g)から目的物(322)(無色澄明の液,10.15g,79%)を得た。カラム精製溶媒はヘキサン:酢酸エチル=9:1。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.35-7.16 (10H, m), 4.70-4.64 (1H, m), 4.22-4.15 (2H, m), 3.30 (1H, dd, J=13.3, 3.0 Hz), 3.01-2.85 (2H, m), 2.76 (1H, dd, J=13.3, 9.6 Hz), 2.61 (2H, t, J=7.7 Hz), 1.72-1.60 (4H, m), 1.44-1.38 (4H, m).
実施例323
(R)-4-ベンジル-3-(8-フェニルオクタノイル)オキサゾリジン-2-オン(323)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000326
 化合物(321)の合成と同様に、化合物(319)(6.81g)から目的物(323)(無色澄明の液,8.53g,73%)を得た。カラム精製溶媒はヘキサン:酢酸エチル=9:1。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.15 (10H, m), 4.70-4.64 (1H, m), 4.22-4.14 (2H, m), 3.30 (1H, dd, J=13.3, 3.3 Hz), 3.01-2.85 (2H, m), 2.76 (1H, dd, J=13.3, 9.5 Hz), 2.60 (2H, t, J=7.8 Hz), 1.70-1.59 (4H, m), 1.40-1.34 (6H, m).
実施例324
(R)-4-ベンジル-3-(9-フェニルノナノイル)オキサゾリジン-2-オン(324)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000327
 化合物(321)の合成と同様に、化合物(320)(6.20g)から目的物(324)(微黄色澄明の液,7.77g,75%)を得た。カラム精製溶媒はヘキサン:酢酸エチル=9:1。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.15 (10H, m), 4.70-4.64 (1H, m), 4.22-4.15 (2H, m), 3.30 (1H, dd, J=13.3, 3.3 Hz), 3.01-2.85 (2H, m), 2.76 (1H, dd, J=13.3, 9.6 Hz), 2.60 (2H, t, J=7.8 Hz), 1.72-1.58 (4H, m), 1.39-1.31 (8H, m).
実施例325
(S)-3-((R)-ベンジル-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル)-7-フェニルヘプタン酸tert-ブチルエステル(325)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000328
 化合物(321)(10.4g)の乾燥THF(100mL)溶液にアルゴンガス雰囲気下、-60℃以下でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1MinTHF,30mL)を滴下した。反応液を-78℃付近で90分間撹拌した後、ブロモ酢酸tert-ブチル(13.3g)を-65℃以下で滴下した。さらに反応液は徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、有機溶媒を減圧下除去し、クロロホルムを加えた。有機層を取り、水層はさらにクロロホルムにて抽出した。有機層は合わせて、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、減圧下濃縮乾固した。残留物を少量のクロロホルムに溶かし、中圧シリカゲルカラムで精製(ヘキサン→ヘキサン:酢酸エチル=95:5→9:1)した。目的物(325)(無色透明の粘性液,11.7g,収率92%,純度94.2%,目的物:最大不純物=99.0:1.0)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.14 (10H, m), 4.66-4.60 (1H, m), 4.21-4.13 (3H, m), 3.34 (1H, dd, J=13.4, 3.3 Hz), 2.79 (1H, dd, J=16.7, 10.2 Hz), 2.73 (1H, dd, J=13.4, 9.9 Hz), 2.59 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.45 (1H, dd, J=16.7, 4.4 Hz), 1.74-1.38 (6H, m), 1.42 (9H, s).
HPLCの操作条件
 カラム:Inertsil ODS-3(4.6mmI.D.×250mm)
 移動相:アセトニトリル/0.1vol%リン酸(65/35)
 流速:約1mL/分
 カラム温度:40℃付近の一定温度
 検出器:紫外吸光光度計(220nm)
 注入量:10μL(1mg/mL in MeCN)
 保持時間:14.5分(目的物)
実施例326
(S)-3-((R)-ベンジル-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル)-8-フェニルオクタン酸tert-ブチルエステル(326)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000329
 化合物(325)の合成と同様に、化合物(322)(9.89g)から、目的物(326)(黄色澄明のタール状液,10.18g,収率78%,純度96.2%,目的物:最大不純物=99.4:0.6)を得た。カラム精製溶媒はヘキサン→ヘキサン:酢酸エチル=95:5。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.15 (10H, m), 4.67-4.61 (1H, m), 4.20-4.13 (3H, m), 3.34 (1H, dd, J=13.5, 3.3 Hz), 2.80 (1H, dd, J=16.8, 10.7 Hz), 2.73 (1H, dd, J=13.5, 10.2 Hz), 2.58 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.46 (1H, dd, J=16.8, 4.4 Hz), 1.68-1.54 (4H, m), 1.44-1.32 (4H, m), 1.42 (9H, s).
HPLCの操作条件
 カラム:Inertsil ODS-3(4.6mmI.D.×250mm)
 移動相:アセトニトリル/0.1vol%リン酸(4/1)
 流速:約1mL/分
 カラム温度:40℃付近の一定温度
 検出器:紫外吸光光度計(220nm)
 注入量:10μL(1mg/mL in MeCN)
 保持時間:18.2分(目的物)
実施例327
(S)-3-((R)-ベンジル-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル)-9-フェニルノナン酸tert-ブチルエステル(327)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000330
 化合物(325)の合成と同様に、化合物(323)(8.31g)から、目的物(327)(無色澄明のタール状液,8.30g,収率77%,純度97.5%,目的物:最大不純物=99.6:0.4)を得た。カラム精製溶媒はヘキサン→ヘキサン:酢酸エチル=95:5。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.14 (10H, m), 4.68-4.62 (1H, m), 4.19-4.12 (3H, m), 3.34 (1H, dd, J=13.4, 3.2 Hz), 2.83-2.70 (2H, m), 2.58 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.46 (1H, dd, J=16.7, 4.3 Hz), 1.66-1.44 (4H, m), 1.42 (9H, s), 1.36-1.26 (6H, m).
HPLCの操作条件
 カラム:Inertsil ODS-3(4.6mmI.D.×250mm)
 移動相:アセトニトリル/0.1vol%リン酸(85/15)
 流速:約1mL/分
 カラム温度:40℃付近の一定温度
 検出器:紫外吸光光度計(220nm)
 注入量:10μL(1mg/mL in MeCN)
 保持時間:13.5分(目的物)
実施例328
(S)-3-((R)-ベンジル-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル)-10-フェニルデカン酸tert-ブチルエステル(328)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000331
 化合物(325)の合成と同様に、化合物(324)(7.53g)から、目的物(328)(微黄色澄明のタール状液,8.37g,収率94%,純度96.5%,目的物:最大不純物=99.7:0.3)を得た。カラム精製溶媒はヘキサン→ヘキサン:酢酸エチル=97:3→95:5。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.32 (2H, m), 7.29-7.25 (5H, m), 7.18-7.14 (3H, m), 4.68-4.62 (1H, m), 4.20-4.13 (3H, m), 3.34 (1H, dd, J=13.4, 3.2 Hz), 2.83-2.71 (2H, m), 2.58 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.47 (1H, dd, J=16.7, 4.3 Hz), 1.67-1.45 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.34-1.26 (8H, m).
HPLCの操作条件
 カラム:Inertsil ODS-3(4.6mmI.D.×250mm)
 移動相:アセトニトリル/0.1vol%リン酸(4/1)
 流速:約1mL/分
 カラム温度:40℃付近の一定温度
 検出器:紫外吸光光度計(220nm)
 注入量:10μL(1mg/mL in MeCN)
 保持時間:16.9分(SM), 30.4分(目的物)
実施例329
(S)-2-(4-フェニルブチル)コハク酸 4-tert-ブチルエステル(329)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000332
 化合物(325)(11.6g)のTHF-水(4:1,112mL)溶液に、氷冷下、30%過酸化水素水(15mL)及び水酸化リチウム水溶液(LiOH.HO;1.40g,水;22mL)を添加した。この混合液を氷冷下、2時間撹拌した後、10%亜硫酸ナトリウム水溶液(85mL)を加えて、有機溶媒を減圧下除去した。残留液に1mol/L塩酸を加えてpH=2~3に調整した後、クロロホルムを加えて有機層を取った。水層はさらにクロロホルムで抽出した。有機層は合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、減圧下濃縮乾固した。残留物を少量のクロロホルムに溶かし、中圧シリカゲルカラムにて精製(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→85:15→4:1)、目的物画分を濃縮乾燥して目的物(329)(無色透明の粘性液,7.53g,99%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.29-7.15 (5H, m), 2.84-2.77 (1H, m), 2.64-2.58 (3H, m), 2.37 (1H, dd, J=16.6, 5.1 Hz), 1.76-1.38 (6H, m), 1.43 (9H, s).
実施例330
(S)-2-(5-フェニルペンチル)コハク酸 4-tert-ブチルエステル(330)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000333
 化合物(329)の合成と同様に、化合物(326)(9.74g)から目的物(330)(淡黄色澄明のタール状液,6.36g,95%)を得た。カラム精製溶媒はヘキサン:酢酸エチル=9:1。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ(ppm):7.29-7.25(2H,m),7.19-7.15(3H,m),2.83-2.76(1H,m),2.64-2.57(3H,m),2.37(1H,dd,J=16.3,5.1Hz),1.69-1.33(8H,m),1.43(9H,s).
実施例331
(S)-2-(6-フェニルヘキシル)コハク酸 4-tert-ブチルエステル(331)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000334
 化合物(329)の合成と同様に、化合物(327)(8.03g)から目的物(331)(無色澄明のタール状液,5.18g,95%)を得た。カラム精製溶媒はヘキサン:酢酸エチル=9:1→85:15。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.29-7.15 (5H, m), 2.83-2.76 (1H, m), 2.64-2.57 (3H, m), 2.38 (1H, dd, J=16.5, 5.0 Hz), 1.69-1.48 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.36-1.30 (6H, m).
実施例332
(S)-2-(7-フェニルヘプチル)コハク酸 4-tert-ブチルエステル(332)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000335
 化合物(329)の合成と同様に、化合物(328)(8.27g)から目的物(332)(無色澄明の液,5.45g,88%)を得た。カラム精製溶媒はヘキサン:酢酸エチル=95:5→9:1→85:15。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.29-7.25 (2H, m), 7.18-7.15 (3H, m), 2.83-2.76 (1H, m), 2.64-2.57 (3H, m), 2.38 (1H, dd, J=16.3, 5.1 Hz), 1.68-1.46 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.35-1.27 (8H, m).
実施例333
(2S,3R)-2-[(E)-3-(4-メトキシフェニル)アリル]-3-(4-フェニルブチル)コハク酸1-tert-ブチルエステル(333)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000336
 化合物(329)(4.71g)の乾燥THF(30mL)溶液にアルゴンガス雰囲気下、-10℃以下でリチウムジイソプロピルアミド(2Minheptane/THF/PhEt,16mL)を滴下し、次いで-23℃付近で1時間撹拌した。この混合液を-78℃に冷却した後、ヘキサメチルリン酸トリアミド(6mL)を添加、次いで4-メトキシシンナミルクロリド(2.95g)の乾燥THF(5mL)溶液を-65℃以下で滴下した。この混合液を徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液とクロロホルムを加えて反応を停止させた後、1mol/L塩酸を加えてpH=2~3に調整した。有機層を取り、水層はさらにクロロホルムで抽出した。有機層は合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、減圧下濃縮乾燥した。残留物を中圧シリカゲルカラム(ヘキサン→ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製し、目的物画分を濃縮乾燥した。橙黄色澄明のタール状液(3.95g,57%,syn:anti=95.9:4.1)を得た。
 このタール状液(3.95g)の乾燥THF(30mL)溶液に、アルゴンガス雰囲気下、-10℃以下でリチウムジイソプロピルアミド(2Minheptane/THF/PhEt,8.9mL)を滴下し、次いで-23℃付近で1時間撹拌した。この混合液を-78℃に冷却した後、トリフルオロアセトアミド(1.48g)の乾燥THF(10mL)溶液を-65℃以下で滴下した。この混合液を徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。先と同様に後処理と精製を行い、目的物(3.67g,93%,syn:anti=62.7:37.3)を得た。さらに本反転操作を数回繰り返して、目的物(333)(橙色澄明のタール状液,2.81g,syn:anti=9.5:90.5)を得た。
 この物(333)(2.81g)を中圧シリカゲルカラムにて精製(ヘキサン:酢酸エチル=98:2から4:1までグラディエント)、目的物画分を濃縮乾固、残留物(黄色澄明のタール状液,1.96g,syn:anti=3.0:97.0)を再度同様に中圧シリカゲルカラムで精製して、目的物(333)(黄色タール状液,1.49g,21%,syn:anti=0.4:99.6)を得た。
HPLCの操作条件
 カラム:CHIRALCEL OD-RH(4.6mmI.D.×150mm)
 ガードカートリッジ:CHIRALCEL OD-RH(4mmI.D.×10mm)
 移動相:アセトニトリル/0.1vol%リン酸(55/45)
 流速:約1mL/分
 カラム温度:室温付近の一定温度
 検出器:紫外吸光光度計(254nm)
 注入量:10μL(1mg/mL in MeCN)
 保持時間:19.3分(anti体), 22.9分(syn体)
実施例334
(2S,3R)-2-[(E)-3-(4-メトキシフェニル)アリル]-3-(5-フェニルペンチル)コハク酸1-tert-ブチルエステル(334)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000337
 化合物(333)の合成と同様に、化合物(330)(6.04g)から目的物(334)(3.91g,syn:anti=9.9:90.1)を得た。
 この物(334)(3.91g)をヘキサン-酢酸エチル混液(3:2,20mL)に溶かし、tert-ブチルアミン(962μL)を加えて80℃付近で加熱撹拌した。この懸濁液を室温まで放冷した後、さらに一晩静置した。析出物を濾取し、冷ヘキサン-酢酸エチル(3:2)次いでヘキサンで洗浄した後、減圧乾燥して目的物(334)のtert-ブチルアミン塩(淡黄色固体,3.17g,syn:anti=5.7:94.3)を得た。この物を再度、ヘキサン-酢酸エチル(3:2,20mL)に懸濁して80℃で加熱撹拌した。この懸濁液を同様に室温まで放冷、次いで一晩静置した。析出物を先と同様に処理して、目的物(334)のtert-ブチルアミン塩(白色固体,2.15g,syn:anti=0.2:99.8)を得た。この物(2.15g)をクロロホルムに溶かし、水と0.1mol/L塩酸でpH=3付近に調整した。有機層を取り、水次いでブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、減圧下濃縮乾固し、目的物(334)(白色固体,1.90g,21%,syn:anti=0.2:99.8)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.28-7.14 (7H, m), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.34 (1H, d, J=15.6 Hz), 5.96 (1H, dt, J=15.6, 7.3 Hz), 3.79 (3H, s), 2.74-2.64 (2H, m), 2.58 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.51-2.34 (2H, m), 1.69-1.26 (8H, m), 1.39 (9H, s).
HPLCの操作条件
 カラム:Inertsil ODS-3(4.6mmI.D.×250mm)
 移動相:アセトニトリル/0.1vol%リン酸(7/3)
 流速:約1mL/分
 カラム温度:40℃付近の一定温度
 検出器:紫外吸光光度計(254nm)
 注入量:10μL(1mg/mL in MeCN)
 保持時間:29.9分(anti体), 30.9分(syn体)
実施例335
(2S,3R)-2-[(E)-3-(4-メトキシフェニル)アリル]-3-(6-フェニルヘキシル)コハク酸1-tert-ブチルエステル(335)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000338
 化合物(333)の合成と同様に、化合物(331)(3.00g)から目的物(335)(淡黄色固体,1.93g,syn:anti=6.8:93.2)を得た。
 この物(335)(1.93g)をヘキサン-酢酸エチル(1:1,10mL)に溶かし、tert-ブチルアミン(4.01×1.1mmol)を加えた。この懸濁液を70℃付近で撹拌して溶解させた後、室温まで放冷、次いで5℃付近で一晩静置した。析出物を濾取、冷ヘキサン-酢酸エチル(1:1)次いでヘキサンで洗浄、減圧乾燥して、目的物(335)のtert-ブチルアミン塩(白色固体,1.49g,syn:anti=0.3:99.7)を得た。この物(1.49g)をクロロホルムに溶かし、水と0.1mol/L塩酸でpH=3付近に調整して、有機層を取った。有機層はブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、減圧下濃縮乾燥して、目的物(335)(無色透明の粘性液,1.30g,30%,syn:anti=0.3:99.7)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.28-7.14 (7H, m), 6.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.34 (1H, d, J=15.8 Hz), 5.97 (1H, dt, J=15.8, 7.2 Hz), 3.79 (3H, s), 2.74-2.63 (2H, m), 2.58 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.51-2.34 (2H, m), 1.68-1.28 (10H, m), 1.40 (9H, s).
HPLCの操作条件
 カラム:Inertsil ODS-3(4.6mmI.D.×250mm)
 移動相:アセトニトリル/0.1vol%リン酸(7/3)
 流速:約1mL/分
 カラム温度:40℃付近の一定温度
 検出器:紫外吸光光度計(254nm)
 注入量:10μL(1mg/mL in MeCN)
 保持時間:36.7分(anti体), 38.1分(syn体)
実施例336
(2S,3R)-2-[(E)-3-(4-メトキシフェニル)アリル]-3-(7-フェニルヘプチル)コハク酸1-tert-ブチルエステル(336)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000339
 化合物(333)の合成と同様に、化合物(332)(5.23g)から目的物(336)(橙色澄明の粘性液,3.34g,syn:anti=5.6:94.4)を得た。
 この物(336)(3.34g)をヘキサン-酢酸エチル(3:2,10mL)に溶かし、tert-ブチルアミン(777μL)を加えた。この懸濁液を70℃付近で数分間撹拌後、室温まで放冷、次いで一晩静置した。析出物を濾取、冷ヘキサン-酢酸エチル(3:2)次いでヘキサンで洗浄、減圧乾燥して、目的物(336)のtert-ブチルアミン塩(白色固体,2.53g,syn:anti=0.7:99.3)を得た。この物(2.53g)をクロロホルムに溶かし、水と0.1mol/L塩酸でpH=3付近に調整して、有機層を取った。有機層はブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、減圧下濃縮乾燥して、目的物(336)(無色透明の粘性液,2.15g,29%,syn:anti=0.7:99.3)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.29-7.15 (7H, m), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.34 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.97 (1H, dt, J=15.9, 7.3 Hz), 3.79 (3H, s), 2.74-2.64 (2H, m), 2.58 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.51-2.35 (2H, m), 1.72-1.27 (12H, m), 1.40 (9H, s).
HPLCの操作条件
 カラム:Inertsil ODS-3(4.6mmI.D.×250mm)
 移動相:アセトニトリル/0.1vol%リン酸(75/25)
 流速:約1mL/分
 カラム温度:40℃付近の一定温度
 検出器:紫外吸光光度計(254nm)
 注入量:10μL(1mg/mL in MeCN)
 保持時間:29.7分(anti体),31.0分(syn体)
実施例337
(2S,3R)-2-[(E)-3-(4-メトキシフェニル)アリル]-3-(4-フェニルブチル)コハク酸4-ベンジルエステル1-tert-ブチルエステル(337)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000340
 化合物(333)(1.47g)の乾燥DMF(16mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下にてベンジルアルコール(673μL)、4-ジメチルアミノピリジン(40mg)、及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.934g)を添加した。本混合液を徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液に水、ブライン及び酢酸エチルを加えて、有機層を取った。有機層はブライン(×2)で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、次いで減圧下濃縮乾固した。残留物はフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5→3:2までグラディエント)にて精製、目的物画分を濃縮乾燥して、目的物(337)(0.922g,52%)を得た。
実施例338
(2S,3R)-2-[(E)-3-(4-メトキシフェニル)アリル]-3-(5-フェニルペンチル)コハク酸4-ベンジルエステル1-tert-ブチルエステル(338)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000341
 化合物(337)の合成と同様に、化合物(334)(1.91g)から目的物(338)(無色透明の粘性液,1.43g,63%)を得た。カラム精製溶媒はヘキサン:酢酸エチル=95:5から3:2までグラディエント。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.35-7.13 (12H, m), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.26 (1H, d, J=15.8 Hz), 5.92 (1H, dt, J=15.8, 7.3 Hz), 5.14 (1H, d, J=12.2 Hz), 5.08 (1H, d, J=12.2 Hz), 3.80 (3H, s), 2.72-2.65 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.44-2.36 (1H, m), 2.28-2.22 (1H, m), 1.67-1.22 (8H, m), 1.38 (9H, s).
実施例339
(2S,3R)-2-[(E)-3-(4-メトキシフェニル)アリル]-3-(6-フェニルヘキシル)コハク酸4-ベンジルエステル1-tert-ブチルエステル(339)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000342
 化合物(337)の合成と同様に、化合物(335)(1.33g)から目的物(339)(無色透明の粘性液,1.34g,84%)を得た。カラム精製溶媒はヘキサン:酢酸エチル=93:7から73:27までグラディエント。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.34-7.14 (12H, m), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.26 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.92 (1H, dt, J=15.9, 7.3 Hz), 5.14 (1H, d, J=12.2 Hz), 5.08 (1H, d, J=12.2 Hz), 3.79 (3H, s), 2.72-2.64 (2H, m), 2.56 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.44-2.36 (1H, m), 2.28-2.22 (1H, m), 1.67-1.22 (10H, m), 1.38 (9H, s).
実施例340
(2S,3R)-2-[(E)-3-(4-メトキシフェニル)アリル]-3-(7-フェニルヘプチル)コハク酸4-ベンジルエステル1-tert-ブチルエステル(340)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000343
 化合物(337)の合成と同様に、化合物(336)(2.15g)から目的物(340)(無色透明の粘性液,1.66g,65%)を得た。カラム精製溶媒はヘキサン:酢酸エチル=95:5から3:2までグラディエント。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.35-7.15 (12H, m), 6.81 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.26 (1H, d, J=15.6 Hz), 5.92 (1H, dt, J=15.6, 7.4 Hz), 5.14 (1H, d, J=12.2 Hz), 5.08 (1H, d, J=12.2 Hz), 3.79 (3H, s), 2.72-2.64 (2H, m), 2.57 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.44-2.36 (1H, m), 2.28-2.22 (1H, m), 1.66-1.19 (12H, m), 1.38 (9H, s).
実施例341
(2S,3R)-2-[(E)-3-(4-メトキシフェニル)アリル]-3-(4-フェニルブチル)コハク酸4-ベンジルエステル(341)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000344
 化合物(337)(0.922g)の乾燥1,4-ジオキサン(10mL)溶液に室温で、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(461μL)とトリエチルアミン(355μL)を添加した。この混合液をアルゴンガス雰囲気下、撹拌しながら90分間煮沸還流した。室温まで放冷した後、酢酸エチルとブラインを加え、さらに0.1mol/L塩酸でpH=3付近に調整した。有機層を取り、ブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、次いで減圧下濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=97:3から3:2までグラディエント)にて精製、目的物画分を濃縮乾燥して目的物(341)(0.587g,71%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.37-7.10 (12H, m), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.27 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.92 (1H, dt, J=15.9, 7.4 Hz), 5.12, 5.06 (each 1H, each d, each J=12.2 Hz), 3.78 (3H, s), 2.87-2.71 (2H, m), 2.56-2.44 (3H, m), 2.36-2.29 (1H, m), 1.73-1.49 (4H, m), 1.33-1.23 (2H, m).
実施例342
(2S,3R)-2-[(E)-3-(4-メトキシフェニル)アリル]-3-(5-フェニルペンチル)コハク酸4-ベンジルエステル(342)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000345
 化合物(341)の合成と同様に、化合物(338)(1.36g)から目的物(342)(白色固体,1.16g,95%)を得た。カラム精製溶媒はヘキサン:酢酸エチル=9:1→85:15。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.35-7.12 (12H, m), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.28 (1H, d, J=15.6 Hz), 5.92 (1H, dt, J=15.6, 7.3 Hz), 5.15 (1H, d, J=12.2 Hz), 5.08 (1H, d, J=12.2 Hz), 3.78 (3H, s), 2.88-2.82 (1H, m), 2.76-2.71 (1H, m), 2.55-2.44 (3H, m), 2.36-2.29 (1H, m), 1.72-1.47 (4H, m), 1.32-1.22 (4H, m).
実施例343
(2S,3R)-2-[(E)-3-(4-メトキシフェニル)アリル]-3-(6-フェニルヘキシル)コハク酸4-ベンジルエステル(343)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000346
 化合物(341)の合成と同様に、化合物(339)(1.12g,1.97mmol)から目的物(343)(白色固体,0.946g,93%)を得た。カラム精製溶媒はヘキサン:酢酸エチル=69:31から48:52までグラディエント。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.33-7.14 (12H, m), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.27 (1H, d, J=15.7 Hz), 5.92 (1H, dt, J=15.7, 7.3 Hz), 5.14 (1H, d, J=12.2 Hz), 5.07 (1H, d, J=12.2 Hz), 3.77 (3H, s), 2.87-2.81 (1H, m), 2.76-2.70 (1H, m), 2.55 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.51-2.44 (1H, m), 2.36-2.29 (1H, m), 1.71-1.46 (4H, m), 1.29-1.19 (6H, m).
実施例344
(2S,3R)-2-[(E)-3-(4-メトキシフェニル)アリル]-3-(7-フェニルヘプチル)コハク酸4-ベンジルエステル(344)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000347
 化合物(341)の合成と同様に、化合物(340)(1.61g)から目的物(344)(白色固体,1.38g,95%)を得た。カラム精製溶媒はヘキサン:酢酸エチル=9:1→85:15→87:17。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.15 (12H, m), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.27 (1H, d, J=15.7 Hz), 5.92 (1H, dt, J=15.7, 7.5 Hz), 5.14 (1H, d, J=12.2 Hz), 5.07 (1H, d, J=12.2 Hz), 3.78 (3H, s), 2.86-2.81 (1H, m), 2.76-2.70 (1H, m), 2.57 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.51-2.43 (1H, m), 2.36-2.29 (1H, m), 1.71-1.45 (4H, m), 1.28-1.17 (8H, m).
実施例345
(E)-(2S,3R)-3-[(S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-6-(4-メトキシフェニル)-2-(4-フェニルブチル)ヘキサ-5-エン酸 ベンジルエステル(345)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000348
 コハク酸誘導体(341)(0.587g)の乾燥DMF(5mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.198g)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.248g)を加えて同温度で30分間撹拌した。この混合液にトリプトファンアミド(99)(0.446g)を加えて徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液に水とクロロホルムを加えて有機層を取った。有機層はブライン(×2)で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、次いで減圧下濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0から95:5までグラディエント)にて精製、目的物画分を濃縮乾燥して、目的物(345)(乳白色固体,0.557g,66%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.85 (1H, s), 7.67 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.38-7.10 (18H, m), 6.90 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.85-6.83 (2H, m), 6.75 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.22 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.18 (1H, d, J=15.7 Hz), 5.78 (1H, dt, J=15.7, 7.1 Hz), 5.56 (1H, t, J=5.6 Hz), 5.12 (1H, d, J=12.2 Hz), 5.03 (1H, d, J=12.2 Hz), 4.65-4.60 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.25 (1H, dd, J=14.6, 6.1 Hz), 3.16-2.96 (3H, m), 2.73-2.66 (1H, m), 2.48-2.29 (6H, m), 2.17-2.13 (1H, m), 1.51-1.12 (6H, m).
実施例346
(E)-(2S,3R)-3-[(S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-6-(4-メトキシフェニル)-2-(5-フェニルペンチル)ヘキサ-5-エン酸 ベンジルエステル(346)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000349
 化合物(345)の合成と同様に、化合物(342)(1.10g)から目的物(346)(乳白色固体,1.38g,77%)を得た。カラム精製溶媒はクロロホルム:酢酸エチル=100:0→9:1。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.80 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.35-7.10 (18H, m), 6.89 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.85-6.83 (2H, m), 6.75 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.22 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.18 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.78 (1H, dt, J=15.6, 7.1 Hz), 5.57 (1H, t, J=5.9 Hz), 5.13 (1H, d, J=12.2 Hz), 5.05 (1H, d, J=12.2 Hz), 4.65-4.60 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.25 (1H, dd, J=14.5, 6.2 Hz), 3.15-2.96 (3H, m), 2.72-2.66 (1H, m), 2.52 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.45-2.29 (4H, m), 2.17-2.13 (1H, m), 1.52-1.07 (8H, m).
実施例347
(E)-(2S,3R)-3-[(S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-6-(4-メトキシフェニル)-2-(6-フェニルヘキシル)ヘキサ-5-エン酸 ベンジルエステル(347)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000350
 化合物(345)の合成と同様に、化合物(343)(0.880g)から目的物(347)(乳白色固体,1.14g,83%)を得た。カラム精製溶媒はクロロホルム。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm):7.89 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.33-7.11 (18H, m), 6.91 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.84-6.82 (2H, m), 6.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.24 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.18 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.79 (1H, dt, J=15.5, 7.0 Hz), 5.54 (1H, t, J=5.6 Hz), 5.14 (1H, d, J=12.2 Hz), 5.05 (1H, d, J=12.2 Hz), 4.66-4.61 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.28 (1H, dd, J=14.4, 5.9 Hz), 3.15-2.97 (3H, m), 2.73-2.67 (1H, m), 2.55 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.45-2.28 (4H, m), 2.20-2.11 (1H, m), 1.56-1.06 (10H, m).
実施例348
(E)-(2S,3R)-3-[(S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-6-(4-メトキシフェニル)-2-(7-フェニルヘプチル)ヘキサ-5-エン酸 ベンジルエステル(348)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000351
 化合物(345)の合成と同様に、化合物(344)(1.16g)から目的物(348)(淡黄色固体,1.38g,85%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.90 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.37-7.11 (18H, m), 6.91 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.84-6.82 (2H, m), 6.75 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.24 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.18 (1H, d, J=15.6 Hz), 5.79 (1H, dt, J=15.6, 7.0 Hz), 5.52 (1H, t, J=5.9 Hz), 5.14 (1H, d, J=12.2 Hz), 5.05 (1H, d, J=12.2 Hz), 4.66-4.61 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.29 (1H, dd, J=14.4, 5.9 Hz), 3.15-2.96 (3H, m), 2.74-2.68 (1H, m), 2.56 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.45-2.27 (4H, m), 2.20-2.11 (1H, m), 1.58-1.06 (12H, m), 
実施例349
(E)-(2S,3R)-3-[(S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-6-(4-メトキシフェニル)-2-(4-フェニルブチル)ヘキサン酸(349)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000352
 化合物(345)(0.443g)を乾燥THF(29mL)に溶かして、氷冷、アルゴンガス雰囲気下にて10%パラジウム炭素(114mg)を添加した。反応容器内を減圧により脱気した後、水素ガスで置換した。本懸濁液を室温、水素ガス雰囲気下にて5時間激しく撹拌した。不溶物をセライトパッドにより除去した後、THFで洗い込んだ。濾液と洗浄液は合わせて、減圧下、濃縮乾燥した。目的物(349)(白色固体,0.385g,98%)を得た。この物は精製せずに次工程に使用した。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.88 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.32-7.13 (11H, m), 7.00 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.90-6.88 (3H, m), 6.76 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.67 (1H, d, J=7.3 Hz), 5.44 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.62-4.57 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.45-3.36 (1H, m), 3.32-3.24 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.5, 8.9 Hz), 2.59-2.41 (7H, m), 2.29-2.24 (1H, m), 1.73-1.21 (10H, m).
実施例350
(E)-(2S,3R)-3-[(S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-6-(4-メトキシフェニル)-2-(5-フェニルペンチル)ヘキサン酸(350)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000353
 化合物(349)の合成と同様に、化合物(346)(1.25g)から目的物(350)(白色固体,1.09g,99%)を得た。この物は精製せずに次工程に使用した。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.87 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.27-7.13 (10H, m), 6.98 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.89-6.86 (3H, m), 6.79-6.74 (3H, m), 5.50 (1H, t, J=5.2 Hz), 4.64-4.58 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.44-3.35 (1H, m), 3.30-3.22 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.4, 8.5 Hz), 2.58-2.51 (4H, m), 2.47-2.39 (3H, m), 2.33-2.28 (1H, m), 1.69-1.20 (12H, m).
実施例351
(E)-(2S,3R)-3-[(S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-6-(4-メトキシフェニル)-2-(6-フェニルヘキシル)ヘキサン酸(351)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000354
 化合物(349)の合成と同様に、化合物(347)(0.992g)から目的物(351)(白色固体,0.869g,99%)を得た。この物は精製せずに次工程に使用した。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.92 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.27-7.13 (10H, m), 6.99 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.90 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.88-6.85 (2H, m), 6.81 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.76 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.48 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.64-4.59 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.44-3.35 (1H, m), 3.31-3.21 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.3, 8.9 Hz), 2.58-2.30 (8H, m), 1.70-1.19 (14H, m).
実施例352
(E)-(2S,3R)-3-[(S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-6-(4-メトキシフェニル)-2-(7-フェニルヘプチル)ヘキサン酸(352)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000355
 化合物(349)の合成と同様に、化合物(348)(1.33g)から目的物(352)(白色固体,1.19g,定量的)を得た。この物は精製せずに次工程に使用した。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.93 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.27-7.13 (10H, m), 6.99 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.90 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.88-6.85 (2H, m), 6.81 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.75 (2H, d, J=8.7 Hz), 5.47 (1H, t, J=5.5 Hz), 4.64-4.59 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.43-3.35 (1H, m), 3.31-3.21 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.3, 8.9 Hz), 2.58-2.31 (8H, m), 1.70-1.46 (6H, m), 1.30-1.20 (10H, m).
実施例353
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3(S)-(4-フェニルブチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(353)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000356
 化合物(349)(338mg)の乾燥DMF(5mL)溶液に、室温、アルゴンガス雰囲気下にて2-ヒドロキシピリジンN-オキシド(65mg)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(113mg)を添加して一晩撹拌した。この混合液にヒドロキシルアミン(50%inHO,39mg)を添加して、さらに室温で4時間撹拌した。反応液を水に注いだ後、析出物を濾取した。濾取物は水、エーテル次いでヘキサンで洗浄した。この固体を酢酸エチル-メタノール(4:1,10mL)混液に懸濁した後、撹拌しながら10分間煮沸還流した。室温まで放冷し、一晩静置した。析出物を濾取、冷酢酸エチル次いでヘキサンにて洗浄、減圧乾燥して目的物(353)(白色固体,227mg,66%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.42 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.73 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.16 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.90 (1H, t, J=5.2 Hz), 7.59 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.27-6.91 (16H, m), 6.73 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.57-4.51 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.23-3.18 (2H, m), 3.00 (1H, dd, J=14.5, 5.0 Hz), 2.88 (1H, dd, J=14.5, 9.4 Hz), 2.58 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.51-2.43 (DMSOと重なるため積分値不明, m), 2.35-2.23 (4H, m), 1.93-1.87 (1H, m), 1.43-0.79 (9H, m), 0.56-0.49 (1H, m).
FAB-MS(m/z): 703[M+H]+.
実施例354
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3(S)-(5-フェニルペンチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(354)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000357
 化合物(353)の合成と同様に、化合物(350)(0.542g)から目的物(354)(淡桃色固体,0.411g,74%)を得た。再結晶溶媒は酢酸エチル-メタノール(4:1,10mL)。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.42 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.73 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.90 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.59 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.30-6.93 (16H, m), 6.73 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.59-4.53 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.22-3.17 (2H, m), 3.00 (1H, dd, J=14.4, 5.2 Hz), 2.88 (1H, dd, J=14.4, 9.4 Hz), 2.57 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.51-2.41 (DMSOと重なるため積分値不明, m), 2.37-2.27 (2H, m), 1.92 (1H, td, J=10.9, 3.1 Hz), 1.41-0.83 (11H, m), 0.61-0.54 (1H, m).
FAB-MS(m/z): 717[M+H]+.
実施例355
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3(S)-(6-フェニルヘキシル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(355)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000358
 化合物(353)の合成と同様に、化合物(351)(0.518g)から目的物(355)(淡褐色固体,0.389g,74%)を得た。再結晶溶媒は酢酸エチル-メタノール(4:1,10mL)。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.40 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.72 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.17 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.90 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.60 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.28-7.12 (12H, m), 7.05-6.93 (4H, m), 6.73 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.58-4.52 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.23-3.18 (2H, m), 3.00 (1H, dd, J=14.4, 4.9 Hz), 2.88 (1H, dd, J=14.4, 9.5 Hz), 2.58 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.51-2.43 (DMSOと重なるため積分値不明, m), 2.36-2.27 (2H, m), 1.90 (1H, td, J=10.7, 2.8 Hz), 1.48-0.77 (13H, m), 0.57-0.50 (1H, m).
FAB-MS(m/z): 731[M+H]+.
実施例356
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3(S)-(7-フェニルヘプチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(356)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000359
 化合物(353)の合成と同様に、化合物(352)(0.500g)から目的物(356)(乳白色固体,0.398g,78%)を得た。再結晶溶媒は酢酸エチル(10mL)-メタノール(2mL)。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.41 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.72 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.17 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.90 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.59 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.29-7.12 (12H, m), 7.04 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.00-6.91 (2H, m), 6.73 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.57-4.51 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.23-3.18 (2H, m), 3.00 (1H, dd, J=14.5, 5.1 Hz), 2.88 (1H, dd, J=14.5, 9.4 Hz), 2.60-2.43 (DMSOと重なるため積分値不明, m), 2.36-2.27 (2H, m), 1.90 (1H, td, J=10.7, 2.8 Hz), 1.52-0.76 (15H, m), 0.56-0.49 (1H, m).
FAB-MS(m/z): 745[M+H]+.
実施例357
3-(4-メトキシフェニル)プロピオンアルデヒド(357)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000360
 塩化オキサリル(14.2mL,150×1.1mmol)の乾燥ジクロロメタン(320mL)溶液にアルゴンガス雰囲気下、-65℃以下でジメチルスルホキシド(16.0mL)の乾燥ジクロロメタン(50mL)溶液を滴下した。滴下後、混合液を-78℃付近で5分間撹拌し、次いで3-(4-メトキシフェニル)-1-プロパノール(25.0g)の乾燥ジクロロメタン(50mL)溶液を-65℃以下で滴下した。この混合液を-78℃付近で40分間撹拌した後、トリエチルアミン(68.6mL)を10分以上掛けて滴下し、次いで0℃付近まで上昇させて、さらに1時間撹拌した。反応液に水(150mL)を加えた後、よく振り混ぜて有機層を取った。有機層はさらに水、次いでブライン(×2)で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、減圧下濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにて精製(ヘキサン/酢酸エチル=93/7から72/28までグラディエント)、目的物画分を集めて濃縮乾燥し、目的物(357)(無色透明の液,22.11g,90%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 9.81 (1H, t, J=1.5 Hz), 7.11 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.5 Hz), 3.79 (3H, s), 2.91 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.77-2.73 (2H, m).
実施例358
8-(4-メトキシフェニル)オクタ-5-エン酸(358)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000361
 化合物(313)の合成と同様に、化合物(357)(6.32g)及び(4-カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(22.19g)から、目的物(358)(微黄色澄明の液,8.27g,86%)を得た。カラム精製条件はヘキサン:酢酸エチル=86:14から65:35までグラディエント。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.11-7.07 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.50-5.31 (2H, m), 3.78 (3H, s), 2.62-2.58 (2H, m), 2.34-2.24 (4H, m), 2.03 (2H, q, J=7.0 Hz), 1.71-1.59 (2H, m).
実施例359
9-(4-メトキシフェニル)ノナ-6-エン酸(359)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000362
 5-カルボキシペンチルトリフェニルホスホニウムブロミド(22.59g)をTHF(230mL)にけん濁させ、氷冷した。そこへ1mol/lリチウムヘキサメチルジシラジド(100mL)を加えて室温で2時間攪拌した。再度、氷冷し、そこへ3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピオンアルデヒド(357)(5.706g)のTHF溶液(12mL)を滴下した。室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。1mol/l塩酸を加えてpH=3にし、クロロホルム抽出した。飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(359)(8.811g,96.8%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.10(2H, d, J = 8.8 Hz), 6.82(2H, d, J = 8.8 Hz), 5.44-5.32(2H, m), 3.78(3H, s), 2.60(2H, t, J = 7.6 Hz), 2.37-2.25(4H, m), 2.02-1.96(2H, m), 1.63-1.55(2H, m), 1.42-1.24(2H, m).
実施例360
8-(4-メトキシフェニル)オクタン酸(360)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000363
 化合物(317)の合成と同様に、化合物(358)(8.03g)から目的物(360)(白色固体,7.93g,98%)を得た。この物は精製せずに次工程に使用した。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.08 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 3.78 (3H, s), 2.54 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.34 (2H, t, J=7.6 Hz), 1.66-1.54 (4H, m), 1.35-1.30 (6H, m).
実施例361
9-(4-メトキシフェニル)ノナン酸(361)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000364
 9-(4-メトキシフェニル)-ノナ-6-エン酸(359)(8.811g)を酢酸エチル(176mL)に溶解した。そこへ10%パラジウム炭素(0.9g)を加えて、水素置換した。水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。反応後、セライトろ過し、溶媒を留去し、標記の化合物(361)(7.566g,85.2%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm): 7.09(2H, d, J = 8.5 Hz), 6.82(2H, d, J = 8.5 Hz), 3.79(3H, s), 2.53(2H, t, J = 7.7 Hz), 2.34(2H, t, J = 7.4 Hz), 1.66-1.53(4H, m), 1.37-1.27(8H, m).
実施例362
(S)-4-ベンジル-3-[8-(4-メトキシフェニル)オクタノイル]オキサゾリジン-2-オン(362)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000365
 化合物(321)の合成と同様に、化合物(360)(7.83g)から目的物(362)(白色固体,9.77g,76%)を得た。カラム精製条件はヘキサン:酢酸エチル=86:14から65:35までグラディエント。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.20 (5H, m), 7.09 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.70-4.64 (1H, m), 4.22-4.14 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.30 (1H, dd, J=13.3, 3.3 Hz), 3.01-2.85 (2H, m), 2.76 (1H, dd, J=13.3, 9.6 Hz), 2.54 (2H, t, J=7.7 Hz), 1.72-1.54 (4H, m), 1.39-1.32 (6H, m).
実施例363
(S)-4-ベンジル-3-[9-(4-メトキシフェニル)ノナノイル]オキサゾリジン-2-オン(363)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000366
 9-(4-メトキシ-フェニル)-ノナン酸(361)(7.566g)をジクロロメタン(150mL)に溶解した。(S)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン(4.815g)、トリエチルアミン(9.57mL)、DMAP(349mg)を加えて氷冷した。そこへ2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド(8.037g)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、1mol/l塩酸、飽和重曹水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、標記の化合物(363)(11.95g,98.7%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.35-7.31(2H, m), 7.29-7.26(1H, m), 7.22-7.19(2H, m), 7.09(2H, d, J = 8.5 Hz), 6.82(2H, d, J = 8.5 Hz), 4.70-4.63(1H, m), 4.21-4.14(2H, m), 3.78(3H, s), 3.29(1H, dd, J = 13.4, 3.2 Hz), 3.00-2.84(2H, m), 2.76(1H, dd, J = 13.4, 9.5 Hz), 2.54(2H, t, J = 7.8 Hz), 1.72-1.65(2H, m), 1.60-1.54(2H, m), 1.39-1.30(8H, m).
実施例364
(R)-3-((S)-4-ベンジル-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル)-9-(4-メトキシフェニル)ノナン酸tert-ブチルエステル(364)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000367
 化合物(325)の合成と同様の方法で、化合物(362)(9.64g)から目的物(364)(黄色澄明の粘性液,12.4g,定量的,純度94.5%,目的物:最大不純物=99.2:0.8)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.26 (5H, m), 7.08 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.68-4.62 (1H, m), 4.19-4.12 (3H, m), 3.78 (3H, s), 3.34 (1H, dd, J=13.7, 3.2 Hz), 2.83-2.70 (2H, m), 2.52 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.46 (1H, dd, J=16.8, 4.4 Hz), 1.67-1.26 (10H, m), 1.42 (9H, s).
HPLCの操作条件
 カラム:Inertsil ODS-3(4.6mmI.D.×250mm)
 移動相:アセトニトリル/0.1vol%リン酸(4/1)
 流速:約1mL/分
 カラム温度:40℃付近の一定温度
 検出器:紫外吸光光度計(220nm)
 注入量:10μL(1mg/mL in MeCN)
 保持時間:11.6分(SM), 20.3分(目的物)
実施例365
(R)-3-((S)-4-ベンジル-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル)-10-(4-メトキシフェニル)デカン酸 tert-ブチルエステル(365)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000368
 化合物(325)の合成と同様の方法で、化合物(363)(11.6g)から目的物(365)(黄色澄明の粘性液,7.11g,48%,純度98.2%,目的物:最大不純物=99.8:0.2)を得た。カラム精製条件はヘキサン:酢酸エチル=97:3→95:5→93:7→91:9→89:11。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.25 (5H, m), 7.08 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.68-4.62 (1H, m), 4.20-4.13 (3H, m), 3.78 (3H, s), 3.35 (1H, dd, J=13.4, 3.2 Hz), 2.83-2.71 (2H, m), 2.52 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.47 (1H, dd, J=16.7, 4.3 Hz), 1.67-1.28 (12H, m), 1.43 (9H, s).
HPLCの操作条件
 カラム:Inertsil ODS-3(4.6mmI.D.×250mm)
 移動相:アセトニトリル/0.1vol%リン酸(4/1)
 流速:約1mL/分
 カラム温度:40℃付近の一定温度
 検出器:紫外吸光光度計(220nm)
 注入量:10μL(1mg/mL in MeCN)
 保持時間:14.8分(SM), 26.5分(目的物)
実施例366
(R)-2-[6-(4-メトキシフェニル)ヘキシル]コハク酸 4-tert-ブチルエステル(366)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000369
 化合物(329)の合成と同様の方法にて、化合物(364)(12.5g)から目的物(366)(無色澄明の粘性液,8.21g,95%)を得た。カラム精製条件はヘキサン:酢酸エチル=95:5→91:9→87:13→83:17。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.09 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.83 (2H, d, J=8.5 Hz), 3.80 (3H, s), 2.84-2.77 (1H, m), 2.62 (1H, dd, J=16.6, 9.3 Hz), 2.54 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.39 (1H, dd, J=16.6, 5.1 Hz), 1.69-1.49 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.36-1.30 (6H, m).
実施例367
(R)-2-[7-(4-メトキシフェニル)ヘプチル]コハク酸 4-tert-ブチルエステル(367)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000370
 化合物(329)の合成と同様の方法にて、化合物(365)(6.83g)から目的物(367)(微黄色澄明の粘性液,4.63g,96%)を得た。カラム精製条件はヘキサン:酢酸エチル=93:7→91:9→87:13→83:17。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.08 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 3.79 (3H, s), 2.83-2.76 (1H, m), 2.61 (1H, dd, J=16.5, 9.4 Hz), 2.53 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.38 (1H, dd, J=16.5, 5.0 Hz), 1.68-1.49 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.34-1.26 (8H, m).
実施例368
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-5-(4-メトキシフェニル)ペンタン酸 tert-ブチルエステル(368)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000371
 化合物(345)の合成と同様にして、化合物(54)(0.500g)から、目的物(368)(淡黄色固体,0.724g,75%)を得た。カラム精製条件はクロロホルム:酢酸エチル=95:5→93:7→9:1。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8.09 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.36 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.23-7.12 (5H, m), 7.01-6.98 (3H, m), 6.87-6.85 (2H, m), 6.79 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.43 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.69 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.67-4.61 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.43-3.25 (3H, m), 3.09 (1H, dd, J=14.4, 8.8 Hz), 2.63-2.35 (7H, m), 1.91-1.82 (1H, m), 1.67-1.57 (1H, m), 1.41 (9H, s).
実施例369
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-7-(4-メトキシフェニル)ヘプタン酸 tert-ブチルエステル(369)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000372
 2-[4-(4-メトキシフェニル)ブチル]コハク酸4-tert-ブチル(56)(585mg)をDMF(5.9mL)に溶解した。そこへEDCI(334mg)、HOBt(235mg)を加えて室温で1時間攪拌した。2-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)-N-フェネチル-プロピオンアミド(99)(499mg)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去し、クロロホルムに溶解し、1mol/l塩酸、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(369)(706mg,77.8%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ7.98(1H, s), 7.77(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.36(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.22(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.17-7.14(4H, m), 7.04(2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.87(2H, t, J = 3.8 Hz), 6.80(2H, d, J = 8.5 Hz), 6.39(1H, d, J = 7.6 Hz), 5.64(1H, t, J = 5.9 Hz), 4.65-4.60(1H, m), 3.76(3H, s), 3.41-3.24(3H, m), 3.06(1H, dd, J = 14.1, 8.8 Hz), 2.58-2.33(7H, m), 1.56-1.47(3H, m), 1.41(9H, s), 1.40-1.33(1H, m), 1.28-1.18(2H, m).
実施例370
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-8-(4-メトキシフェニル)オクタン酸 tert-ブチルエステル(370)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000373
 2-[5-(4-メトキシフェニル)ペンチル]コハク酸4-tert-ブチル(57)(576mg)をDMF(5.8mL)に溶解した。そこへEDCI(314mg)、HOBt(222mg)を加えて室温で1時間攪拌した。2-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)-N-フェネチル-プロピオンアミド(99)(470mg)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去し、クロロホルムに溶解し、1mol/l塩酸、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(370)(592mg,67.5%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.97(1H, s), 7.76(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.35(1H, d, J = 7.1 Hz), 7.21(1H, t, J = 7.4 Hz), 7.16-7.14(4H, m), 7.06(2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.87-6.84(2H, m), 6.81(2H, d, J = 8.3 Hz), 6.38(1H, d, J = 8.3 Hz), 5.69(1H, t, J = 5.5 Hz), 4.65-4.60(1H, m), 3.78(3H, s), 3.40-3.25(3H, m), 3.07(1H, dd, J = 14.4, 8.5 Hz), 2.58-2.41(6H, m), 2.35(1H, dd, J = 15.4, 3.4 Hz), 1.54-1.47(3H, m), 1.42(9H, s), 1.39-1.22(6H, m).
実施例371
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-9-(4-メトキシフェニル)ノナン酸 tert-ブチルエステル(371)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000374
 化合物(345)の合成と同様にして、化合物(366)(0.500g)から、目的物(371)(淡黄色固体,0.574g,64%)を得た。カラム精製条件はクロロホルム→クロロホルム:酢酸エチル=95:5。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8.00 (1H, s), 7.76 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.23-7.13 (5H, m), 7.06 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.99 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.87-6.84 (2H, m), 6.80 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.39 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.69 (1H, t, J=5.5 Hz), 4.66-4.60 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.40-3.23 (3H, m), 3.07 (1H, dd, J=14.1, 8.5 Hz), 2.58-2.41 (6H, m), 2.36 (1H, dd, J=15.4, 3.4 Hz), 1.57-1.47 (3H, m), 1.42 (9H, s), 1.35-1.16 (7H, m).
実施例372
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-10-(4-メトキシフェニル)デカン酸 tert-ブチルエステル(372)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000375
 化合物(345)の合成と同様にして、化合物(367)(0.500g)から、目的物(372)(淡黄色固体,0.735g,83%)を得た。カラム精製条件はクロロホルム→クロロホルム:酢酸エチル=93:7。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8.09 (1H, s), 7.76 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.23-7.13 (5H, m), 7.07 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.99 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.87-6.85 (2H, m), 6.81 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.41 (1H, d, J=7.6 Hz), 5.71 (1H, t, J=5.4 Hz), 4.66-4.61 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.40-3.24 (3H, m), 3.07 (1H, dd, J=14.3, 8.7 Hz), 2.59-2.41 (6H, m), 2.36 (1H, dd, J=15.1, 3.4 Hz), 1.57-1.49 (3H, m), 1.42 (9H, s), 1.37-1.17 (9H, s).
実施例373
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-(メチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-6-(4-メトキシフェニル)ヘキサン酸 tert-ブチルエステル(373)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000376
 化合物(345)の合成と同様にして、化合物(55)(1.00g)とL-トリプトファン-N-メチルアミド塩酸塩(0.865g)から、目的物(373)(乳白色固体,1.34g,83%)を得た。カラム精製条件はヘキサン:酢酸エチル=88:12から0:100までグラディエント。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8.07 (1H, s), 7.72 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.22-7.11 (2H, m), 7.06 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.01 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.36 (1H, d, J=7.6 Hz), 5.82 (1H, q, J=4.6 Hz), 4.66-4.61 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.36 (1H, dd, J=14.6, 5.5 Hz), 3.13 (1H, dd, J=14.6, 8.1 Hz), 2.61 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.57-2.33 (5H, m), 1.60-1.36 (4H, m), 1.40 (9H, s).
実施例374
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-5-(4-メトキシフェニル)ペンタン酸(374)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000377
 化合物(368)(0.634g)の乾燥ジクロロメタン(8.5mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下にてトリフルオロ酢酸(3.4mL)を添加した。反応液を氷冷にて5分間、次いで室温で1時間撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。残留物にエーテルとヘキサンを加えて超音波処理により粉末化した。固体を濾取、ヘキサンで洗浄、減圧乾燥して目的物(374)(微褐色固体,0.544g,95%)を得た。この物は精製せずに次工程に使用した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.04 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.92 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.24-6.95 (10H, m), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.54-4.48 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.30-3.14 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.6, 6.3 Hz), 2.94 (1H, dd, J=14.5, 7.7 Hz), 2.72-2.65 (1H, m), 2.58 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.45-2.38 (3H, m), 2.25 (1H, dd, J=16.1, 6.3 Hz), 1.71-1.54 (2H, m).
実施例375
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-7-(4-メトキシフェニル)ヘプタン酸(375)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000378
 3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-7-(4-メトキシ-フェニル)-ヘプタン酸tert-ブチルエステル(369)(706mg)をジクロロメタン(7.1mL)に溶解し、氷冷した。そこへトリフルオロ酢酸(2.8mL)を加えて室温で1時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、ヘキサン、エーテルを加えて超音波処理した。沈殿物をろ過してエーテルで洗った。減圧乾燥し、標記の化合物(375)(594mg,92.3%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 12.11(1H, s), 10.77(1H, s), 8.03(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.86(1H, t, J = 5.6 Hz), 7.55(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.31(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.24(2H, t, J = 7.0 Hz), 7.19-7.10(4H, m), 7.06-7.02(3H, m), 6.96(1H, t, J = 7.4 Hz), 6.79(2H, d, J = 8.5 Hz), 4.50-4.44(1H, m), 3.69(3H, s), 3.28-3.13(2H, m), 3.03(1H, dd, J = 14.5, 5.9 Hz), 2.91(1H, dd, J = 14.5, 7.9 Hz), 2.64-2.56(3H, m), 2.43-2.32(3H, m), 2.17(1H, dd, J = 16.6, 6.6 Hz), 1.48-1.12(7H, m).
実施例376
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-8-(4-メトキシフェニル)オクタン酸(376)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000379
 3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-8-(4-メトキシ-フェニル)-オクタン酸tert-ブチルエステル(370)(592mg)をジクロロメタン(6.1mL)に溶解し、氷冷した。そこへトリフルオロ酢酸(2.4mL)を加えて室温で1時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、ヘキサン、エーテルを加えて超音波処理した。沈殿物をろ過してエーテルで洗った。減圧乾燥し、標記の化合物(376)(509mg,93.8%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 12.09(1H, s), 10.77(1H, s), 8.02(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.87(1H, t, J = 5.6 Hz), 7.55(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.31(1H, d, J = 6.6 Hz), 7.25-7.21(2H, m), 7.16(1H, t, J = 6.8 Hz), 7.11-7.09(3H, m), 7.06-7.02(3H, m), 6.96(1H, t, J = 6.8 Hz), 6.78(2H, d, J = 8.5 Hz), 4.50-4.45(1H, m), 3.69(3H, s), 3.25-3.12(2H, m), 3.03(1H, dd, J = 14.6, 6.3 Hz), 2.91(1H, dd, J = 14.6, 7.8 Hz), 2.64-2.55(3H, m), 2.44(2H, t, J = 7.9 Hz), 2.35(1H, dd, J = 16.2, 7.7 Hz), 2.18(1H, dd, J = 16.2, 6.7 Hz), 1.46-1.17(9H, m).
実施例377
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-9-(4-メトキシフェニル)ノナン酸(377)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000380
 化合物(374)の合成と同様にして、化合物(371)(0.535g)から目的物(377)(褐色固体,0.493g,定量的)を得た。この物は精製せずに次工程に使用した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.01 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.86 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32-6.94 (11H, m), 6.79 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.50-4.44 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.27-3.12 (2H, m), 3.03 (1H, dd, J=14.5, 6.2 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.5, 7.7 Hz), 2.65-2.55 (3H, m), 2.44 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.35 (1H, dd, J=16.2, 7.7 Hz), 2.17 (1H, dd, J=16.2, 6.7 Hz), 1.50-1.11 (10H, m).
実施例378
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-10-(4-メトキシフェニル)デカン酸(378)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000381
 化合物(374)の合成と同様にして、化合物(372)(0.665g)から目的物(378)(褐色固体,0.553g,91%)を得た。この物は精製せずに次工程に使用した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.02 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.86 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32-6.94 (11H, m), 6.80 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.50-4.44 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.27-3.13 (2H, m), 3.03 (1H, dd, J=14.6, 6.3 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.6, 7.7 Hz), 2.65-2.56 (3H, m), 2.45 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.35 (1H, dd, J=16.2, 7.7 Hz), 2.17 (1H, dd, J=16.2, 6.5 Hz), 1.50-1.11 (12H, m).
実施例379
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-(メチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-6-(4-メトキシフェニル)ヘキサン酸(379)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000382
化合物(374)の合成と同様にして、化合物(373)(1.24g)から目的物(379)(乳白色固体,1.08g,97%)を得た。この物は精製せずに次工程に使用した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.02 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.71 (1H, q, J=4.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.06-6.94 (4H, m), 6.80 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.48-4.43 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.06 (1H, dd, J=14.4, 6.3 Hz), 2.94 (1H, dd, J=14.4, 7.6 Hz), 2.69-2.62 (1H, m), 2.54-2.33 (3H, m), 2.18 (1H, dd, J=16.2, 6.5 Hz), 1.42-1.31 (4H, m).
実施例380
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(380)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000383
 化合物(353)の合成と同様に、化合物(374)(0.440g)から化合物(380)(白色固体,0.160g,35%)を得た。再結晶溶媒は酢酸エチル-メタノール(5:1,12mL)を用いた。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.39 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.73 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.05-8.00 (2H, m), 7.58 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.25-6.95 (10H, m), 6.80 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.51-4.46 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.36-3.19 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.6, 5.6 Hz), 2.94 (1H, dd, J=14.6, 8.5 Hz), 2.70-2.63 (1H, m), 2.61 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.43-2.28 (2H, m), 2.11 (1H, dd, J=14.5, 6.7 Hz), 2.00 (1H, dd, J=14.5, 7.9 Hz), 1.66-1.47 (2H, m).
FAB-MS(m/z): 557[M+H]+.
実施例381
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[4-(4-メトキシフェニル)ブチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(381)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000384
 3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-7-(4-メトキシ-フェニル)-ヘプタン酸(375)(547mg)をDMF(5.5mL)に溶解した。そこへEDCI(220mg)、2-ヒドロキシ-ピリジン-N-オキシド(128mg)を加えて、一晩攪拌した。50%ヒドロキシアミン水溶液(0.07ml)を加えて室温で4時間攪拌した。水(80mL)に反応液を注いだ。沈殿物をろ過して、水、エーテルで洗った。減圧乾燥することにより標記の化合物(381)(519mg,92.4%)を得た。これをエタノール(20mL)で再結晶し、標記の化合物(381)(369mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.77(1H, s), 10.38(1H, s), 8.71(1H, s), 7.99(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.92(1H, t, J = 5.4 Hz), 7.56(1H, d, J = 6.6 Hz), 7.31(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.25(2H, t, J = 6.6 Hz), 7.19-7.11(4H, m), 7.06-7.02(3H, m), 6.96(1H, t, J = 7.6 Hz), 6.79(2H, d, J = 7.6 Hz), 4.47-4.42(1H, m), 3.69(3H, s), 3.27-3.17(2H, m), 3.05(1H, dd, J = 14.4, 6.0 Hz), 2.93(1H, dd, J = 14.4, 8.1 Hz), 2.61(3H, t, J = 7.4 Hz), 2.39(2H, t, J = 7.7 Hz), 2.07(1H, dd, J = 14.6, 6.8 Hz), 1.95(1H, dd, J = 14.6, 7.8 Hz), 1.48-1.23(4H, m), 1.16-1.08(2H, m).
FAB-MS(m/z): 585[M+H]+.
実施例382
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[5-(4-メトキシフェニル)ペンチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(382)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000385
 3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-8-(4-メトキシ-フェニル)-オクタン酸(376)(463mg)をDMF(4.6mL)に溶解した。そこへEDCI(182mg)、2-ヒドロキシ-ピリジン-N-オキシド(106mg)を加えて、一晩攪拌した。50%ヒドロキシアミン水溶液(0.058mL)を加えて室温で4時間攪拌した。水(80mL)に反応液を注いだ。沈殿物をろ過して、水、エーテルで洗った。減圧乾燥することにより標記の化合物(382)(445mg,94.1%)を得た。これをエタノール(15mL)で再結晶し、標記の化合物(382)(348mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.77(1H, s), 10.37(1H, s), 8.71(1H, s), 7.99(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.93(1H, t, J = 5.4 Hz), 7.55(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.31(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.24(2H, t, J = 7.4 Hz), 7.19-7.11(4H, m), 7.06-7.02(3H, m), 6.96(1H, t, J = 7.4 Hz), 6.78(2H, d, J = 8.1 Hz), 4.48-4.42(1H, m), 3.69(3H, s), 3.26-3.16(2H, m), 3.05(1H, dd, J = 14.6, 5.7 Hz), 2.92(1H, dd, J = 14.6, 8.3 Hz), 2.60(3H, t, J = 7.4 Hz), 2.44(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.06(1H, dd, J = 14.3, 6.5 Hz), 1.95(1H, dd, J = 14.3, 8.2 Hz), 1.44-1.29(4H, m), 1.26-1.09(4H, m).
FAB-MS(m/z): 599[M+H]+.
実施例383
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[6-(4-メトキシフェニル)ヘキシル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(383)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000386
 化合物(353)の合成と同様に、化合物(377)(0.374g)から目的物(383)(白色固体,0.244g,64%)を得た。再結晶溶媒には酢酸エチル-メタノール(5:1,6mL)を用いた。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, s), 10.38 (1H, s), 8.73 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.93 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31-6.94 (11H, m), 6.79 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.47-4.41 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.27-3.14 (2H, m), 3.05 (1H, dd, J=14.5, 5.9 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.5, 8.4 Hz), 2.61-2.58 (3H, m), 2.43 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.06 (1H, dd, J=14.5, 6.7 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.5, 8.1 Hz), 1.47-1.08 (10H, m).
FAB-MS(m/z): 613[M+H]+.
実施例384
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[6-(4-メトキシフェニル)ヘプチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(384)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000387
 化合物(353)の合成と同様に、化合物(378)(0.439g)から化合物(384)(乳白色固体,0.340g,83%)を得た。再結晶溶媒には酢酸エチル-メタノール(5:1,6mL)を用いた。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, s), 10.38 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.93 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31-6.94 (11H, m), 6.80 (2H, d, J=8.1 Hz), 4.47-4.41 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.27-3.17 (2H, m), 3.05 (1H, dd, J=14.5, 5.9 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.5, 8.4 Hz), 2.62-2.58 (3H, m), 2.44 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.06 (1H, dd, J=14.5, 6.5 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.5, 8.1 Hz), 1.47-1.09 (12H, m).
FAB-MS(m/z): 627[M+H]+.
実施例385
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド(385)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000388
 化合物(353)の合成と同様に、化合物(379)(0.800g)から目的物(385)(乳白色固体,0.383g,47%)を得た。再結晶溶媒には酢酸エチル-メタノール(5:1,12mL)を用いた。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, s), 10.39 (1H, s), 8.74 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.82 (1H, q, J=4.4 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.12 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.06-6.94 (4H, m), 6.79 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.45-4.40 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J=14.6, 5.6 Hz), 2.95 (1H, dd, J=14.6, 8.4 Hz), 2.64-2.33 (DMSOと重なるため積分値は不明, m), 2.09 (1H, dd, J=14.3, 6.9 Hz), 1.95 (1H, dd, J=14.3, 7.7 Hz), 1.41-1.24 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 481[M+H]+.
実施例386
(1-フェネチルカルバモイル-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(386)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000389
 Boc-Phe-OH(1.002g,3.78mmol)をTHF(10mL)に溶解し、氷冷した。1,1’-カルボニルジイミダゾール(735mg,3.78×1.2mmol)を加えて2時間攪拌した。再び氷冷し、フェネチルアミン(0.569mL,3.78×1.2mmol)を加えて一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、1mol/l塩酸、飽和重曹水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記の化合物(386)(1.479g,quant.)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.32-7.18(8H, m), 7.03(2H, d, J=7.3 Hz), 5.73(1H, s), 5.04(1H, s), 4.24(1H, q, J=7.3 Hz), 3.51-3.34(2H, m), 3.08-2.97(2H, m), 2.73-2.59(2H, m), 1.39(9H, s).
実施例387
2-アミノ-N-フェネチル-3-フェニル-プロピオンアミド(387)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000390
 (1-フェネチルカルバモイル-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(386)(1.479g)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、氷冷した。そこへトリフルオロ酢酸(5.6mL)を加え、2時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。氷冷した炭酸ナトリウム水溶液(10g,150mL)に反応液を注いだ。クロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記の化合物(387)(1.148g,quant.)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.33-7.14(10H, m), 3.58-3.48(3H, m), 3.24(1H, dd, J=13.8, 4.0 Hz), 2.79(2H, t, J=7.1 Hz), 2.66(1H, dd, J=13.8, 9.5 Hz).
実施例388
6-(4-メトキシ-フェニル)-3-(1-フェネチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(388)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000391
 2-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-スクシン酸4-tert-ブチルエステル(55)(1.463g)をDMF(15mL)に溶解した。そこへEDCI(870mg,3.78×1.2mmol)、HOBt(613mg,3.78×1.2mmol)を加えて室温で1時間攪拌した。そこへ2-アミノ-N-フェネチル-3-フェニル-プロピオンアミド(387)(1.148g)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶かして1mol/l塩酸、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、標記の化合物(388)(1.798g,83.1%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm): 7.30-7.19(8H, m), 7.00(4H, dd, J=18.4, 7.7 Hz), 6.79(2H, d, J=8.8 Hz), 6.27(1H, d, J=8.8 Hz), 5.73(1H, t, J=5.5 Hz), 4.50(1H, dd, J=14.1, 8.8 Hz), 3.75(3H,s), 3.44-3.29(2H, m), 3.12(1H, dd, J=13.3, 6.0 Hz), 2.97(1H, dd, J=13.3, 7.9 Hz), 2.68-2.45(6H, m), 2.33(1H, t, J=10.0 Hz), 1.52-1.44(4H, m), 1.41(9H, s).
実施例389
6-(4-メトキシ-フェニル)-3-(1-フェネチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-ヘキサン酸(389)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000392
 6-(4-メトキシ-フェニル)-3-(1-フェネチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(388)(1.798g)をジクロロメタン(18mL)に溶解し、氷冷した。そこへトリフルオロ酢酸(7mL)を加えて4時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。エーテル、ヘキサンを加えて超音波処理した。ろ過して、減圧乾燥し、標記の化合物(389)(1.482g,91.4%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.09(1H, d, J=8.1 Hz), 7.91(1H, t, J=5.6 Hz), 7.28-7.14(10H, m), 7.05(2H, d, J=8.5 Hz), 6.77(2H, d, J=8.5 Hz), 4.44(1H, dd, J=14.1, 8.5 Hz), 3.67(3H, s), 3.29-3.15(2H, m), 2.90(1H, dd, J=13.7, 5.4 Hz), 2.78(1H, dd, J=13.7, 5.4 Hz), 2.67-2.58(3H, m), 2.46-2.38(2H, m), 2.29(1H, dd, J=15.7, 7.4 Hz), 2.14(1H, dd, J=15.7, 7.4 Hz), 1.43-1.29(4H, m).
実施例390
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-フェニルアラニン-N-フェネチルアミド(390)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000393
 6-(4-メトキシ-フェニル)-3-(1-フェネチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-ヘキサン酸(389)(1.343g)をDMF(13mL)に溶解した。そこへ2-ヒドロキシ-ピリジン-N-オキシド(347mg)、EDCI(594mg)を加えて室温で一晩攪拌した。そこへ50%ヒドロキシルアミン水溶液(0.19mL)を加えて室温で4時間攪拌した。反応後、水(200mL)に反応液を注いだ。沈殿物をろ過し、水、エーテル、ヘキサンで洗った。減圧乾燥し、標記の化合物(390)(1.364g,97.4%)を得た。これをエタノール(80mL)で再結晶し、標記の化合物(1.147g)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.38(1H, s), 8.74(1H, s), 8.10(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.00(1H, t, J = 5.6 Hz), 7.28-7.15(10H, m), 7.04(2H, d, J = 9.0 Hz), 6.77(2H, d, J = 9.0 Hz), 4.44-4.38(1H, m), 3.67(3H, s), 3.26-3.19(2H, m), 2.95(1H, dd, J = 14.0, 5.2 Hz), 2.78(1H, dd, J = 14.0, 9.4 Hz), 2.64-2.59(3H, m), 2.45-2.34(2H, m), 2.02-1.88(2H, m), 1.40-1.25(4H, m).
FAB-MS(m/z): 532[M+H]+.
実施例391
4-ベンジル-3-ペンタ-4-エノイル-オキサゾリジン-2-オン(391)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000394
 4-ペンタン酸(8.68mL)をジクロロメタン(174mL)に溶解した。(S)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン(15.062g)、トリエチルアミン(28.4mL)、DMAP(10.38g)を加えて氷冷した。そこへ2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド(23.887g)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、1mol/l塩酸、飽和重曹水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、標記の化合物(391)(22.826g,quant.)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.35-7.20(5H, m), 5.94-5.84(1H, m), 5.14-5.02(2H, m), 4.71-4.65(1H, m), 4.23-4.16(2H, m), 3.30(1H, dd, J = 13.2, 3.4 Hz), 3.14-2.98 (2H, m), 2.76(1H, dd, J = 13.2, 9.9 Hz), 2.50-2.43(2H, m).
実施例392
3-(4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルエステル(392)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000395
 4-ベンジル-3-ペンタ-4-エノイル-オキサゾリジン-2-オン(391)(22.826g)をTHF(340mL)に溶解した。-78℃にして1mol/lリチウムヘキサメチルジシラジドTHF溶液(93.5mL)を加え、1.5時間攪拌した。ブロモ酢酸tertブチルエステル(31.4mL)のTHF溶液(50mL)を加えて1時間攪拌した。一晩かけて室温に戻した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、THFを除去した。クロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、標記の化合物(392)(35.965g,quant.,目的物:最大不純物=93.6:6.4,目的物の保持時間9.1分)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.35-7.20(5H, m), 5.83-5.73(1H, m), 5.14-5.02(2H, m), 4.68-4.62(1H, m), 4.30-4.23(1H, m), 4.18-4.11(3H, m), 3.75(1H, s), 3.34(1H, dd, J = 13.4, 3.2 Hz), 2.85-2.72(2H, m), 2.50-2.38(2H, m), 2.24-2.17(1H, m), 1.42(9H, s).
HPLC測定条件
 カラム:Inertsil ODS-3(5μm, 4.6×250mm)
 移動相:アセトニトリル-0.1v/v%リン酸混液(3:1)
 流量:約1ml/分
 カラム温度:40度付近の一定温度
 検出器:紫外吸光光度計(220nm)
 注入量:10μg/10μl(アセトニトリル溶液)
 面積測定範囲:約60分
実施例393
2-アリル-スクシン酸4-tert-ブチルエステル(393)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000396
 3-(4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルエステル(392)(35.965g)をTHF/HO=4/1(360mL)に溶解し、氷冷した。そこへ30%過酸化水素水(52mL)、水酸化リチウム1水和物(4.636g)水溶液(90mL)を加えて室温で6時間攪拌した。そこへ2mol/l亜硫酸ナトリウム水溶液(115mL)を加えた。THFを除去した。1mol/l塩酸を加えてpH=2にした。クロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、標記の化合物(393)(15.876g,87.2%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm): 10.65(1H, s), 5.87-5.69(1H, m), 5.13-5.04(2H, m), 2.94-2.87(1H, m), 2.61(1H, dd, J=17.1, 9.0 Hz), 2.50-2.39(2H, m), 2.34-2.27(1H, m), 1.44(9H, s).
実施例394
3-(1-フェネチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-ヘキサ-5-エン酸 tert-ブチルエステル(394)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000397
 2-アリル-スクシン酸4-tert-ブチルエステル(393)(1.008g)をDMF(10mL)に溶解した。そこへEDCI(901mg)、HOBt(635mg)を加えて室温で2時間攪拌した。そこへ2-アミノ-N-フェネチル-3-フェニル-プロピオンアミド(387)(1.515g)のDMF溶液(3mL)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去して、1mol/l塩酸、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(394)(1.026g,56.6%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.31-7.18(10H, m), 7.00-6.98(2H, m), 6.26(1H, d, J = 8.0 Hz), 5.83(1H, t, J = 5.7 Hz), 5.63-5.55(1H, m), 5.00-4.94(2H, m), 4.56-4.52(1H, m), 3.41-3.37(2H, m), 3.16(1H, dd, J = 13.3, 5.7 Hz), 2.98(1H, dd, J = 13.3, 7.9 Hz), 2.70-2.50(4H, m), 2.37(1H, dd, J = 16.0, 3.7 Hz), 2.31-2.25(1H, m), 2.14-2.09(1H, m), 1.43(9H, s).
実施例395
6-ナフタレン-1-イル-3-(1-フェネチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(395)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000398
 3-(1-フェネチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルエステル(394)(626mg)をTHF(12mL)に溶解し、氷冷した。そこへ0.5mol/l9-BBN(5.4mL)を加えて室温で2時間攪拌した。3mol/lリン酸カリウム水溶液(0.9mL)、1-ブロモナフタレン(0.209mL)、DMF(12mL)、PdCl(dppf)CHCl(55mg)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。飽和重曹水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(395)(530mg,66%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.95(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.84-7.81(1H, m), 7.69(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.50-7.42(2H, m), 7.37-7.34(1H, m), 7.28-7.16(9H, m), 6.94-6.91(2H, m), 6.29(1H, d, J = 8.8 Hz), 5.72(1H, t, J = 5.9 Hz), 4.52-4.46(1H, m), 3.38-3.25(2H, m), 3.13-2.93(4H, m), 2.63-2.47(4H, m), 2.36-2.29(1H, m), 1.74-1.63(4H, m), 1.39(9H, s).
実施例396
6-ナフタレン-1-イル-3-(1-フェネチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-ヘキサン酸(396)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000399
 6-ナフタレン-1-イル-3-(1-フェネチルカルバモイル-2-フェニルエチルカルバモイル)-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(395)(405mg)をジクロロメタン(4mL)に溶解し、氷冷した。そこへトリフルオロ酢酸(1.6mL)を加えて室温で1.5時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。ヘキサン、エーテルを加えて超音波処理した。沈殿物をろ過し、ヘキサン、エーテルで洗った。減圧乾燥することにより、標記の化合物(396)(324mg,89.0%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 12.11(1H, s), 8.12(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.01(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.91-7.87(2H, m), 7.73(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.54-7.45(2H, m), 7.39-7.31(2H, m), 7.26-7.10(10H, m), 4.47-4.41(1H, m), 3.25-3.10(2H, m), 3.04-2.87(3H, m), 2.77(1H, dd, J = 13.9, 8.5 Hz), 2.71-2.67(1H, m), 2.56(2H, t, J = 7.3 Hz), 2.32(1H, dd, J = 16.3, 7.6 Hz), 2.16(1H, dd, J = 16.3, 6.8 Hz), 1.56-1.44(4H, m).
実施例397
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(ナフタレン-1-イル)プロピル]サクシニル]-L-フェニルアラニン-N-フェネチルアミド(397)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000400
 6-ナフタレン-1-イル-3-(1-フェネチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-ヘキサン酸(396)(324mg)をDMF(3.2mL)に溶解した。そこへEDCI(138mg)、2-ヒドロキシ-ピリジン-N-オキシド(80mg)を加えて、一晩攪拌した。50%ヒドロキシアミン水溶液(0.044mL)を加えて室温で5時間攪拌した。水(60mL)に反応液を注いだ。沈殿物をろ過して、水、エーテルで洗った。減圧乾燥することにより標記の化合物(397)(276mg,83.3%)を得た。これをエタノール(15mL)で再結晶し、標記の化合物(397)(191mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.39(1H, s), 8.75(1H, s), 8.12(1H, d, J = 8.1 Hz), 8.00-7.96(2H, m), 7.88(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.73(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.53-7.46(2H, m), 7.37(1H, t, J = 7.2 Hz), 7.30(1H, d, J = 7.2 Hz), 7.26-7.10(10H, m), 4.44-4.38(1H, m), 3.23-3.12(2H, m), 3.00-2.87(3H, m), 2.80-2.73(1H, m), 2.69-2.63(1H, m), 2.57(2H, t, J = 7.2 Hz), 2.05-1.91(1H, m), 1.54-1.39(4H, m).
FAB-MS(m/z): 552[M+H]+.
実施例398
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルエステル(398)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000401
 2-アリル-スクシン酸4-tert-ブチルエステル(393)(1.008g)をDMF(10mL)に溶解した。そこへEDCI(901mg)、HOBt(635mg)を加えて室温で2時間攪拌した。そこへ2-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)-N-フェネチル-プロピオンアミド(99)(1.515g)のDMF溶液(3mL)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去して、1mol/l塩酸、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(1.026g,56.6%)を得た。
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.80(1H, s), 8.06(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.87(1H, t, J = 5.4 Hz), 7.56(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.31(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.27-7.23(2H, m), 7.19-7.10(5H, m), 7.05(1H, t, J = 7.6 Hz), 6.96(1H, t, J = 7.6 Hz), 5.72-5.62(1H, m), 4.96(2H, t, J = 13.9 Hz), 4.48-4.42(1H, m), 3.28-3.14(2H, m), 3.02(1H, dd, J = 14.4, 5.9 Hz), 2.90(1H, dd, J = 14.4, 8.1 Hz), 2.73-2.67(1H, m), 2.58(2H, t, J = 7.0 Hz), 2.32(1H, dd, J = 14.4, 8.3 Hz), 2.24-2.02(3H, m), 1.31 (9H, s).
実施例399
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-ナフタレン-1-イル-ヘキサン酸 tert-ブチルエステル(399)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000402
 3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルエステル(398)(240mg)をTHF(4.8mL)に溶解し、氷冷した。そこへ0.5mol/l9-BBN(1.92mL)を加えて室温で2時間攪拌した。3mol/lリン酸カリウム水溶液(0.32mL)、1-ブロモナフタレン(0.074mL)、DMF(4.8mL)、PdCl(dppf)CHCl(20mg)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。飽和重曹水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(399)(167mg,55%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ= 7.95(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.87-7.82(2H, m), 7.74(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.69(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.50-7.42(2H, m), 7.37-7.31(2H, m), 7.24-7.11(6H, m), 6.93(1H, d, J = 2.0 Hz), 6.81-6.78(2H, m), 6.36(1H, d, J = 7.8 Hz), 5.66(1H, t, J = 5.9 Hz), 4.63-4.58(1H, m), 3.37-3.22(3H, m), 3.08-2.96(3H, m), 2.58-2.34(5H, m), 1.73-1.61(4H, m), 1.39(9H, s).
実施例400
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-ナフタレン-1-イル-ヘキサン酸(400)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000403
 3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-ナフタレン-1-イル-ヘキサン酸(399)(299mg)をジクロロメタン(3mL)に溶解し、氷冷した。そこへトリフルオロ酢酸(1.2mL)を加えて室温で1時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。ヘキサン、エーテルを加えて超音波処理した。沈殿物をろ過し、ヘキサン、エーテルで洗った。減圧乾燥することにより、標記の化合物(400)(214mg,79.1%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ= 12.11(1H, s), 10.77(1H, s), 8.09(1H, d, J = 8.1 Hz), 8.01(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.89-7.82(2H, m), 7.72(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.56-7.47(3H, m), 7.38-7.30(3H, m), 7.24-6.96(9H, m), 4.51-4.45(1H, m), 3.20-3.09(2H, m), 3.05-2.88(4H, m), 2.76-2.66(1H, m), 2.37(1H, dd, J = 16.1, 7.8 Hz), 2.20(1H, dd, J = 16.1, 6.5 Hz), 1.63-1.45(4H, m).
実施例401
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(ナフタレン-1-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(401)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000404
 3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-ナフタレン-1-イル-ヘキサン酸(400)(214mg)をDMF(2mL)に溶解した。そこへEDCI(84mg)、2-ヒドロキシ-ピリジン-N-オキシド(49mg)を加えて、一晩攪拌した。50%ヒドロキシアミン水溶液(0.027mL)を加えて室温で5時間攪拌した。水(100mL)に反応液を注いだ。沈殿物をろ過して、水、エーテルで洗った。減圧乾燥することにより標記の化合物(401)(169mg,77.3%)を得た。これをエタノール(7mL)で再結晶し、標記の化合物(401)(25mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ= 10.78(1H, s), 10.39(1H, s), 8.73(1H, s), 8.07(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.99(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.90-7.86(2H, m), 7.72(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.56-7.46(3H, m), 7.38-7.29(3H, m), 7.24-7.20(3H, m), 7.17-7.02(6H, m), 6.98-6.94(1H, m), 4.47-4.42(1H, m), 3.19-3.11(2H, m), 3.08-3.00(2H, m), 2.96-2.89(3H, m), 2.73-2.67(2H, m), 2.09(1H, dd, J = 14.4, 6.6 Hz), 1.97(1H, dd, J = 14.4, 7.8 Hz), 1.61-1.40(4H, m).
FAB-MS(m/z): 591[M+H]+.
実施例402
6-ナフタレン-2-イル-3-(1-フェネチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-ヘキサン酸 tert-ブチルエステル(402)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000405
 3-(1-フェネチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルエステル(394)(532mg)をTHF(10mL)に溶解し、氷冷した。そこへ0.5mol/l9-BBN(4.6mL)を加えて室温で2時間攪拌した。3mol/lリン酸カリウム水溶液(0.767mL)、2-ブロモナフタレン(263mg)、DMF(10mL)、PdCl(dppf)CHCl(47mg)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。飽和重曹水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(402)(109mg,16.0%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ= 7.79-7.72(3H, m), 7.55(1H, s), 7.45-7.38(2H, m), 7.28-7.17(15H, m), 6.95-6.93(2H, m), 6.30(1H, d, J = 7.8 Hz), 5.73(1H, t, J = 5.7 Hz), 4.52-4.47(1H, m), 3.39-3.30(3H, m), 3.11(1H, dd, J = 13.4, 5.9 Hz), 2.97(1H, dd, J = 13.4, 8.3 Hz), 2.74-2.47(8H, m), 2.36-2.29(1H, m), 1.65-1.61(3H, m), 1.44-1.41(4H, m), 1.40(9H, s).
実施例403
6-ナフタレン-2-イル-3-(1-フェネチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-ヘキサン酸(403)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000406
 6-ナフタレン-2-イル-3-(1-フェネチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(402)(109mg)をジクロロメタン(1.0mL)に溶解し、氷冷した。そこへトリフルオロ酢酸(0.4mL)を加えた。室温で2時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。エーテル、ヘキサンを加えて超音波処理した。沈殿物をろ過してエーテル、ヘキサンで洗浄した。減圧乾燥し、標記の化合物(403)(101mg,quant.)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ= 12.10(1H, s), 8.13(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.93(1H, t, J = 5.6 Hz), 7.84-7.77(3H, m), 7.65(1H, s), 7.46-7.40(2H, m), 7.34(1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 7.27-7.10(13H, m), 4.48-4.42(1H, m), 3.25-3.17(3H, m), 2.91(1H, dd, J = 13.8, 5.7 Hz), 2.81-2.74(1H, m), 2.69-2.57(6H, m), 2.31(1H, dd, J = 16.3, 7.4 Hz), 2.16(1H, dd, J = 16.3, 6.8 Hz), 1.57-1.40(4H, m).
実施例404
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(ナフタレン-2-イル)プロピル]サクシニル]-L-フェニルアラニン-N-フェネチルアミド(404)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000407
 6-ナフタレン-2-イル-3-(1-フェネチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-ヘキサン酸(403)(101mg)をDMF(1.0mL)に溶解した。そこへEDCI(42mg)、2-ヒドロキシ-ピリジン-N-オキシド(24mg)を加えて、一晩攪拌した。50%ヒドロキシアミン水溶液(0.013mL)を加えて室温で5時間攪拌した。水(20mL)に反応液を注いだ。沈殿物をろ過して、水、エーテルで洗った。減圧乾燥することにより標記の化合物(404)(68mg,68.4%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ= 10.39(1H, s), 8.74(1H, s), 8.14(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.02(1H, t, J = 5.5 Hz), 7.84-7.77(3H, m), 7.64(1H, s), 7.45-7.40(2H, m), 7.32(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.25-7.10(12H, m), 4.46-4.40(1H, m), 3.26-3.19(2H, m), 2.96(1H, dd, J = 13.8, 5.2 Hz), 2.79(1H, dd, J = 13.8, 9.5 Hz), 2.04-1.91(2H, m), 1.54-1.29(4H, m).
FAB-MS(m/z): 552[M+H]+.
実施例405
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-ナフタレン-2-イル-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(405)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000408
 3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルエステル(398)(1.209g)をTHF(24mL)に溶解し、氷冷した。そこへ0.5mol/l9-BBN(9.6mL)を加えて室温で2時間攪拌した。3mol/lリン酸カリウム水溶液(1.6mL)、2-ブロモナフタレン(547mg)、DMF(24mL)、PdCl(dppf)CHCl(98mg)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。飽和重曹水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(405)(156mg,10.3%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ= 7.84(1H, s), 7.79-7.72(5H, m), 7.55(1H, s), 7.45-7.39 (2H, m), 7.32(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.24-7.19(2H, m), 7.16-7.12(5H, m), 6.93(1H, d, J = 2.0 Hz), 6.82-6.80(2H, m), 6.38(1H, d, J = 7.6 Hz), 5.68(1H, t, J = 5.5 Hz), 4.64-4.58(1H, m), 3.37-3.22(3H, m), 3.06(1H, dd, J = 14.4, 8.5 Hz), 2.73-2.66(2H, m), 2.57-2.34(5H, m), 1.45-1.40(2H, m), 1.39(9H, s).
実施例406
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-ナフタレン-2-イル-ヘキサン酸(406)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000409
 3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-ナフタレン-2-イル-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(405)(109mg,0.18mmol)をジクロロメタン(1.0mL)に溶解し、氷冷した。そこへトリフルオロ酢酸(0.4mL)を加えた。室温で2時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。エーテル、ヘキサンを加えて超音波処理した。沈殿物をろ過してエーテル、ヘキサンで洗浄した。減圧乾燥し、標記の化合物(406)(101mg,quant.)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ= 12.10(1H, s), 10.77(1H, s), 8.10(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87(1H, t, J = 5.9 Hz), 7.83-7.76(3H, m), 7.65(1H, s), 7.56(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.45-7.40(2H, m), 7.32(2H, t, J = 7.0 Hz), 7.22-7.03(7H, m), 6.97(1H, t, J = 7.3 Hz), 4.52-4.47(1H, m), 3.24-3.11(2H, m), 3.04(1H, dd, J = 14.6, 6.6 Hz), 2.93(1H, dd, J = 14.6, 7.9 Hz), 2.75-2.61(3H, m), 2.53(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.37(1H, dd, J = 16.2, 7.9 Hz), 2.20(1H, dd, J = 16.2, 6.7 Hz), 1.62-1.39(4H, m).
実施例407
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(ナフタレン-2-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(407)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000410
 3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-ナフタレン-2-イル-ヘキサン酸(407)(101mg)をDMF(1.0mL)に溶解した。そこへEDCI(42mg)、2-ヒドロキシ-ピリジン-N-オキシド(24mg)を加えて、一晩攪拌した。50%ヒドロキシアミン水溶液(0.013mL)を加えて室温で5時間攪拌した。水(20mL)に反応液を注いだ。沈殿物をろ過して、水、エーテルで洗った。減圧乾燥することにより標記の化合物(407)(68mg,68.4%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ= 10.79(1H, s), 10.38(1H, s), 8.73(1H, s), 8.09(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.94(1H, t, J = 5.4 Hz), 7.83-7.75(3H, m), 7.64(1H, s), 7.57(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.45-7.40(2H, m), 7.31(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.23-6.95(9H, m), 4.49-4.44(1H, m), 3.24-3.15(2H, m), 3.06(1H, dd, J = 14.8, 6.0 Hz), 2.96-2.89(1H, m), 2.73-2.55(5H, m), 2.08(1H, dd, J = 14.5, 6.5 Hz), 1.97(1H, dd, J = 14.5, 7.9 Hz), 1.57-1.33(4H, m).
FAB-MS(m/z): 591[M+H]+.
実施例408
6-ビフェニル-3-イル-3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(408)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000411
 3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルエステル(398)(656mg)をTHF(13mL)に溶解し、氷冷した。そこへ0.5mol/l9-BBN(5.2mL)を加えて室温で3.5時間攪拌した。3mol/lリン酸カリウム水溶液(0.867mL)、3-ブロモ-ビフェニル(0.238mL)、DMF(13mL)、PdCl(dppf)CHCl(53mg)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。飽和重曹水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(408)(124mg,14.5%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ= 10.79(1H, s), 8.11(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.91(1H, t, J = 5.7 Hz), 7.65-7.63(1H, m), 7.56(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.46(1H, s), 7.44-7.40(2H, m), 7.35-7.30(3H, m), 7.24-7.20(2H, m), 7.17-7.14(2H, m), 7.11(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.07-7.02(3H, m), 6.96(1H, t, J = 7.4 Hz), 4.51-4.45(1H, m), 3.23-3.09(2H, m), 3.02(1H, dd, J = 14.4, 6.3 Hz), 2.93-2.87(1H, m), 2.71-2.64(1H, m), 2.61-2.54(2H, m), 2.30(1H, dd, J = 15.5, 6.8 Hz), 2.16(1H, dd, J = 15.5, 7.0 Hz), 1.59-1.33(4H, m), 1.30(9H, s).
実施例409
6-ビフェニル-3-イル-3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサン酸(409)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000412
 6-ビフェニル-3-イル-3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(408)(124mg,0.19mmol)をジクロロメタン(1.2mL)に溶解し、氷冷した。そこへトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。室温で1時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、エーテル、ヘキサンを加えて超音波処理した。沈殿物をろ過してエーテルで洗った。減圧乾燥し、標記の化合物(409)(64mg,55.9%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ= 12.10(1H, s), 10.77(1H, s), 8.09(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87(1H, t, J = 5.4 Hz), 7.64(2H, d, J = 7.1 Hz), 7.55(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.46-7.40(4H, m), 7.34-7.30(3H, m), 7.23-7.02(9H, m), 6.96(1H, t, J = 7.4 Hz), 4.51-4.45(1H, m), 3.24-3.00(3H, m), 2.94-2.88(1H, m), 2.74-2.67(1H, m), 2.63-2.55(2H, m), 2.36(1H, dd, J = 16.1, 7.4 Hz), 2.20(1H, dd, J = 16.1, 6.8 Hz), 1.59-1.36(4H, m).
実施例410
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(ビフェニル-3-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(410)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000413
 6-ビフェニル-3-イル-3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサン酸(409)(63mg)をDMF(0.6mL)に溶解した。そこへEDCI(23mg)、2-ヒドロキシ-ピリジン-N-オキシド(13mg)を加えて、一晩攪拌した。50%ヒドロキシアミン水溶液(0.007mL)を加えて室温で4時間攪拌した。水(30mL)に反応液を注いだ。沈殿物をろ過して、水、エーテルで洗った。減圧乾燥することにより標記の化合物(410)(49mg,79.4%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ= 10.78(1H, s), 10.39(1H, s), 8.73(1H, s), 8.08(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.92(1H, t, J = 5.5 Hz), 7.64(2H, d, J = 7.3 Hz), 7.56(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.45-7.40(4H, m), 7.34-7.29(3H, m), 7.23-7.02(9H, m), 6.96(1H, t, J = 7.6 Hz), 4.48-4.42(1H, m), 3.25-3.10(2H, m), 3.05(1H, dd, J = 14.5, 6.1 Hz), 2.92(1H, dd, J = 14.5, 8.4 Hz), 2.73-2.66(1H, m), 2.63-2.53(4H, m), 2.07(1H, dd, J = 14.0, 6.5 Hz), 1.97(1H, dd, J = 14.0, 7.9 Hz), 1.52-1.31(4H, m).
FAB-MS(m/z): 617[M+H]+.
実施例411
6-ビフェニル-4-イル-3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(411)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000414
 3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルエステル(398)(624mg)をTHF(12mL)に溶解し、氷冷した。そこへ0.5mol/l9-BBN(4.96mL)を加えて室温で3.5時間攪拌した。3mol/lリン酸カリウム水溶液(0.826mL)、4-ヨード-ビフェニル(382mg)、DMF(12mL)、PdCl(dppf)CHCl(51mg)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。飽和重曹水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(411)(307mg,37.6%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ= 10.80(1H, s), 8.12(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.93(1H, t, J = 5.5 Hz), 7.58-7.56(3H, m), 7.50(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.44-7.41(2H, m), 7.35-7.30(2H, m), 7.24-7.14(5H, m), 7.12-7.09(3H, m), 7.07-7.03(1H, m), 6.99-6.95(1H, m), 4.52-4.47(1H, m), 3.25-3.16(2H, m), 3.04(1H, dd, J = 14.6, 6.7 Hz), 2.91(1H, dd, J = 14.6, 7.6 Hz), 2.70-2.66(1H, m), 2.58-2.53(3H, m), 2.30(1H, dd, J = 15.6, 8.3 Hz), 2.16(1H, dd, J = 15.6, 6.6 Hz), 1.52-1.47(2H, m), 1.37-1.33(2H, m), 1.31(9H, s).
実施例412
6-ビフェニル-4-イル-3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサン酸(412)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000415
 6-ビフェニル-4-イル-3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(411)(307mg)をジクロロメタン(3.0mL)に溶解し、氷冷した。そこへトリフルオロ酢酸(1.2mL)を加えて室温で1時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。エーテル、ヘキサンを加えて超音波処理した。沈殿物をろ過してエーテルで洗った。減圧乾燥し、標記の化合物(412)(228mg,80.6%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ= 12.11(1H, s), 10.78(1H, s), 8.10(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.89(1H, t, J = 5.4 Hz), 7.58-7.55(3H, m), 7.50(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.42(2H, t, J = 7.8 Hz), 7.32(2H, t, J = 7.8 Hz), 7.24-7.03(10H, m), 6.99-6.95(1H, m), 4.52-4.47(1H, m), 3.22-3.15(2H, m), 3.04(1H, dd, J = 14.6, 6.3 Hz), 2.92(1H, dd, J = 14.6, 7.4 Hz), 2.74-2.67(1H, m), 2.57-2.53(4H, m), 2.37(1H, dd, J = 16.1, 7.8 Hz), 2.20(1H, dd, J = 16.1, 6.8 Hz), 1.55-1.38(4H, m).
実施例413
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(ビフェニル-4-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(413)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000416
 6-ビフェニル-4-イル-3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサン酸(412)(208mg)をDMF(2.0mL)に溶解した。そこへEDCI(81mg)、2-ヒドロキシ-ピリジン-N-オキシド(47mg)を加えて、一晩攪拌した。50%ヒドロキシアミン水溶液(0.026mL)を加えて室温で4時間攪拌した。水(40mL)に反応液を注いだ。沈殿物をろ過して、水、エーテルで洗った。減圧乾燥することにより標記の化合物(413)(183mg,84.8%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ10.79(1H, s), 10.40(1H, s), 8.74(1H, s), 8.08(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.95(1H, t, J = 5.5 Hz), 7.58-7.55(3H, m), 7.49(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.43(2H, t, J = 7.9 Hz), 7.33(2H, t, J = 7.9 Hz), 7.22-7.10(8H, m), 7.05(1H, t, J = 7.4 Hz), 6.97(1H, t, J = 7.4 Hz), 4.49-4.44(1H, m), 3.25-3.16(2H, m), 3.06(1H, dd, J = 14.5, 5.9 Hz), 2.93(1H, dd, J = 14.5, 8.2 Hz), 2.73-2.67(1H, m), 2.59-2.53(3H, m), 2.08(1H, dd, J = 14.4, 6.6 Hz), 1.97(1H, dd, J = 14.4, 8.1 Hz), 1.45-1.31(4H, m).
FAB-MS(m/z): 617[M+H]+.
実施例414
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(414)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000417
 3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルエステル(398)(409mg)をTHF(8mL)に溶解し、氷冷した。そこへ0.5mol/l9-BBN(3.24mL)を加えて室温で6時間攪拌した。3mol/lリン酸カリウム水溶液(0.54mL)、2-ブロモ-6-メトキシナフタレン(211mg)、DMF(8mL)、PdCl(dppf)CHCl(33mg)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。飽和重曹水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(414)(354mg,66.0%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ8.02(1H, s), 7.86(1H, s), 7.75(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.68-7.61(2H, m), 7.47(1H, s), 7.38-7.30(2H, m), 7.22-7.11(5H, m), 7.10-7.08(2H, m), 6.99(1H, d, J = 2.7 Hz), 6.93(1H, d, J = 2.7 Hz), 6.81(2H, dd, J = 6.3, 2.7 Hz), 4.64-4.58(1H, m), 4.37-4.33(1H, m), 3.90(3H, s), 3.44-3.21(5H, m), 3.06(2H, dd, J = 14.3, 8.4 Hz), 2.69-2.64(2H, m), 2.59-2.34(7H, m), 1.44-1.41(8H, m), 1.39(9H, s).
実施例415
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-ヘキサン酸(415)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000418
 3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(414)(354mg)をジクロロメタン(3.5mL)に溶解し、氷冷した。トリフルオロ酢酸(1.4mL)を加えて室温で1.5時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。エーテル、ヘキサンを加えて超音波処理した。ろ過してエーテルで洗った。減圧乾燥することにより標記の化合物(415)(267mg,83.2%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ12.09(1H, s), 10.77(1H, s), 8.10-8.04(1H, m), 7.69-7.55(3H, m), 7.39-6.95(14H, m), 4.52-4.46(1H, m), 3.84(3H, s), 3.25-3.12(3H, m), 3.04(1H, dd, J = 14.4, 6.3 Hz), 2.92(1H, dd, J = 14.4, 7.6 Hz), 2.73-2.58(4H, m), 2.36(1H, dd, J = 16.2, 7.7 Hz), 2.20(1H, dd, J = 16.2, 6.7 Hz), 1.62-1.24(4H, m).
実施例416
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(416)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000419
 3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-ヘキサン酸(415)(255mg)をDMF(2.5mL)に溶解した。そこへEDCI(97mg)、2-ヒドロキシ-ピリジン-N-オキシド(56mg)を加えて室温で一晩攪拌した。50%ヒドロキシアミン水溶液(0.031mL)を加えて室温で4時間攪拌した。水(40mL)に反応液を注いだ。沈殿物をろ過して、水、エーテルで洗った。減圧乾燥することにより標記の化合物(416)(224mg,85.9%)を得た。これをエタノール(10mL)で再結晶し、標記の化合物(416)(139mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ10.78(1H, s), 10.38(1H, s), 8.72(1H, s), 8.07(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.92(1H, t, J = 5.5 Hz), 7.67(2H, t, J = 8.1 Hz), 7.55(2H, s), 7.31(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.26-7.03(10H, m), 6.99-6.95(1H, m), 4.49-4.43(1H, m), 3.84(3H, s), 3.22-3.14(3H, m), 3.06(1H, dd, J = 14.6, 6.1 Hz), 2.93(1H, dd, J = 14.6, 8.1 Hz), 2.71-2.52(4H, m), 2.08(1H, dd, J = 14.5, 6.5 Hz), 1.97(1H, dd, J = 14.5, 8.1 Hz), 1.55-1.31(4H, m).
FAB-MS(m/z): 621[M+H]+.
実施例417
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-(4'-プロピル-ビフェニル-4-イル)-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(417)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000420
 3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルエステル(398)(394mg)をTHF(8mL)に溶解し、氷冷した。そこへ0.5mol/l9-BBN(3.12mL)を加えて室温で2時間攪拌した。3mol/lリン酸カリウム水溶液(0.52mL)、4-ブロモ-4’-プロピル-ビフェニル(236mg)、DMF(8mL)、PdCl(dppf)CHCl(32mg)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。飽和重曹水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(417)(301mg,55.1%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ7.93(1H, s), 7.76(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.47-7.45(4H, m), 7.38-7.33(1H, m), 7.24-7.21(3H, m), 7.16-7.13(6H, m), 6.97(1H, d, J = 2.2 Hz), 6.85-6.83(2H, m), 6.38(1H, d, J = 7.6 Hz), 5.67(1H, t, J = 5.7 Hz), 4.65-4.59(1H, m), 3.39-3.25(4H, m), 3.07(1H, dd, J = 14.4, 8.5 Hz), 2.64-2.35(8H, m), 1.70-1.63(3H, m), 1.56-1.52(3H, m), 1.41(9H, s), 0.97(3H, t, J = 7.2 Hz).
実施例418
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-(4'-プロピル-ビフェニル-4-イル)-ヘキサン酸(418)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000421
 3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-(4’-プロピル-ビフェニル-4-イル)-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(417)(301mg)をジクロロメタン(3mL)に溶解し、氷冷した。そこへトリフルオロ酢酸(1.2mL)を加えて室温で1.5時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。エーテル、ヘキサンを加えて超音波処理した。ろ過してエーテルで洗った。減圧乾燥し、標記の化合物(418)(250mg,90.3%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ12.13(1H, s), 10.78(1H, s), 8.10(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.89(1H, t, J = 5.6 Hz), 7.56(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49-7.46(4H, m), 7.32(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.28-7.14(7H, m), 7.12-7.03(4H, m), 6.99-6.95(1H, m), 4.52-4.46(1H, m), 3.22-3.15(2H, m), 3.04(1H, dd, J = 14.4, 6.3 Hz), 2.92(1H, dd, J = 14.4, 7.3 Hz), 2.72-2.66(1H, m), 2.59-2.53(6H, m), 2.36(1H, dd, J = 16.2, 7.9 Hz), 2.20(1H, dd, J = 16.2, 6.5 Hz), 1.66-1.56(2H, m), 1.50-1.37(4H, m), 0.91(3H, t, J = 7.4 Hz).
実施例419
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4'-プロピルビフェニル-4-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(419)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000422
 3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-(4’-プロピル-ビフェニル-4-イル)-ヘキサン酸(418)(233mg)をDMF(2.3mL)に溶解した。そこへEDCI(83mg)、2-ヒドロキシ-ピリジン-N-オキシド(48mg)を加えて室温で一晩攪拌した。50%ヒドロキシアミン水溶液(0.026mL)を加えて室温で5時間攪拌した。水(40mL)に反応液を注いだ。沈殿物をろ過して、水、エーテルで洗った。減圧乾燥することにより標記の化合物(419)(189mg,79.7%)を得た。これをエタノール(6mL)で再結晶し、標記の化合物(419)(148mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ10.78(1H, s), 10.39(1H, s), 8.73(1H, s), 8.07(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.00-7.92(1H, m), 7.56(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49-7.46(3H, m), 7.32(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.25-7.03(12H, m), 6.97(1H, t, J = 7.4 Hz), 4.49-4.43(1H, m), 3.25-3.16(2H, m), 3.06(1H, dd, J = 14.5, 5.5 Hz), 2.93(1H, dd, J = 14.5, 8.1 Hz), 2.72-2.66(2H, m), 2.59-2.55(5H, m), 2.11-1.94(2H, m), 1.66-1.58(2H, m), 1.48-1.31(4H, m), 0.91(3H, t, J = 7.2 Hz).
FAB-MS(m/z): 659[M+H]+.
実施例420
6-(4'-tert-ブチル-ビフェニル-4-イル)-3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(420)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000423
 3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルエステル(398)(413mg)をTHF(8mL)に溶解し、氷冷した。そこへ0.5mol/l9-BBN(3.28mL)を加えて室温で2時間攪拌した。3mol/lリン酸カリウム水溶液(0.546mL)、4-ブロモ-4’-tert-ブチル-ビフェニル(261mg)、DMF(8mL)、PdCl(dppf)CHCl(33mg)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。飽和重曹水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(420)(187mg,31.9%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ7.93(1H, s), 7.76(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.50-7.43(6H, m), 7.34(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.16-7.13(7H, m), 6.97(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.83(2H, dd, J = 6.6, 2.4 Hz), 6.38(1H, d, J = 8.1 Hz), 5.67(1H, t, J = 6.2 Hz), 4.65-4.60(1H, m), 3.38-3.23(4H, m), 3.07(1H, dd, J = 14.4, 8.5 Hz), 2.61-2.35(6H, m), 1.60-1.54(4H, m), 1.40(9H, s), 1.36(9H, s).
実施例421
6-(4'-tert-ブチル-ビフェニル-4-イル)-3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサン酸(421)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000424
 6-(4’-tert-ブチル-ビフェニル-4-イル)-3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(420)(187mg)をジクロロメタン(1.8mL)に溶解し、氷冷した。そこへトリフルオロ酢酸(0.74mL)を加えて室温で1.5時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。エーテル、ヘキサンを加えて超音波処理した。ろ過してエーテルで洗った。減圧乾燥し、標記の化合物(421)(149mg,87.1%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ= 12.04(1H, s), 10.78(1H, s), 8.09(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.88(1H, t, J = 5.5 Hz), 7.56(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.51-7.42(5H, m), 7.31(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.22-7.03(10H, m), 6.99-6.95(1H, m), 4.52-4.46(1H, m), 3.24-3.12(3H, m), 3.04(1H, dd, J = 14.6, 6.1 Hz), 2.92(1H, dd, J = 14.6, 7.4 Hz), 2.72-2.66(1H, m), 2.57-2.52(3H, m), 2.37(1H, dd, J = 16.5, 7.6 Hz), 2.20(1H, dd, J = 16.5, 6.5 Hz), 1.50-1.38(4H, m), 1.31(9H, s).
実施例422
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4'-tert-ブチルビフェニル-4-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(422)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000425
 6-(4’-tert-ブチル-ビフェニル-4-イル)-3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサン酸(421)(145mg)をDMF(1.5mL)に溶解した。そこへEDCI(50mg)、2-ヒドロキシ-ピリジン-N-オキシド(29mg)を加えて室温で一晩攪拌した。50%ヒドロキシアミン水溶液(0.016mL)を加えて室温で4時間攪拌した。水(40mL)に反応液を注いだ。沈殿物をろ過して、水、エーテルで洗った。減圧乾燥することにより標記の化合物(422)(124mg,83.8%)を得た。これをエタノール(4mL)で再結晶し、標記の化合物(422)(72mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ10.78(1H, s), 10.40(1H, s), 8.73(1H, s), 8.07(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.94(1H, t, J = 6.0 Hz), 7.56(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.51-7.42(5H, m), 7.31(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.24-7.03(10H, m), 6.99-6.95(1H, m), 4.49-4.43(1H, m), 3.27-3.15(3H, m), 3.06(1H, dd, J = 14.3, 5.5 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 14.3, 8.3 Hz), 2.71-2.66(1H, m), 2.61-2.55(3H, m), 2.11-1.95(2H, m), 1.49-1.41(4H, m), 1.31(9H, s).
実施例423
6-(4'-アセチル-ビフェニル-4-イル)-3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(423)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000426
 3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルエステル(398)(411mg)をTHF(8mL)に溶解し、氷冷した。そこへ0.5mol/l9-BBN(3.28mL)を加えて室温で2時間攪拌した。3mol/lリン酸カリウム水溶液(0.546mL)、4-ブロモ-4’-アセチル-ビフェニル(248mg)、DMF(8mL)、PdCl(dppf)CHCl(33mg)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。飽和重曹水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(423)(165mg,28.8%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ1.41(9H, s), 8.00(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.76(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.63(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.52-7.49(2H, m), 7.37-7.34(1H, m), 7.22-7.19(4H, m), 7.16-7.13(4H, m), 6.98(1H, d, J = 2.2 Hz), 6.85-6.82(2H, m), 6.44(1H, d, J = 7.8 Hz), 5.59(1H, t, J = 6.0 Hz), 4.65-4.60(1H, m), 3.39-3.21(3H, m), 3.06(1H, dd, J = 14.3, 8.7 Hz), 2.63(3H, s), 2.61-2.48(5H, m), 2.44-2.35(2H, m), 1.60-1.54(4H, m), 1.41(9H, s).
実施例424
6-(4'-アセチル-ビフェニル-4-イル)-3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサン酸(424)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000427
 6-(4’-アセチル-ビフェニル-4-イル)-3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(423)(165mg)をジクロロメタン(1.6mL)に溶解し、氷冷した。そこへトリフルオロ酢酸(0.66mL)を加えて室温で1.5時間攪拌した。反応後、溶媒を留去しエーテル、ヘキサンを加えて超音波処理した。ろ過してエーテルで洗った。減圧乾燥し、標記の化合物(424)(125mg,80.9%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ12.12 (1H, s), 10.78 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.02-7.99 (2H, m), 7.88 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.73 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.60-7.57 (2H, m), 7.33-7.03 (11H, m), 6.99-6.95 (1H, m), 4.52-4.46 (1H, m), 3.22-3.15 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J = 14.8, 6.3 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 14.8, 7.9 Hz), 2.74-2.67 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.57-2.52 (4H, m), 2.37 (1H, dd, J = 16.2, 7.6 Hz), 2.20 (1H, dd, J = 16.2, 6.7 Hz), 1.55-1.38 (4H, m).
実施例425
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4'-アセチルビフェニル-4-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(425)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000428
 6-(4’-アセチル-ビフェニル-4-イル)-3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサン酸(424)(120mg)をDMF(1.2mL)に溶解した。そこへEDCI(44mg)、2-ヒドロキシ-ピリジン-N-オキシド(26mg)を加えて室温で一晩攪拌した。50%ヒドロキシアミン水溶液(0.014mL)を加えて室温で4時間攪拌した。水(20mL)に反応液を注いだ。沈殿物をろ過して、水、エーテルで洗った。減圧乾燥することにより標記の化合物(425)(106mg,84.6%)を得た。これをエタノール(4mL)で再結晶し、標記の化合物(425)(25mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ10.79(1H, s), 10.39(1H, s), 8.73(1H, s), 8.08-7.92(3H, m), 7.75-7.69(2H, m), 7.61-7.52(4H, m), 7.32(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.26-7.03(9H, m), 6.97(1H, t, J = 7.2 Hz), 4.49-4.44(1H, m), 3.24-3.17(2H, m), 3.06(1H, dd, J = 14.5, 6.1 Hz), 2.93(1H, dd, J = 14.5, 8.7 Hz), 2.72-2.66(1H, m), 2.61(3H, s), 2.58(3H, t, J = 7.3 Hz), 2.09(1H, dd, J = 14.4, 6.6 Hz), 1.98(1H, dd, J = 14.4, 7.8 Hz), 1.50-1.31(4H, m).
実施例426
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-(4'-ニトロ-ビフェニル-4-イル)-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(426)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000429
 3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルエステル(398)(1.037g)をTHF(20mL)に溶解し、氷冷した。そこへ0.5mol/l9-BBN(8.24mL)を加えて室温で2時間攪拌した。3mol/lリン酸カリウム水溶液(0.546mL)、4-ブロモ-4’-ニトロ-ビフェニル(737mg)、DMF(20mL)、PdCl(dppf)CHCl(84mg)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。飽和重曹水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(426)(779mg,53.8%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ8.26(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.98(1H, s), 7.76(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.66(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.36(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.25-7.14(7H, m), 7.00-6.98(1H, m), 6.92-6.88(1H, m), 6.85-6.82(2H, m), 6.46(1H, d, J = 8.1 Hz), 5.57-5.53(1H, m), 4.65-4.60(1H, m), 3.39-3.22(4H, m), 3.06(1H, dd, J = 13.9, 8.5 Hz), 2.64-2.34(6H, m), 1.58-1.53(4H, m), 1.41(9H, s).
実施例427
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-(4'-ニトロ-ビフェニル-4-イル)-ヘキサン酸(427)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000430
 3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-(4’-ニトロ-ビフェニル-4-イル)-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(426)(770mg)をジクロロメタン(7.7mL)に溶解し、氷冷した。そこへトリフルオロ酢酸(3.1mL)を加えて室温で1.5時間攪拌した。反応後、溶媒を留去しエーテル、ヘキサンを加えて超音波処理した。ろ過してエーテルで洗った。減圧乾燥し、標記の化合物(427)(578mg,82.0%)を得た。
実施例428
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4'-ニトロビフェニル-4-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(428)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000431
 3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-(4’-ニトロ-ビフェニル-4-イル)-ヘキサン酸(427)(243mg)をDMF(2.5mL)に溶解した。そこへEDCI(88mg)、2-ヒドロキシ-ピリジン-N-オキシド(51mg)を加えて室温で一晩攪拌した。50%ヒドロキシアミン水溶液(0.028mL)を加えて室温で4時間攪拌した。水(20mL)に反応液を注いだ。沈殿物をろ過して、水、エーテルで洗った。減圧乾燥することにより標記の化合物(428)(183mg,72.8%)を得た。これをエタノール(5mL)で再結晶し、標記の化合物(428)(135mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ10.79(1H, s), 10.40(1H, s), 8.74(1H, s), 8.27(2H, d, J = 8.5 Hz), 8.08(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.03-7.93(1H, m), 7.87(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.64-7.55(3H, m), 7.32-7.03(11H, m), 6.97(1H, t, J = 8.2 Hz), 4.49-4.43(1H, m), 3.24-3.14(2H, m), 3.08-3.01(1H, m), 2.96-2.89(1H, m), 2.71-2.66(1H, m), 2.58-2.54(3H, m), 2.23-2.16(2H, m), 2.11-1.94(1H, m), 1.51-1.29(4H, m).
FAB-MS(m/z): 662[M+H]+.
実施例429
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-フェニル-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(429)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000432
 3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルエステル(398)(224mg)をTHF(2.3mL)に溶解した。そこへ9-BBNdimmer(109mg)を加えて室温で3時間攪拌した。3mol/l炭酸セシウム水溶液(0.293mL)、ヨードベンゼン(0.054mL)、ジオキサン(4.6mL)、PdCl(dppf)CHCl(18mg)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。飽和重曹水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(429)(146mg,57.0%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ7.94(1H, s), 7.76(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.37-7.34(1H, m), 7.25-7.22(3H, m), 7.17-7.09(7H, m), 6.97(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.85-6.83(2H, m), 6.38(1H, d, J = 7.6 Hz), 5.66(1H, t, J = 5.6 Hz), 4.64-4.59(1H, m), 3.37-3.26(4H, m), 3.07(1H, dd, J = 14.6, 8.5 Hz), 2.58-2.33(6H, m), 1.55-1.49(4H, m), 1.41(9H, s).
実施例430
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-フェニル-ヘキサン酸(430)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000433
 3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-フェニル-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(429)(130mg)をジクロロメタン(1.3mL)に溶解し、氷冷した。そこへトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えて室温で1時間攪拌した。反応後、溶媒を留去しエーテル、ヘキサンを加えて超音波処理した。ろ過してエーテルで洗った。減圧乾燥し、標記の化合物(430)(91mg,78.7%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ12.10(1H, s), 10.77(1H, s), 8.06(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.85(1H, t, J = 5.4 Hz), 7.55(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.33-7.02(15H, m), 6.98-6.94(1H, m), 4.51-4.45(1H, m), 3.24-3.13(3H, m), 3.03(1H, dd, J = 14.6, 6.5 Hz), 2.91(1H, dd, J = 14.6, 7.6 Hz), 2.71-2.61(2H, m), 2.55(2H, t, J = 7.3 Hz), 2.35(1H, dd, J = 15.9, 7.8 Hz), 2.18(1H, dd, J = 15.9, 6.8 Hz), 1.49-1.31(4H, m).
実施例431
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(431)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000434
 3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-フェニル-ヘキサン酸(430)(84mg)をDMF(1mL)に溶解した。そこへEDCI(37mg)、2-ヒドロキシ-ピリジン-N-オキシド(21mg)を加えて室温で一晩攪拌した。50%ヒドロキシアミン水溶液(0.012mL)を加えて室温で4時間攪拌した。水(20mL)に反応液を注いだ。沈殿物をろ過して、水、エーテルで洗った。減圧乾燥することにより標記の化合物(431)(66mg)を得た。これをエタノール(3mL)で再結晶し、標記の化合物(431)(7mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ10.79(1H, s), 10.39(1H, s), 8.74(1H, s), 8.07-7.93(2H, m), 7.56(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.31(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.26-7.03(12H, m), 6.98-6.94(1H, m), 4.48-4.41(1H, m), 3.25-3.13(3H, m), 3.05(1H, dd, J = 14.4, 5.6 Hz), 2.92(1H, dd, J = 14.4, 8.7 Hz), 2.69-2.64(1H, m), 2.57(2H, t, J = 7.8 Hz), 2.45-2.37(1H, m), 2.07(1H, dd, J = 14.5, 6.6 Hz), 1.96(1H, dd, J = 14.5, 7.9 Hz), 1.45-1.29(4H, m).
FAB-MS(m/z): 541[M+H]+.
試験例1(MMP阻害作用の検討)
(1)試験方法
 本試験において用いた各種MMP及び基質の入手方法を以下に示す。
MMP-1:カタリティックドメイン、ヒト、リコンビナントはバイオモル社(SE-180)より、MMP-2:活性型、ヒト、リコンビナントはカルビオケム社(PF023)より、MMP-3:カタリティックドメイン、ヒト、リコンビナントはカルビオケム社(444217)より、MMP-7:活性型、ヒト、リコンビナントはカルビオケム社(444270)より、MMP-9:ヒト、リコンビナント、活性型はカルビオケム社(PF140)よりMMP-13:カタリティックドメイン、ヒト、リコンビナントはバイオモル社(SE-246)よりMT1-MMP(MMP-14):カタリティックドメイン、ヒト、リコンビナントはカルビオケム社(475935)よりそれぞれ購入して用いた。またMMPの基質としてはペプチド研究所製、3163-v:MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(DNP)-Ala-Arg-NHを用いた。
 MMP阻害活性の評価方法及びMMP阻害活性の算出法を以下に示す。
 96ウェルマイクロプレートに、超純水60μL、活性測定用緩衝液(100mMトリス塩酸緩衝液pH=7.5、200mM NaCl 、20mM CaClを含む)70μL、DMSOに溶解した試料溶液又はDMSO5μL、0.5mM基質溶液(MMP:ペプチド研究所3163-v:MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(DNP)-Ala-Arg-NH)5μL、20nM酵素溶液又は酵素希釈用バッファー(50mMトリス塩酸緩衝液pH=7.5、100mM NaCl、 10mM CaCl2、0.5%BSAを含む)20μLを加えて撹拌後、遮光下37℃にて60分間反応した。反応停止液(200mM EDTA)を添加することにより酵素反応を停止した後、酵素反応により生じた蛍光基質の蛍光強度を、吸光マイクロプレートリーダーシステム(モレキュラーデバイス社製)を用い、励起波長328nmにおいて、393nmの蛍光強度を測定した。阻害率は以下の式から求めた。
阻害率(%)={1-(酵素+阻害剤添加反応後の蛍光強度-未添加溶液の蛍光強度)/(酵素添加反応後の蛍光強度-未添加溶液の蛍光強度)}×100
(2)結果
 合成化合物についてMMP阻害活性を測定した結果を表1~6に示した。表は各化合物4.7nM添加時の阻害活性を一覧で示した。
 表1~6に示したように、得られた化合物はイロマスタットに比べMMP1の阻害活性が低くかつMMP2~14における阻害活性が勝っていた。すなわち副作用に関与すると思われるMMP1阻害活性が軽減され、かつ癌関連のMMPをより阻害しうるからである。中でも化合物No.19、20、26、29、32、67、115、117、121、122、123、261、278、279、305、308、309、310はより好適と考えられるMMP-14の阻害活性がイロマスタットよりはるかに強い。
 さらに化合物No.67、115、117、121、122、123、261、278、310などはMMP-1の阻害活性が20%以下とほとんど阻害作用を示さず且つ強力なMMP-14阻害作用を示すことからより好適な薬剤と考えられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
試験例2
(1)試験方法
 6週齢、雄性BALB/cヌードマウス(5匹/群)鼠径部皮下に、ヒト胃癌細胞株MKN-45(2x10cells/マウス)を移植後、推定腫瘍体積が100mm前後に達した時点で各群が均等になるように群分けを行った(Day 0)。Day 1より本発明化合物およびイロマスタットを1日1回(100 mg/kg/day)計10日間(Day 1-5,8-12)腹腔内に投与した。Day 22に腫瘍を摘出し、腫瘍重量より以下の式により腫瘍増殖抑制率(IR%)を算出した。
 IR%=(1-投与群の平均腫瘍重量/対照群の平均腫瘍重量)x100
(2)結果
 各化合物の腫瘍増殖抑制率を表7に示した。本発明化合物は検討されたいずれの化合物も対照群と比較して有意な腫瘍増殖の低値が認められた。特に、化合物262および化合物385はイロマスタット投与群と比較しても有意な(p<0.05)腫瘍重量の低値が認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
 本発明化合物投与による一般状態の変化は外見上みとめられなかった。また、体重の変化についても図1に示すようにほぼ同様の推移を示し、特に著しい増減はみとめられなかった。

Claims (15)

  1.  一般式(1)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000435
    (式中、Rは水素原子、メチル基、(E)-3-フェニルアリル基、3-フェニルプロピル基、4-フェニルブチル基、5-フェニルペンチル基、6-フェニルヘキシル基又は7-フェニルヘプチル基を示し;
    は、水素原子、イソブチル基、3-フェニルプロピル基、2-(4-メトキシフェニル)エチル基、3-(4-メトキシフェニル)プロピル基、4-(4-メトキシフェニル)ブチル基、5-(4-メトキシフェニル)ペンチル基、6-(4-メトキシフェニル)ヘキシル基、7-(4-メトキシフェニル)ヘプチル基、4-メトキシベンジルスルファニルメチル基、イソプロピルスルファニル基、3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロピル基、4-(4-ベンジルオキシフェニル)ブチル基、5-(4-ベンジルオキシフェニル)ペンチル基、3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピル基、4-(4-ヒドロキシフェニル)ブチル基、5-(4-ヒドロキシフェニル)ペンチル基、3-(ビフェニル-3-イル)プロピル基、3-(ビフェニル-4-イル)プロピル基、3-(4’-プロピル-ビフェニル-4-イル)プロピル基、3-(4’-tert-ブチルビフェニル-4-イル)プロピル基、3-(4’-アセチルビフェニル-4-イル)プロピル基、3-(4’-ニトロビフェニル-4-イル)プロピル基、3-(ナフタレン-1-イル)プロピル基、3-(ナフタレン-2-イル)プロピル基又は3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)プロピル基を示し;
    は水素原子、フェニル基、1H-インドール-3-イル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフチル基、4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェノキシ基、2-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェノキシ基、4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェニル基、2-グアニジノエチル基又は3-ベンゾチエニル基を示し;
    は、メチル基、ベンジルオキシ基、ヒドロキシ基、フェネチル基、1-(メチルカルバモイル)エチル基、1-[1-(メチルカルバモイル)エチルカルバモイル]エチル基、4-グアニジノ-1-(メチルカルバモイル)ブチル基、1-[4-グアニジノ-1-(メチルカルバモイル)ブチルカルバモイル]エチル基、2-(2-ベンジルオキシフェニル)エチル基、2-(3-ベンジルオキシフェニル)エチル基、2-(4-ベンジルオキシフェニル)エチル基、2-(3,5-ジベンジルオキシフェニル)エチル基、2-(3,4-ジベンジルオキシフェニル)エチル基、2-(2-ニトロフェニル)エチル基、2-(3-ニトロフェニル)エチル基、2-[4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]エチル基、2-[3,4-ジ(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]エチル基、2-[3-(ベンジルオキシカルボニル)フェニル]エチル基、2-[4-(ベンジルオキシカルボニル)フェニル]エチル基、2-(2-ヒドロキシフェニル)エチル基、2-(3-ヒドロキシフェニル)エチル基、2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル基、2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)エチル基、2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)エチル基、2-(2-アミノフェニル)エチル基、2-(3-アミノフェニル)エチル基、2-(4-アミノフェニル)エチル基、2-(3,4-ジアミノフェニル)エチル基、2-(3-カルボキシフェニル)エチル基又は2-(4-カルボキシフェニル)エチル基を示す。
    ただし、(1)R=H、R=イソブチル基、R=1H-インドール-3-イル基、R=CH
    (2)R=H、R=イソブチル基、R=1-ナフチル基、R=CH
    (3)R=H、R=イソブチル基、R=2-ナフチル基、R=CH
    (4)R=CH、R=イソブチル基、R=1-ナフチル基、R=CH基;
    (5)R=CH、R=イソブチル基、R=5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフチル基、R=CH基;である化合物を除く。)
    で表されるヒドロキサム酸誘導体又はその塩を有効成分とするマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤。
  2.  一般式(2)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000436
    (式中、R、R、R及びRは前記と同じ。)
    で表されるヒドロキサム酸誘導体又はその塩を有効成分とするマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤。
  3.  式中、Rが水素原子、(E)-3-フェニルアリル基、3-フェニルプロピル基又は4-フェニルブチル基であり;
    がイソブチル基、3-フェニルプロピル基、3-(4-メトキシフェニル)プロピル基、4-(4-メトキシフェニル)ブチル基、5-(4-メトキシフェニル)ペンチル基、6-(4-メトキシフェニル)ヘキシル基、4-メトキシベンジルスルファニルメチル基、3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピル基、4-(4-ヒドロキシフェニル)ブチル基、5-(4-ヒドロキシフェニル)ペンチル基、3-(ビフェニル-3-イル)プロピル基、3-(ビフェニル-4-イル)プロピル基、3-(4’-tert-ブチルビフェニル-4-イル)プロピル基、3-(4’-アセチルビフェニル-4-イル)プロピル基、3-(4’-ニトロビフェニル-4-イル)プロピル基、3-(ナフタレン-2-イル)プロピル基又は3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)プロピル基であり;
    がフェニル基、1H-インドール-3-イル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフチル基又は3-ベンゾチエニル基であり;
    がメチル基、ベンジルオキシ基、ヒドロキシ基、フェネチル基、1-(メチルカルバモイル)エチル基、1-[1-(メチルカルバモイル)エチルカルバモイル]エチル基、1-[4-グアニジノ-1-(メチルカルバモイル)ブチルカルバモイル]エチル基、2-(2-ヒドロキシフェニル)エチル基、2-(3-ヒドロキシフェニル)エチル基、2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル基、2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)エチル基、2-(3-アミノフェニル)エチル基、2-(4-アミノフェニル)エチル基又は2-(3,4-ジアミノフェニル)エチル基である請求項1又は2記載の阻害剤。
  4.  式中、Rが水素原子、(E)-3-フェニルアリル基、3-フェニルプロピル基又は4-フェニルブチル基であり;
    が3-(4-メトキシフェニル)プロピル基、4-(4-メトキシフェニル)ブチル基、5-(4-メトキシフェニル)ペンチル基、4-メトキシベンジルスルファニルメチル基、3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピル基、4-(4-ヒドロキシフェニル)ブチル基、5-(4-ヒドロキシフェニル)ペンチル基又は3-(ナフタレン-2-イル)プロピル基であり;
    がフェニル基、1H-インドール-3-イル基又は1-ナフチル基であり;
    がベンジルオキシ基又はフェネチル基である請求項1又は2記載の阻害剤。
  5.  マトリックスメタロプロテアーゼが、マトリックスメタロプロテアーゼ2、3、7、9、13及び14から選ばれる1種以上の酵素である請求項1~4のいずれか1項記載の阻害剤。
  6.  マトリックスメタロプロテアーゼ1に対する阻害作用を有しない請求項5記載の阻害剤。
  7.  請求項1~4のいずれか1項記載のヒドロキサム酸誘導体又はその塩を有効成分とするマトリックスメタロプロテアーゼ亢進性疾患の予防、治療剤。
  8.  請求項1~4のいずれか1項記載のヒドロキサム酸誘導体又はその塩を有効成分とするがん転移及び/又は浸潤抑制剤。
  9.  請求項1~4のいずれか1項記載のヒドロキサム酸誘導体又はその塩を有効成分とする抗がん剤。
  10.  請求項1~4のいずれか1項記載のヒドロキサム酸誘導体又はその塩を有効成分とする血管新生抑制剤。
  11.  請求項1~4のいずれか1項記載のヒドロキサム酸誘導体又はその塩を有効成分とする抗炎症性疾患剤。
  12.  請求項1~4のいずれか1項記載のヒドロキサム酸誘導体又はその塩の、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ亢進性疾患の予防・治療剤、がん転移及び/又は浸潤抑制剤、抗がん剤、血管新生抑制剤、又は抗炎症性疾患剤製造のための使用。
  13.  請求項1~4のいずれか1項記載のヒドロキサム酸誘導体又はその塩の有効量を投与することを特徴とするマトリックスメタロプロテアーゼ阻害方法、マトリックスメタロプロテアーゼ亢進性疾患の予防・治療方法、がん転移及び/又は浸潤抑制方法、がん治療法、血管新生抑制方法、又は炎症性疾患治療方法。
  14.  下記から選ばれるヒドロキサム酸誘導体又はその塩。
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)サクシニル]-L-3-(1-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)サクシニル]-L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(1-ナフチル)アラニン-N-ベンジルオキシアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-ベンジルオキシアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-ヒドロキシアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(1-ナフチル)アラニン-N-ヒドロキシアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-ヒドロキシアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-メチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-メチルサクシニル]-L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[4-(4-メトキシフェニル)ブチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[5-(4-メトキシフェニル)ペンチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(イソプロピルスルファニル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-[4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェノキシ]アラニン-N-メチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-[2-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェノキシ]アラニン-N-メチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-[4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェニル]アラニン-N-メチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[4-(4-ベンジルオキシフェニル)ブチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[5-(4-ベンジルオキシフェニル)ペンチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[4-(4-ヒドロキシフェニル)ブチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[5-(4-ヒドロキシフェニル)ペンチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-アラニン-N-メチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-アラニン-L-アラニン-N-メチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-L-アラニン-N-メチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-L-アラニン-L-アラニン-N-メチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-アルギニン-N-メチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-アラニン-L-アルギニン-N-メチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-L-アルギニン-N-メチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-L-アラニン-L-アルギニン-N-メチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(2-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(4-ベンジルオキシフェニル)エチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3,5-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(2-ニトロフェニル)エチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3-ニトロフェニル)エチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]エチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3,4-ビス(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]エチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3-(ベンジルオキシカルボニル)フェニル]エチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[4-(ベンジルオキシカルボニル)フェニル]エチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(2-ヒドロキシフェニル)エチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3-ヒドロキシフェニル)エチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3,5-ジヒドロキシフェニル)エチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)エチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(2-アミノフェニル)エチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3-アミノフェニル)エチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(4-アミノフェニル)エチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3,4-ジアミノフェニル)エチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3-カルボキシフェニル]エチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[4-カルボキシフェニル]エチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-3-(3-ベンゾチエニル)アラニン-N-フェネチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド、
    [3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
    [3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
    [3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド、
    [3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-ヒドロキシアミド、
    [3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド、
    [3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド、
    [3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド、
    [3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-フェニルアラニン-N-フェネチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3(S)-(4-フェニルブチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3(S)-(5-フェニルペンチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3(S)-(6-フェニルヘキシル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3(S)-(7-フェニルヘプチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(ナフタレン-1-イル)プロピル]サクシニル]-L-フェニルアラニン-N-フェネチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(ナフタレン-1-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(ナフタレン-2-イル)プロピル]サクシニル]-L-フェニルアラニン-N-フェネチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(ナフタレン-2-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(ビフェニル-3-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(ビフェニル-4-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[4-(4-メトキシフェニル)ブチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[5-(4-メトキシフェニル)ペンチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[6-(4-メトキシフェニル)ヘキシル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[6-(4-メトキシフェニル)ヘプチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4’-プロピルビフェニル-4-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4’-tert-ブチルビフェニル-4-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4’-アセチルビフェニル-4-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4’-ニトロビフェニル-4-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド、
    [4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド。
  15.  請求項14記載のヒドロキサム酸誘導体又はその塩を含有する医薬。
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