WO2020052628A1 - 含有呋喃并[3,4-b]吡咯的BTK抑制剂 - Google Patents

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WO2020052628A1
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徐宏江
任景
王庆璘
吴喆阳
金超
施伟
王晓金
贺香依
常夏云
汪杰
赵天笑
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Abstract

本申请属于药物化学领域，涉及含有呋喃并[3,4-b]吡咯的BTK抑制剂，具体涉及式(I)化合物、其立体异构体或其药物上可接受的盐、其制备方法、含有该化合物的药物组合物，及其在治疗BTK相关疾病中的用途。

Description

含有呋喃并[3,4-b]吡咯的BTK抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年09月14日向中国国家知识产权局提交的第201811072116.0号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。
技术领域
本申请涉及作为BTK抑制剂的含有呋喃并[3,4-b]吡咯的化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗BTK相关疾病中的用途。
背景技术
布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，BTK)主要在B细胞中表达，分布于淋巴系统、造血及血液系统，是非受体型酪氨酸激酶Tec家族中一员，该家族成员还包括TEC、ITK/TSK/EMT和BMX，它们在结构上具有高度同源性。BTK在连接细胞表面B细胞受体(B-cell receptor)刺激至下游细胞内应答的B细胞信号传导途径中起至关重要的作用，是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节物。近年来有关B细胞特别是针对B细胞非霍奇金性淋巴癌和类风湿关节炎的研究发现，BTK往往会出现异常表达。
基于BTK信号传导通路开发小分子靶向药物，为B细胞类肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤及B细胞类免疫疾病的治疗提供一条全新的途径。目前上市的不可逆抑制剂，比如依鲁替尼，其BTK结合位点往往会发生突变，导致药物活性下降从而产生耐药性，因此临床上需要更多的BTK抑制剂，且对BTK具有较高的选择性，从而避免脱靶效应所带来的毒副作用。
发明概述
一方面，本申请提供式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2019105584-appb-000001
其中，
环B选自5-10元杂芳基或C 6-10芳基；
R 1独立地选自卤素、-OH、-NH 2、氰基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，所述C 1-6烷基和C 1-6烷氧基任选地被卤素取代；
m选自0、1、2、3或4；
L选自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-O-、-NH-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O) 2O-或-OS(O) 2-；
R 2独立地选自卤素、-OH、-NH 2、氰基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，所述C 1-6烷基和C 1-6烷氧基任选被卤素取代；
n选自0、1、2、3或4；
R 3选自H、R aC(O)-、R aS(O) 2-或R a-；
R 5独立地选自卤素、-OH、-NH 2、氰基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基；
p选自0、1、2或3；
R 4选自氢、R aS(O) 2-、(R aO) 2P(O)-或R aC(O)-；
其中R a独立地选自C 2-6炔基、C 2-6烯基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、(C 1-6烷基)NH-、(C 1-6烷基) 2N-、3-6元杂环烷基、5-10元杂芳基或C 6-10芳基，所述R a任选地被(C 1-6烷基) 2N-、(C 1-6烷基)NH-、羟基、氨基、卤素或氰基取代。
另一方面，本申请提供药物组合物，其包含本申请所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
另一方面，本申请提供预防或治疗哺乳动物与BTK相关疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物给予治疗有效量的本申请所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或本申请所述的药物组合物。
再一方面，本申请提供本申请所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或本申请所述的药物组合物在制备用于预防或者治疗与BTK相关疾病的药物中的用途。
又一方面，本申请提供本申请所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或本申请所述的药物组合物在预防或者治疗与BTK相关疾病中的用途。
再一方面，本申请提供预防或者治疗与BTK相关疾病的本申请所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或本申请所述的药物组合物。
发明详述
本申请涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2019105584-appb-000002
其中，
环B选自5-10元杂芳基或C 6-10芳基；
R 1独立地选自卤素、-OH、-NH 2、氰基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，所述C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任选地被卤素取代；
m选自0、1、2、3或4；
L选自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-O-、-NH-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O) 2O-或-OS(O) 2-；
R 2独立地选自卤素、-OH、-NH 2、氰基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，所述C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任选被卤素取代；
n选自0、1、2、3或4；
R 3选自H、R aC(O)-、R aS(O) 2-或R a-；
R 5独立地选自卤素、-OH、-NH 2、氰基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基；
p选自0、1、2或3；
R 4选自氢、R aS(O) 2-、(R aO) 2P(O)-或R aC(O)-；
其中R a独立地选自C 2-6炔基、C 2-6烯基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、(C 1-6烷基)NH-、(C 1-6烷基) 2N-、3-6元杂环烷基、5-10元杂芳基或C 6-10芳基，所述R a任选地被(C 1-6烷基) 2N-、(C 1-6烷基)NH-、羟基、氨基、卤素或氰基取代。
在一些实施方案中，环B选自5-6元杂芳基或苯基；在一些实施方案中，环B选自6元杂芳基；在一些实施方案中，环B选自吡啶基(例如，吡啶-2-基)。
在一些实施方案中，R 1独立地选自卤素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷基或C 1-3烷氧基任选地被卤素取代；在一些实施方案中，R 1独立地选自卤素或任选地被氟取代的C 1-3烷基；在一些实施方案中，R 1为三氟甲基。
在一些实施方案中，m选自0、1或2；在一些实施方案中，m选自0或1。
在一些实施方案中，环B为吡啶-2-基，m为1，R 1为三氟甲基；在一些实施方案中，R 1在吡啶环的4-位上。
在一些实施方案中，环B为吡啶-2-基，m为0。
在一些实施方案中，L选自-C(O)NH-、-NHC(O)–、-C(O)O-或-OC(O)-；在一些实施方案中，L为-C(O)NH-。
在一些实施方案中，R 2独立地选自卤素、-OH、-NH 2、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；在一些实施方案中，R 2独立地选自卤素；在一些实施方案中，R 2独立地为氟。
在一些实施方案中，n选自0、1或2；在一些实施方案中，n选自0或1。
在一些实施方案中，n为1，R 2为氟。在一些实施方案中，n为0。
在一些实施方案中，R 3选自H、R aC(O)-或R aS(O) 2-。
在一些实施方案中，R a独立地选自C 2-6炔基、C 2-6烯基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、(C 1-6烷基)NH-、(C 1-6烷基) 2N-、3-6元杂环烷基、5-10元杂芳基或C 6-10芳基，所述R a任选地被(C 1-3烷基) 2N-、(C 1-3烷基)NH-、羟基或氨基取代；在一些实施方案中，R a独立地选自C 2-3炔基、C 2-3烯基、C 1-3烷基、C 3-4环烷基、(C 1-3烷基)NH-或(C 1-3烷基) 2N-，所述R a任选地被(C 1-3烷基) 2N-、(C 1-3烷基)NH-、羟基或氨基取代；在一些实施方案中，R a独立地选自丙炔基、C 2-3烯基、甲基、环丙基、环丁基、CH 3NH-、(CH 3) 2CHNH-或(CH 3) 2N-，其中所述甲基、C 2-3烯基、环丙基任选地被(CH 3) 2N-、羟基或氨基取代。
在一些实施方案中，R 3选自H、CH 3C≡CC(O)-、(CH 3) 2NCH 2CH＝CHC(O)-、CH 2＝CHC(O)-、CH 3C(O)-、(CH 3) 2CHNHS(O) 2-、HOCH 2C(O)-、H 2NCH 2C(O)-、环丁基-C(O)-、(CH 3) 2NS(O) 2-、CH 3NHS(O) 2-或任选地被羟基取代的环丙基-C(O)-。在一些实施方案中，R 3选自CH 3C≡CC(O)-、CH 2＝CHC(O)-或环丙基-C(O)-。在一些实施方案中，R 3选自CH 3C≡CC(O)-。
在一些实施方案中，R 3选自R aC(O)-，其中R a选自C 2-6炔基、C 2-6烯基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、(C 1-6烷基)NH-、(C 1-6烷基) 2N-、3-6元杂环烷基、5-10元杂芳基或C 6-10芳基，所述R a任选地被(C 1-3烷基) 2N-、(C 1-3烷基)NH-、羟基或氨基取代；在一些实施方案中，R a选自C 2-3炔基、C 2-3烯基、C 1-3烷基、C 3-4环烷基、(C 1-3烷基)NH-或(C 1-3烷基) 2N-，所述R a任选地被(C 1-3烷基) 2N-、(C 1-3烷基)NH-、羟基或氨基取代；在一些实施方案中，R a选自丙炔基、C 2-3烯基、甲基、环丙基、环丁基、CH 3NH-、(CH 3) 2CHNH-或(CH 3) 2N-，其中所述甲基、C 2-3烯基、环丙基任选地被(CH 3) 2N-、羟基或氨基取代；在一些实施方案中，R a选自CH 3C≡C-、(CH 3) 2NCH 2CH＝CH-、CH 2＝CH-、CH 3-、HOCH 2-、H 2NCH 2-、环丁基、环丙基或
Figure PCTCN2019105584-appb-000003
在一些实施方案中，R 3选自R aS(O) 2-，其中R a选自C 2-6炔基、C 2-6烯基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、(C 1-6烷基)NH-、(C 1-6烷基) 2N-、3-6元杂环烷基、5-10元杂芳基或C 6-10芳基，所述R a任选地被(C 1-3烷基) 2N-、(C 1-3烷基)NH-、羟基或氨基取代；在一些实施方案中，R a选自C 2-3炔基、C 2-3烯基、C 1-3烷基、C 3-4环烷基、(C 1-3烷基)NH-或(C 1-3烷基) 2N-，所述R a任选地被(C 1-3烷基) 2N-、(C 1-3烷基)NH-、羟基或氨基取代；在一些实施方案中，R a选自丙炔基、C 2-3烯基、甲基、环丙基、环丁基、CH 3NH-、(CH 3) 2CHNH-或(CH 3) 2N-，其中所述甲基、C 2-3烯基、环丙基任选地被(CH 3) 2N-、羟基或氨基取代；在一些实施方案中，R a选自(CH 3) 2CHNH-、(CH 3) 2N-或CH 3NH-。
在一些实施方案中，R 5独立地选自-F、-OH、-NH 2、甲基或甲氧基。
在一些实施方案中，p选自0、1或2；在一些实施方案中，p为0。
在一些实施方案中，R 4选自氢、R aS(O) 2-或(R aO) 2P(O)-；在一些实施方案中，R 4选自氢、C 3-6环烷基-S(O) 2-或(C 1-6烷基-O) 2P(O)-；在一些实施方案中，R 4选自氢、环丙基-S(O) 2-或(CH 3O) 2-P(O)-；在一些实施方案中，R 4选自氢。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐选自式(II)化合 物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2019105584-appb-000004
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、m、n如上定义。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐选自式(III)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2019105584-appb-000005
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、m、n如上定义。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐选自式(IV)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2019105584-appb-000006
其中，R 1、R 2、R 3、R 4如上定义，m选自0或1，n选自0或1。当n选自0时，R 2不存在，即苯环上未被取代。当m选自0时，R 1不存在，即吡啶环上未被取代。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐选自以下化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2019105584-appb-000007
另一方面，本申请涉及药物组合物，其包含本申请的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包含药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请涉及预防或治疗哺乳动物与BTK相关疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本申请涉及式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗与BTK相关疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请涉及式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在预防或者治疗与BTK相关疾病中的用途。
另一方面，本申请涉及预防或者治疗与BTK相关疾病的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
在一些具体实施方案中，上述BTK相关疾病为BTK介导的疾病。在一些具体实施方案中，上述BTK相关疾病选自自身免疫性疾病、炎症疾病或癌症。在一些具体实施方案中，上述BTK相关疾病选自弥漫大B细胞淋巴瘤。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“被取代”是指特定基团上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定基团的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH 2CH 3)、单取代的(如CH 2CH 2F)、多取代的(如CHFCH 2F、CH 2CHF 2等)或完全被取代的(CF 2CF 3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的C m-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“C 1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。例如，如果一个基团含2个R，则每个R都有独立的选项。
对于
Figure PCTCN2019105584-appb-000008
当L选自-CO(NH)-，表示
Figure PCTCN2019105584-appb-000009
为
Figure PCTCN2019105584-appb-000010
对于
Figure PCTCN2019105584-appb-000011
当L选自-CO(NH)-，表示
Figure PCTCN2019105584-appb-000012
为
Figure PCTCN2019105584-appb-000013
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氨基”指-NH 2基团。
术语“氰基”指-CN基团。
术语“烷基”是指通式为C nH 2n+1的烃基，例如，C 1- 6烷基、C 1- 3烷基。该烷基可以是直链或支链的。例 如，术语“C 1- 6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。
术语“烷氧基”指-O-烷基，例如，-O-C 1- 6烷基、-O-C 1- 3烷基。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基，例如，C 2- 6烯基、C 2- 3烯基。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯基等。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基，例如，C 2- 6炔基、C 2- 3炔基。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH 3)、2-丙炔基(-CH 2-C≡CH)、1,3-丁二炔基(-C≡C-C≡CH)等。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环，或3至6元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、桥环或螺环存在的环状基团。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至7元环，或者该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至6元环。杂环烷基可以为含有1或2个独立地选自氧和氮的杂原子的3至6元环。3元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基，7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。优选为具有5或6个环原子的单环杂环烷基。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。例如，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子，或者6-10个碳原子。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基和1,2,3,4-四氢化萘等。
术语“杂芳基”是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，并且具有至少一个芳香环。优选的杂芳基具有单个4至8元环，尤其是5至8元环，或包含6至14个，尤其是6至10个环原子的稠合多环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“预防”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如，可以包括金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包 括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 123I、 125I和 36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用 3H及 14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即 3H)和碳-14(即 14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如 15O、 13N、 11C和 18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即 2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
本申请化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本文所述的通式Ⅰ化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01到200mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本申请中的氨基)选择合适的保护基，例如，可参考Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(4th Ed).Hoboken,New Jersey:John Wiley&Sons,Inc.本申请引用的所有参考文献整体上并入本申请。
在一些实施方案中，本申请通式(I)的化合物可以由有机合成领域技术人员通过以下路线用本领域的已知的方法来制备：
Figure PCTCN2019105584-appb-000014
本申请采用下述缩略词：
PE代表石油醚；EA代表乙酸乙酯；DMSO代表二甲基亚砜；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DCM代表二氯甲烷；NBS代表N-溴代琥珀酰亚胺；DIPEA代表二异丙基乙基胺；MeOH代表甲醇；EDTA代表乙二胺四乙酸；DTT代表二硫苏糖醇；EGTA代表乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸；HEPES代表4-羟乙基哌嗪乙磺酸；HATU代表2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；TLC代表薄层层析色谱；MeCN代表乙腈；TEA代表三乙胺；T3P代表1-正丙基磷酸酐；Cbz代表苄氧羰基；Cbz-Cl代表氯甲酸苄酯；Py代表吡啶；TFA代表三氟乙酸；THF代表四氢呋喃；DMAP代表4-二甲氨基吡啶。
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本发明，但是实施例并非限制本申请的范围。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
实施例1 (2S,3aR,6aS)-1-((苄基)羰基)六氢-1H-呋喃[3,4-b]吡咯-2-羧酸的制备(A)
Figure PCTCN2019105584-appb-000015
步骤1：2-(烯丙氧基)乙醛的制备(中间体A2)
向反应瓶中加入高碘酸钠(97g)和70℃的水(178mL)。剧烈搅拌下加入300～400目硅胶(378g)。搅拌3分钟得到高碘酸钠/硅胶氧化剂。向反应瓶中加入DCM(1120mL)，搅拌下加入中间体A1(60g)的DCM(1120mL)溶液。搅拌过夜，反应完成，过滤、滤饼用氯仿(200mL)淋洗3次，合并滤液，滤液浓缩得到油状物，油状物进行减压蒸馏，收集蒸汽温度46℃、40mbar的馏分，得到中间体A2(30g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.59(s,1H),5.94-5.84(m,1H),5.30-5.19(m,2H),4.16(s,2H),4.04-4.03(d,J＝5.0Hz,2H)
步骤2：(3aS,5S,8aS,9aR)-5-苯基八氢-8H-呋喃并[3',4':4,5]吡咯并[2,1-c][1,4]恶嗪-8-酮的制备(中间体A5)
将(S)-5-苯基吗啉-2-酮盐酸盐(4g)溶解在100mL水中，用饱和碳酸氢钠调节pH至8～9，用DCM(50mL)萃取3次，合并有机层并用饱和氯化钠溶液洗涤2次，将有机层浓缩得到3.1g残留物。将残留物转移至反应瓶中，加入苯(20mL)，再加入2-(烯丙氧基)乙醛(中间体A2，1.77g)，搅拌溶解后加入苯(20mL)。室温下搅拌1h，然后混合物加热至回流反应12h，停止加热，浓缩除去苯，向残留物中加入100mL水，用100mL EA萃取3次，合并有机层，并用100mL饱和氯化钠溶液洗涤2次。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到残留物，残留物中加入100mL正己烷打浆两次，过滤得到中间体A5(4.12g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.48-7.47(m,2H),7.39-7.36(m,2H),7.32-7.31(m,1H),4.33-4.31(m,1H),4.28-4.26(m,2H),4.01-3.98(m,1H),3.60-3.58(m,1H),3.50-3.47(m,1H),3.44-3.42(m,1H),3.32-3.28(m,1H),3.20-3.17(m,1H),2.79-2.78(m,1H),2.52-2.49(m,1H),1.86-1.84(m,1H).MS(ESI,[M+H] +)m/z：260.3.
步骤3：(2S,3aR,6aS)-1-((苄氧基)羰基)六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-2-羧酸(中间体A)的制备
向反应瓶中加入中间体A5(15g)、MeOH(1.380L)、TFA(41.1g)及Pd(OH) 2(6.95g)。H 2存在条件下，室温下反应过夜，过滤除去氢氧化钯。将反应液浓缩得到油状物，将油状物转移至反应瓶中，加入1,4-二氧六环(414mL)和H 2O(276mL)及碳酸氢钠(24.31g)，降温至0℃向其中加入Cbz-Cl(11.12g)，加毕，反应过夜，反应完成后，浓缩反应液，向浓缩物中加入300mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机层。有机层浓缩，将浓缩物转移到反应瓶中加入THF(276mL)和H 2O(276mL)搅拌溶解，最后加入LiOH(2.60g)，加热至50℃，反应2h，停止加热。将反应液浓缩除去THF，后向其中加入300mL乙酸乙酯萃取两次，保留水层。向水层中加入1N HCl调节pH至2～3，水层再次用300mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机层。有机层用饱和食盐水200mL洗涤两次，无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，滤液浓缩，得到中间体A(2.02g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ13.62-11.85(br,1H),7.38-7.30(m,5H),5.14-5.03(m,2H),4.43-4.34(m,2H),3.86-3.79(m,1H),3.64-3.62(m,1H),3.55-3.51(m,1H),3.48-3.45(m,1H),2.96-2.83(m,1H),2.19-2.17(m,1H),2.06-1.98(m,1H).HR-MS(ESI,[M-H] -)m/z：290.1018.
实施例2 (4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)硼酸(中间体F)的制备
Figure PCTCN2019105584-appb-000016
向反应瓶中加入中间体F1(20g)并溶解于DMF(180mL)中，0℃下加入中间体F2(13.61g)和DIPEA(31.2g)，0℃下搅拌10分钟后，加入HATU(55g)，氮气保护下加热至80℃反应5小时，反应结束，将反应液倒入2-3倍反应液体积的冰水中，搅拌均匀后过滤，滤饼用冰水洗涤后干燥，得到中间体F(15.72g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.715(s,1H),8.401-8.389(t,J＝6Hz,1H),8.225-8.191(t,J＝17Hz,3H),7.995-7.979(d,J＝8Hz,2H),7.912-7.896(d,J＝8Hz,2H),7.866-7.831(m,1H),7.186-7.160(m,1H).MS(ESI,[M+H]+)m/z:243.3.
实施例3 (2-氟-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰)苯基)硼酸(中间体G)的制备
Figure PCTCN2019105584-appb-000017
向反应瓶中依次加入4-羧基-2-氟苯硼酸(19.4g)、2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶(17.10g)、DMF(200mL)和DIPEA(54.5g)，冰水浴搅拌下加入HATU(44.1g)，N 2保护下加热80℃反应过夜。将反应液冷却至室温，滴加到正在搅拌的冰水中，析出固体，过滤，滤饼减压50℃干燥，得中间体G(10.71g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ11.35(s,1H),8.70-8.69(d,J＝4.5Hz,1H),8.54(s,1H),8.41(s,2H),7.86-7.84(d,J＝8Hz,1H),7.77-7.75(d,J＝9.5Hz,1H),7.70-7.67(t,J＝6.5Hz,1H),7.56-7.55(d,J＝4Hz,1H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：329.3.
实施例4 4-(8-氨基-3-((2S，3AR，6AS)-1-(丁-2-炔酰基)六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(化合物I-1)的制备
Figure PCTCN2019105584-appb-000018
步骤1：(2S，3aR，6aS)-2-(((3-氯吡嗪-2-基)甲基)氨基甲酰基)六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-1-羧酸苄酯(中间体1-2)的制备
向反应瓶中加入中间体1(3.94g)、中间体A(7.44g)、TEA(8.23g)和DCM(210mL)，降温至0℃，搅拌20分钟，向反应体系中加入HATU(8.12g)，0℃继续反应1h。反应完毕将反应液用200mL 0.1M HCl溶液洗涤两次，再用200mL 5％NaHCO 3溶液洗涤两次，200mL水洗涤一次，200mL饱和氯化钠溶液洗涤两次。无水硫酸钠干燥。经柱层析纯化得到中间体1-2(6.11g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.62(br,1H),8.51-8.55(m,1H),8.43-8.39(m,1H),7.25-7.39(m,5H),5.13-4.99(m,2H),4.68-4.49(m,2H),4.45-4.41(m,2H),4.86-3.77(m,1H),3.63-3.61(m,1H),3.55-3.45(m,2H),2.95-2.85(m,1H),2.23-2.15(m,1H),2.05-1.92(m,1H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：417.3.
步骤2：(2S，3aR，6aS)-2-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-1-羧酸苄酯(中间体1-3)的制备
反应瓶中依次加入中间体1-2(5g)、MeCN(25mL)和DMF(25mL)，冰水浴下滴加POCl 3(6.41g)。反应完毕将反应液倒入250mL氨水(25％)和冰水(500g)混合物中，搅拌，向反应液中加入300mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机层。将有机层用200mL饱食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到中间体1-3(5.5g)。MS(ESI,[M+H]+)m/z：399.3.
步骤3：(2S，3aR，6aS)-2-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-1-羧酸苄酯(中间体1-4)的制备
向反应瓶中加入中间体1-3(5.05g)和DMF(70mL)，搅拌至全部溶解。再向其中加入NBS(2.06g)，室温下反应。反应完全将反应液倒入70mL水和70g碎冰的混合溶液中，用200mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机层。有机层用200mL饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到中间体1-4(4.88g)。MS(ESI,[M+H]+)m/z：477.2.
步骤4：(2S，3aR，6aS)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-1-羧酸苄酯(中间体1-5)的制备
150mL封管中依次加入中间体1-4(4.38g)、TEA(1.48g)、氨的异丙醇溶液(2M,108.5mL)，将体系密封加热至120℃反应。反应完全，浓缩除去反应液中的溶剂，向浓缩物中加入100g碎冰，再用1M HCl调节水层pH至2～3，用200mL EA萃取两次，保留水层，水层再用1M NaOH调节pH至9～10，用200mL EA萃取两次，合并有机层，有机层用100mL水和100mL饱和氯化钠溶液洗涤两次。无水硫酸钠干燥。经柱层析分离得到中间体1-5(2.89g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.74-7.60(m,1H),7.37-6.75(m,6H),6.63(br,2H),5.46-5.53(m,1H),5.07-4.72(m,2H),4.55-4.53(m,1H),3.98-3.80(m,1H),3.70-3.54(m,3H),3.21-3.06(m,1H),2.21-2.04(m,2H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：458.3
步骤5：(2S，3aR，6aS)-2-(8-氨基-1-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-1-甲酸苄酯(中间体1-6)的制备
向封管中依次加入中间体1-5(1.39g)、中间体F(1.11g)、K 2CO 3(1.68g)和H 2O(14mL)、1,4-二氧六环(35.0mL)，N 2鼓泡搅拌10分钟后,加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.62g)，N 2鼓泡搅拌1min，放入微波反应器(在50瓦下)加热至80℃反应20分钟。反应完毕向反应液中加入20mL水，再用50mL EA萃取3次。合并有机层用饱和氯化钠溶液100mL洗涤两次。洗涤后无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩，浓缩物经柱层析分离得到中间体1-6(1.56g)。MS(ESI,[M+H]+)m/z：576.4.
步骤6：4-(8-氨基-3-((2S，3aR，6aS)-六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(1-7)的制备
室温下，将氢溴酸的醋酸溶液(31.1mL,氢溴酸189mmol)加入中间体1-6(1.46g)中，混合物在室温搅拌反应1h。反应完全，将反应液倒入50mL水中，用50mL DCM萃取一次，保留水层。用2M的氢氧化钠溶液调节水层pH直至11～14，用50mL DCM萃取反应液3次，合并有机层，用50mL饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩得到中间体1-7(900mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ10.80(s,1H),8.41-8.40(m,1H),8.23-8.21(m,1H),8.17-8.16(m,2H),7.88-7.84(m,1H),7.81-7.80(m,1H),7.77-7.75(m,2H),7.19-7.17(m,1H),7.12-7.11(m,1H),6.14(br,2H),4.74-4.68(m,1H),4.09-4.03(m,1H),3.77-3.74(m,1H),3.70-3.67(m,2H),2.98-2.97(m,1H),2.36-2.33(m,1H),2.05-1.99(m,2H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：442.4.
步骤7：4-(8-氨基-3-((2S，3aR，6aS)-1-(丁-2-炔酰基)六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(化合物I-1)的制备
室温下，将HATU(130mg)加入中间体1-7、丁-2-炔酸(28.8mg)、三乙胺(0.18mL)的DCM(20mL)搅拌液中，完毕，混合物在室温搅拌反应30min。反应完全，向反应体系中加入20mL水和20mL DCM，保留有机层。有机层浓缩除去溶剂，浓缩物经柱层析分离纯化得到化合物I-1(50mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ10.81(br,1H),8.41-8.40(m,1H),8.23-8.22(m,1H),8.18-8.15(m,2H), 7.89-7.84(m,1.5H),7.79-7.73(m,2.5H),7.19-7.16(m,1.5H),7.13-7.12(m,0.5H),6.25-6.08(br,2H),5.91-5.85(m,0.5H),5.69-5.65(m,0.5H),4.85-4.80(m,0.5H),4.70-4.64(m,0.5H),4.04-3.99(m,0.5H),3.89-3.83(m,1H),3.75-3.58(m,2.5H),3.41-3.35(m,0.5H),3.24-3.18(m,0.5H),2.29-2.17(m,1.5H),2.19-2.11(m,0.5H),2.05-1.99(m,1.5H),1.70-1.64(m,1.5H).HR-MS(ESI,[M+H]+)m/z：508.2075.
实施例5：4-(8-氨基-3-((2S，3aR，6aS)-1-((E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(化合物I-2)的制备
Figure PCTCN2019105584-appb-000019
冰浴下，将HATU(31.6mg)加入中间体1-7(50mg)、(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(13.91mg)、三乙胺(0.046mL)的DCM(20mL)搅拌液中，5分钟后加毕，混合物在冰浴下搅拌反应5min。反应完成，向反应液中加入20mL水和20mL DCM，分离有机层，将有机层用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩除去溶剂，浓缩物经柱层析分离纯化得到化合物I-2(15mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ10.79(s,1H),8.42-8.39(m,1H),8.23-8.21(m,1H),8.15-8.14(m,2H),7.88-7.82(m,1.5H),7.79-7.76(m,0.5H),7.75-7.71(m,1H),7.70-7.66(m,1H),7.19-7.17(m,2H),7.12-7.11(m,0.5H),6.60-6.54(m,1H),6.44-6.37(m,1H),6.32-6.26(m,1H),6.18-6.13(m,0.5H),6.12-6.06(m,1H),6.0-5.96(m,0.5H),5.71-5.67(m,0.5H),5.35-5.31(m,1H),4.88-4.84(m,0.5H),4.77-4.73(m,0.5H),4.44-4.39(m,1H),3.93-3.83(m,1.5H),3.77-3.67(m,1.5H),3.58-3.53(m,0.5H),3.07-3.01(m,1H),2.38-2.35(m,0.5H),2.28-2.23(0.5H),2.17-2.12(m,0.5H).HR-MS(ESI,[M+H]+)m/z：553.2665.
实施例6：4-(3-((2S，3aR，6aS)-1-丙烯酰基六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(化合物I-3)的制备
Figure PCTCN2019105584-appb-000020
冰浴下，将HATU(31.9mg)加入中间体1-7(50mg)、丙烯酸(6.11mg)、TEA(0.046mL)的DCM(10mL)搅拌液中，滴加完毕，混合物在冰浴下搅拌反应5min。反应完毕，向反应液中加入10mL水稀释，用10mL  DCM萃取3次，合并有机层。将有机层浓缩除去溶剂，向浓缩物中加入2mL DCM溶解之后，用制备级TLC进行分离，得到化合物I-3(6mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ10.79(s,1H),8.41-8.40(m,1H),8.23-8.21(m,1H),8.15-8.14(m,2H),7.86-7.84(m,1.5H),7.74-7.7.69(m,2H),7.19-7.17(m,1.5H),7.13-7.12(m,0.5H),6.55-6.48(m,0.5H),6.33-6.35(m,0.5H),6.22-6.15(m,1H),6.15-6.06(m,1.5H),6.06-6.0(m,1H),5.73-5.67(m,1H),5.51-5.47(m,0.5H),5.35-5.31(m,0.5H),4.92-4.87(m,0.5H),4.79-4.73(m,0.5H),3.94-3.86(m,1H),3.78-3.66(m,1.5H),3.55-3.51(m,0.5H),3.41-3.38(m,0.5H),3.03-2.94(m,1H),2.31-2.21(m,1H),2.20-2.12(m,0.5H),2.04-1.95(m,1H).HR-MS(ESI,[M+H]+)m/z：496.2065.
实施例7：4-(8-氨基-3-((2S，3aR，6aS)-1-(丁-2-炔酰基)六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(化合物I-4)和4-(3-((2S，3aR，6aS)-1-乙酰基六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(化合物I-5)的制备
Figure PCTCN2019105584-appb-000021
步骤1：(2S，3aR，6aS)-2-(8-氨基-1-(2-氟-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-1-甲酸苄酯(中间体8-6)的制备
向35mL封管中依次加入中间体1-5(700mg)、中间体G(845mg)、K 2CO 3(844mg)和H 2O(8mL)、1,4-二氧六环(20.00mL)及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(312mg)，N 2鼓泡搅拌10min，放入微波反应器中(50瓦),80℃反应20分钟。TLC检测反应，向反应体系中补加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(312mg)和(2-氟-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)硼酸(845mg)，微波继续反应20分钟。反应完成，反应液过滤，向滤液中加入20mL水，再用50mL EA萃取3次，合并有机层，用饱和氯化钠溶液100mL洗涤两次，洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去溶剂，浓缩物经柱层析分离得到中间体8-6(0.38g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ11.43(s,1H),8.72-8.71(m,1H),8.57(s,1H),8.03-8.02(m,2H),7.67-7.52(m,3H),7.30(s,2H),7.17-7.10(m,3H),6.77-6.76(m,1H),6.03(s,2H),5.67-5.52(m,1H),5.04-4.97(m,2H),4.79-4.57(m,1H),4.02-3.91(m,1H),3.56-3.71(m,3H),3.27-3.09(m,1H),2.29-2.10(m,2H).HR-MS(ESI,[M+H]+)m/z：662.4.
步骤2：4-(8-氨基-3-((2S，3aR，6aS)-六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3- 氟-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(中间体8-7)的制备
室温下，将33％的HBr的醋酸溶液(HBr 36.4mmol)缓慢滴入中间体8-6(0.38g)中，混合物在室温搅拌反应1h。反应完全，将反应液倒入50mL水中，用20mL DCM萃取一次，分离水层。用2M的氢氧化钠溶液调节水层pH直至11～14，用20mL DCM萃取反应液3次，合并有机层用20mL饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到中间体8-7(0.35g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.69(d,J＝5Hz,1H),8.54(s,1H),8.03-8.01(m,2H),7.79(d,J＝5Hz,1H),7.64-7.61(m,1H),7.54(d,J＝4.5Hz,1H),7.08(d,J＝5Hz,1H),6.0(s,2H),4.64-4.61(m,1H),3.96-3.95(m,1H),3.76-3.70(m,1H),3.67-3.61(m,2H),2.94-2.87(m,1H),2.29-2.27(m,1H),2.01-1.97(m,2H).MS(ESI,[M-H]+)m/z：526.4.
步骤3：化合物I-4及化合物I-5的制备
向反应瓶中，依次加入中间体8-7(100mg)、HATU(55.1mg)、三乙胺(65.2mg)及DCM(10mL)，冰浴下向混合物中滴加丁-2-炔酸(2.71mg)的DCM溶液3mL。反应完毕，向反应液中加入20mL水稀释，再加入20mL DCM萃取3次，合并有机层用饱和食盐水洗涤2次，浓缩除溶剂，所得浓缩物用2mL DCM溶解之后用制备级TLC进行分离纯化。得到化合物I-4(11mg)及化合物I-5(8mg)。
化合物I-4：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ11.44(br,1H),8.72-8.71(m,1H),8.56(s,1H),8.04-8.01(m,2H),7.89-7.78(m,1H),7.65-7.64(m,1H),7.58-7.57(m,1H),7.16-7.11(m,1H),6.09-6.05(m,2H),5.89-5.64(m,0.5H),5.33-5.32(m,0.5H),4.80-4.59(m,1H),4.03-3.81(m,2H),3.77-3.58(m,3H),2.27-2.14(m,2H),1.66-1.48(m,1.5H),1.46-1.45(m,1.5H).MS(ESI,[M-H]+)m/z：592.4.
化合物I-5：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ11.44(br,1H),8.72-8.71(m,1H),8.55(s,1H),8.02-7.78(m,2H),7.29-7.20(m,1H),7.66-7.65(m,1H),7.65-7.63(m,1H),7.58-7.57(m,1H),7.17-7.10(m,1H),6.11-6.05(m,0.5H),6.03-5.98(m,0.5H),5.79-5.61(m,0.5H),4.72(s,0.5H),4.59(s,0.5H),4.45(s,0.5H),3.88-3.83(m,2H),3.74-3.63(m,3H),2.22-2.13(m,2H),2.01-2.00(m,1H),1.99-1.46(m,2H).MS(ESI,[M-H]+)m/z：568.4.
实施例8：4-(3-((2S，3aR，6aS)-1-丙烯酰基六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(化合物I-6)的制备
Figure PCTCN2019105584-appb-000022
向反应瓶中加入中间体8-7(100mg)、TEA(0.069mL)及DCM(20mL)，缓慢加入含丙烯酸(13.66mg)的DCM溶液1mL，最后加入含有50％T 3P(0.19mmol)的乙酸乙酯溶液(121mg)，室温下搅拌反应2小时。反应完毕，浓缩反应液，向浓缩物中加入20mL水和20mL DCM，水层用20mL DCM萃取两次，合并有机层。有机层用饱和食盐水洗涤两次。用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩物经制备TLC分离纯化得到化合物I-6(10mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ11.45(br,1H),8.72-8.71(m,1H),8.55(s,1H),8.02(s,2H),7.79-7.72(m,1H),7.66-7.63(m,1H),7.58-7.57(m,1H),7.17-7.10(m,1H),6.10-5.99(m,2H),5.78-5.60(m,0.5H),4.72-4.59(m,0.5H),4.59-4.45(m,1H),3.88-3.83(m,2H),3.74-3.63(m,3H),2.22-2.13(m,2H),2.01-2.00(m,1H),1.99-1.46(m,2H).MS(ESI,[M+H] +)m/z：582.3.
实施例9：4-(8-氨基-3-((2S，3aR，6aS)-1-(环丙烷羰基)六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(化合物I-7)的制备
Figure PCTCN2019105584-appb-000023
向反应瓶中加入中间体8-7(68mg)、HATU(41.7mg)、TEA(0.076mL)及DCM(6mL)，并缓慢加入环丙甲酸(8.58mg)的DCM溶液2mL，冰浴下反应10min，反应完全向其中加入10mL水，用20mL DCM萃取3次，合并有机层再用饱和氯化钠溶液洗涤2次，浓缩有机层，浓缩物经制备TLC分离纯化得到化合物I-7(11mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.72-8.71(m,1H),8.56(s,1H),8.03-8.00(m,2H),7.80-7.74(m,1H),7.64-7.61(m,1H),7.58-7.57(m,1H),7.14-7.13(m,0.5H),7.08-7.07(m,0.5H),6.07-6.04(m,1.5H),5.98(s,1H),4.95-4.90(m,0.5H),4.65-4.60(m,0.5H),3.81-3.73(m,1H),3.72-3.65(m,1H),3.64-3.59(m,0.5H),3.55-3.49(m,0.5H),3.44-3.38(m,1H),2.95-2.99(m,0.5H),3.02-2.94(m,0.5H),2.29-2.23(m,1H),2.23-2.18(m,0.5H),2.18-2.10(m,0.5H),2.04-1.95(m,1H),1.71-1.63(m,0.5H),1.52-1.43(m,1H),0.88-0.73(m,2H),0.73-0.60(m,1.5H),0.60-0.52(m,0.5H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：596.4.
实施例10：4-(8-(环丙磺酰氨基)-3-((2S,3aR,6aS)-六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯酰胺(化合物I-8)的制备
Figure PCTCN2019105584-appb-000024
向反应瓶中加入中间体8-7(0.12g)及DCM(10mL)，0℃下加入环丙基磺酰氯(0.29g)，DMAP(0.028g)与DIPEA(0.074g)，加毕，加热回流反应，反应完成，将反应液溶于10mL水中，DCM萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备板纯化，得化合物I-8(0.015g)。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.43(s,1H),8.72-8.71(d,J＝5Hz,1H),8.57(s,1H),7.98-7.94(m,2H),7.81-7.80(d,J＝6Hz,1H),7.68-7.65(m,1H),7.58-7.57(d,J＝5Hz,2H),6.85-6.84(d,J＝6Hz,1H),5.33(m,1H),4.66(m,1H),3.99(m,1H),3.75-3.64(m,4H),2.94(s,1H),2.02-1.99(m,2H),1.48-1.45(m,1H),0.87-0.80(m,4H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：632.3.
实施例11：4-(8-氨基-3-((2S，3aR，6aS)-1-(N-异丙基氨磺酰基)六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(化合物I-9)的制备
Figure PCTCN2019105584-appb-000025
向反应瓶中加入中间体8-7(0.10g)及DCM(10mL)中，0℃下加入N-异丙基氨磺酰氯(0.028g)与三乙胺(0.077g)，室温下反应。反应完成后，将反应液溶于10mL水中，DCM萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经过YMC高压制备色谱仪纯化，得化合物I-9(0.068g)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.43(s,1H),8.72-8.71(d,J＝5Hz,1H),8.57(s,1H),8.06-8.02(m,2H),7.72-7.71(m,1H),7.67-7.64(m,1H),7.59-7.58(d,J＝5Hz,1H),7.12-7.11(m,1H),6.79-6.78(m,1H),6.04(s,2H),5.45-5.44(m,1H),4.43-4.42(m,1H),4.16-4.14(m,1H),3.70-3.69(m,1H),3.58-3.49(m,3H),3.06-3.04(m,1H),2.26(s,1H),2.13(s,1H),0.96-0.89(m,6H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：649.4.
实施例12：4-(8-氨基-3-((2S，3aR，6aS)-1-(2-羟基乙酰基)六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(化合物I-10)的制备
Figure PCTCN2019105584-appb-000026
向反应瓶中加入中间体8-7(0.060g)及DCM(10mL)，0℃下加入乙醇酸(0.052g)，DMAP(0.028g)与DIPEA(0.029g)，冰浴下搅拌5分钟后，加入HATU(0.45g)，混合物回流反应48h后，将反应液溶于10mL水中，DCM萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备板纯化，得化合物I-10(0.029g)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.44(s,1H),8.72-8.71(d,J＝5Hz,1H),8.56(s,1H),8.23-8.21(d,J＝7Hz,1H),8.04-8.01(m,2H),7.75-7.64(m,1H),7.59-7.58(d,J＝5Hz,2H),6.31(s,2H),5.69-5.85(m,1H),4.77(m,2H),4.65(m,1H),3.80(s,1H),3.73-3.52(m,4H),2.23-2.21(d,J＝7.5Hz,2H),2.05(m,1H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：586.3.
实施例13：4-(8-氨基-3-((2S，3aR，6aS)-1-(1-羟基环丙烷-1-羰基)六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(化合物I-11)的制备
Figure PCTCN2019105584-appb-000027
向反应瓶中加入中间体8-7(0.15g)及DCM(15mL)，0℃下加入1-羟基环丙烷-1-羧酸(0.028g)与三乙胺(0.058g)，冰浴下搅拌5分钟后，加入HATU(0.11g)，混合物加热回流反应24小时后，将反应液溶于10mL水中，DCM萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经过YMC高压制备色谱仪纯化，得化合物I-11(0.045g)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.42(s,1H),8.71(s,1H),8.56(s,1H),8.03-8.01(d,J＝9Hz,2H),7.82-7.58(m,3H),7.09(s,1H),6.22-6.19(d,J＝13Hz,1H),6.03-6.01(d,J＝8.5Hz,2H),5.70-5.15(m,1H),4.70-4.01(m,1H),3.81-3.77(m,1H),3.74-3.64(m,2H),3.54(s,1H),3.38-3.37(d,J＝7.5Hz,1H),2.22-2.18(m,2H),1.09-1.08(d,J＝8Hz,1H),0.94-0.82(m,2H),0.16-0.12(m,1H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：612.4.
实施例14：4-(8-氨基-3-((2S,3aR,6aS)-1-(环丁羰基)六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯酰胺(化合物I-12)的制备
Figure PCTCN2019105584-appb-000028
在反应瓶中加入中间体8-7(180mg)及DCM(20mL)，搅拌条件下，再加入Et 3N(0.19mL)，HATU(143mg)，氮气置换三次，-20℃下，分批加入环丁基甲酸(34.2mg)的DCM溶液。加毕，室温反应过夜。反应液加水，水层加入DCM萃取，有机层合并后饱和食盐水洗，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后用硅胶柱层析纯化(DCM-MeOH洗脱(99:1到95:5))，得化合物I-12(50mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.39(d,J＝5.8Hz,1H),8.70(d,J＝4.9Hz,1H),8.54(s,1H),8.08-7.93(m,2H),7.76(dd,J＝22.6,4.9Hz,1H),7.64-7.52(m,2H),7.14(dd,J＝35.1,4.8Hz,1H),6.04(d,J＝32.4Hz,2H),5.68(d,J＝62.2Hz,1H),4.69-4.57(m,1H),3.90-3.83(m,1H),3.73-3.62(m,4H),3.22-3.15(m,1H),3.06-2.98(m,1H),2.96-2.88(m,1H),2.19-2.06(m,2H),2.05-1.92(m,1H),1.87(dd,J＝18.6,9.4Hz,1H),1.68(dd,J＝16.0,8.3Hz,1H),1.62-1.54(m,1H).HR-MS(ESI,[M+H] +)m/z：610.2185.
实施例15：4-(8-氨基-3-((2S,3aR,6aS)-1-(N,N-二甲基氨磺酰)六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯酰胺(化合物I-13)的制备
Figure PCTCN2019105584-appb-000029
在反应瓶中加入中间体8-7(150mg)及Py(10mL)，氮气保护，冰水浴降温下缓慢加入二甲基氨磺酰氯(82mg)，加完，加热35℃反应48小时。反应液浓缩，浓缩物加DCM-MeOH(10:1)溶解，采用制备板纯化，得化合物I-13(30mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),8.72(d,J＝4.5Hz,1H),8.57(s,1H),8.04(t,J＝8.7Hz,2H),7.76(d,J＝4.4Hz,1H),7.66(t,J＝7.5Hz,1H),7.58(d,J＝4.6Hz,1H),7.13(d,J＝4.4Hz,1H),6.11(s,2H),5.46(d,J＝5.8Hz,1H),4.51(s,1H),4.07(d,J＝10.1Hz,1H),3.71(d,J＝8.9Hz,1H),3.61(d,J＝9.2Hz,2H),3.52–3.42(m,1H),2.40(s,6H),2.18(dd,J＝13.3,6.7Hz,1H),2.05-1.94(m,1H).HR-MS(ESI,[M+H]+)m/z：635.1808.
实施例16：(1-(2-氟-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-3-((2S，3aR，6aS)-六氢-1H- 呋喃并[3,4-b]吡咯-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)磷酸二甲酯(化合物I-14)的制备
Figure PCTCN2019105584-appb-000030
向反应瓶中加入中间体8-7(100mg)、DMAP(2.32mg)、DIPEA(0.083mL)及DCM(20mL)，后缓慢加入含氯代磷酸二甲酯(27.4mg)的DCM溶液1mL，加料完毕，加热回流反应，反应完毕用水洗涤两次，有机层浓缩，浓缩物经YMC高压制备仪纯化，得到化合物I-14(20mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ11.42(s,1H),10.65(br,1H),8.71-8.70(m,1H),8.55(s,1H),7.95-7.91(m,2H),7.70-7.69(m,1H),7.66-7.63(m,1H),7.57-7.56(m,1H),6.87-6.86(m,1H),5.33(s,1H),4.63-4.60(m,1H),3.75-3.72(m,1H),3.63-3.64(m,3H),3.39-3.37(m,6H),2.91-2.92(m,1H),2.31-2.25(m,1H),2.03-1.99(m,2H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：636.4.
实施例17：4-(8-氨基-3-((2S，3aR，6aS)-1-(N-甲基氨磺酰基)六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-2-基)咪唑并[1,5-]吡嗪-1-基)-3-氟-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(化合物I-15)的制备
Figure PCTCN2019105584-appb-000031
0℃下，将含甲基氨磺酰氯(35.0mg)的DCM溶液(1mL)中缓慢加入中间体8-7(150mg))与三乙胺(115mg)的二氯甲烷(30mL)搅拌液中，加料完毕继续搅拌反应，反应完毕，经柱层析分离纯化得到化合物I-15(50mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ11.42(s,1H),8.72-8.71(m,1H),8.56(s,1H),8.04-8.01(m,2H),7.74-7.31(m,1H),7.66-7.64(m,1H),7.58-7.57(m,1H),7.11-7.10(m,1H),6.79-7.79(m,1H),6.01(br,2H),5.44-5.42(m,1H),4.47-4.39(m,1H),4.10-4.07(m,1H),3.70-3.58(m,1H),3.57-3.50(m,2H),2.27-2.27(m,1H),2.25-2.21(m,3H),2.01-1.99(m,1H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：621.4.
实施例18：4-(8-氨基-3-((2S,3aR,6aS)-1-甘氨酰六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯酰胺(化合物I-16)的制备
Figure PCTCN2019105584-appb-000032
向瓶中依次加入中间体8-7(200mg)、HATU(123mg)、三乙胺(130mg)及DCM(10mL)，冰浴下向混合物中滴加(叔丁氧羰基)甘氨酸(53.6mg)的DCM溶液1mL。反应完毕，反应液用20mL水洗涤两次，有机层无水硫酸钠干燥过滤，经柱层析分离、浓缩干燥得固体化合物。将上述固体化合物加入4M氯化氢的甲醇溶液10mL，剧烈搅拌反应，反应完毕，反应液用20mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，有机层无水硫酸钠干燥过滤，浓缩滤液，浓缩物经制备TLC分离纯化得到化合物I-16(30mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.72-8.71(m,1H),8.55(s,1H),8.04-8.00(m,2H),7.86-7.82(m,0.5H),7.73-7.69(m,0.5H),7.69-7.61(m,1H),7.60-7.54(m,1H),7.23-7.16(m,0.5H),7.14-7.09(m,0.5H),6.27-5.92(br,2H),5.95-5.86(m,1H),5.73-5.66(m,1H),4.78-4.60(m,1H),3.94-3.86(m,1H),3.84-3.79(m,1H),3.78-3.73(m,1H),3.72-3.66(m,0.5H),3.66-3.61(m,0.5H),3.52-3.47(m,2H),3.00-2.91(m,1H),2.30-2.19(m,2H),2.05-1.95(m,1H).MS(ESI,[M+H] +)m/z：585.4.
试验例1：体外活性
1.1 BTK抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl 2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01％Tween 20)将350ng/μL的BTK母液进行稀释，按每孔加入6μl 1.67×的0.0334ng/μL的工作液(终浓度为0.02ng/μL)，用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，使化合物终浓度为1000nM-0.244nM，4倍梯度，共7个浓度，同时设空白对照空(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)，设2个复孔。酶与化合物或溶媒反应30min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的100μM ATP(终浓度为20μM)与5×的0.5μM底物(终浓度为0.1μM，ULight-poly GT)，按1：1混合，按每孔4μL加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2h后，每孔加入5μL4×的40mM EDTA(终浓度为10mM)，室温5min，再每孔加入5μL 4×的8nM检测试剂(终浓度为2nM，Ab)，室温孵育1小时；PE Envision多功能酶标仪进行读板(激发620nm，发射665nm)，采用四参数拟合，计算IC50。
1.2 EGFR(epidermal growth factor receptor)抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl 2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01％Tween 20)将50ng/μL的EGFR(WT)母液进行稀释，按每孔加入6μL 1.67×的0.01336ng/μL的工作液(终浓度为0.008ng/μL)，用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，使化合物终浓度为1000nM-0.48nM，4倍梯度，共7个浓度，同时设空白对照空(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)，设2个复孔。酶与化合物或溶媒反 应10min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的25μM ATP(终浓度为5μM)与5×的0.5μM底物(终浓度为0.1μM，ULight-poly GT)，按1:1混合后按每孔4μL加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2h后，每孔加入5μL 4×的40mM EDTA(终浓度为10mM)，室温5min，再每孔加入5μL 4×的8nM检测试剂(终浓度为2nM，Eu-anti-phospho-tyrosine antibody)，室温孵育1小时，PE Envision多功能酶标仪进行读板(激发320nm，发射665nm)，采用四参数拟合，计算IC50。
1.3 TEC抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl 2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01％Tween 20)将50ng/μL的TEC母液进行稀释，按每孔加入6μL 1.67×的0.01336g/μL的工作液(终浓度为0.008ng/μL)，用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，使化合物终浓度为1000nM-0.24nM，4倍梯度，共7个浓度，同时设空白对照空(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)。酶与化合物或溶媒反应30min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的50μM ATP(终浓度为10μM)与5×的0.5μM底物(终浓度为0.1μM，ULight-poly GT)，按1:1混合后按每孔4μL加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2h后，每孔加入5μL 4×的40mM EDTA(终浓度为10mM)，室温5min，再每孔加入5μL 4×的8nM检测试剂(终浓度为2nM，Eu-anti-phospho-tyrosine antibody)，室温孵育1小时；PE Envision多功能酶标仪进行读板(激发320nm，发射665nm)，采用四参数拟合，计算IC50。
1.4 ITK(Interleukin-2-inducible T-cell kinase)抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl 2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01％Tween 20)将50ng/μL的ITK母液进行稀释，按每孔加入6μL 1.67×的0.0835g/μL的工作液(终浓度为0.05ng/μL)，用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，使化合物终浓度为1000nM-0.24nM，4倍梯度，共7个浓度，同时设空白对照空(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)。酶与化合物或溶媒反应30min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的50μM ATP(终浓度为10μM)与5×的0.5μM底物(终浓度为0.1μM，ULight-poly GT)，按1:1混合后按每孔4μL加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2h后，每孔加入5μL 4×的40mM EDTA(终浓度为10mM)，室温5min，再每孔加入5μL 4×的8nM检测试剂(终浓度为2nM，Eu-anti-phospho-tyrosine antibody)，室温孵育1小时；PE Envision多功能酶标仪进行读板(激发320nm，发射665nm)，采用四参数拟合，计算IC50。
上述测试结果见表1。
表1
Figure PCTCN2019105584-appb-000033
注：NA表示未检测。
试验例2：细胞水平BTK(Y223)磷酸化抑制活性筛选
取20μL的30％的过氧化氢，加入860μL双蒸水，配制成200mM的过氧化氢。PV(过钒酸钠)：取(200mmol/原钒酸钠10μL)添加(200mmol/L过氧化氢10μL)添加(80μL无酚红1640完全培养基)室温反应15min，加无酚红1640完全培养基稀释至6mM，现配现用。取对数期生长的Ramos淋巴瘤细胞，低速台式离心机，1500rpm离心3min，加入适量无酚红1640完全培养基重悬后计数，取适量细胞悬液加入适量相应的培养基进行细胞密度调整，调整细胞密度约为1-2*10E7个/mL。细胞按照上述细胞密度进行种板(384孔)，20μL/孔；每孔加入5μL化合物孵育1h；取20mM的PV采用无酚红1640完全培养基稀释至6mM(终浓度1mM)；随后根据板分布每孔加入5μL PV，孵育15min-20min；空白组接种细胞，不加化合物，不加PV；对照组，接种细胞，不加化合物，加PV；立即加入10μL添加封闭液的裂解液(4X)，并在室温下摇动孵育30min。混匀后，将16μL裂解物转移到另一个384孔小体积白板。加入4μL检测缓冲液配制的预先混合的抗体(vol/vol)，盖板，离心使混合均匀，室温孵育过夜。PE Envision多功能读板仪进行检测665nm/620nm信号值，四参数拟合计算IC50。测试结果见表2。
表2
Figure PCTCN2019105584-appb-000034
试验例3：体外肝微粒体代谢稳定性
3.1人肝微粒体实验
300μL最终的温孵体系：含30μL人肝微粒体(蛋白浓度：5mg/mL，美国XENOTECH公司)，30μL NADPH(10mM)+MgCl 2(5mM)，3μL底物即实施例化合物(50％乙腈水溶液溶解，100μM)，237μL PBS缓冲液，其中有机溶剂(乙腈)的比例为0.5％。每管先配好总体积为270μL的底物及酶的混匀液，分别在37℃预温孵5min后，加入30μL NADPH+MgCl 2，分别于0、15、30、60min取出50μL用含内标的地西泮冰乙腈(20ng/mL)300μL终止反应。涡旋震荡5min后，离心(13000rpm，4℃)10min。吸取上清液100μL至进样瓶中，1μL进样，进行LC-MS/MS分析，计算剩余百分比。
3.2小鼠肝微粒体实验
300μL最终的温孵体系：含30μL小鼠肝微粒体(蛋白浓度：5mg/mL，美国XENOTECH公司)，30μL NADPH(10mM)+MgCl 2(5mM)，3μL底物即实施例化合物(50％乙腈水溶液溶解，100μM)，237μL PBS缓冲液，其中有机溶剂(乙腈)的比例为0.5％。每管先配好总体积为270μL的底物及酶的混匀液， 分别在37℃预温孵5min后，加入30μL NADPH+MgCl 2，分别于0、15、30、60min取出50μL用含内标的地西泮冰乙腈(20ng/mL)300μL终止反应。涡旋震荡5min后，离心(13000rpm，4℃)10min。吸取上清液100μL至进样瓶中，1μL进样，进行LC-MS/MS分析，计算剩余百分比。
3.3大鼠肝微粒体实验
300μL最终的温孵体系：含30μL大鼠肝微粒体(蛋白浓度：5mg/mL，美国XENOTECH公司)，30μL NADPH(10mM)+MgCl 2(5mM)，3μL底物即实施例化合物(50％乙腈水溶液溶解，100μM)，237μL PBS缓冲液，其中有机溶剂(乙腈)的比例为0.5％。每管先配好总体积为270μL的底物及酶的混匀液，分别在37℃预温孵5min后，加入30μL NADPH+MgCl 2，分别于0、15、30、60min取出50μL用含内标的地西泮冰乙腈(20ng/mL)300μL终止反应。涡旋震荡5min后，离心(13000rpm，4℃)10min。吸取上清液100μL至进样瓶中，1μL进样进行LC-MS/MS分析，计算剩余百分比。
上述测试结果见表3。
表3
Figure PCTCN2019105584-appb-000035
试验例4：小鼠体内药代动力学实验：
ICR小鼠，体重18～22g，适应3～5天后，随机分组，每组9只，按10mg/kg剂量分别灌胃相关化合物，1mg/kg剂量分别静注待测化合物。受试动物(ICR小鼠)给药前禁食12h，给药后4h给食物，实验前后和实验过程中均自由饮水。灌胃给药后于0.25(15min)、0.5(30min)、1、2、4、6、8、10、24h眼眶取血约0.1mL，静注给药后于0.083(5min)、0.167(10min)、0.5(30min)、1、2、6、8、10、24h眼眶取血约0.1mL，每只小鼠采集3～4个时间点，每个时间点3只小鼠，采集全血置于含EDTA-K2和氟化钠离心管中，30min内转移到4℃，4000rpm×10min条件下离心分离血浆。收集全部血浆后立即于-20℃保存待测。吸取20μL待测血浆样品和标曲样品，加入300μL含内标(地西泮20mg/mL)的乙腈溶液，振荡混匀5min，13000rpm离心10min，取上清80μL，加入80μL超纯水稀释，混匀，吸取1μL用于LC/MS/MS测定，记录色谱图。通过小鼠体内药物动力学实验评估本发明化合物的口服、静注暴露量，结果见表4。
表4
Figure PCTCN2019105584-appb-000036
Figure PCTCN2019105584-appb-000037
注：ig：灌胃；iv：静脉注射；MRT：平均驻留时间；Vz：表观分布容积；CLz：清除率。
试验例5：体内药效研究
OCI-LY10小鼠皮下移植瘤，浓度1×10 8/ml*0.1ml/只，在无菌条件下，接种于NOD-SCID小鼠右侧腋窝下(接种时接种部位剃毛)。皮下移植瘤接种后待肿瘤瘤体积至100-300mm 3左右将动物分组：
模型组：溶媒6只；I-1：50mg/kg，bid，i.g 6只；I-3：50mg/kg，bid，i.g 6只。
按10ml/kg的体积分别灌胃给予溶媒或药物，每日2次，连续给药23天。每周测2-3次瘤体积，同时称鼠重，记录数据；每日观察动物表现。待全部给药结束后，处死动物，剥瘤称重。
使用下面公式计算肿瘤体积和抑瘤率：
肿瘤体积(TV)＝(长×宽 2)/2。
抑瘤率(tumor growth inhibition,TGI)＝(1-治疗组瘤重量/模型组瘤重量)×100％。
表3化合物对小鼠OCI-LY10移植瘤的疗效
Figure PCTCN2019105584-appb-000038
**p<0.01，与模型组比较。

Claims (15)

  1. 式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2019105584-appb-100001
    其中，
    环B选自5-10元杂芳基或C 6-10芳基；
    R 1独立地选自卤素、-OH、-NH 2、氰基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，所述C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任选地被卤素取代；
    m选自0、1、2、3或4；
    L选自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-O-、-NH-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O) 2O-或-OS(O) 2-；
    R 2独立地选自卤素、-OH、-NH 2、氰基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，所述C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任选被卤素取代；
    n选自0、1、2、3或4；
    R 3选自H、R aC(O)-、R aS(O) 2-或R a-；
    R 5独立地选自卤素、-OH、-NH 2、氰基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基；
    p选自0、1、2或3；
    R 4选自氢、R aS(O) 2-、(R aO) 2P(O)-或R aC(O)-；
    其中R a独立地选自C 2-6炔基、C 2-6烯基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、(C 1-6烷基)NH-、(C 1-6烷基) 2N-、3-6元杂环烷基、5-10元杂芳基或C 6-10芳基，所述R a任选地被(C 1-6烷基) 2N-、(C 1-6烷基)NH-、羟基、氨基、卤素或氰基取代。
  2. 权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中环B选自5-6元杂芳基或苯基；或者环B选自6元杂芳基；或者环B为吡啶基。
  3. 权利要求1或2所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R 1独立地选自卤素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷基或C 1-3烷氧基任选地被卤素取代；或者R 1独立地选自卤素或任选地被氟取代的C 1-3烷基；或者R 1为三氟甲基。
  4. 权利要求1-3中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中m选自0、1或2；或者m选自0或1。
  5. 权利要求1-4中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中L选自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)O-或-OC(O)-；或者L为-C(O)NH-。
  6. 权利要求1-5中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R 2独立地选自卤素、-OH、-NH 2、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；或者R 2独立地选自卤素；或者R 2为氟。
  7. 权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中n选自0、1或2；或者n选自0或1。
  8. 权利要求1-7中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R 3选自H、R aC(O)-或R aS(O) 2-。
  9. 权利要求1-8中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R a独立地选自C 2-6炔基、C 2-6烯基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、(C 1-6烷基)NH-、(C 1-6烷基) 2N-、3-6元杂环烷基、5-10元杂芳基或C 6-10芳基，所述R a任选地被(C 1-3烷基) 2N-、(C 1-3烷基)NH-、羟基或氨基取代；或者R a独立地选自C 2-3炔基、C 2-3烯基、C 1-3烷基、C 3-4环烷基、(C 1-3烷基)NH-或(C 1-3烷基) 2N-，所述R a任选地被(C 1-3烷基) 2N-、(C 1-3烷基)NH-、羟基或氨基取代；或者R a独立地选自丙炔基、C 2-3烯基、甲基、环丙基、环丁基、CH 3NH-、(CH 3) 2CHNH-或(CH 3) 2N-，其中所述甲基、C 2-3烯基、环丙基任选地被(CH 3) 2N-、羟基或氨基取代。
  10. 权利要求1-9中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R 5独立地选自F、-OH、-NH 2、甲基或甲氧基，p选自0、1或2；或者p为0。
  11. 权利要求1-10中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R 4选自氢、R aS(O) 2-或(R aO) 2P(O)-；或者R 4选自氢、C 3-6环烷基-S(O) 2-或(C 1-6烷基-O) 2P(O)-；或者R 4选自氢、环丙基-S(O) 2-或(CH 3O) 2-P(O)-。
  12. 权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物选自式(II)化合物或式(III)化合物，
    Figure PCTCN2019105584-appb-100002
  13. 权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，选自以下化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2019105584-appb-100003
  14. 药物组合物，其包含权利要求1-13中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
  15. 预防或者治疗与BTK相关疾病的权利要求1-13中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或权利要求14所述的药物组合物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021008441A1 (zh) * 2019-07-12 2021-01-21 正大天晴药业集团股份有限公司 含有5-氮杂螺庚烷的btk抑制剂
US11891405B2 (en) 2018-09-14 2024-02-06 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Furo[3,4-b]pyrrole-containing BTK inhibitor

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017077507A1 (en) * 2015-11-06 2017-05-11 Acerta Pharma B.V. Imidazopyrazine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CN106831789A (zh) * 2016-12-21 2017-06-13 南京亘泰医药技术有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN107556317A (zh) * 2016-06-30 2018-01-09 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 一种咪唑吡啶胺苯基衍生物及其用途
CN107759602A (zh) * 2016-08-17 2018-03-06 中国科学院上海药物研究所 含有共轭联烯结构的化合物、其药物组合物和用途
CN108129483A (zh) * 2018-01-26 2018-06-08 成都施贝康生物医药科技有限公司 一种btk抑制剂及其应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106831787B (zh) * 2017-01-20 2018-10-23 成都倍特药业有限公司 用作布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的化合物及其制备方法和应用
WO2020052628A1 (zh) 2018-09-14 2020-03-19 正大天晴药业集团股份有限公司 含有呋喃并[3,4-b]吡咯的BTK抑制剂

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017077507A1 (en) * 2015-11-06 2017-05-11 Acerta Pharma B.V. Imidazopyrazine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CN107556317A (zh) * 2016-06-30 2018-01-09 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 一种咪唑吡啶胺苯基衍生物及其用途
CN107759602A (zh) * 2016-08-17 2018-03-06 中国科学院上海药物研究所 含有共轭联烯结构的化合物、其药物组合物和用途
CN106831789A (zh) * 2016-12-21 2017-06-13 南京亘泰医药技术有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN108129483A (zh) * 2018-01-26 2018-06-08 成都施贝康生物医药科技有限公司 一种btk抑制剂及其应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", JOHN WILEY & SONS, INC

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11891405B2 (en) 2018-09-14 2024-02-06 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Furo[3,4-b]pyrrole-containing BTK inhibitor
WO2021008441A1 (zh) * 2019-07-12 2021-01-21 正大天晴药业集团股份有限公司 含有5-氮杂螺庚烷的btk抑制剂
CN113993871A (zh) * 2019-07-12 2022-01-28 正大天晴药业集团股份有限公司 含有5-氮杂螺庚烷的btk抑制剂
CN113993871B (zh) * 2019-07-12 2023-08-01 正大天晴药业集团股份有限公司 含有5-氮杂螺庚烷的btk抑制剂

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