KR20230024330A - Apol1 억제제의 고형분 형태 및 이의 사용 방법 - Google Patents
Apol1 억제제의 고형분 형태 및 이의 사용 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230024330A KR20230024330A KR1020237000375A KR20237000375A KR20230024330A KR 20230024330 A KR20230024330 A KR 20230024330A KR 1020237000375 A KR1020237000375 A KR 1020237000375A KR 20237000375 A KR20237000375 A KR 20237000375A KR 20230024330 A KR20230024330 A KR 20230024330A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- ppm
- ethanol solvate
- ray powder
- apol1
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 152
- 102100030762 Apolipoprotein L1 Human genes 0.000 title claims abstract description 128
- 101100323521 Homo sapiens APOL1 gene Proteins 0.000 title claims abstract 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims description 266
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 747
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 637
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 321
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 238
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 99
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 61
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 59
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 120
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 101
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 75
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 74
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 201000005206 focal segmental glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 34
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 33
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 claims description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 31
- 238000000806 fluorine-19 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 29
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 claims description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 19
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 14
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 14
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 13
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 claims description 8
- 208000007122 AIDS-Associated Nephropathy Diseases 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 206010070737 HIV associated nephropathy Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 74
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 231
- 108010052469 Apolipoprotein L1 Proteins 0.000 description 116
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 231100000854 focal segmental glomerulosclerosis Toxicity 0.000 description 36
- 208000038001 non-diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 35
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 28
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 22
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 22
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 20
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 12
- 238000005004 MAS NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- KSVXJXLLDXUNQD-QWWZWVQMSA-N methyl (2r,3s)-3-(bromomethyl)oxirane-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1O[C@@H]1CBr KSVXJXLLDXUNQD-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 6
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- ORUPRZUZWITYDZ-QWWZWVQMSA-N methyl (2R,3R)-2,4-dibromo-3-hydroxybutanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](Br)[C@H](O)CBr ORUPRZUZWITYDZ-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 6
- DOSKTJPLUNJYOX-UHFFFAOYSA-N 3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorophenyl)-1H-indol-3-yl]propanoic acid Chemical compound FC=1C=C2C(=C(NC2=C(C=1)F)C1=CC=C(C=C1)F)CCC(=O)O DOSKTJPLUNJYOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 5
- HCAJUEVAOIABKA-VOTSOKGWSA-N methyl (E)-3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorophenyl)-1H-indol-3-yl]prop-2-enoate Chemical compound FC=1C=C2C(=C(NC2=C(C=1)F)C1=CC=C(C=C1)F)/C=C/C(=O)OC HCAJUEVAOIABKA-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 5
- UMBQETWEJBIFNK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorophenyl)-1H-indol-3-yl]propanoate Chemical compound FC=1C=C2C(=C(NC2=C(C=1)F)C1=CC=C(C=C1)F)CCC(=O)OC UMBQETWEJBIFNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC(Cl)=NC(OC)=N1 GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HYMAELHWXZVYTK-UHFFFAOYSA-N 5,7-difluoro-2-(4-fluorophenyl)-1H-indole Chemical compound Fc1ccc(cc1)-c1cc2cc(F)cc(F)c2[nH]1 HYMAELHWXZVYTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YFZQAVZYXRLHHM-QWWZWVQMSA-N methyl (2R,3R)-3-(azidomethyl)oxirane-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1O[C@@H]1CN=[N+]=[N-] YFZQAVZYXRLHHM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- -1 zinc salts Chemical class 0.000 description 4
- QUWCFZKLRRRJDN-MUWMCQJSSA-N (3S,4R)-3-amino-4-hydroxypyrrolidin-2-one hydrochloride Chemical compound C1[C@H]([C@@H](C(=O)N1)N)O.Cl QUWCFZKLRRRJDN-MUWMCQJSSA-N 0.000 description 3
- UJKOPPMEGDPMLI-GBXIJSLDSA-N (3s,4r)-3-amino-4-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)CNC1=O UJKOPPMEGDPMLI-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- SMCVPMKCDDNUCQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3,3-dimethoxypropanoate Chemical compound COC(OC)CC(=O)OC SMCVPMKCDDNUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000557 podocyte Anatomy 0.000 description 3
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 3
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- MVVNSUKLPNNCFD-PWNYCUMCSA-N (1R,5R)-6-oxa-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-one Chemical compound O=C1NC[C@H]2O[C@@H]12 MVVNSUKLPNNCFD-PWNYCUMCSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFJMVVUFACFCII-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-6-[2-(4-fluorophenyl)ethynyl]aniline Chemical compound FC1=C(N)C(=CC(=C1)F)C#CC1=CC=C(C=C1)F MFJMVVUFACFCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXNLQUKVUJITMX-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-(4-tert-butylpyridin-2-yl)pyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=NC(C=2N=CC=C(C=2)C(C)(C)C)=C1 TXNLQUKVUJITMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018757 Apolipoprotein L1 Human genes 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ORUPRZUZWITYDZ-DMTCNVIQSA-N methyl (2S,3R)-2,4-dibromo-3-hydroxybutanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](Br)[C@H](O)CBr ORUPRZUZWITYDZ-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIBJBHRBFKKLFG-SWLXLVAMSA-M potassium;(2r,3r)-2,3,4-trihydroxybutanoate Chemical compound [K+].OC[C@@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O NIBJBHRBFKKLFG-SWLXLVAMSA-M 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000007425 progressive decline Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- NEHSKDQRSWGVAZ-RITPCOANSA-N tert-butyl (3S,4R)-3-amino-4-hydroxy-2-oxopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C(=O)(OC(C)(C)C)N1C([C@H]([C@@H](C1)O)N)=O NEHSKDQRSWGVAZ-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- QXSWHQGIEKUBAS-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(C#C)C=C1 QXSWHQGIEKUBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IPXQDOGSRPHRAL-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-6-iodoaniline Chemical compound NC1=C(F)C=C(F)C=C1I IPXQDOGSRPHRAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 101150114038 APOL1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000230 African Trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000389783 Bulbonaricus brucei Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101800001509 Large capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 238000003991 Rietveld refinement Methods 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000224557 Trypanosoma brucei brucei Species 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino(triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylidene]-dimethylazanium Chemical group C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L cyclopentyl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron Chemical compound [Fe].Cl[Pd]Cl.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 102000054767 gene variant Human genes 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 208000029080 human African trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000774 poly(2-methoxyaniline-5-sulfonic acid) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 201000002612 sleeping sickness Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000008718 systemic inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N tris(trimethylsilyl)silicon Chemical compound C[Si](C)(C)[Si]([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
본 개시는 에탄올 용매화물 형태 A, 에탄올 용매화물 형태 B, 구연산 공결정 형태 A, 및 형태 B로부터 선택된 화합물 I의 신규한 고상 형태, 이를 포함하는 조성물, 및 이를 제조하고 사용하는 방법을 제공하며, APOL1 매개 신장 질환을 치료하는 데 있어서의 용도를 포함한다.
(I)
Description
본 출원은 2020년 6월 12일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/038,271호의 우선권의 이익을 주장하며, 그 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
본 개시는 아포지질단백질 L1(APOL1)을 억제할 수 있는 화합물의 고형분 형태 및 국소 분절 사구체경화증(FSGS) 및/또는 비당뇨병성 신장 질환(NDKD)을 포함하는, APOL1 매개 신장 질환을 치료하기 위해 이들 고형분 형태를 사용하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, FSGS 및/또는 NDKD는 공통 APOL1 유전적 변이체(G1: S342G:I384M 및 G2: N388del:Y389del)와 연관이 있다.
FSGS는 단백뇨 및 신장 기능의 점진적 저하의 원인이되는 족세포(사구 내장 상피 세포)의 질환이다. NDKD는 고혈압 및 신장 기능의 점진적인 감소를 특징으로 하는 질환이다. 인간 유전학은 G1 및 G2 APOL1 변이체가 신장 질환을 유도하는 인과적 역할을 한다는 것을 뒷받침한다. 2개의 APOL1 위험 대립유전자를 갖는 개체의 경우, FSGS, 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 연관 신병증, NDKD, 세동맥경화증, 루푸스 신염, 미세알부민뇨, 및 만성 신장 질환을 포함하는, 말기 신장 질환(ESKD)이 발생할 위험이 증가한다. P. Dummer 등의 문헌[Semin Nephrol. 35(3): 222-236 (2015) 참조.
APOL1은 인간, 고릴라, 및 개코원숭이에서만 발현되는 44 kDa 단백질이다. APOL1은 주로 간에 의해 생성되고, 혈류 내로 분비될 수 있게 하는 신호 펩티드를 함유하며, 혈류 중에서 APOL1은 고밀도 지단백질의 하위 집합에 결합한 상태로 순환한다. APOL1은 조직침입 기생충인 브루세이 파동편모충(Trypanosoma brucei brucei, T. b. brucei)으로부터 보호하는 역할을 한다. APOL1 G1 및 G2 변이체는 수면병(sleeping sickness)을 유발하는 파동편모충 종에 대한 추가적인 보호를 제공한다. APOL1의 정상적인 혈장 농도는 상대적으로 높고 인간에서 적어도 20배 가변될 수 있지만, 순환하는 APOL1은 신장 질환과 인과적인 연관성이 없다.
그러나, 신장 내 APOL1은 FSGS 및 NDKD를 포함하는 신장 질환의 발생의 원인이 되는 것으로 여겨진다. 특정 상황 하에서, APOL1 단백질 합성은 인터페론 또는 종양 괴사 인자-α와 같은 전염증성 사이토카인에 의해 약 200배만큼 증가될 수 있다. 또한, 몇몇 연구는 APOL1 단백질이 세포막에 pH-게이팅된 Na+/K+ 기공을 형성하여 세포내 K+의 순 유출을 초래하고, 궁극적으로 국소 및 전신 염증 반응의 활성화, 세포 팽윤, 및 사멸을 초래할 수 있음을 보여주었다.
ESKD의 위험은 유럽 혈통에 비해 최근 사하라 이남의 아프리카 혈통의 사람들에서 상당히 더 높다. 미국에서, ESKD는 거의 유방암만큼 여성의 수명을 단축시키고 결장직장암보다 더 남성의 수명을 단축시키는 원인이다. 현재, FSGS 및 NDKD는 대증 치료(레닌 안지오텐신 계통의 차단제를 사용하는 혈압 조절 포함)로 관리되며, FSGS 및 중증 단백뇨 환자에게는 고용량 스테로이드가 제공될 수 있다. 코르티코스테로이드는 소수의 환자에서 관해를 유도하고, 다수의 이상 반응, 종종 중증 이상 반응과 연관되며, 종종 내약성이 좋지 않다. 이들 환자, 특히 2개의 APOL1 위험 대립유전자를 가진 최근의 사하라 이남 아프리카 혈통의 개체들은 ESKD로 이어지는 더 빠른 질환 진행을 경험한다.
따라서, FSGS, NDKD, 및 ESKD를 포함하여, APOL1 매개 신장 질환에 대한 치료에 대한 충족되지 않은 의학적 요구가 존재한다. APOL1이 신장 질환을 유도하고 그 진행을 가속하는 데 인과적인 역할을 한다는 증거를 고려할 때, APOL1의 억제는 APOL1 매개 신장 질환 환자, 특히 2개의 APOL1 위험 대립유전자를 가진 환자들(즉, G1 또는 G2 대립유전자에 대해 동형접합성이거나 복합 이형접합성인 환자들)에게 긍정적인 영향을 주게될 것이다.
화합물 I, 이의 제조 방법, 및 물리화학적 데이터는 2018년 12월 17일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/780,667호에서 화합물 2로서 개시되며, 동 출원은 참조로서 본원에 통합된다. 고상 형태(예: 형태 A)와 같은 추가 정보는 미국 특허 출원 제16/717,099호 및 PCT 국제 출원 제PCT/US2019/066746호(둘 모두는 2019년 12월 17일에 출원됨)에 화합물 2로서 개시되어 있으며, 이들 출원의 각각은 참조로서 본원에 통합된다.
본 개시의 일 양태는 FSGS 및 NDKD와 같이 APOL1에 의해 매개되는 질환의 치료에 사용될 수 있는 화합물 I의 새로운 고상 형태인 에탄올 용매화물 형태 A 및 이를 제조하는 방법을 제공한다.
(I).
본 개시의 또 다른 양태는 FSGS 및 NDKD와 같이 APOL1에 의해 매개되는 질환의 치료에 사용될 수 있는 화합물 I의 새로운 고상 형태인 에탄올 용매화물 형태 B 및 이를 제조하는 방법을 제공한다.
본 개시의 또 다른 양태는 FSGS 및 NDKD와 같이 APOL1에 의해 매개되는 질환의 치료에 사용될 수 있는 화합물 I의 새로운 고상 형태인 구연산 공결정 형태 A 및 이를 제조하는 방법을 제공한다.
본 개시의 또 다른 양태는 FSGS 및 NDKD와 같이 APOL1에 의해 매개되는 질환의 치료에 사용될 수 있는 화합물 I의 새로운 고상 형태인 형태 B 및 이를 제조하는 방법을 제공한다.
본 개시의 또 다른 양태는 화합물 I의 형태 A를 제조하는 신규한 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 화합물 I의 형태 A를 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
2-메틸테트라하이드로푸란 중 화합물 I을 반복 증류하는 단계;
약 35분 동안 메탄올을 포함하는 용매 중에서 62.5℃로 가열하는 단계;
25℃로 냉각시키는 단계; 및
화합물 I의 형태 A를 단리하는 단계.
일부 구현예에서, 메탄올을 포함하는 용매는 메탄올이다. 일부 구현예에서, 메탄올을 포함하는 용매는 에탄올을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 메탄올을 포함하는 용매는 프로판올을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 메탄올을 포함하는 용매는 1-프로판올을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 응집이 감소되고, 용해 개선되고, 가공성이 개선된(예를 들어 여과 및 건조 특성이 개선된) 화합물 I 형태 A를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 화합물 I의 형태 A를 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
2-메틸테트라하이드로푸란 중 화합물 I과 메탄올을 포함하는 용매를 혼합하는 단계;
약 20분 동안 62.5℃로 가열하는 단계;
약 1시간에 걸쳐 헵탄을 충진하는 단계;
화합물 I의 형태 A의 시드 결정을 첨가하는 단계;
62.5℃에서 약 1시간 동안 유지하는 단계;
약 5.5시간에 걸쳐 헵탄을 충진하는 단계;
25℃로 냉각시키는 단계; 및
화합물 I의 형태 A를 단리하는 단계.
일부 구현예에서, 메탄올을 포함하는 용매는 메탄올이다. 일부 구현예에서, 메탄올을 포함하는 용매는 에탄올을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 메탄올을 포함하는 용매는 프로판올을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 메탄올을 포함하는 용매는 1-프로판올을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 응집이 감소되고, 용해 개선되고, 가공성이 개선된(예를 들어 여과 및 건조 특성이 개선된) 화합물 I 형태 A를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 화합물 I의 형태 A를 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
2-메틸테트라하이드로푸란 중 화합물 I과 에탄올을 포함하는 용매를 혼합하는 단계;
약 20분 동안 62.5℃로 가열하는 단계;
약 5분에 걸쳐 헵탄을 충진하는 단계;
화합물 I의 형태 A의 시드 결정을 첨가하는 단계;
62.5℃에서 약 1시간 동안 유지하는 단계;
약 12시간에 걸쳐 헵탄을 충진하는 단계;
25℃로 냉각시키는 단계; 및
화합물 I의 형태 A를 단리하는 단계.
일부 구현예에서, 에탄올을 포함하는 용매는 에탄올이다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 응집이 감소되고, 용해 개선되고, 가공성이 개선된(예를 들어 여과 및 건조 특성이 개선된) 화합물 I 형태 A를 제공한다.
본 개시의 또 다른 양태는 FSGS 및/또는 NDKD를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B, 화합물 I 구연산 공결정 형태 A, 및 화합물 I 형태 B로부터 선택된 화합물 I의 고형분 형태, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 고형분 형태는 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B, 및 화합물 I 구연산 공결정 형태 A로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 치료 방법은 적어도 하나의 추가 활성제를 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B, 화합물 I 구연산 공결정 형태 A, 및 화합물 I 형태 B로부터 선택된 화합물 I의 고형분 형태와 동일한 약학적 조성물로 또는 별도의 조성물로서 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 고형분 형태는 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B, 및 화합물 I 구연산 공결정 형태 A로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화합물 I의 고형분 형태 및 적어도 하나의 추가 활성제는 동일한 약학적 조성물로 공동 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 고형분 형태 및 적어도 하나의 추가 활성제는 별도의 약학적 조성물로 공동 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 고형분 형태 및 적어도 하나의 추가 활성제는 동시에 공동 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 고형분 형태 및 적어도 하나의 추가 활성제는 순차적으로 공동 투여된다.
또한, APOL1을 억제하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B, 화합물 I 구연산 공결정 형태 A, 및 화합물 I 형태 B로부터 선택된 화합물 I의 고형분 형태, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 고형분 형태는 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B, 및 화합물 I 구연산 공결정 형태 A로부터 선택된다.
또한, 치료에 사용하기 위한 화합물 I의 고형분 형태가 본원에 개시되며, 상기 화합물 I의 고형분 형태는 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B, 화합물 I 구연산 공결정 형태 A, 및 화합물 I 형태 B로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 고형분 형태는 치료에 동시에, 별개로, 또는 순차적으로 사용하기 위한 적어도 하나의 추가 활성제와 합쳐진다. 일부 구현예에서, 동시에 사용되는 경우, 화합물 I의 고형분 형태 및 적어도 하나의 추가 활성제는 별도의 약학적 조성물에 존재한다. 일부 구현예에서, 동시에 사용되는 경우, 화합물 I의 고형분 형태 및 적어도 하나의 추가 활성제는 동일한 약학적 조성물에 함께 존재한다.
또한, 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물이 본원에 개시되며, 상기 약학적 조성물은 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B, 화합물 I 구연산 공결정 형태 A, 및 화합물 I 형태 B로부터 선택된 화합물 I의 고형분 형태를 포함한다.
본원에서 하나 이상의 화합물(예를 들어 화합물 I의 하나 이상의 고형분 형태, 예를 들어 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B, 화합물 I 구연산 공결정 형태 A, 또는 화합물 I 형태 B)을 사용하는 치료 및/또는 억제 방법(예를 들어 FSGS 및/또는 NDKD를 치료하는 방법, APOL1을 억제하는 방법)을 지칭하는 것은 다음을 지칭하는 것으로도 해석된다는 것을 이해해야 한다:
- 치료 및/또는 억제 방법에 사용하기 위한 하나 이상의 화합물(예를 들어 화합물 I의 하나 이상의 고형분 형태, 예를 들어 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B, 화합물 I 구연산 공결정 형태 A, 또는 화합물 I 형태 B); 및/또는
- 치료 및/또는 억제에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 하나 이상의 화합물(예를 들어 화합물 I의 하나 이상의 고형분 형태, 예를 들어 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B, 화합물 I 구연산 공결정 형태 A, 또는 화합물 I 형태 B)의 용도.
도 1은 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 2는 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A의 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 3은 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A의 고상 19F NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 4는 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 5는 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B의 TGA 써모그램(thermogram)을 도시한다.
도 6은 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B의 DSC 곡선을 도시한다.
도 7은 화합물 I의 구연산 공결정 형태 A의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 8은 화합물 I의 구연상 공결정 형태 A의 TGA 써모그램을 도시한다.
도 9는 화합물 I의 구연상 공결정 형태 A의 DSC 곡선을 도시한다.
도 10은 화합물 I의 형태 B의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 11은 화합물 I의 형태 B의 DSC 곡선을 도시한다.
도 12는 화합물 I의 형태 A와 화합물 I의 형태 B의 혼합물에 대한 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 13은 화합물 I의 형태 B의 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 14는 화합물 I의 형태 A와 화합물 I의 형태 B의 혼합물에 대한 고상 19F NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 15은 화합물 I의 형태 B의 고상 19F NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 2는 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A의 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 3은 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A의 고상 19F NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 4는 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 5는 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B의 TGA 써모그램(thermogram)을 도시한다.
도 6은 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B의 DSC 곡선을 도시한다.
도 7은 화합물 I의 구연산 공결정 형태 A의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 8은 화합물 I의 구연상 공결정 형태 A의 TGA 써모그램을 도시한다.
도 9는 화합물 I의 구연상 공결정 형태 A의 DSC 곡선을 도시한다.
도 10은 화합물 I의 형태 B의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 11은 화합물 I의 형태 B의 DSC 곡선을 도시한다.
도 12는 화합물 I의 형태 A와 화합물 I의 형태 B의 혼합물에 대한 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 13은 화합물 I의 형태 B의 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 14는 화합물 I의 형태 A와 화합물 I의 형태 B의 혼합물에 대한 고상 19F NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 15은 화합물 I의 형태 B의 고상 19F NMR 스펙트럼을 도시한다.
정의
본원에서 사용되는 용어 "APOL1"은 아포지질단백질 L1 단백질을 의미하며, 용어 "APOL1"은 아포지질단백질 L1 유전자를 의미한다.
용어 "APOL1 매개 신장 질환"은 신장 기능을 손상시키는 질환 또는 병태로서 APOL1에 기인할 수 있는 질환 또는 병태를 지칭한다. 일부 구현예에서, APOL1 매개 신장 질환은 2개의 APOL1 위험 대립유전자를 갖는 환자, 예를 들어, G1 또는 G2 대립유전자에 대해 동형접합성이거나 복합 이형접합성인 환자와 연관이 있다. 일부 구현예에서, APOL1 매개 신장 질환은 ESKD, NDKD, FSGS, HIV 관련 신병증, 세동맥신경화증, 루푸스 신염, 미세알부민뇨증, 및 만성 신장 질환으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "FSGS"는 국소 분절성 사구체경화증을 의미하며, 이는 단백뇨 및 신장 기능의 점진적인 퇴행의 원인이 되는 족세포(사구체 내장 상피 세포)의 질환이다. 일부 구현예에서, FSGS는 2개의 APOL1 위험 대립유전자와 연관이 있다.
본원에서 사용되는 용어 "NDKD"는 중증 고혈압 및 신장 기능의 점진적인 퇴행을 특징으로 하는 비-당뇨병성 신장 질환을 의미한다. 일부 구현예에서, NDKD는 2개의 APOL1 위험 대립유전자와 연관이 있다.
용어 "ESKD" 및 "ESRD"는 말기 신장 질환 또는 말기 신 질환을 지칭하도록 본원에서 상호 교환적으로 사용된다. ESKD/ESRD는 신장 질환의 마지막 단계, 즉 신부전이며, 신장이 투석 또는 신장 이식 없이 환자가 생존할 수 있을 정도로 충분히 작동하는 것을 멈추었음을 의미한다. 일부 구현예에서, ESKD/NDKD는 2개의 APOL1 위험 대립유전자와 연관이 있다.
본 개시의 화합물을 지칭할 때의 용어 "화합물(compound)"은, 분자의 구성 원자 사이에서 동위원소 변이가 있을 수 있다는 것을 제외하고는, 입체이성질체의 집합체(예를 들어, 라세미체의 집합체, 시스/트랜스 입체이성질체의 집합체, 또는 (E) 및 (Z) 입체이성질체의 집합체)로서 달리 명시되지 않는 한, 동일한 화학 구조를 갖는 분자의 집합체를 지칭한다. 따라서, 표시된 중수소 원자를 함유하는 특정 화학 구조로 표시되는 화합물은 해당 구조 내의 지정된 중수소 위치 중 하나 이상에서, 수소 원자를 갖는 더 적은 양의 동위 이성질체(isotopologue)도 함유하게 된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 본 개시의 화합물 중 이러한 동위 이성질체의 상대적인 양은 화합물을 제조하는 데 사용되는 시약의 동위원소 순도, 및 화합물을 제조하는 데 사용되는 다양한 합성 단계에서 동위원소의 혼입 효율을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라질 것이다. 그러나, 전술한 바와 같이, 이러한 동위 이성질체 전체의 상대적인 양은 화합물의 49.9% 미만일 것이다. 다른 구현예에서, 이러한 동위 이성질체 전체의 상대적인 양은 화합물의 47.5% 미만, 40% 미만, 32.5% 미만, 25% 미만, 17.5% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 3% 미만, 1% 미만, 또는 0.5% 미만일 것이다.
본 개시에서 사용될 수 있는 적절한 용매의 비제한적인 예는 물, 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 디클로로메탄 또는 "염화메틸렌"(CH2Cl2), 톨루엔, 아세토니트릴(MeCN), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 설폭시드(DMSO), 아세트산메틸(MeOAc), 아세트산에틸(EtOAc), 헵탄, 이소프로필 아세테이트(IPAc), 터트-부틸 아세테이트(t-BuOAc), 이소프로필 알코올(IPA), 테트라하이드로푸란(THF), 2-메틸 테트라하이드로푸란(2-Me THF), 메틸 에틸 케톤(MEK), 터트-부탄올, 디에틸 에테르(Et2O), 메틸-터트-부틸 에테르(MTBE), 1,4-디옥산, 및 N-메틸 피롤리돈(NMP)을 포함한다.
본 개시에서 사용될 수 있는 적절한 염기의 비제한적인 예는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU), 칼륨 터트-부톡시드(KOtBu), 탄산칼륨(K2CO3), N-메틸모폴린(NMM), 트리에틸아민(Et3N; TEA), 디이소프로필-에틸 아민(i-Pr2EtN; DIPEA), 피리딘, 수산화칼륨(KOH), 수산화나트륨(NaOH), 수산화리튬(LiOH), 및 메톡시드나트륨(NaOMe; NaOCH3)를 포함한다.
용어 "약(about)" 및 "대략(approximately)"은, 조성물 또는 투여 형태의 성분의 투여량, 양, 또는 중량%와 관련하여 사용될 때, 명시된 투여량, 양, 또는 중량%의 값, 또는 명시된 투여량, 양, 또는 중량%로부터 수득되는 것과 동등한 약리학적 효과를 제공하는 것으로 당업자가 인식하는 투여량, 양, 또는 중량%의 범위를 포함한다. 일부 구현예에서, 용어 "약"은 기준 값의 ±10%, ±8%, ±6%, ±5%, ±4%, ±2%, 또는 ±1%를 지칭한다.
용어 "환자(patient)" 및 "대상체(subject)"는 본원에서 상호 교환적으로 사용되며 인간을 포함하는 동물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다.
용어 "유효 투여량(effective dose)" 및 "유효량(effective amount)"은 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 화합물이 투여될 때 원하는 효과(예: FSGS 및/또는 NDKD의 증상을 개선하는 것, FSGS 및 NDKD의 중증도 또는 FSGS 및/또는 NDKD의 증상을 완화시키는 것, 및/또는 FSGS 및/또는 NDKD의 진행 또는 FSGS 및/또는 NDKD의 증상을 감소시키는 것)를 생성하는 양을 지칭한다. 유효 투여량의 정확한 양은 치료의 목적에 따라 달라지게 되며, 당업자가 공지된 기술을 사용해 확인할 수 있을 것이다(예를 들어, Lloyd의 문헌[(1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding] 참조).
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료" 및 이의 동의어는 질환 진행을 둔화시키거나 중단시키는 것을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "치료" 및 이의 동의어는 다음을 포함하나 이에 한정되지는 않는다: 신장 질환의 임의의 증상을 제거하거나 줄이는 것, 신부전(예: ESRD) 및 질환 관련 합병증(예: 부종, 감염에 대한 취약성, 또는 혈전-색전성 이벤트)의 완전 또는 부분 관해, 신부전 및 질환 관련 합병증의 위험을 낮추는 것. APOL1 매개 신장 질환의 증상 중 어느 하나의 중증도가 개선되거나 완화되는 것은 것은 당업계에 공지되어 있거나 후속하여 개발되는 방법 및 기술에 따라 용이하게 평가될 수 있다. 일부 구현예에서, 용어 "치료(treat, treating, 및 treatment)"는 FSGS 및/또는 NDKD의 하나 이상의 증상의 중증도를 경감시키는 것을 지칭한다.
본원에 개시된 화합물 I의 고형분 형태는, 예를 들어 FSGS의 치료를 위해 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B, 화합물 I 구연산 공결정 형태 A, 및 화합물 I 형태 B로부터 선택된 화합물 I의 고형분 형태(예를 들어 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B, 및 화합물 I 구연산 공결정 형태 A로부터 선택된 화합물 I의 고형분 형태)는 매일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B, 화합물 I 구연산 공결정 형태 A, 및 화합물 I 형태 B로부터 선택된 화합물 I의 고형분 형태(예를 들어 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B, 및 화합물 I 구연산 공결정 형태 A로부터 선택된 화합물 I의 고형분 형태)는 매일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B, 화합물 I 구연산 공결정 형태 A, 및 화합물 I 형태 B로부터 선택된 화합물 I의 고형분 형태(예를 들어 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B, 및 화합물 I 구연산 공결정 형태 A로부터 선택된 화합물 I의 고형분 형태)는 매일 3회 투여된다.
일부 구현예에서, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B, 화합물 I 구연산 공결정 형태 A, 및 화합물 I 형태 B로부터 선택된 화합물 I의 고형분 형태(예를 들어 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B, 및 화합물 I 구연산 공결정 형태 A로부터 선택된 화합물 I의 고형분 형태)의 2 mg 내지 1500 mg이 매일 1회, 매일 2회, 또는 매일 3회 투여된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "주변 조건(ambient condition)"은 실온, 바깥 공기, 및 조절되지 않은 습도 조건을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "결정질 형태(crystalline form)" 및 "형태(Form)"는 결정 격자 내에 특정 분자 충진 배열을 갖는 결정 구조(또는 다형체)를 상호 교환적으로 지칭한다. 결정질 형태들은, 예를 들어, X-선 분말 회절(XRPD), 단결정 X-선 회절, 고상 핵 자기 공명(SSNMR), 시차주사 열량측정(DSC), 적외선 방사(IR), 및/또는 열중량 분석(TGA)을 포함하는 하나 이상의 특성분석 기술에 의해 식별되고 서로 구별될 수 있다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "화합물 I의 결정질 형태 B"는, 예를 들어, X-선 분말 회절(XRPD), 단결정 X-선 회절, SSNMR, 시차주사 열량측정(DSC), 적외선 방사(IR), 및/또는 열중량 분석(TGA)을 포함하는 하나 이상의 특성분석 기술에 의해 화합물 I의 다른 결정질 형태로부터 식별되고 구별될 수 있는 고유한 결정질 형태를 지칭한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 신규한 결정질 형태 B는 하나 이상의 특정된 2θ 값(° 2θ)에서 하나 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본원에서 사용되는 용어 "SSNMR"은 고상 핵 자기 공명의 분석적 특성분석 방법을 지칭한다. 샘플에 존재하는 임의의 자기 활성 동위원소에 대한 SSNMR 스펙트럼은 주변 조건에서 기록될 수 있다. 저분자 활성 약학적 성분을 위한 활성 동위원소의 전형적인 예는 1H, 2H, 13C, 19F, 31P, 15N, 14N, 35Cl, 11B, 7Li, 17O, 23Na, 79Br, 및 195Pt를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "XRPD"는 X-선 분말 회절의 분석적 특성분석 방법을 지칭한다. XRPD 패턴은 투과 또는 반사 기하학적 구조에 있어서의 주변 조건 하에 회절계를 사용하여 기록될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "X-선 분말 회절도", "X-선 분말 회절 패턴", 및 "XRPD 패턴"은 세포 좌표 상의 신호 강도에 대한 (가로 좌표 상의) 신호 위치를 도표화하는, 실험적으로 수득한 패턴을 상호 교환적으로 지칭한다. 비정질 물질의 경우, X-선 분말 회절도는 하나 이상의 넓은 신호를 포함할 수 있고; 결정질 물질의 경우, X-선 분말 회절도는 하나 이상의 신호를 포함할 수 있고, 이들 신호 각각은 ...도 2θ(° 2θ)에서 측정했을 때의 이들의 각도 값에 의해 식별되며, "...도 2θ에서의 신호", "...의 [a] 2θ 값(들)에서의 신호" 및/또는 "...로부터 선택된 적어도 ...2θ 값(들)에서의 신호"로서 표현될 수 있다.
본원에서 사용되는 "신호(signal)" 또는 "피크(peak)"는 계수(count)로서 측정된 강도가 국지적 최대인, XRPD 패턴의 한 지점을 지칭한다. 당업자는, XRPD 패턴 내의 하나 이상의 신호(또는 피크)가 중첩될 수 있고, 예를 들어 육안으로는 명백하지 않을 수 있음을 인식할 것이다. 실제로, 당업자는 당업계에서 인식된 일부 방법이 리트벨트 정제(Rietveld refinement)와 같은 패턴으로 신호가 존재하는지 여부를 결정할 수 있고 이에 적합하다는 것을 인식할 것이다.
본원에서 사용되는, "...도 2θ에서의 신호", "...의 [] 2θ 값[]에서의 신호", 및/또는 "...로부터 선택된 적어도 ...2θ 값(들)에서의 신호"는 X-선 분말 회절 실험(o 2θ)에서 측정하고 관찰했을 때의 X-선 반사 위치를 지칭한다.
각도 값의 반복성은 ± 0.2° 2θ의 범위 내에 있다. 즉, 각도 값은 인용된 각도 값 + 0.2도 2θ, 각도 값 -0.2도 2θ, 또는 이들 2개의 단부 지점(각도 값 +0.2도 2θ 및 각도 값 -0.2도 2θ) 사이의 임의의 값일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "신호 강도(signal intensities)" 및 "피크 강도(peak intensities)"는 주어진 X-선 분말 회절도 내의 상대 신호 강도를 상호 교환적으로 지칭한다. 상대 신호 또는 피크 강도에 영향을 미칠 수 있는 인자는 샘플 두께 및 바람직한 배향(예를 들어, 결정질 입자는 무작위로 분포되지 않음)을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "... 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도" 및 "...2θ 값에서의 신호를 포함하는 X-선 분말 회절도"는 본원에서 상호 교환 가능하게 사용되며, X-선 분말 회절 실험에서 측정하고 관찰했을 때의 X-선 반사 위치(o 2θ)를 포함하는 XRPD 패턴을 지칭한다.
본원에서 사용되는, X-선 분말 회절도는 2개의 회절도에서 신호의 적어도 90%, 예컨대 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%가 중첩될 때 "[특정] 도면에 표시된 것과 실질적으로 유사하다". "실질적 유사도"를 결정함에 있어서, 당업자는 동일한 결정질 형태라 할지라도 XRPD 회절도에서의 강도 및/또는 신호 위치에 있어서 변동이 있을 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 당업자는 XRPD 회절도에서의 신호 위치(본원에서 ...도 2θ(o 2θ)로 지칭됨)는, 보고된 값 ±0.2도(당업계에서 인지된 편차) 2θ를 일반적으로 의미한다는 것을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는, SSNMR 스펙트럼은 2개의 스펙트럼에서 신호의 적어도 90%, 예컨대 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%가 중첩될 때 "[특정] 도면에 표시된 것과 실질적으로 유사하다". "실질적 유사도"를 결정함에 있어서, 당업자는 동일한 결정질 형태라 할지라도 SSNMR 스펙트럼에서의 강도 및/또는 신호 위치에 있어서 변동이 있을 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 당업자는 본원에서 지칭된 SSNMR 스펙트럼에서의 신호 위치(ppm 단위)는, 보고된 값±0.2 ppm(당업계에서 인지된 편차)을 일반적으로 의미한다는 것을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, DSC 곡선은 2개의 곡선에서 특성의 적어도 90%, 예컨대 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%가 중첩될 때 "[특정] 도면에 표시된 것과 실질적으로 유사하다". "실질적 유사성"을 결정함에 있어서, 당업자는 동일한 결정질 형태라 할지라도 DSC 곡선에서의 강도 및/또는 피크(예: 흡열 또는 발열)에 있어서 변동이 있을 수 있음을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, TGA 써모그램은 2개의 써모그램에서 특성의 적어도 90%, 예컨대 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%가 중첩될 때 "[특정] 도면에 표시된 것과 실질적으로 유사하다". "실질적 유사성"을 결정함에 있어서, 당업자는 동일한 결정질 형태라 할지라도 TGA 써모그램에서의 강도 및/또는 피크(예: 분해 피크)에 있어서 변동이 있을 수 있음을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 결정질 형태는, 정량적 XRPD와 같은 당업계의 방법에 의해 결정했을 때, 결정질 형태가 중량 기준으로 샘플 내 모든 고형분 형태(들)의 합의 90% 이상을 차지하는 경우, "실질적으로 순수"하다. 일부 구현예에서, 고형분 형태는, 고형분 형태가 중량 기준으로 샘플 내 모든 고형분 형태(들)의 합의 95% 이상을 차지하는 경우, "실질적으로 순수"하다. 일부 구현예에서, 고형분 형태는, 고형분 형태가 중량 기준으로 샘플 내 모든 고형분 형태(들)의 합의 99% 이상을 차지하는 경우, "실질적으로 순수"하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "DSC"는 시차주사 열량측정의 분석 방법을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "TGA"는 열중량 분석(Thermo Gravimetric Analysis 또는 thermogravimetric Analysis)의 분석 방법을 지칭한다.
화합물 I은 2019년 12월 17일에 출원된 미국 특허 출원 제16/717,099호 및 2019년 12월 17일에 출원된 PCT 국제 출원 제PCT/US2019/066746호에서 화합물 2로서 개시되어 있으며, 이들 출원 각각은 참조로서 본원에 통합된다.
화합물 I은 다음과 같이 도시된다:
화합물 I의 형태, 예컨대 형태 A, 수화물 형태 A, 수화물 형태 B, 수화물 형태 C, 수화물 형태 D, 수화물 형태 E, 수화물 형태 F, MTBE 용매화물 형태 A, DMF 용매화물 형태 A, 및 화합물 I의 비정질 형태 등은 미국 특허 출원 제16/717,099호 및 PCT 국제 출원 제PCT/US2019/066746호(이들 모두는 2019년 12월 17일에 출원됨)에 개시되어 있으며, 이들 출원 모두는 참조로서 본원에 통합된다.
화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A
본 개시의 일 구현예는 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A를 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A는 실질적으로 순수하다.
일부 구현예에서, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A는 14.4 ± 0.2 및/또는 21.5 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A는 (a) 14.4 ± 0.2 및/또는 21.5 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고; (b) 23.5 ± 0.2 및/또는 24.8 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A는 14.4 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 23.5 ± 0.2, 및 24.8 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 하나 이상의 2θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A는 다음 2θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다: 14.4 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 23.5 ± 0.2, 및 24.8 ± 0.2도 2θ. 일부 구현예에서, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A는 (a) 14.4 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 23.5 ± 0.2, 및 24.8 ± 0.2도 2θ 값에서 신호를 갖고; (b) 14.7 ± 0.2, 14.8 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 및 24.4 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 하나 이상의 2θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A는 다음 2θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다: 14.4 ± 0.2, 14.7 ± 0.2, 14.8 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 23.5 ± 0.2, 24.4 ± 0.2, 및 24.8 ± 0.2도 2θ.
일부 구현예에서, 에탄올 용매화물 형태 A는 도 1에서의 X-선 분말 회절도와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A는 18.0 ± 0.2 ppm, 57.5 ± 0.2 ppm, 58.0 ± 0.2 ppm, 116.7 ± 0.2 ppm, 및 128.0 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 하나 이상의 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A는 18.0 ± 0.2 ppm, 57.5 ± 0.2 ppm, 58.0 ± 0.2 ppm, 116.7 ± 0.2 ppm, 및 128.0 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A는 (a) 18.0 ± 0.2 ppm, 57.5 ± 0.2 ppm, 58.0 ± 0.2 ppm, 116.7 ± 0.2 ppm, 및 128.0 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖고, (b) 18.9 ± 0.2 ppm, 112.4 ± 0.2 ppm, 120.6 ± 0.2 ppm, 126.4 ± 0.2 ppm, 및 131.2 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 하나 이상의 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A는 18.0 ± 0.2 ppm, 18.9 ± 0.2 ppm, 57.5 ± 0.2 ppm, 58.0 ± 0.2 ppm, 112.4 ± 0.2 ppm, 116.7 ± 0.2 ppm, 120.6 ± 0.2 ppm, 126.4 ± 0.2 ppm, 128.0 ± 0.2 ppm, 및 131.2 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 13C NMR을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 에탄올 용매화물 형태 A는 도 2에서의 13C NMR 스펙트럼과 실질적으로 유사한 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A는 -136.0 ± 0.2 ppm, -131.2 ± 0.2 ppm, -126.0 ± 0.2 ppm, -122.9 ± 0.2 ppm, -113.0 ± 0.2 ppm, 및 -111.5 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 하나 이상의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A는 -136.0 ± 0.2 ppm, -131.2 ± 0.2 ppm, -126.0 ± 0.2 ppm, -122.9 ± 0.2 ppm, -113.0 ± 0.2 ppm, 및 -111.5 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 에탄올 용매화물 형태 A는 도 3에서의 19F NMR 스펙트럼과 실질적으로 유사한 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B
본 개시의 일 구현예는 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B를 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B는 실질적으로 순수하다.
일부 구현예에서, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B는 11.4 ± 0.2 및/또는 15.3 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B는 (a) 11.4 ± 0.2 및/또는 15.3 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고; (b) 19.5 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B는 11.4 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 및 19.5 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 하나 이상의 2θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B는 다음 2θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다: 11.4 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 및 19.5 ± 0.2도 2θ. 일부 구현예에서, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B는 (a) 11.4 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 및 19.5 ± 0.2도 2θ 값에서 신호를 갖고; (b) 7.6 ± 0.2, 15.1 ± 0.2, 15.6 ± 0.2, 및 24.0 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 하나 이상의 2θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B는 다음 2θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다: 7.6 ± 0.2, 11.4 ± 0.2, 15.1 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 15.6 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 및 24.0 ± 0.2도 2θ.
일부 구현예에서, 에탄올 용매화물 형태 B는 도 4에서의 X-선 분말 회절도와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 에탄올 용매화물 형태 B는 주변 온도에서 135℃까지 약 3%의 다중 중량 손실을 나타내는 TGA 써모그램을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 에탄올 용매화물 형태 B는 도 5에서의 TGA 써모그램과 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 에탄올 용매화물 형태 B는 약 78℃, 약 128℃, 약 148℃, 및 약 197℃에서 다수의 흡열 및 발열 피크를 갖는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 에탄올 용매화물 형태 B는 도 6에서의 DSC 곡선과 실질적으로 유사한 DSC를 특징으로 한다.
화합물 I의 구연산 공결정 형태 A
본 개시의 일 구현예는 화합물 I의 구연산 공결정 형태 A를 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 구연산 공결정 형태 A는 실질적으로 순수하다.
일부 구현예에서, 화합물 I의 구연산 공결정 형태 A는 4.7 ± 0.2, 18.8 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 및 23.5 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 하나 이상의 2θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 구연산 공결정 형태 A는 다음 2θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다: 4.7 ± 0.2, 18.8 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 및 23.5 ± 0.2도 2θ. 일부 구현예에서, 화합물 I의 구연산 공결정 형태 A는 (a) 4.7 ± 0.2, 18.8 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 및 23.5 ± 0.2도 2θ 값에서 신호를 갖고; (b) 17.7 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 22.5 ± 0.2, 및 27.0 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 하나 이상의 2θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 구연산 공결정 형태 A는 다음 2θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다: 4.7 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 18.8 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 22.5 ± 0.2, 23.5 ± 0.2, 및 27.0 ± 0.2도 2θ.
일부 구현예에서, 구연산 공결정 형태 A는 도 7에서의 X-선 분말 회절도와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 구연산 공결정 형태 A는 주변 온도에서 열분해가 일어날 때까지 점진적인 중량 손실을 나타내는 TGA 써모그램을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 구연산 공결정 형태 A는 도 8에서의 TGA 써모그램과 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 구연산 공결정 형태 A는 약 185℃에서 흡열 피크를 갖는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 구연산 공결정 형태 A는 도 9에서의 DSC 곡선과 실질적으로 유사한 DSC 곡선을 특징으로 한다.
화합물 I의 형태 B
본 개시의 일 구현예는 화합물 I의 형태 B를 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 형태 B는 실질적으로 순수하다.
일부 구현예에서, 화합물 I의 형태 B는 11.8 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 및/또는 13.5 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 형태 B는 11.8 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 및 13.5 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I의 형태 B는 11.8 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 13.5 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 및/또는 23.1 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 형태 B는 (a) 11.8 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 및/또는 13.5 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고; (b) 11.3 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 및/또는 23.1 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 형태 B는 (a) 11.8 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 및 13.5 ± 0.2도 2θ 값에서 신호를 갖고; (b) 11.3 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 및/또는 23.1 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 하나 이상의 2θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 형태 B는 (a) 11.8 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 및 13.5 ± 0.2도 2θ 값에서 신호를 갖고; (b) 11.3 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 및/또는 23.1 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 2개 또는 2θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I의 형태 B는 (a) 11.8 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 13.5 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 및/또는 23.1 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고; (b) 11.3 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I의 형태 B는 11.3 ± 0.2, 11.8 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 13.5 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 및 23.1 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 하나 이상의(예를 들어, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상) 2θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 형태 B는 다음 2θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다: 11.3 ± 0.2, 11.8 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 13.5 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 및 23.1 ± 0.2도 2θ. 일부 구현예에서, 화합물 I의 형태 B는 (a) 11.3 ± 0.2, 11.8 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 13.5 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 및 23.1 ± 0.2도 2θ 값에서 신호를 갖고; (b) 11.6 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 및 27.1 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 하나 이상의 2θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 형태 B는 다음의 2θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다: 11.3 ± 0.2, 11.6 ± 0.2, 11.8 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 13.5 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 23.1 ± 0.2, 및 27.1 ± 0.2도 2θ.
일부 구현예에서, 형태 B는 도 10에서의 X-선 분말 회절도와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I의 형태 B는 177.0 ± 0.2 ppm, 139.8 ± 0.2 ppm, 131.2 ± 0.2 ppm, 116.1 ± 0.2 ppm, 76.4 ± 0.2 ppm, 및 20.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 하나 이상의 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 형태 B는 177.0 ± 0.2 ppm, 139.8 ± 0.2 ppm, 131.2 ± 0.2 ppm, 116.1 ± 0.2 ppm, 76.4 ± 0.2 ppm, 및 20.9 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 형태 B는 (a) 177.0 ± 0.2 ppm, 139.8 ± 0.2 ppm, 131.2 ± 0.2 ppm, 116.1 ± 0.2 ppm, 76.4 ± 0.2 ppm, 및 20.9 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖고, (b) 172.6 ± 0.2 ppm, 132.9 ± 0.2 ppm, 129.2 ± 0.2 ppm, 109.7 ± 0.2 ppm, 및 35.5 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 하나 이상의 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 형태 B는 177.0 ± 0.2 ppm, 172.6 ± 0.2 ppm, 139.8 ± 0.2 ppm, 132.9 ± 0.2 ppm, 131.2 ± 0.2 ppm, 129.2 ± 0.2 ppm, 116.1 ± 0.2 ppm, 109.7 ± 0.2 ppm, 76.4 ± 0.2 ppm, 35.5 ± 0.2 ppm, 및 20.9 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 B는 도 13에서의 13C NMR 스펙트럼과 실질적으로 유사한 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I의 형태 B는 -129.1 ± 0.2 ppm, -128.4 ± 0.2 ppm, -120.6 ± 0.2 ppm, -115.3 ± 0.2 ppm, 및 -107.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 하나 이상의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 형태 B는 -129.1 ± 0.2 ppm, -128.4 ± 0.2 ppm, -120.6 ± 0.2 ppm, -115.3 ± 0.2 ppm, 및 -107.9 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 B는 도 15에서의 19F NMR 스펙트럼과 실질적으로 유사한 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 B는 약 69℃, 약 190℃, 및 약 195℃에서 다수의 흡열 및 발열 피크를 갖는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 B는 도 11에서의 DSC 곡선과 실질적으로 유사한 DSC 곡선을 특징으로 한다.
본 개시의 또 다른 양태는 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B, 화합물 I 구연산 공결정 형태 A, 및 화합물 I 형태 B로부터 선택된 화합물 I의 고형분 형태를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B, 화합물 I 구연산 공결정 형태 A, 및 화합물 I 형태 B로부터 선택된 화합물 I의 고형분 형태를 포함하는 약학적 조성물이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 고형분 형태는 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B, 및 화합물 I 구연산 공결정 형태 A로부터 선택된다.
약학적 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체는 약학적으로 허용 가능한 비히클 및 약학적으로 허용 가능한 보조제(adjuvant)로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 제제는 약학적으로 허용 가능한 필러, 붕해제, 계면활성제, 결합제, 윤활제로부터 선택된다.
본 개시의 약학적 조성물은 병용 요법에 사용될 수 있다는 것; 즉, 본원에 기술된 약학적 조성물이 적어도 하나의 추가 활성 치료제를 추가로 포함할 수 있다는 것도 이해할 수 있을 것이다. 대안적으로, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B, 화합물 I 구연산 공결정 형태 A, 및 화합물 I 형태 B로부터 선택된 화합물 I의 고형분 형태를 포함하는 약학적 조성물은 별도의 조성물로서, 적어도 하나의 다른 활성 치료제를 포함하는 조성물과 동시에, 그 전에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B, 화합물 I 구연산 공결정 형태 A, 및 화합물 I 형태 B로부터 선택된 화합물 I의 고형분 형태를 포함하는 약학적 조성물은 별도의 조성물로서, 적어도 하나의 다른 활성 치료제를 포함하는 조성물과 동시에, 그 전에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 고형분 형태는 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B, 및 화합물 I 구연산 공결정 형태 A로부터 선택된다.
전술한 바와 같이, 본원에 개시된 약학적 조성물은 임의로 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체는 보조제 및 비히클로부터 선택될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체는 원하는 특정 투여 형태에 적합한 경우, 임의의 및 모든 용매, 희석제, 기타 액체 비히클, 분산 보조제, 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장화제, 증점제, 유화제, 보존제, 고형분 결합제, 및 윤활제를 포함한다. D.B. Troy(ed.)의 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia], 및 J. Swarbrick 및 J. C. Boylan(eds.)의 문헌[Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 1988 to 1999, Marcel Dekker, New York]에는 약학적 조성물을 제형화하는데 사용된 다양한 담체, 및 이의 제조를 위한 공지된 기술이 개시되어 있다. 임의의 종래 담체가, 예컨대 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나, 달리 약학적 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호 작용함으로써 본 개시의 화합물과 호환되지 않는 경우를 제외하고, 이러한 종래 담체를 사용하는 것도 본 개시의 범위에 포함되는 것으로 본다. 약학적으로 허용 가능한 적절한 담체의 비제한적인 예는 이온 교환기, 알루미나, 스테아린산 알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질(예: 인간 혈청 알부민), 완충 물질(예: 인산염, 글리신, 소르브산, 및 소르브산칼륨), 포화 식물성 지방산, 물, 염, 및 전해질(예를 들어, 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 및 아연 염)의 부분 글리세리드 혼합물, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 울 지방, 당류(예: 락토오스, 포도당, 및 수크로오스), 전분(예: 옥수수 전분 및 감자 전분), 셀룰로오스 및 이의 유도체(예: 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 및 셀룰로오스 아세테이트), 분말 트라가칸스, 맥아, 젤라틴, 탈크, 부형제(예: 코코아 버터 및 좌제 왁스), 오일(예: 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유), 글리콜(예: 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜), 에스테르(예: 올레산 에틸 및 라우린산 에틸), 한천, 완충제(예: 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄), 알긴산, 발열원이 없는 물, 등장성 식염수, 링거 용액, 에틸 알코올, 인산염 완충액, 비독성의 호환 윤활제(예: 라우릴 황산 나트륨 및 스테아린산 마그네슘), 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제, 방향제, 보존제, 및 항산화제를 포함한다.
일부 구현예에서, 화합물 I의 고형분 형태는 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 1% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 A로 이루어진 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 2% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 5% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 10% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 15% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 20% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 25% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 30% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 35% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 45% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 50% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 55% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 60% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 65% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 70% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 75% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 80% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 85% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 90% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 95% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 A로 이루어진다.
일부 구현예에서, 화합물 I의 고형분 형태는 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 1% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 B로 이루어진 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 2% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 B로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 5% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 B로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 10% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 B로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 15% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 B로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 20% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 B로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 25% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 B로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 30% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 B로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 35% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 B로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 45% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 B로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 50% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 B로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 55% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 B로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 60% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 B로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 65% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 B로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 70% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 B로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 75% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 B로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 80% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 B로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 85% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 B로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 90% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 B로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 95% 내지 99%의 에탄올 용매화물 형태 B로 이루어진다.
일부 구현예에서, 화합물 I의 고형분 형태는 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 1% 내지 99%의 구연산 공결정 형태 A로 이루어진 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 2% 내지 99%의 구연산 공결정 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 5% 내지 99%의 구연산 공결정 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 10% 내지 99%의 구연산 공결정 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 15% 내지 99%의 구연산 공결정 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 20% 내지 99%의 구연산 공결정 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 25% 내지 99%의 구연산 공결정 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 30% 내지 99%의 구연산 공결정 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 35% 내지 99%의 구연산 공결정 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 45% 내지 99%의 구연산 공결정 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 50% 내지 99%의 구연산 공결정 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 55% 내지 99%의 구연산 공결정 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 60% 내지 99%의 구연산 공결정 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 65% 내지 99%의 구연산 공결정 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 70% 내지 99%의 구연산 공결정 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 75% 내지 99%의 구연산 공결정 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 80% 내지 99%의 구연산 공결정 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 85% 내지 99%의 구연산 공결정 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 90% 내지 99%의 구연산 공결정 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 95% 내지 99%의 구연산 공결정 형태 A로 이루어진다.
일부 구현예에서, 화합물 I의 고형분 형태는 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 1% 내지 99%의 형태 B로 이루어진 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 2% 내지 99%의 형태 B로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 5% 내지 99%의 형태 B로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 10% 내지 99%의 형태 B로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 15% 내지 99%의 형태 B로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 20% 내지 99%의 형태 B로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 25% 내지 99%의 형태 B로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 30% 내지 99%의 형태 B로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 35% 내지 99%의 형태 B로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 45% 내지 99%의 형태 B로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 50% 내지 99%의 형태 B로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 55% 내지 99%의 형태 B로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 60% 내지 99%의 형태 B로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 65% 내지 99%의 형태 B로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 70% 내지 99%의 형태 B로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 75% 내지 99%의 형태 B로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 80% 내지 99%의 형태 B로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 85% 내지 99%의 형태 B로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 90% 내지 99%의 형태 B로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 I의 총 중량 대비 95% 내지 99%의 형태 B로 이루어진다.
본 개시의 일부 구현예에서, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B, 화합물 I 구연산 공결정 형태 A, 및 화합물 I 형태 B로부터 선택된 화합물 I의 고형분 형태(예를 들어 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B, 및 화합물 I 구연산 공결정 형태 A로부터 선택된 화합물 I의 고형분 형태)가 APOL1 매개 신장 질환에 사용된다. 일부 구현예에서, APOL1 매개 신장 질환은 ESKD, FSGS, HIV-연관 신병증, NDKD, 세동맥경화증, 루푸스 신염, 미세알부민뇨증, 및 만성 신장 질환으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B, 화합물 I 구연산 공결정 형태 A, 및 화합물 I 형태 B로부터 선택된 화합물 I의 고형분 형태로 치료되는 APOL1 매개 신장 질환은 FSGS이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B, 화합물 I 구연산 공결정 형태 A, 및 화합물 I 형태 B로부터 선택된 화합물 I의 고형분 형태로 치료되는 APOL1 매개 신장 질환은 NDKD이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B, 화합물 I 구연산 공결정 형태 A, 및 화합물 I 형태 B로부터 선택된 화합물 I의 고형분 형태로 치료되는 APOL1 매개 신장 질환은 ESKD이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B, 화합물 I 구연산 공결정 형태 A, 및 화합물 I 형태 B로부터 선택된 화합물 I의 고형분 형태로 치료될 APOL1 매개 신장 질환을 가진 환자는 2개의 APOL1 위험 대립유전자를 갖는다. 일부 구현예에서, APOL1 매개 신장 질환을 가진 환자는 APOL1 유전적 위험 대립유전자 G1: S342G:I384M에 대해 동형접합체이다 일부 구현예에서, APOL1 매개 신장 질환을 가진 환자는 APOL1 유전적 위험 대립유전자 G2: N388del:Y389del에 대해 동형접합체이다 일부 구현예에서, APOL1 매개 신장 질환을 가진 환자는 APOL1 유전적 위험 대립유전자 G1: S342G:I384M 및 G2: N388del:Y389del에 대해 이형접합체이다
일부 구현예에서, 본 개시의 방법은 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B, 화합물 I 구연산 공결정 형태 A, 및 화합물 I 형태 B로부터 선택된 화합물 I의 고형분 형태(예를 들어 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B, 및 화합물 I 구연산 공결정 형태 A로부터 선택된 화합물 I의 고형분 형태)를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 상기 환자는 APOL1 유전자 변이체, 즉 G1: S342G:I384M 및 G2: N388del:Y389del을 가지고 있다.
본 개시의 또 다른 양태는 APOL1 활성을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 APOL1을 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B, 화합물 I 구연산 공결정 형태 A, 및 화합물 I 형태 B로부터 선택된 화합물 I의 고형분 형태와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 고형분 형태는 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A, 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B, 화합물 I 구연산 공결정 형태 A로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 화합물 I의 형태 B이다.
비제한적인 예시적인 구현예
본 개시의 일부 구현예는 다음을 포함하되 이에 한정되지는 않는다:
1.
화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A.
2.
구현예 1에서, 14.4 ± 0.2 및/또는 21.5 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A.
3.
구현예 1 또는 2에서, (a) 14.4 ± 0.2 및/또는 21.5 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고; (b) 23.5 ± 0.2 및/또는 24.8 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A.
4.
구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 14.4 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 23.5 ± 0.2, 및 24.8 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 3개 이상의 2θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A.
5.
구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 14.4 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 23.5 ± 0.2, 및 24.8 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A.
6.
구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, (a) 14.4 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 23.5 ± 0.2, 및 24.8 ± 0.2도 2θ 값에서 신호를 갖고; (b) 14.7 ± 0.2, 14.8 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 및 24.4 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 하나 이상의 2θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A.
7.
구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, (a) 14.4 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 23.5 ± 0.2, 및 24.8 ± 0.2도 2θ 값에서 신호를 갖고; (b) 14.7 ± 0.2, 14.8 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 및 24.4 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 2개 이상의 2θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A.
8.
구현예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, (a) 14.4 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 23.5 ± 0.2, 및 24.8 ± 0.2도 2θ 값에서 신호를 갖고; (b) 14.7 ± 0.2, 14.8 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 및 24.4 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 3개 이상의 2θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A.
9.
구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 14.4 ± 0.2, 14.7 ± 0.2, 14.8 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 23.5 ± 0.2, 24.4 ± 0.2, 및 24.8 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A.
10.
구현예 1에 있어서, 도 1에서의 X-선 분말 회절도와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A.
11.
구현예 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 18.0 ± 0.2 ppm, 57.5 ± 0.2 ppm, 58.0 ± 0.2 ppm, 116.7 ± 0.2 ppm, 및 128.0 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 하나 이상의 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A.
12.
구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 18.0 ± 0.2 ppm, 57.5 ± 0.2 ppm, 58.0 ± 0.2 ppm, 116.7 ± 0.2 ppm, 및 128.0 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 2개 이상의 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A.
13.
구현예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 18.0 ± 0.2 ppm, 57.5 ± 0.2 ppm, 58.0 ± 0.2 ppm, 116.7 ± 0.2 ppm, 및 128.0 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 3개 이상의 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A.
14.
구현예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 18.0 ± 0.2 ppm, 57.5 ± 0.2 ppm, 58.0 ± 0.2 ppm, 116.7 ± 0.2 ppm, 및 128.0 ± 0.2 ppm에서의 13C NMR 스펙트럼 신호를 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A.
15.
구현예 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, (a) 18.0 ± 0.2 ppm, 57.5 ± 0.2 ppm, 58.0 ± 0.2 ppm, 116.7 ± 0.2 ppm, 및 128.0 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖고, (b) 18.9 ± 0.2 ppm, 112.4 ± 0.2 ppm, 120.6 ± 0.2 ppm, 126.4 ± 0.2 ppm, 및 131.2 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 하나 이상의 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A.
16.
구현예 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, (a) 18.0 ± 0.2 ppm, 57.5 ± 0.2 ppm, 58.0 ± 0.2 ppm, 116.7 ± 0.2 ppm, 및 128.0 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖고, (b) 18.9 ± 0.2 ppm, 112.4 ± 0.2 ppm, 120.6 ± 0.2 ppm, 126.4 ± 0.2 ppm, 및 131.2 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 2개 이상의 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A.
17.
구현예 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, (a) 18.0 ± 0.2 ppm, 57.5 ± 0.2 ppm, 58.0 ± 0.2 ppm, 116.7 ± 0.2 ppm, 및 128.0 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖고, (b) 18.9 ± 0.2 ppm, 112.4 ± 0.2 ppm, 120.6 ± 0.2 ppm, 126.4 ± 0.2 ppm, 및 131.2 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 3개 이상의 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A.
18.
구현예 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 18.0 ± 0.2 ppm, 18.9 ± 0.2 ppm, 57.5 ± 0.2 ppm, 58.0 ± 0.2 ppm, 112.4 ± 0.2 ppm, 116.7 ± 0.2 ppm, 120.6 ± 0.2 ppm, 126.4 ± 0.2 ppm, 128.0 ± 0.2, 및 131.2 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A.
19.
구현예 1에 있어서, 도 2에서의 13C NMR 스펙트럼과 실질적으로 유사한 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A.
20.
구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, -136.0 ± 0.2 ppm, -131.2 ± 0.2 ppm, -126.0 ± 0.2 ppm, -122.9 ± 0.2 ppm, -113.0 ± 0.2 ppm, 및 -111.5 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 하나 이상의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A.
21.
구현예 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, -136.0 ± 0.2 ppm, -131.2 ± 0.2 ppm, -126.0 ± 0.2 ppm, -122.9 ± 0.2 ppm, -113.0 ± 0.2 ppm, 및 -111.5 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 2개 이상의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A.
22.
구현예 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, -136.0 ± 0.2 ppm, -131.2 ± 0.2 ppm, -126.0 ± 0.2 ppm, -122.9 ± 0.2 ppm, -113.0 ± 0.2 ppm, 및 -111.5 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 3개 이상의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A.
23.
구현예 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, -136.0 ± 0.2 ppm, -131.2 ± 0.2 ppm, -126.0 ± 0.2 ppm, -122.9 ± 0.2 ppm, -113.0 ± 0.2 ppm, 및 -111.5 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 4개 이상의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A.
24.
구현예 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, -136.0 ± 0.2 ppm, -131.2 ± 0.2 ppm, -126.0 ± 0.2 ppm, -122.9 ± 0.2 ppm, -113.0 ± 0.2 ppm, 및 -111.5 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A.
25.
구현예 1에 있어서, 도 3에서의 19F NMR 스펙트럼과 실질적으로 유사한 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A.
26.
약학적 조성물로서, 구현예 1 내지 25 중 어느 하나에 따른 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
27.
APOL1 매개 신장 질환을 치료하는 방법으로서, 구현예 1 내지 25 중 어느 하나에 따른 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A 또는 구현예 26에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
28.
구현예 27에 있어서, APOL1 매개 신장 질환은 ESKD, NDKD, FSGS, HIV-연관 신병증, 동맥경화증, 루푸스 신염, 미세알부민뇨, 및 만성 신장 질환으로부터 선택되는, 방법.
29.
구현예 27 또는 28에 있어서, APOL1 매개 신장 질환은 FSGS 또는 NDKD인, 방법.
30.
구현예 27 내지 29 중 어느 하나에 있어서, APOL1 매개 신장 질환은 동형접합체 G1: S342G:I384M 및 동형접합체 G2: N388del:Y389del로부터 선택된 APOL1 유전적 대립유전자와 연관이 있는, 방법.
31.
구현예 27 내지 29 중 어느 하나에 있어서, APOL1 매개 신장 질환은 복합 이형접합체 G1: S342G:I384M 및 G2: N388del:Y389del APOL1 유전적 대립유전자와 연관이 있는, 방법.
32.
APOL1 활성을 억제하는 방법으로서, 상기 APOL1을 구현예 1 내지 25 중 어느 하나에 따른 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A 또는 구현예 26에 따른 약학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
33.
구현예 32에 있어서, APOL1은 동형접합체 G1: S342G:I384M 및 동형접합체 G2: N388del:Y389del로부터 선택된 APOL1 유전적 대립유전자와 연관이 있는, 방법.
34.
구현예 32에 있어서, APOL1 매개 신장 질환은 복합 이형접합체 G1: S342G:I384M 및 G2: N388del:Y389del APOL1 유전적 대립유전자와 연관이 있는, 방법.
35.
APOL1 매개 신장 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 구현예 1 내지 25 중 어느 하나에 따른 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A의 용도.
36.
APOL1 매개 신장 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 구현예 1 내지 25 중 어느 하나에 따른 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A.
37.
화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A를 제조하는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는 방법:
화합물 I 형태 A를 무수 에탄올과 혼합하는 단계;
5℃로 냉각시키고 약 2주 동안 교반하는 단계; 및
화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A를 단리하는 단계.
38.
화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B.
39.
구현예 38에 있어서, 11.4 ± 0.2 및/또는 15.3 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B.
40.
구현예 38 또는 39에 있어서, (a) 11.4 ± 0.2 및/또는 15.3 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고; (b) 19.5 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B.
41.
구현예 38 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 11.4 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 및 19.5 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 2개 이상의 2θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B.
42.
구현예 38 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 11.4 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 및 19.5 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B.
43.
구현예 38 내지 42 중 어느 하나에 있어서, (a) 다음 2θ 값에서의 신호: 11.4 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 및 19.5 ± 0.2도 2θ; 및 (b) 7.6 ± 0.2, 15.1 ± 0.2, 15.6 ± 0.2, 및 24.0 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 하나 이상의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B.
44.
구현예 38 내지 43 중 어느 하나에 있어서, (a) 다음 2θ 값에서의 신호: 11.4 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 및 19.5 ± 0.2도 2θ; 및 (b) 7.6 ± 0.2, 15.1 ± 0.2, 15.6 ± 0.2, 및 24.0 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 2개 이상의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B.
45.
구현예 38 내지 44 중 어느 하나에 있어서, (a) 다음 2θ 값에서의 신호: 11.4 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 및 19.5 ± 0.2도 2θ; 및 (b) 7.6 ± 0.2, 15.1 ± 0.2, 15.6 ± 0.2, 및 24.0 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 3개 이상의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B.
46.
구현예 38 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 7.6 ± 0.2, 11.4 ± 0.2, 15.1 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 15.6 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 및 24.0 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B.
47.
구현예 38에 있어서, 도 4에서의 X-선 분말 회절도와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B.
48.
구현예 38 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 도 6에서의 X-선 분말 회절도와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B.
49.
구현예 38 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 약 78℃, 약 128℃, 약 148℃, 및/또는 약 197℃에서 다수의 흡열 및 발열 피크를 갖는 DSC 곡선을 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B.
50.
구현예 38 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 도 5에서의 TGA 써모그램과 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B.
51.
구현예 38 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 주변 온도에서부터 135℃까지 약 3%의 다중 중량 손실을 나타내는 TGA 써모그램을 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B.
52.
약학적 조성물로서, 구현예 38 내지 51 중 어느 하나에 따른 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
53.
APOL1 매개 신장 질환을 치료하는 방법으로서, 구현예 38 내지 51 중 어느 하나에 따른 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B 또는 구현예 52에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
54.
구현예 53에 있어서, APOL1 매개 신장 질환은 ESKD, NDKD, FSGS, HIV-연관 신병증, 동맥경화증, 루푸스 신염, 미세알부민뇨, 및 만성 신장 질환으로부터 선택되는, 방법.
55.
구현예 53 또는 54에 있어서, APOL1 매개 신장 질환은 FSGS 또는 NDKD인, 방법.
56.
구현예 53 내지 55 중 어느 하나에 있어서, APOL1 매개 신장 질환은 동형접합체 G1: S342G:I384M 및 동형접합체 G2: N388del:Y389del로부터 선택된 APOL1 유전적 대립유전자와 연관이 있는, 방법.
57.
구현예 53 내지 55 중 어느 하나에 있어서, APOL1 매개 신장 질환은 복합 이형접합체 G1: S342G:I384M 및 G2: N388del:Y389del APOL1 유전적 대립유전자와 연관이 있는, 방법.
58.
APOL1 활성을 억제하는 방법으로서, 상기 APOL1을 구현예 38 내지 51 중 어느 하나에 따른 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B 또는 구현예 52에 따른 약학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
59.
구현예 58에 있어서, APOL1은 동형접합체 G1: S342G:I384M 및 동형접합체 G2: N388del:Y389del로부터 선택된 APOL1 유전적 대립유전자와 연관이 있는, 방법.
60.
구현예 58에 있어서, APOL1은 복합 이형접합체 G1: S342G:I384M 및 G2: N388del:Y389del APOL1 유전적 대립유전자와 연관이 있는, 방법.
61.
APOL1 매개 신장 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 구현예 38 내지 51 중 어느 하나에 따른 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B의 용도.
62.
APOL1 매개 신장 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 구현예 38 내지 51 중 어느 하나에 따른 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B.
63.
화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B를 제조하는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는 방법:
화합물 I 형태 A를 무수 에탄올과 혼합하는 단계;
5℃로 냉각시키고 약 2주 동안 교반하는 단계;
습식 케이크를 단리하는 단계;
진공 하에 45℃에서 건조시키는 단계; 및
화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B를 단리하는 단계.
64.
화합물 I의 구연산 공결정 형태 A.
65.
구현예 64에 있어서, 4.7 ± 0.2, 18.8 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 및 23.5 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 하나 이상의 2θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 구연산 공결정 형태 A.
66.
구현예 64 또는 65에 있어서, 4.7 ± 0.2, 18.8 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 및 23.5 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 2개 이상의 2θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 구연산 공결정 형태 A.
67.
구현예 64 내지 66 중 어느 하나에 있어서, 4.7 ± 0.2, 18.8 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 및 23.5 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 3개 이상의 2θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 구연산 공결정 형태 A.
68.
구현예 64 내지 67 중 어느 하나에 있어서, 4.7 ± 0.2, 18.8 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 및 23.5 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 구연산 공결정 형태 A.
69.
구현예 64 내지 68 중 어느 하나에 있어서, (a) 다음 2θ 값에서의 신호: 4.7 ± 0.2, 18.8 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 및 23.5 ± 0.2도 2θ; 및 (b) 17.7 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 22.5 ± 0.2, 및 27.0 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 하나 이상의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 구연산 공결정 형태 A.
70.
구현예 64 내지 69 중 어느 하나에 있어서, (a) 다음 2θ 값에서의 신호: 4.7 ± 0.2, 18.8 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 및 23.5 ± 0.2도 2θ; 및 (b) 17.7 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 22.5 ± 0.2, 및 27.0 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 2개 이상의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 구연산 공결정 형태 A.
71.
구현예 64 내지 70 중 어느 하나에 있어서, (a) 다음 2θ 값에서의 신호: 4.7 ± 0.2, 18.8 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 및 23.5 ± 0.2도 2θ; 및 (b) 17.7 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 22.5 ± 0.2, 및 27.0 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 3개 이상의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 구연산 공결정 형태 A.
72.
구현예 64 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 4.7 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 18.8 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 22.5 ± 0.2, 23.5 ± 0.2, 및 27.0 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 구연산 공결정 형태 A.
73.
구현예 64에 있어서, 도 7에서의 X-선 분말 회절도와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 구연산 공결정 형태 A.
74.
구현예 64 내지 73 중 어느 하나에 있어서, 도 9에서의 DSC 곡선과 실질적으로 유사한 DSC 곡선을 특징으로 하는, 화합물 I의 구연산 공결정 형태 A.
75.
구현예 64 내지 73 중 어느 하나에 있어서, 약 185℃에서 흡열 피크를 갖는 DSC 곡선을 특징으로 하는, 화합물 I의 구연산 공결정 형태 A.
76.
구현예 64 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 도 8에서의 TGA 써모그램과 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 특징으로 하는, 화합물 I의 구연산 공결정 형태 A.
77.
구현예 64 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 주변 온도에서 열 분해 시까지 점진적인 중량 손실을 나타내는 TGA 써모그램을 특징으로 하는, 화합물 I의 구연산 공결정 형태 A.
78.
구현예 64 내지 77 중 어느 하나에 따른 화합물 I의 구연산 공결정 형태 A 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
79.
APOL1 매개 신장 질환을 치료하는 방법으로서, 구현예 64 내지 77 중 어느 하나에 따른 화합물 I의 구연산 공결정 형태 A 또는 구현예 78에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
80.
구현예 79에 있어서, APOL1 매개 신장 질환은 ESKD, NDKD, FSGS, HIV-연관 신병증, 동맥경화증, 루푸스 신염, 미세알부민뇨, 및 만성 신장 질환으로부터 선택되는, 방법.
81.
구현예 79 또는 80에 있어서, APOL1 매개 신장 질환은 FSGS 또는 NDKD인, 방법.
82.
구현예 79 내지 81 중 어느 하나에 있어서, APOL1 매개 신장은 동형접합체 G1: S342G:I384M 및 동형접합체 G2: N388del:Y389del로부터 선택된 APOL1 유전적 대립유전자와 연관이 있는, 방법.
83.
구현예 79 내지 81 중 어느 하나에 있어서, APOL1 매개 신장 질환은 복합 이형접합체 G1: S342G:I384M 및 G2: N388del:Y389del APOL1 유전적 대립유전자와 연관이 있는, 방법.
84.
APOL1 활성을 억제하는 방법으로서, 상기 APOL1을 구현예 64 내지 77 중 어느 하나에 따른 화합물 I의 구연산 공결정 형태 A 또는 구현예 78에 따른 약학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
85.
구현예 84에 있어서, APOL1은 동형접합체 G1: S342G:I384M 및 동형접합체 G2: N388del:Y389del로부터 선택된 APOL1 유전적 대립유전자와 연관이 있는, 방법.
86.
구현예 84에 있어서, APOL1은 복합 이형접합체 G1: S342G:I384M 및 G2: N388del:Y389del APOL1 유전적 대립유전자와 연관이 있는, 방법.
87.
APOL1 매개 신장 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 구현예 64 내지 77 중 어느 하나에 따른 화합물 I의 구연산 공결정 형태 A의 용도.
88.
APOL1 매개 신장 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 구현예 64 내지 77 중 어느 하나에 따른 화합물 I의 구연산 공결정 형태 A.
89.
화합물 I의 구연산 공결정 형태 A를 제조하는 방법으로서, 다음을 포함하는 방법:
화합물 I 형태 A 및 구연산을 2-프로판올/물이 담긴 볼밀(ball mill) 용기에서 합치는 단계;
약 30분 동안 15 Hz로 진탕하는 단계; 및
화합물 I의 구연산 공결정 형태 A를 단리하는 단계.
90.
화합물 I의 형태 B.
91.
구현예 90에 있어서, 11.8 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 및 13.5 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 하나 이상의 2θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 B.
92.
구현예 90 또는 91에 있어서, 11.8 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 13.5 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 2개 이상의 2θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 B.
93.
구현예 90 내지 92 중 어느 하나에 있어서, 11.8 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 및 13.5 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 B.
94.
구현예 90 내지 93 중 어느 하나에 있어서, (a) 다음 2θ 값에서의 신호: 11.8 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 및 13.5 ± 0.2도 2θ; 및 (b) 11.3 ± 0.2, 11.6 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 23.1 ± 0.2, 및 27.1 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 하나 이상의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 B.
95.
구현예 90 내지 94 중 어느 하나에 있어서, (a) 다음 2θ 값에서의 신호: 11.8 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 및 13.5 ± 0.2도 2θ; 및 (b) 11.3 ± 0.2, 11.6 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 23.1 ± 0.2, 및 27.1 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 2개 이상의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 B.
96.
구현예 90 내지 95 중 어느 하나에 있어서, (a) 다음 2θ 값에서의 신호: 11.8 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 및 13.5 ± 0.2도 2θ; 및 (b) 11.3 ± 0.2, 11.6 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 23.1 ± 0.2, 및 27.1 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 3개 이상의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 B.
97.
구현예 90 내지 96 중 어느 하나에 있어서, 다음 2θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 B: 11.3 ± 0.2, 11.6 ± 0.2, 11.8 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 13.5 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 23.1 ± 0.2, 및 27.1 ± 0.2도 2θ.
98.
구현예 90에 있어서, 도 10에서의 X-선 분말 회절도와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 B.
99.
구현예 90 내지 98 중 어느 하나에 있어서, 177.0 ± 0.2 ppm, 139.8 ± 0.2 ppm, 131.2 ± 0.2 ppm, 116.1 ± 0.2 ppm, 76.4 ± 0.2 ppm, 및 20.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 하나 이상의 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 B.
100.
구현예 90 내지 99 중 어느 하나에 있어서, 177.0 ± 0.2 ppm, 139.8 ± 0.2 ppm, 131.2 ± 0.2 ppm, 116.1 ± 0.2 ppm, 76.4 ± 0.2 ppm, 및 20.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 2개 이상의 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 B.
101.
구현예 90 내지 100 중 어느 하나에 있어서, 177.0 ± 0.2 ppm, 139.8 ± 0.2 ppm, 131.2 ± 0.2 ppm, 116.1 ± 0.2 ppm, 76.4 ± 0.2 ppm, 및 20.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 3개 이상의 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 B.
102.
구현예 90 내지 101 중 어느 하나에 있어서, 177.0 ± 0.2 ppm, 139.8 ± 0.2 ppm, 131.2 ± 0.2 ppm, 116.1 ± 0.2 ppm, 76.4 ± 0.2 ppm, 및 20.9 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 B.
103.
구현예 90 내지 102 중 어느 하나에 있어서, (a) 177.0 ± 0.2 ppm, 139.8 ± 0.2 ppm, 131.2 ± 0.2 ppm, 116.1 ± 0.2 ppm, 76.4 ± 0.2 ppm, 및 20.9 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖고, (b) 172.6 ± 0.2 ppm, 132.9 ± 0.2 ppm, 129.2 ± 0.2 ppm, 109.7 ± 0.2 ppm, 및 35.5 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 하나 이상의 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 B.
104.
구현예 90 내지 103 중 어느 하나에 있어서, (a) 177.0 ± 0.2 ppm, 139.8 ± 0.2 ppm, 131.2 ± 0.2 ppm, 116.1 ± 0.2 ppm, 76.4 ± 0.2 ppm, 및 20.9 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖고, (b) 172.6 ± 0.2 ppm, 132.9 ± 0.2 ppm, 129.2 ± 0.2 ppm, 109.7 ± 0.2 ppm, 및 35.5 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 2개 이상의 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 B.
105.
구현예 90 내지 104 중 어느 하나에 있어서, (a) 177.0 ± 0.2 ppm, 139.8 ± 0.2 ppm, 131.2 ± 0.2 ppm, 116.1 ± 0.2 ppm, 76.4 ± 0.2 ppm, 및 20.9 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖고, (b) 172.6 ± 0.2 ppm, 132.9 ± 0.2 ppm, 129.2 ± 0.2 ppm, 109.7 ± 0.2 ppm, 및 35.5 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 3개 이상의 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 B.
106.
구현예 90 내지 105 중 어느 하나에 있어서, (a) 177.0 ± 0.2 ppm, 139.8 ± 0.2 ppm, 131.2 ± 0.2 ppm, 116.1 ± 0.2 ppm, 76.4 ± 0.2 ppm, 및 20.9 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖고, (b) 172.6 ± 0.2 ppm, 132.9 ± 0.2 ppm, 129.2 ± 0.2 ppm, 109.7 ± 0.2 ppm, 및 35.5 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 4개 이상의 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 B.
107.
구현예 90 내지 106 중 어느 하나에 있어서, 177.0 ± 0.2 ppm, 172.6 ± 0.2 ppm, 139.8 ± 0.2 ppm, 132.9 ± 0.2 ppm, 131.2 ± 0.2 ppm, 129.2 ± 0.2 ppm, 116.1 ± 0.2 ppm, 109.7 ± 0.2 ppm, 76.4 ± 0.2 ppm, 35.5 ± 0.2 ppm, 및 20.9 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 B.
108.
구현예 90 내지 98 중 어느 하나에 있어서, 도 13에서의 13C NMR 스펙트럼과 실질적으로 유사한 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 B.
109.
구현예 90 내지 108 중 어느 하나에 있어서, -129.1 ± 0.2 ppm,
-128.4 ± 0.2 ppm, -120.6 ± 0.2 ppm, -115.3 ± 0.2 ppm, 및 -107.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 하나 이상의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 B.
110.
구현예 90 내지 109 중 어느 하나에 있어서, -129.1 ± 0.2 ppm, -128.4 ± 0.2 ppm, -120.6 ± 0.2 ppm, -115.3 ± 0.2 ppm, 및 -107.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 2개 이상의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 B.
111.
구현예 90 내지 110 중 어느 하나에 있어서, -129.1 ± 0.2 ppm, -128.4 ± 0.2 ppm, -120.6 ± 0.2 ppm, -115.3 ± 0.2 ppm, 및 -107.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 3개 이상의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 B.
112.
구현예 90 내지 111 중 어느 하나에 있어서, -129.1 ± 0.2 ppm, -128.4 ± 0.2 ppm, -120.6 ± 0.2 ppm, -115.3 ± 0.2 ppm, 및 -107.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 4개 이상의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 B.
113.
구현예 90 내지 112 중 어느 하나에 있어서, -129.1 ± 0.2 ppm, -128.4 ± 0.2 ppm, -120.6 ± 0.2 ppm, -115.3 ± 0.2 ppm, 및 -107.9 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 B.
114.
구현예 90 내지 108 중 어느 하나에 있어서, 도 15에서의 19F NMR 스펙트럼과 실질적으로 유사한 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 B.
115.
구현예 90 내지 114 중 어느 하나에 있어서, 도 11에서의 DSC 곡선과 실질적으로 유사한 DSC 곡선을 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 B.
116.
구현예 90 내지 114 중 어느 하나에 있어서, 약 69℃, 약 190℃, 및/또는 약 195℃에서 다수의 흡열 및 발열 피크를 갖는 DSC 곡선을 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 B.
117.
구현예 90 내지 116 중 어느 하나에 따른 화합물 I의 형태 B 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
118.
APOL1 매개 신장 질환을 치료하는 방법으로서, 구현예 90 내지 116 중 어느 하나에 따른 화합물 I의 형태 B 또는 구현예 117에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
119.
구현예 118에 있어서, APOL1 매개 신장 질환은 ESKD, NDKD, FSGS, HIV-연관 신병증, 동맥경화증, 루푸스 신염, 미세알부민뇨, 및 만성 신장 질환으로부터 선택되는, 방법.
120.
구현예 118 또는 119에 있어서, APOL1 매개 신장 질환은 FSGS 또는 NDKD인, 방법.
121.
구현예 118 내지 120 중 어느 하나에 있어서, APOL1 매개 신장은 동형접합체 G1: S342G:I384M 및 동형접합체 G2: N388del:Y389del로부터 선택된 APOL1 유전적 대립유전자와 연관이 있는, 방법.
122.
구현예 118 내지 120 중 어느 하나에 있어서, APOL1 매개 신장 질환은 복합 이형접합체 G1: S342G:I384M 및 G2: N388del:Y389del APOL1 유전적 대립유전자와 연관이 있는, 방법.
123.
APOL1 활성을 억제하는 방법으로서, 상기 APOL1을 구현예 90 내지 116 중 어느 하나에 따른 화합물 I의 형태 B 또는 구현예 117에 따른 약학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
124.
구현예 123에 있어서, APOL1은 동형접합체 G1: S342G:I384M 및 동형접합체 G2: N388del:Y389del로부터 선택된 APOL1 유전적 대립유전자와 연관이 있는, 방법.
125.
구현예 123에 있어서, APOL1은 복합 이형접합체 G1: S342G:I384M 및 G2: N388del:Y389del APOL1 유전적 대립유전자와 연관이 있는, 방법.
126.
APOL1 매개 신장 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 구현예 90 내지 116 중 어느 하나에 따른 화합물 I의 형태 B의 용도.
127.
APOL1 매개 신장 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 구현예 90 내지 116 중 어느 하나에 따른 화합물 I의 형태 B.
128.
화합물 I의 형태 B를 제조하는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는 방법:
주변 온도에서 화합물 I 비정질 형태를 약 1개월 동안 헵탄 증기에 노출시키는 단계; 및
화합물 I의 형태 B를 단리하는 단계.
129.
화합물 I의 형태 A를 제조하는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는 방법:
2-메틸테트라하이드로푸란 중 화합물 I을 반복 증류하는 단계;
약 35분 동안 메탄올을 포함하는 용매 중에서 62.5℃로 가열하는 단계;
25℃로 냉각시키는 단계; 및
화합물 I의 형태 A를 단리하는 단계.
130.
화합물 I의 형태 A를 제조하는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는 방법:
2-메틸테트라하이드로푸란 중 화합물 I과 메탄올을 포함하는 용매를 혼합하는 단계;
약 20분 동안 62.5℃로 가열하는 단계;
약 1시간에 걸쳐 헵탄을 충진하는 단계;
화합물 I의 형태 A의 시드 결정을 첨가하는 단계;
62.5℃에서 약 1시간 동안 유지하는 단계;
약 5.5시간에 걸쳐 헵탄을 충진하는 단계;
25℃로 냉각시키는 단계; 및
화합물 I의 형태 A를 단리하는 단계.
131.
구현예 129 또는 130에 있어서, 메탄올을 포함하는 용매는 메탄올인, 방법.
132.
구현예 129 또는 130에 있어서, 메탄올을 포함하는 용매는 에탄올을 추가로 포함하는, 방법.
133.
구현예 129 또는 130에 있어서, 메탄올을 포함하는 용매는 프로판올을 추가로 포함하는, 방법.
134.
구현예 129 또는 130에 있어서, 메탄올을 포함하는 용매는 1-프로판올을 추가로 포함하는, 방법.
135.
화합물 I의 형태 A를 제조하는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는 방법:
2-메틸테트라하이드로푸란 중 화합물 I과 에탄올을 포함하는 용매를 혼합하는 단계;
약 20분 동안 62.5℃로 가열하는 단계;
약 5분에 걸쳐 헵탄을 충진하는 단계;
화합물 I의 형태 A의 시드 결정을 첨가하는 단계;
62.5℃에서 약 1시간 동안 유지하는 단계;
약 12시간에 걸쳐 헵탄을 충진하는 단계;
25℃로 냉각시키는 단계; 및
화합물 I의 형태 A를 단리하는 단계.
136.
구현예 135에 있어서, 에탄올을 포함하는 용매는 에탄올인, 방법.
실시예
본원에 기술된 개시 내용이 보다 완전하게 이해될 수 있도록, 다음의 실시예가 제시된다. 이들 실시예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이며 임의의 방식으로 본 개시를 제한하는 것으로 간주되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
화합물 I의 제조 방법은 화합물 I에 대한 구조 및 물리화학적 데이터와 함께, 2018년 12월 17일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/780,667호, 2019년 12월 17일에 출원된 미국 특허출원 제16/717,099호, 및 2019년 12월 17일에 출원된 PCT 국제출원 제PCT/US2019/066746호에 보고되어 있으며, 이들 각각은 참조로서 본원에 통합된다.
본 개시의 화합물은 표준 화학 지침에 따라 제조되거나 본원에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 다음의 합성 반응식 및 화합물 제조에 대한 설명 전반에 걸쳐 다음의 약어가 사용된다:
약어
AIBN = 아조비스이소부티로니트릴
ARP = 검정 준비 플레이트
BBBPY = 4,4'-디-터트-부틸-2,2'-디피리딜
CBzCl = 클로로포름산벤질
CDMT = 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진
DIPEA = N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민
DMAP = 디메틸아미노 피리딘
DMA = 디메틸 아세트아미드
DME = 디메톡시에탄
DMEM = Dulbecco의 변형된 이글의 배지
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸 설폭시드
DPPA = 디페닐포스포릴 아지드
EtOAc = 아세트산에틸
EtOH = 에탄올
FBS = 소 태아 혈청
FLU = 형광 값
HATU = [디메틸아미노(트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-디메틸-암모늄 (6불화인 이온)
HDMC = N-[(5-클로로-3-옥시도-1H-벤조트리아졸-1-일)-4-모르폴리닐메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트
HEPES = 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산
HBSS = Hank의 균형 염 용액
IPA = 이소프로필 알코올
LDA = 리튬 디이소프로필 아미드
LED = 발광 다이오드
MeOH = 메탄올
MTBE = 메틸터트-부틸 에테르
NMM = N-메틸 모폴린
NMP = N-메틸 피롤리딘
PBS = 인산염 완충 식염수
Pd(dppf)2Cl2 = [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
PdCl2(PPh3)2 = 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 2염화물
PP = 폴리프로필렌
PTSA = p-톨루엔설폰산 1수화물
T3P = 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥사이드
TEA = 트리에틸아민
Tet = 테트라시클린
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
THP = 테트라하이드로피란
TMSS = 트리스(트리메틸실릴)실란
실시예 1: 화합물 I의 합성
1.
화합물 I 합성 전구체의 제조
S2의 제조
(3S,4R)-3-아미노-4-하이드록시-피롤리딘-2-온(
S2
)
단계 1. 메틸 (2S,3R)-2,4-디브로모-3-하이드록시-부타노에이트(
C7
)의 합성
칼륨 (2R,3R)-2,3,4-트리하이드록시부타노에이트(C6, 10 g, 57.1 mmol)을 아세트산 중 HBr(154 g, 103 mL의 30% w/w, 570.8 mmol)과 함께 16시간 동안 교반하였다. 무수 MeOH(250 mL)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 EtOAc(100 mL)에 용해시켰다. 용액을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 핵산 중 15 내지 20% EtOAc)로 정제하여 생성물을 무색 액체로서 수득하였다(13 g, 83%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.71 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.17-4.14 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.53 - 3.44 (m, 2H).
단계 1. 메틸 (2S,3R)-2,4-디브로모-3-하이드록시-부타노에이트(
C7
)의 합성을 위한 대안적인 절차
칼륨 (2R,3R)-2,3,4-트리하이드록시부타노에이트(C6, 280 g)을 아세트산(1 L) 중 HBr의 33% 용액과 함께 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 MeOH(5 L)에 부었다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한 다음, 65℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 MeOH(1.2 L)에 용해시킨 다음, 농축 황산(30 mL)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(400 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 물(250 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜, 생성물을 오일로서 수득하였는데, 이를 4℃에서 보관하자 고형화되었다(375 g, 74%).
단계 2. 메틸 (2R,3S)-3-(브로모메틸)옥시란-2-카르복실레이트(
C8
)의 합성
메틸 (2R,3R)-2,4-디브로모-3-하이드록시-부타노에이트(C7, 524.8 g, 1.9 mol)을 오버헤드 교반기가 구비된 12 L 둥근 바닥 플라스크에서 아세톤(4.5 L)에 용해시켰다. 반응물을 얼음조에서 0℃로 냉각시키고, Cs2CO3(994 g, 3.1 mol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 아세톤으로 세척한 다음, 진공 하에 농축시켜 짙은 회색 오일을 잔류물로서 수득하였다. 생성물을 CH2Cl2에 용해시키고, CH2Cl2(약 1 L)를 용리제로 사용하여 실리카 겔의 짧은 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시켜 생성물을 투명한 황색 오일로서 수득하였다(377.3 g, 정량적). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.83 (s, 3H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 9.9, 6.6 Hz, 1H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 167.58, 55.89, 53.52, 52.77, 26.83 ppm.
단계 2. 메틸 (2R,3S)-3-(브로모메틸)옥시란-2-카르복실레이트(
C8
)의 합성을 위한 대안적인 절차
아세톤(2.0 L) 중 메틸 (2R,3R)-2,4-디브로모-3-하이드록시-부타노에이트 C7(200 g, 0.73 mol)의 용액에, 반응 온도를 0~5℃로 유지하면서, 무수 K2CO3(151.1 g, 1.1 mol)을 첨가하였다. 반응물을 0~5℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 4시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 75~80℃/200~300 Pa에서 증류시켜 생성물을 무색 액체로서 수득하였다(105 g, 74%).
단계 3. 메틸 (2R,3R)-3-(아지도메틸)옥시란-2-카르복실레이트(
C9
)의 합성
메틸 (2R,3S)-3-(브로모메틸)옥시란-2-카르복실레이트 C8(52.6 g, 269.7 mmol)을 자기 교반 막대가 구비된 3 L 둥근 바닥 플라스크에서 DMF(500 mL)에 용해시켰다. NaN3(25.3 g, 388.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 짙은 적색 오일을 수득하였다. 오일 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, CH2Cl2를 용리제로 사용하여 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시켜 생성물을 투명한 밝은 적색 오일로서 수득하였다(40.8 g, 96%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.87 - 3.74 (m, 3H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 3.47 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 3.38 (ddd, J = 6.3, 5.0, 4.4 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 167.76, 54.81, 52.67, 51.32, 48.74.
단계 4. (1R,5R)-6-옥사-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-2-온(
C10
)의 합성
오버헤드 교반기가 구비된 2 L 3구 플라스크에 톨루엔(500 mL) 중 메틸 (2R,3R)-3-(아지도메틸)옥시란-2-카르복실레이트 C9(67 g, 402.5 mmol)를 채우고, 10분 동안 교반한 다음, 80℃로 가온시켰다. Bu3SnH(220 mL, 817.8 mmol) 및 AIBN(2 g, 12.2 mmol)을 톨루엔(500 mL)에 용해시킨 다음, 추가 깔때기를 사용하여 3시간에 걸쳐 반응물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80~87℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 주변 온도로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴(2 L)과 펜탄(1 L) 사이에서 분리시키고, 10분 동안 교반한 다음, 아세토니트릴 상(하단)을 분리하였다. 아세토니트릴 상을 펜탄(2 x 500 mL)으로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 연황색 고형분을 수득하였다. 고형분 잔류물을 펜탄(약 200 mL)으로 분쇄하여 생성물을 황색 고형분으로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다(52 g, 98%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.89 (s, 1H), 4.00 (q, J = 2.5 Hz, 1H), 3.74 - 3.50 (m, 2H), 3.44 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 173.24, 53.28, 52.18, 44.00.
단계 5. (3S,4R)-3-아미노-4-하이드록시-피롤리딘-2-온(
S2
)의 합성
(1R,5R)-6-옥사-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-2-온 C10(60 g, 605.5 mmol) 및 NH3(1.5 L, 58.6 mol)이 담긴 파르(parr) 용기를 200 psi로 가압하고, 18℃에서 2일 동안 교반하였다. NH3을 용기로부터 방출하여 회색 고형분을 수득하였다. 헵탄을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 고형분을 여과한 다음, 필터 케이크를 단리한 다음, 고형분에 EtOAc와 헵탄을 하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 생성물을 수득하였다(55 g, 78%). 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 10.4, 7.4 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 10.4, 6.8 Hz, 1H).
S2의 대안적인 제조
(3S,4R)-3-아미노-4-하이드록시피롤리딘-2-온 염산염 (
S2
)
단계 1 및 2 N-Boc-(3S,4R)-3-아미노-4-하이드록시피롤리딘-2-온(
C12
)의 합성
-60℃에서, 암모니아 가스를 1,4-디옥산(160 mL) 중 메틸 (2R,3S)-3-(브로모메틸)옥시란-2-카르복실레이트 C8(81 g, 0.42 mol)의 냉동 용액이 담긴 가압처리기(autoclave) 내로, 약 400 mL의 액체가 수집될 때까지 응축시켰다. 가압처리기를 닫고, 실온으로 서서히 가온시킨 다음, 50~60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 가압처리기를 -60℃로 다시 냉각시키고 감압하였다. 반응 혼합물을 서서히 가온시켜 액체 암모니아가 증발시키고, 점성 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 MeOH(500 mL)에 용해시키고, 현탁액을 MeOH 중 메톡시드 나트륨의 28% 용액(86 g, 0.42 mol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 물(500 mL)에 용해시킨 다음, Na2CO3(89 g, 0.84 mol)과 THF(200 mL) 중 Boc2O(110 g, 0.5 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 수성상을 NaCl로 포화시키고, THF(3 Х 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 가온된 MTBE(200 mL)로 분쇄하고, 침전된 고형분을 여과로 수집하고, MTBE로 세척하고 진공에서 건조시켜, 생성물을 백색 고형분으로 수득하였다(28 g, 31% 수율).
단계 3. (3S,4R)-3-아미노-4-하이드록시피롤리딘-2-온 염산염(
S2
)의 합성
50~60℃에서 가열한 EtOH(300 mL) 중 N-Boc-(3S,4R)-3-아미노-4-하이드록시피롤리딘-2-온(C12, 28 g, 129 mmol)의 용액에 EtOH 중 HCl(5.0 M, 75 mL)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50~60℃에서 2시간 동안 유지시켰다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 여과에 의해 고형분을 수집하고, EtOH로 세척하고 진공에서 건조시켜 생성물을 황백색 고형분으로서 수득하였다(18 g, 90%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (brs, 3H), 8.28 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.42-4.37 (m, 1H), 3.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.03-3.00 (m, 1H).
S12의 제조
(3-[5,7-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로판산)(
S12
)
단계 1. 2,4-디플루오로-6-[2-(4-플루오로페닐)에티닐]아닐린(
C49
)의 합성
2,4-디플루오로-6-요오드-아닐린(C48, 134 g, 525.5 mmol)이 담긴 플라스크에 NEt3(1.3 L)을 첨가한 다음, DMF(250 mL), 1-에티닐-4-플루오로-벤젠(83.5 g, 695.1 mmol), CuI(20.5 g, 107.6 mmol), 및 PdCl2(PPh3)2(25 g, 35.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 물(500 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 생성 혼합물을 실리카 겔 플러그(용리제: CH2Cl2)를 통해 여과한 다음, 실리카 플러그(용리제: 헵탄 중 30~40% EtOAc)를 통해 한번 더 여과하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~20% EtOAc)로 정제하여 생성물을 연황색 고형분으로서 수득하였다(87 g, 60%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 - 7.45 (m, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.92 (ddd, J = 8.8, 2.8, 1.7 Hz, 1H), 6.87 - 6.71 (m, 1H), 4.15 (s, 2H). LCMS m/z 248.0 [M+H]+.
단계 2. 5,7-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌(
C50
)의 합성
DMF(600 mL) 중 2,4-디플루오로-6-[2-(4-플루오로페닐)에티닐]아닐린(C49, 46 g, 167.5 mmol)의 용액에 CuI(1.9 g, 10.0 mmol)를 첨가하고, 반응물을 가열하여 환류시켰다. 물(800 mL)을 첨가하고, 혼합물을 MTBE로 추출하였다. 혼합물을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 진공에서 농축시켜 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다(41 g, 87%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 7.72 - 7.58 (m, 2H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.85 - 6.63 (m, 2H). LCMS m/z 248.0 [M+H]+.
단계 3. 메틸 (E)-3-[5,7-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로프-2-엔오에이트(
C51
)의 합성
오버헤드 교반기가 구비된 12 L 플라스크에 5,7-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌(C50, 300 g, 1.2 mol), CH2Cl2(3 L), 메틸 3,3-디메톡시프로파노에이트(195 mL, 1.4 mol) 및 TFA(300 mL, 3.9 mol)를 채웠다. 반응물을 4시간 동안 가열하여 환류시켰다. 추가의 CH2Cl2를 첨가하여 교반을 용이하게 하였다. 실온으로 냉각되었을 때, 고형분 생성물을 여과하고, 최소한의 CH2Cl2로 세척하고 건조시켜 생성물을 수득하였다(388 g, 96%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 7.77 - 7.57 (m, 4H), 7.56 - 7.37 (m, 2H), 7.19 (ddd, J = 11.0, 9.7, 2.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H). LCMS m/z 332.4 [M+H]+.
단계 4. 메틸 3-[5,7-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로파노에이트(
C52
)의 합성
질소 분위기 하에, EtOH(1.5 L) 중 메틸 (E)-3-[5,7-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로프-2-엔오에이트(C51, 80 g, 236.5 mmol)의 현탁액에 Pd(OH)2(6 g의 20% w/w 8.5 mmol) 및 포름산 암모늄(160 g, 2.5 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 3시간 동안 가열하여 환류시킨 다음, 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 생성물을 황백색 고형분으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다(82 g, 100%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.65 - 7.47 (m, 2H), 7.27 - 7.14 (m, 2H), 7.14 - 7.00 (m, 1H), 6.76 (ddd, J = 10.8, 9.4, 2.2 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.27 - 3.04 (m, 2H), 2.75 - 2.49 (m, 2H). LCMS m/z 334.3 [M+H]+.
단계 5. 3-[5,7-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로파노산(
S12
)의 합성
THF(1 L) 및 물(100 mL) 중 메틸 3-[5,7-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로파노에이트(C52, 217 g, 651.1 mmol)의 용액에 LiOH(67 g, 2.8 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 가열하여 환류시킨 다음, 밤새 냉각시켰다. 감압 하에 농축시켜 THF를 제거하고, 물(약 1 L)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음조 상에서 냉각시키고 HCl(250 mL의 11.7 M, 2.9 mol)을 첨가하여 pH를 약 4로 조정하였다. EtOAc(300 mL)를 첨가하고, 수성층을 추가의 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고, 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하고, EtOAc로 헹구었다. 여액을 진공에서 농축시켜 주황색 오일을 수득하였다(50~75 mL). 헵탄(약 50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 드라이아이스 상에서 냉각시켰다. 교반 후, 결정질 고형분이 형성되었다. 결정화 과정이 완료될 때까지 혼합물을 얼음조 상에서 교반하였다. 고형분을 여과하고, 헵탄으로 세척하고, 공기 건조시켜 생성물을 수득하였다(208 g, 96%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 2H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J = 10.8, 9.4, 2.2 Hz, 1H), 3.26 - 3.05 (m, 2H), 2.78 - 2.57 (m, 2H). LCMS m/z 320.0 [M+H]+.
S12의 대안적인 제조
단계 3. 메틸 (E)-3-[5,7-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로프-2-엔오에이트(
C51
)의 합성
주변 온도에서, 반응기에 5,7-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌(C50, 4.0 kg, 16.5 mol), CH2Cl2(37 L) 및 메틸 3,3-디메톡시프로파노에이트(2.6 L, 18.1 mol)를 채우고, 이어서 TFA(3.9 L, 51.0 mol)를 채웠다. 생성된 혼합물을 환류하며 6시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 배치를 20℃로 냉각시키고, n-헵탄(2부피)을 채우고, 여과하였다. 필터 케이크를 진공 하에 45℃에서 건조시켜 생성물을 약 90% 수율로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 7.76 - 7.54 (m, 4H), 7.55 - 7.39 (m, 2H), 7.18 (ddd, J = 11.1, 9.7, 2.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H). LCMS m/z 332.1 [M+H]+.
단계 4. 메틸 3-[5,7-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로파노에이트(
C52
)의 합성
THF(7 L)를 이용해 메틸 (E)-3-[5,7-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로프-2-엔오에이트(C51, 1.5 kg, 9.06 mol)를 용기 내에서 슬러리화하였다. Pd(OH)2(10 g의 20% w/w, 약 50% 물, 0.014 mol)를 채웠다. 혼합물을 N2로 3회 퍼징한 다음, H2로 1회 퍼징하고, H2를 이용해 용기를 50 psi로 가압하였다. H2 흡수가 중단될 때까지 20℃에서 혼합물을 교반하였다. 1.5시간 후, 혼합물을 N2로 퍼징하고(x 3), Solka-Floc를 통해 여과하고, THF(2부피)를 사용해 헹구었다. 생성된 여액을 진공에서 45℃에서 (1.5부피로) 농축시키고, 시클로헥산(1부피)을 채우고, 45℃에서 다시 (1.5부피로) 농축시켰다. 슬러리를 15~20℃로 냉각시키고 여과하였다. 그런 다음, 필터 케이크를 차가운 시클로헥산(1부피)으로 세척하고, 진공에서 45℃에서 건조시켜 생성물을 95% 수율로 수득하였다.
단계 5. 3-[5,7-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로파노산(
S12
)의 합성
2-MeTHF(54 L, 6부피) 및 MeOH(8.1 L, 0.9부피) 중 메틸 3-[5,7-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로파노에이트(C52, 9 kg, 27 mmol)의 혼합물에 20% KOH(2 당량, 54 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 6시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 진공 하에 27 L(3부피)가 되도록 증류시키고 10~15℃로 냉각시켰다. 물(7.5 L) 및 2-MeTHF(16 L)를 첨가하고, 생성된 이상성 혼합물을 6 M HCl로 약 2의 pH로 pH 조절하였다. 온도를 20℃로 조절하고 상을 분리하였다. 유기상을 물(15 L)로 세척하고, 2-MeTHF(18 L, 2부피)로 헹구면서 Celite®를 통해 여과하고, 진공 하에 18 L(2부피)가 되도록 농축시켰다. 18 L(2부피)의 n-헵탄을 첨가하고, 배치를 진공 하에 18 L(3부피)가 되도록 다시 농축시켰다. 이 사이클을 1회 더 반복하고 배치를 시딩하였다. 16 L(1.8부피)의 n-헵탄을 첨가하고, 온도를 20℃로 조절하였다. 슬러리를 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 케이크를 2 x 18 L(2 x 2부피) n-헵탄으로 세척하였다. 필터 케이크를 진공에서 45℃에서 건조시켜 원하는 생성물을 90% 수율로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.7, 5.4, 2.8 Hz, 2H), 7.27 - 7.13 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 6.76 (ddd, J = 11.3, 9.4, 2.2 Hz, 1H), 3.91 - 3.69 (m, 4H), 3.28 - 3.07 (m, 2H), 2.79 - 2.53 (m, 2H), 2.00 - 1.74 (m, 3H). LCMS m/z 320.4 [M+H]+.
2.
화합물 I의 합성
3-[5,7-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아미드(화합물 I)
3-[5,7-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아미드(화합물 I)의 합성
자기 교반기, 온도 프로브, 및 질소 유입구가 구비된 2 L 3구 RB 플라스크에 DMF(1.65 L) 중 3-[5,7-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로파노산(S12, 90.5 g, 283.5 mmol) 및 (3S,4R)-3-아미노-4-하이드록시-피롤리딘-2-온(S2, 39.9 g, 343.6 mmol)를 채우고 15분 동안 교반하였다. CDMT(61.1 g, 348 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 얼음조 상에서 약 2℃로 냉각시켰다. N-메틸모르폴린(131 mL, 1.2 mol)을 20분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 30℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 약 4.5 L의 얼음물에 첨가하고, EtOAc(1.2 L x 4)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 1.2 L의 1 M HCl(x 3)로 세척한 다음, 물(1.2 L) 및 염수(1.2 L)로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 혼합물을 실리카 겔 플러그(1.8 L의 실리카 겔)를 통해 세척하고, 디클로로메탄(8 L) 중 25% EtOAc로 먼저 용리시켜 불순물을 제거하고, 이어서 고온의 EtOAc(8 L)로 생성물을 용리시켰다. EtOAc 여액을 진공에서 농축시켰다. 그런 다음, TBME(400 mL)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성된 고형분을 여과하여 생성물을 백색 고형분으로서 수득하였다(62 g, 52%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.29 - 7.13 (m, 3H), 6.73 (ddd, J = 11.1, 9.6, 2.2 Hz, 1H), 4.34 (td, J = 7.6, 6.8 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 3.20 - 3.04 (m, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 2H). LCMS m/z 418.2 [M+H]+. 선광도(Optical rotation): [α]D 20.7 = -14.01 (c = 1.0, 1 mL의 MeOH 중 10 mg).
화합물 I의 합성을 위한 대안적인 절차
단계 1. 메틸 (E)-3-[5,7-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로프-2-엔오에이트(
C51
)의 합성
디클로로메탄(850 mL, 8.5부피) 중 5,7-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌(C50, 100 g, 1.0당량)의 용액을 22℃에서 교반하였다. 메틸 3,3-디메톡시프로피오네이트(63 mL, 1.1당량)에 이어서 트리플루오로아세트산(96 mL, 3.1당량)을 첨가하고, 디클로로메탄(25 mL, 0.25부피)으로 정방향으로 헹구었다. 배치를 38℃로 가열하고 그 온도에서 교반하였다. 4시간 후, 배치를 22℃로 냉각시키고, n-헵탄(200 mL, 2부피)을 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 반응기와 필터 케이크를 n-헵탄(1 x 2부피(200 mL) 및 1 x 3부피(300 mL))으로 세척하였다. 생성된 고형분을 진공에서 45℃에서 질소 블리드로 건조시켜 생성물 C51을 수득하였다(127.7 g, 95% 수율).
단계 2. 메틸 3-[5,7-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로파노에이트(
C52
)의 합성
수소화제에 메틸 (E)-3-[5,7-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로프-2-엔오에이트(C51, 100.4 g, 1.0 당량)에 이어서 Pd(OH)2/C(0.014 당량)를 채웠다. 용기를 밀봉하고, N2로 3회의 진공/퍼징 사이클을 수행하였다. 잔여 진공을 사용해 2-MeTHF(2000 mL, 20부피)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 22℃에서 교반하였다. 용기를 밀봉하고, N2로 3회의 진공/퍼징 사이클을 수행한 다음, 수소(H2)로 1회의 진공/퍼징 사이클을 수행하였다. 온도를 22℃로 조절하고, 용기를 20 psi의 H2로 가압하였다. 혼합물을 22℃에서 4시간 동안 교반하였다. 질소(N2)로 3회의 진공/퍼징 사이클을 수행하였다. 배치를 Hyflo® 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 2-MeTHF(2 x 300 mL, 2 x 3부피)로 헹구었다. 합쳐진 여액을 진공 하에 두고 ≤ 45.0℃에서 총 부피가 2.0 내지 3.0부피가 되도록 증류시켰다. 배치 온도를 22℃로 조절하고, 적어고 1시간에 걸쳐 용기에 n-헵탄(1000 mL, 10부피)을 채웠다. 진공을 인가하고, 여액을 ≤45.0℃에서 총 부피가 3.5 내지 4.5부피가 되도록 증류시켰다. 슬러리를 22℃로 냉각시키고, 적어도 1시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고 필터 케이크를 n-헵탄(1 x 1부피(100 mL) 및 1 x 0.5부피(50 mL))으로 세척하였다. 고형분을 진공 하에 45℃에서 질소 블리드로 건조시켜 생성물 C52를 수득하였다(91.9 g, 91% 수율).
단계 3. 3-[5,7-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로파노산(
S12
)의 합성
메틸 3-[5,7-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로파노에이트(C52, 80.0 g, 1.0 당량) 및 2-MeTHF(480 mL, 6부피)의 혼합물을 22℃에서 교반하고 메탄올(72 mL, 0.9부피)로 처리하였다. 물(107 mL, 1.3부피) 중 KOH(27.1 g, 2.0당량)의 용액을 약 20분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 35℃의 내부 온도가 되도록 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 온도를 22℃로 조절하였다. 진공을 인하가고, 혼합물을 ≤45℃에서 총 부피가 3.0부피가 되도록 증류시켰다. 내부 온도를 12℃로 조절하였다. 그런 다음, 혼합물에 물(64 mL, 0.8부피) 및 2-MeTHF(304 mL, 3.8부피)를 첨가하였다. 6 N HCl(75 mL, 0.9부피)을, 배치가 pH < 3에 도달할 때까지 격렬하게 교반하면서 혼합물에 서서히 첨가하였다. 내부 온도를 22℃로 조절하고, 이상성 혼합물을 적어도 0.5시간 동안 교반하였다. 교반을 중단하고, 상을 0.5시간 이상 동안 분리시켰다. 하부 수성상을 제거하였다. 22℃의 반응기에 물(160 mL, 2부피)을 채우고, 이상성 혼합물을 적어도 0.5시간 동안 교반하였다. 교반을 중단하고, 상을 적어도 0.5시간에 걸쳐 분리하였다. 하부 수성 상을 제거하고, 배치를 Hyflo® 패드를 통해 여과하였다. 반응기와 필터 케이크를 2-MeTHF(160 mL, 2부피)로 헹구었다. 진공을 인가하고, 합쳐진 여과물을 ≤40.0℃에서 총 부피가 2 내지 3부피가 되도록 증류시켰다. 용기를 n-헵탄(160 mL, 2부피)으로 채우고, 진공을 인가하고, 여액을 ≤40.0℃에서 총 부피가 2부피가 되도록 증류시키고, 이 단계를 1회 더 반복하였다. 그런 다음, 혼합물에 n-헵탄(144 mL, 1.8부피)을 추가로 채웠다. 내부 온도를 40℃로 조절하고, 혼합물을 적어도 2시간 동안 교반하였다. 내부 온도를 최소 5시간에 걸쳐 22℃로 조절하고, 혼합물을 16시간 이상 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하였다. 필터 케이크를 n-헵탄(3 x 40 mL, 3 x 0.5부피)으로 세척하였다. 고형분을 진공 하에 45℃에서 질소 블리드로 건조시켜 생성물 S12를 수득하였다(72.6 g, 95% 수율).
단계 4. 3-[5,7-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아미드(화합물 I)의 합성
DMF(250 mL, 5부피) 중 S12(50.0 g, 1.0 당량), (3S,4R)-3-아미노-4-하이드록시피롤리딘-2-온 염산염(S2, 25.1 g, 1.05 당량), 및 CDMT(30.3 g, 1.1 당량)의 혼합물을 교반하고 0℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 ≤5℃로 유지하면서, 반응기에 NMM(60 mL, 3.5 당량)을 1시간 이상에 걸쳐 채웠다. 배치를 약 5℃에서 1시간 이상 동안 교반하였다. 배치를 적어도 1시간에 걸쳐 22℃로 가온하고, 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 배치를 0℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 <20℃로 유지하면서, 물(250 mL, 5부피)을 첨가하였다. 혼합물에 EtOAc/IPA의 90/10 혼합물(1000 mL, 20부피)을 첨가하였다. 그런 다음, pH 약 1~3이 달성될 때까지, 내부 온도를 < 10℃로 유지하면서 6 N HCl(40 mL, 0.8부피)을 첨가하였다. 내부 온도를 22℃로 조절하고, 이상성 혼합물을 0.5시간 이상 동안 교반하였다. 교반을 중단하고, 상을 0.5시간 이상 동안 분리하였다. 하부 수성상을 제거하였다. 수성층을 EtOAc/IPA의 90/10 혼합물(2 x 250 mL, 2 x 5부피)로 22℃에서 역추출하였다. 추출물의 합쳐진 유기상을 22℃의 물(5 x 500 mL, 5 x 10부피)로 세척하고, 0.5시간 이상 혼합하고, 각각의 세척물을 0.5시간 이상 가라앉혔다. 배치를 연마 여과하였다. 진공을 인가하고, 유기상을 < 50℃에서 총 부피가 9.5~10.5부피가 되도록 증류시켰다. 혼합물에 EtOAc(500 mL, 10부피)를 첨가하고, 진공을 인가하고, 유기상을 < 50℃에서 총 부피가 9.5~10.5부피가 되도록 증류시키고, 이 단계를 1회 더 반복하였다. 혼합물에 EtOAc(300 mL, 6부피) 및 n-헵탄(200 mL, 4부피)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 50℃로 가열하고 17시간 이상 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 2시간에 걸쳐 22℃로 냉각시키고, 1시간 이상 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하였다. 필터 케이크를 1:1 EtOAc/n-헵탄(2 x 150 mL, 2 x 3부피)으로 세척하였다. 고형분을 진공 하에 ≤45℃에서 질소 블리드로 건조시켜 화합물 I을 수득하였다(52.6 g, 80% 수율).
화합물 I의 재결정화
화합물 I(37.6 g, 1.0 당량)를 반응기에 채운 다음, IPA/물의 3:1 혼합물(240 mL, 6.4부피)을 채웠다. 슬러리를 75℃의 내부 온도가 되도록 가열하였다. 배치를 55℃의 내부 온도로 냉각시키고, 그 온도에서 적어도 0.5시간 동안 교반하였다. 배치를 화합물 I의 이전 생성 배치 0.5 wt%와 함께, IPA/물의 3:1 혼합물(4 mL, 0.1부피) 중 현탁액으로서 시딩하였다. 혼합물을 55℃에서 1.5시간 이상 동안 교반하였다. 온도를 55℃로 온도를 유지하면서, 물(218 mL, 5.8부피)을 최소 5시간에 걸쳐 첨가하였다. 5시간 이상에 걸쳐 슬러리를 22℃로 냉각시키고 2시간 이상 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하였다. 필터 케이크를 2:3의 IPA/물(2 x 114 mL, 2 x 3부피)로 세척하였다. 고형분을 진공 하에 ≤45℃에서 질소 블리드로 건조시켜 화합물 I을 수득하였다(34.5 g, 92% 수율).
화합물 I의 형태 A
12.3 kg의 화합물 I을 반응기에 채운 다음, 2-프로판올/물의 3:1의 혼합물을 채웠다. 교반을 개시하고, 혼합물을 75℃로 가열하여 완전히 용해시켰다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 55℃로 냉각시키고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 교반을 1.5시간 동안 계속하였다. 물(5.8부피)을 55℃에서 5시간에 걸쳐 첨가한 후, 혼합물을 6시간에 걸쳐 22℃로 냉각시켰다. 혼합물을 22℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 여과하였다. 생성된 습식 케이크를 2-프로판올/물의 3:1 혼합물(2.74부피 x 2)로 세척하고 진공 하에 건조시켰다. 습식 케이크를 진공 하에 45℃에서 질소 블리드로 추가로 건조시켜 11.2 kg의 형태 A를 수득하였다.
화합물 I의 수화물 형태 A
200 mg의 화합물 I에 10 mL의 물을 첨가하였다. 슬러리를 5℃로 냉각시키고 교반하였다. 3일 동안 교반한 후 수화물 A가 관찰되었다.
화합물 I의 수화물 형태 B
1 g의 화합물 I에 50 mL의 물을 첨가하였다. 슬러리를 5℃로 냉각시키고 교반하였다. 18시간 동안 교반한 후 수화물 B가 관찰되었다.
화합물 I의 수화물 형태 C
MeOH 중 화합물 I의 용액을 수증기가 포함된 시스템 내로 밀봉하여, 증기를 용액과 상호 작용시켰다. 침전물을 단리하고, 분석하여 수화물 형태 C를 확인하였다.
화합물 I의 수화물 형태 D
EtOH 중 화합물 I 형태 A의 현탁액을 50℃에서 2 내지 5일 동안 자기 교반한 후, 고형분을 단리하고 분석하였다. 생성된 고형분은 수화물 형태 D였다.
화합물 I의 수화물 형태 E
MeOH 중 화합물 I의 맑은 용액을 3 내지 4개의 핀홀이 있는 파라필름(parafilm)을 사용해 덮고, 실온에서 유지시켜, 용매를 서서히 증발시켰다. 생성된 형태는 수화물 형태 E였다.
화합물 I의 수화물 형태 F
ACN 중 화합물 I의 포화 용액을 0.1℃분의 속도로 50℃에서 5℃로 냉각시켰다. 침전물을 5℃에서 평형화시킨 후 단리하여 분석하였다. 생성된 고형분은 수화물 형태 F였다.
화합물 I의 MTBE 용매화물
MeOH 중 화합물 I의 맑은 용액에 MTBE를 첨가하였다. 침전물을 실온/5℃에서 교반한 후 단리하여 분석하였다. 생성된 고형분은 MTBE 용매화물이었다.
화합물 I의 DMF 용매화물
DMF 중 화합물 I의 맑은 용액에 물을 첨가하였다. 침전물을 실온/5℃에서 교반한 후 단리하여 분석하였다. 생성된 고형분은 DMF 용매화물이었다.
화합물 I의 비정질 형태
화합물 I의 비정질 형태는 약 7% 고형분에 상당하는 화합물 I의 용액을 아세톤:물의 95:5(w/w) 혼합물에 분무 건조에 의해 로딩하여 제조하였다.
실시예 2: 화합물 I 형태 A - 시딩없이 합성하는 절차
2-메틸테트라하이드로푸란 중 화합물 I(5 g)의 40 mL 용액을 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 용액을 50℃에서 150 mbar 진공 하에 15 mL가 되도록 증류하였다. 그런 다음, 다음의 증류 공정을 3회 반복하였다: 40 mL의 2-메틸테트라하이드로푸란을 플라스크에 채운 다음, 생성된 용액을 50℃에서 150 mbar 진공 하에 15 mL가 되도록 증류하였다.
증류된 용액을 오버헤드 교반기가 구비된 100 mL 반응기로 옮겼다. 30 mL의 2-메틸테트라하이드로푸란을 사용해 플라스크를 헹구고, 헹굼액을 반응기로 옮겼다. 5 mL 메탄올을 반응기 내에 첨가하였다. 용액을 62.5℃로 가열하였다. 그런 다음, 10 mL 헵탄을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 배치를 62.5℃에서 35분 동안 유지시켰다. 그런 다음, 40 mL 헵탄을 4시간에 걸쳐 첨가하였다. 헵탄을 첨가하는 동안 고형분이 결정화되었다. 슬러리를 4시간에 걸쳐 25℃로 냉각시키고, 12시간 동안 25℃에서 유지시켰다. 생성된 고형분을 진공 여과로 수집하였다. 습식 케이크를 45℃의 진공 오븐으로 옮기고 24시간 동안 약간의 질소 블리드로 건조시켜 3.09 g의 화합물 I 형태 A를 수득하였다.
실시예 3: 화합물 I 형태 A - 시딩을 이용해 합성하는 절차
오버헤드 교반기가 구비된 100 mL 반응기에 5 g의 화합물 I을 45 mL 2-메틸테트라하이드로푸란 및 5 mL 메탄올과 함께 채웠다. 슬러리를 62.5℃로 가열하고 20분 동안 유지시켰다. 그런 다음, 15 mL 헵탄을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 그런 다음, 배치에 25 mg의 화합물 I 형태 A를 시딩하고 62.5℃에서 1시간 동안 유지하였다. 그런 다음, 35 mL 헵탄을 5.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 슬러리를 8시간에 걸쳐 25℃로 냉각시키고, 35시간 동안 25℃에서 유지시켰다. 생성된 고형분을 진공 여과로 수집하였다. 습식 케이크를 45℃의 진공 오븐으로 옮기고 52시간 동안 약간의 질소 블리드로 건조시켜 4.37 g의 생성물을 수득하였다. 수득된 고형분은 화합물 I 형태 A였다.
실시예 4: 화합물 I 형태 A - 시딩을 이용해 합성하는 대안적 절차
오버헤드 교반기가 구비된 100 mL 반응기에 5 g의 화합물 I을 40 mL 2-메틸테트라하이드로푸란 및 10 mL 에탄올과 함께 채웠다. 슬러리를 62.5℃로 가열하고 이 온도에서 20분 동안 유지시켰다. 그런 다음, 5 mL 헵탄을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 그런 다음, 배치에 60 mg의 화합물 I 형태 A를 시딩하고 62.5℃에서 1시간 동안 유지하였다. 그런 다음, 20 mL 헵탄을 8시간에 걸쳐 첨가하였다. 그런 다음, 25 mL 헵탄을 4시간에 걸쳐 첨가하였다. 슬러리를 4시간에 걸쳐 25℃로 냉각시키고, 4시간 동안 25℃에서 유지시켰다. 생성된 고형분을 진공 여과로 수집하였다. 습식 케이크를 45℃의 진공 오븐으로 옮기고 27.3시간 동안 약간의 질소 블리드로 건조시켜 3.67 g의 화합물 I 형태 A를 수득하였다.
실시예 5: 화합물 I의 고형분 형태
고상 NMR 실험 - 본원에 개시된 화합물 I의 모든 결정질 형태에 적용됨
Bruker-Biospin 4 mm HFX 프로브가 장착된 Bruker-Biospin 400 MHz 대구경 분광계를 사용하였다. 샘플을 4 mm ZrO2 로터에 충진하고, 매직 앵글 스피닝(Magic Angle Spinning, MAS) 조건 하에, 일반적으로 12.5 kHz로 설정된 회전 속도로 회전시켰다. 13C 교차 편광(CP) MAS 실험의 적절한 재순환 지연을 설정하기 위해, 1H MAS T1 포화 회복 완화 실험을 사용해 양성자 완화 시간을 측정하였다. 19F MAS 실험의 적절한 재순환 지연을 설정하기 위해, 19F MAS T1 포화 회복 완화 실험을 사용해 플루오르 완화 시간을 측정하였다. 탄소 CPMAS 실험의 CP 접촉 시간을 2 ms로 설정하였다. (50%에서 100%까지) 선형 경사를 갖는 CP 양성자 펄스를 사용하였다. 탄소 하르트만-한 정합(Hartmann-Hahn match)을 외부 기준 샘플(글리신)에 대해 최적화하였다. 대략 100 kHz의 전계 강도로 TPPM15 디커플링 시퀀스를 사용하여 양성자 디커플링으로 탄소와 플루오르 스펙트럼 둘 다를 기록하였다.
1.
화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A
A. 합성 절차
주변 온도에서 100 mg의 화합물 I 형태 A를 1 mL의 무수 에탄올에 첨가하여 슬러리를 제조하였다. 그런 다음, 슬러리를 5
로 냉각시키고 2주 동안 교반하였다. 단리된 습식 케이크는 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A였다.
B. X-선 분말 회절
Vantec-1 검출기가 구비된 Bruker Advance를 반사 모드에서 사용하여 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A의 분말 회절도(X-선 분말 회절(XRPD))를 실온에서 획득하였다. 샘플을 규소 샘플 홀더를 이용해 3~40° 2
에서 연속 모드로 분석하였으며, 단계 크기는 0.0144531°였고, 단계 당 시간은 0.25초였다. 샘플을 15 rpm으로 회전시켰다. 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A에 대한 XRPD 회절도가 도 1에 제공되어 있고, 데이터는 아래 표 1에 요약되어 있다.
| 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A의 XRPD 회절도에서의 피크 목록 | ||
| XRPD 피크. | 각도(도 2-θ±0.2) | 강도(%) |
| 1 | 14.7 | 100.0 |
| 2 | 24.8 | 87.9 |
| 3 | 18.1 | 54.9 |
| 4 | 24.4 | 49.9 |
| 5 | 14.8 | 47.2 |
| 6 | 23.5 | 33.3 |
| 7 | 7.7 | 32.1 |
| 8 | 21.5 | 31.6 |
| 9 | 14.4 | 30.0 |
| 10 | 7.3 | 20.2 |
| 11 | 22.0 | 17.3 |
| 12 | 25.9 | 17.0 |
| 13 | 13.7 | 14.5 |
| 14 | 23.9 | 14.2 |
| 15 | 27.5 | 12.2 |
| 16 | 22.2 | 12.1 |
| 17 | 19.2 | 12.1 |
| 18 | 29.1 | 11.2 |
| 19 | 30.5 | 10.7 |
| 20 | 26.3 | 10.6 |
| 21 | 20.5 | 10.6 |
| 22 | 16.8 | 10.5 |
C. 고상 NMR
화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A의 13C CPMAS(도 2)는 275K에서 10 kHz로 회전시키면서 기준으로서 아다만탄을 사용하여 얻었다. 피크는 아래 표 2에 나열되어 있다.
| 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A의 13 C CPMAS에서의 피크 목록 | ||
| 피크 # | 화학적 이동 [ppm] | 강도 [상대 강도] |
| 1 | 179.4 | 31.8 |
| 2 | 176.2 | 36.1 |
| 3 | 174.3 | 32.0 |
| 4 | 171.9 | 28.5 |
| 5 | 162.8 | 10.6 |
| 6 | 160.7 | 18.3 |
| 7 | 157.4 | 12.8 |
| 8 | 155.1 | 18.1 |
| 9 | 149.6 | 16.8 |
| 10 | 147.1 | 25.0 |
| 11 | 135.4 | 39.0 |
| 12 | 132.6 | 30.4 |
| 13 | 131.2 | 63.7 |
| 14 | 128.0 | 100.0 |
| 15 | 126.4 | 50.2 |
| 16 | 120.6 | 47.3 |
| 17 | 116.7 | 65.5 |
| 18 | 112.4 | 48.8 |
| 19 | 109.1 | 45.9 |
| 20 | 99.1 | 35.9 |
| 21 | 96.7 | 25.4 |
| 22 | 76.0 | 25.7 |
| 23 | 73.0 | 42.3 |
| 24 | 60.9 | 26.5 |
| 25 | 58.0 | 84.9 |
| 26 | 57.5 | 99.1 |
| 27 | 44.7 | 37.5 |
| 28 | 37.7 | 41.9 |
| 29 | 37.0 | 45.4 |
| 30 | 25.0 | 31.1 |
| 31 | 22.6 | 39.2 |
| 32 | 18.9 | 53.1 |
| 33 | 18.0 | 80.4 |
화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A의 19F PMAS(도 3)는 275K에서 10 kHz로 회전시키면서 기준으로서 아다만탄을 사용하여 얻었다. 피크는 아래 표 3에 나열되어 있다.
| 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 A의 19 F MAS에서의 피크 목록 | ||
| 피크 # | 화학적 이동 [ppm] | 강도 [상대 강도] |
| 1 | -111.5 | 8.0 |
| 2 | -113.0 | 8.0 |
| 3 | -122.9 | 12.5 |
| 4 | -126.0 | 12.4 |
| 5 | -131.2 | 10.9 |
| 6 | -136.0 | 9.2 |
2.
화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B
A. 합성 절차
주변 온도에서 100 mg의 화합물 I 형태 A를 1 mL의 무수 에탄올에 첨가하여 슬러리를 제조하였다. 그런 다음, 슬러리를 5℃로 냉각시키고 2주 동안 교반하였다. 습식 케이크를 단리하고 45℃에서 밤새 진공 건조시켰다. 건조된 고형분은 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B였다.
B. X-선 분말 회절
Vantec-1 검출기가 구비된 Bruker Advance를 반사 모드에서 사용하여 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B의 분말 회절도(X-선 분말 회절(XRPD))를 실온에서 획득하였다. 샘플을 규소 샘플 홀더를 이용해 3~40° 2θ에서 연속 모드로 분석하였으며, 단계 크기는 0.0144531°였고, 단계 당 시간은 0.25초였다. 샘플을 15 rpm으로 회전시켰다. 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B에 대한 XRPD 회절도가 도 4에 제공되어 있고, 데이터는 아래 표 4에 요약되어 있다.
| 화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B의 XRPD 회절도에서의 피크 목록 | ||
| XRPD 피크 | 각도(도 2-θ±0.2) | 강도(%) |
| 1 | 15.3 | 100.0 |
| 2 | 15.6 | 95.2 |
| 3 | 15.1 | 65.2 |
| 4 | 7.6 | 58.3 |
| 5 | 24.0 | 47.4 |
| 6 | 4.9 | 46.4 |
| 7 | 8.3 | 45.6 |
| 8 | 16.8 | 39.4 |
| 9 | 8.1 | 33.0 |
| 10 | 9.9 | 30.0 |
| 11 | 9.8 | 27.0 |
| 12 | 20.2 | 25.4 |
| 13 | 17.0 | 23.3 |
| 14 | 18.1 | 21.8 |
| 15 | 19.5 | 21.6 |
| 16 | 19.2 | 20.0 |
| 17 | 26.0 | 19.3 |
| 18 | 18.9 | 18.7 |
| 19 | 27.0 | 18.0 |
| 20 | 11.4 | 17.6 |
| 21 | 13.7 | 16.8 |
| 22 | 23.2 | 14.5 |
| 23 | 24.5 | 14.2 |
| 24 | 22.8 | 13.1 |
| 25 | 4.1 | 10.0 |
C. 열중량 분석
화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B의 열중량 분석을 TA Instruments의 TA TGA Q5000을 사용하여 측정하였다. 샘플을 질소 퍼지 하에 분당 10℃의 가열 속도로 25℃에서 350℃까지 스캔하였다.
TGA 써모그램(도 5)은 주변 온도에서 135℃까지 다수의 중량 손실 이벤트를 나타냈으며, 그 합은 초기 중량의 약 3%였다.
D. 시차주사 열량측정 분석
화합물 I 에탄올 용매화물 형태 B의 시차주사 열량측정 분석을 TA Instruments의 TA Q2000 DSC를 사용하여 측정하였다. 샘플을 빈 알루미늄 기준 팬과 함께 열량계 셀 내의 알루미늄 팬 내에 두었다. 열량계 셀을 닫고 질소 흐름 하에 분당 10℃의 가열 속도로 25℃에서 내지 360℃까지 스캔하였다.
써모그램(도 6)은 78℃, 128℃, 148℃, 및 197℃ 근처에서 다수의 흡열 및 발열 피크를 나타냈다.
3.
화합물 I의 구연산 공결정 형태 A
A. 합성 절차
100 mg의 화합물 I 형태 A 및 50 mg의 구연산을 20 μL의 용매 혼합물(16 w%의 물과 84 w%의 2-프로판올)과 함께 스틸 볼밀 용기 내에 첨가하였다. 볼밀을 15 Hz로 30분 동안 진탕시켰다. 분석된 고형분은 화합물 I 구연산 공결정 형태 A였다.
B. X-선 분말 회절
Vantec-1 검출기가 구비된 Bruker Advance를 반사 모드에서 사용하여 화합물 I 구연산 공결정 형태 A의 분말 회절도(X-선 분말 회절(XRPD))를 실온에서 획득하였다. 샘플을 규소 샘플 홀더를 이용해 3~40° 2θ에서 연속 모드로 분석하였으며, 단계 크기는 0.0144531°였고, 단계 당 시간은 0.25초였다. 샘플을 15 rpm으로 회전시켰다.
화합물 I 구연산 공결정 형태 A에 대한 XRPD 회절도가 도 7에 제공되어 있고, 데이터는 아래 표 5에 요약되어 있다.
| 화합물 I 구연산 공결정 형태 A의 XRPD 회절도에서의 피크 목록 | ||
| XRPD 피크 | 각도(도 2-θ±0.2) | 강도(%) |
| 1 | 18.8 | 100.0 |
| 2 | 21.9 | 91.8 |
| 3 | 23.5 | 82.0 |
| 4 | 4.7 | 55.7 |
| 5 | 18.1 | 50.6 |
| 6 | 21.5 | 34.2 |
| 7 | 27.0 | 19.9 |
| 8 | 22.5 | 19.1 |
| 9 | 17.7 | 17.7 |
| 10 | 20.4 | 15.6 |
| 11 | 25.2 | 13.7 |
| 12 | 29.0 | 13.6 |
C. 열중량 분석
화합물 I 구연산 공결정 형태 A의 열중량 분석을 TA Instruments의 TA TGA Q5000을 사용하여 측정하였다. 샘플을 질소 퍼지 하에 분당 10℃의 가열 속도로 25℃에서 350℃까지 스캔하였다.
TGA 써모그램(도 8)은 구변 온도에서 열 분해 시까지 점진적인 중량 손실을 나타냈다.
D. 시차주사 열량측정 분석
화합물 I 구연산 공결정 형태 A의 시차주사 열량측정 분석을 TA Instruments의 TA Q2000 DSC를 사용하여 측정하였다. 샘플을 빈 알루미늄 기준 팬과 함께 열량계 셀 내의 알루미늄 팬 내에 두었다. 열량계 셀을 닫고 질소 흐름 하에 분당 10℃의 가열 속도로 25℃에서 내지 360℃까지 스캔하였다.
써모그램(도 9)은 약 185℃근처에서 흡열 피크를 나타냈다.
4.
화합물 I 형태 B
A. 합성 절차
50 mg의 화합물 I 비정질 형태를 페트리 접시에 넣고, 주변 온도에서 약 1개월 동안 헵탄 증기에 노출시켰다. 수득된 고형분은 화합물 I 형태 B였다.
B. X-선 분말 회절
Vantec-1 검출기가 구비된 Bruker Advance를 반사 모드에서 사용하여 화합물 I 형태 B의 분말 회절도(X-선 분말 회절(XRPD))를 실온에서 획득하였다. 샘플을 규소 샘플 홀더를 이용해 3~40° 2θ에서 연속 모드로 분석하였으며, 단계 크기는 0.0144531°였고, 단계 당 시간은 0.25초였다. 샘플을 15 rpm으로 회전시켰다. 화합물 I 형태 B에 대한 XRPD 회절도가 도 10에 제공되어 있고, 데이터는 아래 표 6에 요약되어 있다.
| 화합물 I 형태 B의 XRPD 회절도에서의 피크 목록 | ||
| XRPD 피크 |
각도
(도 2-θ±0.2) |
강도(%) |
| 1 | 19.9 | 100.0 |
| 2 | 23.1 | 63.5 |
| 3 | 11.3 | 44.9 |
| 4 | 22.0 | 40.3 |
| 5 | 27.1 | 35.5 |
| 6 | 11.6 | 33.8 |
| 7 | 17.0 | 31.2 |
| 8 | 14.3 | 28.2 |
| 9 | 24.4 | 27.2 |
| 10 | 12.8 | 24.6 |
| 11 | 11.8 | 24.6 |
| 12 | 28.7 | 22.9 |
| 13 | 16.2 | 20.4 |
| 14 | 13.5 | 18.7 |
| 15 | 5.6 | 18.4 |
| 16 | 12.2 | 17.4 |
| 17 | 15.1 | 13.0 |
| 18 | 18.3 | 11.4 |
C. 시차주사 열량측정 분석
화합물 I 형태 B의 시차주사 열량측정 분석을 TA Instruments의 TA Q2000 DSC를 사용하여 측정하였다. 샘플을 알루미늄 팬에 넣은 다음, 빈 알루미늄 기준 팬과 함께 열량계 셀 내에 두었다. 열량계 셀을 닫고 질소 흐름 하에 분당 2℃의 가열 속도로 25℃에서 내지 300℃까지 스캔하였다.
써모그램(도 11)은 약 69℃, 190℃, 및 195℃근처에서 다수의 발열 및 흡열 피크를 나타냈다.
5.
화합물 I 형태 A 및 화합물 I 형태 B의 혼합물
A. 합성 절차
화합물 I을 헵탄에서 5℃에서 약 5일 동안 슬러리화하고, 생성된 고형분을 단리하였다. 수득된 고형분은 화합물 I 형태 A와 화합물 I 형태 B의 혼합물이었다(약 64%의 형태 A와 약 36%의 형태 B).
B. 고상 NMR (SSNMR)
화합물 I(약 64% 형태 A와 약 36% 형태 B)에 대한 13C CPMAS(도 12)는 12.5 kHz로 설정된 회전 조건에서, 기준으로서 아다만탄을 사용하여 275K에서 얻었다. 피크는 아래 표 7에 나열되어 있다.
| 화합물 I(형태 A 및 형태 B의 혼합물)의 13 C CPMAS에서의 피크 목록 | ||
| 피크 # | 화학적 이동 [ppm] | 강도 [상대 강도] |
| 1 | 178.5 | 42.51 |
| 2 | 176.6 | 51.58 |
| 3 | 172.6 | 12.5 |
| 4 | 163.8 | 6.07 |
| 5 | 162.8 | 7.94 |
| 6 | 162.3 | 8.91 |
| 7 | 161.8 | 11.1 |
| 8 | 161.3 | 12.91 |
| 9 | 160.3 | 11.72 |
| 10 | 156.8 | 14.38 |
| 11 | 154.3 | 16.15 |
| 12 | 148.4 | 8.23 |
| 13 | 147.5 | 9.07 |
| 14 | 139.8 | 12.78 |
| 15 | 132.9 | 38.05 |
| 16 | 131.4 | 65.14 |
| 17 | 129.7 | 15.96 |
| 18 | 129.2 | 17.4 |
| 19 | 127.7 | 100 |
| 20 | 125.2 | 25.53 |
| 21 | 121.0 | 10.5 |
| 22 | 119.3 | 24.82 |
| 23 | 118.4 | 17.68 |
| 24 | 117.5 | 33.39 |
| 25 | 116.1 | 35.2 |
| 26 | 115.5 | 33.31 |
| 27 | 112.1 | 50.85 |
| 28 | 109.7 | 18.71 |
| 29 | 101.9 | 42.65 |
| 30 | 98.5 | 22.26 |
| 31 | 96.7 | 16.92 |
| 32 | 95.5 | 14.06 |
| 33 | 76.4 | 22.25 |
| 34 | 73.2 | 59.32 |
| 35 | 59.1 | 45.45 |
| 36 | 46.4 | 46.68 |
| 37 | 38.8 | 56.54 |
| 38 | 35.5 | 19.36 |
| 39 | 32.6 | 13.76 |
| 40 | 29.8 | 5.56 |
| 41 | 24.2 | 56.48 |
| 42 | 23.3 | 17.3 |
| 43 | 22.3 | 4.13 |
| 44 | 20.9 | 25.11 |
| 45 | 14.2 | 12.39 |
약 64%의 형태 A와 약 36%의 형태 B의 혼합물로부터 형태 A를 수학적으로 차감하는 것을 기준으로, 화합물 I 형태 B에대한 13C CPMAS(도 13)는 12.5 kHz로 설정된 회전 조건에서, 기준으로서 아다만탄을 사용하여 275K에서 얻었다. 피크는 아래 표 8에 나열되어 있다.
| 화합물 I(형태 B)의 13 C CPMAS에서의 피크 목록 | ||
| 피크 # | 화학적 이동 [ppm] | 강도 [상대 강도] |
| 1 | 177.0 | 38.57 |
| 2 | 172.6 | 41.56 |
| 3 | 164.3 | 11.88 |
| 4 | 161.3 | 27.63 |
| 5 | 139.8 | 42.99 |
| 6 | 132.9 | 40.16 |
| 7 | 132.0 | 31.83 |
| 8 | 131.2 | 100 |
| 9 | 129.7 | 49.78 |
| 10 | 129.2 | 52.21 |
| 11 | 127.7 | 27.25 |
| 12 | 126.7 | 21.25 |
| 13 | 125.3 | 20.89 |
| 14 | 121.0 | 27.68 |
| 15 | 118.4 | 29.29 |
| 16 | 116.1 | 82.63 |
| 17 | 109.7 | 61.68 |
| 18 | 98.5 | 65.19 |
| 19 | 95.5 | 32.17 |
| 20 | 76.4 | 74.54 |
| 21 | 60.0 | 47.59 |
| 22 | 59.0 | 21.43 |
| 23 | 47.2 | 21.09 |
| 24 | 46.3 | 27.13 |
| 25 | 45.5 | 27.35 |
| 26 | 35.5 | 62.43 |
| 27 | 20.9 | 83.51 |
화합물 I의 19F MAS(약 64% 형태 A가 약 36% 형태 B와 혼합됨)(도 14)는 12.5 kHz로 설정된 회전 조건에서, 기준으로서 아다만탄을 사용하여 275K에서 얻었다. 피크는 아래 표 9에 나열되어 있다.
| 화합물 I(형태 A 및 형태 B의 혼합물)의 19 F MAS에서의 피크 목록 | ||
| 피크 # | 화학적 이동 [ppm] | 강도 [상대 강도] |
| 1 | -107.9 | 5.9 |
| 2 | -115.4 | 12.5 |
| 3 | -115.8 | 9.13 |
| 4 | -119.6 | 12.42 |
| 5 | -120.6 | 9.44 |
| 6 | -128.4 | 3.4 |
| 7 | -129.1 | 3.21 |
| 8 | -136.9 | 4.1 |
| 9 | -138.1 | 4.31 |
약 64%의 형태 A 및 약 36%의 형태 B를 포함하는 고형분 형태 혼합물의 스펙트럼으로부터 형태 A의 스펙트럼을 수학적으로 차감하는 것을 기준으로 결정했을 때, 화합물 I 형태 B의 19F MAS(도 15)는 12.5 kHz로 설정된 회전 조건에서, 기준으로서 아다만탄을 사용하여 275K에서 얻었다. 피크는 아래 표 10에 열거되어 있다.
| 화합물 I(형태 B)의 19 F MAS로부터의 피크 목록 | ||
| 피크 # | 화학적 이동 [ppm] | 강도 [상대 강도] |
| 1 | -107.9 | 9.03 |
| 2 | -115.3 | 10.87 |
| 3 | -120.6 | 12.5 |
| 4 | -128.4 | 5.2 |
| 5 | -129.1 | 4.89 |
기타 구현예
본 개시는 본 개시의 단지 비제한적인 예시적인 구현예를 제공한다. 당업자는 다음의 청구범위에서 정의된 바와 같은 본 개시의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않고도 다양한 변화, 변형, 및 변경이 그 안에서 이루어질 수 있다는 것을 본 개시 및 청구범위로부터 쉽게 인식할 것이다.
Claims (43)
- 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A.
- 제1항에 있어서, 14.4 ± 0.2 및/또는 21.5 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A.
- 제1항에 있어서, (a) 14.4 ± 0.2 및/또는 21.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호; 및 (b) 23.5 ± 0.2 및/또는 24.8 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A.
- 제1항에 있어서, 도 1에서의 X-선 분말 회절도와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A.
- 제1항에 있어서, 18.0 ± 0.2 ppm, 57.5 ± 0.2 ppm, 58.0 ± 0.2 ppm, 116.7 ± 0.2 ppm, 및 128.0 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 하나 이상의 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 A.
- 제1항에 있어서, -136.0 ± 0.2 ppm, 131.2 ± 0.2 ppm, -126.0 ± 0.2 ppm, -122.9 ± 0.2 ppm, -113.0 ± 0.2 ppm, 및 -111.5 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 하나 이상의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A.
- 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B.
- 제7항에 있어서, 11.4 ± 0.2 및/또는 15.3 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B.
- 제7항에 에 있어서, (a) 11.4 ± 0.2 및/또는 15.3 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고; (b) 19.5 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B.
- 제7항에 있어서, 도 4에서의 X-선 분말 회절도와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B.
- 화합물 I의 구연산 공결정 형태 A.
- 제11항에 있어서, 4.7 ± 0.2, 18.8 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 및 23.5 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 하나 이상의 2θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 구연산 공결정 형태 A.
- 제11항에 있어서, 4.7 ± 0.2, 18.8 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 및 23.5 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 2개 이상의 2θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 구연산 공결정 형태 A.
- 제11항에 있어서, 도 7에서의 X-선 분말 회절도와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 구연산 공결정 형태 A.
- 화합물 I의 형태 B.
- 제15항에 있어서, 11.8 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 및 13.5 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 하나 이상의 2θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 B.
- 제15항에 있어서, 11.8 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 및 13.5 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 2개 이상의 2θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 B.
- 제15항에 있어서, 도 10에서의 X-선 분말 회절도와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 B.
- 제15항에 있어서, -129.1 ± 0.2 ppm, -128.4 ± 0.2 ppm, -120.6 ± 0.2 ppm, -115.3 ± 0.2 ppm, 및 -107.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 하나 이상의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 B.
- 제15항에 있어서, -129.1 ± 0.2 ppm, -128.4 ± 0.2 ppm, -120.6 ± 0.2 ppm, -115.3 ± 0.2 ppm, 및 -107.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 2개 이상의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 B.
- 제15항에 있어서, -129.1 ± 0.2 ppm, -128.4 ± 0.2 ppm, -120.6 ± 0.2 ppm, -115.3 ± 0.2 ppm, 및 -107.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 3개 이상의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 B.
- 제15항에 있어서, -129.1 ± 0.2 ppm, -128.4 ± 0.2 ppm, -120.6 ± 0.2 ppm, -115.3 ± 0.2 ppm, 및 -107.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 4개 이상의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 B.
- 제15항에 있어서, -129.1 ± 0.2 ppm, -128.4 ± 0.2 ppm, -120.6 ± 0.2 ppm, -115.3 ± 0.2 ppm, 및 -107.9 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 B.
- 제15항에 있어서, 도 15에서의 19F NMR 스펙트럼과 실질적으로 유사한 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 B.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물 I의 고형분 형태 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
- APOL1 매개 신장 질환을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물 I의 고형분 형태 또는 제25항에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제26항에 있어서, APOL1 매개 신장 질환은 ESKD, NDKD, FSGS, HIV-연관 신병증, 동맥경화증, 루푸스 신염, 미세알부민뇨, 및 만성 신장 질환으로부터 선택되는, 방법.
- 제27항에 있어서, APOL1 매개 신장 질환은 FSGS인, 방법.
- 제27항에 있어서, APOL1 매개 신장 질환은 NDKD인, 방법.
- 제27항에 있어서, APOL1 매개 신장 질환은 ESKD인, 방법.
- 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, APOL1 매개 신장 질환은 동형접합체 G1: S342G:I384M 및 동형접합체 G2: N388del:Y389del로부터 선택된 APOL1 유전적 대립유전자와 연관이 있는, 방법.
- 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, APOL1 매개 신장 질환은 복합 이형접합체 G1: S342G:I384M 및 G2: N388del:Y389del APOL1 유전적 대립유전자와 연관이 있는, 방법.
- APOL1 활성을 억제하는 방법으로서, 상기 APOL1을 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물 I의 고형분 형태 또는 제25항에 따른 약학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
- APOL1 매개 신장 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물 I의 고형분 형태의 용도.
- APOL1 매개 신장 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물 I의 고형분 형태 또는 제25항의 약학적 조성물.
- 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A를 제조하는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는 방법:
화합물 I 형태 A를 무수 에탄올과 혼합하는 단계;
5℃로 냉각시키고 약 2주 동안 교반하는 단계; 및
화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 A를 단리하는 단계. - 화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B를 제조하는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는 방법:
화합물 I 형태 A를 무수 에탄올과 혼합하는 단계;
5℃로 냉각시키고 약 2주 동안 교반하는 단계;
습식 케이크를 단리하는 단계;
진공 하에 45℃에서 건조시키는 단계; 및
화합물 I의 에탄올 용매화물 형태 B를 단리하는 단계. - 화합물 I의 구연산 공결정 형태 A를 제조하는 방법으로서, 다음을 포함하는 방법:
화합물 I 형태 A 및 구연산을 프로판올/물이 담긴 볼밀(ball mill) 용기에서 합치는 단계;
약 30분 동안 15 Hz로 진탕하는 단계; 및
화합물 I의 구연산 공결정 형태 A를 단리하는 단계. - 화합물 I의 형태 A를 제조하는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는 방법:
2-메틸테트라하이드로푸란 중 화합물 I을 반복 증류하는 단계;
약 35분 동안 메탄올을 포함하는 용매 중에서 62.5℃로 가열하는 단계;
25℃로 냉각시키는 단계; 및
화합물 I의 형태 A를 단리하는 단계. - 화합물 I의 형태 A를 제조하는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는 방법:
2-메틸테트라하이드로푸란 중 화합물 I과 메탄올을 포함하는 용매를 혼합하는 단계;
약 20분 동안 62.5℃로 가열하는 단계;
약 1시간에 걸쳐 헵탄을 충진하는 단계;
화합물 I의 형태 A의 시드 결정을 첨가하는 단계;
62.5℃에서 약 1시간 동안 유지하는 단계;
약 5.5시간에 걸쳐 헵탄을 충진하는 단계;
25℃로 냉각시키는 단계; 및
화합물 I의 형태 A를 단리하는 단계. - 제39항 또는 제40항에 있어서, 메탄올을 포함하는 용매는 메탄올인, 방법.
- 화합물 I의 형태 A를 제조하는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는 방법:
2-메틸테트라하이드로푸란 중 화합물 I과 에탄올을 포함하는 용매를 혼합하는 단계;
약 20분 동안 62.5℃로 가열하는 단계;
약 5분에 걸쳐 헵탄을 충진하는 단계;
화합물 I의 형태 A의 시드 결정을 첨가하는 단계;
62.5℃에서 약 1시간 동안 유지하는 단계;
약 12시간에 걸쳐 헵탄을 충진하는 단계;
25℃로 냉각시키는 단계; 및
화합물 I의 형태 A를 단리하는 단계. - 화합물 I의 형태 B를 제조하는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는 방법:
주변 온도에서 화합물 I 비정질 형태를 약 1개월 동안 헵탄 증기에 노출시키는 단계; 및
화합물 I의 형태 B를 단리하는 단계.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063038271P | 2020-06-12 | 2020-06-12 | |
| US63/038,271 | 2020-06-12 | ||
| PCT/US2021/036960 WO2021252863A1 (en) | 2020-06-12 | 2021-06-11 | Solid forms of apol1 inhibitor and using the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230024330A true KR20230024330A (ko) | 2023-02-20 |
Family
ID=76744980
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237000375A KR20230024330A (ko) | 2020-06-12 | 2021-06-11 | Apol1 억제제의 고형분 형태 및 이의 사용 방법 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230250087A1 (ko) |
| EP (1) | EP4165036A1 (ko) |
| JP (1) | JP2023530276A (ko) |
| KR (1) | KR20230024330A (ko) |
| CN (1) | CN115867543A (ko) |
| AU (1) | AU2021289750A1 (ko) |
| BR (1) | BR112022025198A2 (ko) |
| CA (1) | CA3183591A1 (ko) |
| IL (1) | IL298083A (ko) |
| MX (1) | MX2022015766A (ko) |
| TW (1) | TW202214601A (ko) |
| WO (1) | WO2021252863A1 (ko) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP7573528B2 (ja) | 2018-12-17 | 2024-10-25 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ａｐｏｌ１の阻害剤及びその使用方法 |
| EP4097083A1 (en) | 2020-01-29 | 2022-12-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of apol1 and methods of using same |
| EP4114385A1 (en) | 2020-03-06 | 2023-01-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treating apol-1 dependent focal segmental glomerulosclerosis |
| KR20230057386A (ko) | 2020-08-26 | 2023-04-28 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Apol1 억제제 및 사용 방법 |
| MX2024008868A (es) | 2022-01-18 | 2024-09-23 | Maze Therapeutics Inc | Inhibidores de la apolipoproteína l1 (apol1) y métodos de uso. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3049405A4 (en) * | 2013-09-26 | 2017-03-08 | Pharmakea Inc. | Autotaxin inhibitor compounds |
| JP7573528B2 (ja) * | 2018-12-17 | 2024-10-25 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ａｐｏｌ１の阻害剤及びその使用方法 |
-
2021
- 2021-06-11 CN CN202180048411.6A patent/CN115867543A/zh active Pending
- 2021-06-11 US US18/001,371 patent/US20230250087A1/en active Pending
- 2021-06-11 CA CA3183591A patent/CA3183591A1/en active Pending
- 2021-06-11 KR KR1020237000375A patent/KR20230024330A/ko active Search and Examination
- 2021-06-11 WO PCT/US2021/036960 patent/WO2021252863A1/en active Application Filing
- 2021-06-11 AU AU2021289750A patent/AU2021289750A1/en active Pending
- 2021-06-11 IL IL298083A patent/IL298083A/en unknown
- 2021-06-11 MX MX2022015766A patent/MX2022015766A/es unknown
- 2021-06-11 BR BR112022025198A patent/BR112022025198A2/pt unknown
- 2021-06-11 EP EP21737300.0A patent/EP4165036A1/en active Pending
- 2021-06-11 TW TW110121514A patent/TW202214601A/zh unknown
- 2021-06-11 JP JP2022576001A patent/JP2023530276A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115867543A (zh) | 2023-03-28 |
| BR112022025198A2 (pt) | 2022-12-27 |
| EP4165036A1 (en) | 2023-04-19 |
| JP2023530276A (ja) | 2023-07-14 |
| CA3183591A1 (en) | 2021-12-16 |
| IL298083A (en) | 2023-01-01 |
| MX2022015766A (es) | 2023-02-23 |
| TW202214601A (zh) | 2022-04-16 |
| WO2021252863A1 (en) | 2021-12-16 |
| AU2021289750A1 (en) | 2023-02-02 |
| US20230250087A1 (en) | 2023-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20230024330A (ko) | Apol1 억제제의 고형분 형태 및 이의 사용 방법 | |
| CN103764658B (zh) | 化合物、其药物组合物及其作为用于治疗癌症的idh1突变体抑制剂的用途 | |
| JP7573528B2 (ja) | Ａｐｏｌ１の阻害剤及びその使用方法 | |
| AU2020286424A1 (en) | Condensed tricyclic pyrroles as alpha-1 antitrypsin Modulators | |
| TW200932214A (en) | Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-l-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N-((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide | |
| CA2947338A1 (en) | Multi-fluoro-substituted compound as bruton's tyrosine kinase (btk) inhibitor | |
| TW202140459A (zh) | Ａｐｏｌ１抑制劑之固體形式及其使用方法 | |
| CN116348447A (zh) | Apol1的抑制剂及其使用其的方法 | |
| KR20240131345A (ko) | Apol1 억제제로서의 4-페닐-2-(1h-1,2,3-트리아졸-4-일)피페리딘-4-올 유도체 및 이를 사용하는 방법 | |
| JP2024532272A (ja) | 固体型のスピロ三環式ａｐｏｌ１阻害剤およびその使用方法 | |
| CN118632850A (zh) | Apol1的螺环抑制剂和其使用方法 | |
| WO2021203025A1 (en) | 1 h-pyrazolo[4,3-g]isoquinoline and 1 h-pyrazolo[4,3-g]quinoline derivatives as alpha-1 -antitrypsin modulators for treating alpha-1 -antitrypsin deficiency (aatd) | |
| JP2023520397A (ja) | アルファ１－アンチトリプシンのモジュレーター | |
| JP2024514532A (ja) | 大環状アゾロピリジン | |
| EP4247490A2 (en) | Solid forms of 4-(5-(4-fluorophenyl)-6-tetrahydro-2h-pyran-4-yl)- 1,5-dihydropyrrolo[2,3-f]indazol-7-yl)benzoic acid | |
| US20240158404A1 (en) | Modulators of alpha-1 antitrypsin | |
| CN118574809A (zh) | 作为apol1抑制剂的4-苯基-2-(1h-1,2,3-三唑-4-基)哌啶-4-醇衍生物和其使用方法 | |
| WO2023224924A1 (en) | Solid forms of a macrocyclic compounds as cftr modulators and their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination |