CN117321042A - 用于治疗炎症性疾病或癌症的氧代二氢吲哚化合物 - Google Patents

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CN117321042A CN202280035437.1A CN202280035437A CN117321042A CN 117321042 A CN117321042 A CN 117321042A CN 202280035437 A CN202280035437 A CN 202280035437A CN 117321042 A CN117321042 A CN 117321042A
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中R1至R3、A1至A3和n如本文所述，及其药用盐；以及包含该化合物的组合物和使用该化合物的方法。

Description

用于治疗炎症性疾病或癌症的氧代二氢吲哚化合物
本发明涉及可用于治疗和/或预防自身免疫性和炎症性疾病或癌症的有机化合物；其中自身免疫性和炎症性疾病选自炎症性肠病(IBD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、特发性肺纤维化(IPF)、牛皮癣、系统性红斑狼疮(SLE)；其中癌症选自口咽鳞状细胞癌、肝癌、肺癌、胃癌和结肠癌。具体地，这些分子可以抑制丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)并可用于治疗炎症性肠病。
背景技术
慢性炎症是广谱疾病的根本原因，包括类风湿性关节炎(RA)、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、牛皮癣、炎症性肠病(IBD)和特发性肺纤维化(IPF)等。患有炎症性疾病的患者遭受慢性疼痛、睡眠质量差、肥胖、身体损伤和整体生活质量下降。在过去的几十年里，在推进炎症性疾病的治疗方面已经取得了巨大进展，诸如细胞因子阻断抗体和Janus激酶(JAK)抑制剂的发现。然而，尽管治疗选择有所增加，但由于未满足的应答率和有限的疗效，仍然存在很高的未满足的医疗需求。因此，需要具有新作用模式的新疗法来突破疗效上限并提供持续缓解。
近年来，人们对免疫代谢作为开发新疗法的有前景领域越来越感兴趣。代谢变化与免疫应答期间的细胞激活和功能高度相关。与瓦博格效应类似，免疫细胞在激活后转向有氧糖酵解，以满足其对细胞增殖和效应子功能的增加的能量和结构要求。丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)(GHKL ATP酶/激酶超家族的成员)是经由控制丙酮酸脱氢酶复合物(PDC)的活性进行糖酵解和氧化磷酸化中的关键调节因子。PDC催化丙酮酸盐到乙酰辅酶A的氧化脱羧，并且表示连接糖酵解和三羧酸循环(TCA)循环的中心节点。PDHK通过磷酸化E1亚基上的三个丝氨酸残基来抑制PDC活性(Korotchkina,L.G.等人J Biol Chem 276,37223-37229,2001；Patel,M.S.等人Biochem Soc Trans 34,217-222,2006)。PDHK的抑制逆转了瓦博格表型，如乳酸盐产生的减少和葡萄糖氧化的增加所证明的(Sun,R.C.等人Breast CancerRes Treat 120,253-260,2010；Wong,J.Y.等人Gynecol Oncol109,394-402,2008)。
CD4+T细胞在炎症性或自身免疫性疾病中发挥着关键作用。抗原暴露最初导致T细胞激活，从而诱导快速生长和增殖。根据激活期间的细胞因子环境，CD4+T细胞则分化为效应子(Teff)(Th1和Th17)或Treg亚单位。这些亚单位中的每一个在适应性免疫系统中都发挥着独特的作用，其中Teff驱动免疫和炎症，而Treg发挥相反的作用，从而抑制Teff以限制过度的炎症性应答。Teff与Treg之间的平衡对于在不促进自身免疫的情况下提供足够的免疫保护来说至关重要。确实，许多自身免疫性疾病(包括多发性硬化症(MS)和炎症性肠病(IBD))涉及Teff与Treg的不平衡或Treg功能下降。具体地，Th17在许多自身免疫性疾病(包括实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)、IBD和移植物抗宿主病)中发挥着关键的促炎作用。逐渐积累的证据表明PDHK在免疫细胞功能中发挥着重要作用。PDHK1的抑制选择性地抑制了Th17细胞，增加了Treg并保护了动物以免于结肠炎和EAE(Gerriets,V.A.等人J ClinInvest 125,194-207,2015)。PDHK的敲低抑制了炎症性巨噬细胞(M1)极化和炎症性细胞因子产生，同时促进了调节性巨噬细胞(M2)特征基因的表达(Tan,Z.等人J Immunol 194,6082-6089,2015)。另外，PDHK的抑制抑制了B细胞增殖和抗体分泌(Caro-Maldonado,A.等人J Immunol 192,3626-3636,2014)。综上所述，PDHK抑制有望控制免疫细胞的激活，因此为T细胞、B细胞和巨噬细胞驱动的自身免疫性和炎症性疾病提供有前景的治疗靶标。因此，发明了抑制PDHK以改善患有自身免疫性和炎症性疾病诸如IBD、COPD、IPF、牛皮癣和系统性红斑狼疮(SLE)的患者的治疗结果的口服化合物。除炎症性疾病外，大量证据表明PDHK在具有糖酵解表型的癌症中起重要作用(Lu,C-W.等人Am J Pathol 179(3),1405-1414,2011；Chatterjee,N.等人Cell Rep 28(9):2317-2330,2019；Golias,T.等人Sci Rep 6:31146,2016)。因此，已经发明的PDHK抑制剂也适用于癌症治疗，包括口咽鳞状细胞癌(Golias,T.等人Sci Rep 6:31146,2016)、肝癌、肺癌、胃癌(Shao等人Cancer Commun,39:54,2019)和结肠癌(Lu,C-W.等人Am J Pathol 179(3),1405-1414)。
发明内容
本发明涉及具有式(I)的新型化合物，
其中
R1为C1-6烷基；
R2为C1-6烷基；
R3为OR4、-(CH2)n-R5、NR6R7、COR8或R9；其中
R4为被独立地选自羧基、卤素、羟基、甲酰基、卤代磺酰基和C1-6烷基的取代基取代一次或两次的苯基；
R5为被氨基甲酰基、羧基或氰基取代的苯基；
R6为H、C1-6烷基、C1-6烷基羰基或氨基甲酰基；
R7为C2-6烯基磺酰基，
被独立地选自卤素、羟基和卤代磺酰基的取代基取代一次、两次或三次的苯甲酰基，
CORa，其中Ra为1,1-二氧代硫杂环己烷基、C1-6烷基、氰基氮杂螺[3.3]庚烷基、卤代C1-6烷基羰基-氮杂螺[3.3]庚烷基、C2-6烯基羰基-氮杂螺[3.3]庚烷基、氰基氮杂环丁烷基或氰基哌啶基，
被独立地选自氰基、羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基羰基、卤代磺酰基、卤代磺酰基氧基和C2-6烯基磺酰基的取代基取代一次或两次的苯基，
被氰基取代的吡嗪基，
被独立地选自卤素、C1-6烷基、羧基、氨基甲酰基、氰基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、卤代磺酰基和卤代磺酰基氧基的取代基取代一次或两次的吡啶基，或者
被氰基取代的嘧啶基；
R8为氨基、C1-6烷基氨基、苯基氨基或苄基氨基；
R9为C1-6烷基、卤素、羟基、苯基、(羧基苯氧基)苯基、(氨基甲酰基苯氧基)苯基或(氰基苯氧基)苯基；
A1为CH；
A2为CRb，其中Rb为卤素；
A3为CH；
n为1、2、3、4、5或6；
或其药用盐。
具体实施方式
定义
术语“C1-6烷基”表示含有1至6个，特别是1至4个碳原子的饱和、直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。特别的“C1-6烷基”基团是甲基、乙基和丙基。
术语“氧基”表示-O-。
术语“C1-6烷氧基”表示C1-6烷基-O-。
术语“C2-6烯基”表示含有2个至6个，特别是2个至4个碳原子的不饱和直链或支链烯基基团，例如乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基等。特定的“C2-6烯基”基团为烯丙基和乙烯基。
术语“氨基”在单独或组合下指伯氨基、仲氨基或叔氨基。
术语“芳基”表示包含6至10个碳环原子的单价芳族碳环单环体系或双环体系。芳基部分的示例包括苯基和萘基。
术语“杂芳基”表示5至12个环原子的单价芳族杂环的单环或双环体系，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子是碳。杂芳基部分的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂基、二氮杂/>基、异噁唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹噁啉基。
术语“卤素”和“卤代”在本文中可互换使用，表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代磺酰基”表示-SO2-卤素，具体的“卤代磺酰基”基团为氟磺酰基和氯磺酰基。
术语“卤代磺酰基氧基”表示-O-SO2-卤素，具体的“卤代磺酰基氧基”基团为氟磺酰基氧基和氯磺酰基氧基。
术语“卤代C1-6烷基”表示C1-6烷基基团，其中C1-6烷基基团的至少一个氢原子已被相同或不同的卤素原子，特别是氟原子取代。卤代C1-6烷基的实例包括单氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基、例如氯甲基、3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、三氟乙基、氟甲基、二氟甲基、二氟乙基或三氟甲基。
术语“杂环基”表示3至9个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环或双环体系，其包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子是碳。在特定的实施例中，杂环基是4至7个环原子的单价饱和的单环系统，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，剩余的环原子为碳。单环饱和杂环基的实例是氮丙啶基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧氮杂环庚烷基。双环饱和杂环基的实例为氮杂螺[3.3]庚烷基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、喹咛环基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、9-氮杂-双环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基或3-硫-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢噁唑基、四氢吡啶基或二氢吡喃基。
术语“药用盐”表示在生物学上或其他方面不是不期望的盐。“药用盐”包括酸加成盐和碱加成盐两者。
“药用酸加成盐”是指与无机酸和有机酸形成的那些药用盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等，所述有机酸可以选自脂肪族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、和水杨酸等。
术语“药用碱加成盐”表示与有机或无机碱形成的那些药用盐。可接受的无机碱的示例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。衍生自药用有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺，取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、氨丁三醇、二环己胺，赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和多胺树脂)的盐。
术语“药物活性代谢物”表示通过特定化合物或其盐在体内的代谢产生的药理活性产物。进入人体后，大多数药物均是化学反应的底物，可能改变其物理性质和生物学效应。这些通常影响本发明化合物极性的代谢转化改变了药物在体内分布和从体内排泄的方式。然而，在某些情况下，药物代谢是治疗效果所必需的。
术语“治疗有效量”是表示本发明的化合物或分子的量，当将其施用于受试者时，(i)治疗或预防特定疾病、病症或疾患，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发作。治疗有效量取决于化合物，所治疗的疾病状态，所治疗疾病的严重程度，受试者的年龄和相对健康状况，施用途径和形式，主治医学或兽医的判断和其他因素。
术语“药物组合物”表示包含治疗有效量的活性药物成分和一起施用于有此需要的哺乳动物(例如人)的药用赋形剂的混合物或溶液。
PDHK1抑制剂
本发明涉及(i)，其是式(I)化合物，
其中
R1为C1-6烷基；
R2为C1-6烷基；
R3为OR4、-(CH2)n-R5、NR6R7、COR8或R9；其中
R4为被独立地选自羧基、卤素、羟基、甲酰基、卤代磺酰基和C1-6烷基的取代基取代一次或两次的苯基；
R5为被氨基甲酰基、羧基或氰基取代的苯基；
R6为H、C1-6烷基、C1-6烷基羰基或氨基甲酰基；
R7为C2-6烯基磺酰基，
被独立地选自卤素、羟基和卤代磺酰基的取代基取代一次、两次或三次的苯甲酰基，
CORa，其中Ra为1,1-二氧代硫杂环己烷基、C1-6烷基、氰基氮杂螺[3.3]庚烷基、卤代C1-6烷基羰基-氮杂螺[3.3]庚烷基、C2-6烯基羰基-氮杂螺[3.3]庚烷基、氰基氮杂环丁烷基或氰基哌啶基，
被独立地选自氰基、羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基羰基、卤代磺酰基、卤代磺酰基氧基和C2-6烯基磺酰基的取代基取代一次或两次的苯基，
被氰基取代的吡嗪基，
被独立地选自卤素、C1-6烷基、羧基、氨基甲酰基、氰基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、卤代磺酰基和卤代磺酰基氧基的取代基取代一次或两次的吡啶基，或者
被氰基取代的嘧啶基；
R8为氨基、C1-6烷基氨基、苯基氨基或苄基氨基；
R9为C1-6烷基、卤素、羟基、苯基、(羧基苯氧基)苯基、(氨基甲酰基苯氧基)苯基或(氰基苯氧基)苯基；
A1为CH；
A2为CRb，其中Rb为卤素；
A3为CH；
n为1、2、3、4、5或6；
或其药用盐。
本发明的另一实施方案为(ii)一种式(II)化合物，
其中
R1为C1-6烷基；
R2为C1-6烷基；
R3a为H；
R3b为OR4、-(CH2)n-R5、NR6R7或COR8；其中
R4为被独立地选自羧基、卤素、羟基、甲酰基、卤代磺酰基和C1-6烷基的取代基取代一次或两次的苯基；
R5为被氨基甲酰基、羧基或氰基取代的苯基；
R6为H、C1-6烷基、C1-6烷基羰基或氨基甲酰基；
R7为C2-6烯基磺酰基，
被独立地选自卤素、羟基和卤代磺酰基的取代基取代一次、两次或三次的苯甲酰基，
CORa，其中Ra为1,1-二氧代硫杂环己烷基、C1-6烷基、氰基氮杂螺[3.3]庚烷基、卤代C1-6烷基羰基-氮杂螺[3.3]庚烷基、C2-6烯基羰基-氮杂螺[3.3]庚烷基、氰基氮杂环丁烷基或氰基哌啶基，
被独立地选自氰基、羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基羰基、卤代磺酰基、卤代磺酰基氧基和C2-6烯基磺酰基的取代基取代一次或两次的苯基，
被氰基取代的吡嗪基，
被独立地选自卤素、C1-6烷基、羧基、氨基甲酰基、氰基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、卤代磺酰基和卤代磺酰基氧基的取代基取代一次或两次的吡啶基，或者
被氰基取代的嘧啶基；
R8为氨基、C1-6烷基氨基、苯基氨基或苄基氨基；
R3c为H或C1-6烷基；
R3d为H或R9；其中R9为C1-6烷基、卤素、羟基、苯基、(羧基苯氧基)苯基、(氨基甲酰基苯氧基)苯基或(氰基苯氧基)苯基；
R3e为H或卤素；
R3f为H；
A1为CH；
A2为CRb，其中Rb为卤素；
A3为CH；
n为1、2、3、4、5或6；
或其药用盐。
本发明的进一步实施方案为(iii)根据(i)或(ii)所述的式(I)或(II)化合物或其药用盐，R4为甲酰基(羟基)苯基。
本发明的进一步实施方案为(iv)根据(i)至(iii)中任一项所述的式(I)或(II)化合物或其药用盐，其中R4为3-甲酰基-4-羟基苯基。
本发明的进一步实施方案为(v)根据(i)至(iv)中任一项所述的式(I)或(II)化合物，其中R6为H。
本发明的进一步实施方案为(vi)根据(i)至(v)中任一项所述的式(I)或(II)化合物或其药用盐，其中
R7为CORa，其中Ra为C1-6烷基、氰基氮杂螺[3.3]庚烷基、卤代C1-6烷基羰基-氮杂螺[3.3]庚烷基或C2-6烯基羰基-氮杂螺[3.3]庚烷基，
被独立地选自C1-6烷氧基、卤代磺酰基和C2-6烯基磺酰基的取代基取代一次或两次的苯基，或者
被氰基或卤代磺酰基氧基取代的吡啶基。
本发明的进一步实施方案为(vii)根据(i)至(vi)中任一项所述的式(I)或(II)化合物或其药用盐，其中
R7为CORa，其中Ra为乙酰基、氰基氮杂螺[3.3]庚烷基、(氯乙酰基)氮杂螺[3.3]庚烷基或(丙烯酰基)氮杂螺[3.3]庚烷基，
被独立地选自甲氧基、氟磺酰基和乙烯基磺酰基的取代基取代一次或两次的苯基，或者
被氰基或氟磺酰基氧基取代的吡啶基。
本发明的进一步实施方案为(viii)根据(i)至(vii)中任一项所述的式(I)或(II)化合物或其药用盐，其中R9为C1-6烷基、苯基或(氰基苯氧基)苯基。
本发明的进一步实施方案为(ix)根据(i)至(viii)中任一项所述的式(I)或(II)化合物或其药用盐，其中R9为甲基、苯基或(氰基苯氧基)苯基。
本发明的进一步实施方案为(x)根据(i)至(ix)中任一项所述的式(I)或(II)化合物或其药用盐，其中n为1。
本发明的进一步实施方案为(xi)根据(i)至(x)中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中
R1为C1-6烷基；
R2为C1-6烷基；
R3为OR4、NR6R7或R9，其中
R4为甲酰基(羟基)苯基；
R6为H；
R7为CORa，其中Ra为C1-6烷基、氰基氮杂螺[3.3]庚烷基、卤代C1-6烷基羰基-氮杂螺[3.3]庚烷基或C2-6烯基羰基-氮杂螺[3.3]庚烷基，被独立地选自C1-6烷氧基、卤代磺酰基和C2-6烯基磺酰基的取代基取代一次或两次的苯基，或者
被氰基或卤代磺酰基氧基取代的吡啶基；
R9为C1-6烷基、苯基或(氰基苯氧基)苯基；
A1为CH；
A2为CRb，其中Rb为卤素；
A3为CH；
或其药用盐。
本发明的进一步实施方案为(vii)根据(i)至(xi)中任一项所述的式(I)或(II)化合物或其药用盐，其中
R1为乙基；
R2为甲基或乙基；
R3为OR4、NR6R7或R9，其中
R4为甲酰基(羟基)苯基；
R6为H；
R7为CORa，其中Ra为甲基、氰基氮杂螺[3.3]庚烷基、(氯乙酰基)氮杂螺[3.3]庚烷基或(丙烯酰基)氮杂螺[3.3]庚烷基，
被独立地选自甲氧基、氟磺酰基和乙烯基磺酰基的取代基取代一次或两次的苯基，或者
被氰基或氟磺酰基氧基取代的吡啶基；
R9为甲基、苯基或(氰基苯氧基)苯基；
A1为CH；
A2为CRb，其中Rb为氟；
A3为CH；
或其药用盐。
本发明的进一步实施方案为(xiii)根据(i)至(xii)中任一项所述的式(I)或(II)化合物或其药用盐，其中
R1为乙基；
R2为甲基或乙基；
R3为OR4、NR6R7或R9，其中
R4为3-甲酰基-4-羟基苯基；
R6为H；
R7为乙酰基、2-氰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基、2-(2-氯乙酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基或2-丙-2-烯酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基、4-氟磺酰基-3-甲氧基苯基、4-乙烯基磺酰基苯基、6-氰基-3-吡啶基或6-氟磺酰基氧基-3-吡啶基；
R9为甲基、苯基或2-(4-氰基苯氧基)苯基；
A1为CH；
A2为CRb，其中Rb为氟；
A3为CH；
或其药用盐。
本发明的进一步实施方案为(xiv)根据(i)至(xiii)中任一项所述的式(I)或(II)化合物，其中
R1为C1-6烷基；
R2为C1-6烷基；
R3a为H；
R3b为OR4或NR6R7；其中
R4为甲酰基(羟基)苯基；
R6为H；
R7为CORa，其中Ra为C1-6烷基、氰基氮杂螺[3.3]庚烷基、卤代C1-6烷基羰基-氮杂螺[3.3]庚烷基或C2-6烯基羰基-氮杂螺[3.3]庚烷基，被独立地选自C1-6烷氧基、卤代磺酰基和C2-6烯基磺酰基的取代基取代一次或两次的苯基，或者
被氰基或卤代磺酰基氧基取代的吡啶基；
R3c为H或C1-6烷基；
R3d为H或R9；其中R9为C1-6烷基、苯基或(氰基苯氧基)苯基；
R3e为H；
R3f为H；
A1为CH；
A2为CRb，其中Rb为卤素；
A3为CH；
或其药用盐。
本发明的进一步实施方案为(xv)根据(i)至(xiv)中任一项所述的式(I)或(II)化合物，其中
R1为乙基；
R2为甲基或乙基；
R3a为H；
R3b为OR4或NR6R7；其中
R4为甲酰基(羟基)苯基；
R6为H；
R7为CORa，其中Ra为甲基、氰基氮杂螺[3.3]庚烷基、(氯乙酰基)氮杂螺[3.3]庚烷基或(丙烯酰基)氮杂螺[3.3]庚烷基，
被独立地选自甲氧基、氟磺酰基和乙烯基磺酰基的取代基取代一次或两次的苯基，或者
被氰基或氟磺酰基氧基取代的吡啶基；
R3c为H或甲基；
R3d为H或R9；其中R9为甲基、苯基或(氰基苯氧基)苯基；
R3e为H；
R3f为H；
A1为CH；
A2为CRb，其中Rb为氟；
A3为CH；
或其药用盐。
本发明的进一步实施方案为(xvi)根据(i)至(xv)中任一项所述的式(I)或(II)化合物，其中
R1为乙基；
R2为甲基或乙基；
R3a为H；
R3b为OR4或NR6R7；其中
R4为甲酰基(羟基)苯基；
R6为H；
R7为乙酰基、2-氰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基、2-(2-氯乙酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基或2-丙-2-烯酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基、4-氟磺酰基-3-甲氧基苯基、4-乙烯基磺酰基苯基、6-氰基-3-吡啶基或6-氟磺酰基氧基-3-吡啶基；
R3c为H或甲基；
R3d为H或R9；其中R9为甲基、苯基或2-(4-氰基苯氧基)苯基；
R3e为H；
R3f为H；
A1为CH；
A2为CRb，其中Rb为氟；
A3为CH；
或其药用盐。
本发明的另一实施方案为一种式(I)或(II)化合物，其选自以下各项：
2-氯-4-[[(3R)-1-[(3R)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氧基]苯甲酸；
2-氯-4-[[(3R)-1-[(3S)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氧基]苯甲酸；
5-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氧基]-2-羟基-苯甲醛；
4-[[(3R)-1-[(3R)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氧基]苯磺酰氟；
4-[[(3R)-1-[(3S)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氧基]苯磺酰氟；
4-[[(3R)-1-[(3R)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氧基]-2-甲氧基-苯磺酰氟；
4-[[(3R)-1-[(3S)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氧基]-2-甲氧基-苯磺酰氟；
4-[[(3S)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]甲基]苯甲酸；
4-[[(3S)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]甲基]苯甲酰胺；
4-[[(3S)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]甲基]苯甲腈；
4-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]苯甲腈；
4-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]-2-羟基-苯甲腈；
5-[[(3S)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲酸；
5-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲酸；
5-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲酰胺；
5-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈；
6-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡啶-3-甲腈；
5-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
6-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]哒嗪-3-甲腈；
5-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]嘧啶-2-甲腈；
7-(乙基氨基)-5-氟-3-[(3R)-3-[[6-(羟基甲基)-3-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]-3-甲基-二氢吲哚-2-酮；
7-(乙基氨基)-5-氟-3-[(3R)-3-[4-(2-羟基乙酰基)苯胺基]-1-哌啶基]-3-甲基-二氢吲哚-2-酮；
7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-3-[(3R)-3-[(6-甲磺酰基-3-吡啶基)氨基]-1-哌啶基]二氢吲哚-2-酮；
7-(乙基氨基)-5-氟-3-[(3R)-3-[(6-羟基-3-吡啶基)氨基]-1-哌啶基]-3-甲基-二氢吲哚-2-酮；
3-氯-5-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈；
5-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-甲基-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈；
5-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]-甲基-氨基]吡啶-2-甲酰胺；
N-(6-氰基-3-吡啶基)-N-[(3R)-1-[3-乙基-7-(乙基氨基)-5-氟-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]乙酰胺；
1-(6-氰基-3-吡啶基)-1-[(3R)-1-[3-乙基-7-(乙基氨基)-5-氟-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]脲；
3-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]苯磺酰氟；
4-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]-2-甲氧基-苯磺酰氟；
6-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡啶-3-磺酰氟；
4-甲基-6-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡啶-3-磺酰氟；
7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-(3-氟磺酰基氧基苯胺基)-1-哌啶基]二氢吲哚；
7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-(4-氟磺酰基氧基苯胺基)-1-哌啶基]二氢吲哚；
7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-[(6-氟磺酰基氧基-3-吡啶基)氨基]-1-哌啶基]二氢吲哚；
7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-3-[(3R)-3-(4-乙烯基磺酰基苯胺基)-1-哌啶基]二氢吲哚-2-酮；
N-[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]-3,5-二氟-4-羟基-苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]-1,1-二氧代-噻烷-4-甲酰胺；
2-氰基-N-[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺；
1-氰基-N-[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]哌啶-4-甲酰胺；
2-氰基-N-[(3R)-1-[3-乙基-7-(乙基氨基)-5-氟-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺；
2-(2-氯乙酰基)-N-[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺；
N-[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]-2-丙-2-烯酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺；
3-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基甲酰基]苯磺酰氟；
4-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基甲酰基]苯磺酰氟；
7-(乙基氨基)-5-氟-3-[(3R)-3-[(3-氟磺酰基氧基苯甲酰基)氨基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚；
5-[[(3R,5R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-5-氟-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈；
5-[[(3R,5S)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-5-氟-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈；
5-[[(3R,5S)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-5-甲基-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈；
5-[[(3S,4S)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-氟-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈；
5-[[(3S,4S)-1-[3-乙基-7-(乙基氨基)-5-氟-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-氟-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈；
5-[[(3S,4S)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-羟基-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈；
5-[[(3S,4R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-羟基-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈；
N-[(3R,4R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-苯基-3-哌啶基]乙酰胺；
N-[(3R,4R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-苯基-3-哌啶基]乙烯磺酰胺；
1-氰基-N-[(3R,4R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-苯基-3-哌啶基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
5-[[(3R,4R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-苯基-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈；
4-[2-[(3R,4R)-3-乙酰胺基-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-哌啶基]苯氧基]苯甲酸；
4-[2-[(3R,4R)-3-乙酰胺基-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-哌啶基]苯氧基]苯甲酰胺；
N-[(3R,4R)-4-[2-(4-氰基苯氧基)苯基]-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]乙酰胺；
(3R,4R)-1-[(3R)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-苯基-哌啶-3-甲酰胺；
(3R,4R)-1-[(3S)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-苯基-哌啶-3-甲酰胺；
(3R,4R)-1-[(3R)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-N-甲基-4-苯基-哌啶-3-甲酰胺；
(3R,4R)-1-[(3S)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-N-甲基-4-苯基-哌啶-3-甲酰胺；
(3R,4R)-1-[(3R)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-N,4-二苯基-哌啶-3-甲酰胺；
(3R,4R)-1-[(3S)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-N,4-二苯基-哌啶-3-甲酰胺；
(3R,4R)-N-苄基-1-[(3R)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-苯基-哌啶-3-甲酰胺；
(3R,4R)-N-苄基-1-[(3S)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-苯基-哌啶-3-甲酰胺；
(3S,4S)-1-[(3R)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-苯基-哌啶-3-甲酰胺；以及
(3S,4S)-1-[(3S)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-苯基-哌啶-3-甲酰胺；
或其药用盐。
药物组合物和施用
另一实施例提供含有本发明化合物和治疗惰性载体，稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明化合物制备此类组合物和药物的方法。在一个实例中，式(I)化合物可以通过在环境温度在适当的pH和期望的纯度下与生理学上可接受的载体(即在所用剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合而配制为盖伦(galenical)施用形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是优选地在约3至约8的范围内。在一个实例中，将式(I)化合物在pH 5的乙酸盐缓冲液中配制。在另一实施方案中，式(I)化合物是无菌的。化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
以与良好医学实践一致的方式配制、计量和施用组合物。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。要施用的化合物的“有效量”将受到这样的考虑因素的影响，并且是通过PDHK1抑制PDC的E1亚基的磷酸化所必需的最小量。例如，该量可以低于对正常细胞或哺乳动物整体有毒的量。
在一个实例中，每剂量肠胃外施用的本发明化合物的药物有效量将在每天约0.01-100mg/kg患者体重的范围内，替代性地约0.1至20mg/kg患者体重的范围内，通常所用化合物的初始范围为0.3至15mg/kg/天。在另一实施方案中，口服单位剂型诸如片剂和胶囊优选地含有约25-100mg的本发明化合物。
本发明的化合物可通过任何适合的方式施用，包括口服、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内，以及(如果需要用于局部治疗)病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明化合物可以任何方便的施用形式施用，例如，片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可以包含药物制剂中常规的组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。
通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂来制备通常的制剂。适合的载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的，并且在例如Ansel、Howard C.等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；以及Rowe,RaymondC.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中有详细描述。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂，以提供美观的药物(例如，本发明的化合物或其药物组合物)展示或有助于药物产品(例如，药物)的制备。
合适的口服剂型的实例为含有约25mg至500mg本发明化合物与约30至90mg无水乳糖、约5至40mg交联羧甲基纤维素钠、约5至30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1至10mg硬脂酸镁复合的片剂。首先将粉状成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。可以将所得的组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂形式。气溶胶制剂的实例可以通过将本发明的化合物(例如，5至400mg)溶解在合适的缓冲溶液(例如，磷酸盐缓冲液)中、如果需要的话添加增渗剂(例如，盐诸如氯化钠)来制备。可以例如使用0.2微米的过滤器过滤溶液，以除去杂质和污染物。
因此，实施方案包括药物组合物，其包含式(I)化合物或者其立体异构体或药用盐。进一步实施方案包括药物组合物，其包含式(I)化合物或者其立体异构体或药用盐以及药用载体或赋形剂。
另一实施方案包括药物组合物，其包含式(I)化合物，用于治疗炎症性疾病。另一实施方案包括药物组合物，其包含式(I)化合物，用于治疗癌症。
以下实例A和B说明了本发明的典型组合物，但仅作为其代表。
组合物A
本发明的化合物能以本身已知的方式用作活性成分来产生以下组成的片剂：
组合物B
本发明的化合物能以本身已知的方式用作活性成分来产生以下组成的胶囊：
/>
适应症和治疗方法
本发明的化合物抑制PDHK1和/或PDHK2和/或PDHK3的激酶活性，并因此增强丙酮酸脱氢酶复合物的活性。因此，本发明的化合物可用于在免疫细胞和癌细胞中减少糖酵解并促进氧化磷酸化。本发明的化合物可用于治疗IBD、COPD、IPF、牛皮癣或系统性红斑狼疮(SLE)。替代性地，本发明的化合物可用于治疗口咽鳞状细胞癌、肝癌、肺癌、胃癌和结肠癌，其中需要高糖酵解以支持快速增殖。更广泛地说，化合物可以用于治疗T细胞、B细胞和巨噬细胞驱动的自身免疫性和炎症性疾病以及具有高糖酵解代谢的所有类型的癌症。
合成
本发明的化合物可以通过任何常规方法制备。在以下方案和实例中提供了合成这些化合物及其原料的合适方法。此外，除非另有明确说明，否则所有反应、反应条件、缩写和符号均具有有机化学领域普通技术人员众所周知的含义。
方案1
其中R1为C1-6烷基；R2为C1-6烷基；A1为CH；A2为CRb，其中Rb为卤素；
A3为CH；每个X独立地为F或Cl。
式(III)化合物可以根据方案1制备。用胺R1-NH2(XI)对邻卤代硝基苯(X)进行亲核取代得到苯胺(XII)。可以用碳酸二叔丁酯对苯胺(XII)进行保护，以得到被保护的苯胺(XIII)。用丙二酸二甲酯对被保护的苯胺(XIII)进行芳族亲核取代，以得到硝基-丙二酸酯(XIV)。用LiCl处理硝基-丙二酸酯(XIV)导致脱羧，以得到硝基-乙酸苯酯(XV)。使硝基乙酸苯酯(XV)用碱，诸如NaH和tBuOK去质子化，并且然后用式(XVI)化合物烷基化，以得到式(XVII)化合物。将硝基的还原产生二氢吲哚酮(XVIII)，其3-位可以被三溴化吡啶鎓选择性地溴化，以得到式(III)的化合物。
方案2
其中Rc为NR6R7、OR4或-(CH2)n-R5；Q为卤素，诸如F和Cl或OH；n为1、2、3、4、5或6。
式(IV)和(V)化合物可以根据方案2制备。在碱，诸如DIPEA和K2CO3的存在下用被取代的哌啶(XIX)对式(III)化合物进行亲核取代，以得到式(XX)化合物。使用合适的酸，诸如三氟乙酸使Boc基团脱保护，以得到最终的式(IV)化合物。
在碱，诸如DIPEA和K2CO3的存在下用被取代的哌啶(XXI)对式(III)化合物进行亲核取代，以得到式(XXII)化合物。使Boc基团脱保护，以得到式(XXIII)化合物。式(XXIV)化合物与式(XXIII)化合物之间的后续反应可以通过在碱，诸如DIPEA和K2CO3的存在下进行芳族取代、酰化、磺化或偶联来实现，以提供最终的式(V)化合物。
方案3
其中R1、R2、R3a、R3c、R3d、R3e、R3f、A1、A2和A3如上文针对式(IV)和(V)化合物所定义的；R10为1,1-二氧代硫杂环己烷基、C1-6烷基、芳基、杂芳基或杂环基；PG为氮保护基团(诸如Cbz、FMOC或苄基)；环B为未被取代的或被取代的杂环基，诸如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和氮杂螺[3.3]庚烷基；W为氰基、卤代C1-6烷基羰基、C2-6烯基羰基或C2-6烯基磺酰基。
式(VI)和(VII)化合物可以根据方案3制备。在碱诸如DIPEA和K2CO3的存在下用被取代的哌啶(XXV)亲核取代式(III)化合物得到式(XXVI)化合物。式(XXVI)化合物经历哌啶环中的氮保护基团的选择性脱保护，以得到式(XXVII)化合物，其与酸(XXVIII)在偶联剂诸如HATU的存在下缩合，以得到式(XXIX)化合物。Boc基团的脱保护以及在碱，诸如DIPEA、TEA和KOAc的存在下与BrCN、氯乙酰氯、乙烯基甲酰氯、被取代的乙烯基甲酰氯、乙烯基磺酰氯或被取代的乙烯基磺酰氯等的后续反应，以得到最终的式(VI)化合物。
羧酸(XXXI)可以在偶联试剂诸如HATU的存在下与胺(XXVII)缩合，以得到式(XXXII)化合物。使用合适的酸，诸如三氟乙酸使Boc基团脱保护，以得到最终的式(VII)化合物。
本发明的化合物可以以非对映体或对映体的混合物形式获得，它们可以通过本领域熟知的方法分离，例如，(手性)HPLC或SFC。
本发明还涉及制备式(I)或(II)化合物的方法，所述方法包括以下任何步骤：
a)使用合适的酸，诸如三氟乙酸对式(XX)化合物，
进行脱保护，以形成式(IV)化合物，
b)在碱，诸如DIPEA和K2CO3的存在下，经由芳族取代、酰化、磺化或偶联进行式(XXIV)化合物，R7-Q，与式(XXIII)化合物，之间的反应，以提供最终的式(V)化合物，/>
c)在碱，诸如DIPEA、TEA和KOAc的存在下，经由式(XXX)化合物，与BrCN、C2-6烯基羰基氯或C2-6烯基磺酰氯的反应来形成式(VI)化合物，/>
d)使用三氟乙酸对式(XXXII)化合物，
进行脱保护，以得到式(VII)化合物，
其中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R3a、R3c、R3d、R3e、R3f、A1、A2、A3、n和X如上文所定义的；PG为氮保护基团(诸如Cbz、FMOC或苄基)；环B为含有1-3个氮原子的未被取代的或被取代的杂环基，诸如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和氮杂螺[3.3]庚烷基；W为氰基、卤代C1-6烷基羰基、C2-6烯基羰基或C2-6烯基磺酰基；Rc为NR6R7、OR4或-(CH2)n-R5；R10为1,1-二氧代硫杂环己烷基、C1-6烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
根据上述方法生产的式(I)或式(II)的化合物也是本发明的目的。
实例
通过参考以下实例将更全面地理解本发明。然而，它们不应被解释为限制本发明的范围。
缩写
通过参考以下实例将更全面地理解本发明。然而，它们不应被解释为限制本发明的范围。
本文使用的缩写如下：
ACN： 乙腈
AISF： 4-(乙酰基氨基)苯基]亚氨基二磺酰二氟
Boc2O： 二碳酸二叔丁酯
DABSO： 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(二氧化硫)加合物
DBU： 1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯
DCE： 二氯乙烷
DCM： 二氯甲烷
DIPEA或DIEA： N,N-二异丙基乙胺
DMA: N,N-二甲基乙酰胺
DMAP： 4-二甲基氨基吡啶
EA或EtOAc： 乙酸乙酯
FA： 甲酸
HATU: 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐
IC50： 半抑制浓度
LCMS 液相色谱－质谱
MS： 质谱
MTBE： 甲基叔丁基醚
NFSI： N-氟苯磺酰亚胺
PE： 石油醚
PMB： 对甲氧基苄基或4-甲氧基苄基
prep-HPLC： 制备型高效液相色谱
prep-TLC： 制备型薄层色谱
rt： 室温
RT： 保留时间
RPLC： 反相液相色谱
RuPhos Pd G2： 氯(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)第二代
SFC： 超临界流体色谱
SEMCl： 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物
TFA： 三氟乙酸
TFAA： 三氟乙酸酐
TLC： 薄层色谱法
TMP： 2,2,6,6-四甲基哌啶
v/v 体积比
一般实验条件
使用以下仪器之一通过快速色谱法纯化中间体和最终化合物：i)Biotage SP1系统和Quad 12/25Cartridge模块。ii)ISCO combi-flash色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL粒径：40-60μm；ii)CAS登录号：硅胶：63231-67-4，粒径：47-60微米硅胶；iii)青岛海洋化学有限公司的ZCX，孔：200-300或300-400。
中间体和最终化合物在反相柱上通过制备型HPLC进行纯化，该反相柱使用XBridgeTM Prep-C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱、SunFireTM Prep-C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱、Phenomenex Synergi-C18(10μm，25×150mm)或Phenomenex Gemini-C18(10μm，25×150mm)。Waters AutoP纯化系统(样品管理器2767，泵2525，检测器：Micromass ZQ和UV2487，溶剂系统：乙腈和0.1％氢氧化铵在水中的溶液；乙腈和0.1％ FA在水中的溶液，或乙腈和0.1％ TFA在水中的溶液)。或Gilson-281纯化系统(泵322，检测器：UV 156，溶剂系统：乙腈和0.05％氢氧化铵在水中的溶液；乙腈和0.225％ FA在水中的溶液；乙腈和0.05％HCl在水中的溶液；乙腈和0.075％ TFA在水中的溶液；或乙腈和水)。
中间体和最终化合物通过ISCO combi-flash色谱仪上的RPLC(反相液相色谱)进行纯化，该色谱仪使用SW080键合球形C18(20-45μm，/>)柱或C18(30μm，/>)柱。Waters AutoP纯化系统(样品管理器2767，泵2525，检测器：Micromass ZQ和UV 2487，溶剂系统：乙腈和0.1％氢氧化铵在水中的溶液；乙腈和0.1％FA在水中的溶液，或乙腈和0.1％ TFA在水中的溶液)。
为了进行SFC手性分离，中间体分离通过手性柱(Daicel chiralpak IC，5μm，30×250mm)、AS(10μm，30×250mm)或AD(10μm，30×250mm)，使用Mettler Toledo MultigramIII系统SFC、Waters 80Q制备型SFC或Thar 80制备型SFC，溶剂系统：CO2和IPA(0.5％ TEA的IPA溶液)或CO2和MeOH(0.1％ NH3·H2O的MeOH溶液)，背压100bar，检测UV@为254nm或220nm。
使用LC/MS(WatersTM Alliance 2795-Micromass ZQ、Shimadzu Alliance2020-Micromass ZQ或Agilent Alliance 6110-Micromass ZQ)获得化合物的LC/MS光谱，LC/MS条件如下(运行时间3或1.5分钟)：
酸性条件I：A：0.1％ TFA在H2O中的溶液；B：0.1％ TFA在乙腈中的溶液；
酸性条件II：A：0.0375％ TFA在H2O中的溶液；B：0.01875％ TFA在乙腈中的溶液；
碱性条件I：A：0.1％ NH3·H2O在H2O中的溶液；B：乙腈；
碱性条件II：A：0.025％ NH3·H2O在H2O中的溶液；B：乙腈；
中性条件：A：H2O；B：乙腈。
质谱(MS)：通常仅报告表示母体质量的离子，除非另有说明，否则所引用的质量离子为正质量离子(M+H)+。
使用Bruker Avance 400MHz或500MHz获得NMR谱。
微波辅助反应在Biotage Initiator Sixty微波合成仪中进行。所有涉及对空气敏感的试剂的反应均在氩气或氮气气氛下进行。除非另有说明，否则试剂按原样购自商业供应商，未经进一步纯化。
制备实例
以下实例旨在说明本发明的含义，但绝不代表对本发明含义的限制：
中间体A N-(3-溴-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：N-乙基-3,5-二氟-2-硝基-苯胺(化合物A1.2)的制备
在0℃在15min内向2,4,6-三氟硝基苯(化合物A1.1，200.0g，1129mmol)和碳酸钾(306.0g，2213mmol)在THF(1000mL)中的悬浮液中逐滴添加乙胺(2N在THF中，570.5mL，1141mmol)。将反应混合物在室温搅拌3hr。将反应混合物过滤，并且将滤液真空浓缩。将残余物在PE(500mL)中重结晶，以得到化合物A1.2(200.0g，87.6％产率)。MS：计算值203[(M+H)+]，测量值203[(M+H)+]。
步骤(b)：N-(3,5-二氟-2-硝基-苯基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(化合物A1.3)的制备
向N-乙基-3,5-二氟-2-硝基-苯胺(化合物A1.2，200.0g，791.5mmol)在THF(2000mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(345.0g，1580mmol)、DMAP(9.6g，78.6mmol)和DIEA(307.0mL，2375mmol)，将所得反应混合物在65℃搅拌3hr。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过柱色谱法(硅胶，0％至15％ EA在PE中)纯化以得到化合物A1.3(215g，89.8％产率)。MS：计算值203[(M-Boc+H)+]，测量值203[(M-Boc+H)+]。
步骤(c)：2-[3-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]-5-氟-2-硝基-苯基]丙二酸二甲酯(化合物A1.4)的制备
向N-(3,5-二氟-2-硝基-苯基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(化合物A1.3，200.0g，463.16mmol)和丙二酸二甲酯(78.7mL，688.8mmol)在DMF(2000mL)中的溶液中添加碳酸钾(252.0g，1823mmol)，将所得混合物在60℃搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水(5000mL)稀释、通过1N HCl酸化至PH约6并用EA(2000mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，0％至20％ EA在PE中)纯化，以得到化合物A1.4(85g，44.3％产率)。MS：计算值315[(M-Boc+H)+]，测量值315[(M-Boc+H)+]。
步骤(d)：2-[3-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]-5-氟-2-硝基-苯基]乙酸甲酯(化合物A1.5)的制备
向2-[3-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]-5-氟-2-硝基-苯基]丙二酸二甲酯(化合物A1.4，85.0g，205.1mmol)在DMSO(500mL)中的溶液中添加氯化锂(4.8g，113.5mmol)在水(8.0mL，445.1mmol)中的溶液，将所得混合物在100℃搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物倒入水(5000mL)中，并用EA(1000mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，10％至50％ EA在PE中)纯化，以得到化合物A1.5(36g，49.3％产率)。MS：计算值301[(M-55)+]，测量值301[(M-55)+]。
步骤(e)：2-[3-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]-5-氟-2-硝基-苯基]丙酸甲酯(化合物A1.6)的制备
在0℃将NaH(60％分散在矿物油中，377.2mg，9.43mmol)分批添加到2-[3-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]-5-氟-2-硝基-苯基]乙酸甲基酯(化合物A1.5，5.0g，14.0mmol)在DMF(30mL)中的溶液中，将反应混合物在该温度搅拌30min，并且然后在0℃添加碘甲烷(2.4g，1.1mL，16.8mmol)。将所得混合物缓慢地温热至室温并搅拌2hr。将反应用饱和NH4Cl水溶液猝灭并用EA萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，80g，0％至20％ EA在PE中)纯化，以得到化合物A1.6(4.2g，80.8％产率)。MS：计算值393[(M+Na)+]，测量值393[(M+Na)+]。
步骤(f)：N-乙基-N-(5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物A1.7)的制备
在室温向2-[3-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]-5-氟-2-硝基-苯基]丙酸甲酯(化合物A1.6，3.8g，10.3mmol)在乙酸(60mL)中的搅拌溶液中添加铁(5.73g，103mmol)。将所得混合物在100℃搅拌2hr。将混合物在仍温热时通过硅藻土层过滤，并且使用更多的乙酸来洗掉残余的产物。在高真空下浓缩滤液。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，120g，0％至80％的EA在PE中)，得到化合物A1.7(2.6g，82.5％收率)。MS：计算值307[(M-H)-]，测量值307[(M-H)-]。
步骤(g)：N-(3-溴-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A)的制备
向N-乙基-N-(5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物A1.7，3.6g，11.7mmol)在t-BuOH/水(v:v＝20:1，63mL)中的溶液中添加三溴化吡啶鎓(5.58g，17.55mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水(300mL)稀释，用EA(100mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，80g，0％至70％ EA在PE中)纯化，以得到中间体A(3.9g，86.3％产率)。MS：计算值387、389[(M-55)+]，测量值331、333[(M-55)+]。
中间体B
N-(3-溴-3-乙基-5-氟-2-氧代-二氢吲哚-7-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯
N-(3-溴-3-乙基-5-氟-2-氧代-二氢吲哚-7-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体B)类似于N-(3-溴-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A)通过在步骤(e)中将碘甲烷替换为碘乙烷来制备。MS：计算值346[(M-55+H)+]，测量值346[(M-55+H)+]。
中间体C
N-[3-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：(3R)-3-(苄氧基羰基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物C1.2)的制备
向(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物C1.1，10.0g，49.9mmol)在THF(200mL)中的溶液中添加Cbz-OSu(14.9g，59.9mmol)和DIEA(9661.5mg，74.9mmol)，将所得混合物在25℃搅拌2hr。将反应用1N HCl(水溶液，50mL)猝灭，并用EA(50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，20％至50％ EA在PE中)纯化，以得到化合物C1.2(13.0g，78.0％产率)。MS：计算值335[(M+H)+]；测量值357，[(M+Na)+]。
步骤(b)：N-乙基-N-[5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-(苄氧基羰基氨基)-1-哌啶基]二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物C1.3)的制备
向(3R)-3-(苄氧基羰基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物C1.2，3.0g，8.98mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4N，10mL，40mmol)。将所得悬浮液在室温搅拌20hr，然后浓缩，以得到固体。向残余物和DIEA(5.79g，44.9mmol)在异丙醇(60mL)中的溶液中添加N-(3-溴-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A，3.47g，8.98mmol)。在室温搅拌3hr后，将反应混合物用水(300mL)稀释，并用EA(80mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，80g，20％至100％ EA在PE中)纯化，以得到化合物C1.3(3.3g，68.1％产率)。MS：计算值541[(M+H)+]；测量值541[(M+H)+]。
步骤(c)：N-[3-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体C)的制备
将N-乙基-N-[5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-(苄氧基羰基氨基)-1-哌啶基]二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物C，3.3g，6.1mmol)和Pd-C(200mg)在MeOH(150mL)中的混合物通过氢气球在室温氢化5hr。滤除催化剂后，将滤液真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，80g，0％至10％ MeOH在DCM中)纯化，以得到中间体C(2.0g，80.8％产率)。MS：计算值407[(M+H)+]；测量值407[(M+H)+]。
中间体D
N-[3-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3-乙基-5-氟-2-氧代-二氢吲哚-7-基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯
N-[3-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3-乙基-5-氟-2-氧代-二氢吲哚-7-基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体D)类似于N-[3-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体C)通过在步骤(b)中将N-(3-溴-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A)替换为N-(3-溴-3-乙基-5-氟-2-氧代-二氢吲哚-7-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体B)来制备。MS：计算值421[(M+H)+]；测量值421[(M+H)+]。
实例1A和1B2-氯-4-[[(3R)-1-[(3R)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氧基]苯甲酸和2-氯-4-[[(3R)-1-[(3S)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氧基]苯甲酸
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：(3R)-3-(3-氯-4-甲氧基羰基-苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物1.3)的制备
向(3R)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物1.1，450mg，2.24mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1457mg，4.47mmol)和2-氯-4-氟苯甲酸甲酯(化合物1.2，506mg，2.68mmol)。将所得混合物加热至80℃并搅拌16hr。冷却至室温后，将反应混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过RPLC纯化，以得到化合物1.3(220mg，25.3％产率)。MS：计算值370[(M+H)+]，测量值392[(M+Na)+]。
步骤(b)：4-[[(3R)-1-[7-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氧基]-2-氯-苯甲酸甲酯(化合物1.4)的制备
向(3R)-3-(3-氯-4-甲氧基羰基-苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物1.3，220mg，0.59mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1.5mL)。将反应混合物在室温搅拌2hr，然后浓缩，以得到油状物。
向残余物和DIEA(0.29mL，1.67mmol)在异丙醇(5mL)中的溶液中添加N-(3-溴-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A，259mg，0.67mmol)。在室温搅拌2hr后，将反应混合物用水(50mL)稀释，并用EA(30mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到化合物1.4(120mg，35.3％产率)。MS：计算值576、578[(M+H)+]，测量值576、578[(M+H)+]。
步骤(c)：4-[[(3R)-1-[7-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氧基]-2-氯-苯甲酸(化合物1.5)的制备
向4-[[(3R)-1-[7-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氧基]-2-氯-苯甲酸甲酯(化合物1.4，100mg，0.17mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加在水(0.5mL)中的LiOH(21mg，0.88mmol)。将所得混合物加热至70℃并搅拌3hr。冷却至室温后，将混合物用水(20mL)稀释、用1N HCl酸化至pH约5，并且然后用EA(60mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩，以得到化合物1.5(80mg，83.7％产率)。MS：计算值562、564[(M+H)+]，测量值562、564[(M+H)+]。
步骤(e)：2-氯-4-[[(3R)-1-[(3R)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氧基]苯甲酸和2-氯-4-[[(3R)-1-[(3S)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氧基]苯甲酸的制备
向4-[[(3R)-1-[7-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氧基]-2-氯-苯甲酸(化合物1.5，80mg，0.14mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。将反应混合物在室温搅拌2hr，然后浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到实例1A(13.3mg，20.6％产率)和实例1B(17.2mg，26.6％产率)：2-氯-4-[[(3R)-1-[(3R)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氧基]苯甲酸和2-氯-4-[[(3R)-1-[(3S)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氧基]苯甲酸。
实例1A MS：计算值462、464[(M+H)+]，测量值462、464[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.05(s,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),6.98(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.37-6.24(m,2H),4.52(brs,1H),3.09–3.04(m,3H),2.90-2.75(m,1H),2.65-2.54(m,2H),2.47-2.36(m,1H),2.00-1.91(m,1H),1.79-1.68(m,1H),1.62-1.50(m,1H),1.49-1.35(m,4H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例1B MS：计算值462、464[(M+H)+]，测量值462、464[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.08(s,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.03(s,1H),6.95(d,J＝9.2Hz,1H),6.49-6.45(m,1H),6.36(d,J＝11.6Hz,1H),4.51(brs,1H),3.09–3.04(m,3H),2.97-2.91(m,1H),2.54-2.51(m,2H),2.48-2.47(m,1H),2.01-1.94(m,1H),1.83-1.74(m,1H),1.63-1.54(m,1H),1.48-1.41(m,4H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例2
5-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氧基]-2-羟基-苯甲醛
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：2-苄氧基-5-溴-苯甲醛(化合物2.2)的制备
向5-溴-2-羟基-苯甲醛(化合物2.1，2.0g，9.95mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加K2CO3(2750.1mg，19.9mmol)和苄基溴(1.3mL，10.94mmol)。将所得混合物在75℃搅拌4hr。冷却至室温后，将反应混合物倒入水(200mL)中，并用EA(50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用MTBE(10mL)研磨两次，通过过滤收集，以得到化合物2.2(2.0g，69.1％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.47(s,1H),7.96(d,J＝2.8Hz,1H),7.61(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.45-7.35(m,5H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),5.19(s,2H)。
步骤(b)：(3R)-3-(4-苄氧基-3-甲酰基-苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物2.3)的制备
向2-苄氧基-5-溴-苯甲醛(化合物2.2，450.0mg，1.55mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中添加(3R)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物1.1，622.2mg，3.09mmol)、(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6(CAS：870987-63-6，TCI，目录：D5817，17.4mg，0.02mmol)、NiCl2.dtbbpy(30.8mg，0.08mmol)、奎宁环(17.2mg，0.15mmol)和TMP(436.7mg，3.09mmol)，将所得混合物用N2吹扫三次，并且然后在蓝色LED暴露下在室温搅拌14hr。将反应物通过硅藻土过滤并用DCM洗涤，并将滤液真空浓缩。将残余物通过RPLC纯化，以得到化合物2.3(150mg，21.3％产率)。MS：计算值412[(M+H)+]；测量值312[(M-Boc+H)+]。
步骤(c)：N-乙基-N-[5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-(4-苄氧基-3-甲酰基-苯氧基)-1-哌啶基]二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物2.4)的制备
向(3R)-3-(4-苄氧基-3-甲酰基-苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物2.3，115.0mg，0.28mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。将反应混合物在室温搅拌2hr，然后浓缩，以得到油状物。向残余物和DIEA(0.14mL，0.81mmol)在异丙醇(5mL)中的溶液中添加N-(3-溴-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A，104.68mg，0.27mmol)。将所得混合物在室温搅拌1hr。将反应混合物在真空下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过RPLC纯化，以得到化合物2.4(65mg，37.5％产率)。MS：计算值618[(M+H)+]；测量值618[(M+H)+]。
步骤(e)：5-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氧基]-2-羟基-苯甲醛(实例2)的制备
在0℃向N-乙基-N-[5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-(4-苄氧基-3-甲酰基-苯氧基)-1-哌啶基]二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物2.4，50.0mg，0.08mmol)在DCM(2mL)中的溶液中逐滴添加BCl3(1N在DCM中，0.5mL，0.50mmol)。将所得混合物在室温搅拌1hr。将反应用饱和NaHCO3水溶液猝灭，并将反应混合物用DCM(15mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到实例2(3.6mg，10.1％产率)。MS：计算值428[(M+H)+]；测量值428[(M+H)+]。MS：计算值428[(M+H)+]；测量值428[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.97(s,0.4H),9.91(s,0.6H),7.21-7.20(m,0.4H),7.16-7.13(m,0.6H),7.11-7.08(m,1H),6.87-6.82(m,1H),6.44-6.42(m,0.6H),6.33-6.29(m,1.4H),4.29-4.18(m,1H),3.15-3.09(m,2H),3.04-2.99(m,1H),2.91-2.81(m,1.4H),2.59-2.53(m,0.6H),2.49-2.44(m,1H),2.29-2.24(m,1H),2.04–2.00(m,1H),1.84-1.79(m,1H),1.61-1.55(m,1H),1.49-1.43(m,3H),1.31-1.24(m,3H)。
实例3A和3B
4-[[(3R)-1-[(3R)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氧基]苯磺酰氟和4-[[(3R)-1-[(3S)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氧基]苯磺酰氟
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：(3R)-3-(4-溴苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物3.1)的制备
向1,4-二溴苯(1.0g，4.24mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中添加(3R)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物1.1，1.71g，8.48mmol)、(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6(44.8mg，0.04mmol)、NiCl2.dtbbpy(79.6mg,0.210mmol)、奎宁环(47.13mg，0.42mmol)和碳酸钾(1172mg，8.48mmol)，将所得混合物用N2吹扫三次，并且然后在蓝色LED暴露下在室温搅拌12hr。将反应混合物通过硅藻土过滤并用DCM洗涤，并将滤液真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，40g，在PE中的5％至30％的EA)，得到化合物3.1(600mg，39.8％收率)。MS：计算值356[(M+H)+]；测量值300[(M-55)+]。
步骤(b)：N-乙基-N-[5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-(4-氟磺酰基苯氧基)-1-哌啶基]二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物3.2)的制备
向(3R)-3-(4-溴苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物3.1，500.0mg，1.40mmol)、DABSO(400.0mg，1.18mmol)和三乙胺(0.60mL，4.30mmol)在异丙醇(10mL)中的溶液中在N2下添加PdCl2(Amphos)2(50.0mg，0.070mmol)，然后将反应混合物在N2下在80℃搅拌12hr。冷却至室温后，添加NFSI(800.0mg，2.54mmol)，并将所得混合物在20℃再搅拌3hr。将反应混合物通过硅藻土过滤并用DCM洗涤，并将滤液真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，20g，在PE中的10％至20％的EA)，得到化合物3.2(170mg，33.8％收率)。MS：计算值360[(M+H)+]；测量值304[(M-55)+]。
步骤(c)：N-乙基-N-[5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-(4-氟磺酰基苯氧基)-1-哌啶基]二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物3.3)的制备
向N-乙基-N-[5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-(4-氟磺酰基苯氧基)-1-哌啶基]二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物3.2，150.0mg，0.42mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。将反应混合物在室温搅拌2hr，然后浓缩，以得到油状物。向残余物和DIEA(0.14mL，0.81mmol)在异丙醇(5mL)中的溶液中添加N-(3-溴-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A，105.0mg，0.27mmol)。将反应混合物在室温搅拌2hr，然后浓缩，以得到粗产物，将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到化合物3.3(120mg，78.6％产率)。MS：计算值566[(M+H)+]；测量值566[(M+H)+]。
步骤(d)：N-乙基-N-[(3R)-5-氟-3-[(3R)-3-(4-氟磺酰基苯氧基)-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯和N-乙基-N-[(3S)-5-氟-3-[(3R)-3-(4-氟磺酰基苯氧基)-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物3.3a和3.3b)的制备
化合物3.3(120mg)通过SFC溶解，以得到两种单一异构体：化合物3.3a(较快洗脱，50mg，41.6％产率)。MS：计算值566(M+H)+，测量值566(M+H)+；以及化合物3.3b(较慢洗脱，55mg，45.8％产率)。MS：计算值566(M+H)+，测量值566(M+H)+，其中40％异丙醇(0.05％DEA)/CO2在OJ(5μm，250×20mm)柱上。
步骤(e)：4-[[(3R)-1-[(3R)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氧基]苯磺酰氟的制备
向N-乙基-N-[(3R)-5-氟-3-[(3R)-3-(4-氟磺酰基苯氧基)-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，88.5μmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。将反应混合物在室温搅拌2hr，然后浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到4-[[(3R)-1-[(3R)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氧基]苯磺酰氟(15.5mg，37.8％产率)。MS：计算值466[(M+H)+]；测量值466[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.27(s,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,2H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H),6.58-6.53(m,1H),6.40(d,J＝12.0Hz,1H),4.72(brs,1H),3.21-3.17(m,1H),3.08(q,J＝7.2Hz,2H),2.99-2.93(m,1H),2.86–2.63(m,1H),2.58-2.54(m,1H),2.46-2.42(m,1H),2.04-1.97(m,1H),1.88–1.82(m,1H),1.66-1.51(m,5H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤(e)：4-[[(3R)-1-[(3S)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氧基]苯磺酰氟的制备
向N-乙基-N-[(3S)-5-氟-3-[(3R)-3-(4-氟磺酰基苯氧基)-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(55mg，97.3μmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。将反应混合物在室温搅拌2hr，然后浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到4-[[(3R)-1-[(3S)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氧基]苯磺酰氟(15.2mg，33.6％产率)。MS：计算值466[(M+H)+]；测量值466[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.13(s,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,2H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H),6.30(d,J＝11.6Hz,2H),4.68(brs,1H),3.10–3.05(m,3H),2.99-2.68(m,2H),2.58-2.54(m,1H),2.49-2.47(m,1H),2.05-1.73(m,2H),1.69-1.37(m,5H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例4A和4B4-[[(3R)-1-[(3R)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氧基]-2-甲氧基-苯磺酰氟和4-[[(3R)-1-[(3S)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氧基]-2-甲氧基-苯磺酰氟
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：1-苄基硫基-4-溴-2-甲氧基-苯(化合物4.2)的制备
向苯基甲硫醇(600.0mg，4.83mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中添加4-溴-1-碘-2-甲氧基-苯(化合物4.1，1.50g，4.79mmol)、Xantphos(0.4g，0.69mmol)、DIEA(2.0mL，11.48mmol)和Pd2(dba)3(440.0mg，0.480mmol)，将所得混合物在100℃搅拌12hr。冷却至室温后，将反应混合物用水(50mL)稀释，并用EA(50mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，40g，4％至10％ EA在PE中)纯化，以得到化合物4.2(1400mg，94.9％产率)。
步骤(b)：(3R)-3-(4-苄基硫基-3-甲氧基-苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物4.3)的制备
向1-苄基硫基-4-溴-2甲氧基-苯(化合物4.2，1.4g，4.53mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中添加(3R)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物1.1，1822mg，9.06mmol)、(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6(2.24mg，0.05mmol)、NiCl2.dtbbpy(3.98mg,0.230mmol)、奎宁环(50.34mg，0.450mmol)和碳酸钾(1251mg，9.06mmol)，将所得混合物用N2吹扫三次，并且然后在蓝色LED暴露下在室温搅拌12hr。将反应通过硅藻土过滤并用DCM洗涤，并将滤液真空浓缩。将残余物通过prep-TLC(50％ EA在PE中，Rf＝0.3)纯化，以得到化合物4.3(200mg，10.3％产率)，为黄色固体。MS：计算值430[(M+H)+]，测量值430[(M+H)+]。
步骤(c)：(3R)-3-(4-氟磺酰基-3-甲氧基-苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物4.4)的制备
在0℃向(3R)-3-(4-苄基硫基-3-甲氧基-苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物4.3，150.0mg，0.35mmol)在乙酸(8mL)和水(2mL)中的溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(200.0mg，1.5mmol)，将所得混合物在室温搅拌2hr。将反应混合物用水(50mL)稀释，用EA(50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液浓缩，以得到油状物。向残余物在乙腈(3mL)中的溶液中添加氟化钾(52.0mg，0.90mmol)和18-冠醚-6(80.0mg，0.30mmol)，并且然后将反应混合物在室温再搅拌2hr。将反应溶液用水(30mL)稀释并用EA(50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，以得到化合物4.4(100mg，73.4％产率)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。MS：计算值390[(M+H)+]，测量值390[(M+H)+]。
步骤(d)：N-乙基-N-[5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-(4-氟磺酰基-3-甲氧基-苯氧基)-1-哌啶基]二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物4.5)的制备
向(3R)-3-(4-氟磺酰基-3-甲氧基-苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物4.4，100.0mg，0.26mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。将反应混合物在室温搅拌2hr，然后浓缩，以得到油状物。向残余物和DIEA(0.35mL，2.0mmol)在异丙醇(5mL)中的溶液中添加N-(3-溴-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A，91.0mg，0.23mmol)。将反应混合物在室温搅拌1hr，然后浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过prep-TLC(50％ EA在PE中，Rf＝0.39)纯化，以得到化合物4.5(100mg，64.6％产率)。MS：计算值596[(M+H)+]，测量值596[(M+H)+]。
步骤(e)：4-[[(3R)-1-[(3R)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氧基]-2-甲氧基-苯磺酰氟和4-[[(3R)-1-[(3S)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氧基]-2-甲氧基-苯磺酰氟的制备
向N-乙基-N-[5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-(4-氟磺酰基-3-甲氧基-苯氧基)-1-哌啶基]二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物4.5，100.0mg，0.17mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。将反应混合物在室温搅拌2hr，然后浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到实例4A(11.0mg，13.1％产率)和实例4B(10.2mg，12.1％产率)：4-[[(3R)-1-[(3R)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氧基]-2-甲氧基-苯磺酰氟和4-[[(3R)-1-[(3S)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氧基]-2-甲氧基-苯磺酰氟。
实例4A MS：计算值496[(M+H)+]，测量值496[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(d,J＝2.0Hz,1H),6.73(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),6.67(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.49(dd,J＝11.6,2.0Hz,1H),3.98(s,3H),3.38-3.50(m,1H),3.30-3.24(m,2H),3.19–3.12(m,3H),2.16-1.85(m,5H),1.74(s,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例4B MS：计算值496[(M+H)+]，测量值496[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.83(d,J＝2.0Hz,1H),6.73(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),6.67(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.49(dd,J＝11.6,2.0Hz,1H),3.98(s,3H),3.50-3.41(m,1H),3.30-3.25(m,2H),3.19-3.12(m,3H),2.15-1.88(m,5H),1.74(s,3H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例5
4-[[(3S)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]甲基]苯甲酸
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：(3R)-3-(碘甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物5.2)的制备
在0℃向PPh3(3.65g，13.93mmol)、咪唑(0.95g，13.93mmol)和碘(3.54g，13.93mmol)在DCM(40mL)中的悬浮液中逐滴添加在DCM(5mL)中的(3R)-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物5.1，2.0g，9.29mmol)。将所得混合物在室温搅拌16hr。将反应物通过硅藻土过滤并用DCM洗涤，并将滤液真空浓缩。将残余物通过RPLC纯化，以得到化合物5.2(2.8g，92.7％产率)，为黄色油状物。MS：计算值326[(M+H)+]，测量值270[(M-55)+]。
步骤(b)：(3R)-3-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物5.3)的制备
向(3R)-3-(碘甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物5.2，2.8g，8.61mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加双(频那醇)二硼(4.37g，17.22mmol)、CuI(328mg，1.72mmol)和tBuOLi(1.38g，17.22mmol)，将所得混合物用N2吹扫3次，并且然后将混合物在50℃搅拌5hr。冷却至室温后，将反应混合物用EA(300mL)稀释，过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，40g，0％至20％ EA在PE中)纯化，以得到化合物5.3(2g，71.4％产率)。MS：计算值326[(M+H)+]，测量值326[(M+H)+]。
步骤(c)：(3S)-3-[(4-甲氧基羰基苯基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物5.5)的制备
向4-碘苯甲酸甲酯(化合物5.4，1332mg，5.08mmol)在DME(20mL)中的溶液中添加(3R)-3-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物5.3，1500mg，4.61mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(756mg，0.93mmol)、K2CO3(1914mg，13.85mmol)和Ag2O(2697mg，11.54mmol)，将所得混合物在60℃搅拌16hr。冷却至室温后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用EA(50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过RPLC纯化，以得到化合物5.5(850mg，55.3％产率)。MS：计算值334[(M+H)+]，测量值234[(M-BOC+H)+]。
步骤(d)：4-[[(3S)-1-[7-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]甲基]苯甲酸甲酯(化合物5.6)的制备
向(3S)-3-[(4-甲氧基羰基苯基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物5.5，400mg，1.2mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。将反应混合物在室温搅拌2hr，然后浓缩，以得到油状物。向残余物和DIEA(433mg，3.35mmol)在异丙醇(5mL)中的溶液中添加N-(3-溴-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A，432mg，1.12mmol)。将反应混合物在室温搅拌1hr.，然后浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过RPLC纯化，以得到化合物5.6(350mg，54.1％产率)。MS：计算值540[(M+H)+]，测量值540[(M+H)+]。
步骤(e)：4-[[(3S)-1-[7-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]甲基]苯甲酸(化合物5.7)的制备
向4-[[(3S)-1-[7-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]甲基]苯甲酸酯(化合物5.6，350mg，0.65mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加0.5N LiOH(5mL)。将所得混合物加热至70℃并搅拌2hr。将混合物浓缩，用水(10mL)稀释，并用1N HCl酸化至pH约5，并用EA(50mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到化合物5.7(320mg，93.8％产率)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。MS：计算值526[(M+H)+]，测量值526[(M+H)+]。
步骤(f)：4-[[(3S)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]甲基]苯甲酸(实例5)的制备
向4-[[(3S)-1-[7-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]甲基]苯甲酸(化合物5.7，50mg，0.09mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩，得到粗产物将其通过制备型HPLC纯化，得到实例5(6.6mg，17.3％产率)。MS：计算值426[(M+H)+]，测量值426[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.82(s,1H),10.62(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),6.71-6.63(m,1H),6.49-6.43(m,1H),5.33(brs,1H),3.27-3.21(m,2H),3.10(q,J＝7.2Hz,2H),2.76-2.69(m,1H),2.58-2.55(m,2H),2.45-2.41(m,1H),2.08-2.00(m,1H),1.79-1.50(m,6H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H),1.12-1.02(m,1H)。
实例6
4-[[(3S)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]甲基]苯甲酰胺
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：4-[[(3S)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]甲基]苯甲酰胺(实例6)的制备
向4-[[(3S)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]甲基]苯甲酸(实例5，100mg，0.24mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(135mg，0.36mmol)和DIEA(92mg，0.71mmol)。将所得混合物在室温搅拌15min，然后添加NH4Cl(19mg，0.36mmol)，并且然后将反应在该温度再搅拌16hr。将反应混合物直接通过制备型HPLC纯化，以得到实例6(13.8mg，13.8％产率)。MS：计算值425[(M+H)+]，测量值425[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.80(s,1H),7.85(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.23(s,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),6.30-6.23(m,2H),5.09(t,J＝4.0Hz,1H),3.10-3.03(m,2H),2.74-2.67(m,2H),2.59-2.54(m,1H),2.42-2.32(m,2H),1.96(t,J＝10.0Hz,1H),1.71-1.68(m,1H),1.59-1.54(m,1H),1.47-1.42(m,1H),1.35-1.31(m,1H),1.28(s,3H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H),0.94-0.85(m,1H)。
实例7
4-[[(3S)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]甲基]苯甲腈
4-[[(3S)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]甲基]苯甲腈(实例7)类似于实例5通过在步骤(c)中将4-碘苯甲腈(化合物5.4)替换为4-碘苯甲酸酯来制备。MS：计算值407[(M+H)+]；测量值407[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.68-7.62(m,2H),7.38–7.35(m,2H),6.65(dd,J＝8.0Hz,2.4Hz,0.5H),6.60(dd,J＝,8.0Hz,2.4Hz,0.5H),6.54-6.48(m,1H),3.64(d,J＝11.2Hz,0.5H),3.53(d,J＝11.2Hz,0.5H),3.37-3.34(m,1H),3.22-3.14(m,2H),3.12-3.03(m,1H),2.85-2.61(m,3H),2.21-2.13(m,1H),2.02-1.95(m,1H),1.81-1.72(m,5H),1.30(td,J＝7.2Hz,3.2Hz,3H),1.23-1.16(m,1H)。
实例8
4-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]苯甲腈
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：(3R)-3-(4-氰基苯胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物8.1)的制备
向4-溴苯甲腈(450mg，2.5mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中添加(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物C1.1，500mg，2.5mmol)、Pd2(dba)3(450mg，0.5mmol)、XPhos(475mg，1mmol)和碳酸铯(2.5g，7.7mmol)，将所得混合物在110℃搅拌16hr。冷却至室温后，将反应混合物用水(30mL)稀释并用EA(20mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，20g，15％至25％ EA在DCM中)纯化，以得到化合物8.1(600mg，79.7％产率)。MS：计算值302[(M+H)+]，测量值246[(M-55)+]。
步骤(b)：N-[3-[(3R)-3-(4-氰基苯胺基)-1-哌啶基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(化合物8.2)的制备
向(3R)-3-(4-氰基苯胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物8.1，60mg，0.20mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。将反应混合物在室温搅拌2hr.，然后浓缩，以得到油状物。向残余物和DIEA(129mg，1.0mmol)在异丙醇(5mL)中的溶液中添加N-(3-溴-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A，77.2mg，0.2mmol)。将所得混合物在室温搅拌1hr。将反应混合物用水(50mL)稀释，并用EA(20mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法(硅胶，20g，20％至100％的EtOAc的PE溶液)纯化，得到化合物8.2(60mg，59.2％产率)。MS：计算值508[(M+H)+]，测量值508[(M+H)+]。
步骤(c)：4-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]苯甲腈(实例8)的制备
向N-[3-[(3R)-3-(4-氰基苯氨基)-1-哌啶基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(化合物8.2，60mg，0.12mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩，得到粗产物将其通过制备型HPLC纯化，得到实例8(9.1mg，18.6％产率)。MS：计算值408.3[(M+H)+]；测量值408.3[(M+H)+]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.27(s,1H)7.47-7.41(m,2H),6.63-6.51(m,4H),6.43-6.36(m,1H),3.10-3.00(m,4H),2.64–2.56(m,1H),2.42-2.37(m,1H),1.95-1.72(m,2H),1.68-1.45(m,4H),1.37-1.27(m,1H),1.20-1.13(m,4H)。
实例9
4-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]-2-羟基-苯甲腈
4-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]-2-羟基-苯甲腈(实例9)类似于实例8通过在步骤(a)中将4-溴苯甲腈替换为4-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯甲腈来制备。MS：计算值424[M+H]+；测量值424[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.22(dt,J＝8.3,4.1Hz,1H),6.62-6.54(m,1H),6.44-6.40(m,1H),6.11-6.05(m,2H),3.69-3.49(m,1H),3.30-3.11(m,2H),3.10-2.99(m,2H),2.83-2.70(m,1H),2.46-2.43(m,2H),1.97-1.80(m,2H),1.72-1.62(m,1H),1.57(dd,J＝8.0,3.2Hz,3H),1.36-1.25(m,1H),1.17-1.12(m,3H)。
实例10
5-[[(3S)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲酸
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：N-[3-[(3S)-3-氨基-1-哌啶基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(化合物10.1)的制备
N-[3-[(3S)-3-氨基-1-哌啶基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(化合物10.1)类似于中间体C通过在步骤(a)中将(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物C1.1)替换为(3S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备。MS：计算值407[M+H]+；测量值407[M+H]+。
步骤(b)：5-[[(3S)-1-[7-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲酸叔丁酯(化合物10.3)的制备
向N-[3-[(3S)-3-氨基-1-哌啶基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(化合物10.1，400mg，0.98mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中添加5-溴吡啶-2-甲酸叔丁酯(化合物10.2，254mg，0.98mmol)、Cs2CO3(802mg，2.5mmol)、RuPhos(92mg，0.2mmol)和Pd2(dba)3(91.4mg，0.1mmol)，将所得混合物在110℃搅拌16hr。冷却至室温后，将反应用水(30mL)稀释并用EA(30mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到化合物10.3(280mg，48.9％产率)。MS(ESI)：计算值584[(M+H)+]；测量值584[(M+H)+]。
步骤(c)：5-[[(3S)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲酸(实例10)的制备
向5-[[(3S)-1-[7-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲酸叔丁酯(化合物10.3，200.0mg，0.34mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(5mL)。将反应混合物在室温搅拌2hr，然后浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到实例10(23.4mg，16.8％产率)。MS：计算值428[(M+H)+]；测量值428[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.03-9.79(m,1H),8.07-7.85(m,1H),7.79-7.58(m,1H),6.99-6.76(m,1H),6.48(br d,J＝7.2Hz,1H),6.42-6.34(m,1H),6.28(dd,J＝2.3,12.0Hz,1H),5.13(br d,J＝1.6Hz,1H),3.05(br dd,J＝5.2,7.0Hz,2H),2.97-2.92(m,1H),2.88-2.79(m,2H),2.46(br s,1H),2.28-2.17(m,1H),2.27-2.17(m,1H),2.12-2.00(m,1H),1.91-1.78(m,1H),1.71-1.58(m,1H),1.56-1.43(m,1H),1.36(s,3H),1.18-1.14(m,3H)。
实例11
5-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲酸
5-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲酸(实例11)类似于实例10通过在步骤(b)中将N-[3-[(3S)-3-氨基-1-哌啶基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(化合物10.1)替换为N-[3-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体C)来制备。MS：计算值428[M+H]+；测量值428[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.98-9.78(m,1H),7.93(d,J＝1.5Hz,1H),7.69(d,J＝8.9Hz,1H),6.80(dd,J＝2.7,8.8Hz,1H),6.51-6.49(m,1H),6.51-6.43(m,1H),6.39(dd,J＝2.3,8.3Hz,1H),6.29(d,J＝2.6Hz,1H),6.26(d,J＝2.4Hz,1H),5.15-5.07(m,1H),3.09-3.01(m,2H),2.87-2.77(m,2H),2.47-2.44(m,2H),2.10-2.00(m,1H),1.89-1.80(m,1H),1.72-1.60(m,1H),1.55-1.42(m,1H),1.35(s,3H),1.16(t,J＝7.0Hz,3H)。
实例12
5-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲酰胺
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：5-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲酰胺(实例12)的制备
向5-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲酸(实例11，50.0mg，0.12mmol)和DIEA(30.18mg，0.23mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(57.0mg，0.15mmol)，之后添加NH4Cl(64.2mg，1.2mmol)。将所得混合物在室温搅拌2hr。将反应混合物直接通过制备型HPLC纯化，以得到实例12(17.4mg，34.9％产率)。MS：计算值427[M+H]+；测量值427[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.03-9.69(m,1H),7.92(d,J＝2.7Hz,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.69-7.63(m,1H),7.15(br d,J＝2.0Hz,1H),6.95(dd,J＝2.6,8.7Hz,1H),6.40-6.23(m,3H),5.11(br s,1H),3.11-3.02(m,2H),3.00-2.92(m,1H),2.82-2.65(m,2H),2.46-2.40(m,1H),2.27-2.15(m,1H),1.92-1.82(m,1H),1.72-1.60(m,1H),1.52-1.40(m,1H),1.35(s,3H),1.23-1.14(m,4H)。
实例13
5-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：N-乙基-N-[5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-[(6-氰基-3-吡啶基)氨基]-1-哌啶基]二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物13.2)的制备
向N-乙基-N-[5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体C，100.0mg，0.25mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加2-氰基-5-氟吡啶(化合物13.1，30.04mg，0.25mmol)和K2CO3(67.9mg，0.5mmol)，将所得混合物在80℃搅拌12hr。冷却至室温后，将反应用水(60mL)稀释并用EA(30mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到化合物13.2(50mg，39.4％产率)。MS：计算值509[(M+H)+]；测量值509[(M+H)+]。
步骤(b)：5-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈(实例13)的制备
向N-乙基-N-[5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-[(6-氰基-3-吡啶基)氨基]-1-哌啶基]二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物13.2，50.0mg，0.10mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。将反应混合物在室温搅拌2hr，然后浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到实例13(6.6mg，16.2％产率)。MS：计算值409[M+H]+；测量值409[M+H]+。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.12-9.05(m,1H),8.01-7.99(m,1H),7.41-7.38(m,1H),6.81-6.77(m,0.3H),6.74-6.71(m,0.7H),6.48-6.42(m,0.6H),6.38-6.32(m,1.4H),5.08(s,0.7H),4.84(s,0.3H),4.01-3.44(m,2H),3.23-3.16(m,2H),2.94-2.54(m,4H),1.61-1.59(m,3H),1.52(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例14
6-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡啶-3-甲腈
6-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡啶-3-甲腈(实例14)类似于实例13通过在步骤(a)中将2-氰基-5-氟吡啶(化合物13.1)替换为6-氟吡啶-3-甲腈来制备。MS：计算值409[M+H]+；测量值409[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.84-9.82(m,1H),8.35(d,J＝2.4,0.4H),8.35(d,J＝2.4,0.6H),7.65-7.61(m,1H),7.41-7.33(m,1H),6.52(dd,J＝17.2,8.8,Hz,1H),6.40-6.17(m,2H),5.10(t,J＝4.2Hz,1H),3.90(brs,1H),3.09-3.02(m,2H),2.93-2.91(m,0.4H),2.81-2.74(m,1H),2.63-2.60(m,0.6H),2.45-2.31(m,2H),2.26-2.11(m,1H),1.81-1.77(m,1H),1.66-1.61(m,1H),1.46-1.32(m,4H),1.24-1.16(m,3H)。
实例15
5-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡嗪-2-甲腈
5-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡嗪-2-甲腈(实例15)类似于实例13通过在步骤(a)中将2-氰基-5-氟吡啶(化合物13.1)替换为5-氯吡嗪-2-甲腈来制备。MS：计算值410[(M+H)+]，测量值410[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.27(d,J＝1.2,1H),7.94(d,J＝1.6,1H),6.37-6.34(m,1H),6.32-6.29(m,1H),4.16-4.09(m,1H),3.15-3.12(m,2H),2.95-2.90(m,1H),2.77-2.72(m,1H),2.53-2.46(m,2H),1.77-1.72(m,2H),1.56-1.50(m,2H),1.45-1.43(m,3H),1.31-1.26(m,3H)。
实例16
6-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]哒嗪-3-甲腈
5-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡嗪-2-甲腈(实例16)类似于实例13通过在步骤(a)中将2-氰基-5-氟吡啶(化合物13.1)替换为6-氯哒嗪-3-甲腈来制备。MS：计算值410[(M+H)+]，测量值410[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.65-7.60(m,1H),6.96-6.90(m,1H),6.57-6.43(m,2H),4.51-4.41(m,1H),3.62-3.51(m,1H),3.40-3.33(m,1H),3.19-3.14(m,2H),3.09-2.93(m,2H),2.09-2.01(m,2H),1.92-1.81(m,1H),1.73-1.59(m,4H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例17
5-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]嘧啶-2-甲腈
5-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡嗪-2-甲腈(实例17)类似于实例13通过在步骤(a)中将2-氰基-5-氟吡啶(化合物13.1)替换为5-氟嘧啶-2-甲腈来制备。MS：计算值410[(M+H)+]，测量值410[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.29-10.15(m,1H),8.19(s,2H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),6.55-6.33(m,2H),4.51-4.41(m,1H),3.73-3.66(m,1H),3.11-2.94(m,4H),2.53-2.52(m,1H),1.91-1.87(m,1H),1.80-1.73(m,1H),1.62-1.56(m,1H),1.55-1.47(m,3H),1.37-1.30(m,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例18
7-(乙基氨基)-5-氟-3-[(3R)-3-[[6-(羟基甲基)-3-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]-3-甲基-二氢吲哚-2-酮
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：5-[[(3R)-1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲酸叔丁酯(化合物18.1)的制备
向(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物C1.1，300.0mg，1.5mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中添加5-溴吡啶-2-甲酸叔丁酯(385mg，1.5mmol)、Cs2CO3(1220.1mg，3.7mmol)、RuPhos(139.8mg，0.3mmol)和Pd2(dba)3(180mg，0.2mmol)，将所得混合物在110℃搅拌16hr。冷却至室温后，将反应混合物用水(50mL)稀释，用EA(50mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到化合物18.1(150mg，26.5％产率)。MS：计算值378[(M+H)+]，测量值378[(M+H)+]。
步骤(b)：[5-[[(3R)-3-哌啶基]氨基]-2-吡啶基]甲醇(化合物18.2)的制备
向5-[[(3R)-1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲酸叔丁酯(化合物18.1，150.0mg，0.40mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(5mL)。将反应混合物在室温搅拌2hr.，然后浓缩，以得到油状物。向残余物在THF(5mL)中的溶液中添加LiAlH4(68mg，1.81mmol)，将所得混合物在室温搅拌2hr。将0.1mL水添加到混合物中，然后按顺序添加0.1mL15％ NaOH(水溶液)和0.3mL水，并将混合物在室温再搅拌15min。将混合物过滤并将滤液真空浓缩，以得到化合物18.2(50mg，60.1％产率)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。MS：计算值208[(M+H)+]，测量值208[(M+H)+]。
步骤(c)：N-乙基-N-[5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-[[6-(羟基甲基)-3-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物18.3)的制备
向[5-[[(3R)-3-哌啶基]氨基]-2-吡啶基]甲醇(化合物18.2，50.0mg，0.24mmol)和DIEA(62.2mg，0.50mmol)在异丙醇(5mL)中的溶液添加N-(3-溴-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A，92.6mg，0.24mmol)。将所得混合物在室温搅拌2hr.，然后浓缩，以得到粗产物，将残余物通过快速色谱法(硅胶，20g，30％至40％EA在PE中)纯化，以得到化合物18.3(50mg，40.6％产率)。MS：计算值514[(M+H)+]，测量值514[(M+H)+]。
步骤(d)：7-(乙基氨基)-5-氟-3-[(3R)-3-[[6-(羟基甲基)-3-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]-3-甲基-二氢吲哚-2-酮(实例18)的制备
向N-乙基-N-[5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-[[6-(羟基甲基)-3-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物18.3，50.0mg，0.10mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。将所得混合物在室温搅拌2hr.，然后浓缩，以得到粗产物，将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到实例18(20.2mg，50.3％产率)。MS：计算值414[(M+H)+]，测量值414[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.89(s,1H),7.67-7.62(m,2H),6.57–6.45(m,1H),6.42-6.33(m,1H),4.65(d,J＝4.0Hz,2H),3.73-3.62(m,2H),3.26-3.19(m,1H),3.08(dq,J＝7.6,3.2Hz,2H),2.98-2.90(m,1H),2.64-2.58(m,1H),1.89-1.77(m,2H),1.68-1.61(m,1H),1.52(s,1.7H),1.48(s,1.3H),1.41-1.27(m,1H),1.19(t,J＝6.8Hz,3H)。
实例19
7-(乙基氨基)-5-氟-3-[(3R)-3-[4-(2-羟基乙酰基)苯胺基]-1-哌啶基]-3-甲基-二氢吲哚-2-酮
根据以下方案合成标题化合物：
/>
步骤(a)：[2-(4-溴苯基)-2-氧代-乙基]乙酸酯(化合物19.2)的制备
向2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮(化合物19.1，3.50g，12.60mmol)在乙酸(100mL)中的溶液中添加NaOAc(1.0g，37.8mmol)和Ac2O(3.57mL，37.8mmol)，将所得混合物在室温搅拌12hr。将反应混合物真空浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过快速色谱法(硅胶，80g，10％至50％EtOAc在PE中)纯化，以得到化合物19.2(3.0g，93.0％产率)。MS：计算值257[(M+H)+]，测量值214[(M-42)+]。
步骤(b)：(3R)-3-[4-(2-乙酰氧基乙酰基)苯胺基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物19.3)的制备
向[2-(4-溴苯基)-2-氧代-乙基]乙酸酯(化合物19.2，500.0mg，1.94mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中添加(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物C1.1，389mg，1.89mmol)、Pd2(dba)3(90mg，0.1mmol)、Cs2CO3(760mg，2.3mmol)和RuPhos(90mg，0.19mmol)，将所得混合物在110℃搅拌16hr。冷却至室温后，将反应用水(80mL)猝灭并用EA(50mL)萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到化合物19.3(250mg，34.3％产率)，为黄色固体。MS：计算值377[(M+H)+]；测量值377[(M+H)+]。
步骤(c)：N-乙基-N-[5-氟-3-[(3R)-3-[4-(2-羟基乙酰基)苯胺基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物19.4)的制备
向(3R)-3-[4-(2-乙酰氧基乙酰基)苯胺基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物19.3，300.0mg，0.8mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加6N HCl(2.0mL，12mmol)，将所得混合物在70℃搅拌3hr。将混合物真空浓缩，以得到固体。向残余物和DIEA(88mg，0.70mmol)在异丙醇(10mL)中的溶液中添加N-(3-溴-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A，132mg，0.34mmol)。将反应混合物在室温搅拌2hr，然后浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过快速色谱法(硅胶，20g，30％至50％ EtOAc在PE中)纯化，以得到化合物19.4(100mg，54.5％产率)。MS：计算值541[(M+H)+]；测量值541[(M+H)+]。
步骤(e)：7-(乙基氨基)-5-氟-3-[(3R)-3-[4-(2-羟基乙酰基)苯胺基]-1-哌啶基]-3-甲基-二氢吲哚-2-酮(实例19)的制备
向N-乙基-N-[5-氟-3-[(3R)-3-[4-(2-羟基乙酰基)苯胺基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(实例19.4，70.0mg，0.13mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将所得混合物在室温搅拌2hr.，然后浓缩，以得到粗产物，将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到实例19(16.8mg，29.3％产率)。MS：计算值441[(M+H)+]；测量值441[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),6.5(d,J＝8.8Hz,1H),6.49-6.37(m,2H),6.27-6.24(m,1H),4.58(d,J＝11.6Hz,2H),3.45-3.26(m,1H),3.02-2.95(m,2H),2.88-2.83(m,1H),2.73-2.58(m,2H),2.22-2.16(m,1H),1.90-1.85(m,1H),1.79-1.72(m,1H),1.66-1.60(m,1H),1.51-1.39(m,1H),1.32(s,1.8H),1.31(s,1.2H),1.15-1.09(m,3H)。
实例20
7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-3-[(3R)-3-[(6-甲磺酰基-3-吡啶基)氨基]-1-哌啶基]二氢吲哚-2-酮
7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-3-[(3R)-3-[(6-甲磺酰基-3-吡啶基)氨基]-1-哌啶基]二氢吲哚-2-酮(实例20)类似于实例10通过在步骤(b)中将5-溴吡啶-2-甲酸叔丁酯(化合物10.2)替换为5-溴-2-甲磺酰基-吡啶来制备。MS：计算值462[M+H]+；测量值462[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.05(d,J＝2.4Hz,0.6H),8.01(d,J＝2.4Hz,0.4H),7.77(d,J＝8.8Hz,0.6H),7.72(d,J＝8.8Hz,0.4H),7.04(dd,J＝9.2,2.8Hz,0.4H),6.93(dd,J＝8.8,2.4Hz,0.6H),6.35–6.29(m,2H),3.67-3.45(m,1H),3.17-3.11(m,2H),3.10-3.06(m,3H),2.97-2.65(m,2H),2.63-2.18(m,2H),1.89-1.70(m,2H),1.69-1.47(m,2H),1.47(s,1.2H),1.46(s,1.8H),1.31-1.23(m,3H)。
实例21
7-(乙基氨基)-5-氟-3-[(3R)-3-[(6-羟基-3-吡啶基)氨基]-1-哌啶基]-3-甲基-二氢吲哚-2-酮
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：5-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡啶(化合物21.2)的制备
向5-溴吡啶-2-醇(化合物21.1，3.0g，17.24mmol)、(4-甲氧基苯基)甲醇(3.60g，26.06mmol)和Bu3P(5.28g，26.1mmol)在THF(60mL)中的溶液中在20℃在N2下缓慢地添加DEAD(4.50g，25.85mmol)，然后将反应混合物在20℃再搅拌2hr。将反应混合物浓缩，以得到残余物，将该残余物通过快速色谱法(硅胶，120g，5％至10％ EA在PE中)进一步纯化，以得到化合物21.2(4.0g，79.2％产率)。MS：计算值294、296[(M+H)+]；测量值294、296[(M+H)+]。
步骤(b)：(3R)-3-[[6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-3-吡啶基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物21.3)的制备
向5-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡啶(化合物21.2，1.50g，5.1mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中添加(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物C1.1，1.50g，7.49mmol)、碳酸铯(4.15g，12.75mmol)、RuPhos(416mg，0.51mmol)和Pd2(dba)3(228.5mg，0.25mmol)，然后将所得混合物在110℃搅拌12hr。冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤并用DCM洗涤。将滤液浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过RPLC纯化，以得到化合物21.3(600mg，28.5％产率)，为黄色油状物。MS：计算值414[(M+H)+]；测量值414[(M+H)+]。
步骤(c)：N-乙基-N-[5-氟-3-[(3R)-3-[[6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-3-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物21.4)的制备
向(3R)-3-[[6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-3-吡啶基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物21.3，82.6mg，0.20mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(5mL)。将反应混合物在室温搅拌2hr，然后浓缩，以得到油状物。向残余物和DIEA(129mg，1.0mmol)在异丙醇(10mL)中的溶液中添加N-(3-溴-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A，75.0mg，0.19mmol)。将反应混合物在室温搅拌2hr，然后浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过RPLC纯化，以得到化合物21.4(95mg，76.7％产率)。MS：计算值620[(M+H)+]；测量值620[(M+H)+]。
步骤(d)：7-(乙基氨基)-5-氟-3-[(3R)-3-[(6-羟基-3-吡啶基)氨基]-1-哌啶基]-3-甲基-二氢吲哚-2-酮(实例21)的制备
将N-乙基-N-[5-氟-3-[(3R)-3-[[6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-3-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物21.4，95.0mg，0.15mmol)在TFA(2.0mL)/TfOH(0.5mL)中的混合物在室温搅拌1hr。将反应混合物浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到实例21(11.2mg，18.7％产率)。MS：计算值400[(M+H)+]；测量值400[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.57-7.50(m,1H),7.13-7.08(m,1H),6.79-6.75(m,1H),6.66(dd,J＝8.0,2.0Hz,0.6H),6.61-6.60(m,0.4H),6.54-6.44(m,1H),3.70-3.57(m,1H),3.48-3.36(m,2H),3.21-3.03(m,3H),3.00-2.63(m,0.4H),2.82-2.77(m,0.6H),2.10–1.98(m,2H),1.93-1.80(m,1H),1.75(s,1.8H),1.74(s,1.2H),1.60-1.43(m,1H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例22
3-氯-5-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈
3-氯-5-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈(实例22)类似于实例8通过在步骤(a)中将4-溴苯甲腈替换为5-溴-3-氯-吡啶-2-甲腈来制备。MS：计算值443、445[M+H]+；测量值443、445[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.57(s,1H),8.00(d,J＝2.4Hz,0.5H),7.95(d,J＝2.4Hz,0.5H),7.16–7.10(m,1.5H),6.99–6.98(m,0.5H),6.39(dd,J＝8.4,2.0Hz,0.5H),6.30-6.23(m,1.5H),5.12(t,J＝4.0Hz 1H),3.55-3.39(m,1H),3.09-3.03(m,2H),2.83-2.76(m,1.5H),2.70-2.66(m,0.5H),2.46-2.27(m,1.5H),2.14–2.10(m,0.5H),1.85–1.77(m 1H),1.69-1.62(m,1H),1.52-1.43(m,1H),1.35(s,3H),1.25-1.22(m,1H),1.20-1.15(m,3H)。
实例23
5-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-甲基-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：N-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-1-哌啶基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(化合物23.2)的制备
向N-[(3R)-3-甲基-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(化合物23.1，CAS：1169762-18-8，PharmaBlock，目录：PBN20120293，100mg，0.5mmol)和DIEA(301.5mg，2.3mmol)在异丙醇(10mL)中的溶液中添加N-(3-溴-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A，180.7mg，468.1μmol)，将所得混合物在室温搅拌2hr。将反应混合物用水(50mL)稀释，并用EA(30mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，20g，在PE中的30％至80％的EA)，得到化合物23.2(165mg，67.9％收率)。MS：计算值521[(M+H)+]，测量值521[(M+H)+]。
步骤(b)：5-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-甲基-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈(实例23)的制备
向N-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-1-哌啶基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(化合物23.2，80mg，153.8μmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(5mL)。将反应混合物在室温搅拌2hr，然后真空浓缩，以得到油状物。向残余物和DIEA(96.7mg，749.6μmol)在DMSO(8mL)中的溶液中添加5-氟吡啶-2-甲腈(化合物13.1，22.0mg，180.3μmol)。将所得混合物在120℃搅拌20hr。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释，并用EA萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，12g，0％至10％ MeOH在DCM中)纯化，以得到实例23(32mg，50.5％产率)。MS：计算值423[(M+H)+]，测量值423[(M+H)+]。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ＝8.18-8.14(m,1H),7.52-7.45(m,1H),7.19-7.05(m,1H),6.46-6.27(m,2H),3.18-3.11(m,2H),3.02-2.87(m,1H),2.83-2.74(m,0.5H),2.65-2.58(m,0.5H),2.49-2.27(m,2H),2.22-1.94(m,2H),1.67-1.49(m,2H),1.47(d,J＝5.0Hz,3H),1.37-1.31(m,3H),1.31-1.27(m,3H)。
实例24
5-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]-甲基-氨基]吡啶-2-甲酰胺
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：5-[[(3R)-1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基]-甲基-氨基]吡啶-2-甲酸叔丁酯(化合物24.2)的制备
向(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物24.1，130.0mg，0.61mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(111.1mg，0.12mmol)、5-溴吡啶-2-甲酸叔丁酯(化合物10.2，156.58mg，0.61mmol)、碳酸铯(494.13mg，1.52mmol)和RuPhos(56.57mg，0.120mmol)。将混合物在100℃搅拌16hr。冷却至室温后，将反应用水(30mL)稀释并用EA(30mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过RPLC纯化，以得到化合物24.2(55mg，23.2％产率)。MS：计算值392[(M+H)+]，测量值292[(M-Boc+H)+]。
步骤(b)：5-[甲基-[(3R)-1-[7-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲酸(化合物24.3)的制备
向5-[[(3R)-1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基]-甲基-氨基]吡啶-2-甲酸叔丁酯(化合物24.2，55.0mg，0.14mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2mL)。将反应混合物在室温搅拌3hr，然后浓缩，以得到油状物。向残余物和DIEA(0.07mL，0.43mmol)在异丙醇(5mL)中的溶液中添加N-(3-溴-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A，44.34mg，0.11mmol)。将反应混合物在室温搅拌2hr，然后浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过RPLC纯化，以得到化合物24.3(40mg，52.7％产率)。MS：计算值542[(M+H)+]，测量值542[(M+H)+]。
步骤(c)：N-乙基-N-[5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-[(6-氨基甲酰基-3-吡啶基)-甲基-氨基]-1-哌啶基]二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物24.4)的制备
向5-[甲基-[(3R)-1-[7-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲酸(化合物24.3，40.0mg，0.07mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加NH4Cl(19.75mg，0.35mmol)、HATU(33.7mg，0.09mmol)和DIEA(0.04mL，0.22mmol)。将所得混合物在室温搅拌2hr。将反应混合物用水(30mL)稀释，并用EA(20mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到化合物24.4(50mg，粗品)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。MS：计算值为541[(M+H)+]，测量值为541[(M+H)+]。
步骤(d)：5-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]-甲基-氨基]吡啶-2-甲酰胺(实例24)的制备
向N-乙基-N-[5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-[(6-氨基甲酰基-3-吡啶基)-甲基-氨基]-1-哌啶基]二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物24.5，50.0mg，0.09mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。将反应混合物在室温搅拌2hr，然后浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到实例24(15.8mg，39.8％产率)。MS：计算值为441[(M+H)+]，测量值为441[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.23(br s,1H),8.02(brt,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.36(m,1H),6.73-6.60(m,1H),6.50(d,J＝12.0Hz,1H),4.31-4.19(m,1H),3.55-3.47(m,1H),3.43-3.36(m,1H),3.22-3.14(m,2H),3.13-3.02(m,1H),3.02-2.88(m,4H),2.14-2.02(m,1H),2.01-1.87(m,3H),1.74(br d,J＝4.0Hz,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例25
N-(6-氰基-3-吡啶基)-N-[(3R)-1-[3-乙基-7-(乙基氨基)-5-氟-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]乙酰胺
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：(3R)-3-[(6-氰基-3-吡啶基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物25.1)的制备
向(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物C1.1，984mg，4.91mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中添加5-氟吡啶-2-甲腈(化合物13.1，500mg，4.10mmol)和DIEA(1.43mL，8.19mmol)。将所得混合物在100℃搅拌1h。冷却至室温后，将反应混合物用水(100mL)稀释，并用EA(50mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过RPLC纯化，以得到化合物25.1(800mg，64.6％产率)。MS：计算值303[(M+H)+]，测量值303[(M+H)+]。
步骤(b)：(3R)-3-[乙酰基-(6-氰基-3-吡啶基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物25.2)的制备
在-40℃向(3R)-3-[(6-氰基-3-吡啶基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物25.1，100.0mg，0.32mmol)在THF(5mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M在己烷中，0.2mL，0.5mmol)并在相同温度搅拌0.5hr。然后，添加乙酸酐(39.7mg，0.39mmol)在THF(1mL)中的溶液，将反应混合物温热至室温，并在该温度再搅拌2hr。将反应用NH4Cl(1N，30mL)猝灭，并用EA(30mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法(硅胶，12g，在PE中的10％至40％的EA)纯化，得到化合物25.3(100mg，90.8％收率)。MS：计算值345[(M+H)+]，测量值367[(M+Na)+]。
步骤(c)：N-(6-氰基-3-吡啶基)-N-[(3R)-1-[3-乙基-7-(乙基氨基)-5-氟-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]乙酰胺(实例25)的制备
N-(6-氰基-3-吡啶基)-N-[(3R)-1-[3-乙基-7-(乙基氨基)-5-氟-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]乙酰胺(实例25)类似于实例8通过在步骤(b)中将(3R)-3-(4-氰基苯胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物8.1)替换为(3R)-3-[乙酰基-(6-氰基-3-吡啶基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物25.2)并且将N-(3-溴-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A)替换为N-(3-溴-3-乙基-5-氟-2-氧代-二氢吲哚-7-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体B)来制备。MS：计算值465[(M+H)+]，测量值465[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.69(s,0.5H),8.64(s,0.5H),8.04-7.94(m,2H),6.55-6.46(m,2H),3.78–3.70(m,1H),3.26-3.13(m,3H),2.94–2.55(m,2H),2.27-2.09(m,2H),1.94-1.70(m,7H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H),1.23-1.09(m,1H),0.73-0.68(m,3H)。
实例26
1-(6-氰基-3-吡啶基)-1-[(3R)-1-[3-乙基-7-(乙基氨基)-5-氟-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]脲
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：(3R)-3-[氨基甲酰基-(6-氰基-3-吡啶基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物26.1)的制备
在-10℃向N-(氧代亚甲基)氨磺酰氯(458.71mg，3.24mmol)在THF(4mL)和EA(4mL)中的溶液中添加(3R)-3-[(6-氰基-3-吡啶基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物25.1，700.0mg，2.32mmol)。搅拌10min后，添加水(4mL)，将所得混合物升温至室温并在该温度再搅拌20min。将反应混合物浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过RPLC纯化，以得到化合物26.1(500mg，62.5％产率)。MS：计算值346[(M+H)+]，测量值246[(M-Boc+H)+]。
步骤(b)：1-(6-氰基-3-吡啶基)-1-[(3R)-1-[3-乙基-7-(乙基氨基)-5-氟-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]脲(实例26)的制备
1-(6-氰基-3-吡啶基)-1-[(3R)-1-[3-乙基-7-(乙基氨基)-5-氟-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]脲(实例26)类似于实例8通过在步骤(b)中将(3R)-3-(4-氰基苯胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物8.1)替换为(3R)-3-[氨基甲酰基-(6-氰基-3-吡啶基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物26.1)并且将N-(3-溴-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A)替换为N-(3-溴-3-乙基-5-氟-2-氧代-二氢吲哚-7-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体B)来制备。MS：计算值466[(M+H)+]，测量值466[(M+H)+]。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.67(s,0.5H),8.60(s,0.5H),8.02-7.91(m,2H),6.59-6.50(m,2H),4.70-4.59(m,1H),3.90-3.86(m,0.5H),3.79-3.72(m,0.5H),3.26-3.13(m,3H),3.13–2.89(m,1H),2.72-2.62(m,1H),2.35-2.14(m,2H),1.98-1.74(m,3H),1.32–1.21(m,4H),0.73-0.69(m,3H)。
实例27
3-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]苯磺酰氟
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：(3R)-3-(3-溴苯胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物27.1)的制备
向1,3-二溴苯(3.54g，15.01mmol)和(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物C1.1，2.0g，9.99mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中添加碳酸铯(6.60g，20.26mmol)和Ruphs-Pd-G2(1.54g，1.99mmol)，将所得混合物在110℃搅拌12hr。冷却至室温后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用EA(50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过RPLC纯化，以得到化合物27.1(220mg，6.2％产率)。MS：计算值355[(M+H)+]；测量值355[(M+H)+]。
步骤(b)：(3R)-3-(3-氟磺酰基苯胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物27.2)的制备
向(3R)-3-(3-溴苯胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物27.1，220.0mg，0.62mmol)在异丙醇(2mL)中的溶液中添加DABSO(90.0mg，0.37mmol)、三甲胺(190.0mg，1.88mmol)和PdCl2(Amphos)2(44.0mg，0.060mmol)，将所得混合物在75℃搅拌12hr。冷却至室温后，添加NFSI(294.0mg，0.93mmol)，并且然后将反应混合物在室温再搅拌3hr。将反应混合物浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过RPLC纯化，以得到化合物27.2(110mg，49.5％产率)。MS：计算值359[(M+H)+]；测量值303[(M-55)+]。
步骤(c)：3-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]苯磺酰氟(实例27)的制备
3-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]苯磺酰氟(实例27)类似于实例8通过在步骤(b)中将(3R)-3-(4-氰基苯胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物8.1)替换为(3R)-3-(3-氟磺酰基苯胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物27.2)来制备。MS：计算值465[(M+H)+]，测量值465[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.47-10.37(m,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.22-7.12(m,2H),7.06–7.04(m,1H),6.66-6.64(m,1H),6.56-6.54(m,1H),6.45-6.38(m,1H),3.74-3.64(m,1H),3.42-2.99(m,4H),2.74-2.59(m,2H),1.92-1.83(m,2H),1.76-1.64(m,1H),1.59–1.55(m,3H),1.44-1.30(m,1H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例28
4-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]-2-甲氧基-苯磺酰氟
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：(3R)-3-(4-苄基硫基-3-甲氧基-苯胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物28.1)的制备
向(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物C1.1，325mg，1.60mmol)在甲苯(25mL)中的溶液中添加1-苄基硫基-4-溴-2-甲氧基-苯(化合物4.2，500mg，1.60mmol)、Pd2(dba)3(297mg，0.3mmol)、XPhos(309mg，0.7mmol)和碳酸铯(1.6g，4.9mmol)。将所得混合物在110℃搅拌16hr。冷却至室温后，将反应混合物用水(100mL)稀释并用EA(50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，20g，10％至20％ EA在PE中)纯化，以得到化合物28.1(450mg，65.7％产率)。MS：计算值429[(M+H)+]，测量值429[(M+H)+]。
步骤(b)：(3R)-3-(4-苄基硫基-N-叔丁氧基羰基-3-甲氧基-苯胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物28.2)的制备
在-40℃向(3R)-3-(4-苄基硫基-3-甲氧基-苯胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物28.1，550mg，1.3mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M在己烷中，0.8mL，2mmol)。将反应混合物在0℃搅拌0.5hr后，添加二碳酸二叔丁酯(370mg，1.7mmol)，并且将所得混合物在0℃再搅拌3hr。将反应用饱和NH4Cl(水溶液，20mL)猝灭，并用EA(50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，20g，15％至25％ EA在PE中)纯化，以得到化合物28.2(374mg，52.3％产率)。MS：计算值551[(M+H)+]；测量值551[(M+H)+]。
步骤(c)：(3R)-3-(N-叔丁氧基羰基-4-氟磺酰基-3-甲氧基-苯胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物28.3)的制备
在0℃向(3R)-3-(4-苄基硫基-N-叔丁氧基羰基-3-甲氧基-苯胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物28.2，200mg，0.40mmol)在乙酸(1.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加NCS(152mg，1.1mmol)。将所得混合物在该温度搅拌7hr。将反应混合物用EA(100mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，以得到油状物。向残余物的在乙腈(5mL)中的溶液中添加18-冠醚-6(105mg，0.40mmol)和氟化钾(67mg，1.2mmol)。在室温搅拌16hr后，将反应混合物用EA(100mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到化合物28.3(180mg，76.0％产率)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。MS：计算值489[(M+H)+]，测量值389[(M-Boc+H)+]。
步骤(d)：4-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]-2-甲氧基-苯磺酰氟(实例28)的制备
4-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]-2-甲氧基-苯磺酰氟(实例28)类似于实例8通过在步骤(b)中将(3R)-3-(4-氰基苯胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物8.1)替换为(3R)-3-(N-叔丁氧基羰基-4-氟磺酰基-3-甲氧基-苯胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物28.3)来制备。MS：计算值495[(M+H)+]，测量值495[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.85(s,1H),7.48(d,J＝9.2Hz,0.4H),7.43(d,J＝9.2Hz,0.6H),7.00-6.95(m,1H),6.39-6.34(m,1H),6.30-6.20(m,2H),5.13-5.09(m,1H),3.89(s,1.2H),3.81(s,1.8H),3.48-3.38(m,1H),3.08-3.02(m,2H),2.92-2.86(m,1H),2.82-2.80(m,1H),2.29-2.24(m,0.6H),2.12-2.07(m,0.4H),2.00-1.96(m,1H),1.87-1.84(m,1H),1.70-1.85(m,1H),1.51-1.45(m,1H),1.36(s,3H),1.27-1.22(m,1H),1.20-1.15(m,3H)。
实例29
6-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡啶-3-磺酰氟
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：N-乙基-N-[5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-[(5-溴-2-吡啶基)氨基]-1-哌啶基]二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物29.1)的制备
向N-乙基-N-[5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体C，200.0mg，0.49mmol)在NMP(3mL)中的溶液中添加5-溴-2-氟-吡啶(150.0mg，0.85mmol)和DIEA(0.3mL，1.72mmol)。将所得混合物在155℃搅拌6hr。冷却至室温后，将反应混合物用水(20mL)稀释并用EA(50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过prep-TLC(50％EA在PE中，Rf＝0.50)纯化，以得到化合物29.1(100mg，36.2％产率)。MS：计算的562和564[(M+H)+]，测得的562和564[(M+H)+]。
步骤(b)：N-乙基-N-[5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-[(5-氟磺酰基-2-吡啶基)氨基]-1-哌啶基]二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物29.2)的制备
向N-乙基-N-[5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-[(5-溴-2-吡啶基)氨基]-1-哌啶基]二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物29.1，100.0mg，0.18mmol)在异丙醇(3mL)中的溶液中添加PdCl2(Amphos)2(7.0mg，0.010mmol)、DABSO(37.0mg，0.110mmol)和三乙胺(0.1mL，0.72mmol)。将所得混合物在75℃搅拌16hr。冷却至室温后，添加NFSI(100.0mg，0.32mmol)，并且然后将反应混合物在室温再搅拌2hr。将反应混合物用水(50mL)稀释，用EA(50mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过prep-TLC(50％ EA在PE中，Rf＝0.38)纯化，以得到化合物29.2(60mg，58.9％产率)。MS：计算值566[(M+H)+]，测量值566[(M+H)+]。
步骤(c)：6-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡啶-3-磺酰氟(实例29)的制备
向N-乙基-N-[5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-[(5-氟磺酰基-2-吡啶基)氨基]-1-哌啶基]二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物29.2，60.0mg，0.11mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(5mL)。将反应混合物在室温搅拌2hr，然后浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到实例29(35.6mg，69.6％产率)。MS：计算值466[(M+H)+]，测量值466[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.57(s,1H),7.89–7.85(m,1H),6.69–6.58(m,2H),6.53–6.47(m,1H),4.42–4.41(m,1H),3.70–3.69(m,1H),3.49–3.43(m,1H),3.19–3.13(m,3H),2.96–2.95(m,1H),2.12–2.04(m,2H),1.96–1.92(m,1H),1.77(s,3H),1.64–1.62(m,1H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例30
4-甲基-6-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡啶-3-磺酰氟
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：(3R)-3-[(5-溴-4-甲基-2-吡啶基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物30.1)的制备
将(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物C1.1，6.0g，29.96mmol)、5-溴-2-氟-4-甲基-吡啶(4.0g，21.05mmol)和碳酸钾(8.80g，63.67mmol)在DMSO(40mL)中的混合物在120℃搅拌16hr。冷却至室温后，将反应混合物用水(300mL)稀释并用EA(50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，120g，在PE中的5％至10％的EA)，得到化合物30.1(3.60g，46.3％收率)。MS：计算的370、372[(M+H)+]，测得的370、372[(M+H)+]。
步骤(b)：4-甲基-6-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡啶-3-磺酰氟(实例30)的制备
4-甲基-6-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡啶-3-磺酰氟(实例30)类似于实例27通过在步骤(b)中将(3R)-3-(3-溴苯胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物27.1)替换为(3R)-3-[(5-溴-4-甲基-2-吡啶基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物30.1)来制备。MS：计算值480[(M+H)+]，测量值480[(M+H)+]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.64-10.29(m,1H),8.48-8.47(m,1H),8.00–7.94(m,1H),6.62–6.60(m,2H),6.52(s,1H),6.39(d,J＝12.0Hz,1H),4.42-4.13(m,1H),3.37-3.19(m,2H),3.08(q,J＝6.8Hz,2H),2.84–2.57(m,2H),2.40(s,3H),1.92–1.81(m,1H),1.74-1.65(m,1H),1.58(s,1.5H),1.57(s,1.5H),1.45–1.39(m,1H),1.27–1.23(m,1H),1.20-1.17(m,3H)。
实例31
7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-(3-氟磺酰基氧基苯胺基)-1-哌啶基]二氢吲哚
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：1-苄氧基-3-溴-苯(化合物31.2)的制备
向3-溴酚(化合物31.1，2.0g，11.56mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加K2CO3(4.8g，34.68mmol)和(氯甲基)苯(2.9g，23.12mmol)。将所得混合物在50℃搅拌6hr。冷却至室温后，将反应混合物用水(100mL)稀释并用EA(50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用PE重结晶，以得到实例31.2(2.4g，9.12mmol，76.47％产率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.47-7.31(m,5H),7.19-7.07(m,3H),6.93-6.91(m,1H),5.06(s,2H)。
步骤(b)：(3R)-3-(3-苄氧基苯胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物31.3)的制备
向1-苄氧基-3-溴-苯(化合物31.2，1.5g，5.7mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中添加(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物C1.1，1427mg，7.13mmol)、Cs2CO3(5571mg，17.1mmol)和RuPhos-Pd-G2(886mg，1.14mmol)，将所得混合物在110℃搅拌16hr。冷却至室温后，将反应混合物用水(50mL)稀释，并用EA(30mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，120g，0％至50％ EA在PE中)纯化，以得到化合物31.3(1.7g，78.0％产率)。MS：计算值383[(M+H)+]，测量值383[(M+H)+]。
步骤(c)：(3R)-3-(3-羟基苯胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物31.4)的制备
将(3R)-3-(3-苄氧基苯胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物31.3，430mg，1.12mmol)和Pd-C(100mg)在MeOH(50mL)中的混合物在室温通过氢气球氢化2hr。滤除催化剂后，将滤液真空浓缩，以得到化合物31.4(328mg，粗品)。MS：计算值293[(M+H)+]，测量值293[(M+H)+]。
步骤(d)：(3R)-3-(3-氟磺酰基氧基苯胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物31.5)的制备
向(3R)-3-(3-羟基苯胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物31.4，328mg，1.12mmol)和AISF(CAS：2172794-56-6，西格玛奥德里奇，目录：901243，528mg，1.68mmol)在THF(3mL)中的溶液中添加DBU(682mg，4.49mmol)，将所得混合物在室温搅拌10min。将反应用水(10mL)猝灭，并用EA(10mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，40g，10％至50％ EA在PE中)纯化，以得到化合物31.5(164mg，0.440mmol，39.0％产率)。MS：计算值375[(M+H)+]，测量值375[(M+H)+]。
步骤(e)：N-乙基-N-[5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-(3-氟磺酰基氧基苯胺基)-1-哌啶基]二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物31.6)的制备
向(3R)-3-(3-氟磺酰基氧基苯胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物31.5，80mg，0.210mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将反应混合物在室温搅拌2hr，然后浓缩，以得到油状物。向残余物和DIEA(0.1mL，0.630mmol)在异丙醇(5mL)中的溶液中添加N-(3-溴-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A，82mg，0.21mmol)。将反应混合物在室温搅拌2hr，然后浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过快速色谱法(硅胶，24g，10％至100％ EA在PE中)纯化，以得到化合物31.6(80mg，65.6％产率)。MS：计算值为581[(M+H)+]，测量值为581[(M+H)+]。
步骤(f)：7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-(3-氟磺酰基氧基苯胺基)-1-哌啶基]二氢吲哚(实例31)的制备
向N-乙基-N-[5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-(3-氟磺酰基氧基苯胺基)-1-哌啶基]二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物31.6，80mg，0.14mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(5mL)。将反应混合物在室温搅拌2hr，然后浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过pre-HPLC纯化，以得到实例31(33.7mg，50.1％产率)。MS：计算值481[(M+H)+]，测量值481[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.24(dt,J＝8.4,2Hz,1H),6.70-6.59(m,4H),6.52-6.47(m,1H),3.79-3.72(m,1H),3.63-3.53(m,1H),3.47-3.39(m,1H),3.19-3.13(m,2H),3.11-2.96(m,1H),2.84-2.79(m,1H),2.13-2.03(m,2H),1.96-1.86(m,1H),1.76(s,3H),1.55-1.44(m,1H),1.28(t,J＝7.2Hz,1.5H),1.27(t,J＝7.2Hz,1.5H)。
实例32
7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-(4-氟磺酰基氧基苯胺基)-1-哌啶基]二氢吲哚
7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-(4-氟磺酰基氧基苯胺基)-1-哌啶基]二氢吲哚(实例32)类似于实例31通过在步骤(a)中将3-溴酚(化合物31.1)替换为4-溴酚来制备。MS：计算值481[(M+H)+]，测量值481[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.11(d,J＝9.2Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),6.66(d,J＝9.2Hz,1H),6.56(d,J＝9.2Hz,1H),6.45(dd,J＝8.0,2.4Hz,0.5H),6.40(dd,J＝8.0,2.0Hz,0.5H),6.33(dd,J＝4.4,2.4Hz,0.5H),6.30(dd,J＝4.4,2.4Hz,0.5H),3.52–3.47(m,0.5H),3.40–3.35(m,0.5H),3.16–3.09(m,2H),2.99–2.91(m,1H),2.84–2.81(m,0.5H),2.70–2.60(m,1H),2.47–2.39(m,1H),2.12(t,J＝8.8Hz,0.5H),1.85–1.70(m,2H),1.64–1.50(m,1H),1.46(s,1.5H),1.45(s,1.5H),1.42–1.37(m,1H),1.29–1.24(m,3H)。
实例33
7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-[(6-氟磺酰基氧基-3-吡啶基)氨基]-1-哌啶基]二氢吲哚
7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-[(6-氟磺酰基氧基-3-吡啶基)氨基]-1-哌啶基]二氢吲哚(实例33)类似于实例31通过在步骤(b)中将1-苄氧基-3-溴-苯(化合物31.2)替换为2-苄氧基-5-碘-吡啶来制备。MS：计算值482[(M+H)+]，测量值482[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.69(d,J＝2.8Hz,0.3H),7.67(d,J＝2.8Hz,0.7H),7.20(d,J＝3.2Hz,0.3H),7.17(d,J＝2.8Hz,0.7H),7.15–7.13(m,1H),6.63(dd,J＝8.0,2.0Hz,0.3H),6.57(dd,J＝8.0,2.0Hz,0.7H),6.50–6.44(m,1H),3.77-3.70(m,1H),3.48-3.35(m,2H),3.19-3.13(m,2H),3.04-2.96(m,1H),2.82-2.76(m,1H),2.07-1.99(m,2H),1.89-1.79(m,1H),1.72(s,1H),1.71(s,2H),1.54-1.47(m,1H),1.30-1.26(m,3H)。
实例34
7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-3-[(3R)-3-(4-乙烯基磺酰基苯胺基)-1-哌啶基]二氢吲哚-2-酮
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：2-(4-溴苯基)硫基乙醇(化合物34.2)的制备
在0℃向4-溴苯硫醇(化合物34.1，1.0g，5.29mmol)和NaOH(1.06g，26.45mmol)在水(15mL)中的溶液中添加2-溴乙醇(728mg，5.8mmol)，将所得混合物温热至室温，并在该温度搅拌16hr。将反应混合物用水(30mL)稀释，用EA(50mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到化合物34.2(1.2g，97.3％产率)，其直接用于下一步。MS：计算值233、235[(M+H)+]，测量值255、257[(M+Na)+]。
步骤(b)：2-(4-溴苯基)磺酰基乙醇(化合物34.3)的制备
在0℃向2-(4-溴苯基)硫基乙醇(化合物34.2，1.2g，5.15mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加mCPBA(3.66g，18.02mmol)，将所得混合物温热至室温，并在该温度再搅拌3hr。将反应用饱和Na2SO3(水溶液，20mL)猝灭，并用DCM(50mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，40g，20％至40％ EA在PE中)纯化，以得到化合物34.3(1.1g，80.2％产率)。MS：计算的265和267[(M+H)+]，测得的265和267[(M+H)+]。
步骤(c)：2-[2-(4-溴苯基)磺酰基乙氧基甲氧基]乙基-tri甲基-硅烷(化合物34.4)的制备
在0℃向2-(4-溴苯基)磺酰乙醇(化合物34.3，500mg，1.89mmol)和DIEA(488mg，3.78mmol)在DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加SEMCl(472mg，2.83mmol)，将所得混合物在室温搅拌2hr。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，40g，10％至30％ EA在PE中)纯化，以得到化合物34.4(450mg，60.1％产率)。MS：计算值395、397[(M+H)+]，测量值417、419[(M+Na)+]。
步骤(d)：(3R)-3-(4-烯丙基磺酰基苯胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物34.5)的制备
将2-[2-(4-溴苯基)磺酰基乙氧基甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(化合物34.4，300mg，0.76mmol)、(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物C1.1，152mg，0.76mmol)、Cs2CO3(742mg，2.28mmol)和RuPhos Pd G2(118mg，0.15mmol)在甲苯(5mL)中的混合物在110℃搅拌16hr。冷却至室温后，将反应用水(30mL)稀释并用EA(30mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到化合物34.5(90mg，32.4％产率)。MS：计算值367[(M+H)+]，测量值311[(M-55)+]。
步骤(e)：N-乙基-N-[5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-(4-烯丙基磺酰基苯胺基)-1-哌啶基]二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物34.6)的制备
向(3R)-3-(4-烯丙基磺酰基苯胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物34.5，90mg，0.25mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。将反应混合物在室温搅拌2hr，然后浓缩，以得到油状物。向残余物和DIPEA(132mg，1.02mmol)在异丙醇(5mL)中的溶液中添加N-(3-溴-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A，96.5mg，0.25mmol)。将反应混合物在室温搅拌2hr，然后浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到化合物34.6(75mg，52.4％产率)。MS：计算值573[(M+H)+]，测量值573[(M+H)+]。
步骤(f)：7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-3-[(3R)-3-(4-乙烯基磺酰基苯胺基)-1-哌啶基]二氢吲哚-2-酮(实例34)的制备
向N-乙基-N-[5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-(4-烯丙基磺酰基苯胺基)-1-哌啶基]二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物34.6，75mg，0.13mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。将反应混合物在室温搅拌2hr，然后浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到实例34(39.6mg，64.5％产率)。MS：计算值473[(M+H)+]，测量值473[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ＝7.52(dd,J＝8.8,3.2Hz,2H),6.89(dd,J＝9.6,2.4Hz,0.5H),6.85(dd,J＝9.6,2.4Hz,0.5H),6.68-6.60(m,3H),6.47-6.43(m,1H),6.15(d,J＝2.8Hz,0.5H),6.11(d,J＝3.2Hz,0.5H),6.01(d,J＝2.8Hz,0.5H),5.99(d,J＝2.8Hz,0.5H),3.77-3.70(m,1H),3.36-3.30(m,1H),3.24-3.18(m,1H),3.04(q,J＝7.2Hz,2H),2.87-2.75(m,1H),2.62-2.57(m,1H),1.94–1.87(m,2H),1.77-1.71(m,1H),1.63(s,1.5H),1.61(s,1.5H),1.41-1.30(m,1H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例35
N-[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]-3,5-二氟-4-羟基-苯甲酰胺
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：N-乙基-N-[5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-[(3,5-二氟-4-羟基-苯甲酰基)氨基]-1-哌啶基]二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物35.2)的制备
向3,5-二氟-4-羟基-苯甲酸(化合物35.1，37.69mg，0.20mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加DIEA(68.56μL，0.39mmol)和HATU(82.32mg，0.20mmol)。在室温搅拌0.5hr后，添加N-[3-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体C，80mg，0.2mmol)，并将所得混合物再搅拌0.5hr。将反应混合物直接通过制备型HPLC纯化，以得到化合物35.2(60mg，53.3％产率)。MS：计算值563[(M+H)+]，测量值563[(M+H)+]。
步骤(b)：N-[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]-3,5-二氟-4-羟基-苯甲酰胺(实例35)的制备
向N-乙基-N-[5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-[(3,5-二氟-4-羟基-苯甲酰基)氨基]-1-哌啶基]二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物35.2，60.0mg，0.11mmol)在DCM(4mL)中的混合物中添加TFA(2mL)。将反应混合物在室温搅拌2hr，然后浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到实例35(15mg，29.5％产率)。MS：计算值463[(M+H)+]，测量值463[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.45-7.37(m,2H),6.45-6.40(m,1H),6.36-6.29(m,1H),4.15-3.96(m,1H),3.34-3.11(m,2H),3.03-2.96(m,0.5H),2.83-2.68(m,2H),2.53-2.35(m,1H),2.28-2.22(m,0.5H),1.81-1.68(m,2H),1.64-1.49(m,2H),1.47(d,J＝5.0Hz,3H),1.31-1.25(m,3H)。
实例36
N-[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]-1,1-二氧代-噻烷-4-甲酰胺
N-[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]-1,1-二氧代-噻烷-4-甲酰胺(实例36)类似于实例35通过在步骤(a)中将3,5-二氟-4-羟基-苯甲酸(化合物35.1)替换为1,1-二氧代噻烷-4-甲酸来制备。MS：计算值467[(M+H)+]；测量值467[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.92-9.74(m,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),6.43-6.21(m,2H),5.11(s,1H),3.68-3.52(m,1H),3.16-3.01(m,6H),2.80-2.56(m,2H),2.45-2.31(m,2H),2.27-2.08(m,1H),2.05-1.90(m,4H),1.69-1.54(m,2H),1.41-1.33(m,1H),1.32(s,3H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H),1.16-1.08(m,1H)。
实例37
2-氰基-N-[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：6-[[(3R)-1-[7-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基甲酰基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(化合物37.2)的制备
向2-叔丁氧基羰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸(化合物37.1，CAS：1211526-53-2，Bide Pharmatech，目录：BD227253，41.55mg，172μmol)和DIEA(66.77mg，517μmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(72.03mg，189μmol)。在室温搅拌30min后，添加N-[3-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体C，70mg，172μmol)，并将所得混合物在室温再搅拌2hr。将反应混合物用水(30mL)稀释，并用EA(20mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，20g，0％至100％ EA在PE中)纯化，以得到化合物37.2(80mg，73.8％产率)。MS：计算值630[(M+H)+]，测量值630[(M+H)+]。
步骤(b)：2-氰基-N-[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(实例37)的制备
向6-[[(3R)-1-[7-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基甲酰基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(化合物37.2，80mg，127μmol)在DCM(10mL)中溶液中添加TFA(5mL)。将反应混合物在室温搅拌2hr，然后浓缩，以得到油状物。向残余物在甲醇(5mL)中的溶液中添加乙酸钾(37.3mg，381μmol)和溴化氰(16.2mg，152.4μmol)，将所得混合物在室温搅拌5hr。将反应混合物用水(0.5mL)猝灭，然后浓缩，并将残余物通过快速色谱法(硅胶，12g，0％至20％MeOH在DCM中)纯化，以得到实例37(44mg，76.3％产率)。MS：计算值455[(M+H)+]，测量值455[(M+H)+]。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ＝6.40-6.35(m,1H),6.33-6.28(m,1H),4.20-4.15(m,2H),4.12-4.08(m,2H),3.92-3.82(m,0.5H),3.81-3.72(m,0.5H),3.17-3.10(m,2H),2.96-2.52(m,5H),2.49-2.28(m,5H),1.73-1.50(m,3H),1.44-1.41(m,3H),1.30-1.25(m,3H)。
实例38
1-氰基-N-[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]哌啶-4-甲酰胺
1-氰基-N-[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]哌啶-4-甲酰胺(实例38)类似于实例37通过在步骤(a)中将2-叔丁氧基羰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸(化合物37.1)替换为1-叔丁氧基羰基哌啶-4-甲酸来制备。MS：计算值443[(M+H)+]，测量值443[(M+H)+]。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ＝6.41-6.37(m,1H),6.34-6.29(m,1H),3.95-3.75(m,1H),3.50-3.41(m,2H),3.18-3.12(m,2H),3.12-3.04(m,2H),2.91-2.53(m,3H),2.49-2.08(m,3H),1.81-1.72(m,4H),1.72-1.51(m,3H),1.46-1.42(m,3H),1.30-1.25(m,3H)。
实例39
2-氰基-N-[(3R)-1-[3-乙基-7-(乙基氨基)-5-氟-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺
2-氰基-N-[(3R)-1-[3-乙基-7-(乙基氨基)-5-氟-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(实例39)类似于实例37通过在步骤(a)中将N-[3-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体C)替换为N-[3-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3-乙基-5-氟-2-氧代-二氢吲哚-7-基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体D)来制备。MS：计算值469[(M+H)+]；测量值469[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.85(s,0.5H),9.84(s,0.5H),7.53(d,J＝8.8Hz,0.5H),7.46(d,J＝8.8Hz,0.5H),6.39-6.22(m,2H),5.09(br s,1H),4.13(d,J＝6.0Hz,2H),4.04(d,J＝6.0Hz,2H),3.65-3.52(m,1H),3.13-3.01(m,2H),2.82-2.69(m,3H),2.30-2.10(m,6H),1.83-1.70(m,2H),1.69-1.51(m,2H),1.42-1.29(m,1H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H),1.14-1.02(m,1H),0.68-0.52(m,3H)。
实例40
2-(2-氯乙酰基)-N-[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：2-(2-氯乙酰基)-N-[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(实例40)的制备
向6-[[(3R)-1-[7-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基甲酰基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(化合物37.2，70.0mg，110μmol)在DCM(10mL)中溶液中添加TFA(5mL)。将反应混合物在室温搅拌2hr，然后浓缩，以得到油状物。在0℃向残余物和DIEA(42.57mg，330μmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加氯乙酰氯(12.32mg，110μmol)，将所得混合物在室温再搅拌2hr。将反应混合物浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到实例40(4.6mg，8.3％产率)。MS：计算值506[(M+H)+]，测量值506[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.84(s,0.5H),9.82(s,0.5H),7.56–7.52(m,0.5H),7.49–7.45(m,0.5H),,6.35-6.23(m,2H),5.12(s,1H),4.19(d,J＝6.0Hz,1H),4.12-4.06(m,3H),3.89(d,J＝5.6Hz,1H),3.80(d,J＝5.6Hz,1H),3.66-3.54(m,1H),,3.13-3.02(m,2H),2.87-2.72(m,2H),2.64-2.57(m,1H),2.29-2.15(m,5H),2.08-1.96(m,1H),1.69-1.54(m,2H),1.38-1.35(m,1H),1.32(s,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H),1.12-1.05(m,1H)。
实例41
N-[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]-2-丙-2-烯酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺
N-[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]-2-丙-2-烯酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(实例41)类似于实例40通过在步骤(a)中将氯乙酰氯替换为丙-2-烯氯来制备。MS：计算值484[(M+H)+]，测量值484[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.85(s,0.5H),9.83(s,0.5H),7.63-7.39(m,1H),6.35-6.27(m,3H),6.12-5.99(m,1H),5.64(dd,J＝10.0,2.4Hz,1H),5.13(br d,J＝4.4Hz,1H),4.21(d,J＝6.8Hz,1H),4.10(d,J＝6.0Hz,1H),3.90(d,J＝5.6Hz,1H),3.80(d,J＝6.0Hz,1H),3.69-3.51(m,1H),3.13-3.03(m,2H),2.87-2.73(m,3H),2.28-2.16(m,6H),1.70-1.52(m,2H),1.35–1.26(m,4H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H),1.13-1.04(m,1H)。
实例42
3-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基甲酰基]苯磺酰氟
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：N-乙基-N-[5-氟-3-[(3R)-3-[(3-氟磺酰基苯甲酰基)氨基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物42.2)的制备
在0℃向3-氟磺酰基苯甲酸(化合物42.1，60.0mg，294.1μmol)和DIEA(150.9mg，1.17mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(111.7mg，294.1μmol)。在0℃搅拌10min后，添加N-[3-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体C，101.5mg，250μmol)，并将所得混合物在室温再搅拌1hr。将反应混合物倒入水(30mL)中，并用EA(30mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到化合物42.2(140mg，粗品)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。MS：计算值593[(M+H)+]；测量值593[(M+H)+]。
步骤(b)：3-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基甲酰基]苯磺酰氟(实例42)的制备
向N-乙基-N-[5-氟-3-[(3R)-3-[(3-氟磺酰基苯甲酰基)氨基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物42.2，140.0mg，粗品)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。将反应混合物在室温搅拌2hr，然后浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到实例42(59.6mg，两步：48.4％产率)。MS：计算值493[(M+H)+]；测量值493[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.40(s,1H),8.77(d,J＝7.6Hz,0.4H),8.72(d,J＝7.6Hz,0.6H),8.53(s,1H),8.38(d,J＝8.0Hz,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(t,J＝8.0Hz,1H),6.62–6.56(m,1H),6.42(d,J＝12.4Hz,1H),4.47-4.06(m,1H),3.30-3.13(m,2H),3.09(q,J＝7.2Hz,2H),2.73-2.61(m,1H),2.54-2.53(m,1H),1.93-1.79(m,2H),1.75-1.62(m,1H),1.57(s,3H),1.51–1.36(m,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例43
4-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基甲酰基]苯磺酰氟
4-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基甲酰基]苯磺酰氟(实例43)类似于实例42通过在步骤(a)中将3-氟磺酰基苯甲酸(化合物42.1)替换为4-氟磺酰基苯甲酸来制备。MS：计算值493[(M+H)+]，测量值493[(M+H)+]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.40(s,1H),8.73(d,J＝7.6Hz,0.4H),8.68(d,J＝7.6Hz,0.6H),8.27-8.24(m,2H),8.15(d,J＝8.4Hz,2H),6.59–6.56(m,1H),6.42(d,J＝12.4Hz,1H),4.14(s,1H),3.27-3.13(m,1H),3.09(q,J＝7.2Hz,2H),2.74-2.55(m,1H),2.49-2.31(m,2H),1.92-1.77(m,2H),1.75-1.60(m,1H),1.56(s,3H),1.48-1.33(m,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例44
7-(乙基氨基)-5-氟-3-[(3R)-3-[(3-氟磺酰基氧基苯甲酰基)氨基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：(3R)-3-[(3-羟基苯甲酰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物44.2)的制备
向3-羟基苯甲酸(化合物44.1，200.0mg，1.45mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物46.2，348mg，1.74mmol)、DIEA(0.76mL，4.34mmol)和HATU(340mg，1.45mmol)，将所得混合物在室温搅拌1h，然后用水(30mL)稀释，并用EA(30mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，20g，20％至50％ EA在PE中)纯化，以得到化合物44.2(300mg，64.6％产率)。MS：计算值321[(M+H)+]，测量值265[(M-55)+]。
步骤(b)：(3R)-3-[(3-氟磺酰基氧基苯甲酰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物44.3)的制备
向(3R)-3-[(3-羟基苯甲酰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物44.2，200.0mg，0.62mmol)、AISF(392mg，1.25mmol)在THF(1mL)中的溶液中添加DBU(399mg，2.62mmol)在THF(0.5mL)中的溶液，将混合物在15℃搅拌10min。将反应混合物倒入水(20mL)中，并用EA(20mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，20g，30％至50％ EA在PE中)纯化，以得到化合物44.3(180mg，72.2％产率)。MS：计算值403[(M+H)+]，测量值347[(M-55)+]。
步骤(c)：7-(乙基氨基)-5-氟-3-[(3R)-3-[(3-氟磺酰基氧基苯甲酰基)氨基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚(实例44)的制备
7-(乙基氨基)-5-氟-3-[(3R)-3-[(3-氟磺酰基氧基本甲酰基)氨基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚(实例44)类似于实例8通过在步骤(b)中将(3R)-3-(4-氰基苯胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物8.1)替换为(3R)-3-[(3-氟磺酰基氧基苯甲酰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物44.3)来制备。MS：计算值509[(M+H)+]，测量值509[(M+H)+]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.44(s,1H),8.57–8.51(m,1H),8.00-7.90(m,2H),7.71-7.65(m,2H),6.69-6.63(m,1H),6.54-6.49(m,1H),4.19-4.12(m,1H),3.40-3.15(m,2H),3.10(q,J＝7.2Hz,2H),2.81-2.59(m,2H),1.94-1.85(m,2H),1.73-1.64(m,1H),1.58(s,3H),1.50-1.26(m,2H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例45
5-[[(3R,5R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-5-氟-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈
5-[[(3R,5R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-5-氟-3-哌啶基]-氨基]吡啶-2-甲腈(实例45)类似于实例23通过将N-[(3R)-3-甲基-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(化合物23.1)替换为N-[(3R,5R)-5-氟-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(CAS：1363378-07-7，PharmaBlock，目录：PBZS2027)。MS：计算值427[(M+H)+]，测量值427[(M+H)+]。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ＝7.96-7.89(m,0.4H),7.87-7.82(m,0.6H),7.48-7.42(m,0.4H),7.39-7.34(m,0.6H),6.93-6.85(m,0.4H),6.76-6.68(m,0.6H),6.41-6.35(m,0.6H),6.28-6.17(m,1.4H),3.81-3.72(m,0.4H),3.68-3.58(m,0.6H),3.08-2.96(m,3H),2.95-2.83(m,1H),2.77-2.44(m,2H),2.11-1.55(m,3H),1.41-1.35(m,3H),1.21-1.13(m,3H)。
实例46
5-[[(3R,5S)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-5-氟-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈
5-[[(3R,5S)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-5-氟-3-哌啶基]-氨基]吡啶-2-甲腈(实例46)类似于实例23通过将N-[(3R)-3-甲基-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(化合物23.1)替换为N-[(3R,5R)-5-氟-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(CAS：1363378-08-8，PharmaBlock，目录：PBN20120299)。MS：计算值427[(M+H)+]，测量值427[(M+H)+]。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ＝7.92-7.89(m,0.5H),7.88-7.84(m,0.5H),7.44-7.40(m,0.5H),7.39-7.35(m,0.5H),6.89-6.84(m,0.5H),6.80-6.73(m,0.5H),6.36-6.30(m,0.5H),6.27-6.22(m,0.5H),6.22-6.16(m,1H),4.67-4.59(m,0.5H),4.57-4.48(m,0.5H),3.61-3.54(m,0.5H),3.50-3.44(m,0.5H),3.07-2.99(m,2.5H),2.93-2.85(m,0.5H),2.77-2.60(m,2H),2.50-2.38(m,0.5H),2.21-1.98(m,1.5H),1.72-1.50(m,1H),1.40-1.33(m,3H),1.20-1.12(m,3H)。
实例47
5-[[(3R,5S)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-5-甲基-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈
5-[[(3R,5S)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-5-甲基-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈(实例47)类似于实例23通过将N-[(3R)-3-甲基-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(化合物23.1)替换为N-[(3R,5S)-5-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(CAS：1187055-56-6，PharmaBlock，目录：PB06173)。MS：计算值423[(M+H)+]，测量值423[(M+H)+]。1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ＝7.89-7.84(m,0.5H),7.82-7.74(m,0.5H),7.46-7.42(m,0.5H),7.36-7.32(m,0.5H),6.90-6.83(m,0.5H),6.74-6.69(m,0.5H),6.33-6.26(m,1H),6.26-6.19(m,1H),3.45-3.36(m,0.5H),3.36-3.27(m,0.5H),3.16-3.30(m,1H),3.08-2.99(m,2.5H),2.95-2.82(m,1H),2.77-2.70(m,0.5H),2.06-1.95(m,1H),1.95-1.88(m,1H),1.82-1.72(m,1H),1.71-1.56(m,1H),1.41-1.33(m,3H),1.19-1.13(m,3H),0.83-0.77(m,3H)。
实例48
5-[[(3S,4S)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-氟-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈
5-[[(3S,4S)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-氟-3-哌啶基]-氨基]吡啶-2-甲腈(实例48)类似于实例23通过将N-[(3R)-3-甲基-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(化合物23.1)替换为N-[(3S,4S)-4-氟哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(CAS：1052713-48-0，PharmaBlock，目录：PBN20120291)。MS：计算值427[(M+H)+]，测量值427[(M+H)+]。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ＝8.10-8.02(m,1H),7.58-7.49(m,1H),7.10-6.97(m,1H),6.54-6.41(m,1H),6.41-6.30(m,1H),4.55-4.46(m,0.5H),4.45-4.35(m,0.5H),3.83-3.65(m,1H),3.19-2.98(m,3H),2.91-2.67(m,2H),2.60-2.39(m,1H),2.21-2.02(m,1H),1.96-1.73(m,1H),1.56-1.48(m,3H),1.30-1.20(m,3H)。
实例49
5-[[(3S,4S)-1-[3-乙基-7-(乙基氨基)-5-氟-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-氟-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈
5-[[(3S,4S)-1-[3-乙基-7-(乙基氨基)-5-氟-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-氟-3-哌啶基]-氨基]吡啶-2-甲腈(实例49)类似于实例23通过在步骤(a)中将中间体A替换为中间体B并且将N-[(3R)-3-甲基-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(化合物23.1)替换为N-[(3S,4S)-4-氟哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯。计算值441[(M+H)+]，测量值441[(M+H)+]。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ＝8.08-8.05(m,0.5H),8.04-8.01(m,0.5H),7.57-7.54(m,0.5H),7.53-7.50(m,0.5H),7.09-7.04(m,0.5H),7.01-6.94(m,0.5H),6.52-6.46(m,0.5H),6.44-6.31(m,1.5H),4.54-4.47(m,0.5H),4.45-4.36(m,0.5H),3.82-3.66(m,1H),3.18-3.12(m,2H),3.11-3.02(m,2H),2.94-2.71(m,1H),2.62-2.36(m,1H),2.22-1.73(m,4H),1.31-1.23(m,3H),0.73-0.63(m,3H)。
实例50
5-[[(3S,4S)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-羟基-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈
5-[[(3S,4S)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-氟-3-哌啶基]-氨基]吡啶-2-甲腈(实例50)类似于实例23通过在步骤(a)中将N-[(3R)-3-甲基-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(化合物23.1)替换为N-[(3S,4S)-4-羟基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(CAS：1932536-58-7，PharmaBlock，目录：PBS63423)。MS：计算值425[(M+H)+]，测量值425[(M+H)+]。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ＝8.06-8.02(m,0.4H),8.00-7.94(m,0.6H),7.56-7.50(m,0.4H),7.48-7.43(m,0.6H),7.05-6.99(m,0.4H),6.93-6.86(m,0.6H),6.47-6.43(m,0.6H),6.42-6.37(m,0.4H),6.35-6.29(m,1H),3.52-3.39(m,1.6H),3.36-3.32(m,0.4H),3.18-3.05(m,2H),3.01-2.86(m,1H),2.81-2.73(m,1H),2.39-2.30(m,1H),2.19-2.09(m,1H),2.01-1.90(m,1H),1.71-1.53(m,1H),1.49-1.44(m,3H),1.29-1.21(m,3H)。
实例51
5-[[(3S,4R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-羟基-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈
5-[[(3S,4S)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-羟基-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈(实例51)类似于实例23通过在步骤(a)中将N-[(3R)-3-甲基-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(化合物23.1)替换为N-[(3S,4S)-4-羟基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(CAS：1549812-73-8，PharmaBlock，目录：PBS63425)。MS：计算值为425[(M+H)+]，测量值为425[(M+H)+]。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ＝8.16-8.09(m,1H),7.52-7.43(m,1H),7.11-7.02(m,1H),6.51-6.44(m,0.5H),6.41-6.36(m,0.5H),6.35-6.25(m,1H),3.89-3.74(m,1.5H),3.72-3.65(m,0.5H),3.18-3.05(m,2H),3.00-2.86(m,1H),2.80-2.73(m,0.5H),2.70-2.58(m,1.5H),2.57-2.50(m,0.5H),2.48-2.37(m,0.5H),1.84-1.62(m,2H),1.49-1.42(m,3H),1.31-1.22(m,3H)。
实例52
N-[(3R,4R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-苯基-3-哌啶基]乙酰胺
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：(3R,4R)-3-硝基-4-苯基-3,4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(化合物52.3)的制备
化合物52.3根据参考文献制备：Advanced Synthesis and Catalysis.2012,354,991-994；Journal of Medicinal Chemistry.2019,62,3268-3285；以及其中引用的参考文献。向N-(2-硝基乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物52.2，993.0mg，5.2mmol)、(2R)-2-(二苯基((三甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷(113.3mg，348.6μmol)和苯甲酸(85.0mg，696.7μmol)在干燥DCM(10mL)中的溶液中缓慢地添加(E)-3-苯基丙-2-烯醛(化合物52.1，457.6mg，3.5mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后，逐滴添加TFA(793.7mg，7.0mmol)，并将反应混合物再搅拌2hr。将反应通过逐滴添加1N碳酸氢钠水溶液(20mL)来猝灭，再搅拌10min，并用DCM(30mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，以得到黄色油状物，将该黄色油状物通过手性HPLC进一步纯化，以得到化合物52.3(300mg，28.32％产率)和化合物52.4(55mg，5.2％产率)。MS：计算值305[(M+H)+]，测量值305[(M+H)+]。
步骤(b)：(3R,4R)-3-硝基-4-苯基-哌啶(化合物52.5)的制备
在0℃向(3R,4R)-3-硝基-4-苯基-3,4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(化合物52.3，300mg，1.0mmol)和三乙基硅烷(229.2mg，2.0mmol)在DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加TFA(1.14g，10.0mmol)。添加完成后，将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。然后，将反应通过滴加饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)来猝灭，再搅拌10min，并用二氯甲烷(20mL)萃取三次。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，以得到化合物52.5(200mg，97.6％产率)。MS：计算值207[(M+H)+]，测量值207[(M+H)+]。
步骤(c)：N-乙基-N-[5-氟-3-甲基-3-[(3R,4R)-3-硝基-4-苯基-1-哌啶基]-2-氧代-二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物52.6)的制备
向(3R,4R)-3-硝基-4-苯基-哌啶(化合物52.5，200mg，966.2μmol)和DIEA(626.7mg，4.9mmol)在异丙醇(10mL)中的溶液中添加N-(3-溴-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A，375.5mg，972.8μmol)，将所得混合物在室温搅拌2hr。将反应混合物用水(50mL)稀释，用EA(30mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，20g，30％至80％ EA在PE中)纯化，以得到化合物52.6(310mg，62.4％产率)。MS：计算值513[(M+H)+]，测量值513[(M+H)+]。
步骤(d)：N-[3-[(3R,4R)-3-氨基-4-苯基-1-哌啶基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(化合物52.7)的制备
向N-乙基-N-[5-氟-3-甲基-3-[(3R,4R)-3-硝基-4-苯基-1-哌啶基]-2-氧代-二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物52.6，310mg，0.6mmol)在乙醇/水(v/v，3:1，20mL)中的悬浮液中添加锌(395.4mg，6.0mmol)和氯化铵(323.5mg，6.0mmol)，然后将混合物在室温搅拌过夜。反应完成后，将混合物过滤并且将滤液真空浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯(80mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，20g，0％至10％ MeOH在DCM中)纯化，以得到化合物52.7(240mg，82.23％产率)。MS：计算值483[(M+H)+]，测量值483[(M+H)+]。
步骤(e)：N-[3-[(3R,4R)-3-乙酰胺基-4-苯基-1-哌啶基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(化合物52.8)的制备
向N-[3-[(3R,4R)-3-氨基-4-苯基-1-哌啶基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(化合物52.7，40mg，82.8μmol)和TEA(25.2mg，247μmol)在DCM(5mL)中的溶液添加Ac2O(10.2mg，0.1mmol)，将所得混合物在室温搅拌30min，然后用水稀释，用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，20g，20％至100％ EA在PE中)纯化，以得到化合物52.8(35mg，80.5％产率)。MS：计算值525[(M+H)+]，测量值525[(M+H)+]。
步骤(f)：N-[(3R,4R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-苯基-3-哌啶基]乙酰胺(实例52)的制备
向N-[3-[(3R,4R)-3-乙酰胺基-4-苯基-1-哌啶基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(化合物52.8，30mg，57.2μmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(5mL)。将反应混合物在室温搅拌2hr，然后浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到实例52(18mg，74.2％产率)。MS：计算值425[(M+H)+]，测量值425[(M+H)+]。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ＝7.34-7.27(m,2H),7.26-7.19(m,3H),6.72-6.62(m,1H),6.56-6.44(m,1H),4.52-4.32(m,1H),3.69-3.46(m,2H),3.22-3.15(m,2H),3.13-3.04(m,1H),3.02-2.94(m,0.5H),2.92-2.84(m,0.5H),2.81-2.70(m,1H),2.14-1.93(m,2H),1.81-1.74(m,3H),1.73-1.67(m,3H),1.33-1.21(m,3H)。
实例53
N-[(3R,4R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-苯基-3-哌啶基]乙烯磺酰胺
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：N-乙基-N-[5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R,4R)-4-苯基-3-(乙烯基磺酰基氨基)-1-哌啶基]二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物53.1)的制备
在0℃向N-[3-[(3R,4R)-3-氨基-4-苯基-1-哌啶基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(化合物52.7，30mg，62.2μmol)和TEA(18.9mg，185.2μmol)在DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加2-氯乙烷磺酰氯(12.2mg，75μmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液，将所得混合物在室温搅拌2hr。将反应用NaHCO3水溶液猝灭，用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，12g，在PE中的0％至100％的EA)，得到化合物53.1(20mg，56.2％收率)。MS：计算值573[(M+H)+]，测量值573[(M+H)+]。
步骤(b)：N-[(3R,4R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-苯基-3-哌啶基]乙烯磺酰胺(实例53)的制备
向N-乙基-N-[5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R,4R)-4-苯基-3-(乙烯基磺酰基氨基)-1-哌啶基]二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物53.1，20mg，35μmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(5mL)。将反应混合物在室温搅拌2hr，然后浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到实例53(9mg，54.5％产率)。MS：计算值473[(M+H)+]，测量值473[(M+H)+]。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ＝7.36-7.30(m,2H),7.29-7.20(m,3H),6.65-6.55(m,1H),6.52-6.44(m,1H),5.81-5.70(m,1H),5.56-5.48(m,1H),5.47-5.41(m,0.5H),5.40-5.34(m,0.5H),3.65-3.52(m,2H),3.47-3.34(m,1H),3.21-3.14(m,2H),2.96-2.68(m,2H),2.61-2.48(m,1H),2.08-1.90(m,2H),1.74-1.65(m,3H),1.34-1.25(m,3H)。
实例54
1-氰基-N-[(3R,4R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-苯基-3-哌啶基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：3-[[(3R,4R)-1-[7-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-苯基-3-哌啶基]氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(化合物54.2)的制备
向1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物54.1，25.0mg，124μmol)和DIEA(48.2mg，373μmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加HATU(52.0mg，137μmol)。在室温搅拌30min后，向反应混合物中添加N-[3-[(3R,4R)-3-氨基-4-苯基-1-哌啶基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(化合物52.7，60mg，124μmol)，将该反应化合物在室温再搅拌2hr。将反应混合物用水稀释，用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，20g，0％至100％ EA在PE中)纯化，以得到化合物54.2(70mg，84.6％产率)，为无色油状物。MS：计算值666[(M+H)+]，测量值666[(M+H)+]。
步骤(b)：1-氰基-N-[(3R,4R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-苯基-3-哌啶基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺(实例54)的制备
向3-[[(3R,4R)-1-[7-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-苯基-3-哌啶基]氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(化合物54.2，70mg，105μmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(5mL)。将反应混合物在室温搅拌2hr，然后浓缩，以得到油状物。向残余物在甲醇(5mL)中的溶液中添加乙酸钾(31.5mg，321μmol)和溴化氰(5.0mg，118μmol)，将所得混合物在室温搅拌5hr。将反应混合物用水(0.5mL)猝灭，然后浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过快速色谱法(硅胶，10g，0％至20％ MeOH在DCM中)纯化，以得到实例54(23mg，44.7％产率)。MS：计算值为491[(M+H)+]，测量值为491[(M+H)+]。1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ＝7.27-7.23(m,2H),7.22-7.15(m,3H),6.45-6.40(m,1H),6.35-6.29(m,1H),4.26-4.01(m,3H),4.00-3.91(m,1H),3.54-3.49(m,0.5H),3.43-3.39(m,0.5H),3.24-3.10(m,4H),2.98-2.90(m,0.5H),2.84-2.76(m,0.5H),2.71-2.62(m,0.5H),2.59-2.50(m,0.5H),2.48-2.38(m,1H),2.34-2.23(m,0.5H),2.20-2.05(m,0.5H),1.89-1.67(m,2H),1.52-1.47(m,3H),1.30-1.26(m,3H)。
实例55
5-[[(3R,4R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-苯基-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：N-乙基-N-[5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R,4R)-3-[(6-氰基-3-吡啶基)氨基]-4-苯基-1-哌啶基]二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物55.1)的制备
向5mL微波小瓶中添加在DMSO(5mL)中的N-[3-[(3R,4R)-3-氨基-4-苯基-1-哌啶基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(化合物52.7，80mg，166μmol)、5-氟吡啶-2-甲腈(30.4mg，249μmol)和DIEA(107.1mg，829μmol)。将小瓶盖上并在微波炉中在120℃加热5hr。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释，并用EA萃取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，40g，在PE中的0％至50％的EA)，得到化合物55.1(55mg，56.8％收率)。MS：计算值585[(M+H)+]，测量值585[(M+H)+]。
步骤(b)：5-[[(3R,4R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-苯基-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈(实例55)的制备
向N-乙基-N-[5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R,4R)-3-[(6-氰基-3-吡啶基)氨基]-4-苯基-1哌啶基]二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物55.1，55mg，94μmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(5mL)。将反应混合物在室温搅拌2hr，然后浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到实例55(17mg，37.3％产率)。MS：计算值485[(M+H)+]，测量值485[(M+H)+]。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ＝7.79-7.75(m,1H),7.42-7.35(m,1H),7.26-7.19(m,4H),7.18-7.11(m,1H),6.83-6.78(m,0.5H),6.77-6.73(m,0.5H),6.66-6.60(m,1H),6.51-6.42(m,1H),4.04-3.93(m,1H),3.70-3.55(m,1H),3.54-3.35(m,1H),3.19-3.13(m,2H),3.04-2.90(m,1H),2.83-2.64(m,2H),2.14-1.98(m,2H),1.72(s,3H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H)。
实例56
4-[2-[(3R,4R)-3-乙酰胺基-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-哌啶基]苯氧基]苯甲酸
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：4-(2-甲酰基苯氧基)苯甲酸甲酯(化合物56.2)的制备
向2-氟苯甲醛(815.7mg，6.6mmol)在DMA(20mL)中的溶液中添加4-羟基苯甲酸甲酯(化合物56.1，1000mg，6.6mmol)和K2CO3(2.7g，19.7mmol)，将所得混合物在170℃搅拌3hr。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释，用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，以得到化合物56.2(1.1g，65.3％产率)。MS：计算值257[(M+H)+]，测量值257[(M+H)+]。
步骤(b)：4-[2-[(E)-3-氧代丙-1-烯基]苯氧基]苯甲酸甲酯(化合物56.3)的制备
将4-(2-甲酰基苯氧基)苯甲酸甲酯(化合物56.2，1.1g，3.5mmol)和(三苯基亚正膦)乙醛(1.1g，3.5mmol)在THF(20mL)中的混合物回流过夜。将反应混合物浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过快速色谱法(硅胶，40g，20％至100％ EA在PE中)纯化，以得到化合物56.3(450mg，45.6％产率)。MS：计算值283[(M+H)+]，测量值283[(M+H)+]。
步骤(c)：(3R,4R)-4-[2-(4-甲氧基羰基苯氧基)苯基]-3-硝基-3,4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(化合物56.4)的制备
向N-(2-硝基乙基)氨基甲酸叔丁酯溶液(1374160-25-4，Bide Pharmatech，目录：BD00810616；464.9mg，2.4mmol)、(2R)-2-(二苯基((三甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷(53.0mg，163.1μmol)和苯甲酸(39.8mg，326.2μmol)在干燥二氯甲烷(5mL)中的溶液中缓慢地添加4-[2-[(E)-3-氧代丙-1-烯基]苯氧基]苯甲酸甲酯(化合物56.3，464.9mg，2.4mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后，逐滴添加TFA(547.2mg，4.8mmol)，并将反应混合物再搅拌2hr。将反应通过滴加1N碳酸氢钠水溶液(20mL)来猝灭并再搅拌10min，用DCM(50mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化，以得到黄色油状物，将该黄色油状物通过手性HPLC纯化，以得到化合物56.4(260mg，35.1％)。MS：计算值455[(M+H)+]，测量值455[(M+H)+]。
步骤(d)：4-[2-[(3R,4R)-3-硝基-4-哌啶基]苯氧基]苯甲酸甲酯(化合物56.5)的制备
在0℃向(3R,4R)-4-[2-(4-甲氧基羰基苯氧基)苯基]-3-硝基-3,4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯溶液(化合物56.4，240mg，0.5mmol)和三乙基硅烷(122.8mg，1.1mmol)在DCM(10mL)中的溶液逐滴添加TFA(602.1mg，5.2mmol)。添加完成后，将反应升温至室温并搅拌过夜。然后，将反应通过逐滴添加饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)来猝灭，再搅拌10min，并用二氯甲烷(20mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，以得到化合物56.5(170mg，95.5％产率)。MS：计算值为357[(M+H)+]，测量值为357[(M+H)+]。
步骤(e)：4-[2-[(3R,4R)-1-[7-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-硝基-4-哌啶基]苯氧基]苯甲酸甲酯(化合物56.6)的制备
向4-[2-[(3R,4R)-3-硝基-4-哌啶基]苯氧基]苯甲酸甲酯(化合物56.5，100mg，280.8μmol)和DIEA(181.3mg，1.4mmol)在异丙醇(8mL)中的溶液中添加N-(3-溴-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A，108.7mg，281.8μmol)，将所得混合物在室温搅拌2hr，然后用水(50mL)稀释，并用EA(30mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法(硅胶，20g，在PE中的30％至80％的EA)纯化，得到化合物56.6(160mg，86.0％收率)。MS：计算值663[(M+H)+]，测量值663[(M+H)+]。
步骤(f)：4-[2-[(3R,4R)-3-氨基-1-[7-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-哌啶基]苯氧基]苯甲酸甲酯(化合物56.7)的制备
向4-[2-[(3R,4R)-1-[7-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-硝基-4-哌啶基]苯氧基]苯甲酸甲酯(化合物56.6，200mg，302.1μmol)在乙醇/水(v/v，3：1，20mL)中的悬浮液中添加锌(197.3mg，3.0mmol)和氯化铵(161.4mg，3.0mmol)，然后将所得混合物在室温搅拌过夜。反应完成后，将混合物过滤并且将滤液真空浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯(80mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。溶剂去除后，将残余物通过快速色谱法(硅胶，20g，0％至10％ MeOH在DCM中)纯化，以得到化合物56.7(180mg，94.3％产率)。MS：计算值633[(M+H)+]，测量值633[(M+H)+]。
步骤(f)：4-[2-[(3R,4R)-3-乙酰胺基-1-[7-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-哌啶基]苯氧基]苯甲酸甲酯(化合物56.8)的制备
向4-[2-[(3R,4R)-3-氨基-1-[7-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-哌啶基]苯氧基]苯甲酸甲酯(化合物56.7，180mg，284.8μmol)和Et3N(86.4mg，847.0μmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加Ac2O(34.8mg，341.1μmol)，将所得混合物在室温搅拌30min。将反应混合物用水稀释，并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，以得到化合物56.8(160mg，83.3％产率)。MS：计算值675[(M+H)+]，测量值675[(M+H)+]。
步骤(g)：4-[2-[(3R,4R)-3-乙酰胺基-1-[7-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-哌啶基]苯氧基]苯甲酸(化合物56.9)的制备
向4-[2-[(3R,4R)-3-乙酰胺基-1-[7-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-哌啶基]苯氧基]苯甲酸甲酯(化合物56.8，170mg，251.9μmol)在甲醇(10mL)中的溶液中添加氢氧化钠水溶液(2N，5mL)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，用水(10mL)稀释，添加2N HCl以将混合物酸化至pH约5，并且然后用EA(30mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到化合物56.9(160mg，96.1％产率)。MS：计算值661[(M+H)+]，测量值661[(M+H)+]。
步骤(h)：4-[2-[(3R,4R)-3-乙酰胺基-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]的制备-4-哌啶基]苯氧基]苯甲酸(实例56)的制备
向4-[2-[(3R,4R)-3-乙酰胺基-1-[7-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-哌啶基]苯氧基]苯甲酸(化合物56.9，50mg，75.8μmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(5mL)。将反应混合物在室温搅拌2hr，然后浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到实例56(40mg，94.2％产率)。MS：计算值561[(M+H)+]，测量值561[(M+H)+]。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ＝8.09-7.95(m,2H),7.44-7.32(m,1H),7.30-7.22(m,1H),7.22-7.13(m,1H),7.06-6.97(m,2H),6.94-6.84(m,1H),6.63-6.52(m,1H),6.51-6.39(m,1H),4.66-4.44(m,1H),3.56-3.34(m,2H),3.19-3.13(m,2H),3.12-2.71(m,3H),2.09-1.95(m,2H),1.75(s,3H),1.72-1.67(m,3H),1.31-1.23(m,3H)。
实例57
4-[2-[(3R,4R)-3-乙酰氨基-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-哌啶基]苯氧基]苯甲酰胺
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：N-乙基-N-[5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R,4R)-3-乙酰胺基-4-[2-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯基]-1-哌啶基]二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物57.1)的制备
向4-[2-[(3R,4R)-3-乙酰氨基-1-[7-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-哌啶基]苯氧基]苯甲酸(化合物56.9，110mg，166.7μmol)在DMF(5mL)中的溶液添加氯化铵(89.0mg，1.66mmol)、HATU(75.9mg，0.2mmol)和DIEA(107.6mg，834.1μmol)，将所得混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用水猝灭，并用EA萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法(硅胶，20g，0％至15％ MeOH的DCM溶液)纯化，以得到化合物57.1(82mg，74.7％产率)。MS：计算值660[(M+H)+]，测量值660[(M+H)+]。
步骤(b)：4-[2-[(3R,4R)-3-乙酰氨基-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-哌啶基]苯氧基]苯甲酰胺(实例57)的制备
向N-乙基-N-[5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R,4R)-3-乙酰氨基-4-[2-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯基]-1-哌啶基]二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物57.1，25mg，37.9μmol)在DCM(10mL)中的溶液添加TFA(5mL)。将反应混合物在室温搅拌2hr，然后浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到实例57(15mg，52.9％产率)。MS：计算值560[(M+H)+]，测量值560[(M+H)+]。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ＝7.89(d,J＝8.7Hz,2H),7.36(br d,J＝7.6Hz,1H),7.29-7.22(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.06-6.98(m,2H),6.90-6.84(m,1H),6.67-6.57(m,1H),6.54-6.44(m,1H),4.67(br s,1H),3.65-3.44(m,2H),3.18-3.11(m,3H),3.05-2.86(m,2H),2.09-1.98(m,2H),1.77-1.72(m,6H),1.30-1.25(m,3H)。
实例58
N-[(3R,4R)-4-[2-(4-氰基苯氧基)苯基]-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]乙酰胺
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：N-乙基-N-[5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R,4R)-3-乙酰胺基-4-[2-(4-[氰基苯氧基)苯基]-1-哌啶基]二氢吲哚-7-基]氨基甲酸酯(化合物58.1)的制备
向N-乙基-N-[5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R,4R)-3-乙酰氨基-4-[2-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯基]-1-哌啶基]二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物57.1，50mg，75.8μmol)在DCM(10mL)中的溶液添加Et3N(38.3mg，37.5μmol)，然后添加TFAA(31.8mg，145.8μmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用水猝灭，并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法(硅胶，10g，0％至100％ EA的PE溶液)纯化，以得到化合物58.1(35mg，72.0％产率)。MS：计算值642[(M+H)+]，测量值642[(M+H)+]。
步骤(b)：N-[(3R,4R)-4-[2-(4-氰基苯氧基)苯基]-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]乙酰胺(实例58)的制备
向N-乙基-N-[5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R,4R)-3-乙酰氨基-4-[2-(4-氰基苯氧基)苯基]-1-哌啶基]二氢吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物58.1，35mg，54.6μmol)在DCM(10mL)中的溶液添加TFA(5mL)。将反应混合物在室温搅拌2hr，然后浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到实例58(15mg，50.7％产率)。MS：计算值542[(M+H)+]，测量值542[(M+H)+]。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝7.72(d,J＝8.9Hz,2H),7.38(br d,J＝7.8Hz,1H),7.31-7.25(m,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),6.92(brd,J＝7.9Hz,1H),6.61-6.56(m,1H),6.50-6.42(m,1H),4.63-4.47(m,1H),3.54-3.35(m,2H),3.19-3.13(m,2H),3.09-2.99(m,1H),2.96-2.76(m,2H),2.09-1.94(m,2H),1.74(d,J＝2.1Hz,3H),1.70(d,J＝5.6Hz,3H),1.32-1.24(m,3H)。
实例59A和59B
(3R,4R)-1-[(3R)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-苯基-哌啶-3-甲酰胺和(3R,4R)-1-[(3S)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-苯基-哌啶-3-甲酰胺
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：(3R)-3-(8-喹啉基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物59.2)的制备
在0℃，向(3R)-1-叔丁氧基羰基哌啶-3-甲酸(化合物59.1，20g，87.23mmol)和DIEA(30.39mL，174.47mmol)在DCM(250mL)中的溶液添加HATU(39.8g，104.68mmol)，将所得混合物搅拌30min，并且然后添加喹啉-8-胺(13.83g，95.96mmol)。将反应混合物缓慢加热至20℃，并在20℃再搅拌16小时。用DCM(500mL)稀释该混合物、用水(200mL)、盐水(300mL)洗涤、用Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过快速色谱法(硅胶，330g，0％至40％ EA的PE溶液)纯化，以得到化合物59.2(18g，58.1％产率)。MS：计算值356[(M+H)+]，测量值356[(M+H)+]。
步骤(b)：(3R,4R)-4-苯基-3-(8-喹啉基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物59.3)的制备
使(3R)-3-(8-喹啉基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物59.2，9g，25.32mmol)、碘苯(25.83g，126.61mmol)、Pd(OAc)2(1.14g，5.06mmol)和AgOAc(2.59mL，50.64mmol)的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后在N2气氛下将所得混合物在110℃搅拌18小时。冷却至室温后，将反应混合物用EA(500mL)和水(200mL)稀释，然后过滤，并将滤饼用EA(100mL)洗涤两次。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法(硅胶，120g，在PE中的0至20％的EA)纯化，得到化合物59.3(4.25g，38.9％收率)。MS：计算值432[(M+H)+]，测量值432[(M+H)+]。
步骤(c)：(3R,4R)-3-[叔丁氧基羰基(8-喹啉基)氨基甲酰基]-4-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物59.4)的制备
向(3R,4R)-4-苯基-3-(8-喹啉基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物59.3，3g，6.95mmol)在乙腈(50mL)中的溶液添加(Boc)2O(15.17g，69.52mmol)和DMAP(2.27g，13.9mmol)，将所得混合物加热至90℃并搅拌16小时。冷却至室温后，将反应混合物用EA(500mL)稀释、用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤、经Na2SO4干燥、并真空浓缩。残余物通过快速色谱法(硅胶，40g，0％至20％ EA的PE溶液)纯化，以得到化合物59.4(3.2g，86.7％产率)。MS：计算值532[(M+H)+]，测量值532[(M+H)+]。
步骤(d)：(3R,4R)-1-叔丁氧基羰基-4-苯基-哌啶-3-甲酸(化合物59.5)的制备
在0℃，向(3R,4R)-3-[叔丁氧基羰基(8-喹啉基)氨基甲酰基]-4-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物59.4，3.2g，6.02mmol)在THF(30mL)和水(10mL)中的溶液添加LiOH(506mg，12.05mmol)和H2O2(10.23g，90.29mmol)。将所得混合物温热至20℃并在此温度搅拌16小时。用Na2SO3水溶液(50mL)猝灭反应，并用EA(300mL)萃取。将有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，以得到化合物59.5(1.0g，51.7％产率)。MS：计算值306[(M+H)+]，测量值328[(M+Na)+]。
步骤(e)：(3R,4R)-3-氨基甲酰基-4-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物59.6)的制备
在0℃，向(3R,4R)-1-叔丁氧基羰基-4-苯基-哌啶-3-甲酸(化合物59.5，200mg，0.65mmol)和DIEA(0.23mL，1.32mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加HATU(232mg，0.99mmol)，将所得混合物在该温度下搅拌15分钟，并且然后添加NH4Cl(53.0mg，0.99mmol)。将反应混合物缓慢温热至20℃并在20℃搅拌16小时。通过制备型HPLC纯化混合物，以得到化合物59.6(150mg，75.9％产率)。MS：计算值305[(M+H)+]；测量值327[(M+Na)+]。
步骤(f)：N-[(3R)-3-[(3R,4R)-3-氨基甲酰基-4-苯基-1-哌啶基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯和N-[(3S)-3-[(3R,4R)-3-氨基甲酰基-4-苯基-1-哌啶基]-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(化合物59.7a和59.7b)的制备
向(3R,4R)-3-氨基甲酰基-4-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物59.6，150mg，0.49mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加TFA(1.5mL)。将反应混合物在室温搅拌2hr，然后浓缩，以得到油状物。向该残余物和DIEA(0.26mL，1.47mmol)在异丙醇(5mL)中的溶液添加N-(3-溴-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-7-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A，150mg，0.39mmol)。在室温搅拌1小时后，将反应混合物浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，以得到化合物59.7a(较快洗脱，90mg，36.0％产率)和化合物59.7b(较慢洗脱，100mg，40.0％产率)。MS：计算值511[(M+H)+]，测量值511[(M+H)+]。
步骤(g)：实例59A和实例59B的制备
向化合物59.7a(90mg，176.1μmol)在DCM(5mL)中的溶液添加TFA(1.5mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩以得到粗产物，将粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到实例59A(35.7mg，49.4％产率)。MS：计算值411[(M+H)+]，测量值411[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.99(s,1H),7.77(s,1H),7.23-7.12(m,5H),6.92(s,1H),6.37(d,J＝6.8Hz,1H),6.31(d,J＝12.4Hz,1H),5.17(brs,1H),3.13-2.96(m,5H),2.87-2.78(m,1H),2.64-2.56(m,1H),2.34-2.18(m,2H),1.70-1.61(m,1H),1.41(s,3H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。
向化合物59.7b(100mg，195.6μmol)在DCM(5mL)中的溶液添加TFA(1.5mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩以得到粗产物，将粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到实例59B(46.9mg，58.5％产率)，其为白色固体。MS：计算值411[(M+H)+]，测量值411[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.96(s,1H),7.77(s,1H),7.21-7.11(m,5H),6.83(s,1H),6.39-6.30(m,2H),5.17(t,J＝4.0Hz,1H),3.13-3.06(m,2H),3.06-3.00(m,2H),2.86-2.81(m,1H),2.65-2.61(m,1H),2.54–2.52(m,1H),2.39(t,J＝10.4Hz,1H),2.24-2.13(m,1H),1.64(d,J＝10.8Hz,1H),1.40(s,3H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例60A和60B
(3R,4R)-1-[(3R)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-N-甲基-4-苯基-哌啶-3-甲酰胺和(3R,4R)-1-[(3S)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-N-甲基-4-苯基-哌啶-3-甲酰胺
类似于实例59A和实例59B，通过在步骤(e)中用乙胺代替NH4Cl制备实例60A和实例60B。
实例60A MS：计算值425[(M+H)+]，测量值425[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.69(s,1H),7.90,(s,1H),7.34-7.27(m,2H),7.26-7.20(m,1H),7.12(d,J＝7.2Hz,2H),6.66(d,J＝7.2Hz,1H),6.49(d,J＝12.0Hz,1H),3.48-3.24(m,4H),3.13–3.08(m,3H),2.89-2.87(m,1H),2.43–2.42(m,4H),1.89(d,J＝13.2Hz,1H),1.68(s,3H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例60B MS：计算值425[(M+H)+]，测量值425[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.43(s,1H),7.98(s,1H),7.30-7.24(m,2H),7.22-7.18(m,1H),7.12-7.10(m,2H),6.75-6.54(m,1H),6.46(d,J＝12.4Hz,1H),3.31–3.17(m,3H),3.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.05–2.83(m,2H),2.79-2.67(m,1H),2.49–2.39(m,4H),1.90-1.74(m,1H),1.63(s,3H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例61A和61B
(3R,4R)-1-[(3R)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-N,4-二苯基-哌啶-3-甲酰胺和(3R,4RR)-1-[(3S)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-N,4-二苯基-哌啶-3-甲酰胺
类似于实例59A和实例59B，通过在步骤(e)中用苯胺代替NH4Cl制备实例61A和实例61B。
实例61A MS：计算值487[(M+H)+]，测量值487[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.49(s,1H),7.56-7.41(m,2H),7.31-7.21(m,5H),7.20-7.15(m,3H),7.08-7.01(m,1H),6.64-6.47(m,1H),6.41(d,J＝10.2Hz,1H),3.44-3.15(m,3H),3.10(q,J＝7.2Hz,2H),3.04-2.79(m,3H),2.45-2.36(m,1H),1.93-1.76(m,1H),1.73-1.48(m,3H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例61B MS：计算值487[(M+H)+]，测量值487[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.39(s,1H),7.57-7.40(m,2H),7.31-7.20(m,5H),7.19-7.14(m,3H),7.07-7.01(m,1H),6.74-6.51(m,1H),6.49-6.37(m,1H),3.43-3.18(m,3H),3.11(q,J＝6.8Hz,2H),2.99-2.77(m,3H),2.47-2.37(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.73-1.49(m,3H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例62A和62B
(3R,4R)-N-苄基-1-[(3R)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-苯基-哌啶-3-甲酰胺和(3R,4R)-N-苄基-1-[(3S)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-苯基-哌啶-3-甲酰胺
类似于实例59A和实例59B，通过在步骤(e)中用苯基甲胺代替NH4Cl制备实例62A和实例62B。
实例62A MS：计算值501[(M+H)+]，测量值501[(M+H)+]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.97(s,1H),8.75(t,J＝6.0Hz,1H),7.32-7.26(m,2H),7.26-7.22(m,1H),7.21–7.17(m,5H),7。12-7.07(m,2H),6.33-6.25(m,2H),5.18(t,J＝4.4Hz,1H),4.27–4.15(m,2H),3.12-3.01(m,4H),2.87-2.81(m,1H),2.65(d,J＝1.6Hz,1H),2.57(dd,J＝12.0,3.6Hz,2H),2.34-2.22(m,1H),1.65(dd,J＝13.2,2.0Hz,1H),1.35(s,3H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例62B MS：计算值501[(M+H)+]，测量值501[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.98(s,1H),8.78(t,J＝5.6Hz,1H),7.37-7.30(m,4H),7.29-7.24(m,1H),7.23-7.18(m,2H),7.16-7.08(m,3H),6.29(dd,J＝12.4,2.4Hz,1H),5.98(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),5.17(t,J＝4.4Hz,1H),4.35(dd,J＝14.4,6.0Hz,1H),4.18(dd,J＝14.4,5.2Hz,1H),3.18(d,J＝12.0Hz,1H),3.11-3.03(m,2H),2.91–2.82(m,2H),2.78(dd,J＝12.0,2.8Hz,1H),2.68(d,J＝4.4Hz,1H),2.35-2.27(m,1H),2.18-2.07(m,1H),1.64-1.56(m,1H),1.30(s,3H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例63A和63B
(3S,4S)-1-[(3R)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-苯基-哌啶-3-甲酰胺和(3S,4S)-1-[(3S)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-苯基-哌啶-3-甲酰胺
类似于实例59A和实例59B,通过在步骤(a)中用(3S)-1-叔丁氧基羰基哌啶-3-甲酸代替(3R)-1-叔丁氧基羰基哌啶-3-甲酸(化合物59.1)制备实例63A和实例63B。
实例63A MS：计算值411[(M+H)+]，测量值411[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.06(s,1H),7.73(s,1H),7.47-7.08(m,5H),6.97(s,1H),6.60-6.18(m,2H),5.27(s,1H),3.18-2.97(m,5H),2.95-2.83(m,1H),2.77-2.59(m,2H),2.41-2.15(m,1H),1.73–1.70(m,1H),1.54-1.37(m,3H),1.21(t,J＝7.2,3H)。
实例63B MS：计算值411[(M+H)+]，测量值411[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.05(s,1H),7.71(m,1H),7.33-7.06(m,5H),6.88(m,1H),6.58-6.22(m,2H),5.26(s,1H),3.24-3.00(m,5H),2.95-2.86(m,1H),2.77-2.68(m,1H),2.65-2.56(m,1H),2.36-2.18(m,1H),1.83-1.62(m,1H),1.57-1.36(m,3H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H)。
生物学实例
实例64：体外PDHK1活性的50％抑制浓度(IC50)
PDHK1活性的化合物的抑制效力通过酶法测定。丙酮酸脱氢酶复合物(PDHc)是催化丙酮酸和硫辛酰胺的反应以生成乙酰化二氢硫辛酰胺和二氧化碳的酶。PDHc具有三个亚基：E1、E2和E3。E1具有3个丝氨酸磷酸化位点：S293、S232和S300。如果E1被磷酸化，则PDH就会失活。PDHK可以磷酸化PDH复合物(PDC)中的PDH蛋白(也称为PDHE1)以使其失活。在PDHK1酶法检测中，最终反应混合物含有1nM PDHK1(从大肠杆菌内部纯化)、25nM PDHE1(从大肠杆菌内部纯化)和20μM ATP，并且实验在30℃反应45分钟。加入检测试剂AlphaScreen组氨酸(镍螯合物，来自Perkin Elmer)和抗磷酸化s-293抗体(来自Abcam)、抗兔IgG Alpha(来自Perkin Elmer)后，将板在30℃孵育60min，然后使用光度计(Envision)测量光的变化。
表1：本发明的化合物针对PDHK1的酶IC50值
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Claims (27)

1.一种式(I)化合物，
其中
R1为C1-6烷基；
R2为C1-6烷基；
R3为OR4、-(CH2)n-R5、NR6R7、COR8或R9；其中
R4为被独立地选自羧基、卤素、羟基、甲酰基、卤代磺酰基和C1-6烷基的取代基取代一次或两次的苯基；
R5为被氨基甲酰基、羧基或氰基取代的苯基；
R6为H、C1-6烷基、C1-6烷基羰基或氨基甲酰基；
R7为C2-6烯基磺酰基，
被独立地选自卤素、羟基和卤代磺酰基的取代基取代一次、两次或三次的苯甲酰基，
CORa，其中Ra为1,1-二氧代硫杂环己烷基、C1-6烷基、氰基氮杂螺[3.3]庚烷基、卤代C1-6烷基羰基-氮杂螺[3.3]庚烷基、C2-6烯基羰基-氮杂螺[3.3]庚烷基、氰基氮杂环丁烷基或氰基哌啶基，
被独立地选自氰基、羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基羰基、卤代磺酰基、卤代磺酰基氧基和C2-6烯基磺酰基的取代基取代一次或两次的苯基，
被氰基取代的吡嗪基，
被独立地选自卤素、C1-6烷基、羧基、氨基甲酰基、氰基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、卤代磺酰基和卤代磺酰基氧基的取代基取代一次或两次的吡啶基，或者
被氰基取代的嘧啶基；
R8为氨基、C1-6烷基氨基、苯基氨基或苄基氨基；
R9为C1-6烷基、卤素、羟基、苯基、(羧基苯氧基)苯基、(氨基甲酰基苯氧基)苯基或(氰基苯氧基)苯基；
A1为CH；
A2为CRb，其中Rb为卤素；
A3为CH；
n为1、2、3、4、5或6；
或其药用盐。
2.一种式(II)化合物，
其中
R1为C1-6烷基；
R2为C1-6烷基；
R3a为H；
R3b为OR4、-(CH2)n-R5、NR6R7或COR8；其中
R4为被独立地选自羧基、卤素、羟基、甲酰基、卤代磺酰基和C1-6烷基的取代基取代一次或两次的苯基；
R5为被氨基甲酰基、羧基或氰基取代的苯基；
R6为H、C1-6烷基、C1-6烷基羰基或氨基甲酰基；
R7为C2-6烯基磺酰基，
被独立地选自卤素、羟基和卤代磺酰基的取代基取代一次、两次或三次的苯甲酰基，
CORa，其中Ra为1,1-二氧代硫杂环己烷基、C1-6烷基、氰基氮杂螺[3.3]庚烷基、卤代C1-6烷基羰基-氮杂螺[3.3]庚烷基、C2-6烯基羰基-氮杂螺[3.3]庚烷基、氰基氮杂环丁烷基或氰基哌啶基，
被独立地选自氰基、羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基羰基、卤代磺酰基、卤代磺酰基氧基和C2-6烯基磺酰基的取代基取代一次或两次的苯基，
被氰基取代的吡嗪基，
被独立地选自卤素、C1-6烷基、羧基、氨基甲酰基、氰基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、卤代磺酰基和卤代磺酰基氧基的取代基取代一次或两次的吡啶基，或者
被氰基取代的嘧啶基；
R8为氨基、C1-6烷基氨基、苯基氨基或苄基氨基；
R3c为H或C1-6烷基；
R3d为H或R9；其中R9为C1-6烷基、卤素、羟基、苯基、(羧基苯氧基)苯基、(氨基甲酰基苯氧基)苯基或(氰基苯氧基)苯基；
R3e为H或卤素；
R3f为H；
A1为CH；
A2为CRb，其中Rb为卤素；
A3为CH；
n为1、2、3、4、5或6；
或其药用盐。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R4为甲酰基(羟基)苯基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R4为3-甲酰基-4-羟基苯基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R6为H。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
R7为CORa，其中Ra为C1-6烷基、氰基氮杂螺[3.3]庚烷基、卤代C1-6烷基羰基-氮杂螺[3.3]庚烷基或C2-6烯基羰基-氮杂螺[3.3]庚烷基，
被独立地选自C1-6烷氧基、卤代磺酰基和C2-6烯基磺酰基的取代基取代一次或两次的苯基，或者
被氰基或卤代磺酰基氧基取代的吡啶基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中
R7为CORa，其中Ra为乙酰基、氰基氮杂螺[3.3]庚烷基、(氯乙酰基)氮杂螺[3.3]庚烷基或(丙烯酰基)氮杂螺[3.3]庚烷基，
被独立地选自甲氧基、氟磺酰基和乙烯基磺酰基的取代基取代一次或两次的苯基，或者
被氰基或氟磺酰基氧基取代的吡啶基。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R9为C1-6烷基、苯基或(氰基苯氧基)苯基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R9为甲基、苯基或(氰基苯氧基)苯基。
10.根据权利要求1或2所述的化合物，其中n为1。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为C1-6烷基；
R2为C1-6烷基；
R3为OR4、NR6R7或R9，其中
R4为甲酰基(羟基)苯基；
R6为H；
R7为CORa，其中Ra为C1-6烷基、氰基氮杂螺[3.3]庚烷基、卤代C1-6烷基羰基-氮杂螺[3.3]庚烷基或C2-6烯基羰基-氮杂螺[3.3]庚烷基，
被独立地选自C1-6烷氧基、卤代磺酰基和C2-6烯基磺酰基的取代基取代一次或两次的苯基，或者
被氰基或卤代磺酰基氧基取代的吡啶基；
R9为C1-6烷基、苯基或(氰基苯氧基)苯基；
A1为CH；
A2为CRb，其中Rb为卤素；
A3为CH；
或其药用盐。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中
R1为乙基；
R2为甲基或乙基；
R3为OR4、NR6R7或R9，其中
R4为甲酰基(羟基)苯基；
R6为H；
R7为CORa，其中Ra为甲基、氰基氮杂螺[3.3]庚烷基、(氯乙酰基)氮杂螺[3.3]庚烷基或(丙烯酰基)氮杂螺[3.3]庚烷基，被独立地选自甲氧基、氟磺酰基和乙烯基磺酰基的取代基取代一次或两次的苯基，或者
被氰基或氟磺酰基氧基取代的吡啶基；
R9为甲基、苯基或(氰基苯氧基)苯基；
A1为CH；
A2为CRb，其中Rb为氟；
A3为CH；
或其药用盐。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中
R1为乙基；
R2为甲基或乙基；
R3为OR4、NR6R7或R9，其中
R4为3-甲酰基-4-羟基苯基；
R6为H；
R7为乙酰基、2-氰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基、2-(2-氯乙酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基或2-丙-2-烯酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基、4-氟磺酰基-3-甲氧基苯基、4-乙烯基磺酰基苯基、6-氰基-3-吡啶基或6-氟磺酰基氧基-3-吡啶基；
R9为甲基、苯基或2-(4-氰基苯氧基)苯基；
A1为CH；
A2为CRb，其中Rb为氟；
A3为CH；
或其药用盐。
14.根据权利要求2所述的化合物，其中
R1为C1-6烷基；
R2为C1-6烷基；
R3a为H；
R3b为OR4或NR6R7；其中
R4为甲酰基(羟基)苯基；
R6为H；
R7为CORa，其中Ra为C1-6烷基、氰基氮杂螺[3.3]庚烷基、卤代C1-6烷基羰基-氮杂螺[3.3]庚烷基或C2-6烯基羰基-氮杂螺[3.3]庚烷基，
被独立地选自C1-6烷氧基、卤代磺酰基和C2-6烯基磺酰基的取代基取代一次或两次的苯基，或者
被氰基或卤代磺酰基氧基取代的吡啶基；
R3c为H或C1-6烷基；
R3d为H或R9；其中R9为C1-6烷基、苯基或(氰基苯氧基)苯基；
R3e为H；
R3f为H；
A1为CH；
A2为CRb，其中Rb为卤素；
A3为CH；
或其药用盐。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中
R1为乙基；
R2为甲基或乙基；
R3a为H；
R3b为OR4或NR6R7；其中
R4为甲酰基(羟基)苯基；
R6为H；
R7为CORa，其中Ra为甲基、氰基氮杂螺[3.3]庚烷基、(氯乙酰基)氮杂螺[3.3]庚烷基或(丙烯酰基)氮杂螺[3.3]庚烷基，
被独立地选自甲氧基、氟磺酰基和乙烯基磺酰基的取代基取代一次或两次的苯基，或者
被氰基或氟磺酰基氧基取代的吡啶基；
R3c为H或甲基；
R3d为H或R9；其中R9为甲基、苯基或(氰基苯氧基)苯基；
R3e为H；
R3f为H；
A1为CH；
A2为CRb，其中Rb为氟；
A3为CH；
或其药用盐。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中
R1为乙基；
R2为甲基或乙基；
R3a为H；
R3b为OR4或NR6R7；其中
R4为甲酰基(羟基)苯基；
R6为H；
R7为乙酰基、2-氰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基、2-(2-氯乙酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基或2-丙-2-烯酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基、4-氟磺酰基-3-甲氧基苯基、4-乙烯基磺酰基苯基、6-氰基-3-吡啶基或6-氟磺酰基氧基-3-吡啶基；
R3c为H或甲基；
R3d为H或R9；其中R9为甲基、苯基或2-(4-氰基苯氧基)苯基；
R3e为H；
R3f为H；
A1为CH；
A2为CRb，其中Rb为氟；
A3为CH；
或其药用盐。
17.一种化合物，其选自：
2-氯-4-[[(3R)-1-[(3R)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氧基]苯甲酸；
2-氯-4-[[(3R)-1-[(3S)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氧基]苯甲酸；
5-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氧基]-2-羟基-苯甲醛；
4-[[(3R)-1-[(3R)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氧基]苯磺酰氟；
4-[[(3R)-1-[(3S)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氧基]苯磺酰氟；
4-[[(3R)-1-[(3R)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氧基]-2-甲氧基-苯磺酰氟；
4-[[(3R)-1-[(3S)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氧基]-2-甲氧基-苯磺酰氟；
4-[[(3S)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]甲基]苯甲酸；
4-[[(3S)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]甲基]苯甲酰胺；
4-[[(3S)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]甲基]苯甲腈；
4-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]苯甲腈；
4-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]-2-羟基-苯甲腈；
5-[[(3S)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲酸；
5-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲酸；
5-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲酰胺；
5-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈；
6-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡啶-3-甲腈；
5-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
6-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]哒嗪-3-甲腈；
5-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]嘧啶-2-甲腈；
7-(乙基氨基)-5-氟-3-[(3R)-3-[[6-(羟基甲基)-3-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]-3-甲基-二氢吲哚-2-酮；
7-(乙基氨基)-5-氟-3-[(3R)-3-[4-(2-羟基乙酰基)苯胺基]-1-哌啶基]-3-甲基-二氢吲哚-2-酮；
7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-3-[(3R)-3-[(6-甲磺酰基-3-吡啶基)氨基]-1-哌啶基]二氢吲哚-2-酮；
7-(乙基氨基)-5-氟-3-[(3R)-3-[(6-羟基-3-吡啶基)氨基]-1-哌啶基]-3-甲基-二氢吲哚-2-酮；
3-氯-5-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈；
5-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-甲基-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈；
5-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]-甲基-氨基]吡啶-2-甲酰胺；
N-(6-氰基-3-吡啶基)-N-[(3R)-1-[3-乙基-7-(乙基氨基)-5-氟-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]乙酰胺；
1-(6-氰基-3-吡啶基)-1-[(3R)-1-[3-乙基-7-(乙基氨基)-5-氟-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]脲；
3-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]苯磺酰氟；
4-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]-2-甲氧基-苯磺酰氟；
6-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡啶-3-磺酰氟；
4-甲基-6-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基]吡啶-3-磺酰氟；
7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-(3-氟磺酰基氧基苯胺基)-1-哌啶基]二氢吲哚；
7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-(4-氟磺酰基氧基苯胺基)-1-哌啶基]二氢吲哚；
7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-3-[(3R)-3-[(6-氟磺酰基氧基-3-吡啶基)氨基]-1-哌啶基]二氢吲哚；
7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-3-[(3R)-3-(4-乙烯基磺酰基苯胺基)-1-哌啶基]二氢吲哚-2-酮；
N-[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]-3,5-二氟-4-羟基-苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]-1,1-二氧代-噻烷-4-甲酰胺；
2-氰基-N-[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺；
1-氰基-N-[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]哌啶-4-甲酰胺；
2-氰基-N-[(3R)-1-[3-乙基-7-(乙基氨基)-5-氟-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺；
2-(2-氯乙酰基)-N-[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺；
N-[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]-2-丙-2-烯酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺；
3-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基甲酰基]苯磺酰氟；
4-[[(3R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]氨基甲酰基]苯磺酰氟；
7-(乙基氨基)-5-氟-3-[(3R)-3-[(3-氟磺酰基氧基苯甲酰基)氨基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚；
5-[[(3R,5R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-5-氟-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈；
5-[[(3R,5S)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-5-氟-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈；
5-[[(3R,5S)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-5-甲基-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈；
5-[[(3S,4S)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-氟-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈；
5-[[(3S,4S)-1-[3-乙基-7-(乙基氨基)-5-氟-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-氟-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈；
5-[[(3S,4S)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-羟基-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈；
5-[[(3S,4R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-羟基-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈；
N-[(3R,4R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-苯基-3-哌啶基]乙酰胺；
N-[(3R,4R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-苯基-3-哌啶基]乙烯磺酰胺；
1-氰基-N-[(3R,4R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-苯基-3-哌啶基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
5-[[(3R,4R)-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-苯基-3-哌啶基]氨基]吡啶-2-甲腈；
4-[2-[(3R,4R)-3-乙酰胺基-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-哌啶基]苯氧基]苯甲酸；
4-[2-[(3R,4R)-3-乙酰胺基-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-哌啶基]苯氧基]苯甲酰胺；
N-[(3R,4R)-4-[2-(4-氰基苯氧基)苯基]-1-[7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-3-哌啶基]乙酰胺；
(3R,4R)-1-[(3R)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-苯基-哌啶-3-甲酰胺；
(3R,4R)-1-[(3S)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-苯基-哌啶-3-甲酰胺；
(3R,4R)-1-[(3R)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-N-甲基-4-苯基-哌啶-3-甲酰胺；
(3R,4R)-1-[(3S)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-N-甲基-4-苯基-哌啶-3-甲酰胺；
(3R,4R)-1-[(3R)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-N,4-二苯基-哌啶-3-甲酰胺；
(3R,4R)-1-[(3S)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-N,4-二苯基-哌啶-3-甲酰胺；
(3R,4R)-N-苄基-1-[(3R)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-苯基-哌啶-3-甲酰胺；
(3R,4R)-N-苄基-1-[(3S)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-苯基-哌啶-3-甲酰胺；
(3S,4S)-1-[(3R)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-苯基-哌啶-3-甲酰胺；以及
(3S,4S)-1-[(3S)-7-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3-基]-4-苯基-哌啶-3-甲酰胺；
或其药用盐。
18.一种用于制备根据权利要求1至16中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括以下步骤中的任一者：
a)使用合适的酸，诸如三氟乙酸对式(XX)化合物，
进行脱保护，以形成式(IV)化合物，
b)在碱，诸如DIPEA和K2CO3的存在下，经由芳族取代、酰化、磺化或偶联进行式(XXIV)化合物，R7-Q，与式(XXIII)化合物，之间的反应，以提供最终的式(V)化合物，/>
c)在碱，诸如DIPEA、TEA和KOAc的存在下，经由式(XXX)化合物，与BrCN、C2-6烯基羰基氯或C2-6烯基磺酰氯的反应来形成式(VI)化合物，
d)使用三氟乙酸对式(XXXII)化合物，
进行脱保护，以得到式(VII)化合物，
其中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R3a、R3c、R3d、R3e、R3f、A1、A2、A3和n如权利要求1至17中任一项所定义；环B为未被取代的或被取代的杂环基，具体地，环B选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和氮杂螺[3.3]庚烷基；W为氰基、卤代C1-6烷基羰基、C2-6烯基羰基或C2-6烯基磺酰基；Rc为NR6R7、OR4或-(CH2)n-R5；Q为F、Cl或OH。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或药用盐，其用作治疗活性物质。
20.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至17中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。
21.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物用于抑制PDHK1的用途。
22.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物用于治疗或预防自身免疫性和炎症性疾病或癌症的用途；其中自身免疫性和炎症性疾病选自炎症性肠道疾病(IBD)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、特发性肺纤维化(IPF)、银屑病、系统性红斑狼疮(SLE)；其中癌症选自口咽鳞状细胞癌、肝癌、肺癌、胃癌和结肠癌。
23.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物用于治疗或预防炎症性肠道疾病(IBD)的用途。
24.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防自身免疫性和炎症性疾病或癌症；其中自身免疫性和炎症性疾病选自炎症性肠道疾病(IBD)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、特发性肺纤维化(IPF)、银屑病、系统性红斑狼疮(SLE)；其中癌症选自口咽鳞状细胞癌、肝癌、肺癌、胃癌和结肠癌。
25.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防炎症性肠道疾病(IBD)。
26.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或药用盐，其用于治疗或预防自身免疫性和炎症性疾病或癌症；其中自身免疫性和炎症性疾病选自炎症性肠道疾病(IBD)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、特发性肺纤维化(IPF)、银屑病、系统性红斑狼疮(SLE)；其中癌症选自口咽鳞状细胞癌、肝癌、肺癌、胃癌和结肠癌。
27.一种用于治疗或预防自身免疫性和炎症性疾病或癌症的方法；其中
自身免疫性和炎症性疾病选自炎症性肠道疾病(IBD)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、特发性肺纤维化(IPF)、银屑病、系统性红斑狼疮(SLE)；其中癌症选自口咽鳞状细胞癌、肝癌、肺癌、胃癌和结肠癌，所述方法包括施用治疗有效量的如权利要求1至17中任一项所定义的化合物。
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