CN111936472A - 抗疟疾的六氢嘧啶类似物 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及一系列式(I)的2‑亚氨基‑6‑甲基六氢嘧啶‑4‑酮衍生物和3‑亚氨基‑5‑甲基‑1,2,4‑噻二嗪烷1,1‑二氧化物衍生物，它们被芳基氨基苯基或杂芳基氨基苯基部分取代。所述化合物是人血液中恶性疟原虫寄生虫生长和繁殖的强效抑制剂，因此可用作用于治疗疟疾的药物。

Description

抗疟疾的六氢嘧啶类似物
本发明涉及一类杂环化合物及其在治疗中的用途。更特别地，本发明涉及药理学活性的取代的六氢嘧啶衍生物及其类似物。这些化合物是人血中恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)寄生虫的生长和繁殖的强效抑制剂，因此有益于作为药物、特别是在疟疾的治疗中作为药物。
疟疾是由疟原虫(Plasmodium)属寄生虫引起的、蚊子传播的传染病，具有破坏性后果。在2010年，据报道估计有2亿2500万个病例，其中610,000至971,000例死亡，其中约80％发生于撒哈拉以南非洲，主要是幼儿(5岁或以下)。
根据本发明的化合物，作为人血中恶性疟原虫寄生虫的生长和繁殖的强效抑制剂，因而有益于疟疾的治疗。
此外，根据本发明的化合物可以有益于作为用于开发新的生物测试和寻找新的药理学试剂的药理学标准。因此，根据本发明的化合物可以作为放射性配体用在检测药理学活性化合物的测定中。
WO2017/142825描述了一组杂环化合物，据称它们是体外恶性疟原虫生长的强效抑制剂，其可用于疟疾的治疗。
WO2017/089453和WO2017/144517描述了杂环化合物，据称它们是疟原虫天冬氨酸蛋白酶(plasmepsin)V活性的强效和选择性抑制剂，其有益于疟疾的治疗。
WO2016/172255、WO2016/118404和WO2011/044181描述了某些类型的杂环化合物，据称它们是BACE抑制剂，其可用于治疗与Aβ-相关的疾病，包括阿尔茨海默氏病。
WO2008/103351、WO2006/065277和WO2005/058311描述了一组称为天冬氨酰蛋白酶抑制剂的杂环化合物。这些出版物中描述的化合物也被声称在抑制特别是疟原虫天冬氨酸蛋白酶(特别是疟原虫天冬氨酸蛋白酶I和II)用于治疗疟疾的方法中是有效的。
本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002705416100000021
其中
W表示C(O)或S(O)2；
Z表示芳基或杂芳基，该两个基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R1表示任选地被羟基取代的C2-6烷基；或R1表示C3-7环烷基，C3-7环烷基(C1-6)烷基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，C4-9杂双环烷基，C4-9螺杂环烷基或杂芳基(C1-6)烷基，该基团中的任何一个可以任选地被一个或多个取代基取代；并且
R2、R3和R4独立地表示氢、卤素或三氟甲基。
根据本发明的化合物包括在WO2016/172255，WO2016/118404，WO2011/044181，WO2008/103351，WO2006/065277和WO2005/058311的最宽泛的上位范围内。然而，在那些出版物中没有具体公开如上所定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐。
本发明还提供了用于治疗的如上文所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
本发明还提供了用于治疗和/或预防疟疾的如上文所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
本发明还提供用于治疗和/或预防疟疾的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的如上所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
本发明还提供了如上文所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗和/或预防疟疾的药物中的用途。
当表述上述式(I)的化合物中任何一个基团可任选地被取代时，此基团可以是未取代的，或被一个或多个取代基取代。通常，此类基团是未被取代的，或者被一个、两个或者三个取代基、一般被一个或两个取代基取代。
用于医药时，式(I)的化合物的盐为药学可接受的盐。然而，其他盐可用于制备用于本发明的化合物或其药学可接受的盐。选择和制备药学可接受的盐所基于的标准原理例如描述于Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,ed.P.H.Stahl&C.G.Wermuth,Wiley-VCH,2002中。
可以存在于用于本发明的化合物上的合适的烷基基团包括直链和支链的C1-6烷基基团，例如C1-4烷基基团。典型的实例包括甲基和乙基基团，和直链或支链丙基、丁基和戊基基团。特定的烷基基团包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，2,2-二甲基丙基和3-甲基丁基。相应地解释衍生的表述例如“C1-6烷氧基”，“C1-6烷硫基”，“C1-6烷基磺酰基”和“C1-6烷基氨基”。
如本文所使用的，术语“C3-7环烷基”是指衍生自饱和单环烃的3至7个碳原子的一价基团，并且可以包含其苯并稠合的类似物。合适的C3-7环烷基基团包括环丙基，环丁基，苯并环丁烯基，环戊基，茚满基，环己基和环庚基。
如本文所使用的，术语“芳基”是指衍生自单个芳族环或多个稠合芳族环的一价碳环芳族基团。合适的芳基基团包括苯基和萘基，优选苯基。
合适的芳基(C1-6)烷基基团包括苄基，苯基乙基，苯基丙基和萘基甲基。
如本文所使用的，术语“C3-7杂环烷基”是指含有3至7个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和单环，并且可以包含其苯并稠合的类似物。合适的杂环烷基基团包括氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基，四氢呋喃基，二氢苯并呋喃基，二氢苯并噻吩基，吡咯烷基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，噁唑烷基，噻唑烷基，异噻唑烷基，咪唑烷基，四氢吡喃基，苯并二氢吡喃基，二噁烷基，四氢噻喃基，哌啶基，1,2,3,4-四氢喹啉基，1,2,3,4-四氢-异喹啉基，哌嗪基，1,2,3,4-四氢喹喔啉基，六氢-[1,2,5]噻二唑并-[2,3-a]吡嗪基，高哌嗪基，吗啉基，苯并噁嗪基，硫代吗啉基，氮杂环庚烷基，氧杂氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，硫杂二氮杂环庚烷基和氮杂环辛烷基。
如本文所使用的，术语“C4-9杂双环烷基”是指衍生自饱和双环烃的4至9个碳原子的一价基团，其包含一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子。典型的杂双环烷基基团包括3-氮杂二环[3.1.0]己基，2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基，7-氧杂-二环[2.2.1]己基，6-氮杂二环[3.2.0]庚基，3-氮杂二环[3.1.1]庚基，6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚基，3-氮杂二环[4.1.0]庚基，2-氧杂二环[2.2.2]辛基，喹宁环基，2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛基，3-氮杂二环[3.2.1]辛基，8-氧杂二环-[3.2.1]辛基，8-氮杂二环[3.2.1]辛基，3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛基，3,8-二氮杂-二环[3.2.1]辛基，3,6-二氮杂二环[3.2.2]壬基，3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬基，3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬基和3,9-二氮杂二环[4.2.1]壬基。
如本文所使用的，术语“C4-9螺杂环烷基”是指含有4至9个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和双环系统，其中两个环通过一个共同原子连接。合适的螺杂环烷基基团包括5-氮杂螺[2.3]己基，5-氮杂螺[2.4]-庚基，2-氧杂螺[3.3]庚基，2-氮杂螺[3.3]庚基，2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]-庚基，3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基，6-硫杂-2-氮杂螺[3.3]庚基，2-氧杂-6-氮杂螺-[3.4]辛基，2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬基，7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬基，2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基和2,4,8-三氮杂螺[4.5]癸基。
如本文所使用的，术语“杂芳基”是指包含衍生自单环或多个稠合环的至少5个原子的一价芳族基团，其中一个或多个碳原子已被一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子替代。合适的杂芳基基团包括呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩并[2,3-c]吡唑基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、二苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吲唑基、4,5,6,7-四氢吲唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、[1,2,4]三唑并-[1,5-a]-嘧啶基、苯并三唑基、四唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、哒嗪基、噌啉基、酞嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、吡嗪基、喹喔啉基、蝶啶基、三嗪基和色烯基基团。另外的基团包括吡唑并[3,4-b]吡啶基，咪唑并[1,5-a]吡啶基和[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基。
如本文所使用的，术语“卤素”旨在包括氟、氯、溴和碘原子，典型地为氟、氯或溴。
根据本发明的化合物的含W的六元环中手性碳原子的绝对立体化学构型如上式(I)所示。通常，根据本发明的化合物为至少51％对映异构体纯(意指其样品包含对映异构体的混合物，所述混合物含有51％或更多的式(I)中所述的对映异构体和49％或更少的相反的对映异构体)。通常，根据本发明的化合物为至少60％对映异构体纯。适当地，根据本发明的化合物为至少75％对映异构体纯。合适地，根据本发明的化合物为至少80％对映异构体纯。更合适地，根据本发明的化合物为至少85％对映异构体纯。还更合适地，根据本发明的化合物为至少90％对映异构体纯。甚至更合适地，根据本发明的化合物为至少95％对映异构体纯。优选地，根据本发明的化合物为至少99％对映异构体纯。理想地，根据本发明的化合物为至少99.9％对映异构体纯。
当式(I)的化合物具有一个或多个另外的不对称中心时，它们可以相应地作为对映异构体存在。当根据本发明的化合物具有一个或多个另外的不对称中心时，它们也可以作为非对映异构体存在。本发明可以理解为延伸至应用所有上述对映异构体和非对映异构体，和其以任何比例存在的混合物(包括外消旋物)。除非另有说明或显示，式(I)与下文所述的式预期表示所有单个的立体异构体和其所有可能的混合物。此外，式(I)的化合物可以作为互变异构体存在，例如酮(CH2C＝O)
Figure BDA0002705416100000062
烯醇(CH＝CHOH)互变异构体或酰胺(NHC＝O)
Figure BDA0002705416100000063
羟基亚胺(N＝COH)互变异构体或酰亚胺(NHC＝NH)
Figure BDA0002705416100000064
氨基亚胺(N＝CNH2)互变异构体。除非另有说明或显示，式(I)与下文所述的式预期表示所有单个的互变异构体和其所有可能的混合物。另外，在某些情况下，例如其中R2表示卤素时，式(I)的化合物可以作为阻转异构体存在。除非另有说明或显示，式(I)与下文所述的式预期表示所有单个的阻转异构体和其所有可能的混合物。
应理解的是，存在于式(I)中或在下文所述的式中的每个单个的原子可以事实上以其自然存在的任何同位素、优选丰度最高的一种或多种同位素的形式存在。所以，例如，存在于式(I)或下文所述式中的每个单个的氢原子可以作为1H、2H(氘；D)或3H(氚；T)原子、优选1H存在。类似地，例如，存在于式(I)或下文所述式中的每个单个的碳原子可以作为12C、13C或14C原子、优选12C存在。
在第一实施方案中，W表示C(O)。在第二实施方案中，W表示S(O)2。
在第一实施方案中，本发明提供式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002705416100000061
其中
Z，R1，R2，R3和R4如上所定义。
在第二实施方案中，本发明提供式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002705416100000071
其中
Z，R1，R2，R3和R4如上所定义。
在第一实施方案中，Z表示芳基，该基团可以任选地被一个或多个取代基取代。在第二实施方案中，Z表示杂芳基，该基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
典型地，Z表示苯基，萘基，呋喃基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，噻吩并[2,3-c]吡唑基，噻吩并[3,2-c]吡啶基，二苯并噻吩基，吡咯基，吲哚基，吡咯并[2,3-b]吡啶基，吡咯并[3,2-c]吡啶基，吡咯并[3,4-b]吡啶基，吡唑基，吡唑并[1,5-a]吡啶基，吡唑并[3,4-d]嘧啶基，吲唑基，4,5,6,7-四氢吲唑基，噁唑基，苯并噁唑基，异噁唑基，噻唑基，苯并噻唑基，异噻唑基，咪唑基，苯并咪唑基，咪唑并[2,1-b]噻唑基，咪唑并[1,2-a]-吡啶基，咪唑并[4,5-b]吡啶基，嘌呤基，咪唑并[1,2-a]嘧啶，咪唑并[1,2-a]-吡嗪基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶，苯并三唑基，四唑基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，萘啶基，哒嗪基，噌啉基，酞嗪基，嘧啶基，喹唑啉基，吡嗪基，喹喔啉基，蝶啶基，三嗪基或色烯基，该基团中的任何一个可以任选地被一个或多个取代基取代。另外，Z可以表示2,3-二氢吲哚基，2,3-二氢-苯并噁嗪基，吡唑并[3,4-b]吡啶基，咪唑并[1,5-a]吡啶基或[1,2,4]三唑并[1,5-a]-吡啶基，该基团中的任何一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，Z表示苯基，萘基，2,3-二氢吲哚基，2,3-二氢-苯并噁嗪基，吡唑基，吡唑并[1,5-a]吡啶基，吡唑并[3,4-b]吡啶基，吲唑基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，咪唑并[1,5-a]吡啶基，咪唑并[4,5-b]吡啶基，[1,2,4]-三唑并[1,5-a]吡啶基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，哒嗪基，嘧啶基或吡嗪基，该基团中的任何一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
更特别地，Z表示苯基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基或吡嗪基，该基团中的任何一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
合适地，Z表示苯基或吡啶基，该两个基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在第一实施方案中，Z表示苯基，该基团可以任选地被一个或多个取代基取代。在第二实施方案中，Z表示吡啶基，该基团可以任选地被一个或多个取代基取代。在第三实施方案中，Z表示哒嗪基，该基团可以任选地被一个或多个取代基取代。在第四实施方案中，Z表示嘧啶基，该基团可以任选地被一个或多个取代基取代。在第五实施方案中，Z表示吡嗪基，该基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
Z上的任选取代基的典型的实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立地选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，羟基(C1-6)烷基，氧代，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，氨基(C1-6)烷基，二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，甲酰基，C2-6烷基羰基，羧基，C2-6烷氧基羰基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6)烷基氨基磺酰基。另外的实例包括三氟乙基，环丙基，环丁基，氰基环丁基，苯基，氮杂环丁烷基，氧代吡咯烷基，吗啉基，噁唑基，甲基-噁二唑基，三唑基，甲基四唑基，二氟乙氧基，三氟乙氧基，苯氧基，亚甲二氧基，二氟亚甲二氧基和二(C1-6)烷基亚砜亚氨基(alkylsulfoximino)。
Z上的任选取代基的选择的实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立地选自卤素，氰基，C1-6烷基，二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基，环丙基，环丁基，氰基环丁基，苯基，氮杂环丁烷基，氧代吡咯烷基，吗啉基，噁唑基，甲基噁二唑基，三唑基，甲基四唑基，氧代，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，二氟乙氧基，三氟乙氧基，苯氧基，亚甲二氧基，二氟亚甲二氧基，C1-6烷基磺酰基，二(C1-6)烷基氨基，C2-6烷基羰基，C2-6烷氧基羰基和二(C1-6)烷基亚砜亚氨基。
Z上的任选取代基的合适的实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立地选自卤素，氰基，C1-6烷基和三氟甲基。
Z上的特定取代基的典型的实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立地选自氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，羟基甲基，羟基乙基，羟基异丙基，氧代，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲基磺酰基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，氨基甲基，二甲基氨基甲基，乙酰基氨基，甲氧基羰基氨基，甲基磺酰基氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基羰基，甲基氨基羰基，二甲基氨基羰基，氨基磺酰胺，甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。另外的实例包括叔丁基，三氟乙基，环丙基，环丁基，氰基环丁基，苯基，氮杂环丁烷基，氧代吡咯烷基，吗啉基，噁唑基，甲基噁二唑基，三唑基，甲基四唑基，异丙氧基，二氟乙氧基，三氟乙氧基，苯氧基，亚甲二氧基，二氟亚甲二氧基和二甲基亚砜亚氨基。
Z上的特定取代基的选择的实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立地选自氟，氯，氰基，甲基，乙基，叔丁基，二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基，环丙基，环丁基，氰基环丁基，苯基，氮杂环丁烷基，氧代吡咯烷基，吗啉基，噁唑基，甲基噁二唑基，三唑基，甲基四唑基，氧代，甲氧基，异丙氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，二氟乙氧基，三氟乙氧基，苯氧基，亚甲二氧基，二氟亚甲二氧基，甲基磺酰基，二甲基氨基，乙酰基，甲氧基羰基和二甲基亚砜亚氨基。
Z上的特定取代基的代表性实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立地选自甲基，环丙基，二氟甲氧基和二氟乙氧基。
Z上的特定取代基的合适的实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立地选自氟，氯，氰基，甲基和三氟-甲基。
选择的Z的值包括苯基，氟苯基，氯苯基，氰基苯基，甲基苯基，叔丁基苯基，三氟甲基苯基，联苯基，氧代吡咯烷基-苯基，噁唑基苯基，甲基噁二唑基苯基，甲氧基苯基，异丙氧基苯基，二氟甲氧基苯基，三氟甲氧基苯基，苯氧基苯基，亚甲二氧基苯基，二氟亚甲二氧基苯基，甲基磺酰基苯基，甲氧基羰基苯基，二甲基亚砜亚氨基苯基，二氟苯基，(氯)(氟)苯基，(氰基)(氟)-苯基，(氟)(甲基)苯基，(氟)(甲氧基)苯基，(氟)(二氟甲氧基)-苯基，(氟)(三氟甲氧基)苯基，(氟)(甲基磺酰基)苯基，(氯)-(氰基)苯基，(氯)(甲基磺酰基)苯基，(氰基)(三氟甲基)苯基，(氰基)(甲氧基)苯基，(氰基)(二氟甲氧基)苯基，二甲基苯基，二甲氧基-苯基，三氟苯基，萘基，乙酰基-2,3-二氢吲哚基，甲基-2,3-二氢-苯并噁嗪基，(二甲基)(苯基)吡唑基，吡唑并[1,5-a]吡啶基，氟吡唑并[1,5-a]吡啶基，甲基吡唑并[3,4-b]吡啶基，甲基吲唑基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，咪唑并[1,5-a]吡啶基，甲基咪唑并[4,5-b]吡啶基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，吡啶基，氟吡啶基，氯吡啶基，氰基吡啶基，甲基吡啶基，乙基-吡啶基，叔丁基吡啶基，二氟甲基吡啶基，三氟甲基吡啶基，三氟乙基吡啶基，环丙基吡啶基，环丁基吡啶基，氰基环丁基-吡啶基，氮杂环丁烷基吡啶基，吗啉基吡啶基，三唑基吡啶基，甲基四唑基-吡啶基，甲氧基吡啶基，二氟甲氧基吡啶基，三氟甲氧基吡啶基，二氟乙氧基吡啶基，三氟乙氧基吡啶基，二甲基氨基吡啶基，(氟)-(甲氧基)吡啶基，(氯)(甲基)吡啶基，(氯)(三氟甲基)吡啶基，(氰基)(甲基)吡啶基，(氰基)(二氟甲基)吡啶基，(甲基)(三氟甲基)-吡啶基，(甲基)(氧代)吡啶基，(环丙基)(氧代)吡啶基，(甲氧基)(甲基)-吡啶基，(二氟甲氧基)(甲基)吡啶基，喹啉基，氰基喹啉基，二氟-甲氧基喹啉基，异喹啉基，甲基异喹啉基，二氟甲氧基异喹啉基，甲基哒嗪基，环丙基哒嗪基，三氟乙氧基哒嗪基，甲基-嘧啶基，叔丁基嘧啶基，三氟甲基嘧啶基，环丙基嘧啶基，甲基吡嗪基，叔丁基吡嗪基，环丙基吡嗪基和二氟甲氧基-吡嗪基。
代表性的Z的值包括甲基吡啶基，环丙基吡啶基，二氟甲氧基吡啶基，二氟乙氧基吡啶基，(二氟甲氧基)(甲基)吡啶基，环丙基哒嗪基，环丙基嘧啶基和二氟甲氧基吡嗪基。
典型的Z的值包括苯基，氟苯基，氯苯基，氰基苯基，甲基苯基，三氟甲基苯基，(氟)(甲基)苯基和甲基吡啶基。
适当地，R1表示C3-7环烷基，C3-7环烷基(C1-6)烷基，芳基(C1-6)-烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，C4-9杂双环烷基，C4-9螺杂环烷基或杂芳基(C1-6)烷基，该基团中的任何一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
通常，R1表示任选地被羟基取代的C2-6烷基；或R1表示C3-7环烷基，C3-7环烷基(C1-6)烷基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基或杂芳基(C1-6)烷基，该基团中的任何一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
更特别地，R1表示C3-7环烷基，C3-7环烷基(C1-6)烷基，芳基-(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基或杂芳基(C1-6)-烷基，该基团中的任何一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
合适地，R1表示C3-7环烷基，C3-7环烷基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，C4-9杂双环烷基或C4-9螺杂环烷基，该基团中的任何一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
典型地，R1表示C3-7环烷基，C3-7环烷基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基或C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，该基团中的任何一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
合适的R1的值包括环丁基，环己基，环丙基甲基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，氧杂环丁烷基甲基，四氢吡喃基甲基，7-氧杂二环[2.2.1]庚基，8-氧杂二环[3.2.1]辛基和2-氧杂螺[3.3]庚基，该基团中的任何一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
典型的R1的值包括环丁基，环己基，环丙基甲基，四氢呋喃基，四氢吡喃基和四氢吡喃基甲基，该基团中的任何一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
特定的R1的值为四氢吡喃基，该基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
R1上的任选取代基的典型的实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立地选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，羟基(C1-6)烷基，氧代，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，氨基(C1-6)烷基，二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，甲酰基，C2-6烷基羰基，羧基，C2-6烷氧基羰基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6)烷基-氨基磺酰基。
R1上的任选取代基的选择的实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立地选自卤素，氰基，C1-6烷基，三氟甲基和羟基。
R1上的任选取代基的合适的实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立地选自C1-6烷基和羟基。
R1上的特定取代基的典型的实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立地选自氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，羟基甲基，羟基乙基，羟基异丙基，氧代，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲基磺酰基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，氨基甲基，二甲基氨基甲基，乙酰基氨基，甲氧基羰基氨基，甲基磺酰基氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基羰基，甲基-氨基羰基，二甲基氨基羰基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。
R1上的特定取代基的选择的实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立地选自氟，氰基，甲基，乙基，异丙基，三氟甲基和羟基。
R1上的特定取代基的合适的实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立地选自甲基和羟基。
选择的R1的值包括(氰基)(甲基)环丁基，(羟基)(甲基)-环丁基，(乙基)(羟基)环丁基，(羟基)(异丙基)环丁基，(羟基)-(三氟甲基)环丁基，环己基，二氟环己基，羟基环丙基甲基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，甲基四氢吡喃基，二甲基四氢-吡喃基，甲基氧杂环丁烷基甲基，四氢吡喃基甲基，7-氧杂二环[2.2.1]庚基，8-氧杂二环[3.2.1]辛基和2-氧杂螺[3.3]庚基。
特定的R1的值包括四氢吡喃基、甲基四氢吡喃基和二甲基四氢吡喃基。在第一实施方案中，R1表示四氢吡喃基。在第二实施方案中，R1表示甲基四氢吡喃基。在第三实施方案中，R1表示二甲基四氢吡喃基。
适合的R1的值包括(羟基)(甲基)环丁基，环己基，羟基环丙基甲基，四氢呋喃基，四氢吡喃基和四氢-吡喃基甲基。
通常，R2、R3和R4独立地表示氢或卤素。
通常，R2表示氢或卤素。
在第一实施方案中，R2表示氢。在第二实施方案中，R2表示表示卤素，尤其是氟或氯。在该实施方案的一个方面中，R2表示氟。在该实施方案的另一个方面中，R2表示氯。在第三实施方案中，R2表示三氟甲基。
选择的R2的值包括氢、氟和氯。
合适地，R2表示氯。
通常，R3表示氢或卤素。
在第一实施方案中，R3表示表示氢。在第二实施方案中，R3表示卤素，尤其是氟或氯。在该实施方案的一个方面中，R3表示氟。在该实施方案的另一个方面中，R3表示氯。在第三实施方案中，R3表示三氟甲基。
选择的R3的值包括氢、氟和氯。
合适地，R3表示氢或氟。
通常，R4表示氢或卤素。
在第一实施方案中，R4表示氢。在第二实施方案中，R4表示卤素，尤其是氟或氯。在该实施方案的一个方面中，R4表示氟。在该实施方案的另一个方面中，R4表示氯。在第三实施方案中，R4表示三氟甲基。
合适地，R2表示氢或卤素；R3表示氢或卤素；和R4表示氢。
适当地，R2表示卤素；R3表示氢或卤素；和R4表示氢。
通常，R2表示氢或卤素；和R3和R4二者都表示氢。
根据本发明的化合物的一个亚类由式(IIA)的化合物及其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0002705416100000141
其中
R15和R16独立地表示氢，卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，二氟甲基，三氟甲基，苯基，氧代吡咯烷基，噁唑基，甲基噁二唑基，羟基，羟基(C1-6)烷基，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，苯氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基-氨基，氨基(C1-6)烷基，二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，甲酰基，C2-6烷基羰基，羧基，C2-6烷氧基羰基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基，二(C1-6)烷基氨基磺酰基或二(C1-6)烷基-亚砜亚氨基；并且
R1、R2和R3如上所定义。
通常，R15和R16独立地表示氢，卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，羟基(C1-6)烷基，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，氨基(C1-6)烷基，二(C1-6)烷基氨基(C1-6)-烷基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，甲酰基，C2-6烷基羰基，羧基，C2-6烷氧基羰基，氨基羰基，C1-6烷基-氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基或二(C1-6)烷基氨基磺酰基。
合适地，R15和R16独立地表示氢，卤素，氰基，C1-6烷基，三氟甲基，苯基，氧代吡咯烷基，噁唑基，甲基噁二唑基，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，苯氧基，C1-6烷基磺酰基，C2-6烷氧基羰基和二(C1-6)烷基亚砜亚氨基。
典型地，R15和R16独立地表示氢，卤素，氰基，C1-6烷基和三氟甲基。
一般地，R15和R16可以独立地表示氢，氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，二氟甲基，三氟甲基，苯基，氧代吡咯烷基，噁唑基，甲基噁二唑基，羟基，羟基甲基，羟基乙基，羟基异丙基，甲氧基，异丙氧基，二氟甲氧基，三氟-甲氧基,苯氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲基磺酰基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，氨基甲基，二甲基氨基甲基，乙酰基氨基，甲氧基羰基-氨基，甲基磺酰基氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基羰基，甲基氨基羰基，二甲基氨基羰基，氨基磺酰基，甲基-氨基磺酰基，二甲基氨基磺酰基或二甲基亚砜亚氨基。
特别地，R15和R16可以独立地表示氢，氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，羟基甲基，羟基乙基，羟基异丙基，甲氧基，二氟甲氧基，三氟-甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲基磺酰基，氨基，甲基氨基，二甲基-氨基，氨基甲基，二甲基氨基甲基，乙酰基氨基，甲氧基羰基氨基，甲基磺酰基氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基羰基，甲基氨基羰基，二甲基氨基羰基，氨基磺酰基，甲基-氨基磺酰基或二甲基氨基磺酰基。
适当地，R15和R16可以独立地表示氢，氟，氯，氰基，甲基，叔丁基，三氟甲基，苯基，氧代吡咯烷基，噁唑基，甲基-噁二唑基，甲氧基，异丙氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，苯氧基，甲基-磺酰基，甲氧基羰基或二甲基亚砜亚氨基。
更特别地，R15和R16可以独立地表示氢，氟，氯，氰基，甲基或三氟甲基。
合适的R15的值包括氢，卤素，氰基，C1-6烷基，三氟-甲基，苯基，氧代吡咯烷基，噁唑基，甲基噁二唑基，C1-6烷氧基，二氟-甲氧基，三氟甲氧基，苯氧基，C1-6烷基磺酰基，C2-6烷氧基羰基和二-(C1-6)烷基亚砜亚氨基。
典型的R15的值包括氢，卤素，氰基，C1-6烷基和三氟-甲基。
在第一实施方案中，R15表示氢。在第二实施方案中，R15表示卤素。在该实施方案的第一个方面中，R15表示氟。在该实施方案的第二个方面中，R15表示氯。在第三实施方案中，R15表示氰基。在第四实施方案中，R15表示C1-6烷基。在该实施方案的第一个方面中，R15表示甲基。在该实施方案的第二个方面中，R15表示叔丁基。在第五实施方案中，R15表示三氟甲基。在第六实施方案中，R15表示苯基。在第七实施方案中，R15表示氧代-吡咯烷基(尤其是2-氧代吡咯烷-1-基)。在第八实施方案中，R15表示噁唑基(尤其是噁唑-5-基)。在第九实施方案中，R15表示甲基-噁二唑基(尤其是2-甲基-1,3,4-噁二唑-5-基)。在第十实施方案中，R15表示C1-6烷氧基。在该实施方案的第一个方面中，R15表示甲氧基。在该实施方案的第二个方面中，R15表示异丙氧基。在第十一实施方案中，R15表示二氟甲氧基。在第十二实施方案中，R15表示三氟甲氧基。在第十三实施方案中，R15表示苯氧基。在第十四实施方案中，R15表示C1-6烷基磺酰基。在该实施方案的第一个方面中，R15表示甲基磺酰基。在第十五实施方案中，R15表示C2-6烷氧基-羰基。在该实施方案的第一个方面中，R15表示甲氧基羰基。在第十六实施方案中，R15表示二(C1-6)烷基亚砜亚氨基。在该实施方案的第一个方面中，R15表示二甲基亚砜亚氨基。
特定的R15的值包括氢，氟，氯，氰基，甲基，叔丁基，三氟甲基，苯基，氧代吡咯烷基，噁唑基，甲基噁二唑基，甲氧基，异丙氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，苯氧基，甲基磺酰基，甲氧基-羰基和二甲基亚砜亚氨基。
特定的R15的值包括氢，氟，氯，氰基，甲基和三氟甲基。
选择的R16的值包括氢，卤素，氰基，C1-6烷基，三氟-甲基和C1-6烷氧基。
典型的R16的值包括氢和卤素。
在第一实施方案中，R16表示氢。在第二实施方案中，R16表示卤素。在该实施方案的第一个方面中，R16表示氟。在该实施方案的第二个方面中，R16表示氯。在第三实施方案中，R16表示氰基。在第四实施方案中，R16表示C1-6烷基。在该实施方案的第一个方面中，R16表示甲基。在第五实施方案中，R16表示三氟-甲基。在第六实施方案中，R16表示C1-6烷氧基。在该实施方案的第一个方面中，R16表示甲氧基。
特定的R16的值包括氢，氟，氯，氰基，甲基，三氟甲基和甲氧基。
适当的R16的值包括氢、氟和氯。
合适的R16的值包括氢和氟。
根据本发明的化合物的另一亚类由式(IIB)的化合物及其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0002705416100000171
其中
V表示N或CH；
R25表示甲基，环丙基，二氟甲氧基或二氟乙氧基；并且
R1、R2和R3如上所定义。
在第一实施方案中，V表示N。在第二实施方案中，V表示CH。
在第一实施方案中，R25表示甲基。在第二实施方案中，R25表示环丙基。在第三实施方案中，R25表示二氟甲氧基。在第四实施方案中，R25表示二氟乙氧基(尤其是2,2-二氟乙氧基)。
根据本发明的化合物的另一亚类由式(IIC)的化合物及其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0002705416100000181
其中
R11表示氢或甲基；
R12表示氢或甲基；并且
Z、R2和R3如上所定义。
在第一实施方案中，R11表示氢。在第二实施方案中，R11表示甲基。
在第一实施方案中，R12表示氢。在第二实施方案中，R12表示甲基。
在第一实施方案中，R11和R12二者都表示氢。在第二实施方案中，R11表示氢且R12表示甲基。在第三实施方案中，R11和R12二者都表示甲基。
根据本发明的具体的新化合物包括在所附的实施例中描述了其制备的每个化合物及其药学可接受的盐。
本发明还提供了药物组合物，其包括如上所述的根据本发明的化合物或其药学可接受的盐以及一种或多种药学可接受的载体。
根据本发明的药物组合物可采取适合于口服、口腔、肠胃外、鼻内、局部、眼科、或直肠给药的形式，或适合于吸入或吹入给药的形式。
对于口服给药，药物组合物可采取例如片剂，锭剂，或胶囊的形式，这些形式通过常规方法使用以下制备：药学可接受的赋形剂，例如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如土豆淀粉或乙醇酸钠)；或湿润剂(例如月桂硫酸钠)。片剂可用本领域熟知的方法包衣。用于口服给药的液体制剂可采取例如，溶液、糖浆剂或悬浮剂的形式，或它们可呈现为在应用前用于用水或其它合适的媒介物构造的干燥产物。该液体制剂可通过常规方法使用以下来配制：药学接受的添加剂，例如悬浮剂、乳化剂、非水性媒介物或防腐剂。合适的话，所述制剂也可包括缓冲盐、调味剂、着色剂或甜味剂。
用于口服给药的制剂可被合适地配制以提供活性化合物的控制释放。
对于含服给药，组合物可采用由常规方式配制的片剂或锭剂形式。
式(I)的化合物可被配制用于通过注射例如通过推注或输注的肠胃外给药。用于注射的制剂可呈现为单位剂量形式，例如在玻璃安瓿瓶，或多剂量容器中，例如玻璃小瓶。用于注射的组合物可采取的形式为：例如在油性或水性的媒介物中的悬浮剂，溶液剂或乳剂，可包括例如悬浮剂，稳定剂，防腐剂和/或分散剂的配方剂。或者，活性成分可以为用于在应用之前用合适的媒介物，例如无菌的无热原的水构造的粉末形式。
在上述配制之外，式(I)的化合物也可被配制为储库制剂。该长效制剂可通过植入法或肌内注射给药。
对于鼻给药或通过吸入给药，根据本发明的化合物可方便地以使用合适的推进剂例如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适气体或气体混合物的加压包或雾化器的气溶胶喷雾形式递送。
如果需要，组合物可呈现于包装或分散器装置中，所述包装或分散器装置可包含一个或多个单位剂量的包含活性成分的形式。该包装或分散器装置可附带有用于给药的说明书。
对于局部给药，用于本发明中的化合物可方便地配制为包含悬浮或溶解在一种或多种药学可接受的载体中的活性成分的合适的软膏剂。特别的载体包括例如矿物油、液体石油、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水。或者，用于本发明的化合物可被配制为包含悬浮或溶解在一种或多种药学可接受的载体中的活性成分的合适的洗液。特别的载体包括例如矿物油、失水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、苯甲醇、2-辛基十二烷醇和水。
对于眼科给药，用于本发明的化合物可被合适地配制为在等渗的、pH-调节的无菌盐水(含有或无防腐剂，例如杀细菌或杀真菌剂，例如，硝酸苯汞、苯扎氯铵或醋酸氯己定)的微粒化的悬浮物。或者，用于眼科给药的化合物可被制备在例如凡士林油的软膏剂中。
对于直肠给药，用于本发明的化合物可被合适地配制为栓剂。这些可通过混合活性成分与合适的、非刺激性的赋形剂(其在室温下为固体但在直肠温度下为液体，所以将在直肠中融化以释放活性成分)。该材料包括例如可可脂、蜂蜡和聚乙二醇类。
用于本发明的被要求用于预防或治疗特定的病症的化合物的量将根据所选的化合物和被治疗的患者的情况而变化。但是，一般地，每日剂量的范围可为：对于口服或口腔给药，约10ng/kg到1000mg/kg，典型为100ng/kg到100mg/kg，例如约0.01mg/kg到40mg/kg体重，对于肠胃外给药，约10ng/kg到50mg/kg体重，和对于鼻给药，或通过吸入或吹入给药，约0.05mg到约1000mg，例如从约0.5mg到约1000mg。
WO2016/172255，WO2016/118404，WO2011/044181和WO2008/103351中描述了制备如上所定义的式(I)的化合物的通用方法。
根据本发明的化合物可以通过如下方法制备，该方法包括使式Z-B(OH)2的化合物与式(III)的化合物在过渡金属催化剂存在下反应：
Figure BDA0002705416100000211
其中W，Z，R1，R2，R3和R4如上所定义，并且Rp表示氢或N-保护基；然后根据需要除去N-保护基Rp。
合适地，用于上述反应的过渡金属催化剂是铜(II)盐，例如乙酸铜(II)。合适地，该反应在碱存在下进行，所述碱通常是有机碱，例如三乙胺。
式Z-B(OH)2的化合物与化合物(III)之间的反应便利地在环境温度下在合适的溶剂例如氯化溶剂如二氯甲烷中完成。
合适地，N-保护基Rp是叔丁氧基羰基(BOC)。
在N-保护基Rp是BOC的情况下，随后除去BOC基团可以适当地通过典型地在环境温度下在合适的溶剂例如氯化溶剂如二氯甲烷或环醚如1,4-二氧杂环己烷中用酸例如无机酸如盐酸或有机酸如三氟乙酸处理来完成。
在可供替代选择的方法中，根据本发明的化合物可以通过如下方法制备，该方法包括使如上所定义的式(III)的化合物与式Z-L1的化合物在过渡金属催化剂存在下反应，其中Z如上所定义，并且L1表示合适的离去基；然后根据需要除去N-保护基Rp。
合适地，所述离去基L1是卤素原子，例如氯、溴或碘。
合适地，在式Z-L1的化合物与化合物(III)之间的反应中使用的过渡金属催化剂是含钯催化剂。典型的含钯催化剂包括三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；乙酸钯(II)；氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(BrettPhos Pd G1)；[(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)-2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)甲磺酸盐(BrettPhos Pd G3)；和(2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)甲磺酸盐(RuPhos PdG3)。
合适地，所述反应在有机磷试剂(膦配体)存在下进行。典型的膦配体包括2-二环己基膦基-2’,4’,6’-异丙基联苯(XPhos)；4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(XantPhos)；(±)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(外消旋-BINAP)；和2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯(BrettPhos)。
合适地，该反应在碱存在下进行。典型的碱包括磷酸盐，例如碱金属磷酸盐如磷酸钾；醇盐，例如碱金属醇盐如叔丁醇钠；和碳酸盐，例如碱土金属碳酸盐如碳酸铯。
该反应方便地在升高的温度下在合适的溶剂例如芳族溶剂如甲苯或环醚如1,4-二噁烷中完成。
在可供替代选择的方法中，根据本发明的化合物可以通过两步方法制备，该方法包括：(i)用碱处理如上所定义的式(III)的化合物；和(ii)使所得物质与式Z-L2的化合物反应，其中Z如上所定义，并且L2表示合适的离去基；然后根据需要除去N-保护基Rp。
合适地，所述离去基L2是卤素原子，例如氟。
步骤(i)包括用碱处理化合物(III)。合适地，所述碱可以是烷基锂，例如叔丁基锂。
所述方法方便地在低温条件下例如在-78℃区域内的温度下在合适的溶剂例如环醚如四氢呋喃中进行。
其中W表示C(O)的上述式(III)的中间体可以通过用碱处理式(IV)的化合物来制备：
Figure BDA0002705416100000221
其中R1，R2，R3，R4和Rp如上所定义，Rq表示一个N-保护基，和Rw表示C1-4烷基，尤其是甲基；然后除去N-保护基Rq。
合适地，在上述反应中使用的碱是C1-4醇盐，典型地是碱金属醇盐如叔丁醇钾。该反应方便地在环境温度下在合适的溶剂例如环醚如四氢呋喃中完成。
合适地，N-保护基Rq是苄基氧基羰基。
当N-保护基Rq是苄基氧基羰基时，随后的苄基氧基羰基的去除可以适当地通过催化氢化来完成。典型地，这将涉及在氢化催化剂如披钯木炭(palladium on charcoal)存在下用气态氢进行处理。
可以通过使式(V)的化合物与式(VI)的化合物反应来制备以上式(IV)的中间体：
Figure BDA0002705416100000231
其中R1，R2，R3，R4，Rp，Rq和Rw如上所定义。
通常，化合物(V)和(VI)之间的反应是在偶联剂存在下进行的。合适的偶联剂是N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)。合适地，该反应在碱，典型地是有机碱如N,N-二异丙基乙胺存在下进行。
化合物(V)和(VI)之间的反应通常在环境温度下在合适的溶剂例如偶极非质子溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中进行。
在某些情况下，化合物(V)和(VI)之间的反应将直接进行到相应的式(III)的化合物。
在可供替代选择的方法中，上述式(III)的中间体可以通过用还原剂处理式(VII)的化合物来制备：
Figure BDA0002705416100000241
其中W，R1，R2，R3，R4和Rp如上所定义。
合适地，上述反应中使用的还原剂可以是锌和甲酸铵的混合物，在这种情况下，该反应可以便利地在环境温度下在合适的溶剂如C1-4烷醇如甲醇中完成。
或者，上述反应中使用的还原剂可以是氯化锡(II)，在这种情况下，该反应可以便利地在升高的温度下在合适的溶剂如C1-4烷醇如乙醇中完成。
可替代选择地，式(VII)的化合物可以通过常规催化氢化来还原，在这种情况下，该反应可以便利地通过在氢化催化剂例如披钯木炭催化剂存在下用氢气处理化合物(VII)来完成。该反应通常可以在环境温度下在合适的溶剂如C1-4烷醇如甲醇中进行。
其中W表示C(O)的上述式(VII)的中间体可如以上对于化合物(IV)所述通过用碱处理式(VIII)的化合物制备：
Figure BDA0002705416100000242
其中R1，R2，R3，R4，Rp和Rw如上所定义。
以上式(VIII)的中间体可以通过使如上所定义的式(VI)的化合物与式(IX)的化合物反应来制备：
Figure BDA0002705416100000251
其中R2，R3，R4和Rw如上所定义；该反应采用类似于上述化合物(V)和(VI)之间反应的条件。
在可供替代选择的方法中，根据本发明的化合物可以通过以下方法制备，该方法包括使式Z-NH2的化合物与式(X)的化合物反应：
Figure BDA0002705416100000252
其中W，Z，R1，R2，R3，R4和Rp如上所定义，并且L3表示一个合适的离去基；该反应采用类似于上述化合物(III)和式Z-L1的化合物之间反应的条件；然后根据需要除去N-保护基Rp。
合适地，所述离去基L3是卤素原子，例如碘。
上式(X)的中间体(其中L3为碘)可以通过在亚硝酸烷基酯(例如亚硝酸叔丁基酯)存在下，使如上所定义的式(III)的化合物与碘化铜(I)反应来制备。该反应方便地在环境温度下在合适的溶剂例如腈溶剂如乙腈中进行。
当式(V)、(VI)和(IX)的起始原料不是市售可得的时候，它们可以通过类似于在所附的实施例中所描述的方法或通过本领域公知的标准方法制备。
将要理解的是，在合适的时候，随后将最初由上述方法的任一个获得的任意式(I)的化合物通过本领域已知的技术扩展到式(I)的另一个化合物。
当由用于制备根据本发明的化合物的上述任何方法获得产物的混合物时，所需要的产物可以在合适的阶段通过常规方法如制备型HPLC；或利用例如二氧化硅和/或氧化铝联合合适的溶剂体系的柱色谱法而从其中分离。
当上述用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过常规技术分离。特别地，当期望获得式(I)的化合物的特定对映异构体时，这可以通过使用用于拆分对映异构体的任何合适的常规方法，从对映异构体的相应混合物中产生。因此，例如，非对映异构体衍生物例如盐可以通过使式(I)的对映异构体混合物例如外消旋物与合适的手性化合物例如手性碱的反应来产生。然后可以使非对映异构体通过任何便利的手段分离，例如通过结晶，且在该非对映异构体为盐的情况下通过用酸处理回收该期望的对映异构体。在另一种拆分方法中，式(I)的外消旋物可以使用手性HPLC分离。此外，如果期望的话，特定的对映异构体可以通过在上述方法之一中使用合适的手性中间体来获得。或者，特定的对映异构体可以通过以下来获得：实施对映异构体特异性酶的生物转化，例如使用酯酶的酯水解，然后从未反应的酯对映异构体纯化仅对映异构体纯的经水解的酸。当期望获得本发明的特定几何异构体时，色谱法、重结晶和其它常规分离程序也可被用于中间体或最终产物。
在任何上述合成顺序中，保护任何所关注的分子上的敏感或反应性基团可以是必须的和/或期望的。这可以借助于常规保护基，例如在Protective Groups in OrganicChemistry，J.F.W.McOmie编著，Plenum Press，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，第三版，1999中所述的那些来实现。该保护基可以在任何合适的随后阶段应用本领域已知的方法除去。
以下实施例说明根据本发明的化合物的制备。
这些化合物是人血中恶性疟原虫寄生虫的生长和繁殖的强效抑制剂。因此，它们在恶性疟原虫(P.falciparum)3D7无性血期(asexual blood stage)测定中具有活性，显示出的IC50值为50μM或更低、一般20μM或更低、常常5μM或更低、典型地1μM或更低、合适地500nM或更低、理想地100nM或更低和优选20nM或更低(技术人员将会理解，较低的IC50值表示更具活性的化合物)。
无性血期测定
用于测量测试化合物对恶性疟原虫3D7菌株血流期影响的测定采用SYBR green作为读出器。这是一种染料，其与双链脱氧核糖核酸(DNA)结合，导致荧光增强，使得可以检测受感染红细胞中的恶性疟原虫DNA，并由此提供了寄生虫生长和繁殖的量度。
恶性疟原虫培养物的维护
通过用不完全培养基(15.9g RPMI 1640(25mM HEPES，L-谷氨酰胺)，1g NaHCO3，2g葡萄糖，400μL gentacin(500mg/mL)，2mL次黄嘌呤溶液(13.6g/L，在0.1M NaOH中，pH7.3)，在1升培养基中)洗涤4次，制备用于寄生虫培养和测定的红细胞(A+血)。将细胞以1800g离心5分钟，然后倒出上清液并重新悬浮在新鲜的不完全培养基中。最后一次洗涤，将细胞重新悬浮于完全培养基(含5g/L AlbumaxII的不完全培养基)中，并以1800g离心3分钟。该细胞沉淀物被视为100％血细胞比容。
将恶性疟原虫3D7在血细胞比容为5％的红细胞中于37℃(1％O2，3％CO2，平衡N2)的完全培养基中培养。每周对培养物进行分离，以在新鲜培养基中在血细胞比容为5％的红细胞中实现1％的寄生虫血症。每隔一天(每周2次)用新鲜的培养基替换培养基。
测定方法-版本1
在第1天，使用Echo点胶技术(dispensing technology)(3倍稀释和10点滴定)将测试化合物加入测定板。将50nL的每种化合物稀释液添加到50μL的培养物中(5％血细胞比容，0.5％寄生虫血症)，并在37℃(1％O2，3％CO2，平衡N2)下孵育72小时。在0.5％DMSO中，测试化合物的终浓度为10,000nM至0.51nM。
在第4天，将用裂解缓冲液(20mM Tris pH 7.9，5％EDTA，0.16％w/v，1.6％TX100v/v)预稀释为3x浓缩物的10μL SYBR green(Invitrogen S7563，以在DMSO中10,000x的浓缩物形式提供)加入到培养物中，并在黑暗中、过夜、室温下孵育。
在第5天，使用伯腾微孔板检测仪(BioTek plate reader)测量荧光信号(激发485nm，发射528nm)。所有数据均使用IDBS ActivityBase[10]处理。通过将高抑制对照设为100％，将无抑制对照设为0％，通过线性回归将原始数据转换为抑制百分比。通过板的质量控制标准如下：Z’>0.5，S:B>3，％CV(无抑制对照)<15。用于计算Z’的公式为
Figure BDA0002705416100000281
所有EC50曲线拟合均使用以下4参数方程式进行：
Figure BDA0002705416100000282
其中A＝底部％抑制；B＝顶部％抑制；C＝EC50；D＝斜率；x＝抑制剂浓度；并且y＝％抑制。如果曲线未达到抑制的100％，当抑制达到至少50％时，B固定为100。
测定方法-版本2
在第1天，使用Echo点胶技术(1.5倍稀释和20点滴定)将测试化合物加入测定板。将50nL的每种化合物稀释液添加到50μL的培养物中(5％血细胞比容，0.5％寄生虫血症)，并在37℃(1％O2，3％CO2，平衡N2)下孵育72小时。在0.5％DMSO中，测试化合物的终浓度为50,000nM至15nM。
在第4天，将用裂解缓冲液(20mM Tris pH 7.9，5％EDTA，0.16％w/v，1.6％TX100v/v)预稀释为3x浓缩物的10μL SYBR green(Invitrogen S7563，以在DMSO中10,000x的浓缩物形式提供)加入到培养物中，并在黑暗中、过夜、室温下孵育。
在第5天，使用伯腾微孔板检测仪测量荧光信号(激发485nm，发射528nm)。所有数据均使用IDBS ActivityBase处理。通过将高抑制对照(甲氟喹)设为100％，将无抑制对照(DMSO)设为0％，通过线性回归将原始数据转换为抑制百分比。通过板的质量控制标准如下：Z’>0.5，S:B>3，％CV(无抑制对照)<15。用于计算Z’的公式为：
Figure BDA0002705416100000291
其中，μ表示平均值；σ表示标准偏差；p表示阳性对照；并且n表示阴性对照。
使用XLfit模型300(IDBS)使用以下两阶段两点剂量响应进行所有EC50曲线拟合：
Figure BDA0002705416100000292
其中A＝100减去上部曲线1的顶部和下部曲线的底部；B＝坡度(Hill slope)；log(C)＝下部位置的IC50浓度；log(D)＝上部位置的IC50浓度；x＝抑制剂浓度；并且y＝％抑制。
当在如上所述的恶性疟原虫3D7无性血期测定(版本1或版本2)中进行测试时，发现所附实施例的化合物显示出以下IC50值。
由星号(*)指示的引用的IC50值从测定方法的版本2获得。所有其他引用的IC50值均从测定方法的版本1获得。
Figure BDA0002705416100000301
Figure BDA0002705416100000311
Figure BDA0002705416100000321
实施例
缩写
DCM：二氯甲烷 EtOAc：乙酸乙酯
DMSO：二甲亚砜 THF：四氢呋喃
MeOH：甲醇 DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺 TFA：三氟乙酸
TBAF：四丁基氟化铵 TFAA：三氟乙酸酐
EtOH：乙醇 DEA：二乙胺
mCPBA：3-氯过苯甲酸
EDC.HCl：N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐
KHMDS：双(三甲基甲硅烷基)氨基钾
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
BrettPhos Pd G1：氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)
BrettPhos Pd G3：[(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)-2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)甲磺酸盐
RuPhos Pd G3：(2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)甲磺酸盐
XPhos：2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯
XantPhos：4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(xanthene)
外消旋-BINAP：(±)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘
BrettPhos：2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯
h：小时 M：质量
r.t.：室温 RT：保留时间
DAD：二极管阵列检测器
HPLC：高效液相色谱
LCMS：液相色谱-质谱
ESI：电喷雾离子化
命名法
借助ACD/Name Batch(Network)版本命名化合物。
材料
通过与稀1N HCl搅拌活化市售的Zn粉，然后用水，甲醇和丙酮洗涤，然后在100-120℃下真空干燥15分钟。
分析条件
用于获取LCMS数据和QC数据。
方法1
柱：Waters X Bridge C18，2.1×30mm，2.5μm
注射体积：5.0μL
流量：1.00mL/分钟
检测：
MS-ESI+m/z 150至800
UV-DAD 220-400nm
溶剂A：5mM甲酸铵水溶液+0.1％氨
溶剂B：乙腈+5％溶剂A+0.1％氨
梯度程序：
5％B至95％B，在4.0分钟内；保持直到5.00分钟；
在5.10分钟B的浓度为5％；保持至多到6.5分钟。
方法2
仪器名称：LCMS/MS API 2000
仪器生产商：Applied Biosystem
HPLC：Shimadzu Prominence
柱(名称，尺寸，类型)：Zorbax Extend(C18，4.6×50mm，5微米)
洗脱剂(溶剂)：通道A：10mM乙酸铵水溶液
通道B：乙腈(有机相)
双波长：在220和260nm
检测器：UV
梯度条件：溶剂A：缓冲液10mM乙酸铵水溶液
溶剂B：乙腈
流量：1.2mL/分钟
LC-MS梯度：
流动相：在1.5分钟内从90％缓冲液10mM乙酸铵水溶液和10％乙腈至70％缓冲液10mM乙酸铵水溶液和30％乙腈；进一步在3.0分钟内至10％缓冲液10mM乙酸铵水溶液和90％乙腈；将流动相的组成保持至4分钟，并最后在5分钟内恢复到初始状态。
Figure BDA0002705416100000351
质谱(Mass)条件
离子化技术：使用API(大气压离子化)源的ESI(电喷雾离子化)
去簇电压：10-70V，取决于化合物的离子化
质量范围：100-800amu
扫描类型：Q1
极化：+ve
离子源：涡轮喷雾
离子喷雾电压：+5500，对于+ve模式
质谱源温度：200℃
方法3
柱：Waters UPLC X Bridge BEH(C18，2.1×50mm，2.5μm)
流量：45℃
注射体积：1.0μL
流量：1.00mL/分钟
检测：质谱-+/-在同一运行中检测
PDA：210至400nm
溶剂A：10mM甲酸铵水溶液+0.1％氨
溶剂B：95％乙腈+5％H2O+0.1％氨
Figure BDA0002705416100000361
方法4
柱：Waters UPLC X Bridge BEH(C18，2.1×50mm，2.5μm)
温度：45℃
注射体积：1.0μL
流量：1.00mL/分钟
检测：质谱-+/-在同一运行中检测
PDA：210至400nm
溶剂A：10mM甲酸铵水溶液+0.1％甲酸
溶剂B：95％乙腈+5％H2O+0.1％甲酸
Figure BDA0002705416100000362
方法5
柱：Zorbax Extend C18(50×4.6mm，5μ，80A)
流动相：50:50[10mM乙酸铵水溶液]:乙腈至5:95[10mM乙酸铵水溶液]：乙腈梯度，历经1.5分钟，然后继续洗脱至4分钟。
流量：1.2mL/分钟
中间体1
N-[1-(2-氯-3-硝基苯基)亚乙基]-(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向1-(2-氯-3-硝基苯基)乙酮(10.5g，5.1mmol)和(R)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(11.2g，5.1mmol)在干燥THF(100mL)中的溶液中添加乙醇钛(IV)(23.2g，10.5mmol)。将反应混合物在75℃加热12h，然后用H2O(500mL)淬灭，在室温搅拌1h，并通过C盐垫过滤。用EtOAc(2×150mL)萃取水层。分离有机层，并用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，100-200目，30％EtOAc，在己烷中)，得到标题化合物(10.0g，63％)为红色液体。LCMS(方法1，ESI)303.00[MH]+，RT 3.02分钟。
中间体2
N-[1-(3-氨基2-氯苯基)亚乙基]-2-(R)-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在室温下向中间体1(10.0g，33.2mmol)的MeOH(100mL)溶液中添加阮内Ni(10.0g)。将反应混合物在室温在氢气压力下搅拌6小时，然后通过C盐垫过滤，并用MeOH(150mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到标题化合物(8.80g，98％)，为无色液体，其未经进一步纯化即使用。LCMS(方法1，ESI)273.00[MH]+，RT 2.58分钟。
中间体3
N-(3-{N-[(R)-叔丁基亚磺酰基]-C-甲基亚氨羰基(carbonimidoyl)}-2-氯苯基)-氨基甲酸苄基酯
在0℃下，向中间体2(10.0g，36.7mmol)的THF(100mL)溶液中加入DIPEA(32.5mL，183.0mmol)和氯甲酸苄酯(12.5g，73.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h，然后用H2O(500mL)淬灭，并用EtOAc(3×250mL)萃取。分离有机层，并用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，100-200目，30％EtOAc，在正己烷中)，得到标题化合物(12.5g，84％)，为黄色液体。LCMS(方法1，ESI)407.00[MH]+，RT 3.43分钟。
中间体4
(3S)-3-[3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氯苯基]-3-{[(R)-叔丁基亚磺酰基]-氨基}丁酸甲基酯
将CuCl(4.37g，44.2mmol)和Zn(14.4g，221.0mmol)在THF(90mL)中的悬浮液在50℃加热30分钟。在80℃下逐滴加入溴乙酸甲酯(11.0g，66.0mmol)，然后将反应混合物在50℃下加热1h。在0℃下加入中间体3(9.00g，22.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后通过C盐垫过滤。滤液用盐水(300mL)洗涤。分离有机层，并用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，100-200目，40％EtOAc，在己烷中)，得到标题化合物(7.50g，70％)，为黄色液体。δH(400MHz，DMSO-d6)9.09(s，1H)，7.54(d，J 8.0Hz，1H)，7.29-7.43(m，7H)，5.39(s，1H)，5.14(s，2H)，3.47(s，3H)，3.31(s，2H)，1.86(s，3H)1.13(s，9H)。LCMS(方法1，ESI)481.00[MH]+，RT 3.43分钟。
中间体5
(3S)-3-氨基-3-[3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氯苯基]丁酸甲基酯
在0℃下，向中间体4(7.50g，15.6mmol)的MeOH(80mL)溶液中加入4M HCl的1,4-二噁烷(15.6mL，62.5mmol)溶液。将反应混合物在室温搅拌6h，然后真空浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液(200mL)碱化，并用EtOAc(2×250mL)萃取。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到标题化合物(5.18g，90％)，为黄色液体，其未经进一步纯化即使用。
中间体6
N-(四氢吡喃-4-基硫代氨基甲酰基)氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下10分钟内，向氮气下的N,N’-双-叔丁氧基羰基硫脲(12.3g，44.5mmol)的THF(100mL)溶液中分批加入60％NaH(5g，124.5mmol)。将混合物搅拌1小时，然后在0℃下滴加TFAA(11.2mL，80.1mmol)。将混合物搅拌1h，然后加入四氢吡喃-4-胺(4.5g，44.5mmol)的THF(20mL)溶液。将反应混合物在r.t.搅拌2h，然后用冰冷的水淬灭，并用EtOAc(2×500mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发溶剂。粗残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，100-200目，3％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(9.0g，77％)，为浅黄色固体。δH(400MHz，CDCl3)9.68(br s，1H)，7.81(br s，1H)，4.46-4.44(m，1H)，3.95(d，J 11.6Hz，2H)，3.52(t，J 11.6Hz，2H)，2.07(d，J 11.6Hz，2H)，1.61-1.53(m，2H)，1.47(s，9H)。
中间体7
(3S)-3-[3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氯苯基]-3-{[N’-叔丁氧基-羰基-N-(四氢吡喃-4-基)亚氨羰基]氨基}丁酸甲基酯
在0℃下，向中间体5(14g，33.9mmol)和中间体6(9g，33.9mmol)的DMF(100mL)溶液中加入DIPEA(24mL，135.9mmol)和EDC.HCl(13g，67.9mmol)。将反应混合物在r.t.搅拌16小时，然后用冰冷的水稀释，并用EtOAc(2×800mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发溶剂。粗残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，100-200目，30％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(9g，44％)，为灰白色固体。LCMS(方法1，ESI)603.85[MH]+，RT 2.14分钟。
中间体8
N-{(4S)-4-[3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氯苯基]-4-甲基-6-氧代-1-(四氢吡喃-4-基)六氢嘧啶-2-亚基}氨基甲酸叔丁基酯
在0℃在氮气下于10分钟内向中间体7(9g，14.9mmol)的THF(100mL)溶液中添加叔丁醇钾的THF(1M，29.84mL，29.8mmol)溶液。将反应混合物在r.t.搅拌45分钟，然后用氯化铵水溶液淬灭，并用EtOAc(2×800mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发溶剂。粗残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，100-200目，30％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(7.5g，88％)，为灰白色固体。LCMS(方法1，ESI)571.75[MH]+，RT 2.21分钟。
中间体9
N-(环己基硫代氨基甲酰基)氨基甲酸叔丁基酯
按照对中间体6所述的方法，由N,N’-双-叔丁氧基羰基硫脲(6.5g，23.5mmol)和环己胺(4.3g，42.4mmol)制备。粗物质通过柱色谱法纯化(硅胶，100-200目，3％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.9g，64％)，为灰白色固体。LCMS(方法2，ESI)259.20[MH]+，RT 1.94分钟。
中间体10
(3S)-3-[3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氯苯基]-3-{[N’-叔丁氧基-羰基-N-(环己基)亚氨羰基]氨基}丁酸甲基酯
按照对中间体7所述的方法，由中间体5(3.9g，10.3mmol)和中间体9(3.3g，12.4mmol)制备。粗物质通过柱色谱法纯化(硅胶，100-200目，10％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(3.0g，48％)，为黄色粘性固体。LCMS(方法2，ESI)600.6[MH]+，RT 3.99分钟。
中间体11
N-{(4S)-4-[3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氯苯基]-1-环己基-4-甲基-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基}氨基甲酸叔丁基酯
按照对中间体8所述的方法，由中间体10(3.0g，5.0mmol)制备。粗物质通过柱色谱法纯化(硅胶，100-200目，15％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(2.1g，73％)，为白色固体。LCMS(方法2，ESI)569.2[MH]+，RT 4.38分钟。
中间体12
{1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基]环丙基}甲胺
在0℃下，向1-(氨基甲基)环丙醇(6.00g，68.9mmol)的DCM(100mL)溶液中加入三乙胺(13.9g，138.0mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在0℃下加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(12.4g，82.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后用H2O(50mL)淬灭。分离有机层，用H2O(3×50mL)和盐水(100mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，100-200目，5％MeOH，在DCM中)，得到标题化合物(11.0g，79％)，为黄色液体。δH(400MHz，CDCl3)2.67(s，2H)，1.52(br s，2H)，0.88(s，9H)，0.73-0.77(m，2H)，0.49-0.54(m，2H)，0.12(s，6H)。
中间体13
N-({1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基]环丙基}甲基硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺
在室温下，向中间体12(11.0g，54.6mmol)的THF(250mL)溶液中加入苯甲酰基异硫氰酸酯(8.91g，54.6mmol)。将反应混合物在70℃加热2小时，然后用H2O(100mL)淬灭，并用EtOAc(3×200mL)萃取。分离有机层，并用盐水(100mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，100-200目，10％EtOAc，在己烷中)，得到标题化合物(12.0g，60％)，为黄色液体。δH(400MHz，CDCl3)11.10(br s，1H)，9.01(br s，1H)，7.88(d，J 7.3Hz，2H)，7.61-7.66(m，1H)，7.50-7.56(m，2H)，3.79(d，J 4.4Hz，2H)，0.90(s，9H)，0.87-0.89(m，2H)，0.69-0.77(m，2H)，0.15(s，6H)。LCMS(方法1，ESI)365.00[MH]+，RT2.61分钟。
中间体14
{1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基]环丙基}甲基硫脲
在0℃下，向中间体13(12.0g，32.9mmol)的MeOH(70mL)溶液中加入K2CO3(9.09g，65.8mmol)的H2O(35mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后用EtOAc(3×100mL)萃取。分离有机层，并用盐水(50mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，100-200目，20％EtOAc，在正己烷中)，得到标题化合物(7.25g，85％)，为灰白色固体。LCMS(方法1，ESI)261.00[MH]+，RT 2.03分钟。
中间体15
N-({1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基]环丙基}甲基硫代氨基甲酰基)-氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，向中间体14(7.25g，27.8mmol)的THF(200mL)溶液中加入60％NaH(2.00g，83.5mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌40分钟，然后在室温下搅拌10分钟。加入二碳酸二叔丁酯(7.29g，33.4mmol)的THF(10mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后用冰冷的H2O(100mL)淬灭，并用EtOAc(3×100mL)萃取。分离有机层，并用盐水(100mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，100-200目，10％EtOAc，在己烷中)，得到标题化合物(8.0g，80％)，为无色液体。δH(400MHz，DMSO-d6)10.74(s，1H)，10.21(t，J 4.2Hz，1H)，3.60(d，J 4.4Hz，2H)，1.44(s，9H)，0.81(s，9H)，0.66-0.73(m，4H)，0.08(s，6H)。LCMS(方法1，ESI)361.00[MH]+，RT 2.41分钟。
中间体16
(3S)-3-{[(R)-叔丁基亚磺酰基]氨基}-3-(2-氯-3-硝基苯基)丁酸甲基酯
按照对中间体4所述的方法，由中间体1(11g，36.8mmol)制备。粗残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，100-200目，50％EtOAc，在己烷中)，得到标题化合物(9.00g，60％)，为黄色半固体。δH(400MHz，DMSO-d6)7.85-7.92(m，2H)，7.55-7.61(m，1H)，5.54(s，1H)，3.48(s，3H)，3.29-3.36(m，2H)，1.91(s，3H)，1.13(s，9H)。LCMS(方法1，ESI)377.00[MH]+，RT1.85分钟。
中间体17
(3S)-3-氨基-3-(2-氯-3-硝基苯基)丁酸甲基酯
按照对中间体5所述的方法，由中间体16(6.5g，16.0mmol)制备，得到标题化合物(5.2g，95％)，为黄色液体，其未经进一步纯化即使用。LCMS(方法1，ESI)273.00[MH]+，RT1.86分钟。
中间体18
(3S)-3-{[N’-叔丁氧基羰基-N-({1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基]-环丙基}甲基)亚氨羰基]氨基}-3-(2-氯-3-硝基苯基)丁酸甲基酯
按照对中间体7所述的方法，由中间体17(1.70g，5.45mmol)和中间体15(2.58g，6.54mmol)制备。粗物质通过柱色谱法纯化(二氧化硅，100-200目，20％EtOAc，在正己烷中)，得到标题化合物(3.00g，46％)，为黄色固体。LCMS(方法1，ESI)599.25[MH]+，RT 2.55分钟。
中间体19
(NZ)-N-[(6S)-6-(2-氯-3-硝基苯基)-6-甲基-4-氧代-3-({1-[叔丁基-(二甲基)甲硅烷基氧基]环丙基}甲基)六氢嘧啶-2-亚基]氨基甲酸叔丁基酯
按照对中间体8所述的方法，由中间体18(3.0g，4.9mmol)制备。粗物质通过柱色谱法纯化(二氧化硅，100-200目，20％EtOAc，在正己烷中)，得到标题化合物(2.40g，82％)，为黄色固体。LCMS(方法1，ESI)567.15[MH]+，RT 2.61分钟。
中间体20
N-(四氢吡喃-4-基甲基硫代氨基甲酰基)氨基甲酸叔丁基酯
按照对中间体6所述的方法，由N,N’-双-叔丁氧基羰基硫脲(10.0g，36.2mmol)和四氢吡喃-4-基甲胺(5g，43.47mmol)制备。粗物质通过柱色谱法纯化(硅胶，100-200目，15-20％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(7.8g，78％)，为灰白色固体。LCMS(方法2，ESI)275.0[MH]+，RT 3.20分钟。
中间体21
N-{(4S)-4-[3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氯苯基]-4-甲基-6-氧代-1-(四氢吡喃-4-基甲基)六氢嘧啶-2-亚基}氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，向中间体5(4.0g，10.6mmol)和中间体20(3.49g，12.7mmol)的DMF(30mL)溶液中加入EDC.HCl(2.65g，13.8mmol)和DIPEA(4.64mL，26.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后用冷水(150mL)淬灭，并用EtOAc(2×200mL)萃取。有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，100-200目，20-25％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(3.2g，52％)，为灰白色固体。LCMS(方法2，ESI)585.3[MH]+，3.56分钟。
中间体22
N-(四氢呋喃-3-基硫代氨基甲酰基)氨基甲酸叔丁基酯
按照对中间体6所述的方法，由N,N’-双-叔丁氧基羰基硫脲(17.5g，63.4mmol)和四氢呋喃-3-胺(6.62g，76.1mmol)制备标题化合物。粗物质通过柱色谱法纯化(硅胶，100-200目，30％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(外消旋混合物)(7.0g，44％)，为灰白色固体。
中间体23
(3S)-3-[3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氯苯基]-3-{[N’-叔丁氧基-羰基-N-(四氢呋喃-3-基)亚氨羰基]氨基}丁酸甲基酯
按照对中间体7所述的方法，由中间体5(8.0g，21.3mmol)和中间体22(6.29g，25.6mmol)制备。粗物质通过柱色谱法纯化(硅胶，100-200目，30％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(非对映异构体混合物)(4g，不纯，与中间体24的混合物)，为深红色液体，其未经进一步纯化即使用。
中间体24
N-{(4S)-4-[3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氯苯基]-4-甲基-6-氧代-1-(四氢呋喃-3-基)六氢嘧啶-2-亚基}氨基甲酸叔丁基酯
按照对中间体8所述的方法，由中间体23(4.0g，6.8mmol)制备，得到标题化合物(非对映异构体混合物)(3.4g，89％)，为灰白色固体。LCMS(方法2，ESI)557.3[MH]+，RT3.79分钟。
中间体25
N-[(3-羟基-3-甲基环丁基)硫代氨基甲酰基]氨基甲酸叔丁基酯
按照对中间体6所述的方法，由N,N’-双-叔丁氧基羰基硫脲(10g，36.2mmol)和3-氨基-1-甲基环丁醇(4.4g，43.5mmol)制备标题化合物。粗物质通过柱色谱法纯化(硅胶，100-200目，30％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(外消旋混合物)(5.5g，58％)，为棕色固体。LCMS(方法2，ESI)261.2[MH]+，RT 2.99分钟。
中间体26
(3S)-3-[3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氯苯基]-3-{[N’-叔丁氧基-羰基-N-(3-羟基-3-甲基环丁基)亚氨羰基]氨基}丁酸甲基酯
按照对中间体7所述的方法，由中间体5(5.0g，13.3mmol)和中间体25(4.16g，15.9mmol)制备。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(2×300mL)萃取，然后用水和盐水洗涤。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(不纯，与中间体27的粗混合物)，其未经进一步纯化即使用。
中间体27
N-{(4S)-4-[3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氯苯基]-1-(3-羟基-3-甲基环丁基)-4-甲基-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基}氨基甲酸叔丁基酯(顺式异构体)
按照对中间体8所述的方法，由中间体26(8.0g)制备。粗物质通过柱色谱法纯化(二氧化硅，100-200目，10-50％乙酸乙酯/己烷)，作为第一洗脱异构体，得到标题化合物(2.5g，33％，经过两步)，为灰白色固体。羟基和氨基基团之间的顺式构型通过nOE光谱确认。δH(400MHz，DMSO-d6)10.31(s，1H)，9.24(s，1H)，7.60-7.58(d，J 8Hz，1H)，7.41-7.32(m，6H)，7.19-7.17(d，J 8Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.73(s，1H)，4.13-4.09(m，1H)，3.61-3.57(d，J17Hz，1H)，3.19-3.15(d，J 17Hz，1H)，2.24-2.09(m，4H)，1.75(s，3H)，1.43(s，9H)，1.14(s，3H)。LCMS(方法2，ESI)571.1[MH]+，RT 3.69分钟。
中间体28
N-[(4S)-4-(3-氨基-2-氯苯基)-4-甲基-6-氧代-1-(四氢吡喃-4-基)-六氢嘧啶-2-亚基]氨基甲酸叔丁基酯
向中间体8(8.0g，14.0mmol)的甲醇(100mL)溶液中添加10％Pd/C(800mg)。将反应混合物在氢气球压力下于r.t.搅拌30分钟，然后通过C盐过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液。粗残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，100-200目，30％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(5.5g，89％)，为灰白色固体。δH(400MHz，CDCl3)10.53(br s，1H)，6.99-7.05(m，1H)，6.75(d，J 7.8Hz，1H)，6.68(d，J 7.83Hz，1H)，4.74-4.85(m，1H)，4.20(br s，2H)，3.97(dd，J11.2，4.4Hz，1H)，3.90(dd，J 11.2，4.40Hz，1H)，3.67(dd，J 16.1，1.5Hz，1H)，3.42-3.48(m，1H)，3.31-3.39(m，1H)，2.81(d，J 16.63Hz，1H)，2.62-2.68(m，1H)，2.53-2.58(m，1H)，1.84(s，3H)，1.54(s，9H)，1.47-1.50(m，1H)，1.09-1.13(m，1H)。LCMS(方法1，ESI)437.20[MH]+，RT 2.08分钟。
中间体29
N-[(4S)-4-(3-氨基-2-氯苯基)-1-环己基-4-甲基-6-氧代六氢-嘧啶-2-亚基]氨基甲酸叔丁基酯
按照对中间体28所述的方法，由中间体11(2g，3.6mmol)制备。粗物质通过柱色谱法纯化(硅胶，100-200目，15％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(1.4g，89％)，为白色固体。LCMS(方法2，ESI)434.9[MH]+，RT 3.82分钟。
中间体30
N-[(6S)-6-(3-氨基-2-氯苯基)-6-甲基-4-氧代-3-({1-[叔丁基-(二甲基)甲硅烷基氧基]环丙基}甲基)六氢嘧啶-2-亚基]氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，向中间体19(2.40g，4.1mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入甲酸铵(1.28g，20.2mmol)和Zn(1.31g，20.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h，然后用H2O(200mL)淬灭，并用EtOAc(3×100mL)萃取。分离有机层，然后经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，100-200目，20％EtOAc，在己烷中)，得到标题化合物(1.90g，87％)，为灰白色固体。δH(400MHz，CDCl3)10.52(br s，1H)，7.04(t，J 8.1Hz，1H)，6.75-6.78(m，2H)，4.38(d，J 13.7Hz，1H)，4.19(br s，2H)，4.03(d，J 13.7Hz，1H)，3.69(d，J 16.1Hz，1H)，2.81(d，J 16.1Hz，1H)，1.87(s，3H)，1.53(s，9H)，0.77(s，9H)，0.53-0.56(m，1H)，0.37-0.46(m，3H)，0.09(s，3H)，0.06(s，3H)。LCMS(方法1，ESI)537.7[MH]+，RT 2.653分钟。
中间体31
N-[(4S)-4-(3-氨基-2-氯苯基)-4-甲基-6-氧代-1-(四氢吡喃-4-基-甲基)六氢嘧啶-2-亚基]氨基甲酸叔丁基酯
按照对中间体28所述的方法，由中间体21(2.2g，3.7mmol)制备。粗物质通过柱色谱法纯化(硅胶，100-200目，30％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(1.4g，82％)，为灰白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)10.44(s，1H)，6.97(t，J 7.8Hz，1H)，6.77-6.75(d，J 7.7Hz，1H)，6.50-6.48(d，J 7.3Hz，1H)，5.52(s，2H)，3.73-3.49(m，5H)，3.14-3.10(d，J 16.4Hz，1H)，2.98(m，2H)，1.74(s，3H)，1.52-1.50(m，1H)，1.43(s，9H)，0.93-0.88(m，4H)。LCMS(方法2，ESI)450.7[MH]+，RT3.36分钟。
中间体32和33
N-[(1S,4S)-4-(3-氨基-2-氯苯基)-4-甲基-6-氧代-1-(四氢呋喃-3-基)六氢嘧啶-2-亚基]氨基甲酸叔丁基酯和N-[(1R,4S)-4-(3-氨基-2-氯苯基)-4-甲基-6-氧代-1-(四氢呋喃-3-基)六氢嘧啶-2-亚基]-氨基甲酸叔丁基酯
按照对中间体28所述的方法，由中间体24(5.4g，9.7mmol)制备。粗物质通过柱色谱法纯化(硅胶，100-200目，40％乙酸乙酯/己烷)，得到灰白色固体(非对映异构体混合物)(3.7g，92％)。通过制备型手性HPLC分离非对映异构体混合物，得到标题化合物，为白色固体。绝对立体化学是未知的。
使用以下条件，通过Agilent Prep-HPLC进行立体异构体的分离：
柱：Chiralpak IC(21.0×250mm)，5μ
流动相：正己烷/乙醇/异丙胺(80:20:0.1)
流量：21.0mL/分钟
运行时间：20分钟
波长：242nm
溶解度：甲醇
分析条件
柱：Chiralpak IC(4.6×250mm)，5μ
流动相：正己烷/乙醇/异丙胺(80:20:0.1)
流量：1.0mL/分钟
运行时间：25分钟
波长：242nm
溶解度：甲醇
第一洗脱异构体的分析数据(峰1)：
δH(400MHz，DMSO-d6)10.44(s，1H)，7.03-6.99(t，J 7.9Hz，1H)，6.79-6.78(d，J7.5Hz，1H)，6.47-6.45(d，J 7.2Hz，1H)，5.53(s，2H)，5.23(m，1H)，3.97-3.95(m，1H)，3.71-3.70(m，1H)，3.54-3.50(m，2H)，3.36(m，1H)，3.15-3.11(d，J 16.1Hz，1H)，2.02-1.91(m，2H)，1.74(s，3H)，1.43(s，9H)。LCMS(方法2，ESI)423.2[MH]+，RT 3.38分钟。
第二洗脱异构体的分析数据(峰2)：
δH(400MHz，DMSO-d6)10.45(s，1H)，7.03-6.99(t，J 7.9Hz，1H)，6.79-6.78(d，J7.5Hz，1H)，6.49-6.47(d，J 7.2Hz，1H)，5.54(s，2H)，5.18-5.14(m，1H)，3.93-3.89(m,1H)，3.74-3.67(m，2H)，3.59-3.50(m，2H)，3.14-3.10(d，J 16.32Hz，1H)，1.73(s，5H)，1.43(s，9H)。LCMS(方法2，ESI)423.1[MH]+，RT 3.35分钟。
中间体34
N-[(4S)-4-(3-氨基-2-氯苯基)-1-(3-羟基-3-甲基环丁基)-4-甲基-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基]氨基甲酸叔丁基酯(顺式异构体)
按照对中间体28所述的方法，由中间体27(2.3g，4.0mmol)制备。通过C盐垫过滤反应混合物，然后将滤液减压浓缩。将粗残余物与戊烷一起研磨，得到标题化合物。(1.47g，85％)，为灰白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)10.29(s，1H)，7.01(t，J 7.9Hz，1H)，6.80-6.78(d，J 7.4Hz，1H)，6.49-6.48(d，J 7.5Hz，1H)，5.52(s，2H)，4.75(s，1H)，4.17-4.13(m，1H)，3.53-3.48(d，J 16.8Hz，1H)，3.10-3.06(d，J 16.6Hz，1H)，2.24-2.17(m，4H)，1.72(s，3H)，1.42(s，9H)，1.14(s，3H)。LCMS(方法2，ESI)437.0[MH]+，RT 3.14分钟。
中间体35至47(通用方法1)
向合适的苯胺中间体(1当量)的DCM(0.06mol/L)溶液中添加合适的芳基硼酸(2当量)，乙酸铜(II)(3当量)和三乙胺(3当量)。将反应混合物在室温搅拌35h，然后用H2O(20mL)稀释并用DCM(2×30mL)萃取。分离有机层，用H2O(50mL)和盐水(60mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。纯化粗残余物，得到下表中所示的中间体35至47。
Figure BDA0002705416100000481
Figure BDA0002705416100000491
Figure BDA0002705416100000501
中间体48
N-{(4S)-4-(3-苯胺基-2-氯苯基)-1-[(1-羟基环丙基)甲基]-4-甲基-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基}氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，向中间体35(0.15g，0.24mmol)的THF(2mL)溶液中加入TBAF的THF(1M，0.24mL，0.24mmol)溶液。将反应混合物在室温搅拌2h，然后用H2O(20mL)淬灭，并用EtOAc(3×30mL)萃取。分离有机层，然后经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，100-200目，30％EtOAc，在己烷中)，得到标题化合物，为灰白色固体。LCMS(方法1，ESI)499.35[MH]+，RT 2.33分钟。
中间体49
N-[(4S)-4-{2-氯-3-[(6-甲基吡啶-3-基)氨基]苯基}-4-甲基-6-氧代-1-(四氢吡喃-4-基)六氢嘧啶-2-亚基]氨基甲酸叔丁基酯
向中间体28(0.30g，0.69mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入5-溴-2-甲基甲苯(0.18g，1.03mmol)和K3PO4(0.44g，2.06mmol)。将反应混合物用氩气吹扫30分钟，然后加入三(二亚苄基-丙酮)二钯(0)(0.03g，0.03mmol)和XPhos(0.07g，0.14mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌4h，然后冷却并真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，100-200目，10-60％EtOAc，在己烷中)，然后通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(0.028g，7％)，为灰白色固体。LCMS(方法1，ESI)528.1[MH]+，2.06分钟。
中间体50
1-溴-4-(二氟甲氧基)苯
在0℃下，向4-溴苯酚(2.50g，14.5mmol)的乙腈(100mL)溶液中加入KOH(16.2g，289mmol)的H2O(20mL)溶液和(溴-二氟甲基)膦酸二乙基酯(10.3mL，57.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌10h，然后用H2O(100mL)稀释，并用EtOAc(3×100mL)萃取。分离有机层，用H2O(3×200mL)和盐水(200mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，100-200目，2-5％EtOAc，在己烷中)，得到标题化合物(2.00g，62％)，为无色油状物。δH(400MHz，CDCl3)6.46(t，J 72Hz，1H)，7.00(d，J 8.3Hz，2H)，7.46(d，J8.8Hz，2H)。
中间体51
(NE)-N-[(4S)-4-(2-氯-3-碘苯基)-4-甲基-6-氧代-1-(四氢吡喃-4-基)六氢嘧啶-2-亚基]氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，向中间体28(1.00g，2.29mmol)的乙腈(15mL)溶液中添加亚硝酸叔丁基酯(0.41mL，3.43mmol)，然后添加CuI(0.65g，3.43mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后用H2O(200mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。分离有机层，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，100-200目，25％EtOAc，在己烷中)，得到标题化合物(0.38g，26％)，为灰白色固体。δH(400MHz，CDCl3)1.07(d，J 12.7Hz，1H)，1.47(d，J12.2Hz，1H)，1.54(s，9H)，1.84(s，3H)，2.51-2.67(m，2H)，2.82(d，J 16.1Hz，1H)，3.29-3.46(m，2H)，3.69(d，J 16.1Hz，1H)3.87-3.93(m，1H)，3.94-4.01(m，1H)，4.74-4.82(m，1H)，6.94(t，J 8.1Hz，1H)，7.31(d，J 7.8Hz，1H)，7.89(d，J 7.3Hz，1H)，10.58(br s，1H)。MS(ESI，方法1)548.3[M+H]+，RT 2.29分钟。
中间体52
3-溴-6-甲基吡啶-2-甲腈
向5-溴-2-甲基吡啶(1.00g，5.81mmol)的CHCl3(15mL)溶液中加入mCPBA(1.10g，6.39mmol)将反应混合物在室温搅拌4h，然后用饱和Na2CO3水溶液(50mL)洗涤，并用DCM(2×40mL)萃取。分离有机层，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将得到的浅黄色固体在室温下重新溶解在乙腈(28mL)中，然后加入三甲基甲硅烷基氰化物(2.24mL，17.9mmol)和三甲基胺(1.10mL，13.4mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16h，然后冷却至室温并真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，100-200目，20％EtOAc，在己烷中)，得到标题化合物(0.7g，66％)，为浅黄色固体。δH(400MHz，CDCl3)2.58(s，3H)，7.26(d，J 8.8Hz，1H)，7.88(d，J 8.4Hz，1H)。
中间体53
3-溴喹啉-4-甲腈
按照对中间体52所述的方法由3-溴喹啉制备，得到标题化合物(0.30g，69％)，为浅黄色固体。δH(400MHz，CDCl3)7.68-7.78(m，1H)，7.80-7.90(m，2H)，8.18-8.22(m，1H)，8.52(s，1H)。
中间体54
3-溴-2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶
在0℃下，向3-溴-6-甲基吡啶-2-醇(0.50g，2.66mmol)的乙腈(25mL)溶液中分批加入NaH(60％，0.32g，7.98mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后滴加2,2-二氟-2-(氟-磺酰基)乙酸(0.41mL，4.00mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后倒入冰冷的H2O(40mL)中，并用EtOAc(2×25mL)萃取。有机层用盐水(40mL)洗涤并分离，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，100-200目，10％EtOAc，在己烷中)，得到标题化合物(0.52g，79％)，为浅黄色油状物。δH(400MHz，DMSO-d6)2.41(s，3H)，7.10(d，J 8.3Hz，1H)，7.71(t，J 74Hz，1H)，8.09(d，J 7.8Hz，1H)。
中间体55
4-溴-1-(二氟甲氧基)异喹啉
按照对中间体54所述的方法，由4-溴异喹啉-1-醇(0.3g，1.34mmol)制备，得到标题化合物(0.21g，57％)，为灰白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)7.85-7.90(m，2H)，8.02-8.13(m，2H)，8.22(d，J 8.4Hz，1H)，8.39(s，1H)。
中间体56
4-溴-3-(二氟甲氧基)苯甲腈
按照对中间体50所述的方法，由4-溴-3-羟基苯甲腈(0.5g，2.53mmol)制备，得到标题化合物(0.4g，64％)，为白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)7.35(t，J 72Hz，1H)，7.66(dd，J8.2，1.7Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.96(d，J 7.98Hz，1H)。
中间体57
(NE)-N-{(4S)-4-[3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氯苯基]-4-甲基-6-氧代-1-(四氢吡喃-3-基)六氢嘧啶-2-亚基}氨基甲酸叔丁基酯
按照对中间体6、中间体7和中间体8所述的方法的顺序，由四氢吡喃-3-胺(5.56g，19.8mmol)制备，得到标题化合物(2.2g，28％)，为灰白色固体。δH(400MHz，CDCl3)(异构体的信号以斜体显示)1.51，1.52(s，9H)，1.79，1.80(s，3H)，2.26-2.34(m，1H)，2.38-2.49(m，1H)，2.79(d，J 16.1Hz，1H)，3.20-3.35(m，2H)，3.57-3.66(m，1H)，3.68-3.76(m，1H)，3.79-3.81(m，1H)，3.94(t，J 10.5Hz，1H)，4.05(t，J 10.5Hz，1H)，4.72-4.84(m，1H)，5.21(s，2H)，6.96-7.03(m，1H)，7.33-7.42(m，5H)，8.17，8.19(s，1H)，10.50，10.52(s，1H)(2H合并到溶剂峰中)。MS(ESI，方法1)571.45[M+H]+，RT 2.31分钟。
中间体58
(NE)-N-[(4S)-4-(3-氨基-2-氯苯基)-4-甲基-6-氧代-1-(四氢吡喃-3-基)六氢嘧啶-2-亚基]氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，向中间体57(2.20g，3.77mmol)的MeOH(50mL)溶液中添加10％Pd/C(0.48g，4.52mmol)。将反应混合物脱气并在室温下在H2压力(1atm)下搅拌1h，然后通过C盐垫过滤并用MeOH(100mL)洗涤。将滤液真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，100-200目，30％EtOAc，在己烷中)，得到标题化合物(1.5g，91％)，为灰白色固体。δH(400MHz，CDCl3)(异构体的信号以斜体显示)1.54，1.55(s，9H)，1.83，1.84(s，3H)，2.31-2.40(m，1H)，2.45-2.53(m，1H)，2.79(d，J 16.1Hz，1H)，3.25-3.39(m，2H)，3.63-3.70(m，1H)，3.74(dd，J 10.27，2.93Hz，1H)，3.82-3.85(m，1H)，3.98(t，J 10.51Hz，1H)，4.07-4.16(m，1H)，4.21(s，2H)，4.78-4.88(m，1H)，6.63-6.70(m，1H)，6.73-6.78(m，1H)，7.01-7.05(m，1H)，10.48，10.51(br s，1H)。MS(ESI，方法1)437.2[M+H]+，RT 2.14分钟。
中间体59和60
(NE)-N-{(4S)-4-[2-氯-3-(4-氟苯胺基)苯基]-4-甲基-6-氧代-1-[(3R*)-四氢吡喃-3-基]六氢嘧啶-2-亚基}氨基甲酸叔丁基酯(异构体1和2)
在室温下，向中间体58(0.80g，1.83mmol)的DCM(15mL)溶液中加入4-氟苯基硼酸(0.51g，3.65mmol)，乙酸铜(II)(1.00g，5.48mmol)和三乙胺(0.76mL，5.48mmol)。将反应混合物在室温搅拌35h，然后用H2O(150mL)稀释，并用DCM(2×200mL)萃取。分离有机层，用H2O(150mL)和盐水(160mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化粗残余物，然后进行手性SFC纯化，得到标题化合物(峰1非对映异构体0.190g；峰2非对映异构体0.150g)，为灰白色固体。
中间体59(峰1)：δH(400MHz，CDCl3)1.56(s，9H)，1.64-1.68(m，1H)，1.74-1.80(m，2H)，1.88(s，3H)，2.50(dd，J 12.47，4.1Hz，1H)，2.83(d，J 16.1Hz，1H)，3.26-3.38(m，2H)，3.72(d，J 16.1Hz，1H)，3.81-3.87(m，1H)，4.00(t，J 10.5Hz，1H)，4.81-4.91(m，1H)，6.19(s，1H)，6.74(d，J 7.8Hz，1H)，6.97-7.01(m，1H)，7.03-7.10(m，3H)，7.13-7.17(m，2H)，10.56(s，1H)。MS(ESI，方法1)531.30[M+H]+，RT 2.37分钟。
中间体60(峰2)：δH(400MHz，CDCl3)1.32-1.35(m，1H)，1.55(s，9H)，1.61(s，1H)，1.66-1.71(m，1H)，1.88(s，3H)，2.34-2.44(m，1H)，2.83(d，J 16.6Hz，1H)，3.30-3.38(m，1H)，3.66-3.71(m，1H)，3.74-3.77(m，1H)，3.85(dd，J 11.00，3.6Hz，1H)，4.11(t，J10.5Hz，1H)，4.80-4.88(m，1H)，6.20(s，1H)，6.74-6.78(m，1H)，6.98-7.01(m，1H)，7.04-7.10(m，3H)，7.13-7.18(m，2H)，10.53(s，1H)。MS(ESI，方法1)531.25[M+H]+，RT 2.36分钟。
中间体61
(NE)-N-{(4S)-4-[3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氯苯基]-4-甲基-1-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基}氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，向中间体5(1.00g，2.42mmol)的DMF(20mL)溶液中添加中间体101(0.66g，2.18mmol)，EDC.HCl(0.69g，3.63mmol)和DIPEA(0.85mL，4.84mmol)。将反应混合物在室温搅拌24h，然后用H2O(200mL)淬灭，并用EtOAc(3×100mL)萃取。分离有机层，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，100-200目，80％EtOAc，在正己烷中)。将所得的白色固体的等分试样(1.0g)重新溶解在THF(15mL)中，并在0℃下加入叔丁醇钾(0.33g，2.92mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后用H2O(300mL)稀释，并用EtOAc(3×100mL)萃取。分离有机层，用H2O(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，100-200目，80％EtOAc，在正己烷中)，得到标题化合物(0.81g)，为灰白色固体。δH(400MHz，CDCl3)1.53(s，9H)，1.83(s，3H)，2.47-2.55(m，2H)，2.60-2.66(m，2H)，2.82(d，J 16.6Hz，1H)，3.65(d，J 16.6Hz，1H)，4.64(d，J 2.9Hz，2H)，4.66(s，2H)，4.88(t，J 8.56Hz，1H)，5.24(s，2H)，7.01-7.04(m，1H)，7.36-7.46(m，7H)，8.22(d，J 8.31Hz，1H)，10.52(s，1H)。MS(ESI，方法1)m/e 583.25[M+H]+，RT 2.22分钟。
中间体62
(NE)-N-[(4S)-4-(3-氨基-2-氯苯基)-4-甲基-1-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基]氨基甲酸叔丁基酯
按照对中间体28所述的方法，由中间体61(0.80g，1.35mmol)制备，得到标题化合物(0.60g，97％)，为灰白色固体。δH(400MHz，CDCl3)1.54(s，9H)，1.84(s，3H)，2.50-2.56(m，2H)，2.60-2.70(m，2H)，2.80(d，J 16.6Hz，1H)，3.66(d，J 16.6Hz，1H)，4.17-4.26(s，2H)，4.62-4.64(m，2H)，4.66(s，2H)，4.88-4.95(m，1H)，6.68(d，J 7.8Hz，1H)，6.77(d，J7.82Hz，1H)，7.04(t，J 7.8Hz，1H)，10.48(br s，1H)。LCMS(ESI，方法1)m/e 449.15[M+H]+，RT 1.93分钟。
中间体63
N-(7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基硫代氨基甲酰基)氨基甲酸叔丁基酯
按照对中间体6所述的方法，由7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-胺(1.00g，8.84mmol)制备，得到标题化合物(0.45g，14％)，为灰白色固体。LCMS(ESI，方法1)m/e 273.1[M+H]+，RT1.89分钟。
中间体64
(NE)-N-{(4S)-4-[3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氯苯基]-4-甲基-1-(7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基)-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基}氨基甲酸叔丁基酯
按照对中间体61所述的方法，由中间体63(0.43g，1.20mmol)制备，得到标题化合物(0.86g，85％)，为灰白色固体。LCMS(ESI，方法1)m/e 583.2[M+H]+，RT 2.31分钟。
中间体65
(NE)-N-[(4S)-4-(3-氨基-2-氯苯基)-4-甲基-1-(7-氧杂二环[2.2.1]-庚-2-基)-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基]氨基甲酸叔丁基酯
按照对中间体28所述的方法，由中间体64(0.80g，1.23mmol)制备，得到标题化合物(0.58g，100％)，为灰白色固体。LCMS(ESI，方法1)m/e 449.2[M+H]+，RT 2.00分钟。
中间体66
(NE)-N-{(4S)-4-[2-氯-3-(4-氟苯胺基)苯基]-4-甲基-1-[(1R,2S,4S或1S,2R,4R)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-6-氧代-六氢嘧啶-2-亚基}-氨基甲酸叔丁基酯
按照通用方法1由中间体65(0.60g，1.27mmol)制备，然后进行SFC纯化。使用Chiralpak IG色谱柱(250×4.6mm，5μ；流量3mL/分钟；流动相A CO2；流动相B 0.1％NH3，在甲醇中；90％A至50％A梯度洗脱，历时9分钟)分离非对映异构体。收集第一个峰，得到标题化合物。δH(400MHz，CDCl3)0.90-1.00(m，2H)，1.37-1.47(m，3H)，1.53(s，9H)，1.88(s，3H)，2.22-2.29(m，1H)，2.87(d，J 17.1Hz，1H)，3.63(d，J 16.6Hz，1H)，4.25-4.33(m，1H)，4.40(t，J 4.40Hz，1H)，5.11-5.17(m，1H)，6.24(s，1H)，6.82(d，J 7.34Hz，1H)，7.00-7.15(m，6H)，10.55(br s，1H)。LCMS(ESI，方法1)m/e 543.2[M+H]+，RT 2.36分钟。
中间体67
N-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基硫代氨基甲酰基]氨基甲酸叔丁基酯
按照对中间体6所述的方法，从(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲胺(7.11g，24.7mmol)制备，得到标题化合物(1.80g，25％)，为灰白色固体。LCMS(ESI，方法1)m/e 261.0[M+H]+，RT 1.79分钟。
中间体68
(NE)-N-{(4S)-4-[3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氯苯基]-4-甲基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基}氨基甲酸叔丁基酯
按照对中间体61所述的方法，由中间体67(1.50g，3.63mmol)制备，得到标题化合物(0.90g，41％)，为灰白色固体。LCMS(ESI，方法1)m/e 571.3[M+H]+，RT 2.10分钟。
中间体69
(NE)-N-{(4S)-4-(3-氨基-2-氯苯基)-4-甲基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-甲基]-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基}氨基甲酸叔丁基酯
按照对中间体28所述的方法，由中间体68(0.90g，1.50mmol)中制备，得到标题化合物(0.35g，50％)，为灰白色固体。δH(400MHz，CDCl3)1.49(s，9H)，1.54(s，3H)，1.83(s，3H)，2.80(d，J 16.1Hz，1H)，3.68-3.74(m，1H)，3.91-4.00(m，3H)，4.15(s，1H)，4.19(s，2H)，4.54(d，J 6.3Hz，1H)，4.58(d，J 5.8Hz，1H)，6.67(d，J 7.8Hz，1H)，6.74(d，J 8.3Hz，1H)，7.00(t，J 7.8Hz，1H)，10.47(br s，1H)。LCMS(ESI，方法1)m/e 437.1[M+H]+，RT 2.72分钟。
中间体70
N-(3-亚乙基环丁基)氨基甲酸叔丁基酯
在-78℃下，向乙基三苯基鏻溴化物(4.51g，12.1mmol)的THF(40mL)溶液中加入KHMDS(1M THF溶液，12.1mL，12.1mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后在-78℃下滴加N-(3-氧代环丁基)氨基甲酸叔丁基酯(1.50g，8.10mmol)的THF(20mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌2h，然后用饱和盐水(100mL)淬灭，并用EtOAc(2×100mL)萃取。有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后分离，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，100-200目，10％EtOAc，在己烷中)，得到标题化合物(0.62g，39％)，为灰白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)1.37(s，9H)，1.45(d，J 6.8Hz，3H)，2.72-2.87(m，2H)，3.86-3.97(m，2H)，5.13-5.16(m，1H)，7.21-7.28(m，1H)。
中间体71
N-(2-甲基-1-氧杂螺[2.3]己-5-基)氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，向中间体70(1.50g，7.60mmol)的DCM(80mL)溶液中分批加入mCPBA(2.62g，15.20mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h，然后用饱和盐水(50mL)淬灭，并用DCM(2×50mL)萃取。分离有机层，然后用饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。分离有机层，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，100-200目，40％EtOAc，在己烷中)，得到标题化合物(1.1g，62％)，为灰白色固体。LCMS(ESI，方法1)m/e 213[M+H]+，RT 1.30分钟。
中间体72
N-(3-乙基-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，向中间体71(0.85g，3.64mmol)的THF(15mL)溶液中加入LiAlH4(1M THF溶液，5.46mL，5.46mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后用EtOAc(20mL)淬灭，并用盐水(20mL)洗涤。有机层用H2O(20mL)洗涤并分离，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，100-200目，30％EtOAc，在己烷中)，得到标题化合物(0.71g，91％)，为棕色胶状物。δH(400MHz，CDCl3)0.93(t，J 7.6Hz，3H)，1.44(s，9H)，1.59(q，J6.8Hz，2H)，1.90(q，J 6.8Hz，2H)，2.51-2.55(m，3H)，3.70(br s，1H)，4.77(br s，1H)。
中间体73
3-氨基1-乙基-环丁醇盐酸盐
在0℃下，向中间体72(0.71g，3.30mmol)的MeOH(15mL)溶液中加入4M HCl的1,4-二噁烷(3.30mL，13.2mmol)溶液。将反应混合物在室温搅拌6h，然后真空浓缩。粗残留物用乙醚(250mL)和己烷(250mL)洗涤，然后干燥，得到标题化合物(0.48g，96％)，为灰白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)0.75-0.82(m，3H)，1.45-1.58(m，2H)，2.05-2.50(m，3H)，3.17-3.20(m，2H)，3.72-3.74(m，1H)，8.70(br s，3H)。
中间体74
N-[(3-乙基-3-羟基环丁基)硫代氨基甲酰基]氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，向N-(叔丁氧基羰基硫代氨基甲酰基)氨基甲酸叔丁基酯(0.71g，2.58mmol)的THF(20mL)溶液中加入60％NaH(0.38g，9.50mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h，然后滴加TFAA(0.67mL，4.75mmol)。将反应混合物在0℃下进一步搅拌1小时。在0℃下加入中间体73(0.48g，3.17mmol)的THF(5mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌4小时，然后用H2O(50mL)淬灭，并用EtOAc(2×50mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤并分离，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，100-200目，10-20％EtOAc，在己烷中)，得到标题化合物(0.46g，48％)，为灰白色固体。δH(400MHz，CDCl3)0.90-0.98(m，2H)，1.51(s，9H)，1.59-1.67(m，3H)，2.00-2.05(m，2H)，2.52-2.71(m，2H)，4.11-4.81(m，2H)，7.91-7.94(m，1H)，9.79-9.86(m，1H)。LCMS(ESI，方法1)m/e 274[M+H]+，RT 1.92分钟。
中间体75和76
(NE)-N-{(4S)-4-[3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氯苯基]-1-(3-乙基-3-羟基环丁基)-4-甲基-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基}氨基甲酸叔丁基酯(反式和顺式异构体)
按照对中间体61所述的方法，由中间体74(1.50g，3.63mmol)制备，得到标题化合物(峰1：0.2g，40％；和峰2：0.18g，30％)，为灰白色固体。
中间体75(峰1，反式异构体)：δH(400MHz，DMSO-d6)1.14(t，J 7.6Hz，3H)，1.36-1.43(m，11H)，1.75(s，3H)，2.12-2.49(m，4H)，3.18(d，J 16.4Hz 1H)，3.59(d，J 16.8Hz，1H)，4.01-4.19(m，1H)，4.54(s，1H)，5.14(s，2H)，7.18(d，J 7.6Hz 1H)，7.32-7.36(m，6H)，7.58(d，J 7.2Hz，1H)，9.21(s，1H)，10.32(s，1H)。LCMS(ESI，方法1)m/e 585.25[M+H]+，RT2.20分钟。
中间体76(峰2，顺式异构体)：δH(400MHz，DMSO-d6)1.14(t，J 7.6Hz，3H)，1.38-1.42(m，11H)，1.73(s，3H)，1.81-2.40(m，4H)，3.15(d，J 16.4Hz，1H)，3.56(d，J 16.8Hz，1H)，4.02(q，J 7.2Hz1H)，4.56(s，1H)，5.13(s，2H)，7.16(d，J 7.6Hz 1H)，7.32-7.39(m，6H)，7.56(d，J 8.0Hz，1H)，9.21(s，1H)，10.32(s，1H)。LCMS(ESI，方法1)m/e 585.25[M+H]+，RT 2.14分钟。
中间体77
(NE)-N-[(4S)-4-(3-氨基-2-氯苯基)-1-(3-乙基-3-羟基环丁基)-4-甲基-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基]氨基甲酸叔丁基酯(反式异构体)
在0℃下，向中间体75(0.18g，0.32mmol)的MeOH(10mL)溶液中，加入10％披Pd木炭(0.05g，0.48mmol)。将反应混合物在室温和氢气压力下搅拌30分钟，然后通过
Figure BDA0002705416100000611
垫过滤，并用MeOH(20mL)洗涤。将滤液真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，100-200目，30％EtOAc，在己烷中)，得到标题化合物(0.082g，67％)，为灰白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)0.69(t，J 7.2Hz，3H)，1.41(s，11H)，1.59(s，3H)，1.85-2.39(m，4H)，3.07(d，J16.0Hz，1H)，3.48(d，J 15.6Hz，1H)，4.59(s，1H)，4.99-5.08(m，1H)，5.52(s，2H)，6.47(d，J8.0Hz，1H)，6.78(d，J 8.0Hz，1H)，7.00(t，J 7.6Hz，1H)，10.30(s，1H)。LCMS(ESI，方法1)m/e 451.2[M+H]+，RT 1.93分钟。
中间体78
(NE)-N-[(4S)-4-(3-氨基-2-氯苯基)-1-(3-乙基-3-羟基环丁基)-4-甲基-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基]氨基甲酸叔丁基酯(顺式异构体)
按照对中间体77所述的方法，由中间体76(0.20g，0.32mmol)制备，得到标题化合物(0.133g，90％)，为白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)0.78(t，J 7.2Hz，3H)，1.28-1.42(m，11H)，1.58(s，3H)，2.06-2.32(m，4H)，3.10(d，J 16.8Hz，1H)，3.51(d，J 16.4Hz，1H)，4.15-4.23(m，1H)，4.58(s，1H)，5.52(s，2H)，6.49(d，J 8.0Hz，1H)，6.79(d，J 7.6Hz，1H)，7.01(t，J 8.0Hz，1H)，10.34(s，1H)。LCMS(ESI，方法1)m/e 451[M+H]+，RT 1.85分钟。
中间体79
外消旋-(2S,4S)-2-甲基四氢吡喃-4-胺
在氮气氛下，向2-甲基四氢吡喃-4-酮(10.0g，87.6mmol)在MeOH(100mL)中的搅拌溶液中加入苄胺(14.3mL，131.4mmol)和乙酸(0.25mL，4.38mmol)。将该混合物在室温下搅拌4小时，然后在r.t.下加入氰基硼氢化钠(8.27g，131.4mmol)。将反应混合物搅拌16小时，然后在减压下浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(100-200目，硅胶，用30-100％EtOAc/己烷洗脱)。将得到的浅棕色液体溶解在MeOH(100mL)中，并且在Parr振荡器容器中添加10％Pd/C(10.0g)。将反应混合物在r.t.搅拌16小时，然后通过C盐垫，并用10％MeOH的DCM溶液洗涤。减压浓缩滤液，得到标题化合物(4.0g，71％)，为棕色液体。δH(400MHz，DMSO-d6)3.81-3.77(m，1H)，3.32-3.23(m，2H)，2.71-2.63(m，1H)，2.32-1.86(br s，2H)，1.71-1.58(m，2H)，1.14-1.05(m，4H)，0.86(q，J 12.3Hz，1H)。
中间体80
N-{[外消旋-(2S,4S)-2-甲基四氢吡喃-4-基]硫代氨基甲酰基}氨基甲酸叔丁基酯
按照对中间体6所述的方法，由中间体79(3.16g，11.46mmol)中制备，得到标题化合物(2.1g，60％)，为灰白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)10.61(s，1H)，9.69(d，J 7.5Hz，1H)，4.34-4.30(m，1H)，3.86(dd，J 1.9，10.8Hz，1H)，3.43-3.35(m，2H)，2.01(d，J 10.6Hz，1H)，1.93(d，J 12.2Hz，1H)，1.47(s，9H)，1.44-1.37(m，2H)，1.18-1.13(m，1H)，1.10(d，J6.12Hz，3H)。
中间体81
(NE)-N-{(4S)-4-[3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氯苯基]-4-甲基-1-[(2SR,4SR)-2-甲基四氢吡喃-4-基]-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基}-氨基甲酸叔丁基酯
按照对中间体61所述的方法，由中间体80(2.0g，5.3mmol)中制备，得到标题化合物，为灰白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)10.51(s，1H)，9.25(s，1H)，7.58(d，J 7.8Hz，1H)，7.40-7.32(m，6H)，7.17(d，J 8.0Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.68-4.62(m，1H)，3.82(dd，J 2.8，11.6，1H)，3.74-3.71(m，1H)，3.58(dd，J 2.8，16.4Hz，1H)，3.29-3.17(m，3H)，2.35-2.21(m，1H)，1.75(s，3H)，1.44(s，9H)，1.07(d，J 9.3Hz，2H)，1.05(d，J 17.6Hz，2H)。
中间体82和83
(NE)-N-{(4S)-4-(3-氨基-2-氯苯基)-4-甲基-1-[(2S*,4S*)-2-甲基-四氢吡喃-4-基]-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基}氨基甲酸叔丁基酯(异构体1和2)
按照对中间体28所述的方法，由中间体81(1.5g，2.5mmol)制备。使用手性HPLC纯化法(手性HPLC条件：柱：Chiralpak IC(250×20mm)5μ；流动相：己烷/EtOH/DEA：80/20/0.1(v/v/v)；流量：18mL/分钟；uv：242nm；运行时间：15分钟)分离得到的外消旋混合物，得到标题化合物(峰1非对映异构体0.505g；和峰2非对映异构体0.523g)，为灰白色固体。
中间体82(峰1)：δH(400MHz，DMSO-d6)10.47(s，1H)，7.01(t，J 7.9Hz，1H)，6.78(d，J 8.1Hz，1H)，6.46(d，J 7.7Hz，1H)，5.52(s，2H)，4.66-4.63(m，1H)，3.83(dd，J 4.1，11.3Hz，1H)，3.50(d，J 16.1Hz，1H)，3.29-3.23(m，2H)，3.11(d，J 16.2Hz，1H)，2.35-2.32(m，1H)，2.00-1.97(m，1H)，1.72(s，3H)，1.44(s，9H)，1.33-1.30(m，1H)，1.08-1.05(m，1H)，0.99(d，J 6.0Hz，3H)。LCMS(ESI，方法5)m/e 451[M+H]+，RT 1.53分钟。
中间体83(峰2)：δH(400MHz，DMSO-d6)10.47(s，1H)，7.00(t，J 7.9Hz，1H)，6.78(d，J 8.0Hz，1H)，6.46(d，J 7.8Hz，1H)，5.52(s，2H)，4.69-4.63(m，1H)，3.75(dd，J 4.5,11.2Hz，1H)，3.50(d，J 16.3Hz，1H)，3.23-3.18(m，2H)，3.11(d，J 16.2Hz，1H)，2.33-2.22(m，1H)，2.11-2.02(m，1H)，1.73(s，3H)，1.44(br s，10H)，1.06(d，J 6.0Hz，3H)，0.85(d，J7.0Hz，1H)。LCMS(ESI，方法5)m/e 451[M+H]+，RT 1.56分钟。
中间体84
3-溴-6-(二氟甲基)吡啶-2-甲腈
将5-溴-2-(二氟甲基)吡啶(400mg，1.92mmol)溶解在氯仿(16mL)中，然后添加mCPBA(398mg，2.31mmol)。将反应混合物在r.t.搅拌8小时，然后在K2CO3水溶液和DCM之间分配。分离水层，并进一步用DCM洗涤。合并的有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将得到的白色固体重新溶解在乙腈(20mL)中，然后加入三甲基甲硅烷基氰化物(1.1mL，8.9mmol)和三乙胺(0.933mL，6.7mmol)。将反应混合物在100℃加热并搅拌16h，然后冷却至室温，并在EtOAc和水之间分配。分离有机层，并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将所得粗固体通过快速色谱纯化(用在己烷中的20％EtOA洗脱)，得到标题化合物(135mg，26％)，为灰白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)8.22(d，J 8.4Hz，1H)，7.76(d，J 8.4Hz，1H)，6.63(t，J 53Hz，1H)。
中间体85
1-溴-4-氟-2-(甲基磺酰基)苯
将1-溴-4-氟-2-(甲基硫基)苯(250mg，1.13mmol)溶于DCM(15mL)，并分批加入mCPBA(390mg，2.26mmol)。将反应混合物搅拌16小时，然后将得到的悬浮液过滤。滤液用DCM稀释，并用NaHCO3水溶液洗涤，然后用水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，并除去溶剂。粗固体经快速柱色谱纯化(用在己烷中的10％EtOAc洗脱)，得到标题化合物(235mg，83％)，为灰白色固体。
中间体86
N-[(3-氧代环丁基)硫代氨基甲酰基]氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，向N,N’-双-叔丁氧基羰基硫脲(3.33g，11.8mmol)的THF(40mL)溶液中添加60％NaH(1.78g，44.4mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h，然后加入TFAA(2.71mL，19.2mmol)。将反应混合物在0℃下进一步搅拌1h，然后在0℃下加入3-氨基环丁烷-1-酮盐酸盐(2.00g，14.8mmol)的DMF(5mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌4h，然后用H2O(100mL)淬灭，并用EtOAc(2×100mL)萃取。有机层用盐水(100mL)洗涤并分离，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，100-200目，10-20％EtOAc，在己烷中)，得到标题化合物(2.2g，53％)，为浅黄色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)1.54(s，9H)，3.13-3.20(m，2H)，3.53-3.61(m，2H)，4.76-4.82(m，1H)，7.91(br s，1H)，10.07(br s，1H)。LCMS(ESI，方法1)m/e 245[M+H]+，RT 1.85分钟。
中间体87
(NE)-N-{(4S)-4-[3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氯苯基]-4-甲基-6-氧代-1-(3-氧代环丁基)六氢嘧啶-2-亚基}氨基甲酸叔丁基酯
按照对中间体61所述的方法，由中间体86(2.0g，5.3mmol)中制备得到标题化合物，为灰白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)1.55(s，9H)，1.87(s，3H)，2.90(d，J 16.1Hz，1H)，3.07-3.18(m，1H)，3.25-3.36(m，2H)，3.51-3.59(m，1H)，3.70(dd，J 16.1，1.4Hz，1H)，5.24(s，2H)，5.49-5.62(m，1H)，7.05(dd，J 8.0，1.2Hz，1H)，7.36-7.40(m，2H)，7.41-7.45(m，4H)，8.23(d，J 8.3Hz，1H)，10.64(s，1H)(1H淹没在溶剂峰中)。LCMS(ESI，方法1)m/e 455[M+H]+，RT 2.14分钟。
中间体88
(NE)-N-{(4S)-4-[3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氯苯基]-1-(3-羟基-3-异丙基环丁基)-4-甲基-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基}氨基甲酸叔丁基酯(顺式异构体)
在-78℃下，向中间体87(0.8g，1.41mmol)的无水THF(25mL)溶液中添加异丙基氯化镁(2M的THF溶液，7.03mL，14.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h，然后用H2O(100mL)稀释，并用EtOAc(2×100mL)萃取。分离有机层，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，100-200目，50％EtOAc，在己烷中)，得到标题化合物(0.125g，15％)，为灰白色固体。δH(400MHz，CDCl3)0.90(d，J 6.8Hz，6H)，1.55(s，9H)，1.85(s，3H)，2.40-2.55(m，2H)，2.56-2.70(m，3H)，2.88(d，J 16.6Hz，1H)，3.76(d，J 16.6Hz，1H)，4.35(s，1H)，4.83-4.91(m，1H)，5.24(s，2H)，7.02(dd，J 7.8，1.4Hz，1H)，7.35-7.46(m，7H)，8.21(d，J 8.3Hz，1H)，10.58(s，1H)。LCMS(ESI，方法1)m/e 599[M+H]+，RT 2.44分钟。
中间体89
(NE)-N-[(4S)-4-(3-氨基-2-氯苯基)-1-(3-羟基-3-异丙基-环丁基)-4-甲基-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基]氨基甲酸叔丁基酯(顺式异构体)
按照对中间体28所述的方法，由中间体88(0.12g，0.2mmol)制备，得到标题化合物(0.065g，69％)，为灰白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)0.77-0.80(m，6H)，1.43(s，9H)，1.47-1.52(m，1H)，1.73(s，3H)，2.20-2.36(m，4H)，3.12(d，J 16.6Hz，1H)，3.54(d，J 16.6Hz，1H)，4.27-4.36(m，1H)，4.49(s，1H)，5.53(s，2H)，6.49(d，J 7.8Hz，1H)，6.79(d，J 8.3Hz，1H)，6.98-7.05(m，1H)，10.36(s，1H)。LCMS(ESI，方法1)m/e 465[M+H]+，RT 2.08分钟。
中间体90
N-[(4,4-二氟环己基)硫代氨基甲酰基]氨基甲酸叔丁基酯
按照对中间体6所述的方法，由4,4-二氟环己胺(4.09g，14.8mmol)制备，得到标题化合物，为黄色固体。δH(400MHz，CDCl3)1.50(s，9H)，1.62-1.81(m，2H)，1.84-2.01(m，2H)，2.05-2.24(m，4H)，4.30-4.44(m，1H)，7.87(br s，1H)，9.74(d，J 3.9Hz，1H)。
中间体91
(NE)-N-{(4S)-4-[3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氯苯基]-1-(4,4-二氟环己基)-4-甲基-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基}氨基甲酸叔丁基酯
按照对中间体61所述的方法，由中间体90制备，得到标题化合物，为灰白色固体。δH(400MHz，CDCl3)1.14(d，J 12.7Hz，1H)，1.55(s，9H)，1.65-1.70(m，3H)，1.72-1.79(m，1H)，1.83(s，3H)，1.98-2.14(m，2H)，2.43-2.54(m，1H)，2.56-2.66(m，1H)，2.84(d，J16.1Hz，1H)，3.65(d，J 16.6Hz，1H)，4.60-4.70(m，1H)，5.24(s，2H)，7.04(dd，J 7.8，1.4Hz，1H)，7.36-7.40(m，2H)，7.40-7.46(m，4H)，8.21(d，J 7.8Hz，1H)，10.60(br s，1H)。LCMS(ESI，方法1)m/e 606[M+H]+，RT 2.35分钟。
中间体92
(NE)-N-[(4S)-4-(3-氨基-2-氯苯基)-1-(4,4-二氟环己基)-4-甲基-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基]氨基甲酸叔丁基酯
按照对中间体28所述的方法，由中间体91(1.90g，3.03mmol)制备，得到标题化合物(1.18g，83％)，为灰白色固体。δH(400MHz，CDCl3)1.15-1.21(m，1H)，1.55(s，9H)，1.62-1.70(m，2H)，1.74-1.80(m，1H)，1.84(s，3H)，2.00-2.02(m，1H)，2.08-2.11(m，1H)，2.45-2.55(m，1H)，2.57-2.67(m，1H)，2.78-2.85(m，1H)，3.66(d，J 16.6Hz，1H)，4.61-4.70(m，1H)，6.68(dd，J 7.8，1.4Hz，1H)，6.76(dd，J8.0，1.2Hz，1H)，7.00-7.07(m，1H)，10.55(brs，1H)(由于溶剂中的水分而未观察到-NH2的两个可交换质子)。LCMS(ESI，方法1)m/e471.2[M+H]+，RT 2.12分钟。
中间体93
外消旋-(2R,4S)-2-甲基四氢吡喃-4-胺
从中间体79所述反应中分离出作为第二产物。δH(400MHz，DMSO-d6)3.81-3.76(m，1H)，3.74-3.71(m，1H)，3.54-3.51(m，1H)，3.20(br s，1H)，1.67-1.58(m，1H)，1.41-1.31(m，2H)，1.30-1.23(m，1H)，1.00(d，J 6.3Hz，3H)。
中间体94
N-[(2,2-二甲基四氢吡喃-4-基)硫代氨基甲酰基]氨基甲酸叔丁基酯
按照对中间体6所述的方法，由2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-胺(2.00g，15.5mmol)制备，得到标题化合物(2.2g，45％)，为黄色固体。δH(400MHz，CDCl3)1.27(s，3H)，1.30(s，3H)，1.50(s，9H)，1.52-1.56(m，2H)，2.03-2.13(m，2H)，3.73-3.85(m，2H)，4.55-4.68(m，1H)，7.83(br s，1H)，9.57(d，J 5.9Hz，1H)。LCMS(ESI，方法1)m/e 233[M+H-56]+，RT 1.98分钟。
中间体95
(NE)-N-{(4S)-4-[3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氯苯基]-1-(2,2-二甲基四氢吡喃-4-基)-4-甲基-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基}氨基甲酸叔丁基酯
按照对中间体61所述的方法，由中间体94(2.30g，5.56mmol)制备，得到标题化合物(非对映非体的混合物)(1.8g，98％)，为灰白色固体。LCMS(ESI，方法1)m/e 600[M+H]+，RT 2.25和2.26分钟。
中间体96和97
(NE)-N-{(4S)-4-(3-氨基-2-氯苯基)-1-[(4S*)-2,2-二甲基四氢-吡喃-4-基]-4-甲基-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基}氨基甲酸叔丁基酯(异构体1和2)
在0℃下，向中间体95(1.80g，2.9mmol)的MeOH(25mL)溶液中添加10％Pd/C(0.16g，1.48mmol)。将反应混合物在室温和氢气压力下搅拌2小时，然后通过
Figure BDA0002705416100000681
过滤，并用MeOH(150mL)洗涤。将滤液真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，100-200目，20％EtOAc，在己烷中)，得到标题化合物(非对映异构体的混合物)(1.3g，94％)。使用手性HPLC SFC(柱：Diacel Chiralpak-IC，250mm×4.6mm，5μ；流动相A：正己烷+0.1％二乙胺；流动相B：乙醇；流量：1.0mL/分钟；恒溶剂：15％B)分离各个非对映异构体。
中间体96(峰1)：δH(400MHz，CDCl3)1.11(d，J 12.2Hz，1H)，1.24(s，3H)，1.27(s，3H)，1.45(d，J 12.2Hz，1H)，1.54(s，9H)，1.84(s，3H)，2.41(t，J 12.4Hz，1H)，2.50-2.59(m，1H)，2.80(d，J 16.1Hz，1H)，3.58-3.65(m，1H)，3.67-3.74(m，2H)，4.98-5.06(m，1H)，6.70(d，J 7.8Hz，1H)，6.76(d，J 8.3Hz，1H)，7.03(t，J 7.8Hz，1H)，10.49(br s，1H)(由于溶剂中的水分而未观察到两个可交换质子)。LCMS(ESI，方法1)m/e 465[M+H]+，RT 2.09分钟。
中间体97(峰2)：δH(400MHz，CDCl3)1.10(dd，J 12.2，1.9Hz，1H)，1.18(s，3H)，1.23(s，3H)，1.45(d，J 12.2Hz，1H)，1.55(s，9H)，1.84(s，3H)，2.39(t，J 12.7Hz，1H)，2.56-2.65(m，1H)，2.80(d，J 16.1Hz，1H)，3.67(d，J 16.1Hz，1H)，3.72-3.81(m，2H)，5.01-5.04(m，1H)，6.70(d，J 7.8Hz，1H)，6.77(d，J 7.8Hz，1H)，7.05(t，J 7.8Hz，1H)，10.53(br s，1H)(由于溶剂中的水分而未观察到两个可交换质子)。LCMS(ESI，方法1)m/e 465[M+H]+，RT2.05分钟。
中间体98
N-{[3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基]硫代氨基甲酰基}氨基甲酸叔丁基酯
按照对中间体6所述的方法，由3-氨基-1-(三氟甲基)环丁烷-1-醇(5.00g，32.2mmol)制备，得到标题化合物(5.5g，50％)，为黄色固体。δH(400MHz，CDCl3)1.51(s，9H)，3.12-2.25(m，4H)，4.95-4.49(m，1H)，6.78(br s，1H)，7.90(br s，1H)，9.90(br s，1H)。
中间体99和100
(NE)-N-{(4S)-4-[3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氯苯基]-1-[3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基]-4-甲基-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基}氨基甲酸叔丁基酯(顺式和反式异构体)
按照对中间体61所述的方法，由中间体98(5.50g，16.2mmol)制备。粗残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，100-200目，20-25％EtOAc，在己烷中)，得到标题化合物(顺式异构体：2.5g，13％；和反式异构体：3.5g，18％)，为灰白色固体。
中间体99(顺式异构体)：δH(400MHz，CDCl3)1.53(s，9H)，1.85(s，3H)，2.73-2.93(m，4H)，2.95-3.07(m，1H)，3.77(d，J 16.1Hz，1H)，4.41(br s，1H)，5.06-5.14(m，1H)，5.22(s，2H)，6.98(dd，J8.1，1.2Hz，1H)，7.33-7.46(m，6H)，8.22(d，J 8.3Hz，1H)，10.56(s，1H)(由于溶剂中的水分而未观察到一个可交换质子)。LCMS(ESI，方法1)m/e 625[M+H]+，RT2.32分钟。
中间体100(反式异构体)：δH(400MHz，CDCl3)1.52(s，9H)，1.83(s，3H)，2.30-2.45(m，2H)，2.57-2.68(m，2H)，2.82(d，J 16.6Hz，1H)，3.67(d，J 16.6Hz，1H)，4.99(t，J8.6Hz，1H)，5.23(s，2H)，7.02(d，J 7.82Hz，1H)，7.33-7.45(m，6H)，8.22(d，J 8.3Hz，1H)，10.40(br s，1H)(两个可交换质子淹没在溶剂峰中)。LCMS(ESI，方法1)m/e 625[M+H]+，RT2.24分钟。
中间体101
N-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基硫代氨基甲酰基)氨基甲酸叔丁基酯
按照对中间体6所述的方法，由2-氧杂螺[3.3]庚-6-胺(1.00g，6.68mmol)制备，得到标题化合物(0.65g，32％)，为灰白色固体。δH(400MHz，CDCl3)1.48(s，9H)，2.14-2.23(m，2H)，2.80-2.85(m，2H)，4.47-4.55(m，1H)，4.64(s，2H)，4.76(s，2H)，7.95(br s，1H)，9.77(br s，1H)。LCMS(ESI，方法1)m/e 273.2[M+H]+，RT 1.80分钟。
中间体102
(NE)-N-{(4S)-4-[3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氯苯基]-4-甲基-1-[(2SR,4RS)-2-甲基四氢吡喃-4-基]-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基}-氨基甲酸叔丁基酯
按照对中间体6，然后中间体61所述的方法，由中间体93制备，得到标题化合物。δH(400MHz，CDCl3)(异构体的信号以斜体显示)1.03-1.07(m，1H)，1.24，1.29(d，J 6.8Hz，3H)，1.35-1.40(m，1H)，1.45-1.47(m，1H)，1.54，1.57(s，9H)，1.83(s，3H)，2.54-2.70(m，2H)，2.83(d，J 16.1Hz，1H)，3.63-3.68(m，1H)，3.72-3.77(m，1H)，4.13-4.28(m，1H)，4.98-5.09(m，1H)，5.24(s，2H)，7.05(d，J 7.8Hz，1H)，7.36-7.40(m，3H)，7.41-7.46(m，3H)，8.21(d，J 8.3Hz，1H)，10.53，10.57(br s，1H)。LCMS(ESI，方法1)m/e 585.7[M+H]+，RT2.28分钟。
中间体103
(NE)-N-{(4S)-4-(3-氨基-2-氯苯基)-4-甲基-1-[(2SR,4RS)-2-甲基-四氢吡喃-4-基]-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基}氨基甲酸叔丁基酯
按照对中间体28所述的方法，由中间体102(1.50g，2.48mmol)制备，得到标题化合物(1.18g，83％)，为灰白色固体。δH(400MHz，CDCl3)1.24(d，J 6.8Hz，3H)，1.51(s，1H)，1.54(s，9H)，1.84(s，3H)，2.52-2.73(m，2H)，2.81(d，J 16.6Hz，1H)，3.63-3.71(m，2H)，3.73-3.79(m，1H)，4.11-4.20(m，1H)，4.21-4.28(m，1H)，5.00-5.12(m，1H)，6.69(d，J 7.8Hz，1H)，6.76(d，J 8.3Hz，1H)，7.01-7.06(m，1H)，10.51(d，J 17.1Hz，1H)(未观察到可交换的-NH2质子)。LCMS(ESI，方法1)m/e 451.4[M+H]+，RT 2.03分钟。
中间体104
(NE)-N-[(4S)-4-(2-氯-3-{[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]氨基}苯基)-4-甲基-1-[(2SR,4RS)-2-甲基四氢吡喃-4-基]-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基]氨基甲酸叔丁基酯
按照通用方法4中所述的方法，由中间体103和5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶制备，得到标题化合物，为灰白色固体。LCMS(ESI，方法1)m/e 594.1[M+H]+，RT 2.28分钟。
中间体105
(NE)-N-[(4S)-4-{2-氯-3-[(6-环丙基吡啶-3-基)氨基]苯基}-4-甲基-1-[(2SR,4RS)-2-甲基四氢吡喃-4-基]-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基]氨基甲酸叔丁基酯
按照通用方法4中所述的方法，由中间体103和5-溴-2-环丙基吡啶制备，得到标题化合物，为灰白色固体。LCMS(ESI，方法1)m/e568.1[M+H]+，RT 2.26分钟。
中间体106
(NE)-N-[(4S)-4-{2-氯-3-[(6-甲基吡啶-3-基)氨基]苯基}-4-甲基-1-[(2SR,4RS)-2-甲基四氢吡喃-4-基]-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基]-氨基甲酸叔丁基酯
按照通用方法4中所述的方法，由中间体103和5-溴-2-甲基吡啶制备，得到标题化合物，为灰白色固体。LCMS(ESI，方法1)m/e 541.2[M+H]+，RT 2.10分钟。
中间体107
(NE)-N-{(4S)-4-(3-氨基-2-氯苯基)-1-[3-羟基-3-(三氟甲基)-环丁基]-4-甲基-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基}氨基甲酸叔丁酯(顺式异构体)
按照对中间体28所述的方法，由中间体99(2.5g，3.78mmol)制备，得到标题化合物(1.6g，76％)，为灰白色固体。1.43(s，9H)，1.74(s，3H)，2.33-2.36(m，1H)，2.52-2.58(m，2H)，2.61-2.68(m，1H)，3δH(400MHz，DMSO-d6)。13(d，J 16.6Hz，1H)，3.54(d，J 16.1Hz，1H)，4.40-4.45(m，1H)，5.54(s，2H)，6.39(s，1H)，6.50(d，J 7.8Hz，1H)，6.80(d，J 8.3Hz，1H)，6.99-7.04(m，1H)，10.33(s，1H)。LCMS(ESI，方法1)m/e 491.5[M+H]+，RT 2.12分钟。
中间体108
(NE)-N-{(4S)-4-(3-氨基-2-氯苯基)-1-[3-羟基-3-(三氟甲基)-环丁基]-4-甲基-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基}氨基甲酸叔丁酯(反式异构体)
按照对中间体28所述的方法，由中间体100(2.5g，3.78mmol)制备，得到标题化合物(1.6g，76％)，为灰白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)1.43(s，9H)，1.72(s，3H)，2.03-2.10(m，1H)，2.13-2.21(m，1H)，2.54-2.66(m，2H)，3.11(d，J 16.6Hz，1H)，3.52(d，J 16.6Hz，1H)，4.91-4.96(m，1H)，5.54(s，2H)，6.41(s，1H)，6.48(d，J 7.3Hz，1H)，6.78(d，J 7.8Hz，1H)，6.97-7.03(m，1H)，10.29(s，1H)。LCMS(ESI，方法1)m/e 491[M+H]+，RT 2.07分钟。
中间体109
1,1,2,2-四甲基-1,2-乙二氨基-N,N’-双(3,5-二-叔丁基亚水杨基)钴(II)
在氩气气氛下，将2,4-二-叔丁基-6-[(E)-{2-[(E)-(3,5-二-叔丁基-2-羟基苯基)-亚甲基氨基]-1,1,2-三甲基丙基}亚氨基甲基]苯酚(1g，1.82mmol)的乙醇(20mL)溶液加热回流10分钟。加入乙酸钴(II)(0.45g，1.82mmol)。将反应混合物在回流下加热2h，然后冷却至室温。倒出溶剂，并将残余物真空浓缩。用乙醚(20mL)洗涤粗残余物，得到标题化合物(0.16g，15％)，为红色固体。
中间体110
N-(3-氰基-3-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁基酯
在氩气气氛下，向N-(3-亚甲基环丁基)氨基甲酸叔丁基酯(1.00g，5.46mmol)的EtOH(12mL)溶液中加入中间体109(0.01g，0.11mmol)，对甲苯磺酰基氰化物(1.48g，8.19mmol)，叔丁基氢过氧化物(5.5M THF溶液，0.2mL，0.83mmol)，苯基硅烷(1M THF溶液，5.46mL，5.46mmol)和EtOH(3mL)。将反应混合物在室温搅拌2h，然后用水(20mL)淬灭，并用EtOAc(2×10mL)萃取。分离有机层，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，100-200目，3-7％EtOAc，在己烷中)，得到标题化合物(0.93g，81％)，为无色油状物。δH(400MHz，CDCl3)1.51(s，9H)，1.67-1.59(m，3H)，2.05-2.10(m，2H)，3.19-3.15(m，2H)，4.81-4.11(m，1H)，7.91(br s，1H)。
中间体111
3-氨基1-甲基环丁烷甲腈盐酸盐
在0℃下，向中间体110(0.92g，4.3mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入4M HCl的1,4-二噁烷(3.28mL，13.1mmol)溶液。将反应混合物在室温搅拌5h，然后真空浓缩。粗残留物用乙醚(250mL)和己烷(250mL)洗涤，然后干燥，得到标题化合物(0.72g)，为黄色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)1.12-1.19(m，3H)，2.84-2.61(m，2H)，2.23-2.15(m，2H)，3.90-3.45(brs，1H)，8.37(br s，3H)。
中间体112
N-[(3-氰基-3-甲基环丁基)硫代氨基甲酰基]氨基甲酸叔丁基酯
按照对中间体6所述的方法，由中间体111(1.14g，4.1mmol)制备，得到标题化合物(0.56g，41％)，为灰白色固体。δH(400MHz，CDCl3)1.51(s，9H)，1.67-1.59(m，3H)，2.05-2.10(m，2H)，3.19-3.15(m，2H)，4.81-4.11(m，1H)，7.91(br s，1H)，9.83(br s，1H)。
中间体113和114
(NE)-N-{(4S)-4-[3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氯苯基]-1-(3-氰基-3-甲基环丁基)-4-甲基-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基}氨基甲酸叔丁基酯(顺式和反式异构体)
按照对中间体61中所述的方法，由中间体112(0.68g，1.65mmol)制备，经快速柱色谱纯化(用25-45％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱)后，得到标题化合物(分离的非对映异构体体)。
中间体113(反式异构体)：δH(400MHz，CDCl3)1.50(s，3H)，1.54(s，9H)，1.84(s，3H)，2.55-2.65(m，1H)，2.66-2.74(m，2H)，2.77-2.88(m，2H)，2.90-3.00(m，1H)，3.68(d，J16.6Hz，1H)，5.24(s，2H)，7.00-7.04(m，1H)，7.37-7.40(m，5H)，7.42(d，J 5.8Hz，2H)，8.23(d，J 8.3Hz，1H)，10.47(br s，1H)。LCMS(ESI，方法1)m/e 580.6[M+H]+，RT 2.32分钟。
中间体114(顺式异构体)：δH(400MHz，CDCl3)1.50(s，3H)，1.54(s，9H)，1.86(s，3H)，2.34-2.39(m，1H)，2.43-2.48(m，1H)，2.52-2.56(m，1H)，2.80-2.85(m，1H)，2.87(s，1H)，3.51(s，1H)，3.69(d，J 16.6Hz，1H)，4.85-4.94(m，1H)，5.24(s，2H)，7.05(dd，J 8.07，1.22Hz，1H)，7.29-7.35(m，1H)，7.36-7.47(m，5H)，8.25(d，J 7.83Hz，1H)，10.49(br s，1H)。LCMS(ESI，方法1)m/e 580.6[M+H]+，RT 2.28分钟。
中间体115
(NE)-N-[(4S)-4-(3-氨基-2-氯苯基)-1-(3-氰基-3-甲基环丁基)-4-甲基-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基]氨基甲酸叔丁基酯(顺式异构体)
按照对中间体28所述的方法，由中间体114(0.15g，0.23mmol)制备，得到标题化合物(0.11g，85％)，为灰白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)1.49(s，3H)，1.54(s，9H)，1.86(s，3H)，2.40-2.52(m，2H)，2.55(d，J 8.3Hz，2H)，2.68-2.74(m，1H)，2.81(d，J 16.6Hz，1H)，3.25(d，J 17.6Hz，1H)，3.68-3.74(m，1H)，4.76-4.85(m，1H)，6.70(dd，J 7.8，1.4Hz，1H)，6.81(dd，J 7.8，1.4Hz，1H)，7.09(t，J 7.8Hz，1H)，10.41(br s，1H)。LCMS(ESI，方法1)m/e446.1[M+H]+，RT 2.11分钟。
中间体116
(NE)-N-[(4S)-4-(3-氨基-2-氯苯基)-1-(3-氰基-3-甲基环丁基)-4-甲基-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基]氨基甲酸叔丁基酯(反式异构体)
按照对中间体28所述的方法，由中间体113(0.35g，0.58mmol)制备，得到标题化合物(0.27g，99％)，为灰白色固体。δH(400MHz，CDCl3)1.50(s，3H)，1.55(s，9H)，1.85(s，3H)，2.58-2.73(m，3H)，2.78-2.84(m，4H)，3.67-3.73(m，1H)，5.19-5.28(m，1H)，6.66(d，J7.8Hz，1H)，6.75-6.80(m，1H)，7.04(t，J 7.8Hz，1H)，10.41(br s，1H)。LCMS(ESI，方法1)m/e 446.1[M+H]+，RT 2.16分钟。
中间体117
3-溴-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪
在0-5℃下，向2,2,2-三氟乙醇(0.25mL，4.20mmol)的DMF(10mL)溶液中分批加入NaH(0.15g，6.31mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加入3,6-二溴哒嗪(0.50g，2.10mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后用H2O(100mL)淬灭，并用EtOAc(3×100mL)萃取。分离有机层，用H2O(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，100-200目，10％EtOAc，在己烷中)，得到标题化合物(0.30g，50％)，为灰白色固体。δH(400MHz，CDCl3)4.92(q，J 8.3Hz，2H)，7.04(d，J 8.8Hz，1H)，7.61(d，J 8.8Hz，1H)。
中间体118
5-溴-2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶
在0℃下，向2,2-二氟乙醇(0.64g，7.84mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(0.08g，3.38mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，然后在0℃下加入2,5-二溴甲苯(1.00g，4.22mmol)。将反应混合物在60℃加热5h，然后用H2O(100mL)淬灭，并用EtOAc(3×100mL)萃取。离有机层，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，100-200目，5％EtOAc，在己烷中)，得到标题化合物(0.20g，19％)，为白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)4.58(t，J 12.5Hz，2H)，6.39(t，J 70Hz，1H)，6.92-6.98(d，J 7.8Hz，1H)，7.92-8.01(d，J7.8Hz，1H)，8.21(s，1H)。LCMS(ESI，方法1)m/e 238[M+H]+，RT 2.11分钟。
中间体119
N-{[外消旋-(1S,5R)-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基]硫代氨基甲酰基}氨基甲酸叔丁基酯
按照对中间体6所述的方法，由外消旋-(1S,5R)-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-胺(0.9g，7.1mmol)制备，得到标题化合物(0.95g，39％)，为黄色固体。δH(400MHz，CDCl3)1.46(s，9H)，1.59-1.66(m，2H)，1.83-1.86(m，2H)，1.94-1.99(m，2H)，2.02(d，J 5.3Hz，1H)，2.05(d，J 5.3Hz，1H)，4.41-4.44(m，2H)，4.62-4.74(m，1H)，7.78(br s，1H)，9.52(d，J5.6Hz，1H)。
中间体120
(NE)-N-{(4S)-4-[3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氯苯基]-4-甲基-1-[(1SR,5RS)-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基]-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基}-氨基甲酸叔丁基酯
按照对中间体61所述的方法，由中间体119制备，得到标题化合物，为灰白色固体。LCMS(ESI，方法1)m/e 597.60[M+H]+，RT 2.27分钟。
中间体121
(NE)-N-{(4S)-4-(3-氨基-2-氯苯基)-4-甲基-1-[(1SR,5RS)-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基]-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基}氨基甲酸叔丁基酯
按照对中间体28所述的方法，由中间体120(0.9g，1.46mmol)制备，得到标题化合物(0.11g，85％)，为灰白色固体。δH(400MHz，CDCl3)1.07(dd，J 12.2，5.3Hz，1H)，1.45(dd，J12.2，4.8Hz，1H)，1.55(s，9H)，1.76-1.78(m，1H)，1.83(s，3H)，1.88-1.97(m，2H)，2.52-2.71(m，3H)，2.80(d，J 16.6Hz，1H)，3.66(d，J 16.1Hz，1H)，4.34-4.37(m，1H)，4.42-4.45(m，1H)，4.98-5.05(m，1H)，6.69(dd，J 7.8，1.4Hz，1H)，6.76(dd，J 8.0，1.2Hz，1H)，7.03(t，J 7.8Hz，1H)，10.56(br s，1H)(可交换的-NH2质子未观察到)。LCMS(ESI，方法1)m/e463.10[M+H]+，RT 2.10分钟。
中间体122
1-(2-氯-4-氟-3-硝基苯基)乙酮
向脱气5分钟的1-溴-2-氯-4-氟-3-硝基苯(16.0g，62.99mmol)在1,4-二噁烷(160mL)中的搅拌溶液中加入三丁基(1-乙氧基-乙烯基)锡烷(23.59mL，69.29mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(3.53g，5.03mmol)。将反应混合物在惰性气氛下于85℃搅拌16小时，然后用饱和KF溶液稀释，通过C盐垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。收集滤液并用水洗涤。分离有机层，并减压浓缩。将得到的油溶于THF中，并加入4M HCl水溶液(1:1)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后用水稀释并萃取到乙酸乙酯中。分离有机层，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(8.0g，58％)。δH(400MHz，CDCl3)7.76-7.27(m，1H)，7.28(t，J 8.2Hz，1H)，2.66(s，3H)。
中间体123
(NE)-N-[1-(2-氯-4-氟-3-硝基苯基)亚乙基]-(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向中间体122(24.6g，113.36mmol)在甲苯(200.0mL)中的搅拌溶液中添加(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(41.151g，340.09mmol)和乙醇钛(IV)(118.6mL，566.8mmol)。将该混合物在90℃加热16小时，然后用冰冷的水淬灭。加入乙酸乙酯，并将混合物通过C盐塞过滤。分离有机层，用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。在减压下将溶液蒸发至干。粗残余物通过柱色谱法纯化(用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到标题化合物(10.0g，27.5％)。δH(400MHz，CDCl3)7.50-7.47(m，1H)，7.31-7.25(m，1H)，2.71(s，3H)，1.28(s，9H)。
中间体124
(3S)-3-{[(R)-叔丁基亚磺酰基]氨基}-3-(2-氯-4-氟-3-硝基苯基)-丁酸甲基酯
在惰性气氛下的干燥装置中装入锌粉(66.84g，1078mmol)，CuCl(20.48g，215mmol)和干燥的2-甲基四氢呋喃(90mL)。将得到的深色浆液在70℃加热，并剧烈搅拌40分钟，然后冷却至50℃。以重新开始回流的速率逐滴加入溴乙酸甲酯(41.23mL，431mmol)，并保持控制回流。加完后，将反应混合物在50℃下搅拌30分钟，然后冷却至室温，随后逐滴添加中间体123(23.0g，71.87mmol)的2-甲基-四氢呋喃(60mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后通过C盐垫过滤并用乙酸乙酯洗涤。合并的滤液用水洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。粗残余物通过快速柱层析纯化(用30-70％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到标题化合物(8.0g，28％)。δH(400MHz，DMSO-d6)7.95-7.91(m，1H)，7.66(t，J8.9Hz，1H)，5.57(s，1H)，3.48(s，3H)，3.44(d，J 16.2Hz，1H)，3.28(d，J 16.2Hz，1H)，1.88(s，3H)，1.12(s，9H)。
中间体125
(3S)-3-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)-3-{[(R)-叔丁基亚磺酰基]氨基}-丁酸甲基酯
在氮气气氛下，向中间体124(8.0g，20.25mmol)在MeOH(100mL)中的搅拌溶液中添加阮内镍(2g)。将反应混合物在室温r.t.搅拌5小时，然后通过C盐垫过滤。蒸发溶液。粗残余物通过柱色谱法纯化(用30-70％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到标题化合物(4.0g，54％)。δH(400MHz，DMSO-d6)7.00(t，J 8.9Hz，1H)，6.78-6.75(m，1H)，5.33(d，J 6.4Hz，3H)，3.48(s，3H)，3.37-3.26(m，2H)，1.81(s，3H)，1.15(s，9H)。
中间体126
[(1S)-1-(3-氨基2-氯-4-氟苯基)-3-甲氧基-1-甲基-3-氧代丙基]-铵氯化物
向中间体125(4.0g，10.99mmol)在DCM(40mL)中的搅拌溶液中加入4M HCl的1,4-二噁烷(20mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后在真空下浓缩并用戊烷洗涤，得到标题化合物，为灰白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)8.87(s，3H)，7.12(t，J 9.5Hz，1H)，6.65-6.62(m，1H)，3.59(d，J 16Hz，1H)，3.48(s，3H)，3.31(d，J 16Hz，1H)，1.80(s，3H)。
中间体127
(NE)-N-[(4S)-4-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)-4-甲基-6-氧代-1-(四氢吡喃-4-基)六氢嘧啶-2-亚基]氨基甲酸叔丁基酯
按照对中间体61所述的方法，由中间体126(3.0g，10.2mmol)和中间体6(2.6g，10.1mmol)制备，得到标题化合物，为灰白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)10.45(s，1H)，7.06(t，J 10.4Hz，1H)，6.50-6.47(m，1H)，5.57(s，2H)，4.63(br s，1H)，3.83(m，1H)，3.77(m，1H)，3.5(d，J 16.4Hz，1H)，3.29-3.11(m，3H)，2.44-2.33(m，2H)，1.72(s，3H)，1.45(s，9H)，1.33-1.24(m，1H)，1.01(m，1H)。
中间体128
(NE)-N-{(4S)-4-[2-氯-4-氟-3-(4-氟苯胺基)苯基]-4-甲基-6-氧代-1-(四氢吡喃-4-基)六氢嘧啶-2-亚基}氨基甲酸叔丁基酯
在室温下，向中间体127(0.06g，0.12mmol)的甲苯(2mL)溶液中加入1-溴-4-氟苯(0.02g，0.12mmol)，K3PO4(0.05g，0.24mmol)和XPhos(0.006g，0.01mmol)。将反应混合物用氩气吹扫10分钟，然后加入Pd2(dba)3(0.01g，0.02mmol)。将反应混合物在100℃加热3小时，然后用H2O(20mL)稀释，并用EtOAc(2×30mL)萃取。分离有机层，用H2O(50mL)和盐水(60mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，100-200目，50％EtOAc，在己烷中)，得到标题化合物(0.025g，37％)，为灰白色固体。MS(ESI，方法1)m/e 549.6[M+H]+，RT 2.25分钟。
中间体129
(NE)-N-[(4S)-4-{2-氯-4-氟-3-[(6-甲基吡啶-3-基)氨基]苯基}-4-甲基-6-氧代-1-(四氢吡喃-4-基)六氢嘧啶-2-亚基]氨基甲酸叔丁基酯
用氩气冲洗中间体127(0.11g，0.24mmol)，5-溴-2-甲基吡啶(0.04g，0.22mmol)，K3PO4(0.10g，0.48mmol)，BrettPhos Pd G3(0.02g，0.02mmol)和BrettPhos(0.02g，0.04mmol)的混合物，然后加入1,4-二噁烷(6mL)。将反应混合物用氩气吹扫5分钟，并在密封管中于90℃加热3小时，然后通过C盐垫过滤，并用EtOAc(10mL)和H2O(10mL)洗涤。分离有机层，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗残留物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(0.08g，59％)，为白色固体。MS(ESI，方法1)m/e 546.6[M+H]+，RT 2.04分钟。
实施例1至14(通用方法2)
在0℃下，向相关的前体(0.07mmol，1当量)在DCM(4mL，0.01mol/L)中的溶液中添加TFA(1.34mmol，19当量)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后真空浓缩。通过用乙醚(4mL)和己烷(15mL)洗涤，纯化粗残余物，然后用乙腈/水(3mL)冻干，得到实施例1-14(TFA盐)，为灰白色固体，如下表中所示。
Figure BDA0002705416100000801
Figure BDA0002705416100000811
Figure BDA0002705416100000821
实施例15至73(通用方法3)
将中间体28和适当的芳基卤化物溶解在溶剂中，然后添加碱(3当量)。将溶液脱气，然后加入膦配体(0.1当量)和过渡金属催化剂(0.05当量)。将反应混合物在80℃加热直至反应完成。用硅胶色谱法分离该物质，然后按照通用方法2将其脱保护，得到标题化合物。必要时，通过制备型反相HPLC(pH 3)进一步纯化最终产物，并分离出TFA盐形式的化合物。
实施例15-34，36-56，72和73所用的溶剂是甲苯。实施例35和57-71所用的溶剂是1,4-二噁烷。
实施例15-18，20，22-31，33，34和36-73所用的碱是K3PO4。实施例19，21和35所用的碱是叔丁醇钠。实施例32所用的碱是Cs2CO3。
实施例15-31和33-73所用的膦配体是XPhos。实施例32所用的膦配体是外消旋-BINAP。
实施例15-31，33，34，36-56和72所用的过渡金属催化剂是Pd2(dba)3。实施例32所用的过渡金属催化剂是乙酸钯(II)。实施例35所用的过渡金属催化剂是BrettPhos Pd G1。实施例57-71和73所用的过渡金属催化剂是BrettPhos Pd G3。
下表中确定的化合物是按照通用方法3制备的。
Figure BDA0002705416100000831
Figure BDA0002705416100000841
Figure BDA0002705416100000851
Figure BDA0002705416100000861
Figure BDA0002705416100000871
Figure BDA0002705416100000881
Figure BDA0002705416100000891
Figure BDA0002705416100000901
Figure BDA0002705416100000911
Figure BDA0002705416100000921
Figure BDA0002705416100000931
Figure BDA0002705416100000941
Figure BDA0002705416100000951
Figure BDA0002705416100000961
Figure BDA0002705416100000971
Figure BDA0002705416100000981
实施例74至119(通用方法4)
将适当的苯胺和适当的芳基卤化物溶解在溶剂中，然后添加碱(3当量)。将溶液脱气，然后添加过渡金属催化剂(0.05当量)和膦配体(0.10当量)。将反应混合物在80℃加热3小时，或直至反应完成。过滤溶液，使用硅胶色谱法或反相HPLC分离物质，然后根据通用方法2脱保护，得到标题化合物。必要时，将最终产物通过制备型反相HPLC进一步纯化，并分离为TFA盐。
实施例74-80，85-99和101-117所用的溶剂是1,4-二噁烷。实施例81-84，100，118和119所用的溶剂是甲苯。
实施例74-83，86-89，92，94，96，100，102，104，110，118和119使用的碱是K3PO4。实施例84，85，90，91，93，95，97-99，101，103，105-109和111-117所用的碱是叔丁醇钠。
实施例74-80，84-88，90，91，93，95，97-99，101，103-109和111-117所用的过渡金属催化剂是BrettPhos Pd G3。实施例81-83，89，92，94，96，100，102，110，118和119所用的过渡金属催化剂是Pd2(dba)3。
实施例74-80，85-88，90，91，93，95，97-99，101，103-109和111-117所用的膦配体是BrettPhos。实施例81-83，89，92，94，96，100，118和119所用的膦配体是XPhos。实施例84，102和110所用的膦配体是XantPhos。
下表中确定的化合物是根据通用方法4制备的，使用中间体28作为苯胺。
Figure BDA0002705416100000991
Figure BDA0002705416100001001
Figure BDA0002705416100001011
Figure BDA0002705416100001021
Figure BDA0002705416100001031
Figure BDA0002705416100001041
Figure BDA0002705416100001051
Figure BDA0002705416100001061
Figure BDA0002705416100001071
Figure BDA0002705416100001081
Figure BDA0002705416100001091
Figure BDA0002705416100001101
实施例120至158
下表中确定的化合物是根据通用方法4由合适的苯胺和合适的芳基卤化物制备的。
实施例120-158所用的溶剂是1,4-二噁烷。
实施例120-141和143-158所用的碱是K3PO4。实施例142所用的碱是叔丁醇钠。
实施例120-125，127-132和134-158所用的过渡金属催化剂是BrettPhos Pd G3。实施例126所用的过渡金属催化剂是BrettPhos Pd G1。实施例133所用的过渡金属催化剂是Pd2(dba)3。
实施例120-132，134-149和151-158所用的膦配体是BrettPhos。实施例133所用的膦配体是XPhos。实施例150所用的膦配体是XantPhos。
Figure BDA0002705416100001111
Figure BDA0002705416100001121
Figure BDA0002705416100001131
Figure BDA0002705416100001141
Figure BDA0002705416100001151
Figure BDA0002705416100001161
Figure BDA0002705416100001171
Figure BDA0002705416100001181
Figure BDA0002705416100001191
Figure BDA0002705416100001201
Figure BDA0002705416100001211
*方法4
实施例159至168
下表中确定的化合物是按照通用方法1，然后是按照通用方法2，由中间体28和适当的芳基硼酸酯制备的。根据需要，通过制备型反相HPLC(pH 3)进一步纯化最终产物。
Figure BDA0002705416100001212
Figure BDA0002705416100001221
Figure BDA0002705416100001231
实施例169至181
下表中确定的化合物是根据通用方法1，然后是通用方法2，由适当的苯胺和适当的芳基硼酸制备的。根据需要，通过制备型反相HPLC(pH 3)进一步纯化最终产物。
Figure BDA0002705416100001232
Figure BDA0002705416100001241
Figure BDA0002705416100001251
Figure BDA0002705416100001261
Figure BDA0002705416100001271
*方法4
实施例182至184(通用方法5)
将中间体28在THF中的溶液冷却至-78℃，并用叔丁基锂(1.6M的己烷溶液，5当量)处理。将溶液搅拌1小时，然后加入适当的芳基卤化卤(1.5当量)的THF溶液。反应完成后，将混合物用盐水淬灭，并用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。除去溶剂。粗物质经制备型HPLC纯化，然后按照通用方法2脱保护。根据需要，通过制备型反相HPLC(pH 3)进一步纯化最终产物。
下表中确定的化合物是根据通用方法5制备的。
Figure BDA0002705416100001272
Figure BDA0002705416100001281
实施例185至187(通用方法6)
将中间体51和合适的芳基胺溶于1,4-二噁烷中，并加入叔丁醇钠(3当量)。将溶液脱气，并加入XantPhos(0.10当量)和过渡金属催化剂(0.10当量)。将反应混合物在90℃加热3h或直至反应完全，然后过滤。使用硅胶色谱法或反相HPLC分离该物质，然后根据通用方法2脱保护，得到标题化合物。根据需要，通过制备型反相HPLC(pH 3)进一步纯化最终产物。
实施例185和187所用的过渡金属催化剂是Pd2(dba)3。实施例186所用的过渡金属催化剂是RuPhos Pd G3。
下表中确定的化合物是根据通用方法6制备的。
Figure BDA0002705416100001282
Figure BDA0002705416100001291
实施例188至190
下表中列出的化合物是根据通用方法2由相关的前体制备的。根据需要，通过制备型反相HPLC(pH 3)进一步纯化最终产物。
Figure BDA0002705416100001292
Figure BDA0002705416100001301
实施例191至196
下表中列出的化合物是根据通用方法2由相关的前体制备的。通过制备型手性反相HPLC(pH 3)分离非对映异构体终产物。
Figure BDA0002705416100001302
Figure BDA0002705416100001311
Figure BDA0002705416100001321
实施例197至205(通用方法7)
将适当的芳基卤化物和适当的苯胺溶解在1,4二噁烷中，然后添加K3PO4(3当量)。将溶液脱气，然后添加过渡金属催化剂(0.05当量)和膦配体(0.10当量)。将反应混合物在80℃加热3小时或直至反应完成。将溶液过滤。使用硅胶色谱或反相HPLC分离该物质，然后按照通用方法2进行脱保护。根据需要，通过制备型反相HPLC进一步纯化该物质。将所得固体溶解在DCM中，并加入在1,4-二噁烷(6当量)中的4M HCl。将混合物搅拌30分钟。减压除去溶剂，用乙醚或DCM/戊烷研磨后，分离出标题化合物(HCl盐)。
实施例197和200所用的过渡金属催化剂是Pd2(dba)3。实施例198，199和201-205所用的过渡金属催化剂是BrettPhos Pd G3。
实施例197和200所用的膦配体是XantPhos。实施例198，199和201-205所用的膦配体是BrettPhos。
下表中确定的化合物是根据通用方法7制备的。
Figure BDA0002705416100001331
Figure BDA0002705416100001341
Figure BDA0002705416100001351
Figure BDA0002705416100001361
*方法4
实施例206
Figure BDA0002705416100001371
(6S)-6-[2-氯-4-氟-3-(4-氟苯胺基)苯基]-2-亚氨基-6-甲基-3-(四氢-吡喃-4-基)六氢嘧啶-4-酮
在0℃下，向中间体128(0.02g，0.04mmol)的DCM(10mL)溶液中添加TFA(0.03mL，0.35mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后真空浓缩。粗残余物用乙醚：正戊烷(1：9，30mL)洗涤，得到标题化合物(TFA盐)(0.014g，70％)，为灰白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)0.84(d，J 10.8Hz，1H)，1.67(d，J 11.8Hz，1H)，1.76(s，3H)，2.15-2.19(m，1H)，2.32-2.41(m，1H)，3.15(t，J 11.0Hz，1H)，3.68-3.74(m，1H)，3.75-3.81(m，1H)，3.82-3.89(m，2H)，6.59-6.62(m，2H)，6.97-7.02(m，2H)，7.18-7.21(m，1H)，7.35(t，J 9.3Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.83(br s，1H)，10.56(s，1H)(2个质子信号浸没在溶剂峰中)。MS(ESI，方法1)m/e449.0[M+H]+，RT 2.46分钟。
实施例207
Figure BDA0002705416100001372
(6S)-6-{2-氯-4-氟-3-[(6-甲基吡啶-3-基)氨基]苯基}-2-亚氨基-6-甲基-3-(四氢吡喃-4-基)六氢嘧啶-4-酮
在0℃下，向中间体129(0.08g，0.13mmol)的DCM(10mL)溶液中添加TFA(0.10mL，1.34mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后真空浓缩。粗残余物通过用乙醚：正戊烷(1:9，30mL)洗涤而纯化，得到标题化合物(TFA盐)(0.054g，72％)，为灰白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)0.89(d，J 11.2Hz，1H)，1.67(d，J 11.2Hz，1H)，1.76(s，3H)，2.14-2.23(m，1H)，2.31-2.42(m，1H)，3.15(t，J 11.2Hz，1H)，3.30-3.37(m，2H)，3.71(d，J 16.6Hz，1H)，3.75-3.80(m，1H)，3.80-3.88(m，2H)，7.33(dd，J 9.0，5.6Hz，1H)，7.40-7.48(m，2H)，7.51-7.55(m，1H)，7.97(d，J 1.9Hz，1H)，8.73(br s，1H)，9.17(br s，1H)，11.02(s，1H)(3个质子信号浸没在溶剂峰中)。MS(ESI，方法1)m/e446.0[M+H]+，RT 2.01分钟。

Claims (15)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002705416090000011
其中
W表示C(O)或S(O)2；
Z表示芳基或杂芳基，该两个基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R1表示任选地被羟基取代的C2-6烷基；或R1表示C3-7环烷基，C3-7环烷基(C1-6)烷基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，C4-9杂双环烷基，C4-9螺杂环烷基或杂芳基(C1-6)烷基，该基团中的任何一个可以任选地被一个或多个取代基取代；并且
R2、R3和R4独立地表示氢、卤素或三氟甲基。
2.权利要求1的化合物，其中Z表示苯基，萘基，2,3-二氢吲哚基，2,3-二氢苯并噁嗪基，吡唑基，吡唑并[1,5-a]吡啶基，吡唑并-[3,4-b]吡啶基，吲唑基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，咪唑并[1,5-a]吡啶基，咪唑并-[4,5-b]吡啶基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，哒嗪基，嘧啶基或吡嗪基，该基团中的任何一个可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，氰基，C1-6烷基，二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基，环丙基，环丁基，氰基环丁基，苯基，氮杂环丁烷基，氧代吡咯烷基，吗啉基，噁唑基，甲基噁二唑基，三唑基，甲基四唑基，氧代，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，二氟乙氧基，三氟乙氧基，苯氧基，亚甲二氧基，二氟亚甲二氧基，C1-6烷基磺酰基，二(C1-6)烷基氨基，C2-6烷基羰基，C2-6烷氧基羰基和二(C1-6)烷基亚砜亚氨基。
3.权利要求1的化合物，由式(IIA)表示，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002705416090000021
其中
R15和R16独立地表示氢，卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，二氟甲基，三氟甲基，苯基，氧代吡咯烷基，噁唑基，甲基噁二唑基，羟基，羟基(C1-6)烷基，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，苯氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基-氨基，氨基(C1-6)烷基，二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，甲酰基，C2-6烷基羰基，羧基，C2-6烷氧基羰基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基，二(C1-6)烷基氨基磺酰基或二(C1-6)烷基-亚砜亚氨基；并且
R1、R2和R3如在权利要求1中所定义。
4.权利要求3的化合物，其中R15表示氢，卤素，氰基，C1-6烷基，三氟甲基，苯基，氧代吡咯烷基，噁唑基，甲基噁二唑基，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，苯氧基，C1-6烷基磺酰基，C2-6烷氧基羰基或二(C1-6)烷基亚砜亚氨基。
5.权利要求3或权利要求4的化合物，其中R16表示氢，卤素，氰基，C1-6烷基，三氟甲基或C1-6烷氧基。
6.权利要求1的化合物，由式(IIB)表示，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002705416090000031
其中
V表示N或CH；
R25表示甲基，环丙基，二氟甲氧基或二氟乙氧基；并且
R1、R2和R3如在权利要求1中所定义。
7.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1表示C3-7环烷基，C3-7环烷基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，C4-9杂双环烷基或C4-9螺杂环烷基，该基团中的任何一个可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，氰基，C1-6烷基，三氟甲基和羟基。
8.权利要求1的化合物，由式(IIC)表示，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002705416090000032
其中
R11表示氢或甲基；
R12表示氢或甲基；并且
Z、R2和R3如在权利要求1中所定义。
9.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2表示氯。
10.权利要求1的化合物，如本文在任何一个实施例中所具体公开的。
11.权利要求1的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗。
12.权利要求1的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防疟疾。
13.药物组合物，包含权利要求1的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
14.权利要求1的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防疟疾的药物中的用途。
15.用于治疗和/或预防疟疾的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的权利要求1的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
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