JP2024519091A - 炎症性疾患またはがんを処置するためのオキソインドリン化合物 - Google Patents

炎症性疾患またはがんを処置するためのオキソインドリン化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）TIFF2024519091000132.tif59161（式中、Ｒ１～Ｒ３、Ａ１～Ａ３およびｎは、本明細書に記載される通りである）の化合物、およびその薬学的に許容され得る塩、ならびに該化合物を含む組成物および該化合物を使用する方法に関する。

Description

本発明は、自己免疫疾患および炎症性疾患またはがんの処置および／または予防に有用な有機化合物に関し、自己免疫疾患および炎症性疾患は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、乾癬、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）から選択され、がんは、中咽頭扁平上皮癌、肝臓がん、肺がん、胃がんおよび結腸がんから選択される。具体的には、これらの分子はピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＨＫ）を阻害することができ、炎症性腸疾患の処理に有用である。
発明の背景
慢性炎症は、とりわけ、関節リウマチ（ＲＡ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）および特発性肺線維症（ＩＰＦ）を含む広範囲の疾患の根本原因である。炎症性疾患を有する患者は、慢性疼痛、睡眠の質の低下、肥満、身体障害、および全体的な生活の質の低下を患っている。過去数十年で、サイトカイン遮断抗体およびヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤の発見など、炎症性疾患の処置を進歩させるためにとてつもない進歩がなされてきた。しかしながら、処置選択肢の増加にもかかわらず、満足できない奏効率および限られた有効性のために、満たされていない医療ニーズが依然として高い。したがって、有効性の上限を破り、持続的な寛解を提供するために、新たな作用様式を有する新規な治療法が必要とされている。
近年、新規な治療法の開発の有望な分野として、免疫代謝への関心が高まっている。代謝変化は、免疫応答中の細胞活性化および機能性と高度に関連している。ワールブルグ効果と同様に、免疫細胞は、活性化時に好気性解糖に移行して、細胞増殖およびエフェクター機能のためのそれらの増加したエネルギーおよび構造要件を満たす。ＧＨＫＬ ＡＴＰアーゼ／キナーゼスーパーファミリーのメンバーであるピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＨＫ）は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体（ＰＤＣ）の活性の制御を介した解糖および酸化的リン酸化における重要な調節因子である。ＰＤＣは、ピルビン酸のアセチル－ＣｏＡへの酸化的脱炭酸を触媒し、解糖とトリカルボン酸サイクル（ＴＣＡ）を連結する中心的なノードを表す。ＰＤＨＫは、Ｅ１サブユニット上の３つのセリン残基をリン酸化することによってＰＤＣ活性を阻害する（Ｋｏｒｏｔｃｈｋｉｎａ，Ｌ．Ｇ．らＪ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７６、３７２２３～３７２２９、２００１；Ｐａｔｅｌ，Ｍ．Ｓ．らＢｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ ３４、２１７～２２２、２００６）。乳酸産生の減少およびグルコース酸化の増加によって証明されるように、ＰＤＨＫの阻害はワールブルグ表現型を逆転させる（Ｓｕｎ，Ｒ．Ｃ．らＢｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ １２０、２５３～２６０、２０１０；Ｗｏｎｇ，Ｊ．Ｙ．らＧｙｎｅｃｏｌ Ｏｎｃｏｌ １０９、３９４～４０２、２００８）。
ＣＤ４＋Ｔ細胞は、炎症性疾患または自己免疫疾患において重要な役割を果たす。抗原曝露は、最初にＴ細胞活性化をもたらし、急速な成長および増殖を誘導する。活性化中のサイトカイン環境に応じて、ＣＤ４＋Ｔ細胞は次いでエフェクター（Ｔｅｆｆ）（Ｔｈ１およびＴｈ１７）またはＴｒｅｇサブセットに分化する。これらのサブセットの各々は適応免疫系において独特の役割を果たし、Ｔｅｆｆは免疫および炎症を駆動し、Ｔｒｅｇは反対の役割を果たし、Ｔｅｆｆを抑制して過剰な炎症応答を制限する。ＴｅｆｆとＴｒｅｇとの間のバランスが、自己免疫を促進することなく十分な免疫保護を提供するために重要である。実際、多発性硬化症（ＭＳ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含む多くの自己免疫疾患は、ＴｅｆｆのＴｒｅｇに対する不均衡またはＴｒｅｇ機能の低下を伴う。Ｔｈ１７は、特に、実験的自己免疫性脳脊髓炎（ＥＡＥ）、ＩＢＤおよび移植片対宿主病を含む多くの自己免疫疾患において重要な炎症促進役割を果たす。証拠の蓄積は、ＰＤＨＫが免疫細胞機能において重要な役割を果たすことを示している。ＰＤＨＫ１の阻害は、Ｔｈ１７細胞を選択的に抑制し、Ｔｒｅｇを増加させ、大腸炎およびＥＡＥから動物を保護した（Ｇｅｒｒｉｅｔｓ，Ｖ．Ａ．らＪ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １２５、１９４～２０７、２０１５）。ＰＤＨＫのノックダウンは、炎症性マクロファージ（Ｍ１）の極性化および炎症性サイトカイン産生を阻害し、一方で調節性マクロファージ（Ｍ２）シグネチャー遺伝子の発現を促進した（Ｔａｎ，Ｚ．らＪ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９４、６０８２～６０８９、２０１５）。さらに、ＰＤＨＫの阻害は、Ｂ細胞増殖および抗体分泌を抑制した（Ｃａｒｏ－Ｍａｌｄｏｎａｄｏ，Ａ．らＪ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９２、３６２６～３６３６、２０１４）。まとめると、ＰＤＨＫ阻害は免疫細胞の活性化を制御すると予想され、したがって、Ｔ細胞、Ｂ細胞およびマクロファージによって駆動される自己免疫疾患および炎症性疾患の有望な治療標的を提示する。したがって、本発明者らは、ＰＤＨＫを阻害して、ＩＢＤ、ＣＯＰＤ、ＩＰＦ、乾癬および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）などの自己免疫疾患および炎症性疾患を有する患者の処置転帰を改善する経口化合物を発明した。かなりの数の証拠が、炎症性疾患に加えて、解糖表現型を有するがんにおけるＰＤＨＫの重要な役割を指し示している（Ｌｕ，Ｃ－Ｗ．らＡｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ １７９（３）、１４０５～１４１４、２０１１；Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ，Ｎ．らＣｅｌｌ Ｒｅｐ ２８（９）：２３１７～２３３０、２０１９；Ｇｏｌｉａｓ，ＴらＳｃｉ Ｒｅｐ ６：３１１４６、２０１６）。したがって、本発明者らが発明したＰＤＨＫ阻害剤は、中咽頭扁平上皮癌（Ｇｏｌｉａｓ，Ｔ．らＳｃｉ Ｒｅｐ ６：３１１４６、２０１６）、肝臓がん、肺がん、胃がん（ＳｈａｏらＣａｎｃｅｒ Ｃｏｍｍｕｎ、３９：５４、２０１９）、および結腸がん（Ｌｕ，Ｃ－Ｗ．らＡｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ １７９（３）、１４０５～１４１４）を含むがん処置にも適用可能である。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 2024519091000002
（式中、
Ｒ１はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ２はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ３は、ＯＲ４、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ８またはＲ９であり；
Ｒ４は、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、ハロスルホニルおよびＣ１～６アルキルから独立して選択される置換基によって１回または２回置換されたフェニルであり；
Ｒ５は、カルバモイル、カルボキシまたはシアノによって置換されたフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキルカルボニルまたはカルバモイルであり；
Ｒ７は、Ｃ２～６アルケニルスルホニル、
ハロゲン、ヒドロキシおよびハロスルホニルから独立して選択される置換基によって１回、２回もしくは３回置換されたベンゾイル、
ＣＯＲａ（式中、Ｒａは、１，１－ジオキソチアニル、Ｃ１～６アルキル、シアノアザスピロ［３．３］ヘプタニル、ハロＣ１～６アルキルカルボニル－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、Ｃ２～６アルケニルカルボニル－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、シアノアゼチジニルまたはシアノピペリジニルである）、
シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキルカルボニル、ハロスルホニル、ハロスルホニルオキシおよびＣ２～６アルケニルスルホニルから独立して選択される置換基によって１回もしくは２回置換されたフェニル、
シアノによって置換されたピラジニル、
ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、ハロスルホニルおよびハロスルホニルオキシから独立して選択される置換基によって１回もしくは２回置換されたピリジニル、または
シアノによって置換されたピリミジニル
であり；
Ｒ８は、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ９は、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、（カルボキシフェノキシ）フェニル、（カルバモイルフェノキシ）フェニルまたは（シアノフェノキシ）フェニルであり；
Ａ１はＣＨであり；
Ａ２はＣＲｂ（式中、Ｒｂはハロゲンである）であり；
Ａ３はＣＨであり；
ｎは１、２、３、４、５または６である）
の新規な化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
発明の詳細な説明
定義
「Ｃ１～６アルキル」という用語は、１～６個、特に１～４個の炭素原子を含有する飽和直鎖または分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどを示す。特定の「Ｃ１～６アルキル」基はメチル、エチルおよびプロピルである。
「オキシ」という用語は、－Ｏ－を示す。
「Ｃ１～６アルコキシ」という用語は、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－を示す。
「Ｃ２～６アルケニル」という用語は、２～６個、特に２～４個の炭素原子を含有する不飽和直鎖または分岐鎖アルケニル基、例えばビニル、プロペニル、アリル、ブテニルなどを示す。特定の「Ｃ２～６アルケニル」基はアリルおよびビニルである。
「アミノ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、第一級アミノ基、第二級アミノ基または第三級アミノ基を意味する。
「アリール」という用語は、６～１０個の炭素環原子を含む一価の芳香族炭素環式単環式または二環式環系を示す。アリール部分の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５～１２個の環原子の一価の芳香族複素環式単環式または二環式環系を示す。ヘテロアリール部分の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルまたはキノキサリニルが挙げられる。
「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、本明細書で互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを示す。
「ハロスルホニル」という用語は－ＳＯ２－ハロゲンを示し、特定の「ハロスルホニル」基はフルオロスルホニルおよびクロロスルホニルである。
「ハロスルホニルオキシ」という用語は－Ｏ－ＳＯ２－ハロゲンを示し、特定の「ハロスルホニルオキシ」基はフルオロスルホニルオキシおよびクロロスルホニルオキシである。
「ハロＣ１～６アルキル」という用語は、少なくとも１つのＣ１～６アルキル基の水素原子が、同じまたは異なるハロゲン原子、特に、フルオロ原子によって置き換えられている、Ｃ１～６アルキル基を示す。ハロＣ１～６アルキルの例としては、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチルもしくはトリフルオロエチル、またはモノフルオロプロピル、ジフルオロプロピルもしくはトリフルオロプロピル、例えばクロロメチル、３，３，３－トリフルオロプロピル、２－フルオロエチル、トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、またはトリフルオロメチルが挙げられる。
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～９個の環原子の一価の飽和または部分不飽和の単環式または二環式環系を示す。特定の実施形態では、ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４～７個の環原子の一価飽和単環式環系である。単環式飽和ヘテロシクリルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ－チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリン－４－イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニルまたはオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクリルの例は、アザスピロ［３．３］ヘプタニル、８－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８－オキサ－３－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクチル、９－アザ－ビシクロ［３．３．１］ノニル、３－オキサ－９－アザ－ビシクロ［３．３．１］ノニルまたは３－チア－９－アザ－ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクリルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ－オキサゾリル、テトラヒドロ－ピリジニルまたはジヒドロピラニルである。
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩を示す。薬学的に許容され得る塩には、酸付加塩と塩基付加塩の両方が含まれる。
「薬学的に許容され得る酸付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸ならびにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸およびサリチル酸などの有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸類から選択される有機酸で形成される薬学的に許容され得る塩を示す。
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」という用語は、有機塩基または無機塩基で形成される薬学的に許容され得る塩を示す。許容され得る無機塩基の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩およびアルミニウム塩が挙げられる。薬学的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩には、天然に存在する置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジンおよびポリアミン樹脂を含む、第一級、第二級および第三級アミン、置換アミンの塩が含まれる。
「薬学的に活性な代謝物」という用語は、特定の化合物またはその塩の体内での代謝を通じて産生される薬理学的に活性な生成物を示す。体内に入った後、ほとんどの薬物は化学反応の基質となり、それらの物理的特性および生物学的効果を変化させ得る。これらの代謝変換は、通常、本発明の化合物の極性に影響を与え、薬物が体内に分配されて体内から排泄される方法を変える。しかしながら、場合によっては、治療効果のために薬物の代謝が必要になる。
「治療有効量」という用語は、対象に投与されると、（ｉ）特定の疾患、症状または障害を処置または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、症状または障害のうちの１つまたは複数の症候を減弱させる、緩和する、または排除する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、症状または障害のうちの１つまたは複数の症候の発症を予防または遅延させる、本発明の化合物または分子の量を示す。治療有効量は、化合物、処置される疾患の状態、処置される疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、投与の経路および形態、担当の医師または獣医の判断、ならびに他の因子に応じて変動する。
「医薬組成物」という用語は、薬学的に許容され得る賦形剤と一緒に治療有効量の医薬品有効成分を含む混合物または溶液であって、哺乳動物、例えばそれを必要とするヒトに投与される、混合物または溶液を示す。
ＰＤＨＫ１の阻害剤
本発明は、（ｉ）式（Ｉ）
Figure 2024519091000003
（式中、
Ｒ１はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ２はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ３は、ＯＲ４、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ８またはＲ９であり；
Ｒ４は、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、ハロスルホニルおよびＣ１～６アルキルから独立して選択される置換基によって１回または２回置換されたフェニルであり；
Ｒ５は、カルバモイル、カルボキシまたはシアノによって置換されたフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキルカルボニルまたはカルバモイルであり；
Ｒ７は、Ｃ２～６アルケニルスルホニル、
ハロゲン、ヒドロキシおよびハロスルホニルから独立して選択される置換基によって１回、２回もしくは３回置換されたベンゾイル、
ＣＯＲａ（式中、Ｒａは、１，１－ジオキソチアニル、Ｃ１～６アルキル、シアノアザスピロ［３．３］ヘプタニル、ハロＣ１～６アルキルカルボニル－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、Ｃ２～６アルケニルカルボニル－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、シアノアゼチジニルまたはシアノピペリジニルである）、
シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキルカルボニル、ハロスルホニル、ハロスルホニルオキシおよびＣ２～６アルケニルスルホニルから独立して選択される置換基によって１回もしくは２回置換されたフェニル、
シアノによって置換されたピラジニル、
ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、ハロスルホニルおよびハロスルホニルオキシから独立して選択される置換基によって１回もしくは２回置換されたピリジニル、または
シアノによって置換されたピリミジニル
であり；
Ｒ８は、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ９は、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、（カルボキシフェノキシ）フェニル、（カルバモイルフェノキシ）フェニルまたは（シアノフェノキシ）フェニルであり；
Ａ１はＣＨであり；
Ａ２はＣＲｂ（式中、Ｒｂはハロゲンである）であり；
Ａ３はＣＨであり；
ｎは１、２、３、４、５または６である）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
本発明の別の実施形態は、（ｉｉ）式（ＩＩ）
Figure 2024519091000004
（式中、
Ｒ１はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ２はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ３ａはＨであり；
Ｒ３ｂは、ＯＲ４、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７またはＣＯＲ８であり；
Ｒ４は、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、ハロスルホニルおよびＣ１～６アルキルから独立して選択される置換基によって１回または２回置換されたフェニルであり；
Ｒ５は、カルバモイル、カルボキシまたはシアノによって置換されたフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキルカルボニルまたはカルバモイルであり；
Ｒ７は、Ｃ２～６アルケニルスルホニル、
ハロゲン、ヒドロキシおよびハロスルホニルから独立して選択される置換基によって１回、２回もしくは３回置換されたベンゾイル、
ＣＯＲａ（式中、Ｒａは、１，１－ジオキソチアニル、Ｃ１～６アルキル、シアノアザスピロ［３．３］ヘプタニル、ハロＣ１～６アルキルカルボニル－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、Ｃ２～６アルケニルカルボニル－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、シアノアゼチジニルまたはシアノピペリジニルである）、
シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキルカルボニル、ハロスルホニル、ハロスルホニルオキシおよびＣ２～６アルケニルスルホニルから独立して選択される置換基によって１回もしくは２回置換されたフェニル、
シアノによって置換されたピラジニル、
ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、ハロスルホニルおよびハロスルホニルオキシから独立して選択される置換基によって１回もしくは２回置換されたピリジニル、または
シアノによって置換されたピリミジニル
であり；
Ｒ８は、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ３ｃはＨまたはＣ１～６アルキルであり；
Ｒ３ｄはＨまたはＲ９であり；Ｒ９は、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、（カルボキシフェノキシ）フェニル、（カルバモイルフェノキシ）フェニルまたは（シアノフェノキシ）フェニルであり；
Ｒ３ｅはＨまたはハロゲンであり；
Ｒ３ｆはＨであり；
Ａ１はＣＨであり；
Ａ２はＣＲｂ（式中、Ｒｂはハロゲンである）であり；
Ａ３はＣＨであり；
ｎは１、２、３、４、５または６である）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉｉ）Ｒ４がホルミル（ヒドロキシ）フェニルである、（ｉ）または（ｉｉ）に記載の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｖ）Ｒ４が３－ホルミル－４－ヒドロキシフェニルである、（ｉ）～（ｉｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖ）Ｒ６がＨである、（ｉ）～（ｉｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉ）Ｒ７が、
ＣＯＲａ（式中、ＲａはＣ１～６アルキル、シアノアザスピロ［３．３］ヘプタニル、ハロＣ１～６アルキルカルボニル－アザスピロ［３．３］ヘプタニルまたはＣ２～６アルケニルカルボニル－アザスピロ［３．３］ヘプタニルである）、
Ｃ１～６アルコキシ、ハロスルホニルおよびＣ２～６アルケニルスルホニルから独立して選択される置換基によって１回もしくは２回置換されたフェニル、または
シアノもしくはハロスルホニルオキシによって置換されたピリジニル
である、（ｉ）～（ｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉ）Ｒ７が、
ＣＯＲａ（式中、Ｒａは、アセチル、シアノアザスピロ［３．３］ヘプタニル、（クロロアセチル）アザスピロ［３．３］ヘプタニルまたは（プロペノイル）アザスピロ［３．３］ヘプタニルである）、
メトキシ、フルオロスルホニルおよびビニルスルホニルから独立して選択される置換基によって１回もしくは２回置換されたフェニル、または
シアノもしくはフルオロスルホニルオキシによって置換されたピリジニル
である、（ｉ）～（ｖｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉｉ）Ｒ９がＣ１～６アルキル、フェニルまたは（シアノフェノキシ）フェニルである、（ｉ）～（ｖｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｘ）Ｒ９がメチル、フェニルまたは（シアノフェノキシ）フェニルである、（ｉ）～（ｖｉｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘ）ｎが１である、（ｉ）～（ｉｘ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉ）
Ｒ１がＣ１～６アルキルであり；
Ｒ２がＣ１～６アルキルであり；
Ｒ３が、ＯＲ４、ＮＲ６Ｒ７またはＲ９であり；
Ｒ４がホルミル（ヒドロキシ）フェニルであり；
Ｒ６がＨであり；
Ｒ７が、ＣＯＲａ（式中、ＲａはＣ１～６アルキル、シアノアザスピロ［３．３］ヘプタニル、ハロＣ１～６アルキルカルボニル－アザスピロ［３．３］ヘプタニルまたはＣ２～６アルケニルカルボニル－アザスピロ［３．３］ヘプタニルである）、
Ｃ１～６アルコキシ、ハロスルホニルおよびＣ２～６アルケニルスルホニルから独立して選択される置換基によって１回もしくは２回置換されたフェニル、または
シアノもしくはハロスルホニルオキシによって置換されたピリジニル
であり；
Ｒ９がＣ１～６アルキル、フェニルまたは（シアノフェノキシ）フェニルであり；
Ａ１がＣＨであり；
Ａ２がＣＲｂ（式中、Ｒｂはハロゲンである）であり；
Ａ３がＣＨである、
（ｉ）～（ｘ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｉ）
Ｒ１がエチルであり；
Ｒ２がメチルまたはエチルであり；
Ｒ３が、ＯＲ４、ＮＲ６Ｒ７またはＲ９であり；
Ｒ４がホルミル（ヒドロキシ）フェニルであり；
Ｒ６がＨであり；
Ｒ７が、ＣＯＲａ（式中、Ｒａは、メチル、シアノアザスピロ［３．３］ヘプタニル、（クロロアセチル）アザスピロ［３．３］ヘプタニルまたは（プロペノイル）アザスピロ［３．３］ヘプタニルである）、
メトキシ、フルオロスルホニルおよびビニルスルホニルから独立して選択される置換基によって１回もしくは２回置換されたフェニル、または
シアノもしくはフルオロスルホニルオキシによって置換されたピリジニル
であり；
Ｒ９がメチル、フェニルまたは（シアノフェノキシ）フェニルであり；
Ａ１がＣＨであり；
Ａ２がＣＲｂ（式中、Ｒｂはフルオロである）であり；
Ａ３がＣＨである、
（ｉ）～（ｘｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｉｉ）
Ｒ１がエチルであり；
Ｒ２がメチルまたはエチルであり；
Ｒ３が、ＯＲ４、ＮＲ６Ｒ７またはＲ９であり；
Ｒ４が３－ホルミル－４－ヒドロキシフェニルであり；
Ｒ６がＨであり；
Ｒ７が、アセチル、２－シアノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル、２－（２－クロロアセチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニルまたは２－プロパ－２－エノイル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル、４－フルオロスルホニル－３－メトキシフェニル、４－ビニルスルホニルフェニル、６－シアノ－３－ピリジニルまたは６－フルオロスルホニルオキシ－３－ピリジニルであり；
Ｒ９がメチル、フェニルまたは２－（４－シアノフェノキシ）フェニルであり；
Ａ１がＣＨであり；
Ａ２がＣＲｂ（式中、Ｒｂはフルオロである）であり；
Ａ３がＣＨである、
（ｉ）～（ｘｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｖ）
Ｒ１がＣ１～６アルキルであり；
Ｒ２がＣ１～６アルキルであり；
Ｒ３ａがＨであり；
Ｒ３ｂがＯＲ４またはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４がホルミル（ヒドロキシ）フェニルであり；
Ｒ６がＨであり；
Ｒ７が、ＣＯＲａ（式中、ＲａはＣ１～６アルキル、シアノアザスピロ［３．３］ヘプタニル、ハロＣ１～６アルキルカルボニル－アザスピロ［３．３］ヘプタニルまたはＣ２～６アルケニルカルボニル－アザスピロ［３．３］ヘプタニルである）、
Ｃ１～６アルコキシ、ハロスルホニルおよびＣ２～６アルケニルスルホニルから独立して選択される置換基によって１回もしくは２回置換されたフェニル、または
シアノもしくはハロスルホニルオキシによって置換されたピリジニル
であり；
Ｒ３ｃがＨまたはＣ１～６アルキルであり；
Ｒ３ｄがＨまたはＲ９であり；Ｒ９がＣ１～６アルキル、フェニルまたは（シアノフェノキシ）フェニルであり；
Ｒ３ｅがＨであり；
Ｒ３ｆがＨであり；
Ａ１がＣＨであり；
Ａ２がＣＲｂ（式中、Ｒｂはハロゲンである）であり；
Ａ３がＣＨである、
（ｉ）～（ｘｉｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｖ）
Ｒ１がエチルであり；
Ｒ２がメチルまたはエチルであり；
Ｒ３ａがＨであり；
Ｒ３ｂがＯＲ４またはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４がホルミル（ヒドロキシ）フェニルであり；
Ｒ６がＨであり；
Ｒ７が、ＣＯＲａ（式中、Ｒａは、メチル、シアノアザスピロ［３．３］ヘプタニル、（クロロアセチル）アザスピロ［３．３］ヘプタニルまたは（プロペノイル）アザスピロ［３．３］ヘプタニルである）、
メトキシ、フルオロスルホニルおよびビニルスルホニルから独立して選択される置換基によって１回もしくは２回置換されたフェニル、または
シアノもしくはフルオロスルホニルオキシによって置換されたピリジニル
であり；
Ｒ３ｃがＨまたはメチルであり；
Ｒ３ｄがＨまたはＲ９であり；Ｒ９がメチル、フェニルまたは（シアノフェノキシ）フェニルであり；
Ｒ３ｅがＨであり；
Ｒ３ｆがＨであり；
Ａ１がＣＨであり；
Ａ２がＣＲｂ（式中、Ｒｂはフルオロである）であり；
Ａ３がＣＨである、
（ｉ）～（ｘｉｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｖｉ）
Ｒ１がエチルであり；
Ｒ２がメチルまたはエチルであり；
Ｒ３ａがＨであり；
Ｒ３ｂがＯＲ４またはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４がホルミル（ヒドロキシ）フェニルであり；
Ｒ６がＨであり；
Ｒ７が、アセチル、２－シアノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル、２－（２－クロロアセチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニルまたは２－プロパ－２－エノイル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル、４－フルオロスルホニル－３－メトキシフェニル、４－ビニルスルホニルフェニル、６－シアノ－３－ピリジニルまたは６－フルオロスルホニルオキシ－３－ピリジニルであり；
Ｒ３ｃがＨまたはメチルであり；
Ｒ３ｄがＨまたはＲ９であり；Ｒ９がメチル、フェニルまたは２－（４－シアノフェノキシ）フェニルであり；
Ｒ３ｅがＨであり；
Ｒ３ｆがＨであり；
Ａ１がＣＨであり；
Ａ２がＣＲｂ（式中、Ｒｂはフルオロである）であり；
Ａ３がＣＨである、
（ｉ）～（ｘｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明の別の実施形態は、以下：
２－クロロ－４－［［（３Ｒ）－１－［（３Ｒ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］オキシ］安息香酸；
２－クロロ－４－［［（３Ｒ）－１－［（３Ｓ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］オキシ］安息香酸；
５－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］オキシ］－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド；
４－［［（３Ｒ）－１－［（３Ｒ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］オキシ］ベンゼンスルホニルフルオリド；
４－［［（３Ｒ）－１－［（３Ｓ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］オキシ］ベンゼンスルホニルフルオリド；
４－［［（３Ｒ）－１－［（３Ｒ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］オキシ］－２－メトキシ－ベンゼンスルホニルフルオリド；
４－［［（３Ｒ）－１－［（３Ｓ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］オキシ］－２－メトキシ－ベンゼンスルホニルフルオリド；
４－［［（３Ｓ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］メチル］安息香酸；
４－［［（３Ｓ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］メチル］ベンズアミド；
４－［［（３Ｓ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］メチル］ベンゾニトリル；
４－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ベンゾニトリル；
４－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；
５－［［（３Ｓ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸；
５－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸；
５－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド；
５－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル；
６－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル；
５－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリル；
６－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリダジン－３－カルボニトリル；
５－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリミジン－２－カルボニトリル；
７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－［（３Ｒ）－３－［［６－（ヒドロキシメチル）－３－ピリジル］アミノ］－１－ピペリジル］－３－メチル－インドリン－２－オン；
７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－［（３Ｒ）－３－［４－（２－ヒドロキシアセチル）アニリノ］－１－ピペリジル］－３－メチル－インドリン－２－オン；
７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－３－［（３Ｒ）－３－［（６－メチルスルホニル－３－ピリジル）アミノ］－１－ピペリジル］インドリン－２－オン；
７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－［（３Ｒ）－３－［（６－ヒドロキシ－３－ピリジル）アミノ］－１－ピペリジル］－３－メチル－インドリン－２－オン；
３－クロロ－５－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル；
５－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－メチル－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル；
５－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］－メチル－アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（６－シアノ－３－ピリジル）－Ｎ－［（３Ｒ）－１－［３－エチル－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アセトアミド；
１－（６－シアノ－３－ピリジル）－１－［（３Ｒ）－１－［３－エチル－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］尿素；
３－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ベンゼンスルホニルフルオリド；
４－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］－２－メトキシ－ベンゼンスルホニルフルオリド；
６－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－３－スルホニルフルオリド；
４－メチル－６－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－３－スルホニルフルオリド；
７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－（３－フルオロスルホニルオキシアニリノ）－１－ピペリジル］インドリン；
７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－（４－フルオロスルホニルオキシアニリノ）－１－ピペリジル］インドリン；
７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－［（６－フルオロスルホニルオキシ－３－ピリジル）アミノ］－１－ピペリジル］インドリン；
７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－３－［（３Ｒ）－３－（４－ビニルスルホニルアニリノ）－１－ピペリジル］インドリン－２－オン；
Ｎ－［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］－３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－ベンズアミド；
Ｎ－［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］－１，１－ジオキソ－チアン－４－カルボキサミド；
２－シアノ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキサミド；
１－シアノ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
２－シアノ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－［３－エチル－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキサミド；
２－（２－クロロアセチル）－Ｎ－［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキサミド；
Ｎ－［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］－２－プロパ－２－エノイル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキサミド；
３－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］カルバモイル］ベンゼンスルホニルフルオリド；
４－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］カルバモイル］ベンゼンスルホニルフルオリド；
７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－［（３Ｒ）－３－［（３－フルオロスルホニルオキシベンゾイル）アミノ］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－インドリン；
５－［［（３Ｒ，５Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－５－フルオロ－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル；
５－［［（３Ｒ，５Ｓ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－５－フルオロ－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル；
５－［［（３Ｒ，５Ｓ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－５－メチル－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル；
５－［［（３Ｓ，４Ｓ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フルオロ－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル；
５－［［（３Ｓ，４Ｓ）－１－［３－エチル－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フルオロ－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル；
５－［［（３Ｓ，４Ｓ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－ヒドロキシ－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル；
５－［［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－ヒドロキシ－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル；
Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フェニル－３－ピペリジル］アセトアミド；
Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フェニル－３－ピペリジル］エテンスルホンアミド；
１－シアノ－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フェニル－３－ピペリジル］アゼチジン－３－カルボキサミド；
５－［［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フェニル－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル；
４－［２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセトアミド－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－ピペリジル］フェノキシ］安息香酸；
４－［２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセトアミド－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－ピペリジル］フェノキシ］ベンズアミド；
Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－［２－（４－シアノフェノキシ）フェニル］－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アセトアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（３Ｒ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フェニル－ピペリジン－３－カルボキサミド；
（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（３Ｓ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フェニル－ピペリジン－３－カルボキサミド；
（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（３Ｒ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－Ｎ－メチル－４－フェニル－ピペリジン－３－カルボキサミド；
（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（３Ｓ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－Ｎ－メチル－４－フェニル－ピペリジン－３－カルボキサミド；
（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（３Ｒ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－Ｎ，４－ジフェニル－ピペリジン－３－カルボキサミド；
（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（３Ｓ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－Ｎ，４－ジフェニル－ピペリジン－３－カルボキサミド；
（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－ベンジル－１－［（３Ｒ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フェニル－ピペリジン－３－カルボキサミド；
（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－ベンジル－１－［（３Ｓ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フェニル－ピペリジン－３－カルボキサミド；
（３Ｓ，４Ｓ）－１－［（３Ｒ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フェニル－ピペリジン－３－カルボキサミド；および
（３Ｓ，４Ｓ）－１－［（３Ｓ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フェニル－ピペリジン－３－カルボキサミド
から選択される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
医薬組成物および投与
別の実施形態は、本発明の化合物と、治療不活性担体、希釈剤または添加物とを含有する医薬組成物または医薬、ならびにこのような組成物および医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式（Ｉ）の化合物が、周囲温度で、適切なｐＨで、および所望の程度の純度で、生理学的に許容され得る担体、すなわち、使用される投与量および濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、生薬投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、特定の使用および化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３～約８の範囲のどこかである。一例では、式（Ｉ）の化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝液で製剤化される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が無菌である。化合物は、例えば、固体もしくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として貯蔵され得る。
組成物は、良好な医療行為と一致した様式で製剤化、投薬、および投与される。本文脈で考慮する因子としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画、および医学専門家に既知の他の因子が挙げられる。投与される化合物の「有効量」は、このような考慮によって支配され、ＰＤＨＫ１によるＰＤＣのＥ１サブユニットのリン酸化を阻害するのに必要な最小量である。例えば、このような量は、正常な細胞、または全体として哺乳動物に毒性である量を下回り得る。
一例では、１回の投薬当たり非経口投与される本発明の化合物の薬学的有効量は、１日当たり約０．０１～１００ｍｇ／患者の体重ｋｇ、あるいは約０．１～２０ｍｇ／患者の体重ｋｇの範囲となり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３～１５ｍｇ／ｋｇ／日となる。別の実施形態では、錠剤およびカプセル剤などの経口単位剤形が、好ましくは、約２５～１００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
本発明の化合物は、経口、局所（頬側および舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内および硬膜外および鼻腔内、ならびに局所処置が所望される場合、病巣内投与を含む任意の適切な手段によって投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内または皮下投与を含む。
本発明の化合物は、任意の簡便な投与形態、例えば錠剤、粉末、カプセル剤、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐剤、ゲル、エマルジョン、パッチ等で投与され得る。このような組成物は、医薬品における従来の構成成分、例えば希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、充填剤、およびさらなる活性剤を含有することができる。
典型的な製剤は、本発明の化合物および担体または賦形剤を混合することによって調製される。適切な担体および賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，ＨｏｗａｒｄＣ．ら、Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．ら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００；およびＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の優れた見栄えを提供、または医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１種または複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、乳白剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤および他の既知の添加剤も含み得る。
好適な経口剤形の例は、約３０～９０ｍｇの無水ラクトース、約５～４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５～３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１～１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを配合された約２５ｍｇ～５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末化成分は、最初に一緒に混合され、その後、ＰＶＰの溶液と混合される。得られた組成物を乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して、錠剤形態に圧縮することができる。エアゾール製剤の例は、例えば５～４００ｍｇの本発明の化合物を好適な緩衝溶液、例えば、リン酸緩衝剤に溶解し、所望される場合、等張化剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製され得る。溶液は、不純物および汚染物を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルタを使用してフィルタにかけられ得る。
したがって、ある実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を含む。さらなる実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容され得る塩を、薬学的に許容され得る担体または賦形剤と共に含む医薬組成物を含む。
別の実施形態は、炎症性疾患の処置に使用するための式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を含む。別の実施形態は、がんの処置に使用するための式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を含む。
以下の実施例ＡおよびＢは、本発明の典型的な組成物を例示するが、単にその代表としての役割を持つ。
組成Ａ
本発明の化合物は、有効成分として、以下の組成の錠剤を生産するために、それ自体公知の様式で使用することができる。
錠剤あたり
有効成分 ２００ｍｇ
微結晶セルロース １５５ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
タルク ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ
４２５ｍｇ
組成Ｂ
本発明の化合物は、有効成分として、以下の組成のカプセル剤を生産するために、それ自体公知の様式で使用することができる。
カプセル剤あたり
有効成分 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２０．０ｍｇ
ラクトース ９５．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ
適応症および処置方法
本発明の化合物は、ＰＤＨＫ１および／またはＰＤＨＫ２および／またはＰＤＨＫ３のキナーゼ活性を阻害し、したがって、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体の活性を増強する。したがって、本発明の化合物は、免疫細胞およびがん細胞において解糖を減少させ、酸化的リン酸化を促進するのに有用である。本発明の化合物は、ＩＢＤ、ＣＯＰＤ、ＩＰＦ、乾癬または全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を処置するのに有用である。あるいは、本発明の化合物は、急速な増殖を支援するために過解糖が必要とされる中咽頭扁平上皮癌、肝臓がん、肺がん、胃がんおよび結腸がんを処置するのに有用である。より広くは、化合物は、Ｔ細胞、Ｂ細胞およびマクロファージによって駆動される自己免疫疾患および炎症性疾患、ならびに過解糖代謝を伴う全ての種類のがんの処置に使用することができる。
合成
本発明の化合物は、任意の従来手段によって調製することができる。これらの化合物およびそれらの出発物質を合成する適切な方法は、以下のスキームおよび実施例に提供されている。さらに、特に明記しない限り、全ての反応、反応条件、略語および記号は、有機化学の当業者に周知の意味を有する。
スキーム１
Figure 2024519091000005
（式中、Ｒ１はＣ１～６アルキルであり；Ｒ２はＣ１～６アルキルであり；Ａ１はＣＨであり；Ａ２はＣＲｂ（式中、Ｒｂはハロゲンである）であり；
Ａ３はＣＨであり；各Ｘは独立してＦまたはＣｌである）。
式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム１に従って調製することができる。オルトハロニトロベンゼン（Ｘ）をアミンＲ１－ＮＨ２（ＸＩ）で求核置換すると、アニリン（ＸＩＩ）が得られる。アニリン（ＸＩＩ）をジ－ｔｅｒｔ－ブチルカーボネートで保護して、保護されたアニリン（ＸＩＩＩ）を得ることができる。保護されたアニリン（ＸＩＩＩ）をマロン酸ジメチルで芳香族求核置換すると、ニトロ－マロネート（ＸＩＶ）が得られる。ニトロマロネート（ＸＩＶ）をＬｉＣｌで処理すると、脱炭酸が起こり、ニトロフェニルアセテート（ＸＶ）が得られた。ニトロフェニルアセテート（ＸＶ）をＮａＨおよびｔＢｕＯＫなどの塩基で脱プロトン化し、次いで、式（ＸＶＩ）の化合物でアルキル化して、式（ＸＶＩＩ）の化合物を得た。ニトロ基の還元により、インドリノン（ＸＶＩＩＩ）が得られ、その３位をピリジニウムトリブロミドによって選択的に臭素化して、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
スキーム２
Figure 2024519091000006
（式中、ＲｃはＮＲ６Ｒ７、ＯＲ４または－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ５であり；Ｑはハロゲン、例えばＦおよびＣｌ、またはＯＨであり；ｎは１、２、３、４、５または６である）。
式（ＩＶ）および式（Ｖ）の化合物は、スキーム２に従って調製することができる。ＤＩＰＥＡおよびＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物を置換されたピペリジン（ＸＩＸ）で求核置換すると、式（ＸＸ）の化合物が得られる。トリフルオロ酢酸などの適切な酸を使用して、Ｂｏｃ基を脱保護すると式（ＩＶ）の最終化合物が得られる。
ＤＩＰＥＡおよびＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物を置換されたピペリジン（ＸＸＩ）で求核置換すると、式（ＸＸＩＩ）の化合物が得られる。Ｂｏｃ基を脱保護すると、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物が得られる。式（ＸＸＩＶ）の化合物と式（ＸＸＩＩＩ）の化合物との間のその後の反応を、ＤＩＰＥＡおよびＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下での芳香族置換、アシル化、スルホン化またはカップリングによって達成して、式（Ｖ）の最終化合物を得ることができる。
スキーム３
Figure 2024519091000007
（式中、１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ａ１、Ａ２およびＡ３は式（ＩＶ）および式（Ｖ）の化合物について上に定義される通りであり；Ｒ１０は１，１－ジオキソチアニル、Ｃ１～６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ＰＧは窒素保護基（例えば、Ｃｂｚ、ＦＭＯＣまたはベンジル）であり；環Ｂは非置換または置換ヘテロシクリル、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアザスピロ［３．３］ヘプタニルであり；Ｗは、シアノ、ハロＣ１～６アルキルカルボニル、Ｃ２～６アルケニルカルボニルまたはＣ２～６アルケニルスルホニルである）。
式（ＶＩ）および式（ＶＩＩ）の化合物は、スキーム３に従って調製することができる。ＤＩＰＥＡおよびＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物を置換されたピペリジン（ＸＸＶ）で求核置換すると、式（ＸＸＶＩ）の化合物が得られる。式（ＸＸＶＩ）の化合物は、ピペリジン環中の窒素保護基の選択的脱保護を受けて式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を与え、これをＨＡＴＵなどのカップリング試薬の存在下で酸（ＸＸＶＩＩＩ）と縮合させて式（ＸＸＩＸ）の化合物を得る。Ｂｏｃ基の脱保護およびその後のＤＩＰＥＡ、ＴＥＡおよびＫＯＡｃなどの塩基の存在下でのＢｒＣＮ、クロロアセチルクロリド、ビニルホルミルクロリド、置換ビニルホルミルクロリド、ビニルスルホニルクロリドまたは置換ビニルスルホニルクロリドなどとの反応により、式（ＶＩ）の最終化合物が得られる。
カルボン酸（ＸＸＸＩ）を、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬の存在下でアミン（ＸＸＶＩＩ）と縮合させて、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を得ることができる。トリフルオロ酢酸などの適切な酸を使用して、Ｂｏｃ基を脱保護すると式（ＶＩＩ）の最終化合物が得られる。
本発明の化合物は、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの混合物として得ることができ、これらは、当技術分野で周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣまたはＳＦＣによって分離することができる。
本発明はまた、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を調製するための方法であって、以下の工程：
ａ）トリフルオロ酢酸などの適切な酸を使用して、式（ＸＸ）
Figure 2024519091000008
の化合物を脱保護して、式（ＩＶ）
Figure 2024519091000009
の化合物を形成する工程；
ｂ）ＤＩＰＥＡおよびＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下での芳香族置換、アシル化、スルホン化またはカップリングを介して、式（ＸＸＩＶ）の化合物、Ｒ７－Ｑと式（ＸＸＩＩＩ）
Figure 2024519091000010
の化合物との間で反応させて、式（Ｖ）
Figure 2024519091000011
の最終化合物を得る工程；
ｃ）ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡおよびＫＯＡｃなどの塩基の存在下での式（ＸＸＸ）
Figure 2024519091000012
の化合物とＢｒＣＮ、Ｃ２～６アルケニルカルボニルクロリドまたはＣ２～６アルケニルスルホニルクロリドの反応を介して、式（ＶＩ）
Figure 2024519091000013
の化合物を形成する工程；
ｄ）トリフルオロ酢酸を使用して、式（ＸＸＸＩＩ）
Figure 2024519091000014
の化合物を脱保護して、式（ＶＩＩ）
Figure 2024519091000015
の化合物を得る工程
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、ｎおよびＸは上に定義される通りであり、ＰＧは窒素保護基（例えば、Ｃｂｚ、ＦＭＯＣまたはベンジル）であり；環Ｂは１～３個の窒素原子を含有する非置換または置換ヘテロシクリル、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアザスピロ［３．３］ヘプタニルであり；Ｗは、シアノ、ハロＣ１～６アルキルカルボニル、Ｃ２～６アルケニルカルボニルまたはＣ２～６アルケニルスルホニルであり；Ｒｃは、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ４または－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ５であり；Ｒ１０は、１，１－ジオキソチアニル、Ｃ１～６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである）
のいずれかを含む、方法に関する。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物はまた、上記の方法によって製造される場合、本発明の目的となる。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
略語
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
本明細書で使用される略語は、以下の通りである：
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡＩＳＦ：４－（アセチルアミノ）フェニル］イミドジスルフリルジフルオリド
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＡＢＳＯ：１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンビス（二酸化硫黄）付加物
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＦＡ：ギ酸
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＩＣ５０：５０％阻害濃度
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＭＳ：質量分析法
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＮＦＳＩ：Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド
ＰＥ：石油エーテル
ＰＭＢ：ｐ－メトキシベンジルまたは４－メトキシベンジル
ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィー
ｐｒｅｐ－ＴＬＣ：分取薄層クロマトグラフィー
ｒｔ：室温
ＲＴ：保持時間
ＲＰＬＣ：逆相液体クロマトグラフィー
ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２：クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）第２世代
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＥＭＣｌ：２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ：トリフルオロ酢酸無水物
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＭＰ：２，２，６，６－テトラメチルピペリジン
ｖ／ｖ 体積比
一般的な実験条件
中間体および最終化合物を、以下の機器のうちの１つを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システムおよびＱｕａｄ １２／２５カートリッジモジュール；ｉｉ）ＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルブランドおよび細孔径：ｉ）ＫＰ－ＳＩＬ ６０Å、粒径：４０～６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１－６７－４、粒径：４７～６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ製のＺＣＸ、細孔：２００～３００または３００～４００。
中間体および最終化合物を、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ－Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ－Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ－Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）を使用する逆相カラムでの分取ＨＰＬＣによって精製した。Ｗａｔｅｒｓ ＡｕｔｏＰ精製システム（Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ ２７６７、ポンプ２５２５、検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱおよびＵＶ２４８７、溶媒システム：アセトニトリルおよび水中０．１％水酸化アンモニウム；アセトニトリルおよび水中０．１％ＦＡまたはアセトニトリルおよび水中０．１％ＴＦＡ）。またはＧｉｌｓｏｎ－２８１精製システム（ポンプ３２２、検出器：ＵＶ １５６、溶媒システム：アセトニトリルおよび水中０．０５％水酸化アンモニウム；アセトニトリルおよび水中０．２２５％ＦＡ；アセトニトリルおよび水中０．０５％ＨＣｌ；アセトニトリルおよび水中０．０７５％ＴＦＡ；またはアセトニトリルおよび水）。
中間体および最終化合物を、ＳＷＰＡＦＬＡＳＨ（登録商標）ＳＷ０８０ Ｂｏｎｄｅｄ Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８（２０～４５μｍ、１００Å）カラムまたはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８（３０μｍ、１００Å）カラムを使用して、ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈクロマトグラフィー機器でＲＰＬＣ（逆相液体クロマトグラフィー）によって精製した。Ｗａｔｅｒｓ ＡｕｔｏＰ精製システム（Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ ２７６７、ポンプ２５２５、検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱおよびＵＶ２４８７、溶媒システム：アセトニトリルおよび水中０．１％水酸化アンモニウム；アセトニトリルおよび水中０．１％ＦＡまたはアセトニトリルおよび水中０．１％ＴＦＡ）。
ＳＦＣキラル分離について、中間体を、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩＩシステムＳＦＣ、Ｗａｔｅｒｓ ８０Ｑ分取ＳＦＣまたはＴｈａｒ８０分取ＳＦＣ、溶媒システム：ＣＯ２およびＩＰＡ（ＩＰＡ中０．５％ ＴＥＡ）またはＣＯ２およびＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、背圧１００ｂａｒ、検出ＵＶ＠ ２５４または２２０ｎｍを使用して、キラルカラム（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、ＡＳ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）またはＡＤ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）によって分離した。
化合物のＬＣ／ＭＳスペクトルを、ＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５－Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２０２０－Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱまたはＡｇｉｌｅｎｔ Ａｌｌｉａｎｃｅ ６１１０－Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ）を使用して得た。ＬＣ／ＭＳ条件は以下の通りであった（実行時間３分または１．５分）：
酸性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ；
酸性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０３７５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ；
塩基性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
塩基性条件ＩＩ：Ｈ２Ｏ中０．０２５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：：Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
質量スペクトル（ＭＳ）：一般的に、親質量を示すイオンのみを報告し、特に明記しない限り、引用される質量イオンは正の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚを使用して取得した。
マイクロ波支援反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙマイクロ波合成装置で行った。空気に敏感な試薬を伴う全ての反応は、アルゴンまたは窒素雰囲気下で実施した。試薬は、特に明記しない限り、さらに精製することなく、商業的な供給元から受け取ったまま使用した。
調製実施例
以下の実施例は、本発明の意味を説明することを意図しているが、決して本発明の意味の範囲内での限定を表すものではない。
中間体Ａ
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル）－Ｎ－エチル－カルバメート
Figure 2024519091000016
標記化合物を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2024519091000017
工程（ａ）：Ｎ－エチル－３，５－ジフルオロ－２－ニトロ－アニリン（化合物Ａ１．２）の調製
２，４，６－トリフルオロニトロベンゼン（化合物Ａ１．１、２００．０ｇ、１１２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３０６．０ｇ、２２１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０００ｍＬ）中懸濁液に、０℃でエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｎ、５７０．５ｍＬ、１１４１ｍｍｏｌ）を１５分以内に滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＰＥ（５００ｍＬ）中で再結晶して、化合物Ａ１．２（２００．０ｇ、収率８７．６％）を得た。ＭＳ：計算値２０３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値２０３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｂ）：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，５－ジフルオロ－２－ニトロ－フェニル）－Ｎ－エチル－カルバメート（化合物Ａ１．３）の調製
Ｎ－エチル－３，５－ジフルオロ－２－ニトロ－アニリン（化合物Ａ１．２、２００．０ｇ、７９１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０００ｍＬ）の溶液に、ジ－ｔ－ブチルジカーボネート（３４５．０ｇ、１５８０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９．６ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３０７．０ｍＬ、２３７５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を６５℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中０％～１５％ ＥＡ）によって精製して化合物Ａ１．３（２１５ｇ、収率８９．８％）を得た。ＭＳ：計算値２０３［（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］、実測値２０３［（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］。
工程（ｃ）：ジメチル２－［３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］－５－フルオロ－２－ニトロ－フェニル］プロパンジオエート（化合物Ａ１．４）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，５－ジフルオロ－２－ニトロ－フェニル）－Ｎ－エチル－カルバメート（化合物Ａ１．３、２００．０ｇ、４６３．１６ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジメチル（７８．７ｍＬ、６８８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０００ｍＬ）中溶液に炭酸カリウム（２５２．０ｇ、１８２３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（５０００ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌによってＰＨ約６に酸性化し、ＥＡ（２０００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中０％～２０％ＥＡ）によって精製して、化合物Ａ１．４（８５ｇ、収率４４．３％）を得た。ＭＳ：計算値３１５［（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］、実測値３１５［（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］。
工程（ｄ）：メチル２－［３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］－５－フルオロ－２－ニトロ－フェニル］アセテート（化合物Ａ１．５）の調製
ジメチル２－［３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］－５－フルオロ－２－ニトロ－フェニル］プロパンジオエート（化合物Ａ１．４、８５．０ｇ、２０５．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中溶液に、塩化リチウム（４．８ｇ、１１３．５ｍｍｏｌ）の水（８．０ｍＬ、４４５．１ｍｍｏｌ）中溶液を添加し、得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（５０００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（１０００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中１０％～５０％ ＥＡ）によって精製して、化合物Ａ１．５（３６ｇ、収率４９．３％）を得た。ＭＳ：計算値３０１［（Ｍ－５５）＋］、実測値３０１［（Ｍ－５５）＋］。
工程（ｅ）：メチル２－［３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］－５－フルオロ－２－ニトロ－フェニル］プロパノエート（化合物Ａ１．６）の調製
ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、３７７．２ｍｇ、９．４３ｍｍｏｌ）を、２－［３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］－５－フルオロ－２－ニトロ－フェニル］酢酸メチルエステル（化合物Ａ１．５、５．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に０℃で少しずつ添加し、反応混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（２．４ｇ、１．１ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温にゆっくり加温し、２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４水溶液でクエンチし、ＥＡで３回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ＰＥ中０％～２０％ ＥＡ）によって精製して、化合物Ａ１．６（４．２ｇ、８０．８％）を得た。ＭＳ：計算値３９３［（Ｍ＋Ｎａ）＋］、実測値３９３［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。
工程（ｆ）：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－（５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル）カルバメート（化合物Ａ１．７）の調製
メチル２－［３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］－５－フルオロ－２－ニトロ－フェニル］プロパノエート（化合物Ａ１．６、３．８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の酢酸（６０ｍＬ）中攪拌溶液に、室温で鉄（５．７３ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を、まだ温かいうちに、ｃｅｌｉｔｅの層を通してフィルタにかけ、より多くの酢酸を使用して残留生成物を洗い流した。濾液を高真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、ＰＥ中０％～８０％）によって精製して、化合物Ａ１．７（２．６ｇ、収率８２．５％）を得た。ＭＳ：計算値３０７［（Ｍ－Ｈ）－］、実測値３０７［（Ｍ－Ｈ）－］。
工程（ｇ）：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル）－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ａ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－（５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル）カルバメート（化合物Ａ１．７、３．６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／水（ｖ：ｖ＝２０：１、６３ｍＬ）中溶液にピリジニウムトリブロミド（５．５８ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ＰＥ中０％～７０％ ＥＡ）によって精製して、中間体Ａ（３．９ｇ、８６．３％）を得た。ＭＳ：計算値３８７、３８９［（Ｍ－５５）＋］、実測値３３１、３３３［（Ｍ－５５）＋］。
中間体Ｂ
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－３－エチル－５－フルオロ－２－オキソ－インドリン－７－イル）－Ｎ－エチル－カルバメート
Figure 2024519091000018
工程（ｅ）においてヨードメタンをヨードエタンで置き換えることによって、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル）－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ａ）と同様にｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－３－エチル－５－フルオロ－２－オキソ－インドリン－７－イル）－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ｂ）を調製した。ＭＳ：計算値３４６［（Ｍ－５５＋Ｈ）＋］、実測値３４６［（Ｍ－５５＋Ｈ）＋］。
中間体Ｃ
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（３Ｒ）－３－アミノ－１－ピペリジル］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル］－Ｎ－エチル－カルバメート
Figure 2024519091000019
標記化合物を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2024519091000020
工程（ａ）：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｃ１．２）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｃ１．１、１０．０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、Ｃｂｚ－ＯＳｕ（１４．９ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９６６１．５ｍｇ、７４．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を１ＮＨＣｌ（水溶液５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中２０％～５０％ＥＡ）によって精製して、化合物Ｃ１．２（１３．０ｇ、収率７８．０％）を得た。ＭＳ：計算値３３５［（Ｍ＋Ｈ）＋］；実測値３５７［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。
工程（ｂ）：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－１－ピペリジル］インドリン－７－イル］カルバメート（化合物Ｃ１．３）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｃ１．２、３．０ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で２０時間撹拌し、次いで、濃縮して固体を得た。残渣およびＤＩＥＡ（５．７９ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（６０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル）－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ａ、３．４７ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（８０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ＰＥ中２０％～１００％ ＥＡ）によって精製して、化合物Ｃ１．３（３．３ｇ、収率６８．１％）を得た。ＭＳ：計算値５４１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；実測値５４１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｃ）：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（３Ｒ）－３－アミノ－１－ピペリジル］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル］－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ｃ）の調製
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－１－ピペリジル］インドリン－７－イル］カルバメート（化合物Ｃ、３．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ－Ｃ（２００ｍｇ）の混合物を水素バルーンによって室温で５時間水素化した。触媒を濾別した後、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、中間体Ｃ（２．０ｇ、収率８０．８％）を得た。ＭＳ：計算値４０７［（Ｍ＋Ｈ）＋］；実測値４０７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
中間体Ｄ
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（３Ｒ）－３－アミノ－１－ピペリジル］－３－エチル－５－フルオロ－２－オキソ－インドリン－７－イル］－Ｎ－エチル－カルバメート
Figure 2024519091000021
工程（ｂ）においてｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル）－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ａ）をｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－３－エチル－５－フルオロ－２－オキソ－インドリン－７－イル）－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ｂ）で置き換えることによって、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（３Ｒ）－３－アミノ－１－ピペリジル］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル］－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ｃ）と同様にｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（３Ｒ）－３－アミノ－１－ピペリジル］－３－エチル－５－フルオロ－２－オキソ－インドリン－７－イル］－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ｄ）を調製した。ＭＳ：計算値４２１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；実測値４２１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１Ａおよび実施例１Ｂ
２－クロロ－４－［［（３Ｒ）－１－［（３Ｒ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］オキシ］安息香酸および２－クロロ－４－［［（３Ｒ）－１－［（３Ｓ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］オキシ］安息香酸
Figure 2024519091000022
標記化合物を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2024519091000023
工程（ａ）：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（３－クロロ－４－メトキシカルボニル－フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１．３）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１．１、４５０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１４５７ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）およびメチル２－クロロ－４－フルオロベンゾエート（化合物１．２、５０６ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＲＰＬＣによって精製して、化合物１．３（２２０ｍｇ、収率２５．３％）を得た。ＭＳ：計算値３７０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値３９２［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。
工程（ｂ）：メチル４－［［（３Ｒ）－１－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］オキシ］－２－クロロ－ベンゾエート（化合物１．４）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（３－クロロ－４－メトキシカルボニル－フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１．３、２２０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して油を得た。
残渣およびＤＩＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル）－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ａ、２５９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１．４（１２０ｍｇ、収率３５．３％）を得た。ＭＳ：計算値５７６、５７８［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値５７６、５７８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｃ）：４－［［（３Ｒ）－１－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］オキシ］－２－クロロ－安息香酸（化合物１．５）の調製
メチル４－［［（３Ｒ）－１－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］オキシ］－２－クロロ－ベンゾエート（化合物１．４、１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、水（０．５ｍＬ）中ＬｉＯＨ（２１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃に加熱し、３時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌでｐＨ約５に酸性化し、次いで、ＥＡ（６０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮して、化合物１．５（８０ｍｇ、収率８３．７％）を得た。ＭＳ：計算値５６２、５６４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値５６２、５６４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｅ）：２－クロロ－４－［［（３Ｒ）－１－［（３Ｒ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］オキシ］安息香酸および２－クロロ－４－［［（３Ｒ）－１－［（３Ｓ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］オキシ］安息香酸の調製
４－［［（３Ｒ）－１－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］オキシ］－２－クロロ－安息香酸（化合物１．５、８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１Ａ（１３．３ｍｇ、収率２０．６％）および実施例１Ｂ（１７．２ｍｇ、収率２６．６％）：２－クロロ－４－［［（３Ｒ）－１－［（３Ｒ－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］オキシ］安息香酸および２－クロロ－４－［（３Ｒ）－１－［（３Ｓ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］オキシ］安息香酸を得た。
実施例１Ａ ＭＳ：計算値４６２、４６４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４６２、４６４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．０５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．３７－６．２４（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｂｒｓ，１ Ｈ），３．０９－３．０４（ｍ，３Ｈ），２．９０－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．３５（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１Ｂ ＭＳ：計算値４６２、４６４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４６２、４６４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．０８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４９－６．４５（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０９－３．０４（ｍ，３Ｈ），２．９７－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．４１（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２
５－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］オキシ］－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド
Figure 2024519091000024
標記化合物を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2024519091000025
工程（ａ）：２－ベンジルオキシ－５－ブロモ－ベンズアルデヒド（化合物２．２）の調製
５－ブロモ－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（化合物２．１、２．０ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２７５０．１ｍｇ、１９．９ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１．３ｍＬ、１０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７５℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で２回研和し、濾過によって回収して、化合物２．２（２．０ｇ、収率６９．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．４７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ）。
工程（ｂ）：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（４－ベンジルオキシ－３－ホルミル－フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２．３）の調製
２－ベンジルオキシ－５－ブロモ－ベンズアルデヒド（化合物２．２、４５０．０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１．１、６２２．２ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、（Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ））ＰＦ６（ＣＡＳ：８７０９８７－６３－６、ＴＣＩ、カタログ：Ｄ５８１７、１７．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２．ｄｔｂｂｐｙ（３０．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、キヌクリジン（１７．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＴＭＰ（４３６．７ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＮ２で３回パージし、次いで、青色ＬＥＤの露光下、室温で１４時間撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅを通してフィルタにかけ、ＤＣＭで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＲＰＬＣによって精製して、化合物２．３（１５０ｍｇ、収率２１．３％）を得た。ＭＳ：計算値４１２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；実測値３１２［（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］。
工程（ｃ）：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－（４－ベンジルオキシ－３－ホルミル－フェノキシ）－１－ピペリジル］インドリン－７－イル］カルバメート（化合物２．４）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（４－ベンジルオキシ－３－ホルミル－フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２．３、１１５．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して油を得た。残渣およびＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル）－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ａ、１０４．６８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、残渣を得て、これをＲＰＬＣによって精製して、化合物２．４（６５ｍｇ、収率３７．５％）を得た。ＭＳ：計算値６１８［（Ｍ＋Ｈ）＋］；実測値６１８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｅ）５－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］オキシ］－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（実施例２）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－（４－ベンジルオキシ－３－ホルミル－フェノキシ）－１－ピペリジル］インドリン－７－イル］カルバメート（化合物２．４、５０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液にＢＣｌ３（ＤＣＭ中１Ｎ、０．５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例２（３．６ｍｇ、収率１０．１％）を得た。ＭＳ：計算値４２８［（Ｍ＋Ｈ）＋］；実測値４２８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。ＭＳ：計算値４２８［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４２８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．９７（ｓ，０．４Ｈ），９．９１（ｓ，０．６Ｈ），７．２１－７．２０（ｍ，０．４Ｈ），７．１６－７．１３（ｍ，０．６Ｈ），７．１１－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．４４－６．４２（ｍ，０．６Ｈ），６．３３－６．２９（ｍ，１．４Ｈ），４．２９－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８１（ｍ，１．４Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，０．６Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０４－２．００（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．３１－１．２４（ｍ，３Ｈ）。
実施例３Ａおよび３Ｂ
４－［［（３Ｒ）－１－［（３Ｒ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］オキシ］ベンゼンスルホニルフルオリドおよび４－［［（３Ｒ）－１－［（３Ｓ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］オキシ］ベンゼンスルホニルフルオリド
Figure 2024519091000026
標記化合物を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2024519091000027
工程（ａ）：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（４－ブロモフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物３．１）の調製
１，４－ジブロモベンゼン（１．０ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１．１、１．７１ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）、（Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ））ＰＦ６（４４．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２．ｄｔｂｂｐｙ（７９．６ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、キヌクリジン（４７．１３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１７２ｍｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＮ２で３回パージし、次いで、青色ＬＥＤの露光下、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅを通してフィルタにかけ、ＤＣＭで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＰＥ中５％～３０％ ＥＡ）によって精製して、化合物３．１（６００ｍｇ、収率３９．８％）を得た。ＭＳ：計算値３５６［（Ｍ＋Ｈ）＋］；実測値３００［（Ｍ－５５）＋］。
工程（ｂ）：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－（４－フルオロスルホニルフェノキシ）－１－ピペリジル］インドリン－７－イル］カルバメート（化合物３．２）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（４－ブロモフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物３．１、５００．０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ＤＡＢＳＯ（４００．０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６０ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）中溶液に、ＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）２（５０．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、次いで、反応混合物をＮ２下、８０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、ＮＦＳＩ（８００．０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０℃でさらに３時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅを通してフィルタにかけ、ＤＣＭで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＰＥ中１０％～２０％ ＥＡ）によって精製して、化合物３．２（１７０ｍｇ、収率３３．８％）を得た。ＭＳ：計算値３６０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；実測値３０４［（Ｍ－５５）＋］。
工程（ｃ）：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－（４－フルオロスルホニルフェノキシ）－１－ピペリジル］インドリン－７－イル］カルバメート（化合物３．３）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－（４－フルオロスルホニルフェノキシ）－１－ピペリジル］インドリン－７－イル］カルバメート（化合物３．２、１５０．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して油を得た。残渣およびＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル）－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ａ、１０５．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮して粗生成物を得て、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３．３（１２０ｍｇ、収率７８．６％）を得た。ＭＳ：計算値５６６［（Ｍ＋Ｈ）＋］；実測値５６６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｄ）：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［（３Ｒ）－５－フルオロ－３－［（３Ｒ）－３－（４－フルオロスルホニルフェノキシ）－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル］カルバメートおよびｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－５－フルオロ－３－［（３Ｒ）－３－（４－フルオロスルホニルフェノキシ）－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル］カルバメート（化合物３．３ａおよび３．３ｂ）の調製
化合物３．３（１２０ｍｇ）をＳＦＣによって分割して、２つの単一異性体を得た：化合物３．３ａ（速い溶出、５０ｍｇ、収率４１．６％）．ＭＳ：計算値５６６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値５６６［（Ｍ＋Ｈ）＋］；および化合物３．３ｂ（遅い溶出、５５ｍｇ、収率４５．８％）．ＭＳ：計算値５６６（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値５６６（Ｍ＋Ｈ）＋、ＯＪ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラムで４０％イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）／ＣＯ２を使用。
工程（ｅ）：４－［［（３Ｒ）－１－［（３Ｒ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］オキシ］ベンゼンスルホニルフルオリドの調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［（３Ｒ）－５－フルオロ－３－［（３Ｒ）－３－（４－フルオロスルホニルフェノキシ）－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル］カルバメート（５０ｍｇ、８８．５μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、４－［［（３Ｒ）－１－［（３Ｒ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］オキシ］ベンゼンスルホニルフルオリド（１５．５ｍｇ、収率３７．８％）を得た。ＭＳ：計算値４６６［（Ｍ＋Ｈ）＋］；実測値４６６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．２７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．５８－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２１－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．９９－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５１（ｍ，５Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。
工程（ｅ）：４－［［（３Ｒ）－１－［（３Ｓ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］オキシ］ベンゼンスルホニルフルオリドの調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－５－フルオロ－３－［（３Ｒ）－３－（４－フルオロスルホニルフェノキシ）－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル］カルバメート（５５ｍｇ、９７．３μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、４－［［（３Ｒ）－１－［（３Ｓ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］オキシ］ベンゼンスルホニルフルオリド（１５．２ｍｇ、収率３３．６％）を得た。ＭＳ：計算値４６６［（Ｍ＋Ｈ）＋］；実測値４６６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１０－３．０５（ｍ，３Ｈ），２．９９－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．３７（ｍ，５Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４Ａおよび４Ｂ
４－［［（３Ｒ）－１－［（３Ｒ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］オキシ］－２－メトキシ－ベンゼンスルホニルフルオリドおよび４－［［（３Ｒ）－１－［（３Ｓ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］オキシ］－２－メトキシ－ベンゼンスルホニルフルオリド
Figure 2024519091000028
標記化合物を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2024519091000029
工程（ａ）：１－ベンジルスルファニル－４－ブロモ－２－メトキシ－ベンゼン（化合物４．２）の調製
フェニルメタンチオール（６００．０ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に、４－ブロモ－１－ヨード－２－メトキシ－ベンゼン（化合物４．１、１．５０ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．０ｍＬ、１１．４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４４０．０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＰＥ中４％～１０％ ＥＡ）によって精製して、化合物４．２（１４００ｍｇ、収率９４．９％）を得た。
工程（ｂ）：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（４－ベンゼンスルファニル－３－メトキシ－フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物４．３）の調製
１－ベンジルスルファニル－４－ブロモ－２－メトキシ－ベンゼン（化合物４．２、１．４ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１．１、１８２２ｍｇ、９．０６ｍｍｏｌ）、（Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ））ＰＦ６（２．２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２．ｄｔｂｂｐｙ（３．９８ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、キヌクリジン（５０．３４ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２５１ｍｇ、９．０６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＮ２で３回パージし、次いで、青色ＬＥＤの露光下、室温で１２時間撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅを通してフィルタにかけ、ＤＣＭで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ中５０％ ＥＡ、Ｒｆ＝０．３）によって精製して、化合物４．３（２００ｍｇ、収率１０．３％）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４３０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４３０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｃ）：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（４－フルオロスルホニル－３－メトキシ－フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物４．４）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（４－ベンジルスルファニル－３－メトキシ－フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物４．３、１５０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の酢酸（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ－クロロスクシンイミド（２００．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を濃縮して油を得た。残渣のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液に、フッ化カリウム（５２．０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および１８－クラウン－６（８０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、化合物４．４（１００ｍｇ、収率７３．４％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＭＳ：計算値３９０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値３９０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｄ）：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－（４－フルオロスルホニル－３－メトキシ－フェノキシ）－１－ピペリジル］インドリン－７－イル］カルバメート（化合物４．５）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（４－フルオロスルホニル－３－メトキシ－フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物４．４、１００．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して油を得た。残渣およびＤＩＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル）－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ａ、９１．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ中５０％ＥＡ、Ｒｆ＝０．３９）によって精製して、化合物４．５（１００ｍｇ、収率６４．６％）を得た。ＭＳ：計算値５９６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値５９６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｅ）：４－［［（３Ｒ）－１－［（３Ｒ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］オキシ］－２－メトキシ－ベンゼンスルホニルフルオリドおよび４－［［（３Ｒ）－１－［（３Ｓ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］オキシ］－２－メトキシ－ベンゼンスルホニルフルオリドの調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－（４－フルオロスルホニル－３－メトキシ－フェノキシ）－１－ピペリジル］インドリン－７－イル］カルバメート（化合物４．５、１００．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例４Ａ（１１．０ｍｇ、収率１３．１％）および実施例４Ｂ（１０．２ｍｇ、収率１２．１％）を得た：４－［［（３Ｒ）－１－［（３Ｒ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］オキシ］－２－メトキシ－ベンゼンスルホニルフルオリドおよび４－［［（３Ｒ）－１－［（３Ｓ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］オキシ］－２－メトキシ－ベンゼンスルホニルフルオリド。
実施例４Ａ ＭＳ：計算値４９６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４９６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．３８－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．１２（ｍ，３Ｈ），２．１６－１．８５（ｍ，５Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４Ｂ ＭＳ：計算値４９６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４９６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．１２（ｍ，３Ｈ），２．１５－１．８８（ｍ，５Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５
４－［［（３Ｓ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］メチル］安息香酸
Figure 2024519091000030
標記化合物を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2024519091000031
工程（ａ）：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヨードメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物５．２）の調製
ＰＰｈ３（３．６５ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．９５ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）およびヨウ素（３．５４ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中懸濁液に、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物５．１、２．０ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅを通してフィルタにかけ、ＤＣＭで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＲＰＬＣによって精製して、化合物５．２（２．８ｇ、収率９２．７％）を黄色油として得た。ＭＳ：計算値３２６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値２７０［（Ｍ－５５）＋］。
工程（ｂ）：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物５．３）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヨードメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物５．２、２．８ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．３７ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３２８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＬｉ（１．３８ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＮ２で３回パージし、次いで、混合物を５０℃で５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥＡ（３００ｍＬ）で希釈し、フィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＰＥ中０％～２０％ ＥＡ）によって精製して、化合物５．３（２ｇ、収率７１．４％）を得た。ＭＳ：計算値３２６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値３２６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｃ）：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［（４－メトキシカルボニルフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物５．５）の調製
メチル４－ヨードベンゾエート（化合物５．４、１３３２ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物５．３、１５００ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（７５６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９１４ｍｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）およびＡｇ２Ｏ（２６９７ｍｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＲＰＬＣによって精製して、化合物５．５（８５０ｍｇ、収率５５．３％）を得た。ＭＳ：計算値３３４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値２３４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｄ）：メチル４－［［（３Ｓ）－１－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］メチル］ベンゾエート（化合物５．６）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［（４－メトキシカルボニルフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物５．５、４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して油を得た。残渣およびＤＩＥＡ（４３３ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル）－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ａ、４３２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これをＲＰＬＣによって精製して、化合物５．６（３５０ｍｇ、収率５４．１％）を得た。ＭＳ：計算値５４０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値５４０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｅ）：４－［［（３Ｓ）－１－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］メチル］安息香酸（化合物５．７）の調製
４－［［（３Ｓ）－１－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］メチル］ベンゾエート（化合物５．６、３５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０．５Ｎ ＬｉＯＨ（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を７０℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約５に酸性化し、ＥＡ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、化合物５．７（３２０ｍｇ、収率９３．８％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＭＳ：計算値５２６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値５２６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｆ）：４－［［（３Ｓ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］メチル］安息香酸（実施例５）の調製
４－［［（３Ｓ）－１－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］メチル］安息香酸（化合物５．７、５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例５（６．６ｍｇ、収率１７．３％）を得た。ＭＳ：計算値４２６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４２６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．８２（ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．７１－６．６３（ｍ，１Ｈ），６．４９－６．４３（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２７－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．７６－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．５０（ｍ，６Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．１２－１．０２（ｍ，１Ｈ）。
実施例６
４－［［（３Ｓ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］メチル］ベンズアミド
Figure 2024519091000032
標記化合物を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2024519091000033
工程（ａ）：４－［［（３Ｓ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］メチル］ベンズアミド（実施例６）の調製
４－［［（３Ｓ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］メチル］安息香酸（実施例５、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１３５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ（１９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応物をこの温度でさらに１６時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって直接精製して、実施例６（１３．８ｍｇ、収率１３．８％）を得た。ＭＳ：計算値４２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．８０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．３０－６．２３（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３２（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．７１－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ），０．９４－０．８５（ｍ，１Ｈ）。
実施例７
４－［［（３Ｓ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］メチル］ベンゾニトリル
Figure 2024519091000034
工程（ｃ）においてメチル４－ヨードベンゾエート（化合物５．４）を４－ヨードベンゾニトリルで置き換えることによって、実施例５と同様に４－［［（３Ｓ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］メチル］ベンゾニトリル（実施例７）を調製した。ＭＳ：計算値４０７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４０７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．６８－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３５（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２．４ Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝，８．０ Ｈｚ，２．４ Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５４－６．４８（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，０．５Ｈ），３．３７－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．６１（ｍ，３Ｈ），２．２１－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７２（ｍ，５Ｈ），１．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．２３－１．１６（ｍ，１Ｈ）。
実施例８
４－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ベンゾニトリル
Figure 2024519091000035
標記化合物を以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（４－シアノアニリノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物８．１）の調製
４－ブロモベンゾニトリル（４５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｃ１．１、５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（４７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＤＣＭ中１５％～２５％ ＥＡ）によって精製して、化合物８．１（６００ｍｇ、収率７９．７％）を得た。ＭＳ：計算値３０２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値２４６［（Ｍ－５５）＋］。
工程（ｂ）：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（３Ｒ）－３－（４－シアノアニリノ）－１－ピペリジル］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル］－Ｎ－エチル－カルバメート（化合物８．２）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（４－シアノアニリノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物８．１、６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して油を得た。残渣およびＤＩＥＡ（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル）－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ａ、７７．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＰＥ中２０％～１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物８．２（６０ｍｇ、収率５９．２％）を得た。ＭＳ：計算値５０８［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値５０８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｃ）：４－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ベンゾニトリル（実施例８）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（３Ｒ）－３－（４－シアノアニリノ）－１－ピペリジル］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル］－Ｎ－エチル－カルバメート（化合物８．２、６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例８（９．１ｍｇ、収率１８．６％）を得た。ＭＳ：計算値４０８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４０８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．２７（ｓ，１Ｈ）７．４７－７．４１（ｍ，２Ｈ），６．６３－６．５１（ｍ，４Ｈ），６．４３－６．３６（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．００（ｍ，４Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．２７（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．１３（ｍ，４Ｈ）。
実施例９
４－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル
Figure 2024519091000037
工程（ａ）において４－ブロモベンゾニトリルを４－ブロモ－２－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ベンゾニトリルで置き換えることによって、実施例８と同様に４－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル（実施例９）を調製した。ＭＳ：計算値４２４［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．３，４．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．６２－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．４４－６．４０（ｍ，１Ｈ），６．１１－６．０５（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．１１（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４３（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．３６－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．１２（ｍ，３Ｈ）。
実施例１０
５－［［（３Ｓ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2024519091000038
標記化合物を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2024519091000039
工程（ａ）：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（３Ｓ）－３－アミノ－１－ピペリジル］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル］－Ｎ－エチル－カルバメート（化合物１０．１）の調製
工程（ａ）においてｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｃ１．１）をｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシレートで置き換えることによって、中間体Ｃと同様にｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（３Ｓ）－３－アミノ－１－ピペリジル］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル］－Ｎ－エチル－カルバメート（化合物１０．１）を調製した。ＭＳ：計算値４０７［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程（ｂ）：ｔｅｒｔ－ブチル５－［［（３Ｓ）－１－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（化合物１０．３）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（３Ｓ）－３－アミノ－１－ピペリジル］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル］－Ｎ－エチル－カルバメート（化合物１０．１、４００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモピリジン－２－カルボキシレート（化合物１０．２、２５４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８０２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（９２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（９１．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１０．３（２８０ｍｇ、収率４８．９％）を得た。ＭＳ：計算値５８４［（Ｍ＋Ｈ）＋］；実測値５８４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｃ）：５－［［（３Ｓ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸（実施例１０）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル５－［［（３Ｓ）－１－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（化合物１０．３、２００．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１０（２３．４ｍｇ、収率１６．８％）を得た。ＭＳ：計算値４２８［（Ｍ＋Ｈ）＋］；実測値４２８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．０３－９．７９（ｍ，１Ｈ），８．０７－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．５８（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４２－６．３４（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．９７－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２８－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．１８－１．１４（ｍ，３Ｈ）。
実施例１１
５－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2024519091000040
工程（ｂ）においてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（３Ｓ）－３－アミノ－１－ピペリジル］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル］－Ｎ－エチル－カルバメート（化合物１０．１）をｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（３Ｒ）－３－アミノ－１－ピペリジル］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル］－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ｃ）で置き換えることによって、実施例１０と同様に５－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸（実施例１１）を調製した。ＭＳ：計算値４２８［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．９８－９．７８（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１－６．４９（ｍ，１Ｈ），６．５１－６．４３（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．０７（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２
５－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2024519091000041
標記化合物を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2024519091000042
工程（ａ）：５－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１２）の調製
５－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸（実施例１１、５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３０．１８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（５７．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、引き続いてＮＨ４Ｃｌ（６４．２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって直接精製して、実施例１２（１７．４ｍｇ、収率３４．９％）を得た。ＭＳ：計算値４２７［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．０３－９．６９（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．４０－６．２３（ｍ，３Ｈ），５．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１１－３．０２（ｍ，２Ｈ），３．００－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２３－１．１４（ｍ，４Ｈ）。
実施例１３
５－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル
Figure 2024519091000043
標記化合物を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2024519091000044
工程（ａ）：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－［（６－シアノ－３－ピリジル）アミノ］－１－ピペリジル］インドリン－７－イル］カルバメート（化合物１３．２）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－アミノ－１－ピペリジル］インドリン－７－イル］カルバメート（中間体Ｃ、１００．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、２－シアノ－５－フルオロピリジン（化合物１３．１、３０．０４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６７．９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１３．２（５０ｍｇ、収率３９．４％）を得た。ＭＳ：計算値５０９［（Ｍ＋Ｈ）＋］；実測値５０９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｂ）：５－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル（実施例１３）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－［（６－シアノ－３－ピリジル）アミノ］－１－ピペリジル］インドリン－７－イル］カルバメート（化合物１３．２、５０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１３（６．６ｍｇ、収率１６．２％）を得た。ＭＳ：計算値４０９［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．１２－９．０５（ｍ，１Ｈ），８．０１－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３８（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．７７（ｍ，０．３Ｈ），６．７４－６．７１（ｍ，０．７Ｈ），６．４８－６．４２（ｍ，０．６Ｈ），６．３８－６．３２（ｍ，１．４Ｈ），５．０８（ｓ，０．７Ｈ），４．８４（ｓ，０．３Ｈ），４．０１－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．５４（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１４
６－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2024519091000045
工程（ａ）において２－シアノ－５－フルオロピリジン（化合物１３．１）を６－フルオロピリジン－３－カルボニトリルで置き換えることによって、実施例１３と同様に６－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例１４）を調製した。ＭＳ：計算値４０９［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．８４－９．８２（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．４，０．４Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．４，０．６Ｈ），７．６５－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，８．８，Ｈｚ，１Ｈ），６．４０－６．１７（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝４．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０９－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．９１（ｍ，０．４Ｈ），２．８１－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．６０（ｍ，０．６Ｈ），２．４５－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．３２（ｍ，４Ｈ），１．２４－１．１６（ｍ，３Ｈ）。
実施例１５
５－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリル
Figure 2024519091000046
工程（ａ）において２－シアノ－５－フルオロピリジン（化合物１３．１）を５－クロロピラジン－２－カルボニトリルで置き換えることによって、実施例１３と同様に５－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリル（実施例１５）を調製した。ＭＳ：計算値４１０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４１０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２７（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），６．３７－６．３４（ｍ，１Ｈ），６．３２－６．２９（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４６（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．３１－１．２６（ｍ，３Ｈ）。
実施例１６
６－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリダジン－３－カルボニトリル
Figure 2024519091000047
工程（ａ）において２－シアノ－５－フルオロピリジン（化合物１３．１）を６－クロロピリダジン－３－カルボニトリルで置き換えることによって、実施例１３と同様に５－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリル（実施例１６）を調製した。ＭＳ：計算値４１０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４１０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．６５－７．６０（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．５７－６．４３（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１７
５－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリミジン－２－カルボニトリル
Figure 2024519091000048
工程（ａ）において２－シアノ－５－フルオロピリジン（化合物１３．１）を５－フルオロピリミジン－２－カルボニトリルで置き換えることによって、実施例１３と同様に５－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリル（実施例１７）を調製した。ＭＳ：計算値４１０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４１０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．２９－１０．１５（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．５５－６．３３（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．１１－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．５３－２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．３７－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１８
７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－［（３Ｒ）－３－［［６－（ヒドロキシメチル）－３－ピリジル］アミノ］－１－ピペリジル］－３－メチル－インドリン－２－オン
Figure 2024519091000049
標記化合物を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2024519091000050
工程（ａ）：ｔｅｒｔ－ブチル５－［［（３Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（化合物１８．１）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｃ１．１、３００．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモピリジン－２－カルボキシレート（３８５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２２０．１ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１３９．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１８．１（１５０ｍｇ、収率２６．５％）を得た。ＭＳ：計算値３７８［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値３７８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｂ）：［５－［［（３Ｒ）－３－ピペリジル］アミノ］－２－ピリジル］メタノール（化合物１８．２）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル５－［［（３Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（化合物１８．１、１５０．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。
反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して油を得た。残渣のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（６８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。水０．１ｍＬを混合物に添加し、次いで、１５％ ＮａＯＨ（水溶液）０．１ｍＬおよび水０．３ｍＬを順に添加し、混合物を室温でさらに１５分間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮して、化合物１８．２（５０ｍｇ、収率６０．１％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＭＳ：計算値２０８［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値２０８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｃ）：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－［［６－（ヒドロキシメチル）－３－ピリジル］アミノ］－１－ピペリジル］インドリン－７－イル］カルバメート（化合物１８．３）の調製
［５－［［（３Ｒ）－３－ピペリジル］アミノ］－２－ピリジル］メタノール（化合物１８．２、５０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６２．２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル）－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ａ、９２．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＰＥ中３０％～４０％ ＥＡ）によって精製して、化合物１８．３（５０ｍｇ、収率４０．６％）を得た。ＭＳ：計算値５１４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値５１４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｄ）：７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－［（３Ｒ）－３－［［６－（ヒドロキシメチル）－３－ピリジル］アミノ］－１－ピペリジル］－３－メチル－インドリン－２－オン（実施例１８）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－［［６－（ヒドロキシメチル）－３－ピリジル］アミノ］－１－ピペリジル］インドリン－７－イル］カルバメート（化合物１８．３、５０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１８（２０．２ｍｇ、収率５０．３％）を得た。ＭＳ：計算値４１４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４１４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．６２（ｍ，２Ｈ），６．５７－６．４５（ｍ，１Ｈ），６．４２－６．３３（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．７３－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｑ，Ｊ＝７．６，３．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．９８－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５８（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，１．７ Ｈ），１．４８（ｓ，１．３Ｈ），１．４１－１．２７（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１９
７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－［（３Ｒ）－３－［４－（２－ヒドロキシアセチル）アニリノ］－１－ピペリジル］－３－メチル－インドリン－２－オン
Figure 2024519091000051
標記化合物を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2024519091000052
工程（ａ）：［２－（４－ブロモフェニル）－２－オキソ－エチル］アセテート（化合物１９．２）の調製
２－ブロモ－１－（４－ブロモフェニル）エタノン（化合物１９．１、３．５０ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＡｃ（１．０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（３．５７ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ＰＥ中１０％～５０％ ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製して、化合物１９．２（３．０ｇ、収率９３．０％）を得た。ＭＳ：計算値２５７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値２１４［（Ｍ－４２）＋］。
工程（ｂ）：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［４－（２－アセトキシアセチル）アニリノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１９．３）の調製
［２－（４－ブロモフェニル）－２－オキソ－エチル］アセテート（化合物１９．２、５００．０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｃ１．１、３８９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７６０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１９．３（２５０ｍｇ、収率３４．３％）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３７７［（Ｍ＋Ｈ）＋］；実測値３７７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｃ）：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－［（３Ｒ）－３－［４－（２－ヒドロキシアセチル）アニリノ］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル］カルバメート（化合物１９．４）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［４－（２－アセトキシアセチル）アニリノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１９．３、３００．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、６Ｎ ＨＣｌ（２．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、固体を得た。残渣およびＤＩＥＡ（８８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル）－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ａ、１３２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＰＥ中３０％～５０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物１９．４（１００ｍｇ、収率５４．５％）を得た。ＭＳ：計算値５４１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；実測値５４１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｅ）：７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－［（３Ｒ）－３－［４－（２－ヒドロキシアセチル）アニリノ］－１－ピペリジル］－３－メチル－インドリン－２－オン（実施例１９）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－［（３Ｒ）－３－［４－（２－ヒドロキシアセチル）アニリノ］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル］カルバメート（実施例１９．４、７０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１９（１６．８ｍｇ、収率２９．３％）を得た。ＭＳ：計算値４４１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；実測値４４１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４９－６．３７（ｍ，２Ｈ），６．２７－６．２４（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．４５－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，１．８Ｈ），１．３１（ｓ，１．２Ｈ），１．１５－１．０９（ｍ，３Ｈ）。
実施例２０
７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－３－［（３Ｒ）－３－［（６－メチルスルホニル－３－ピリジル）アミノ］－１－ピペリジル］インドリン－２－オン
Figure 2024519091000053
工程（ｂ）においてｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモピリジン－２－カルボキシレート（化合物１０．２）を５－ブロモ－２－メチルスルホニル－ピリジンで置き換えることによって、実施例１０と同様に７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－３－［（３Ｒ）－３－［（６－メチルスルホニル－３－ピリジル）アミノ］－１－ピペリジル］インドリン－２－オン（実施例２０）を調製した。ＭＳ：計算値４６２［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．０５（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，０．６Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，０．４Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，０．６Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，０．４Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８ Ｈｚ，０．４Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，０．６Ｈ），６．３５－６．２９（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．１１（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．０６（ｍ，３Ｈ），２．９７－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，１．２Ｈ），１．４６（ｓ，１．８Ｈ），１．３１－１．２３（ｍ，３Ｈ）。
実施例２１
７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－［（３Ｒ）－３－［（６－ヒドロキシ－３－ピリジル）アミノ］－１－ピペリジル］－３－メチル－インドリン－２－オン
Figure 2024519091000054
標記化合物を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2024519091000055
工程（ａ）：５－ブロモ－２－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ピリジン（化合物２１．２）の調製
５－ブロモピリジン－２－オール（化合物２１．１、３．０ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）、（４－メトキシフェニル）メタノール（３．６０ｇ、２６．０６ｍｍｏｌ）およびＢｕ３Ｐ（５．２８ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）の溶液に、ＤＥＡＤ（４．５０ｇ、２５．８５ｍｍｏｌ）をＮ２下、２０℃でゆっくり添加し、次いで、反応混合物を２０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、ＰＥ中５％～１０％ ＥＡ）によってさらに精製して、化合物２１．２（４．０ｇ、収率７９．２％）を得た。ＭＳ：計算値２９４、２９６［（Ｍ＋Ｈ）＋］；実測値２９４、２９６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｂ）：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［６－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－ピリジル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２１．３）の調製
５－ブロモ－２－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ピリジン（化合物２１．２、１．５０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｃ１．１、１．５０ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．１５ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（４１６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２２８．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、得られた混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通してフィルタにかけ、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをＲＰＬＣによって精製して、化合物２１．３（６００ｍｇ、収率２８．５％）を黄色油として得た。ＭＳ：計算値４１４［（Ｍ＋Ｈ）＋］；実測値４１４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｃ）：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－［（３Ｒ）－３－［［６－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－ピリジル］アミノ］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル］カルバメート（化合物２１．４）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［６－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－ピリジル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２１．３、８２．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して油を得た。残渣およびＤＩＥＡ（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル）－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ａ、７５．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）．を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これをＲＰＬＣによって精製して、化合物２１．４（９５ｍｇ、収率７６．７％）を得た。ＭＳ：計算値６２０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値６２０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｄ）：７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－［（３Ｒ）－３－［（６－ヒドロキシ－３－ピリジル）アミノ］－１－ピペリジル］－３－メチル－インドリン－２－オン（実施例２１）の調製
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）／ＴｆＯＨ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－［（３Ｒ）－３－［［６－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－ピリジル］アミノ］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル］カルバメート（化合物２１．４、９５．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例２１（１１．２ｍｇ、収率１８．７％）を得た。ＭＳ：計算値４００［（Ｍ＋Ｈ）＋］；実測値４００［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．５７－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．７９－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０ Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６１－６．６０（ｍ，０．４Ｈ），６．５４－６．４４（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．０３（ｍ，３Ｈ），３．００－２．６３（ｍ，０．４Ｈ），２．８２－２．７７（ｍ，０．６Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｓ，１．８Ｈ），１．７４（ｓ，１．２Ｈ），１．６０－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２２
３－クロロ－５－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル
Figure 2024519091000056
工程（ａ）において４－ブロモベンゾニトリルを５－ブロモ－３－クロロ－ピリジン－２－カルボニトリルで置き換えることによって、実施例８と同様に３－クロロ－５－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル（実施例２２）を調製した。ＭＳ：計算値４４３、４４５［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値４４３、４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．５７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，０．５Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１６－７．１０（ｍ，１．５Ｈ），６．９９－６．９８（ｍ，０．５Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０ Ｈｚ，０．５Ｈ），６．３０－６．２３（ｍ，１．５Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ １Ｈ），３．５５－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７６（ｍ，１．５Ｈ），２．７０－２．６６（ｍ，０．５Ｈ），２．４６－２．２７（ｍ，１．５Ｈ），２．１４－２．１０（ｍ，０．５Ｈ），１．８５－１．７７（ｍ １Ｈ），１．６９－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２５－１．２２（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．１５（ｍ，３Ｈ）。
実施例２３
５－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－メチル－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル
Figure 2024519091000057
標記化合物を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2024519091000058
工程（ａ）：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－１－ピペリジル］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル］－Ｎ－エチル－カルバメート（化合物２３．２）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－３－メチル－３－ピペリジル］カルバメート（化合物２３．１、ＣＡＳ：１１６９７６２－１８－８、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログＰＢＮ２０１２０２９３、１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３０１．５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル）－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ａ、１８０．７ｍｇ、４６８．１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＰＥ中３０％～８０％ ＥＡ）によって精製して、化合物２３．２（１６５ｍｇ、収率６７．９％）を得た。ＭＳ：計算値５２１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値５２１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｂ）：５－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－メチル－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル（実施例２３）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－１－ピペリジル］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル］－Ｎ－エチル－カルバメート（化合物２３．２、８０ｍｇ、１５３．８μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して油を得た。残渣およびＤＩＥＡ（９６．７ｍｇ、７４９．６μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）中溶液に、５－フルオロピリジン－２－カルボニトリル（化合物１３．１、２２．０ｍｇ、１８０．３μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、実施例２３（３２ｍｇ、収率５０．５％）を得た。ＭＳ：計算値４２３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４２３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１８－８．１４（ｍ，１ Ｈ），７．５２－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．４６－６．２７（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７４（ｍ，０．５Ｈ），２．６５－２．５８（ｍ，０．５Ｈ），２．４９－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２２－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．３７－１．３１（ｍ，３Ｈ），１．３１－１．２７（ｍ，３Ｈ）。
実施例２４
５－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］－メチル－アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2024519091000059
標記化合物を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2024519091000060
工程（ａ）：ｔｅｒｔ－ブチル５－［［（３Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ピペリジル］－メチル－アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（化合物２４．２）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２４．１、１３０．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１１．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモピリジン－２－カルボキシレート（化合物１０．２、１５６．５８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４９４．１３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（５６．５７ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＲＰＬＣによって精製して、化合物２４．２（５５ｍｇ、収率２３．２％）を得た。ＭＳ：計算値３９２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値２９２［（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］。
工程（ｂ）：５－［メチル－［（３Ｒ）－１－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸（化合物２４．３）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル５－［［（３Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ピペリジル］－メチル－アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（化合物２４．２、５５．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、濃縮して油を得た。残渣およびＤＩＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル）－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ａ、４４．３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これをＲＰＬＣによって精製して、化合物２４．３（４０ｍｇ、収率５２．７％）を得た。ＭＳ：計算値５４２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値５４２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｃ）：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－［（６－カルバモイル－３－ピリジル）－メチル－アミノ］－１－ピペリジル］インドリン－７－イル］カルバメート（化合物２４．４）の調製
５－［メチル－［（３Ｒ）－１－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸（化合物２４．３、４０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１９．７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して化合物２４．４（５０ｍｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＭＳ：計算値５４１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値５４１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｄ）：５－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］－メチル－アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（実施例２４）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－［（６－カルバモイル－３－ピリジル）－メチル－アミノ］－１－ピペリジル］インドリン－７－イル］カルバメート（化合物２４．５、５０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例２４（１５．８ｍｇ、収率３９．８％）を得た。ＭＳ：計算値４４１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４４１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３６（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．１４－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２５
Ｎ－（６－シアノ－３－ピリジル）－Ｎ－［（３Ｒ）－１－［３－エチル－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アセトアミド
Figure 2024519091000061
標記化合物を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2024519091000062
工程（ａ）：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［（６－シアノ－３－ピリジル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２５．１）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｃ１．１、９８４ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に、５－フルオロピリジン－２－カルボニトリル（化合物１３．１、５００ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．４３ｍＬ、８．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＲＰＬＣによって精製して、化合物２５．１（８００ｍｇ、収率６４．６％）を得た。ＭＳ：計算値３０３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値３０３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｂ）：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［アセチル－（６－シアノ－３－ピリジル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２５．２）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［（６－シアノ－３－ピリジル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２５．１、１００．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を－４０℃で滴加し、同じ温度で０．５時間撹拌した。次いで、無水酢酸（３９．７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を添加し、反応混合物を室温に加温し、この温度でさらに２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（１Ｎ、３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＰＥ中１０％～４０％ ＥＡ）によって精製して、化合物２５．３（１００ｍｇ、収率９０．８％）を得た。ＭＳ：計算値３４５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値３６７［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。
工程（ｃ）：Ｎ－（６－シアノ－３－ピリジル）－Ｎ－［（３Ｒ）－１－［３－エチル－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アセトアミド（実施例２５）の調製
工程（ｂ）においてｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（４－シアノアニリノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物８．１）をｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［アセチル－（６－シアノ－３－ピリジル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２５．２）で置き換え、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル）－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ａ）をｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－３－エチル－５－フルオロ－２－オキソ－インドリン－７－イル）－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ｂ）で置き換えることによって、実施例８と同様にＮ－（６－シアノ－３－ピリジル）－Ｎ－［（３Ｒ）－１－［３－エチル－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アセトアミド（実施例２５）を調製した。ＭＳ：計算値４６５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４６５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．６９（ｓ，０．５Ｈ），８．６４（ｓ，０．５Ｈ），８．０４－７．９４（ｍ，２Ｈ），６．５５－６．４６（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１３（ｍ，３Ｈ），２．９４－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．７０（ｍ，７Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．２３－１．０９（ｍ，１Ｈ），０．７３－０．６８（ｍ，３Ｈ）。
実施例２６
１－（６－シアノ－３－ピリジル）－１－［（３Ｒ）－１－［３－エチル－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］尿素
Figure 2024519091000063
標記化合物を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2024519091000064
工程（ａ）：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［カルバモイル－（６－シアノ－３－ピリジル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２６．１）の調製
Ｎ－（オキソメチレン）スルファモイルクロリド（４５８．７１ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＥＡ（４ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［（６－シアノ－３－ピリジル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２５．１、７００．０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加した。１０分間撹拌した後、水（４ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温に加温し、この温度でさらに２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得て、これをＲＰＬＣによって精製して、化合物２６．１（５００ｍｇ、収率６２．５％）を得た。ＭＳ：計算値３４６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値２４６［（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］。
工程（ｂ）：１－（６－シアノ－３－ピリジル）－１－［（３Ｒ）－１－［３－エチル－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］尿素（実施例２６）の調製
工程（ｂ）においてｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（４－シアノアニリノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物８．１）をｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［カルバモイル－（６－シアノ－３－ピリジル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２６．１）で置き換え、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル）－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ａ）をｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－３－エチル－５－フルオロ－２－オキソ－インドリン－７－イル）－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ｂ）で置き換えることによって、実施例８と同様に１－（６－シアノ－３－ピリジル）－１－［（３Ｒ）－１－［３－エチル－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］尿素（実施例２６）を調製した。ＭＳ：計算値４６６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４６６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．６７（ｓ，０．５Ｈ），８．６０（ｓ，０．５Ｈ），８．０２－７．９１（ｍ，２Ｈ），６．５９－６．５０（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．５９（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８６（ｍ，０．５Ｈ），３．７９－３．７２（ｍ，０．５Ｈ），３．２６－３．１３（ｍ，３Ｈ），３．１３－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．３２－１．２１（ｍ，４Ｈ），０．７３－０．６９（ｍ，３Ｈ）。
実施例２７
３－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ベンゼンスルホニルフルオリド
Figure 2024519091000065
標記化合物を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2024519091000066
工程（ａ）：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（３－ブロモアニリノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２７．１）の調製
１，３－ジブロモベンゼン（３．５４ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｃ１．１、２．０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（６．６０ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ）およびＲｕｐｈｓ－Ｐｄ－Ｇ２（１．５４ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＲＰＬＣによって精製して、化合物２７．１（２２０ｍｇ、収率６．２％）を得た。ＭＳ：計算値３５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］；実測値３５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｂ）：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（３－フルオロスルホニルアニリノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２７．２）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（３－ブロモアニリノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２７．１、２２０．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２ｍＬ）中溶液に、ＤＡＢＳＯ（９０．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン（１９０．０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）２（４４．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７５℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、ＮＦＳＩ（２９４．０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を室温でさらに３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得て、これをＲＰＬＣによって精製して、化合物２７．２（１１０ｍｇ、収率４９．５％）を得た。ＭＳ：計算値３５９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値３０３［（Ｍ－５５）＋］。
工程（ｃ）：３－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ベンゼンスルホニルフルオリド（実施例２７）の調製
工程（ｂ）においてｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（４－シアノアニリノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物８．１）をｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（３－フルオロスルホニルアニリノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２７．２）で置き換えることによって、実施例８と同様に３－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ベンゼンスルホニルフルオリド（実施例２７）を調製した。ＭＳ：計算値４６５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４６５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．４７－１０．３７（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０６－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．６４（ｍ，１Ｈ），６．５６－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．４５－６．３８（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４２－２．９９（ｍ，４Ｈ），２．７４－２．５９（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．４４－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２８
４－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］－２－メトキシ－ベンゼンスルホニルフルオリド
Figure 2024519091000067
標記化合物を以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（４－ベンジルスルファニル－３－メトキシ－アニリノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２８．１）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｃ１．１、３２５ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中溶液に、１－ベンジルスルファニル－４－ブロモ－２－メトキシ－ベンゼン（化合物４．２、５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３０９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＰＥ中１０％～２０％ ＥＡ）によって精製して、化合物２８．１（４５０ｍｇ、収率６５．７％）を得た。ＭＳ：計算値４２９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４２９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｂ）：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（４－ベンジルスルファニル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－メトキシ－アニリノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２８．２）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（４－ベンジルスルファニル－３－メトキシ－アニリノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２８．１、５５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５ Ｍ、０．８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を－４０℃で添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（３７０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃でさらに３時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＰＥ中１５％～２５％ ＥＡ）によって精製して、化合物２８．２（３７４ｍｇ、収率５２．３％）を得た。ＭＳ：計算値５５１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値５５１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｃ）：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－フルオロスルホニル－３－メトキシ－アニリノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２８．３）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（４－ベンジルスルファニル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－メトキシ－アニリノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２８．２、２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の酢酸（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中溶液に、０℃でＮＣＳ（１５２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をこの温度で７時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して油を得た。残渣のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、１８－クラウン－６（１０５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（６７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、化合物２８．３（１８０ｍｇ、収率７６．０％）を得て、これをさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。ＭＳ：計算値４８９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値３８９［（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］。
工程（ｄ）：４－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］－２－メトキシ－ベンゼンスルホニルフルオリド（実施例２８）の調製
工程（ｂ）においてｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（４－シアノアニリノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物８．１）を ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－フルオロスルホニル－３－メトキシ－アニリノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２８．３）で置き換えることによって、実施例８と同様に４－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］－２－メトキシ－ベンゼンスルホニルフルオリド（実施例２８）を調製した。ＭＳ：計算値４９５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４９５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．８５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，０．４Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，０．６Ｈ），７．００－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．３９－６．３４（ｍ，１Ｈ），６．３０－６．２０（ｍ，２Ｈ），５．１３－５．０９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１．２Ｈ），３．８１（ｓ，１．８Ｈ），３．４８－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．２４（ｍ，０．６Ｈ），２．１２－２．０７（ｍ，０．４Ｈ），２．００－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２７－１．２２（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．１５（ｍ，３Ｈ）。
実施例２９
６－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－３－スルホニルフルオリド
Figure 2024519091000069
標記化合物を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2024519091000070
工程（ａ）：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－［（５－ブロモ－２－ピリジル）アミノ］－１－ピペリジル］インドリン－７－イル］カルバメート（化合物２９．１）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－アミノ－１－ピペリジル］インドリン－７－イル］カルバメート（中間体Ｃ、２００．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）中溶液に、５－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン（１５０．０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５５℃で６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ中５０％ ＥＡ、Ｒｆ＝０．５０）によって精製して、化合物２９．１（１００ｍｇ、収率３６．２％）を得た。ＭＳ：計算値５６２、５６４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値５６２、５６４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｂ）：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－［（５－フルオロスルホニル－２－ピリジル）アミノ］－１－ピペリジル］インドリン－７－イル］カルバメート（化合物２９．２）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－［（５－ブロモ－２－ピリジル）アミノ］－１－ピペリジル］インドリン－７－イル］カルバメート（化合物２９．１、１００．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３ｍＬ）中溶液に、ＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）２（７．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、ＤＡＢＳＯ（３７．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、ＮＦＳＩ（１００．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ中５０％ ＥＡ、Ｒｆ＝０．３８）によって精製して、化合物２９．２（６０ｍｇ、収率５８．９％）を得た。ＭＳ：計算値５６６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値５６６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｃ）：６－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－３－スルホニルフルオリド（実施例２９）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－［（５－フルオロスルホニル－２－ピリジル）アミノ］－１－ピペリジル］インドリン－７－イル］カルバメート（化合物２９．２、６０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例２９（３５．６ｍｇ、収率６９．６％）を得た。ＭＳ：計算値４６６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４６６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５７（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．８５（ｍ，１Ｈ），６．６９－６．５８（ｍ，２Ｈ），６．５３－６．４７（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１３（ｍ，３Ｈ），２．９６－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３０
４－メチル－６－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－３－スルホニルフルオリド
Figure 2024519091000071
標記化合物を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2024519091000072
工程（ａ）：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［（５－ブロモ－４－メチル－２－ピリジル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物３０．１）の調製
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｃ１．１、６．０ｇ、２９．９６ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－フルオロ－４－メチル－ピリジン（４．０ｇ，２１．０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．８０ｇ，６３．６７ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１６時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、ＰＥ中５％～１０％ ＥＡ）によって精製して、化合物３０．１（３．６０ｇ、収率４６．３％）を得た。ＭＳ：計算値３７０、３７２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；実測値３７０、３７２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｂ）：４－メチル－６－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－３－スルホニルフルオリド（実施例３０）の調製
工程（ｂ）においてｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（３－ブロモアニリノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２７．１）をｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［（５－ブロモ－４－メチル－２－ピリジル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物３０．１）で置き換えることによって、実施例２７と同様に４－メチル－６－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－３－スルホニルフルオリド（実施例３０）を調製した。ＭＳ：計算値４８０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４８０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．６４－１０．２９（ｍ，１Ｈ），８．４８－８．４７（ｍ，１Ｈ），８．００－７．９４（ｍ，１Ｈ），６．６２－６．６０（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｑ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．８４－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，１．５Ｈ），１．５７（ｓ，１．５Ｈ），１．４５－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．２３（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．１７（ｍ，３Ｈ）。
実施例３１
７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－（３－フルオロスルホニルオキシアニリノ）－１－ピペリジル］インドリン
Figure 2024519091000073
標記化合物を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2024519091000074
工程（ａ）：１－ベンジルオキシ－３－ブロモ－ベンゼン（化合物３１．２）の調製
３－ブロモフェノール（化合物３１．１、２．０ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．８ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ）および（クロロメチル）ベンゼン（２．９ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＰＥで再結晶して、実施例３１．２（２．４ｇ、９．１２ｍｍｏｌ、収率７６．４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４７－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１９－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９３－６．９１（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ）。
工程（ｂ）：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（３－ベンジルオキシアニリノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物３１．３）の調製
１－ベンジルオキシ－３－ブロモ－ベンゼン（化合物３１．２、１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｃ１．１、１４２７ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５５７１ｍｇ、１７．１ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（８８６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、ＰＥ中０％～５０％ ＥＡ）によって精製して、化合物３１．３（１．７ｇ、収率７８．０％）を得た。ＭＳ：計算値３８３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値３８３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｃ）：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（３－ヒドロキシアニリノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物３１．４）の調製
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（３－ベンジルオキシアニリノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物３１．３、４３０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ－Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を、水素バルーンによって室温で２時間水素化した。触媒を濾別した後、濾液を真空中で濃縮して、化合物３１．４（３２８ｍｇ、粗）を得た。ＭＳ：計算値２９３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値２９３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｄ）：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（３－フルオロスルホニルオキシアニリノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物３１．５）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（３－ヒドロキシアニリノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物３１．４、３２８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＡＩＳＦ（ＣＡＳ：２１７２７９４－５６－６、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ：９０１２４３、５２８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（６８２ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＰＥ中１０％～５０％ ＥＡ）によって精製して、化合物３１．５（１６４ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、収率３９．０％）を得た。ＭＳ：計算値３７５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値３７５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｅ）：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－（３－フルオロスルホニルオキシアニリノ）－１－ピペリジル］インドリン－７－イル］カルバメート（化合物３１．６）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（３－フルオロスルホニルオキシアニリノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物３１．５、８０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して油を得た。残渣およびＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．６３０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル）－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ａ、８２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ＰＥ中１０％～１００％ ＥＡ）によって精製して、化合物３１．６（８０ｍｇ、収率６５．６％）を得た。ＭＳ：計算値５８１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値５８１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｆ）：７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－（３－フルオロスルホニルオキシアニリノ）－１－ピペリジル］インドリン（実施例３１）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－（３－フルオロスルホニルオキシアニリノ）－１－ピペリジル］インドリン－７－イル］カルバメート（化合物３１．６、８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３１（３３．７ｍｇ、収率５０．１％）を得た。ＭＳ：計算値４８１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４８１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．２４（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２ Ｈｚ，１Ｈ），６．７０－６．５９（ｍ，４Ｈ），６．５２－６．４７（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．１１－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１．５Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１．５Ｈ）。
実施例３２
７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－（４－フルオロスルホニルオキシアニリノ）－１－ピペリジル］インドリン
Figure 2024519091000075
工程（ａ）において３－ブロモフェノール（化合物３１．１）を４－ブロモフェノールで置き換えることによって、実施例３１と同様に７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－（４－フルオロスルホニルオキシアニリノ）－１－ピペリジル］インドリン（実施例３２）を調製した。ＭＳ：計算値４８１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４８１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．１１（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４ Ｈｚ，０．５Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０ Ｈｚ，０．５Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４ Ｈｚ，０．５Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４ Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５２－３．４７（ｍ，０．５Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，０．５Ｈ），３．１６－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．８１（ｍ，０．５Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，０．５Ｈ），１．８５－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，１．５Ｈ），１．４５（ｓ，１．５Ｈ），１．４２－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．２４（ｍ，３Ｈ）。
実施例３３
７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－［（６－フルオロスルホニルオキシ－３－ピリジル）アミノ］－１－ピペリジル］インドリン
Figure 2024519091000076
工程（ｂ）において１－ベンジルオキシ－３－ブロモ－ベンゼン（化合物３１．２）を２－ベンジルオキシ－５－ヨード－ピリジンで置き換えることによって、実施例３１と同様に７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－［（６－フルオロスルホニルオキシ－３－ピリジル）アミノ］－１－ピペリジル］インドリン（実施例３３）を調製した。ＭＳ：計算値４８２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４８２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．６９（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，０．３Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，０．７Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，０．７Ｈ），７．１５－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０ Ｈｚ，０．３Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０ Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５０－６．４４（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｓ，１Ｈ），１．７１（ｓ，２Ｈ），１．５４－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．２６（ｍ，３Ｈ）。
実施例３４
７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－３－［（３Ｒ）－３－（４－ビニルスルホニルアニリノ）－１－ピペリジル］インドリン－２－オン
Figure 2024519091000077
標記化合物を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2024519091000078
工程（ａ）：２－（４－ブロモフェニル）スルファニルエタノール（化合物３４．２）の調製
４－ブロモベンゼンチオール（化合物３４．１、１．０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１．０６ｇ、２６．４５ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）中溶液に、０℃で２－ブロモエタノール（７２８ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温に加温し、この温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、化合物３４．２（１．２ｇ、収率９７．３％）を得て、これを次に直接使用した。ＭＳ：計算値２３３、２３５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値２５５、２５７［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。
工程（ｂ）：２－（４－ブロモフェニル）スルホニルエタノール（化合物３４．３）の調製
２－（４－ブロモフェニル）スルファニルエタノール（化合物、３４．２、１．２ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃でｍＣＰＢＡ（３．６６ｇ、１８．０２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温に加温し、この温度でさらに３時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（水溶液２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＰＥ中２０～４０％ ＥＡ）によって精製して、化合物３４．３（１．１ｇ、収率８０．２％）を得た。ＭＳ：計算値２６５、２６７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値２６５、２６７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｃ）：２－［２－（４－ブロモフェニル）スルホニルエトキシメトキシ］エチル－トリメチル－シラン（化合物３４．４）の調製
２－（４－ブロモフェニル）スルホニルエタノール（化合物３４．３、５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４８８ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＳＥＭＣｌ（４７２ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＰＥ中１０％～３０％ ＥＡ）によって精製して、化合物３４．４（４５０ｍｇ、収率６０．１％）を得た。ＭＳ：計算値３９５、３９７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４１７、４１９［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。
工程（ｄ）：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（４－アリルスルホニルアニリノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物３４．５）の調製
トルエン（５ｍＬ）中の２－［２－（４－ブロモフェニル）スルホニルエトキシメトキシ］エチル－トリメチル－シラン（化合物３４．４、３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｃ１．１、１５２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７４２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物３４．５（９０ｍｇ、収率３２．４％）を得た。ＭＳ：計算値３６７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値３１１［（Ｍ－５５）＋］。
工程（ｅ）：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－（４－アリルスルホニルアニリノ）－１－ピペリジル］インドリン－７－イル］カルバメート（化合物３４．６）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（４－アリルスルホニルアニリノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物３４．５、９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して油を得た。残渣およびＤＩＰＥＡ（１３２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル）－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ａ、９６．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物３４．６（７５ｍｇ、収率５２．４％）を得た。ＭＳ：計算値５７３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値５７３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｆ）：７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－３－［（３Ｒ）－３－（４－ビニルスルホニルアニリノ）－１－ピペリジル］インドリン－２－オン（実施例３４）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－（４－アリルスルホニルアニリノ）－１－ピペリジル］インドリン－７－イル］カルバメート（化合物３４．６、７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３４（３９．６ｍｇ、収率６４．５％）を得た。ＭＳ：計算値４７３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４７３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ＝７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２ Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４ Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４ Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６８－６．６０（ｍ，３Ｈ），６．４７－６．４３（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，０．５Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，０．５Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，０．５Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７７－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．８７－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５７（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，１．５Ｈ），１．６１（ｓ，１．５Ｈ），１．４１－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３５
Ｎ－［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］－３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－ベンズアミド
Figure 2024519091000079
標記化合物を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2024519091000080
工程（ａ）：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－［（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］－１－ピペリジル］インドリン－７－イル］カルバメート（化合物３５．２）の調製
３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－安息香酸（化合物３５．１、３７．６９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（６８．５６μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８２．３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で０．５時間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（３Ｒ）－３－アミノ－１－ピペリジル］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル］－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ｃ、８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をさらに０．５時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって直接精製して、化合物３５．２（６０ｍｇ、収率５３．３％）を得た。ＭＳ：計算値５６３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値５６３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｂ）：Ｎ－［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］－３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－ベンズアミド（実施例３５）の調製
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－［（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－ベンゾイル）アミノ］－１－ピペリジル］インドリン－７－イル］カルバメート（化合物３５．２、６０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３５（１５ｍｇ、収率２９．５％）を得た。ＭＳ：計算値４６３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４６３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．４５－７．３７（ｍ，２ Ｈ），６．４５－６．４０（ｍ，１Ｈ），６．３６－６．２９（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９６（ｍ，０．５Ｈ），２．８３－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．２２（ｍ，０．５Ｈ），１．８１－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．３１－１．２５（ｍ，３Ｈ）。
実施例３６
Ｎ－［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］－１，１－ジオキソ－チアン－４－カルボキサミド
Figure 2024519091000081
工程（ａ）において３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－安息香酸（化合物３５．１）を１，１－ジオキソチアン－４－カルボン酸で置き換えることによって、実施例３５と同様にＮ－［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］－１，１－ジオキソ－チアン－４－カルボキサミド（実施例３６）を調製した。ＭＳ：計算値４６７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４６７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．９２－９．７４（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．４３－６．２１（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），３．６８－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０１（ｍ，６Ｈ），２．８０－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．６９－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．１６－１．０８（ｍ，１Ｈ）。
実施例３７
２－シアノ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキサミド
Figure 2024519091000082
標記化合物を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2024519091000083
工程（ａ）：ｔｅｒｔ－ブチル６－［［（３Ｒ）－１－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］カルバモイル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（化合物３７．２）の調製
２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボン酸（化合物３７．１、ＣＡＳ：１２１１５２６－５３－２、Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ、カタログ：ＢＤ２２７２５３、４１．５５ｍｇ、１７２μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６６．７７ｍｇ、５１７μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（７２．０３ｍｇ、１８９μｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（３Ｒ）－３－アミノ－１－ピペリジル］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル］－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ｃ、７０ｍｇ、１７２μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＰＥ中０％～１００％ ＥＡ）によって精製して、化合物３７．２（８０ｍｇ、収率７３．８％）を得た。ＭＳ：計算値６３０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値６３０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｂ）：２－シアノ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキサミド（実施例３７）の調製
ｔｅｒｔブチル６－［［（３Ｒ）－１－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］カルバモイル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（化合物３７．２、８０ｍｇ、１２７μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して油を得た。残渣のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、酢酸カリウム（３７．３ｍｇ、３８１μｍｏｌ）および臭化シアン（１６．２ｍｇ、１５２．４μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いで、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～２０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、実施例３７（４４ｍｇ、収率７６．３％）を得た。ＭＳ：計算値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝６．４０－６．３５（ｍ，１Ｈ），６．３３－６．２８（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１２－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８２（ｍ，０．５Ｈ），３．８１－３．７２（ｍ，０．５Ｈ），３．１７－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．５２（ｍ，５Ｈ），２．４９－２．２８（ｍ，５Ｈ），１．７３－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４４－１．４１（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．２５（ｍ，３Ｈ）。
実施例３８
１－シアノ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2024519091000084
工程（ａ）において２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボン酸（化合物３７．１）を１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン－４－カルボン酸で置き換えることによって、実施例３７と同様に１－シアノ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］ピペリジン－４－カルボキサミド（実施例３８）を調製した。ＭＳ：計算値４４３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４４３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝６．４１－６．３７（ｍ，１Ｈ），６．３４－６．２９（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．０８（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．５１（ｍ，３Ｈ），１．４６－１．４２（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．２５（ｍ，３Ｈ）。
実施例３９
２－シアノ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－［３－エチル－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキサミド
Figure 2024519091000085
工程（ａ）においてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（３Ｒ）－３－アミノ－１－ピペリジル］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル］－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ｃ）をｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（３Ｒ）－３－アミノ－１－ピペリジル］－３－エチル－５－フルオロ－２－オキソ－インドリン－７－イル］－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ｄ）で置き換えることによって、実施例３７と同様に２－シアノ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－［３－エチル－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキサミド（実施例３９）を調製した。ＭＳ：計算値４６９［（Ｍ＋Ｈ）＋］；実測値４６９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．８５（ｓ，０．５Ｈ），９．８４（ｓ，０．５Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，０．５Ｈ），６．３９－６．２２（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．６５－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．３０－２．１０（ｍ，６Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．２９（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ），１．１４－１．０２（ｍ，１Ｈ），０．６８－０．５２（ｍ，３Ｈ）。
実施例４０
２－（２－クロロアセチル）－Ｎ－［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキサミド
Figure 2024519091000086
標記化合物を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2024519091000087
工程（ａ）：２－（２－クロロアセチル）－Ｎ－［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキサミド（実施例４０）の調製
ｔｅｒｔブチル６－［［（３Ｒ）－１－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］カルバモイル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（化合物３７．２、７０．０ｍｇ、１１０μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して油を得た。残渣およびＤＩＥＡ（４２．５７ｍｇ、３３０μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、クロロアセチルクロリド（１２．３２ｍｇ、１１０μｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例４０（４．６ｍｇ、収率８．３％）を得た。ＭＳ：計算値５０６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値５０６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．８４（ｓ，０．５Ｈ），９．８２（ｓ，０．５Ｈ），７．５６－７．５２（ｍ，０．５Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，０．５Ｈ），，６．３５－６．２３（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．０６（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．５４（ｍ，１Ｈ），，３．１３－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１５（ｍ，５Ｈ），２．０８－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ），１．１２－１．０５（ｍ，１Ｈ）。
実施例４１
Ｎ－［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］－２－プロパ－２－エノイル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキサミド
Figure 2024519091000088
工程（ａ）においてクロロアセチルクロリドをプロパ－２－エノイルクロリドで置き換えることによって、実施例４０と同様にＮ－［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］－２－プロパ－２－エノイル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキサミド（実施例４１）を調製した。ＭＳ：計算値４８４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４８４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．８５（ｓ，０．５Ｈ），９．８３（ｓ，０．５Ｈ），７．６３－７．３９（ｍ，１Ｈ），６．３５－６．２７（ｍ，３Ｈ），６．１２－５．９９（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．２８－２．１６（ｍ，６Ｈ），１．７０－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２６（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ），１．１３－１．０４（ｍ，１Ｈ）。
実施例４２
３－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］カルバモイル］ベンゼンスルホニルフルオリド
Figure 2024519091000089
標記化合物を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2024519091000090
工程（ａ）：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－［（３Ｒ）－３－［（３－フルオロスルホニルベンゾイル）アミノ］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル］カルバメート（化合物４２．２）の調製
３－フルオロスルホニル安息香酸（化合物４２．１、６０．０ｍｇ、２９４．１μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５０．９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１１１．７ｍｇ、２９４．１μｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（３Ｒ）－３－アミノ－１－ピペリジル］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル］－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ｃ、１０１．５ｍｇ、２５０μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して化合物４２．２（１４０ｍｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＭＳ：計算値５９３［（Ｍ＋Ｈ）＋］；実測値５９３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｂ）：３－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］カルバモイル］ベンゼンスルホニルフルオリド（実施例４２）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－［（３Ｒ）－３－［（３－フルオロスルホニルベンゾイル）アミノ］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル］カルバメート（化合物４２．２、１４０．０ｍｇ、粗）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例４２（５９．６ｍｇ、２段階：収率４８．４％）を得た。ＭＳ：計算値４９３［（Ｍ＋Ｈ）＋］；実測値４９３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，０．４Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，０．６Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．６２－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．５３（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４３
４－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］カルバモイル］ベンゼンスルホニルフルオリド
Figure 2024519091000091
工程（ａ）において３－フルオロスルホニル安息香酸（化合物４２．１）を４－フルオロスルホニル安息香酸で置き換えることによって、実施例４２と同様に４－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］カルバモイル］ベンゼンスルホニルフルオリド（実施例４３）を調製した。ＭＳ：計算値４９３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４９３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，０．４Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，０．６Ｈ），８．２７－８．２４（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．５９－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．２７－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．３１（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４４
７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－［（３Ｒ）－３－［（３－フルオロスルホニルオキシベンゾイル）アミノ］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－インドリン
Figure 2024519091000092
標記化合物を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2024519091000093
工程（ａ）：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［（３－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物４４．２）の調製
３－ヒドロキシ安息香酸（化合物４４．１、２００．０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（化合物４６．２、３４８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．７６ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３４０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＰＥ中２０％～５０％ ＥＡ）によって精製して、化合物４４．２（３００ｍｇ、収率６４．６％）を得た。ＭＳ：計算値３２１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値２６５［（Ｍ－５５）＋］。
工程（ｂ）：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［（３－フルオロスルホニルオキシベンゾイル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物４４．３）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［（３－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物４４．２、２００．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＡＩＳＦ（３９２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（３９９ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を１５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＰＥ中３０％～５０％ ＥＡ）によって精製して、化合物４４．３（１８０ｍｇ、収率７２．２％）を得た。ＭＳ：計算値４０３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値３４７［（Ｍ－５５）＋］。
工程（ｃ）：７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－［（３Ｒ）－３－［（３－フルオロスルホニルオキシベンゾイル）アミノ］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－インドリン（実施例４４）の調製
工程（ｂ）においてｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（４－シアノアニリノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物８．１）をｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［（３－フルオロスルホニルオキシベンゾイル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物４４．３）で置き換えることによって、実施例８と同様に７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－［（３Ｒ）－３－［（３－フルオロスルホニルオキシベンゾイル）アミノ］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－インドリン（実施例４４）を調製した。ＭＳ：計算値５０９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値５０９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．５７－８．５１（ｍ，１Ｈ），８．００－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．６５（ｍ，２Ｈ），６．６９－６．６３（ｍ，１Ｈ），６．５４－６．４９（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．８１－２．５９（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４５
５－［［（３Ｒ，５Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－５－フルオロ－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル
Figure 2024519091000094
工程（ａ）において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－３－メチル－３－ピペリジル］カルバメート（化合物２３．１）をｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－３－ピペリジル］カルバメート（ＣＡＳ：１３６３３７８－０７－７、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログＰＢＺＳ２０２７）で置き換えることによって、実施例２３と同様に５－［［（３Ｒ，５Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－５－フルオロ－３－ピペリジル］－アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル（実施例４５）を調製した。ＭＳ：計算値４２７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４２７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９６－７．８９（ｍ，０．４Ｈ），７．８７－７．８２（ｍ，０．６Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，０．４Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，０．６Ｈ），６．９３－６．８５（ｍ，０．４Ｈ），６．７６－６．６８（ｍ，０．６Ｈ），６．４１－６．３５（ｍ，０．６Ｈ），６．２８－６．１７（ｍ，１．４Ｈ），３．８１－３．７２（ｍ，０．４Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，０．６Ｈ），３．０８－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．９５－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．４１－１．３５（ｍ，３Ｈ），１．２１－１．１３（ｍ，３Ｈ）。
実施例４６
５－［［（３Ｒ，５Ｓ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－５－フルオロ－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル
Figure 2024519091000095
工程（ａ）においてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－３－メチル－３－ピペリジル］カルバメート（化合物２３．１）をｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－フルオロ－３－ピペリジル］カルバメート（ＣＡＳ：１３６３３７８－０８－８、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢＮ２０１２０２９９）で置き換えることによって、実施例２３と同様に５－［［（３Ｒ，５Ｓ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－５－フルオロ－３－ピペリジル］－アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル（実施例４６）を調製した。ＭＳ：計算値４２７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４２７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９２－７．８９（ｍ，０．５Ｈ），７．８８－７．８４（ｍ，０．５Ｈ），７．４４－７．４０（ｍ，０．５Ｈ），７．３９－７．３５（ｍ，０．５Ｈ），６．８９－６．８４（ｍ，０．５Ｈ），６．８０－６．７３（ｍ，０．５Ｈ），６．３６－６．３０（ｍ，０．５Ｈ），６．２７－６．２２（ｍ，０．５Ｈ），６．２２－６．１６（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５９（ｍ，０．５Ｈ），４．５７－４．４８（ｍ，０．５Ｈ），３．６１－３．５４（ｍ，０．５Ｈ），３．５０－３．４４（ｍ，０．５Ｈ），３．０７－２．９９（ｍ，２．５Ｈ），２．９３－２．８５（ｍ，０．５Ｈ），２．７７－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．３８（ｍ，０．５Ｈ），２．２１－１．９８（ｍ，１．５Ｈ），１．７２－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．３３（ｍ，３Ｈ），１．２０－１．１２（ｍ，３Ｈ）。
実施例４７
５－［［（３Ｒ，５Ｓ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－５－メチル－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル
Figure 2024519091000096
工程（ａ）においてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－３－メチル－３－ピペリジル］カルバメート（化合物２３．１）を ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－３－イル］カルバメート（ＣＡＳ：１１８７０５５－５６－６、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ０６１７３）で置き換えることによって、実施例２３と同様に５－［［（３Ｒ，５Ｓ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－５－メチル－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル（実施例４７）を調製した。ＭＳ：計算値４２３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４２３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８９－７．８４（ｍ，０．５Ｈ），７．８２－７．７４（ｍ，０．５Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，０．５Ｈ），７．３６－７．３２（ｍ，０．５Ｈ），６．９０－６．８３（ｍ，０．５Ｈ），６．７４－６．６９（ｍ，０．５Ｈ），６．３３－６．２６（ｍ，１Ｈ），６．２６－６．１９（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３６（ｍ，０．５Ｈ），３．３６－３．２７（ｍ，０．５Ｈ），３．１６－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．９９（ｍ，２．５Ｈ），２．９５－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．７０（ｍ，０．５Ｈ），２．０６－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．３３（ｍ，３Ｈ），１．１９－１．１３（ｍ，３Ｈ），０．８３－０．７７（ｍ，３Ｈ）。
実施例４８
５－［［（３Ｓ，４Ｓ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フルオロ－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル
Figure 2024519091000097
工程（ａ）においてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－３－メチル－３－ピペリジル］カルバメート（化合物２３．１）をｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル］カルバメート（ＣＡＳ：１０５２７１３－４８－０、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢＮ２０１２０２９１）で置き換えることによって、実施例２３と同様に５－［［（３Ｓ，４Ｓ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フルオロ－３－ピペリジル］－アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル（実施例４８）を調製した。ＭＳ：計算値４２７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４２７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１０－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１０－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．５４－６．４１（ｍ，１Ｈ），６．４１－６．３０（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４６（ｍ，０．５Ｈ），４．４５－４．３５（ｍ，０．５Ｈ），３．８３－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．１９－２．９８（ｍ，３Ｈ），２．９１－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４８（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．２０（ｍ，３Ｈ）。
実施例４９
５－［［（３Ｓ，４Ｓ）－１－［３－エチル－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フルオロ－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル
Figure 2024519091000098
工程（ａ）において中間体Ａ を中間体Ｂ で置き換え、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－３－メチル－３－ピペリジル］カルバメート（化合物２３．１）をｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル］カルバメートで置き換えることによって、実施例２３と同様に５－［［（３Ｓ，４Ｓ）－１－［３－エチル－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フルオロ－３－ピペリジル］－アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル（実施例４９）を調製した。計算値４４１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４４１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．０８－８．０５（ｍ，０．５Ｈ），８．０４－８．０１（ｍ，０．５Ｈ），７．５７－７．５４（ｍ，０．５Ｈ），７．５３－７．５０（ｍ，０．５Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，０．５Ｈ），７．０１－６．９４（ｍ，０．５Ｈ），６．５２－６．４６（ｍ，０．５Ｈ），６．４４－６．３１（ｍ，１．５Ｈ），４．５４－４．４７（ｍ，０．５Ｈ），４．４５－４．３６（ｍ，０．５Ｈ），３．８２－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．１１－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２２－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．３１－１．２３（ｍ，３Ｈ），０．７３－０．６３（ｍ，３Ｈ）。
実施例５０
５－［［（３Ｓ，４Ｓ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－ヒドロキシ－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル
Figure 2024519091000099
工程（ａ）においてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－３－メチル－３－ピペリジル］カルバメート（化合物２３．１）をｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］カルバメート（ＣＡＳ：１９３２５３６－５８－７、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢＳ６３４２３）で置き換えることによって、実施例２３と同様に５－［［（３Ｓ，４Ｓ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フルオロ－３－ピペリジル］－アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル（実施例５０）を調製した。ＭＳ：計算値４２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．０６－８．０２（ｍ，０．４Ｈ），８．００－７．９４（ｍ，０．６Ｈ），７．５６－７．５０（ｍ，０．４Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，０．６Ｈ），７．０５－６．９９（ｍ，０．４Ｈ），６．９３－６．８６（ｍ，０．６Ｈ），６．４７－６．４３（ｍ，０．６Ｈ），６．４２－６．３７（ｍ，０．４Ｈ），６．３５－６．２９（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．３９（ｍ，１．６Ｈ），３．３６－３．３２（ｍ，０．４Ｈ），３．１８－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．４４（ｍ，３Ｈ），１．２９－１．２１（ｍ，３Ｈ）。
実施例５１
５－［［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－ヒドロキシ－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル
Figure 2024519091000100
工程（ａ）においてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－３－メチル－３－ピペリジル］カルバメート（化合物２３．１）をｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］カルバメート（ＣＡＳ：１５４９８１２－７３－８、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢＳ６３４２５）で置き換えることによって、実施例２３と同様に５－［［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－ヒドロキシ－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル（実施例５１）を調製した。ＭＳ：計算値４２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１６－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．５１－６．４４（ｍ，０．５Ｈ），６．４１－６．３６（ｍ，０．５Ｈ），６．３５－６．２５（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．７４（ｍ，１．５Ｈ），３．７２－３．６５（ｍ，０．５Ｈ），３．１８－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．００－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７３（ｍ，０．５Ｈ），２．７０－２．５８（ｍ，１．５Ｈ），２．５７－２．５０（ｍ，０．５Ｈ），２．４８－２．３７（ｍ，０．５Ｈ），１．８４－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．４２（ｍ，３Ｈ），１．３１－１．２２（ｍ，３Ｈ）。
実施例５２
Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フェニル－３－ピペリジル］アセトアミド
Figure 2024519091000101
標記化合物を以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－３－ニトロ－４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（化合物５２．３）の調製
化合物５２．３を、参考文献：Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ．２０１２、３５４、９９１～９９４；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２０１９、６２、３２６８～３２８５；およびそこに引用されている参考文献に従って調製した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ニトロエチル）カルバメート（化合物５２．２、９９３．０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－２－（ジフェニル（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン（１１３．３ｍｇ、３４８．６μｍｏｌ）および安息香酸（８５．０ｍｇ、６９６．７μｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、（Ｅ）－３－フェニルプロパ－２－エナール（化合物５２．１、４５７．６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、ＴＦＡ（７９３．７ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。１Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を滴加することによって反応物をクエンチし、さらに１０分間撹拌し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して黄色油を得て、これをキラルＨＰＬＣによってさらに精製して、化合物５２．３（３００ｍｇ、収率２８．３２％）および化合物５２．４（５５ｍｇ、収率５．２％）を得た。ＭＳ：計算値３０５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値３０５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｂ）：（３Ｒ，４Ｒ）－３－ニトロ－４－フェニル－ピペリジン（化合物５２．５）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－３－ニトロ－４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（化合物５２．３、３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（２２９．２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＦＡ（１．１４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した後、反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の滴加によってクエンチし、さらに１０分間撹拌し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４ 上で乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物５２．５（２００ｍｇ、収率９７．６％）を得た。ＭＳ：計算値２０７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値２０７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｃ）：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－メチル－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ニトロ－４－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－インドリン－７－イル］カルバメート（化合物５２．６）の調製
（３Ｒ，４Ｒ）－３－ニトロ－４－フェニル－ピペリジン（化合物５２．５、２００ｍｇ、９６６．２μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６２６．７ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル）－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ａ、３７５．５ｍｇ、９７２．８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＰＥ中３０％～８０％ ＥＡ）によって精製して、化合物５２．６（３１０ｍｇ、収率６２．４％）を得た。ＭＳ：計算値５１３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値５１３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｄ）：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－フェニル－１－ピペリジル］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル］－Ｎ－エチル－カルバメート（化合物５２．７）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－メチル－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ニトロ－４－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－インドリン－７－イル］カルバメート（化合物５２．６、３１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のエチルアルコール／水（ｖ／ｖ、３：１、２０ｍＬ）中懸濁液に、亜鉛（３９５．４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３２３．５ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物をフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物５２．７（２４０ｍｇ、８２．２３％）を得た。ＭＳ：計算値４８３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４８３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｅ）：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセトアミド－４－フェニル－１－ピペリジル］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル］－Ｎ－エチル－カルバメート（化合物５２．８）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－フェニル－１－ピペリジル］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル］－Ｎ－エチル－カルバメート（化合物５２．７、４０ｍｇ、８２．８μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２５．２ｍｇ、２４７μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液にＡｃ２Ｏ（１０．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＰＥ中２０％～１００％ ＥＡ）によって精製して、化合物５２．８（３５ｍｇ、収率８０．５％）を得た。ＭＳ：計算値５２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値５２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｆ）：Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フェニル－３－ピペリジル］アセトアミド（実施例５２）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセトアミド－４－フェニル－１－ピペリジル］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル］－Ｎ－エチル－カルバメート（化合物５２．８、３０ｍｇ、５７．２μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例５２（１８ｍｇ、収率７４．２％）を得た。ＭＳ：計算値４２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．３４－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，３Ｈ），６．７２－６．６２（ｍ，１Ｈ），６．５６－６．４４（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．０４（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９４（ｍ，０．５Ｈ），２．９２－２．８４（ｍ，０．５Ｈ），２．８１－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．７３－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．３３－１．２１（ｍ，３Ｈ）。
実施例５３
Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フェニル－３－ピペリジル］エテンスルホンアミド
Figure 2024519091000103
標記化合物を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2024519091000104
工程（ａ）：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－フェニル－３－（ビニルスルホニルアミノ）－１－ピペリジル］インドリン－７－イル］カルバメート（化合物５３．１）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－フェニル－１－ピペリジル］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル］－Ｎ－エチル－カルバメート（化合物５２．７、３０ｍｇ、６２．２μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１８．９ｍｇ、１８５．２μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中２－クロロエタンスルホニルクロリド（１２．２ｍｇ、７５μｍｏｌ）を０℃で滴加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＰＥ中０％～１００％ ＥＡ）によって精製して、化合物５３．１（２０ｍｇ、収率５６．２％）を得た。ＭＳ：計算値５７３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値５７３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｂ）：Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フェニル－３－ピペリジル］エタンスルホンアミド（実施例５３）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－フェニル－３－（ビニルスルホニルアミノ）－１－ピペリジル］インドリン－７－イル］カルバメート（化合物５３．１、２０ｍｇ、３５μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例５３（９ｍｇ、収率５４．５％）を得た。ＭＳ：計算値４７３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４７３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．３６－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２０（ｍ，３Ｈ），６．６５－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．５２－６．４４（ｍ，１Ｈ），５．８１－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．５６－５．４８（ｍ，１Ｈ），５．４７－５．４１（ｍ，０．５Ｈ），５．４０－５．３４（ｍ，０．５Ｈ），３．６５－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．３４－１．２５（ｍ，３Ｈ）。
実施例５４
１－シアノ－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フェニル－３－ピペリジル］アゼチジン－３－カルボキサミド
Figure 2024519091000105
標記化合物を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2024519091000106
工程（ａ）：ｔｅｒｔ－ブチル３－［［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フェニル－３－ピペリジル］カルバモイル］アゼチジン－１－カルボキシレート（化合物５４．２）の調製
１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－カルボン酸（化合物５４．１、２５．０ｍｇ、１２４μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４８．２ｍｇ、３７３μｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（５２．０ｍｇ、１３７μｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－フェニル－１－ピペリジル］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル］－Ｎ－エチル－カルバメート（化合物５２．７、６０ｍｇ、１２４μｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＰＥ中０％～１００％ ＥＡ）によって精製して、化合物５４．２（７０ｍｇ、収率８４．６％）を無色油として得た。ＭＳ：計算値６６６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値６６６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｂ）：１－シアノ－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フェニル－３－ピペリジル］アゼチジン－３－カルボキサミド（実施例５４）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フェニル－３－ピペリジル］カルバモイル］アゼチジン－１－カルボキシレート（化合物５４．２、７０ｍｇ、１０５μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して油を得た。残渣のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、酢酸カリウム（３１．５ｍｇ、３２１μｍｏｌ）および臭化シアン（５．０ｍｇ、１１８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ＤＣＭ中０％～２０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、実施例５４（２３ｍｇ、収率４４．７％）を得た。ＭＳ：計算値４９１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４９１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．２７－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．４５－６．４０（ｍ，１Ｈ），６．３５－６．２９（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．０１（ｍ，３Ｈ），４．００－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４９（ｍ，０．５Ｈ），３．４３－３．３９（ｍ，０．５Ｈ），３．２４－３．１０（ｍ，４Ｈ），２．９８－２．９０（ｍ，０．５Ｈ），２．８４－２．７６（ｍ，０．５Ｈ），２．７１－２．６２（ｍ，０．５Ｈ），２．５９－２．５０（ｍ，０．５Ｈ），２．４８－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２３（ｍ，０．５Ｈ），２．２０－２．０５（ｍ，０．５Ｈ），１．８９－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．２６（ｍ，３Ｈ）。
実施例５５
５－［［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フェニル－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル
Figure 2024519091000107
標記化合物を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2024519091000108
工程（ａ）：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－［（６－シアノ－３－ピリジル）アミノ］－４－フェニル－１－ピペリジル］インドリン－７－イル］カルバメート（化合物５５．１）の調製
５ｍＬマイクロ波バイアルに、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－フェニル－１－ピペリジル］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル］－Ｎ－エチル－カルバメート（化合物５２．７、８０ｍｇ、１６６μｍｏｌ）、５－フルオロピリジン－２－カルボニトリル（３０．４ｍｇ、２４９μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０７．１ｍｇ、８２９μｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波中、１２０℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＰＥ中０％～５０％ ＥＡ）によって精製して、化合物５５．１（５５ｍｇ、収率５６．８％）を得た。ＭＳ：計算値５８５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値５８５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｂ）：５－［［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フェニル－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル（実施例５５）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－［（６－シアノ－３－ピリジル）アミノ］－４－フェニル－１－ピペリジル］インドリン－７－イル］カルバメート（化合物５５．１、５５ｍｇ、９４μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例５５（１７ｍｇ、収率３７．３％）を得た。ＭＳ：計算値４８５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４８５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．７９－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，４Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．７８（ｍ，０．５Ｈ），６．７７－６．７３（ｍ，０．５Ｈ），６．６６－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．５１－６．４２（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．１４－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５６
４－［２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセトアミド－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－ピペリジル］フェノキシ］安息香酸
Figure 2024519091000109
標記化合物を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2024519091000110
工程（ａ）：メチル４－（２－ホルミルフェノキシ）ベンゾエート（化合物５６．２）の調製
２－フルオロベンズアルデヒド（８１５．７ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）中溶液に、メチル４－ヒドロキシベンゾエート（化合物５６．１、１０００ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．７ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１７０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物５６．２（１．１ｇ、収率６５．３％）を得た。ＭＳ：計算値２５７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値２５７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｂ）：メチル４－［２－［（Ｅ）－３－オキソプロパ－１－エニル］フェノキシ］ベンゾエート（化合物５６．３）の調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル４－（２－ホルミルフェノキシ）ベンゾエート（化合物５６．２、１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および（トリフェニルホスホラニリデン）アセトアルデヒド（１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＰＥ中２０％～１００％ ＥＡ）によって精製して、化合物５６．３（４５０ｍｇ、収率４５．６％）を得た。ＭＳ：計算値２８３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値２８３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｃ）：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－［２－（４－メトキシカルボニルフェノキシ）フェニル］－３－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（化合物５６．４）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ニトロエチル）カルバメート（１３７４１６０－２５－４、Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ、カタログ：ＢＤ００８１０６１６；４６４．９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－２－（ジフェニル（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン（５３．０ｍｇ、１６３．１μｍｏｌ）および安息香酸（３９．８ｍｇ、３２６．２μｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、メチル４－［２－［（Ｅ）－３－オキソプロパ－１－エニル］フェノキシ］ベンゾエート（化合物５６．３、４６４．９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、ＴＦＡ（５４７．２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。反応物を１Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の滴加によってクエンチし、さらに１０分間撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色油を得て、これをキラルＨＰＬＣによって精製して化合物５６．４（２６０ｍｇ、３５．１％）を得た。ＭＳ：計算値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｄ）：メチル４－［２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ニトロ－４－ピペリジル］フェノキシ］ベンゾエート（化合物５６．５）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－［２－（４－メトキシカルボニルフェノキシ）フェニル］－３－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（化合物５６．４、２４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１２２．８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＦＡ（６０２．１ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した後、反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の滴加によってクエンチし、さらに１０分間撹拌し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物５６．５（１７０ｍｇ、収率９５．５％）を得た。ＭＳ：計算値３５７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値３５７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｅ）：メチル４－［２－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ニトロ－４－ピペリジル］フェノキシ］ベンゾエート（化合物５６．６）の調製
メチル４－［２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ニトロ－４－ピペリジル］フェノキシ］ベンゾエート（化合物５６．５、１００ｍｇ，２８０．８μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１８１．３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（８ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル）－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ａ、１０８．７ｍｇ、２８１．８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＰＥ中３０％～８０％ ＥＡ）によって精製して、化合物５６．６（１６０ｍｇ、収率８６．０％）を得た。ＭＳ：計算値６６３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値６６３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｆ）：メチル４－［２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－１－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－ピペリジル］フェノキシ］ベンゾエート（化合物５６．７）の調製
メチル４－［２－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ニトロ－４－ピペリジル］フェノキシ］ベンゾエート（化合物５６．６、２００ｍｇ、３０２．１μｍｏｌ）のエタノール／水（ｖ／ｖ、３：１、２０ｍＬ）中懸濁液に、亜鉛（１９７．３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１６１．４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物をフィルタにかけ、濾液を 真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物５６．７（１８０ｍｇ、収率９４．３％）を得た。ＭＳ：計算値６３３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値６３３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｆ）：メチル４－［２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセトアミド－１－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－ピペリジル］フェノキシ］ベンゾエート（化合物５６．８）の調製
メチル４－［２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－１－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－ピペリジル］フェノキシ］ベンゾエート（化合物５６．７、１８０ｍｇ、２８４．８μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８６．４ｍｇ、８４７．０μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液にＡｃ２Ｏ（３４．８ｍｇ、３４１．１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物５６．８（１６０ｍｇ、収率８３．３％）を得た。ＭＳ：計算値６７５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値６７５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｇ）：４－［２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセトアミド－１－［７－［ｔｅｒｔブトキシカルボニル（エチル）アミノ］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－ピペリジル］フェノキシ］安息香酸（化合物５６．９）の調製
メチル４－［２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセトアミド－１－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－ピペリジル］フェノキシ］ベンゾエート（化合物５６．８、１７０ｍｇ、２５１．９μｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２ Ｎ、５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、２ Ｎ ＨＣｌを添加して混合物をｐＨ約５に酸性化し、次いで、ＥＡ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、化合物５６．９（１６０ｍｇ、収率９６．１％）を得た。ＭＳ：計算値６６１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値６６１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｈ）：４－［２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセトアミド－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－ピペリジル］フェノキシ］安息香酸（実施例５６）の調製
４－［２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセトアミド－１－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－ピペリジル］フェノキシ］安息香酸（化合物５６．９、５０ｍｇ、７５．８μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例５６（４０ｍｇ、収率９４．２％）を得た。ＭＳ：計算値５６１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値５６１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．０９－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０６－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９４－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．５２（ｍ，１Ｈ），６．５１－６．３９（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．１２－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．０９－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．３１－１．２３（ｍ，３Ｈ）
実施例５７
４－［２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセトアミド－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－ピペリジル］フェノキシ］ベンズアミド
Figure 2024519091000111
標記化合物を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2024519091000112
工程（ａ）：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセトアミド－４－［２－（４－カルバモイルフェノキシ）フェニル］－１－ピペリジル］インドリン－７－イル］カルバメート（化合物５７．１）の調製
４－［２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセトアミド－１－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－ピペリジル］フェノキシ］安息香酸（化合物５６．９、１１０ｍｇ、１６６．７μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、塩化アンモニウム（８９．０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７５．９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０７．６ｍｇ、８３４．１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥＡで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＤＣＭ中０％～１５％ ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物５７．１（８２ｍｇ、収率７４．７％）を得た。ＭＳ：計算値６６０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値６６０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｂ）：４－［２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセトアミド－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－ピペリジル］フェノキシ］ベンズアミド（実施例５７）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセトアミド－４－［２－（４－カルバモイルフェノキシ）フェニル］－１－ピペリジル］インドリン－７－イル］カルバメート（化合物５７．１、２５ｍｇ、３７．９μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例５７（１５ｍｇ、収率５２．９％）を得た。ＭＳ：計算値５６０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値５６０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８９（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０６－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．５４－６．４４（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６５－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．０５－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７２（ｍ，６Ｈ），１．３０－１．２５（ｍ，３Ｈ）。
実施例５８
Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－［２－（４－シアノフェノキシ）フェニル］－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アセトアミド
Figure 2024519091000113
標記化合物を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2024519091000114
工程（ａ）：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセトアミド－４－［２－（４－シアノフェノキシ）フェニル］－１－ピペリジル］インドリン－７－イル］カルバメート（化合物５８．１）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセトアミド－４－［２－（４－カルバモイルフェノキシ）フェニル］－１－ピペリジル］インドリン－７－イル］カルバメート（化合物５７．１、５０ｍｇ、７５．８μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３８．３ｍｇ、３７．５μｍｏｌ）、引き続いてＴＦＡＡ（３１．８ｍｇ、１４５．８μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ＰＥ中０％～１００％ ＥＡ）によって精製して、化合物５８．１（３５ｍｇ、収率７２．０％）を得た。ＭＳ：計算値６４２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値６４２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｂ）：Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－［２－（４－シアノフェノキシ）フェニル］－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アセトアミド（実施例５８）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセトアミド－４－［２－（４－シアノフェノキシ）フェニル］－１－ピペリジル］インドリン－７－イル］カルバメート（化合物５８．１、３５ｍｇ、５４．６μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例５８（１５ｍｇ、収率５０．７％）を得た。ＭＳ：計算値５４２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値５４２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．７２（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．６１－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．５０－６．４２（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．４７（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，３Ｈ），１．３２－１．２４（ｍ，３Ｈ）。
実施例５９Ａおよび５９Ｂ
（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（３Ｒ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フェニル－ピペリジン－３－カルボキサミドおよび（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（３Ｓ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フェニル－ピペリジン－３－カルボキサミド
Figure 2024519091000115
標記化合物を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2024519091000116
工程（ａ）：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（８－キノリルカルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物５９．２）の調製
（３Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン－３－カルボン酸（化合物５９．１、２０ｇ、８７．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３０．３９ｍＬ、１７４．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＨＡＴＵ（３９．８ｇ、１０４．６８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで、キノリン－８－アミン（１３．８３ｇ、９５．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃にゆっくり加温し、２０℃でさらに１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３３０ｇ ＰＥ中０～４０％ ＥＡ）によって精製して、化合物５９．２（１８ｇ、収率５８．１％）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値３５６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値３５６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｂ）：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－フェニル－３－（８－キノリルカルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物５９．３）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（８－キノリルカルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物５９．２、９ｇ、２５．３２ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（２５．８３ｇ、１２６．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．１４ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）およびＡｇＯＡｃ（２．５９ｍＬ、５０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、得られた混合物をＮ２雰囲気下、１１０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥＡ（５００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈し、次いで、フィルタにかけ、濾過ケークをＥＡ（１００ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、ＰＥ中０～２０％ ＥＡ）によって精製して、化合物５９．３（４．２５ｇ、収率３８．９％）を得た。ＭＳ：計算値４３２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４３２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｃ）：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（８－キノリル）カルバモイル］－４－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物５９．４）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－フェニル－３－（８－キノリルカルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物５９．３、３ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１５．１７ｇ、６９．５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．２７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥＡ（５００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＰＥ中０％～２０％ ＥＡ）によって精製して、化合物５９．４（３．２ｇ、収率８６．７％）を得た。ＭＳ：計算値５３２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値５３２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｄ）：（３Ｒ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－フェニル－ピペリジン－３－カルボン酸（化合物５９．５）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（８－キノリル）カルバモイル］－４－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物５９．４、３．２ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（５０６ｍｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（１０．２３ｇ、９０．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を２０℃に加温し、この温度で１６時間撹拌した。反応物をＮａ２ＳＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物５９．５（１．０ ｇ、収率５１．７％）を得た。ＭＳ：計算値３０６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値３２８［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。
工程（ｅ）：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－３－カルバモイル－４－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物５９．６）の調製
（３Ｒ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－フェニル－ピペリジン－３－カルボン酸（化合物５９．５、２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＨＡＴＵ（２３２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をこの温度で１５分間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ（５３．０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃にゆっくり加温し、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物５９．６（１５０ｍｇ、収率７５．９％）を得た。ＭＳ：計算値３０５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値３２７［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。
工程（ｆ）：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－カルバモイル－４－フェニル－１－ピペリジル］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル］－Ｎ－エチル－カルバメートおよびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－カルバモイル－４－フェニル－１－ピペリジル］－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル］－Ｎ－エチル－カルバメート（化合物５９．７ａおよび５９．７ｂ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－３－カルバモイル－４－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物５９．６、１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して油を得た。残渣およびＤＩＥＡ（０．２６ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－７－イル）－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ａ、１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物５９．７ａ（速い溶出、９０ｍｇ、収率３６．０％）および化合物５９．７ｂ（遅い溶出、１００ｍｇ、収率４０．０％）を得た。ＭＳ：計算値５１１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値５１１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程（ｇ）：実施例５９Ａおよび実施例５９Ｂの調製
化合物５９．７ａ（９０ｍｇ、１７６．１μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例５９Ａ（３５．７ｍｇ、収率４９．４％）を得た。ＭＳ：計算値４１１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４１１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．９９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．１２（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１３－２．９６（ｍ，５Ｈ），２．８７－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物５９．７ｂ（１００ｍｇ、１９５．６μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例５９Ｂ（４６．９ｍｇ、収率５８．５％）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値４１１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４１１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．９６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．１１（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．３９－６．３０（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｔ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．１３－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．００（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．２４－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６０Ａおよび６０Ｂ
（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（３Ｒ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－Ｎ－メチル－４－フェニル－ピペリジン－３－カルボキサミドおよび（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（３Ｓ）－７－（エチルアミノ－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－Ｎ－メチル－４－フェニル－ピペリジン－３－カルボキサミド
Figure 2024519091000117
工程（ｅ）においてＮＨ４Ｃｌをメチルアミンで置き換えることによって、実施例５９Ａおよび実施例５９Ｂと同様に実施例６０Ａおよび実施例６０Ｂを調製した。
実施例６０Ａ ＭＳ：計算値４２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．６９（ｓ，１Ｈ），７．９０，（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．２４（ｍ，４Ｈ），３．１３－３．０８（ｍ，３Ｈ），２．８９－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．４２（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６０Ｂ ＭＳ：計算値４２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．４３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７５－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．１７（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．０５－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．３９（ｍ，４Ｈ），１．９０－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６１Ａおよび６１Ｂ
（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（３Ｒ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－Ｎ，４－ジフェニル－ピペリジン－３－カルボキサミドおよび（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（３Ｓ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－Ｎ，４－ジフェニル－ピペリジン－３－カルボキサミド
Figure 2024519091000118
工程（ｅ）においてＮＨ４Ｃｌをアニリンで置き換えることによって、実施例５９Ａおよび実施例５９Ｂと同様に実施例６１Ａおよび実施例６１Ｂを調製した。
実施例６１Ａ ＭＳ：計算値４８７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４８７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．４９（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２１（ｍ，５Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０８－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．４７（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１０．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．１５（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．０４－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．４５－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．４８（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６１Ｂ ＭＳ：計算値４８７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４８７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．３９（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２０（ｍ，５Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０７－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．７４－６．５１（ｍ，１Ｈ），６．４９－６．３７（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．１８（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｑ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．９９－２．７７（ｍ，３Ｈ），２．４７－２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６２Ａおよび６２Ｂ
（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－ベンジル－１－［（３Ｒ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フェニル－ピペリジン－３－カルボキサミドおよび（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－ベンジル－１－［（３Ｓ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フェニル－ピペリジン－３－カルボキサミド
Figure 2024519091000119
工程（ｅ）においてＮＨ４Ｃｌをフェニルメタンアミンで置き換えることによって、実施例５９Ａおよび実施例５９Ｂと同様に実施例６２Ａおよび実施例６２Ｂを調製した。
実施例６２Ａ ＭＳ：計算値５０１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値５０１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．９７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１７（ｍ，５Ｈ），７．１２－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．３３－６．２５（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｔ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．０１（ｍ，４Ｈ），２．８７－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．３４－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６２Ｂ ＭＳ：計算値５０１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値５０１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．９８（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｔ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．１１－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６３Ａおよび６３Ｂ
（３Ｓ，４Ｓ）－１－［（３Ｒ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フェニル－ピペリジン－３－カルボキサミドおよび（３Ｓ，４Ｓ）－１－［（３Ｓ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フェニル－ピペリジン－３－カルボキサミド
Figure 2024519091000120
工程（ａ）において（３Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン－３－カルボン酸（化合物５９．１）を（３Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン－３－カルボン酸で置き換えることによって、実施例５９Ａおよび実施例５９Ｂと同様に実施例６３Ａおよび実施例６３Ｂを調製した。
実施例６３Ａ ＭＳ：計算値４１１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４１１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．０６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．０８（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．６０－６．１８（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），３．１８－２．９７（ｍ，５Ｈ），２．９５－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．３７（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。
実施例６３Ｂ ＭＳ：計算値４１１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、実測値４１１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．０５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．０６（ｍ，５Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．５８－６．２２（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），３．２４－３．００（ｍ，５Ｈ），２．９５－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．３６（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。
生物学的実施例
実施例６４：インビトロＰＤＨＫ１活性の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）
ＰＤＨＫ１活性の化合物の阻害効力を酵素アッセイで決定した。ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体（ＰＤＨｃ）は、ピルビン酸とリポアミドの反応を触媒してアセチル化ジヒドロリポアミドおよび二酸化炭素を与える酵素である。ＰＤＨｃは、３つのサブユニットＥ１、Ｅ２およびＥ３を有する。Ｅ１は、３つのセリンリン酸化部位Ｓ２９３、Ｓ２３２、Ｓ３００を有する。Ｅ１がリン酸化されると、ＰＤＨは不活性化される。ＰＤＨＫは、ＰＤＨ複合体（ＰＤＣ）中のＰＤＨタンパク質（ＰＤＨＥ１とも呼ばれる）をリン酸化してこれを不活性化することができる。ＰＤＨＫ１酵素アッセイでは、最終反応混合物は、１ｎＭのＰＤＨＫ１（大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）から自社精製）、２５ｎＭのＰＤＨＥ１（大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）からの自社精製）および２０μＭのＡＴＰを含有し、実験を３０℃で４５分間反応させた。検出試薬ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ（ニッケルキレート、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ製）および抗リン酸化ｓ－２９３抗体（Ａｂｃａｍ製）、抗ウサギＩｇＧα（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ製）を添加した後、プレートを３０℃で６０分間インキュベートした後、ルミノメーター（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）を使用して光の変化を測定した。
Figure 2024519091000121

Claims (27)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2024519091000122
    （式中、
    Ｒ１はＣ１～６アルキルであり；
    Ｒ２はＣ１～６アルキルであり；
    Ｒ３は、ＯＲ４、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ８またはＲ９であり；
    Ｒ４は、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、ハロスルホニルおよびＣ１～６アルキルから独立して選択される置換基によって１回または２回置換されたフェニルであり；
    Ｒ５は、カルバモイル、カルボキシまたはシアノによって置換されたフェニルであり；
    Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキルカルボニルまたはカルバモイルであり；
    Ｒ７は、Ｃ２～６アルケニルスルホニル、
    ハロゲン、ヒドロキシおよびハロスルホニルから独立して選択される置換基によって１回、２回もしくは３回置換されたベンゾイル、
    ＣＯＲａ（式中、Ｒａは、１，１－ジオキソチアニル、Ｃ１～６アルキル、シアノアザスピロ［３．３］ヘプタニル、ハロＣ１～６アルキルカルボニル－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、Ｃ２～６アルケニルカルボニル－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、シアノアゼチジニルまたはシアノピペリジニルである）、
    シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキルカルボニル、ハロスルホニル、ハロスルホニルオキシおよびＣ２～６アルケニルスルホニルから独立して選択される置換基によって１回もしくは２回置換されたフェニル、
    シアノによって置換されたピラジニル、
    ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、ハロスルホニルおよびハロスルホニルオキシから独立して選択される置換基によって１回もしくは２回置換されたピリジニル、または
    シアノによって置換されたピリミジニル
    であり；
    Ｒ８は、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
    Ｒ９は、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、（カルボキシフェノキシ）フェニル、（カルバモイルフェノキシ）フェニルまたは（シアノフェノキシ）フェニルであり；
    Ａ１はＣＨであり；
    Ａ２はＣＲｂ（式中、Ｒｂはハロゲンである）であり；
    Ａ３はＣＨであり；
    ｎは１、２、３、４、５または６である）
    の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. 式（ＩＩ）
    Figure 2024519091000123
    （式中、
    Ｒ１はＣ１～６アルキルであり；
    Ｒ２はＣ１～６アルキルであり；
    Ｒ３ａはＨであり；
    Ｒ３ｂは、ＯＲ４、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７またはＣＯＲ８であり；
    Ｒ４は、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、ハロスルホニルおよびＣ１～６アルキルから独立して選択される置換基によって１回または２回置換されたフェニルであり；
    Ｒ５は、カルバモイル、カルボキシまたはシアノによって置換されたフェニルであり；
    Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキルカルボニルまたはカルバモイルであり；
    Ｒ７は、Ｃ２～６アルケニルスルホニル、
    ハロゲン、ヒドロキシおよびハロスルホニルから独立して選択される置換基によって１回、２回もしくは３回置換されたベンゾイル、
    ＣＯＲａ（式中、Ｒａは、１，１－ジオキソチアニル、Ｃ１～６アルキル、シアノアザスピロ［３．３］ヘプタニル、ハロＣ１～６アルキルカルボニル－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、Ｃ２～６アルケニルカルボニル－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、シアノアゼチジニルまたはシアノピペリジニルである）、
    シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキルカルボニル、ハロスルホニル、ハロスルホニルオキシおよびＣ２～６アルケニルスルホニルから独立して選択される置換基によって１回もしくは２回置換されたフェニル、
    シアノによって置換されたピラジニル、
    ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、ハロスルホニルおよびハロスルホニルオキシから独立して選択される置換基によって１回もしくは２回置換されたピリジニル、または
    シアノによって置換されたピリミジニル
    であり；
    Ｒ８は、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
    Ｒ３ｃは、ＨまたはＣ１～６アルキルであり；
    Ｒ３ｄは、ＨまたはＲ９であり；Ｒ９は、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、（カルボキシフェノキシ）フェニル、（カルバモイルフェノキシ）フェニルまたは（シアノフェノキシ）フェニルであり；
    Ｒ３ｅは、Ｈまたはハロゲンであり；
    Ｒ３ｆはＨであり；
    Ａ１はＣＨであり；
    Ａ２はＣＲｂ（式中、Ｒｂはハロゲンである）であり；
    Ａ３はＣＨであり；
    ｎは１、２、３、４、５または６である）
    の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  3. Ｒ４がホルミル（ヒドロキシ）フェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ４が３－ホルミル－４－ヒドロキシフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
  5. Ｒ６がＨである、請求項１または２に記載の化合物。
  6. Ｒ７が、ＣＯＲａ（式中、ＲａはＣ１～６アルキル、シアノアザスピロ［３．３］ヘプタニル、ハロＣ１～６アルキルカルボニル－アザスピロ［３．３］ヘプタニルまたはＣ２～６アルケニルカルボニル－アザスピロ［３．３］ヘプタニルである）、
    Ｃ１～６アルコキシ、ハロスルホニルおよびＣ２～６アルケニルスルホニルから独立して選択される置換基によって１回もしくは２回置換されたフェニル、または
    シアノもしくはハロスルホニルオキシによって置換されたピリジニル
    である、請求項１または２に記載の化合物。
  7. Ｒ７が、ＣＯＲａ（式中、Ｒａは、アセチル、シアノアザスピロ［３．３］ヘプタニル、（クロロアセチル）アザスピロ［３．３］ヘプタニルまたは（プロペノイル）アザスピロ［３．３］ヘプタニルである）、
    メトキシ、フルオロスルホニルおよびビニルスルホニルから独立して選択される置換基によって１回もしくは２回置換されたフェニル、または
    シアノもしくはフルオロスルホニルオキシによって置換されたピリジニル
    である、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ９が、Ｃ１～６アルキル、フェニルまたは（シアノフェノキシ）フェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
  9. Ｒ９が、メチル、フェニルまたは（シアノフェノキシ）フェニルである、請求項８に記載の化合物。
  10. ｎが１である、請求項１または２に記載の化合物。
  11. Ｒ１がＣ１～６アルキルであり；
    Ｒ２がＣ１～６アルキルであり；
    Ｒ３が、ＯＲ４、ＮＲ６Ｒ７またはＲ９であり；
    Ｒ４がホルミル（ヒドロキシ）フェニルであり；
    Ｒ６がＨであり；
    Ｒ７が、ＣＯＲａ（式中、ＲａはＣ１～６アルキル、シアノアザスピロ［３．３］ヘプタニル、ハロＣ１～６アルキルカルボニル－アザスピロ［３．３］ヘプタニルまたはＣ２～６アルケニルカルボニル－アザスピロ［３．３］ヘプタニルである）、
    Ｃ１～６アルコキシ、ハロスルホニルおよびＣ２～６アルケニルスルホニルから独立して選択される置換基によって１回もしくは２回置換されたフェニル、または
    シアノもしくはハロスルホニルオキシによって置換されたピリジニル
    であり；
    Ｒ９が、Ｃ１～６アルキル、フェニルまたは（シアノフェノキシ）フェニルであり；
    Ａ１がＣＨであり；
    Ａ２がＣＲｂ（式中、Ｒｂはハロゲンである）であり；
    Ａ３がＣＨである、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  12. Ｒ１がエチルであり；
    Ｒ２が、メチルまたはエチルであり；
    Ｒ３が、ＯＲ４、ＮＲ６Ｒ７またはＲ９であり；
    Ｒ４がホルミル（ヒドロキシ）フェニルであり；
    Ｒ６がＨであり；
    Ｒ７が、ＣＯＲａ（式中、Ｒａは、メチル、シアノアザスピロ［３．３］ヘプタニル、（クロロアセチル）アザスピロ［３．３］ヘプタニルまたは（プロペノイル）アザスピロ［３．３］ヘプタニルである）、
    メトキシ、フルオロスルホニルおよびビニルスルホニルから独立して選択される置換基によって１回もしくは２回置換されたフェニル、または
    シアノもしくはフルオロスルホニルオキシによって置換されたピリジニル
    であり；
    Ｒ９が、メチル、フェニルまたは（シアノフェノキシ）フェニルであり；
    Ａ１がＣＨであり；
    Ａ２がＣＲｂ（式中、Ｒｂはフルオロである）であり；
    Ａ３がＣＨである、
    請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  13. Ｒ１がエチルであり；
    Ｒ２が、メチルまたはエチルであり；
    Ｒ３が、ＯＲ４、ＮＲ６Ｒ７またはＲ９であり；
    Ｒ４が３－ホルミル－４－ヒドロキシフェニルであり；
    Ｒ６がＨであり；
    Ｒ７が、アセチル、２－シアノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル、２－（２－クロロアセチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニルまたは２－プロパ－２－エノイル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル、４－フルオロスルホニル－３－メトキシフェニル、４－ビニルスルホニルフェニル、６－シアノ－３－ピリジニルまたは６－フルオロスルホニルオキシ－３－ピリジニルであり；
    Ｒ９が、メチル、フェニルまたは２－（４－シアノフェノキシ）フェニルであり；
    Ａ１がＣＨであり；
    Ａ２がＣＲｂ（式中、Ｒｂはフルオロである）であり；
    Ａ３がＣＨである、
    請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  14. Ｒ１がＣ１～６アルキルであり；
    Ｒ２がＣ１～６アルキルであり；
    Ｒ３ａがＨであり；
    Ｒ３ｂが、ＯＲ４またはＮＲ６Ｒ７であり；
    Ｒ４がホルミル（ヒドロキシ）フェニルであり；
    Ｒ６がＨであり；
    Ｒ７が、ＣＯＲａ（式中、Ｒａは、Ｃ１～６アルキル、シアノアザスピロ［３．３］ヘプタニル、ハロＣ１～６アルキルカルボニル－アザスピロ［３．３］ヘプタニルまたはＣ２～６アルケニルカルボニル－アザスピロ［３．３］ヘプタニルである）、
    Ｃ１～６アルコキシ、ハロスルホニルおよびＣ２～６アルケニルスルホニルから独立して選択される置換基によって１回もしくは２回置換されたフェニル、または
    シアノもしくはハロスルホニルオキシによって置換されたピリジニル
    であり；
    Ｒ３ｃがＨまたはＣ１～６アルキルであり；
    Ｒ３ｄが、ＨまたはＲ９であり；Ｒ９が、Ｃ１～６アルキル、フェニルまたは（シアノフェノキシ）フェニルであり；
    Ｒ３ｅがＨであり；
    Ｒ３ｆがＨであり；
    Ａ１がＣＨであり；
    Ａ２がＣＲｂ（式中、Ｒｂはハロゲンである）であり；
    Ａ３がＣＨである、
    請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  15. Ｒ１がエチルであり；
    Ｒ２が、メチルまたはエチルであり；
    Ｒ３ａがＨであり；
    Ｒ３ｂが、ＯＲ４またはＮＲ６Ｒ７であり；
    Ｒ４がホルミル（ヒドロキシ）フェニルであり；
    Ｒ６がＨであり；
    Ｒ７が、ＣＯＲａ（式中、Ｒａは、メチル、シアノアザスピロ［３．３］ヘプタニル、（クロロアセチル）アザスピロ［３．３］ヘプタニルまたは（プロペノイル）アザスピロ［３．３］ヘプタニルである）、
    メトキシ、フルオロスルホニルおよびビニルスルホニルから独立して選択される置換基によって１回もしくは２回置換されたフェニル、または
    シアノもしくはフルオロスルホニルオキシによって置換されたピリジニル
    であり；
    Ｒ３ｃがＨまたはメチルであり；
    Ｒ３ｄがＨまたはＲ９であり；Ｒ９が、メチル、フェニルまたは（シアノフェノキシ）フェニルであり；
    Ｒ３ｅがＨであり；
    Ｒ３ｆがＨであり；
    Ａ１がＣＨであり；
    Ａ２がＣＲｂ（式中、Ｒｂはフルオロである）であり；
    Ａ３がＣＨである、
    請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  16. Ｒ１がエチルであり；
    Ｒ２が、メチルまたはエチルであり；
    Ｒ３ａがＨであり；
    Ｒ３ｂが、ＯＲ４またはＮＲ６Ｒ７であり；
    Ｒ４がホルミル（ヒドロキシ）フェニルであり；
    Ｒ６がＨであり；
    Ｒ７が、アセチル、２－シアノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル、２－（２－クロロアセチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニルまたは２－プロパ－２－エノイル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル、４－フルオロスルホニル－３－メトキシフェニル、４－ビニルスルホニルフェニル、６－シアノ－３－ピリジニルまたは６－フルオロスルホニルオキシ－３－ピリジニルであり；
    Ｒ３ｃが、Ｈまたはメチルであり；
    Ｒ３ｄが、ＨまたはＲ９であり；Ｒ９が、メチル、フェニルまたは２－（４－シアノフェノキシ）フェニルであり；
    Ｒ３ｅがＨであり；
    Ｒ３ｆがＨであり；
    Ａ１がＣＨであり；
    Ａ２がＣＲｂ（式中、Ｒｂはフルオロである）であり；
    Ａ３がＣＨである、
    請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  17. ２－クロロ－４－［［（３Ｒ）－１－［（３Ｒ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］オキシ］安息香酸；
    ２－クロロ－４－［［（３Ｒ）－１－［（３Ｓ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］オキシ］安息香酸；
    ５－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］オキシ］－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド；
    ４－［［（３Ｒ）－１－［（３Ｒ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］オキシ］ベンゼンスルホニルフルオリド；
    ４－［［（３Ｒ）－１－［（３Ｓ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］オキシ］ベンゼンスルホニルフルオリド；
    ４－［［（３Ｒ）－１－［（３Ｒ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］オキシ］－２－メトキシ－ベンゼンスルホニルフルオリド；
    ４－［［（３Ｒ）－１－［（３Ｓ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］オキシ］－２－メトキシ－ベンゼンスルホニルフルオリド；
    ４－［［（３Ｓ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］メチル］安息香酸；
    ４－［［（３Ｓ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］メチル］ベンズアミド；
    ４－［［（３Ｓ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］メチル］ベンゾニトリル；
    ４－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ベンゾニトリル；
    ４－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；
    ５－［［（３Ｓ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸；
    ５－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸；
    ５－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ５－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル；
    ６－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ５－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリル；
    ６－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリダジン－３－カルボニトリル；
    ５－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリミジン－２－カルボニトリル；
    ７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－［（３Ｒ）－３－［［６－（ヒドロキシメチル）－３－ピリジル］アミノ］－１－ピペリジル］－３－メチル－インドリン－２－オン；
    ７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－［（３Ｒ）－３－［４－（２－ヒドロキシアセチル）アニリノ］－１－ピペリジル］－３－メチル－インドリン－２－オン；
    ７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－３－［（３Ｒ）－３－［（６－メチルスルホニル－３－ピリジル）アミノ］－１－ピペリジル］インドリン－２－オン；
    ７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－［（３Ｒ）－３－［（６－ヒドロキシ－３－ピリジル）アミノ］－１－ピペリジル］－３－メチル－インドリン－２－オン；
    ３－クロロ－５－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル；
    ５－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－メチル－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル；
    ５－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］－メチル－アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（６－シアノ－３－ピリジル）－Ｎ－［（３Ｒ）－１－［３－エチル－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アセトアミド；
    １－（６－シアノ－３－ピリジル）－１－［（３Ｒ）－１－［３－エチル－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］尿素；
    ３－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ベンゼンスルホニルフルオリド；
    ４－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］－２－メトキシ－ベンゼンスルホニルフルオリド；
    ６－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－３－スルホニルフルオリド；
    ４－メチル－６－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－３－スルホニルフルオリド；
    ７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－（３－フルオロスルホニルオキシアニリノ）－１－ピペリジル］インドリン；
    ７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－（４－フルオロスルホニルオキシアニリノ）－１－ピペリジル］インドリン；
    ７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－３－［（３Ｒ）－３－［（６－フルオロスルホニルオキシ－３－ピリジル）アミノ］－１－ピペリジル］インドリン；
    ７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－３－［（３Ｒ）－３－（４－ビニルスルホニルアニリノ）－１－ピペリジル］インドリン－２－オン；
    Ｎ－［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］－３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－ベンズアミド；
    Ｎ－［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］－１，１－ジオキソ－チアン－４－カルボキサミド；
    ２－シアノ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキサミド；
    １－シアノ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
    ２－シアノ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－［３－エチル－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキサミド；
    ２－（２－クロロアセチル）－Ｎ－［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキサミド；
    Ｎ－［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］－２－プロパ－２－エノイル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキサミド；
    ３－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］カルバモイル］ベンゼンスルホニルフルオリド；
    ４－［［（３Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］カルバモイル］ベンゼンスルホニルフルオリド；
    ７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－［（３Ｒ）－３－［（３－フルオロスルホニルオキシベンゾイル）アミノ］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－インドリン；
    ５－［［（３Ｒ，５Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－５－フルオロ－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル；
    ５－［［（３Ｒ，５Ｓ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－５－フルオロ－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル；
    ５－［［（３Ｒ，５Ｓ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－５－メチル－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル；
    ５－［［（３Ｓ，４Ｓ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フルオロ－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル；
    ５－［［（３Ｓ，４Ｓ）－１－［３－エチル－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フルオロ－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル；
    ５－［［（３Ｓ，４Ｓ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－ヒドロキシ－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル；
    ５－［［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－ヒドロキシ－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル；
    Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フェニル－３－ピペリジル］アセトアミド；
    Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フェニル－３－ピペリジル］エテンスルホンアミド；
    １－シアノ－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フェニル－３－ピペリジル］アゼチジン－３－カルボキサミド；
    ５－［［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フェニル－３－ピペリジル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル；
    ４－［２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセトアミド－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－ピペリジル］フェノキシ］安息香酸；
    ４－［２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセトアミド－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－ピペリジル］フェノキシ］ベンズアミド；
    Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－［２－（４－シアノフェノキシ）フェニル］－１－［７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－３－ピペリジル］アセトアミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）－１－［（３Ｒ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フェニル－ピペリジン－３－カルボキサミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）－１－［（３Ｓ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フェニル－ピペリジン－３－カルボキサミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）－１－［（３Ｒ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－Ｎ－メチル－４－フェニル－ピペリジン－３－カルボキサミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）－１－［（３Ｓ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－Ｎ－メチル－４－フェニル－ピペリジン－３－カルボキサミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）－１－［（３Ｒ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－Ｎ，４－ジフェニル－ピペリジン－３－カルボキサミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）－１－［（３Ｓ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－Ｎ，４－ジフェニル－ピペリジン－３－カルボキサミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－ベンジル－１－［（３Ｒ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フェニル－ピペリジン－３－カルボキサミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－ベンジル－１－［（３Ｓ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フェニル－ピペリジン－３－カルボキサミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）－１－［（３Ｒ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フェニル－ピペリジン－３－カルボキサミド；および
    （３Ｓ，４Ｓ）－１－［（３Ｓ）－７－（エチルアミノ）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－イル］－４－フェニル－ピペリジン－３－カルボキサミド
    から選択される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  18. 請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法であって、以下の工程：
    ａ）トリフルオロ酢酸などの適切な酸を使用して、式（ＸＸ）
    Figure 2024519091000124
    の化合物を脱保護して、式（ＩＶ）
    Figure 2024519091000125
    の化合物を形成する工程；
    ｂ）ＤＩＰＥＡおよびＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下での芳香族置換、アシル化、スルホン化またはカップリングを介して、式（ＸＸＩＶ）の化合物、Ｒ７－Ｑと式（ＸＸＩＩＩ）
    Figure 2024519091000126
    の化合物との間で反応させて、式（Ｖ）
    Figure 2024519091000127
    の最終化合物を得る工程；
    ｃ）ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡおよびＫＯＡｃなどの塩基の存在下で、式（ＸＸＸ）
    Figure 2024519091000128
    の化合物とＢｒＣＮ、Ｃ２～６アルケニルカルボニルクロリドまたはＣ２～６アルケニルスルホニルクロリドとの反応を介して、式（ＶＩ）
    Figure 2024519091000129
    の化合物を形成する工程；
    ｄ）トリフルオロ酢酸を使用して、式（ＸＸＸＩＩ）
    Figure 2024519091000130
    の化合物を脱保護して、式（ＶＩＩ）
    Figure 2024519091000131
    の化合物を得る工程
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびｎは、請求項１から１７のいずれか一項に定義される通りであり；環Ｂは、非置換または置換ヘテロシクリルであり、特に環Ｂは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアザスピロ［３．３］ヘプタニルから選択され；Ｗは、シアノ、ハロＣ１～６アルキルカルボニル、Ｃ２～６アルケニルカルボニルまたはＣ２～６アルケニルスルホニルであり；Ｒｃは、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ４または－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ５であり；ＱはＦ、ＣｌまたはＯＨである）
    のいずれかを含む、方法。
  19. 治療活性物質として使用するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得る塩。
  20. 請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物と、治療不活性担体とを含む、医薬組成物。
  21. ＰＤＨＫ１を阻害するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  22. 自己免疫疾患および炎症性疾患またはがんを処置または予防するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、自己免疫疾患および炎症性疾患が、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、乾癬、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）から選択され；がんが、中咽頭扁平上皮癌、肝臓がん、肺がん、胃がんおよび結腸がんから選択される、使用。
  23. 炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を処置または予防するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  24. 自己免疫疾患および炎症性疾患またはがんを処置または予防するための医薬を調製するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、自己免疫疾患および炎症性疾患が、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、乾癬、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）から選択され；がんが、中咽頭扁平上皮癌、肝臓がん、肺がん、胃がんおよび結腸がんから選択される、使用。
  25. 炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を処置または予防するための医薬を調製するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  26. 自己免疫疾患および炎症性疾患またはがんを処置または予防するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得る塩であって、自己免疫疾患および炎症性疾患が、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、乾癬、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）から選択され；がんが、中咽頭扁平上皮癌、肝臓がん、肺がん、胃がんおよび結腸がんから選択される、化合物または薬学的に許容され得る塩。
  27. 自己免疫疾患および炎症性疾患またはがんを処置または予防するための方法であって、自己免疫疾患および炎症性疾患が、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、乾癬、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）から選択され；がんが、中咽頭扁平上皮癌、肝臓がん、肺がん、胃がんおよび結腸がんから選択され、前記方法が、治療有効量の請求項１から１７のいずれか一項に記載される化合物を投与することを含む、方法。
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