JP2024519091A - 炎症性疾患またはがんを処置するためのオキソインドリン化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I)TIFF2024519091000132.tif59161(式中、R1~R3、A1~A3およびnは、本明細書に記載される通りである)の化合物、およびその薬学的に許容され得る塩、ならびに該化合物を含む組成物および該化合物を使用する方法に関する。
Description
本発明は、自己免疫疾患および炎症性疾患またはがんの処置および/または予防に有用な有機化合物に関し、自己免疫疾患および炎症性疾患は、炎症性腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、特発性肺線維症(IPF)、乾癬、全身性エリテマトーデス(SLE)から選択され、がんは、中咽頭扁平上皮癌、肝臓がん、肺がん、胃がんおよび結腸がんから選択される。具体的には、これらの分子はピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(PDHK)を阻害することができ、炎症性腸疾患の処理に有用である。
発明の背景
慢性炎症は、とりわけ、関節リウマチ(RA)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、乾癬、炎症性腸疾患(IBD)および特発性肺線維症(IPF)を含む広範囲の疾患の根本原因である。炎症性疾患を有する患者は、慢性疼痛、睡眠の質の低下、肥満、身体障害、および全体的な生活の質の低下を患っている。過去数十年で、サイトカイン遮断抗体およびヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤の発見など、炎症性疾患の処置を進歩させるためにとてつもない進歩がなされてきた。しかしながら、処置選択肢の増加にもかかわらず、満足できない奏効率および限られた有効性のために、満たされていない医療ニーズが依然として高い。したがって、有効性の上限を破り、持続的な寛解を提供するために、新たな作用様式を有する新規な治療法が必要とされている。
慢性炎症は、とりわけ、関節リウマチ(RA)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、乾癬、炎症性腸疾患(IBD)および特発性肺線維症(IPF)を含む広範囲の疾患の根本原因である。炎症性疾患を有する患者は、慢性疼痛、睡眠の質の低下、肥満、身体障害、および全体的な生活の質の低下を患っている。過去数十年で、サイトカイン遮断抗体およびヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤の発見など、炎症性疾患の処置を進歩させるためにとてつもない進歩がなされてきた。しかしながら、処置選択肢の増加にもかかわらず、満足できない奏効率および限られた有効性のために、満たされていない医療ニーズが依然として高い。したがって、有効性の上限を破り、持続的な寛解を提供するために、新たな作用様式を有する新規な治療法が必要とされている。
近年、新規な治療法の開発の有望な分野として、免疫代謝への関心が高まっている。代謝変化は、免疫応答中の細胞活性化および機能性と高度に関連している。ワールブルグ効果と同様に、免疫細胞は、活性化時に好気性解糖に移行して、細胞増殖およびエフェクター機能のためのそれらの増加したエネルギーおよび構造要件を満たす。GHKL ATPアーゼ/キナーゼスーパーファミリーのメンバーであるピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(PDHK)は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体(PDC)の活性の制御を介した解糖および酸化的リン酸化における重要な調節因子である。PDCは、ピルビン酸のアセチル-CoAへの酸化的脱炭酸を触媒し、解糖とトリカルボン酸サイクル(TCA)を連結する中心的なノードを表す。PDHKは、E1サブユニット上の3つのセリン残基をリン酸化することによってPDC活性を阻害する(Korotchkina,L.G.らJ Biol Chem 276、37223~37229、2001;Patel,M.S.らBiochem Soc Trans 34、217~222、2006)。乳酸産生の減少およびグルコース酸化の増加によって証明されるように、PDHKの阻害はワールブルグ表現型を逆転させる(Sun,R.C.らBreast Cancer Res Treat 120、253~260、2010;Wong,J.Y.らGynecol Oncol 109、394~402、2008)。
CD4+T細胞は、炎症性疾患または自己免疫疾患において重要な役割を果たす。抗原曝露は、最初にT細胞活性化をもたらし、急速な成長および増殖を誘導する。活性化中のサイトカイン環境に応じて、CD4+T細胞は次いでエフェクター(Teff)(Th1およびTh17)またはTregサブセットに分化する。これらのサブセットの各々は適応免疫系において独特の役割を果たし、Teffは免疫および炎症を駆動し、Tregは反対の役割を果たし、Teffを抑制して過剰な炎症応答を制限する。TeffとTregとの間のバランスが、自己免疫を促進することなく十分な免疫保護を提供するために重要である。実際、多発性硬化症(MS)および炎症性腸疾患(IBD)を含む多くの自己免疫疾患は、TeffのTregに対する不均衡またはTreg機能の低下を伴う。Th17は、特に、実験的自己免疫性脳脊髓炎(EAE)、IBDおよび移植片対宿主病を含む多くの自己免疫疾患において重要な炎症促進役割を果たす。証拠の蓄積は、PDHKが免疫細胞機能において重要な役割を果たすことを示している。PDHK1の阻害は、Th17細胞を選択的に抑制し、Tregを増加させ、大腸炎およびEAEから動物を保護した(Gerriets,V.A.らJ Clin Invest 125、194~207、2015)。PDHKのノックダウンは、炎症性マクロファージ(M1)の極性化および炎症性サイトカイン産生を阻害し、一方で調節性マクロファージ(M2)シグネチャー遺伝子の発現を促進した(Tan,Z.らJ Immunol 194、6082~6089、2015)。さらに、PDHKの阻害は、B細胞増殖および抗体分泌を抑制した(Caro-Maldonado,A.らJ Immunol 192、3626~3636、2014)。まとめると、PDHK阻害は免疫細胞の活性化を制御すると予想され、したがって、T細胞、B細胞およびマクロファージによって駆動される自己免疫疾患および炎症性疾患の有望な治療標的を提示する。したがって、本発明者らは、PDHKを阻害して、IBD、COPD、IPF、乾癬および全身性エリテマトーデス(SLE)などの自己免疫疾患および炎症性疾患を有する患者の処置転帰を改善する経口化合物を発明した。かなりの数の証拠が、炎症性疾患に加えて、解糖表現型を有するがんにおけるPDHKの重要な役割を指し示している(Lu,C-W.らAm J Pathol 179(3)、1405~1414、2011;Chatterjee,N.らCell Rep 28(9):2317~2330、2019;Golias,TらSci Rep 6:31146、2016)。したがって、本発明者らが発明したPDHK阻害剤は、中咽頭扁平上皮癌(Golias,T.らSci Rep 6:31146、2016)、肝臓がん、肺がん、胃がん(ShaoらCancer Commun、39:54、2019)、および結腸がん(Lu,C-W.らAm J Pathol 179(3)、1405~1414)を含むがん処置にも適用可能である。
本発明は、式(I)
(式中、
R1はC1~6アルキルであり;
R2はC1~6アルキルであり;
R3は、OR4、-(CH2)n-R5、NR6R7、COR8またはR9であり;
R4は、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、ハロスルホニルおよびC1~6アルキルから独立して選択される置換基によって1回または2回置換されたフェニルであり;
R5は、カルバモイル、カルボキシまたはシアノによって置換されたフェニルであり;
R6は、H、C1~6アルキル、C1~6アルキルカルボニルまたはカルバモイルであり;
R7は、C2~6アルケニルスルホニル、
ハロゲン、ヒドロキシおよびハロスルホニルから独立して選択される置換基によって1回、2回もしくは3回置換されたベンゾイル、
CORa(式中、Raは、1,1-ジオキソチアニル、C1~6アルキル、シアノアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ハロC1~6アルキルカルボニル-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、C2~6アルケニルカルボニル-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、シアノアゼチジニルまたはシアノピペリジニルである)、
シアノ、ヒドロキシ、C1~6アルコキシ、ヒドロキシC1~6アルキルカルボニル、ハロスルホニル、ハロスルホニルオキシおよびC2~6アルケニルスルホニルから独立して選択される置換基によって1回もしくは2回置換されたフェニル、
シアノによって置換されたピラジニル、
ハロゲン、C1~6アルキル、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、C1~6アルキルスルホニル、ハロスルホニルおよびハロスルホニルオキシから独立して選択される置換基によって1回もしくは2回置換されたピリジニル、または
シアノによって置換されたピリミジニル
であり;
R8は、アミノ、C1~6アルキルアミノ、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
R9は、C1~6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、(カルボキシフェノキシ)フェニル、(カルバモイルフェノキシ)フェニルまたは(シアノフェノキシ)フェニルであり;
A1はCHであり;
A2はCRb(式中、Rbはハロゲンである)であり;
A3はCHであり;
nは1、2、3、4、5または6である)
の新規な化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、
R1はC1~6アルキルであり;
R2はC1~6アルキルであり;
R3は、OR4、-(CH2)n-R5、NR6R7、COR8またはR9であり;
R4は、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、ハロスルホニルおよびC1~6アルキルから独立して選択される置換基によって1回または2回置換されたフェニルであり;
R5は、カルバモイル、カルボキシまたはシアノによって置換されたフェニルであり;
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R7は、C2~6アルケニルスルホニル、
ハロゲン、ヒドロキシおよびハロスルホニルから独立して選択される置換基によって1回、2回もしくは3回置換されたベンゾイル、
CORa(式中、Raは、1,1-ジオキソチアニル、C1~6アルキル、シアノアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ハロC1~6アルキルカルボニル-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、C2~6アルケニルカルボニル-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、シアノアゼチジニルまたはシアノピペリジニルである)、
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シアノによって置換されたピラジニル、
ハロゲン、C1~6アルキル、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、C1~6アルキルスルホニル、ハロスルホニルおよびハロスルホニルオキシから独立して選択される置換基によって1回もしくは2回置換されたピリジニル、または
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であり;
R8は、アミノ、C1~6アルキルアミノ、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
R9は、C1~6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、(カルボキシフェノキシ)フェニル、(カルバモイルフェノキシ)フェニルまたは(シアノフェノキシ)フェニルであり;
A1はCHであり;
A2はCRb(式中、Rbはハロゲンである)であり;
A3はCHであり;
nは1、2、3、4、5または6である)
の新規な化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
発明の詳細な説明
定義
「C1~6アルキル」という用語は、1~6個、特に1~4個の炭素原子を含有する飽和直鎖または分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチルなどを示す。特定の「C1~6アルキル」基はメチル、エチルおよびプロピルである。
定義
「C1~6アルキル」という用語は、1~6個、特に1~4個の炭素原子を含有する飽和直鎖または分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチルなどを示す。特定の「C1~6アルキル」基はメチル、エチルおよびプロピルである。
「オキシ」という用語は、-O-を示す。
「C1~6アルコキシ」という用語は、C1~6アルキル-O-を示す。
「C2~6アルケニル」という用語は、2~6個、特に2~4個の炭素原子を含有する不飽和直鎖または分岐鎖アルケニル基、例えばビニル、プロペニル、アリル、ブテニルなどを示す。特定の「C2~6アルケニル」基はアリルおよびビニルである。
「アミノ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、第一級アミノ基、第二級アミノ基または第三級アミノ基を意味する。
「アリール」という用語は、6~10個の炭素環原子を含む一価の芳香族炭素環式単環式または二環式環系を示す。アリール部分の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、N、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、5~12個の環原子の一価の芳香族複素環式単環式または二環式環系を示す。ヘテロアリール部分の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルまたはキノキサリニルが挙げられる。
「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、本明細書で互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを示す。
「ハロスルホニル」という用語は-SO2-ハロゲンを示し、特定の「ハロスルホニル」基はフルオロスルホニルおよびクロロスルホニルである。
「ハロスルホニルオキシ」という用語は-O-SO2-ハロゲンを示し、特定の「ハロスルホニルオキシ」基はフルオロスルホニルオキシおよびクロロスルホニルオキシである。
「ハロC1~6アルキル」という用語は、少なくとも1つのC1~6アルキル基の水素原子が、同じまたは異なるハロゲン原子、特に、フルオロ原子によって置き換えられている、C1~6アルキル基を示す。ハロC1~6アルキルの例としては、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチルもしくはトリフルオロエチル、またはモノフルオロプロピル、ジフルオロプロピルもしくはトリフルオロプロピル、例えばクロロメチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、2-フルオロエチル、トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、またはトリフルオロメチルが挙げられる。
「ヘテロシクリル」という用語は、N、OおよびSから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、3~9個の環原子の一価の飽和または部分不飽和の単環式または二環式環系を示す。特定の実施形態では、ヘテロシクリルが、N、OおよびSから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、4~7個の環原子の一価飽和単環式環系である。単環式飽和ヘテロシクリルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ-チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニルまたはオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクリルの例は、アザスピロ[3.3]ヘプタニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、キヌクリジニル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノニル、3-オキサ-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノニルまたは3-チア-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノニルである。部分不飽和ヘテロシクリルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ-オキサゾリル、テトラヒドロ-ピリジニルまたはジヒドロピラニルである。
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩を示す。薬学的に許容され得る塩には、酸付加塩と塩基付加塩の両方が含まれる。
「薬学的に許容され得る酸付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸ならびにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸およびサリチル酸などの有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸類から選択される有機酸で形成される薬学的に許容され得る塩を示す。
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」という用語は、有機塩基または無機塩基で形成される薬学的に許容され得る塩を示す。許容され得る無機塩基の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩およびアルミニウム塩が挙げられる。薬学的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩には、天然に存在する置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2-ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン、ピペリジン、N-エチルピペリジンおよびポリアミン樹脂を含む、第一級、第二級および第三級アミン、置換アミンの塩が含まれる。
「薬学的に活性な代謝物」という用語は、特定の化合物またはその塩の体内での代謝を通じて産生される薬理学的に活性な生成物を示す。体内に入った後、ほとんどの薬物は化学反応の基質となり、それらの物理的特性および生物学的効果を変化させ得る。これらの代謝変換は、通常、本発明の化合物の極性に影響を与え、薬物が体内に分配されて体内から排泄される方法を変える。しかしながら、場合によっては、治療効果のために薬物の代謝が必要になる。
「治療有効量」という用語は、対象に投与されると、(i)特定の疾患、症状または障害を処置または予防する、(ii)特定の疾患、症状または障害のうちの1つまたは複数の症候を減弱させる、緩和する、または排除する、または(iii)本明細書に記載の特定の疾患、症状または障害のうちの1つまたは複数の症候の発症を予防または遅延させる、本発明の化合物または分子の量を示す。治療有効量は、化合物、処置される疾患の状態、処置される疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、投与の経路および形態、担当の医師または獣医の判断、ならびに他の因子に応じて変動する。
「医薬組成物」という用語は、薬学的に許容され得る賦形剤と一緒に治療有効量の医薬品有効成分を含む混合物または溶液であって、哺乳動物、例えばそれを必要とするヒトに投与される、混合物または溶液を示す。
PDHK1の阻害剤
本発明は、(i)式(I)
(式中、
R1はC1~6アルキルであり;
R2はC1~6アルキルであり;
R3は、OR4、-(CH2)n-R5、NR6R7、COR8またはR9であり;
R4は、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、ハロスルホニルおよびC1~6アルキルから独立して選択される置換基によって1回または2回置換されたフェニルであり;
R5は、カルバモイル、カルボキシまたはシアノによって置換されたフェニルであり;
R6は、H、C1~6アルキル、C1~6アルキルカルボニルまたはカルバモイルであり;
R7は、C2~6アルケニルスルホニル、
ハロゲン、ヒドロキシおよびハロスルホニルから独立して選択される置換基によって1回、2回もしくは3回置換されたベンゾイル、
CORa(式中、Raは、1,1-ジオキソチアニル、C1~6アルキル、シアノアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ハロC1~6アルキルカルボニル-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、C2~6アルケニルカルボニル-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、シアノアゼチジニルまたはシアノピペリジニルである)、
シアノ、ヒドロキシ、C1~6アルコキシ、ヒドロキシC1~6アルキルカルボニル、ハロスルホニル、ハロスルホニルオキシおよびC2~6アルケニルスルホニルから独立して選択される置換基によって1回もしくは2回置換されたフェニル、
シアノによって置換されたピラジニル、
ハロゲン、C1~6アルキル、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、C1~6アルキルスルホニル、ハロスルホニルおよびハロスルホニルオキシから独立して選択される置換基によって1回もしくは2回置換されたピリジニル、または
シアノによって置換されたピリミジニル
であり;
R8は、アミノ、C1~6アルキルアミノ、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
R9は、C1~6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、(カルボキシフェノキシ)フェニル、(カルバモイルフェノキシ)フェニルまたは(シアノフェノキシ)フェニルであり;
A1はCHであり;
A2はCRb(式中、Rbはハロゲンである)であり;
A3はCHであり;
nは1、2、3、4、5または6である)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
本発明は、(i)式(I)
(式中、
R1はC1~6アルキルであり;
R2はC1~6アルキルであり;
R3は、OR4、-(CH2)n-R5、NR6R7、COR8またはR9であり;
R4は、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、ハロスルホニルおよびC1~6アルキルから独立して選択される置換基によって1回または2回置換されたフェニルであり;
R5は、カルバモイル、カルボキシまたはシアノによって置換されたフェニルであり;
R6は、H、C1~6アルキル、C1~6アルキルカルボニルまたはカルバモイルであり;
R7は、C2~6アルケニルスルホニル、
ハロゲン、ヒドロキシおよびハロスルホニルから独立して選択される置換基によって1回、2回もしくは3回置換されたベンゾイル、
CORa(式中、Raは、1,1-ジオキソチアニル、C1~6アルキル、シアノアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ハロC1~6アルキルカルボニル-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、C2~6アルケニルカルボニル-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、シアノアゼチジニルまたはシアノピペリジニルである)、
シアノ、ヒドロキシ、C1~6アルコキシ、ヒドロキシC1~6アルキルカルボニル、ハロスルホニル、ハロスルホニルオキシおよびC2~6アルケニルスルホニルから独立して選択される置換基によって1回もしくは2回置換されたフェニル、
シアノによって置換されたピラジニル、
ハロゲン、C1~6アルキル、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、C1~6アルキルスルホニル、ハロスルホニルおよびハロスルホニルオキシから独立して選択される置換基によって1回もしくは2回置換されたピリジニル、または
シアノによって置換されたピリミジニル
であり;
R8は、アミノ、C1~6アルキルアミノ、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
R9は、C1~6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、(カルボキシフェノキシ)フェニル、(カルバモイルフェノキシ)フェニルまたは(シアノフェノキシ)フェニルであり;
A1はCHであり;
A2はCRb(式中、Rbはハロゲンである)であり;
A3はCHであり;
nは1、2、3、4、5または6である)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
本発明の別の実施形態は、(ii)式(II)
(式中、
R1はC1~6アルキルであり;
R2はC1~6アルキルであり;
R3aはHであり;
R3bは、OR4、-(CH2)n-R5、NR6R7またはCOR8であり;
R4は、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、ハロスルホニルおよびC1~6アルキルから独立して選択される置換基によって1回または2回置換されたフェニルであり;
R5は、カルバモイル、カルボキシまたはシアノによって置換されたフェニルであり;
R6は、H、C1~6アルキル、C1~6アルキルカルボニルまたはカルバモイルであり;
R7は、C2~6アルケニルスルホニル、
ハロゲン、ヒドロキシおよびハロスルホニルから独立して選択される置換基によって1回、2回もしくは3回置換されたベンゾイル、
CORa(式中、Raは、1,1-ジオキソチアニル、C1~6アルキル、シアノアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ハロC1~6アルキルカルボニル-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、C2~6アルケニルカルボニル-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、シアノアゼチジニルまたはシアノピペリジニルである)、
シアノ、ヒドロキシ、C1~6アルコキシ、ヒドロキシC1~6アルキルカルボニル、ハロスルホニル、ハロスルホニルオキシおよびC2~6アルケニルスルホニルから独立して選択される置換基によって1回もしくは2回置換されたフェニル、
シアノによって置換されたピラジニル、
ハロゲン、C1~6アルキル、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、C1~6アルキルスルホニル、ハロスルホニルおよびハロスルホニルオキシから独立して選択される置換基によって1回もしくは2回置換されたピリジニル、または
シアノによって置換されたピリミジニル
であり;
R8は、アミノ、C1~6アルキルアミノ、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
R3cはHまたはC1~6アルキルであり;
R3dはHまたはR9であり;R9は、C1~6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、(カルボキシフェノキシ)フェニル、(カルバモイルフェノキシ)フェニルまたは(シアノフェノキシ)フェニルであり;
R3eはHまたはハロゲンであり;
R3fはHであり;
A1はCHであり;
A2はCRb(式中、Rbはハロゲンである)であり;
A3はCHであり;
nは1、2、3、4、5または6である)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
(式中、
R1はC1~6アルキルであり;
R2はC1~6アルキルであり;
R3aはHであり;
R3bは、OR4、-(CH2)n-R5、NR6R7またはCOR8であり;
R4は、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、ハロスルホニルおよびC1~6アルキルから独立して選択される置換基によって1回または2回置換されたフェニルであり;
R5は、カルバモイル、カルボキシまたはシアノによって置換されたフェニルであり;
R6は、H、C1~6アルキル、C1~6アルキルカルボニルまたはカルバモイルであり;
R7は、C2~6アルケニルスルホニル、
ハロゲン、ヒドロキシおよびハロスルホニルから独立して選択される置換基によって1回、2回もしくは3回置換されたベンゾイル、
CORa(式中、Raは、1,1-ジオキソチアニル、C1~6アルキル、シアノアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ハロC1~6アルキルカルボニル-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、C2~6アルケニルカルボニル-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、シアノアゼチジニルまたはシアノピペリジニルである)、
シアノ、ヒドロキシ、C1~6アルコキシ、ヒドロキシC1~6アルキルカルボニル、ハロスルホニル、ハロスルホニルオキシおよびC2~6アルケニルスルホニルから独立して選択される置換基によって1回もしくは2回置換されたフェニル、
シアノによって置換されたピラジニル、
ハロゲン、C1~6アルキル、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、C1~6アルキルスルホニル、ハロスルホニルおよびハロスルホニルオキシから独立して選択される置換基によって1回もしくは2回置換されたピリジニル、または
シアノによって置換されたピリミジニル
であり;
R8は、アミノ、C1~6アルキルアミノ、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
R3cはHまたはC1~6アルキルであり;
R3dはHまたはR9であり;R9は、C1~6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、(カルボキシフェノキシ)フェニル、(カルバモイルフェノキシ)フェニルまたは(シアノフェノキシ)フェニルであり;
R3eはHまたはハロゲンであり;
R3fはHであり;
A1はCHであり;
A2はCRb(式中、Rbはハロゲンである)であり;
A3はCHであり;
nは1、2、3、4、5または6である)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、(iii)R4がホルミル(ヒドロキシ)フェニルである、(i)または(ii)に記載の式(I)または式(II)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、(iv)R4が3-ホルミル-4-ヒドロキシフェニルである、(i)~(iii)のいずれか1つに記載の式(I)または式(II)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、(v)R6がHである、(i)~(iv)のいずれか1つに記載の式(I)または式(II)の化合物である。
本発明のさらなる実施形態は、(vi)R7が、
CORa(式中、RaはC1~6アルキル、シアノアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ハロC1~6アルキルカルボニル-アザスピロ[3.3]ヘプタニルまたはC2~6アルケニルカルボニル-アザスピロ[3.3]ヘプタニルである)、
C1~6アルコキシ、ハロスルホニルおよびC2~6アルケニルスルホニルから独立して選択される置換基によって1回もしくは2回置換されたフェニル、または
シアノもしくはハロスルホニルオキシによって置換されたピリジニル
である、(i)~(v)のいずれか1つに記載の式(I)または式(II)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
CORa(式中、RaはC1~6アルキル、シアノアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ハロC1~6アルキルカルボニル-アザスピロ[3.3]ヘプタニルまたはC2~6アルケニルカルボニル-アザスピロ[3.3]ヘプタニルである)、
C1~6アルコキシ、ハロスルホニルおよびC2~6アルケニルスルホニルから独立して選択される置換基によって1回もしくは2回置換されたフェニル、または
シアノもしくはハロスルホニルオキシによって置換されたピリジニル
である、(i)~(v)のいずれか1つに記載の式(I)または式(II)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、(vii)R7が、
CORa(式中、Raは、アセチル、シアノアザスピロ[3.3]ヘプタニル、(クロロアセチル)アザスピロ[3.3]ヘプタニルまたは(プロペノイル)アザスピロ[3.3]ヘプタニルである)、
メトキシ、フルオロスルホニルおよびビニルスルホニルから独立して選択される置換基によって1回もしくは2回置換されたフェニル、または
シアノもしくはフルオロスルホニルオキシによって置換されたピリジニル
である、(i)~(vi)のいずれか1つに記載の式(I)または式(II)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
CORa(式中、Raは、アセチル、シアノアザスピロ[3.3]ヘプタニル、(クロロアセチル)アザスピロ[3.3]ヘプタニルまたは(プロペノイル)アザスピロ[3.3]ヘプタニルである)、
メトキシ、フルオロスルホニルおよびビニルスルホニルから独立して選択される置換基によって1回もしくは2回置換されたフェニル、または
シアノもしくはフルオロスルホニルオキシによって置換されたピリジニル
である、(i)~(vi)のいずれか1つに記載の式(I)または式(II)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、(viii)R9がC1~6アルキル、フェニルまたは(シアノフェノキシ)フェニルである、(i)~(vii)のいずれか1つに記載の式(I)または式(II)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、(ix)R9がメチル、フェニルまたは(シアノフェノキシ)フェニルである、(i)~(viii)のいずれか1つに記載の式(I)または式(II)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、(x)nが1である、(i)~(ix)のいずれか1つに記載の式(I)または式(II)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、(xi)
R1がC1~6アルキルであり;
R2がC1~6アルキルであり;
R3が、OR4、NR6R7またはR9であり;
R4がホルミル(ヒドロキシ)フェニルであり;
R6がHであり;
R7が、CORa(式中、RaはC1~6アルキル、シアノアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ハロC1~6アルキルカルボニル-アザスピロ[3.3]ヘプタニルまたはC2~6アルケニルカルボニル-アザスピロ[3.3]ヘプタニルである)、
C1~6アルコキシ、ハロスルホニルおよびC2~6アルケニルスルホニルから独立して選択される置換基によって1回もしくは2回置換されたフェニル、または
シアノもしくはハロスルホニルオキシによって置換されたピリジニル
であり;
R9がC1~6アルキル、フェニルまたは(シアノフェノキシ)フェニルであり;
A1がCHであり;
A2がCRb(式中、Rbはハロゲンである)であり;
A3がCHである、
(i)~(x)のいずれか1つに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその薬学的に許容され得る塩である。
R1がC1~6アルキルであり;
R2がC1~6アルキルであり;
R3が、OR4、NR6R7またはR9であり;
R4がホルミル(ヒドロキシ)フェニルであり;
R6がHであり;
R7が、CORa(式中、RaはC1~6アルキル、シアノアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ハロC1~6アルキルカルボニル-アザスピロ[3.3]ヘプタニルまたはC2~6アルケニルカルボニル-アザスピロ[3.3]ヘプタニルである)、
C1~6アルコキシ、ハロスルホニルおよびC2~6アルケニルスルホニルから独立して選択される置換基によって1回もしくは2回置換されたフェニル、または
シアノもしくはハロスルホニルオキシによって置換されたピリジニル
であり;
R9がC1~6アルキル、フェニルまたは(シアノフェノキシ)フェニルであり;
A1がCHであり;
A2がCRb(式中、Rbはハロゲンである)であり;
A3がCHである、
(i)~(x)のいずれか1つに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、(xii)
R1がエチルであり;
R2がメチルまたはエチルであり;
R3が、OR4、NR6R7またはR9であり;
R4がホルミル(ヒドロキシ)フェニルであり;
R6がHであり;
R7が、CORa(式中、Raは、メチル、シアノアザスピロ[3.3]ヘプタニル、(クロロアセチル)アザスピロ[3.3]ヘプタニルまたは(プロペノイル)アザスピロ[3.3]ヘプタニルである)、
メトキシ、フルオロスルホニルおよびビニルスルホニルから独立して選択される置換基によって1回もしくは2回置換されたフェニル、または
シアノもしくはフルオロスルホニルオキシによって置換されたピリジニル
であり;
R9がメチル、フェニルまたは(シアノフェノキシ)フェニルであり;
A1がCHであり;
A2がCRb(式中、Rbはフルオロである)であり;
A3がCHである、
(i)~(xi)のいずれか1つに記載の式(I)または式(II)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその薬学的に許容され得る塩である。
R1がエチルであり;
R2がメチルまたはエチルであり;
R3が、OR4、NR6R7またはR9であり;
R4がホルミル(ヒドロキシ)フェニルであり;
R6がHであり;
R7が、CORa(式中、Raは、メチル、シアノアザスピロ[3.3]ヘプタニル、(クロロアセチル)アザスピロ[3.3]ヘプタニルまたは(プロペノイル)アザスピロ[3.3]ヘプタニルである)、
メトキシ、フルオロスルホニルおよびビニルスルホニルから独立して選択される置換基によって1回もしくは2回置換されたフェニル、または
シアノもしくはフルオロスルホニルオキシによって置換されたピリジニル
であり;
R9がメチル、フェニルまたは(シアノフェノキシ)フェニルであり;
A1がCHであり;
A2がCRb(式中、Rbはフルオロである)であり;
A3がCHである、
(i)~(xi)のいずれか1つに記載の式(I)または式(II)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、(xiii)
R1がエチルであり;
R2がメチルまたはエチルであり;
R3が、OR4、NR6R7またはR9であり;
R4が3-ホルミル-4-ヒドロキシフェニルであり;
R6がHであり;
R7が、アセチル、2-シアノ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニル、2-(2-クロロアセチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニルまたは2-プロパ-2-エノイル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニル、4-フルオロスルホニル-3-メトキシフェニル、4-ビニルスルホニルフェニル、6-シアノ-3-ピリジニルまたは6-フルオロスルホニルオキシ-3-ピリジニルであり;
R9がメチル、フェニルまたは2-(4-シアノフェノキシ)フェニルであり;
A1がCHであり;
A2がCRb(式中、Rbはフルオロである)であり;
A3がCHである、
(i)~(xii)のいずれか1つに記載の式(I)または式(II)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその薬学的に許容され得る塩である。
R1がエチルであり;
R2がメチルまたはエチルであり;
R3が、OR4、NR6R7またはR9であり;
R4が3-ホルミル-4-ヒドロキシフェニルであり;
R6がHであり;
R7が、アセチル、2-シアノ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニル、2-(2-クロロアセチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニルまたは2-プロパ-2-エノイル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニル、4-フルオロスルホニル-3-メトキシフェニル、4-ビニルスルホニルフェニル、6-シアノ-3-ピリジニルまたは6-フルオロスルホニルオキシ-3-ピリジニルであり;
R9がメチル、フェニルまたは2-(4-シアノフェノキシ)フェニルであり;
A1がCHであり;
A2がCRb(式中、Rbはフルオロである)であり;
A3がCHである、
(i)~(xii)のいずれか1つに記載の式(I)または式(II)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、(xiv)
R1がC1~6アルキルであり;
R2がC1~6アルキルであり;
R3aがHであり;
R3bがOR4またはNR6R7であり;
R4がホルミル(ヒドロキシ)フェニルであり;
R6がHであり;
R7が、CORa(式中、RaはC1~6アルキル、シアノアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ハロC1~6アルキルカルボニル-アザスピロ[3.3]ヘプタニルまたはC2~6アルケニルカルボニル-アザスピロ[3.3]ヘプタニルである)、
C1~6アルコキシ、ハロスルホニルおよびC2~6アルケニルスルホニルから独立して選択される置換基によって1回もしくは2回置換されたフェニル、または
シアノもしくはハロスルホニルオキシによって置換されたピリジニル
であり;
R3cがHまたはC1~6アルキルであり;
R3dがHまたはR9であり;R9がC1~6アルキル、フェニルまたは(シアノフェノキシ)フェニルであり;
R3eがHであり;
R3fがHであり;
A1がCHであり;
A2がCRb(式中、Rbはハロゲンである)であり;
A3がCHである、
(i)~(xiii)のいずれか1つに記載の式(I)または式(II)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
R1がC1~6アルキルであり;
R2がC1~6アルキルであり;
R3aがHであり;
R3bがOR4またはNR6R7であり;
R4がホルミル(ヒドロキシ)フェニルであり;
R6がHであり;
R7が、CORa(式中、RaはC1~6アルキル、シアノアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ハロC1~6アルキルカルボニル-アザスピロ[3.3]ヘプタニルまたはC2~6アルケニルカルボニル-アザスピロ[3.3]ヘプタニルである)、
C1~6アルコキシ、ハロスルホニルおよびC2~6アルケニルスルホニルから独立して選択される置換基によって1回もしくは2回置換されたフェニル、または
シアノもしくはハロスルホニルオキシによって置換されたピリジニル
であり;
R3cがHまたはC1~6アルキルであり;
R3dがHまたはR9であり;R9がC1~6アルキル、フェニルまたは(シアノフェノキシ)フェニルであり;
R3eがHであり;
R3fがHであり;
A1がCHであり;
A2がCRb(式中、Rbはハロゲンである)であり;
A3がCHである、
(i)~(xiii)のいずれか1つに記載の式(I)または式(II)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、(xv)
R1がエチルであり;
R2がメチルまたはエチルであり;
R3aがHであり;
R3bがOR4またはNR6R7であり;
R4がホルミル(ヒドロキシ)フェニルであり;
R6がHであり;
R7が、CORa(式中、Raは、メチル、シアノアザスピロ[3.3]ヘプタニル、(クロロアセチル)アザスピロ[3.3]ヘプタニルまたは(プロペノイル)アザスピロ[3.3]ヘプタニルである)、
メトキシ、フルオロスルホニルおよびビニルスルホニルから独立して選択される置換基によって1回もしくは2回置換されたフェニル、または
シアノもしくはフルオロスルホニルオキシによって置換されたピリジニル
であり;
R3cがHまたはメチルであり;
R3dがHまたはR9であり;R9がメチル、フェニルまたは(シアノフェノキシ)フェニルであり;
R3eがHであり;
R3fがHであり;
A1がCHであり;
A2がCRb(式中、Rbはフルオロである)であり;
A3がCHである、
(i)~(xiv)のいずれか1つに記載の式(I)または式(II)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
R1がエチルであり;
R2がメチルまたはエチルであり;
R3aがHであり;
R3bがOR4またはNR6R7であり;
R4がホルミル(ヒドロキシ)フェニルであり;
R6がHであり;
R7が、CORa(式中、Raは、メチル、シアノアザスピロ[3.3]ヘプタニル、(クロロアセチル)アザスピロ[3.3]ヘプタニルまたは(プロペノイル)アザスピロ[3.3]ヘプタニルである)、
メトキシ、フルオロスルホニルおよびビニルスルホニルから独立して選択される置換基によって1回もしくは2回置換されたフェニル、または
シアノもしくはフルオロスルホニルオキシによって置換されたピリジニル
であり;
R3cがHまたはメチルであり;
R3dがHまたはR9であり;R9がメチル、フェニルまたは(シアノフェノキシ)フェニルであり;
R3eがHであり;
R3fがHであり;
A1がCHであり;
A2がCRb(式中、Rbはフルオロである)であり;
A3がCHである、
(i)~(xiv)のいずれか1つに記載の式(I)または式(II)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、(xvi)
R1がエチルであり;
R2がメチルまたはエチルであり;
R3aがHであり;
R3bがOR4またはNR6R7であり;
R4がホルミル(ヒドロキシ)フェニルであり;
R6がHであり;
R7が、アセチル、2-シアノ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニル、2-(2-クロロアセチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニルまたは2-プロパ-2-エノイル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニル、4-フルオロスルホニル-3-メトキシフェニル、4-ビニルスルホニルフェニル、6-シアノ-3-ピリジニルまたは6-フルオロスルホニルオキシ-3-ピリジニルであり;
R3cがHまたはメチルであり;
R3dがHまたはR9であり;R9がメチル、フェニルまたは2-(4-シアノフェノキシ)フェニルであり;
R3eがHであり;
R3fがHであり;
A1がCHであり;
A2がCRb(式中、Rbはフルオロである)であり;
A3がCHである、
(i)~(xv)のいずれか1つに記載の式(I)または式(II)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
R1がエチルであり;
R2がメチルまたはエチルであり;
R3aがHであり;
R3bがOR4またはNR6R7であり;
R4がホルミル(ヒドロキシ)フェニルであり;
R6がHであり;
R7が、アセチル、2-シアノ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニル、2-(2-クロロアセチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニルまたは2-プロパ-2-エノイル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニル、4-フルオロスルホニル-3-メトキシフェニル、4-ビニルスルホニルフェニル、6-シアノ-3-ピリジニルまたは6-フルオロスルホニルオキシ-3-ピリジニルであり;
R3cがHまたはメチルであり;
R3dがHまたはR9であり;R9がメチル、フェニルまたは2-(4-シアノフェノキシ)フェニルであり;
R3eがHであり;
R3fがHであり;
A1がCHであり;
A2がCRb(式中、Rbはフルオロである)であり;
A3がCHである、
(i)~(xv)のいずれか1つに記載の式(I)または式(II)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明の別の実施形態は、以下:
2-クロロ-4-[[(3R)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]安息香酸;
2-クロロ-4-[[(3R)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]安息香酸;
5-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド;
4-[[(3R)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]ベンゼンスルホニルフルオリド;
4-[[(3R)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]ベンゼンスルホニルフルオリド;
4-[[(3R)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルフルオリド;
4-[[(3R)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルフルオリド;
4-[[(3S)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]メチル]安息香酸;
4-[[(3S)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]メチル]ベンズアミド;
4-[[(3S)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]メチル]ベンゾニトリル;
4-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ベンゾニトリル;
4-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]-2-ヒドロキシ-ベンゾニトリル;
5-[[(3S)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸;
5-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸;
5-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル;
6-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-3-カルボニトリル;
5-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピラジン-2-カルボニトリル;
6-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリダジン-3-カルボニトリル;
5-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリミジン-2-カルボニトリル;
7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-[(3R)-3-[[6-(ヒドロキシメチル)-3-ピリジル]アミノ]-1-ピペリジル]-3-メチル-インドリン-2-オン;
7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-[(3R)-3-[4-(2-ヒドロキシアセチル)アニリノ]-1-ピペリジル]-3-メチル-インドリン-2-オン;
7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-3-[(3R)-3-[(6-メチルスルホニル-3-ピリジル)アミノ]-1-ピペリジル]インドリン-2-オン;
7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-[(3R)-3-[(6-ヒドロキシ-3-ピリジル)アミノ]-1-ピペリジル]-3-メチル-インドリン-2-オン;
3-クロロ-5-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル;
5-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-メチル-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル;
5-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]-メチル-アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-(6-シアノ-3-ピリジル)-N-[(3R)-1-[3-エチル-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アセトアミド;
1-(6-シアノ-3-ピリジル)-1-[(3R)-1-[3-エチル-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]尿素;
3-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ベンゼンスルホニルフルオリド;
4-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルフルオリド;
6-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-3-スルホニルフルオリド;
4-メチル-6-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-3-スルホニルフルオリド;
7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-(3-フルオロスルホニルオキシアニリノ)-1-ピペリジル]インドリン;
7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-(4-フルオロスルホニルオキシアニリノ)-1-ピペリジル]インドリン;
7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-[(6-フルオロスルホニルオキシ-3-ピリジル)アミノ]-1-ピペリジル]インドリン;
7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-3-[(3R)-3-(4-ビニルスルホニルアニリノ)-1-ピペリジル]インドリン-2-オン;
N-[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]-3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ベンズアミド;
N-[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]-1,1-ジオキソ-チアン-4-カルボキサミド;
2-シアノ-N-[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド;
1-シアノ-N-[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]ピペリジン-4-カルボキサミド;
2-シアノ-N-[(3R)-1-[3-エチル-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド;
2-(2-クロロアセチル)-N-[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド;
N-[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]-2-プロパ-2-エノイル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド;
3-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]カルバモイル]ベンゼンスルホニルフルオリド;
4-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]カルバモイル]ベンゼンスルホニルフルオリド;
7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-[(3R)-3-[(3-フルオロスルホニルオキシベンゾイル)アミノ]-1-ピペリジル]-3-メチル-2-オキソ-インドリン;
5-[[(3R,5R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-5-フルオロ-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル;
5-[[(3R,5S)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-5-フルオロ-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル;
5-[[(3R,5S)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-5-メチル-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル;
5-[[(3S,4S)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フルオロ-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル;
5-[[(3S,4S)-1-[3-エチル-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フルオロ-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル;
5-[[(3S,4S)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-ヒドロキシ-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル;
5-[[(3S,4R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-ヒドロキシ-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル;
N-[(3R,4R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-3-ピペリジル]アセトアミド;
N-[(3R,4R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-3-ピペリジル]エテンスルホンアミド;
1-シアノ-N-[(3R,4R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-3-ピペリジル]アゼチジン-3-カルボキサミド;
5-[[(3R,4R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル;
4-[2-[(3R,4R)-3-アセトアミド-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-ピペリジル]フェノキシ]安息香酸;
4-[2-[(3R,4R)-3-アセトアミド-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-ピペリジル]フェノキシ]ベンズアミド;
N-[(3R,4R)-4-[2-(4-シアノフェノキシ)フェニル]-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アセトアミド;
(3R,4R)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3R,4R)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3R,4R)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-N-メチル-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3R,4R)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-N-メチル-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3R,4R)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-N,4-ジフェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3R,4R)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-N,4-ジフェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3R,4R)-N-ベンジル-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3R,4R)-N-ベンジル-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S,4S)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド;および
(3S,4S)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド
から選択される式(I)または式(II)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
2-クロロ-4-[[(3R)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]安息香酸;
2-クロロ-4-[[(3R)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]安息香酸;
5-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド;
4-[[(3R)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]ベンゼンスルホニルフルオリド;
4-[[(3R)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]ベンゼンスルホニルフルオリド;
4-[[(3R)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルフルオリド;
4-[[(3R)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルフルオリド;
4-[[(3S)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]メチル]安息香酸;
4-[[(3S)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]メチル]ベンズアミド;
4-[[(3S)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]メチル]ベンゾニトリル;
4-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ベンゾニトリル;
4-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]-2-ヒドロキシ-ベンゾニトリル;
5-[[(3S)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸;
5-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸;
5-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル;
6-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-3-カルボニトリル;
5-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピラジン-2-カルボニトリル;
6-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリダジン-3-カルボニトリル;
5-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリミジン-2-カルボニトリル;
7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-[(3R)-3-[[6-(ヒドロキシメチル)-3-ピリジル]アミノ]-1-ピペリジル]-3-メチル-インドリン-2-オン;
7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-[(3R)-3-[4-(2-ヒドロキシアセチル)アニリノ]-1-ピペリジル]-3-メチル-インドリン-2-オン;
7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-3-[(3R)-3-[(6-メチルスルホニル-3-ピリジル)アミノ]-1-ピペリジル]インドリン-2-オン;
7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-[(3R)-3-[(6-ヒドロキシ-3-ピリジル)アミノ]-1-ピペリジル]-3-メチル-インドリン-2-オン;
3-クロロ-5-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル;
5-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-メチル-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル;
5-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]-メチル-アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-(6-シアノ-3-ピリジル)-N-[(3R)-1-[3-エチル-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アセトアミド;
1-(6-シアノ-3-ピリジル)-1-[(3R)-1-[3-エチル-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]尿素;
3-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ベンゼンスルホニルフルオリド;
4-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルフルオリド;
6-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-3-スルホニルフルオリド;
4-メチル-6-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-3-スルホニルフルオリド;
7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-(3-フルオロスルホニルオキシアニリノ)-1-ピペリジル]インドリン;
7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-(4-フルオロスルホニルオキシアニリノ)-1-ピペリジル]インドリン;
7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-[(6-フルオロスルホニルオキシ-3-ピリジル)アミノ]-1-ピペリジル]インドリン;
7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-3-[(3R)-3-(4-ビニルスルホニルアニリノ)-1-ピペリジル]インドリン-2-オン;
N-[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]-3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ベンズアミド;
N-[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]-1,1-ジオキソ-チアン-4-カルボキサミド;
2-シアノ-N-[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド;
1-シアノ-N-[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]ピペリジン-4-カルボキサミド;
2-シアノ-N-[(3R)-1-[3-エチル-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド;
2-(2-クロロアセチル)-N-[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド;
N-[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]-2-プロパ-2-エノイル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド;
3-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]カルバモイル]ベンゼンスルホニルフルオリド;
4-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]カルバモイル]ベンゼンスルホニルフルオリド;
7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-[(3R)-3-[(3-フルオロスルホニルオキシベンゾイル)アミノ]-1-ピペリジル]-3-メチル-2-オキソ-インドリン;
5-[[(3R,5R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-5-フルオロ-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル;
5-[[(3R,5S)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-5-フルオロ-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル;
5-[[(3R,5S)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-5-メチル-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル;
5-[[(3S,4S)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フルオロ-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル;
5-[[(3S,4S)-1-[3-エチル-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フルオロ-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル;
5-[[(3S,4S)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-ヒドロキシ-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル;
5-[[(3S,4R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-ヒドロキシ-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル;
N-[(3R,4R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-3-ピペリジル]アセトアミド;
N-[(3R,4R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-3-ピペリジル]エテンスルホンアミド;
1-シアノ-N-[(3R,4R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-3-ピペリジル]アゼチジン-3-カルボキサミド;
5-[[(3R,4R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル;
4-[2-[(3R,4R)-3-アセトアミド-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-ピペリジル]フェノキシ]安息香酸;
4-[2-[(3R,4R)-3-アセトアミド-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-ピペリジル]フェノキシ]ベンズアミド;
N-[(3R,4R)-4-[2-(4-シアノフェノキシ)フェニル]-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アセトアミド;
(3R,4R)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3R,4R)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3R,4R)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-N-メチル-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3R,4R)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-N-メチル-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3R,4R)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-N,4-ジフェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3R,4R)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-N,4-ジフェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3R,4R)-N-ベンジル-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3R,4R)-N-ベンジル-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S,4S)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド;および
(3S,4S)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド
から選択される式(I)または式(II)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
医薬組成物および投与
別の実施形態は、本発明の化合物と、治療不活性担体、希釈剤または添加物とを含有する医薬組成物または医薬、ならびにこのような組成物および医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式(I)の化合物が、周囲温度で、適切なpHで、および所望の程度の純度で、生理学的に許容され得る担体、すなわち、使用される投与量および濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、生薬投与形態に製剤化され得る。製剤のpHは、特定の使用および化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約3~約8の範囲のどこかである。一例では、式(I)の化合物は、pH5の酢酸緩衝液で製剤化される。別の実施形態では、式(I)の化合物が無菌である。化合物は、例えば、固体もしくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として貯蔵され得る。
別の実施形態は、本発明の化合物と、治療不活性担体、希釈剤または添加物とを含有する医薬組成物または医薬、ならびにこのような組成物および医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式(I)の化合物が、周囲温度で、適切なpHで、および所望の程度の純度で、生理学的に許容され得る担体、すなわち、使用される投与量および濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、生薬投与形態に製剤化され得る。製剤のpHは、特定の使用および化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約3~約8の範囲のどこかである。一例では、式(I)の化合物は、pH5の酢酸緩衝液で製剤化される。別の実施形態では、式(I)の化合物が無菌である。化合物は、例えば、固体もしくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として貯蔵され得る。
組成物は、良好な医療行為と一致した様式で製剤化、投薬、および投与される。本文脈で考慮する因子としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画、および医学専門家に既知の他の因子が挙げられる。投与される化合物の「有効量」は、このような考慮によって支配され、PDHK1によるPDCのE1サブユニットのリン酸化を阻害するのに必要な最小量である。例えば、このような量は、正常な細胞、または全体として哺乳動物に毒性である量を下回り得る。
一例では、1回の投薬当たり非経口投与される本発明の化合物の薬学的有効量は、1日当たり約0.01~100mg/患者の体重kg、あるいは約0.1~20mg/患者の体重kgの範囲となり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、0.3~15mg/kg/日となる。別の実施形態では、錠剤およびカプセル剤などの経口単位剤形が、好ましくは、約25~100mgの本発明の化合物を含有する。
本発明の化合物は、経口、局所(頬側および舌下を含む)、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内および硬膜外および鼻腔内、ならびに局所処置が所望される場合、病巣内投与を含む任意の適切な手段によって投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内または皮下投与を含む。
本発明の化合物は、任意の簡便な投与形態、例えば錠剤、粉末、カプセル剤、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐剤、ゲル、エマルジョン、パッチ等で投与され得る。このような組成物は、医薬品における従来の構成成分、例えば希釈剤、担体、pH調整剤、甘味剤、充填剤、およびさらなる活性剤を含有することができる。
典型的な製剤は、本発明の化合物および担体または賦形剤を混合することによって調製される。適切な担体および賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ansel,HowardC.ら、Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott、Williams&Wilkins、2004;Gennaro,Alfonso R.ら、Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott、Williams&Wilkins、2000;およびRowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago、Pharmaceutical Press、2005に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物(すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物)の優れた見栄えを提供、または医薬品(すなわち、医薬)の製造を補助するために、1種または複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、乳白剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤および他の既知の添加剤も含み得る。
好適な経口剤形の例は、約30~90mgの無水ラクトース、約5~40mgのクロスカルメロースナトリウム、約5~30mgのポリビニルピロリドン(PVP)K30、および約1~10mgのステアリン酸マグネシウムを配合された約25mg~500mgの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末化成分は、最初に一緒に混合され、その後、PVPの溶液と混合される。得られた組成物を乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して、錠剤形態に圧縮することができる。エアゾール製剤の例は、例えば5~400mgの本発明の化合物を好適な緩衝溶液、例えば、リン酸緩衝剤に溶解し、所望される場合、等張化剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製され得る。溶液は、不純物および汚染物を除去するために、例えば、0.2ミクロンのフィルタを使用してフィルタにかけられ得る。
したがって、ある実施形態は、式(I)の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を含む。さらなる実施形態は、式(I)の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容され得る塩を、薬学的に許容され得る担体または賦形剤と共に含む医薬組成物を含む。
別の実施形態は、炎症性疾患の処置に使用するための式(I)の化合物を含む医薬組成物を含む。別の実施形態は、がんの処置に使用するための式(I)の化合物を含む医薬組成物を含む。
以下の実施例AおよびBは、本発明の典型的な組成物を例示するが、単にその代表としての役割を持つ。
組成A
本発明の化合物は、有効成分として、以下の組成の錠剤を生産するために、それ自体公知の様式で使用することができる。
本発明の化合物は、有効成分として、以下の組成の錠剤を生産するために、それ自体公知の様式で使用することができる。
錠剤あたり
有効成分 200mg
微結晶セルロース 155mg
コーンスターチ 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
425mg
有効成分 200mg
微結晶セルロース 155mg
コーンスターチ 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
425mg
組成B
本発明の化合物は、有効成分として、以下の組成のカプセル剤を生産するために、それ自体公知の様式で使用することができる。
本発明の化合物は、有効成分として、以下の組成のカプセル剤を生産するために、それ自体公知の様式で使用することができる。
カプセル剤あたり
有効成分 100.0mg
コーンスターチ 20.0mg
ラクトース 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
220.0mg
有効成分 100.0mg
コーンスターチ 20.0mg
ラクトース 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
220.0mg
適応症および処置方法
本発明の化合物は、PDHK1および/またはPDHK2および/またはPDHK3のキナーゼ活性を阻害し、したがって、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体の活性を増強する。したがって、本発明の化合物は、免疫細胞およびがん細胞において解糖を減少させ、酸化的リン酸化を促進するのに有用である。本発明の化合物は、IBD、COPD、IPF、乾癬または全身性エリテマトーデス(SLE)を処置するのに有用である。あるいは、本発明の化合物は、急速な増殖を支援するために過解糖が必要とされる中咽頭扁平上皮癌、肝臓がん、肺がん、胃がんおよび結腸がんを処置するのに有用である。より広くは、化合物は、T細胞、B細胞およびマクロファージによって駆動される自己免疫疾患および炎症性疾患、ならびに過解糖代謝を伴う全ての種類のがんの処置に使用することができる。
本発明の化合物は、PDHK1および/またはPDHK2および/またはPDHK3のキナーゼ活性を阻害し、したがって、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体の活性を増強する。したがって、本発明の化合物は、免疫細胞およびがん細胞において解糖を減少させ、酸化的リン酸化を促進するのに有用である。本発明の化合物は、IBD、COPD、IPF、乾癬または全身性エリテマトーデス(SLE)を処置するのに有用である。あるいは、本発明の化合物は、急速な増殖を支援するために過解糖が必要とされる中咽頭扁平上皮癌、肝臓がん、肺がん、胃がんおよび結腸がんを処置するのに有用である。より広くは、化合物は、T細胞、B細胞およびマクロファージによって駆動される自己免疫疾患および炎症性疾患、ならびに過解糖代謝を伴う全ての種類のがんの処置に使用することができる。
合成
本発明の化合物は、任意の従来手段によって調製することができる。これらの化合物およびそれらの出発物質を合成する適切な方法は、以下のスキームおよび実施例に提供されている。さらに、特に明記しない限り、全ての反応、反応条件、略語および記号は、有機化学の当業者に周知の意味を有する。
本発明の化合物は、任意の従来手段によって調製することができる。これらの化合物およびそれらの出発物質を合成する適切な方法は、以下のスキームおよび実施例に提供されている。さらに、特に明記しない限り、全ての反応、反応条件、略語および記号は、有機化学の当業者に周知の意味を有する。
スキーム1
(式中、R1はC1~6アルキルであり;R2はC1~6アルキルであり;A1はCHであり;A2はCRb(式中、Rbはハロゲンである)であり;
A3はCHであり;各Xは独立してFまたはClである)。
(式中、R1はC1~6アルキルであり;R2はC1~6アルキルであり;A1はCHであり;A2はCRb(式中、Rbはハロゲンである)であり;
A3はCHであり;各Xは独立してFまたはClである)。
式(III)の化合物は、スキーム1に従って調製することができる。オルトハロニトロベンゼン(X)をアミンR1-NH2(XI)で求核置換すると、アニリン(XII)が得られる。アニリン(XII)をジ-tert-ブチルカーボネートで保護して、保護されたアニリン(XIII)を得ることができる。保護されたアニリン(XIII)をマロン酸ジメチルで芳香族求核置換すると、ニトロ-マロネート(XIV)が得られる。ニトロマロネート(XIV)をLiClで処理すると、脱炭酸が起こり、ニトロフェニルアセテート(XV)が得られた。ニトロフェニルアセテート(XV)をNaHおよびtBuOKなどの塩基で脱プロトン化し、次いで、式(XVI)の化合物でアルキル化して、式(XVII)の化合物を得た。ニトロ基の還元により、インドリノン(XVIII)が得られ、その3位をピリジニウムトリブロミドによって選択的に臭素化して、式(III)の化合物を得ることができる。
式(IV)および式(V)の化合物は、スキーム2に従って調製することができる。DIPEAおよびK2CO3などの塩基の存在下で、式(III)の化合物を置換されたピペリジン(XIX)で求核置換すると、式(XX)の化合物が得られる。トリフルオロ酢酸などの適切な酸を使用して、Boc基を脱保護すると式(IV)の最終化合物が得られる。
DIPEAおよびK2CO3などの塩基の存在下で、式(III)の化合物を置換されたピペリジン(XXI)で求核置換すると、式(XXII)の化合物が得られる。Boc基を脱保護すると、式(XXIII)の化合物が得られる。式(XXIV)の化合物と式(XXIII)の化合物との間のその後の反応を、DIPEAおよびK2CO3などの塩基の存在下での芳香族置換、アシル化、スルホン化またはカップリングによって達成して、式(V)の最終化合物を得ることができる。
スキーム3
(式中、1、R2、R3a、R3c、R3d、R3e、R3f、A1、A2およびA3は式(IV)および式(V)の化合物について上に定義される通りであり;R10は1,1-ジオキソチアニル、C1~6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;PGは窒素保護基(例えば、Cbz、FMOCまたはベンジル)であり;環Bは非置換または置換ヘテロシクリル、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアザスピロ[3.3]ヘプタニルであり;Wは、シアノ、ハロC1~6アルキルカルボニル、C2~6アルケニルカルボニルまたはC2~6アルケニルスルホニルである)。
(式中、1、R2、R3a、R3c、R3d、R3e、R3f、A1、A2およびA3は式(IV)および式(V)の化合物について上に定義される通りであり;R10は1,1-ジオキソチアニル、C1~6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;PGは窒素保護基(例えば、Cbz、FMOCまたはベンジル)であり;環Bは非置換または置換ヘテロシクリル、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアザスピロ[3.3]ヘプタニルであり;Wは、シアノ、ハロC1~6アルキルカルボニル、C2~6アルケニルカルボニルまたはC2~6アルケニルスルホニルである)。
式(VI)および式(VII)の化合物は、スキーム3に従って調製することができる。DIPEAおよびK2CO3などの塩基の存在下で、式(III)の化合物を置換されたピペリジン(XXV)で求核置換すると、式(XXVI)の化合物が得られる。式(XXVI)の化合物は、ピペリジン環中の窒素保護基の選択的脱保護を受けて式(XXVII)の化合物を与え、これをHATUなどのカップリング試薬の存在下で酸(XXVIII)と縮合させて式(XXIX)の化合物を得る。Boc基の脱保護およびその後のDIPEA、TEAおよびKOAcなどの塩基の存在下でのBrCN、クロロアセチルクロリド、ビニルホルミルクロリド、置換ビニルホルミルクロリド、ビニルスルホニルクロリドまたは置換ビニルスルホニルクロリドなどとの反応により、式(VI)の最終化合物が得られる。
カルボン酸(XXXI)を、HATUなどのカップリング試薬の存在下でアミン(XXVII)と縮合させて、式(XXXII)の化合物を得ることができる。トリフルオロ酢酸などの適切な酸を使用して、Boc基を脱保護すると式(VII)の最終化合物が得られる。
本発明の化合物は、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの混合物として得ることができ、これらは、当技術分野で周知の方法、例えば、(キラル)HPLCまたはSFCによって分離することができる。
本発明はまた、式(I)または式(II)の化合物を調製するための方法であって、以下の工程:
a)トリフルオロ酢酸などの適切な酸を使用して、式(XX)
の化合物を脱保護して、式(IV)
の化合物を形成する工程;
b)DIPEAおよびK2CO3などの塩基の存在下での芳香族置換、アシル化、スルホン化またはカップリングを介して、式(XXIV)の化合物、R7-Qと式(XXIII)
の化合物との間で反応させて、式(V)
の最終化合物を得る工程;
c)DIPEA、TEAおよびKOAcなどの塩基の存在下での式(XXX)
の化合物とBrCN、C2~6アルケニルカルボニルクロリドまたはC2~6アルケニルスルホニルクロリドの反応を介して、式(VI)
の化合物を形成する工程;
d)トリフルオロ酢酸を使用して、式(XXXII)
の化合物を脱保護して、式(VII)
の化合物を得る工程
(式中、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R3a、R3c、R3d、R3e、R3f、A1、A2、A3、nおよびXは上に定義される通りであり、PGは窒素保護基(例えば、Cbz、FMOCまたはベンジル)であり;環Bは1~3個の窒素原子を含有する非置換または置換ヘテロシクリル、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアザスピロ[3.3]ヘプタニルであり;Wは、シアノ、ハロC1~6アルキルカルボニル、C2~6アルケニルカルボニルまたはC2~6アルケニルスルホニルであり;Rcは、NR6R7、OR4または-(CH2)n-R5であり;R10は、1,1-ジオキソチアニル、C1~6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである)
のいずれかを含む、方法に関する。
a)トリフルオロ酢酸などの適切な酸を使用して、式(XX)
の化合物を脱保護して、式(IV)
の化合物を形成する工程;
b)DIPEAおよびK2CO3などの塩基の存在下での芳香族置換、アシル化、スルホン化またはカップリングを介して、式(XXIV)の化合物、R7-Qと式(XXIII)
の化合物との間で反応させて、式(V)
の最終化合物を得る工程;
c)DIPEA、TEAおよびKOAcなどの塩基の存在下での式(XXX)
の化合物とBrCN、C2~6アルケニルカルボニルクロリドまたはC2~6アルケニルスルホニルクロリドの反応を介して、式(VI)
の化合物を形成する工程;
d)トリフルオロ酢酸を使用して、式(XXXII)
の化合物を脱保護して、式(VII)
の化合物を得る工程
(式中、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R3a、R3c、R3d、R3e、R3f、A1、A2、A3、nおよびXは上に定義される通りであり、PGは窒素保護基(例えば、Cbz、FMOCまたはベンジル)であり;環Bは1~3個の窒素原子を含有する非置換または置換ヘテロシクリル、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアザスピロ[3.3]ヘプタニルであり;Wは、シアノ、ハロC1~6アルキルカルボニル、C2~6アルケニルカルボニルまたはC2~6アルケニルスルホニルであり;Rcは、NR6R7、OR4または-(CH2)n-R5であり;R10は、1,1-ジオキソチアニル、C1~6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである)
のいずれかを含む、方法に関する。
式(I)または式(II)の化合物はまた、上記の方法によって製造される場合、本発明の目的となる。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
略語
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
本明細書で使用される略語は、以下の通りである:
ACN:アセトニトリル
AISF:4-(アセチルアミノ)フェニル]イミドジスルフリルジフルオリド
Boc2O:二炭酸ジ-tert-ブチル
DABSO:1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンビス(二酸化硫黄)付加物
DBU:1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ-7-エン
DCE:ジクロロエタン
DCM:ジクロロメタン
DIPEAまたはDIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA:N,N-ジメチルアセトアミド
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
EAまたはEtOAc:酢酸エチル
FA:ギ酸
HATU:1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
IC50:50%阻害濃度
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
MS:質量分析法
MTBE:メチルtert-ブチルエーテル
NFSI:N-フルオロベンゼンスルホンイミド
PE:石油エーテル
PMB:p-メトキシベンジルまたは4-メトキシベンジル
prep-HPLC:分取高速液体クロマトグラフィー
prep-TLC:分取薄層クロマトグラフィー
rt:室温
RT:保持時間
RPLC:逆相液体クロマトグラフィー
RuPhos Pd G2:クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)第2世代
SFC:超臨界流体クロマトグラフィー
SEMCl:2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド
TFA:トリフルオロ酢酸
TFAA:トリフルオロ酢酸無水物
TLC:薄層クロマトグラフィー
TMP:2,2,6,6-テトラメチルピペリジン
v/v 体積比
ACN:アセトニトリル
AISF:4-(アセチルアミノ)フェニル]イミドジスルフリルジフルオリド
Boc2O:二炭酸ジ-tert-ブチル
DABSO:1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンビス(二酸化硫黄)付加物
DBU:1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ-7-エン
DCE:ジクロロエタン
DCM:ジクロロメタン
DIPEAまたはDIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA:N,N-ジメチルアセトアミド
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
EAまたはEtOAc:酢酸エチル
FA:ギ酸
HATU:1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
IC50:50%阻害濃度
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
MS:質量分析法
MTBE:メチルtert-ブチルエーテル
NFSI:N-フルオロベンゼンスルホンイミド
PE:石油エーテル
PMB:p-メトキシベンジルまたは4-メトキシベンジル
prep-HPLC:分取高速液体クロマトグラフィー
prep-TLC:分取薄層クロマトグラフィー
rt:室温
RT:保持時間
RPLC:逆相液体クロマトグラフィー
RuPhos Pd G2:クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)第2世代
SFC:超臨界流体クロマトグラフィー
SEMCl:2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド
TFA:トリフルオロ酢酸
TFAA:トリフルオロ酢酸無水物
TLC:薄層クロマトグラフィー
TMP:2,2,6,6-テトラメチルピペリジン
v/v 体積比
一般的な実験条件
中間体および最終化合物を、以下の機器のうちの1つを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した:i)Biotage SP1システムおよびQuad 12/25カートリッジモジュール;ii)ISCOコンビフラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルブランドおよび細孔径:i)KP-SIL 60Å、粒径:40~60μm;ii)CAS登録番号:シリカゲル:63231-67-4、粒径:47~60ミクロンシリカゲル;iii)Qingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd製のZCX、細孔:200~300または300~400。
中間体および最終化合物を、以下の機器のうちの1つを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した:i)Biotage SP1システムおよびQuad 12/25カートリッジモジュール;ii)ISCOコンビフラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルブランドおよび細孔径:i)KP-SIL 60Å、粒径:40~60μm;ii)CAS登録番号:シリカゲル:63231-67-4、粒径:47~60ミクロンシリカゲル;iii)Qingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd製のZCX、細孔:200~300または300~400。
中間体および最終化合物を、XBridge(商標)Prep-C18(5μm、OBD(商標)30×100mm)カラム、SunFire(商標)Prep-C18(5μm、OBD(商標)30×100mm)カラム、Phenomenex Synergi-C18(10μm、25×150mm)またはPhenomenex Gemini-C18(10μm、25×150mm)を使用する逆相カラムでの分取HPLCによって精製した。Waters AutoP精製システム(Sample Manager 2767、ポンプ2525、検出器:Micromass ZQおよびUV2487、溶媒システム:アセトニトリルおよび水中0.1%水酸化アンモニウム;アセトニトリルおよび水中0.1%FAまたはアセトニトリルおよび水中0.1%TFA)。またはGilson-281精製システム(ポンプ322、検出器:UV 156、溶媒システム:アセトニトリルおよび水中0.05%水酸化アンモニウム;アセトニトリルおよび水中0.225%FA;アセトニトリルおよび水中0.05%HCl;アセトニトリルおよび水中0.075%TFA;またはアセトニトリルおよび水)。
中間体および最終化合物を、SWPAFLASH(登録商標)SW080 Bonded Spherical C18(20~45μm、100Å)カラムまたはBiotage(登録商標)Sfar C18(30μm、100Å)カラムを使用して、ISCO combi-flashクロマトグラフィー機器でRPLC(逆相液体クロマトグラフィー)によって精製した。Waters AutoP精製システム(Sample Manager 2767、ポンプ2525、検出器:Micromass ZQおよびUV2487、溶媒システム:アセトニトリルおよび水中0.1%水酸化アンモニウム;アセトニトリルおよび水中0.1%FAまたはアセトニトリルおよび水中0.1%TFA)。
SFCキラル分離について、中間体を、Mettler Toledo Multigram IIIシステムSFC、Waters 80Q分取SFCまたはThar80分取SFC、溶媒システム:CO2およびIPA(IPA中0.5% TEA)またはCO2およびMeOH(MeOH中0.1% NH3・H2O)、背圧100bar、検出UV@ 254または220nmを使用して、キラルカラム(Daicel chiralpak IC、5μm、30×250mm)、AS(10μm、30×250mm)またはAD(10μm、30×250mm)によって分離した。
化合物のLC/MSスペクトルを、LC/MS(Waters(商標)Alliance 2795-Micromass ZQ、Shimadzu Alliance 2020-Micromass ZQまたはAgilent Alliance 6110-Micromass ZQ)を使用して得た。LC/MS条件は以下の通りであった(実行時間3分または1.5分):
酸性条件I:A:H2O中0.1%TFA;B:アセトニトリル中0.1%TFA;
酸性条件II:A:H2O中0.0375%TFA;B:アセトニトリル中0.01875%TFA;
塩基性条件I:A:H2O中0.1% NH3・H2O;B:アセトニトリル;
塩基性条件II:H2O中0.025%NH3・H2O;B:アセトニトリル;
中性条件:A::H2O;B:アセトニトリル。
酸性条件I:A:H2O中0.1%TFA;B:アセトニトリル中0.1%TFA;
酸性条件II:A:H2O中0.0375%TFA;B:アセトニトリル中0.01875%TFA;
塩基性条件I:A:H2O中0.1% NH3・H2O;B:アセトニトリル;
塩基性条件II:H2O中0.025%NH3・H2O;B:アセトニトリル;
中性条件:A::H2O;B:アセトニトリル。
質量スペクトル(MS):一般的に、親質量を示すイオンのみを報告し、特に明記しない限り、引用される質量イオンは正の質量イオン(M+H)+である。
NMRスペクトルは、Bruker Avance 400MHzまたは500MHzを使用して取得した。
マイクロ波支援反応は、Biotage Initiator Sixtyマイクロ波合成装置で行った。空気に敏感な試薬を伴う全ての反応は、アルゴンまたは窒素雰囲気下で実施した。試薬は、特に明記しない限り、さらに精製することなく、商業的な供給元から受け取ったまま使用した。
調製実施例
以下の実施例は、本発明の意味を説明することを意図しているが、決して本発明の意味の範囲内での限定を表すものではない。
以下の実施例は、本発明の意味を説明することを意図しているが、決して本発明の意味の範囲内での限定を表すものではない。
工程(a):N-エチル-3,5-ジフルオロ-2-ニトロ-アニリン(化合物A1.2)の調製
2,4,6-トリフルオロニトロベンゼン(化合物A1.1、200.0g、1129mmol)および炭酸カリウム(306.0g、2213mmol)のTHF(1000mL)中懸濁液に、0℃でエチルアミン(THF中2N、570.5mL、1141mmol)を15分以内に滴加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。残渣をPE(500mL)中で再結晶して、化合物A1.2(200.0g、収率87.6%)を得た。MS:計算値203[(M+H)+]、実測値203[(M+H)+]。
工程(b):tert-ブチルN-(3,5-ジフルオロ-2-ニトロ-フェニル)-N-エチル-カルバメート(化合物A1.3)の調製
N-エチル-3,5-ジフルオロ-2-ニトロ-アニリン(化合物A1.2、200.0g、791.5mmol)のTHF(2000mL)の溶液に、ジ-t-ブチルジカーボネート(345.0g、1580mmol)、DMAP(9.6g、78.6mmol)およびDIEA(307.0mL、2375mmol)を添加し、得られた反応混合物を65℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0%~15% EA)によって精製して化合物A1.3(215g、収率89.8%)を得た。MS:計算値203[(M-Boc+H)+]、実測値203[(M-Boc+H)+]。
工程(c):ジメチル2-[3-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロ-フェニル]プロパンジオエート(化合物A1.4)の調製
tert-ブチルN-(3,5-ジフルオロ-2-ニトロ-フェニル)-N-エチル-カルバメート(化合物A1.3、200.0g、463.16mmol)およびマロン酸ジメチル(78.7mL、688.8mmol)のDMF(2000mL)中溶液に炭酸カリウム(252.0g、1823mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水(5000mL)で希釈し、1NHClによってPH約6に酸性化し、EA(2000mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0%~20%EA)によって精製して、化合物A1.4(85g、収率44.3%)を得た。MS:計算値315[(M-Boc+H)+]、実測値315[(M-Boc+H)+]。
工程(d):メチル2-[3-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロ-フェニル]アセテート(化合物A1.5)の調製
ジメチル2-[3-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロ-フェニル]プロパンジオエート(化合物A1.4、85.0g、205.1mmol)のDMSO(500mL)中溶液に、塩化リチウム(4.8g、113.5mmol)の水(8.0mL、445.1mmol)中溶液を添加し、得られた混合物を100℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水(5000mL)に注ぎ入れ、EA(1000mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中10%~50% EA)によって精製して、化合物A1.5(36g、収率49.3%)を得た。MS:計算値301[(M-55)+]、実測値301[(M-55)+]。
工程(e):メチル2-[3-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロ-フェニル]プロパノエート(化合物A1.6)の調製
NaH(鉱油中60%分散液、377.2mg、9.43mmol)を、2-[3-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロ-フェニル]酢酸メチルエステル(化合物A1.5、5.0g、14.0mmol)のDMF(30mL)中溶液に0℃で少しずつ添加し、反応混合物をこの温度で30分間撹拌し、次いで、ヨードメタン(2.4g、1.1mL、16.8mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を室温にゆっくり加温し、2時間撹拌した。反応物を飽和NH4水溶液でクエンチし、EAで3回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g、PE中0%~20% EA)によって精製して、化合物A1.6(4.2g、80.8%)を得た。MS:計算値393[(M+Na)+]、実測値393[(M+Na)+]。
工程(f):tert-ブチルN-エチル-N-(5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル)カルバメート(化合物A1.7)の調製
メチル2-[3-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロ-フェニル]プロパノエート(化合物A1.6、3.8g、10.3mmol)の酢酸(60mL)中攪拌溶液に、室温で鉄(5.73g、103mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で2時間撹拌した。混合物を、まだ温かいうちに、celiteの層を通してフィルタにかけ、より多くの酢酸を使用して残留生成物を洗い流した。濾液を高真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、120g、PE中0%~80%)によって精製して、化合物A1.7(2.6g、収率82.5%)を得た。MS:計算値307[(M-H)-]、実測値307[(M-H)-]。
工程(g):tert-ブチルN-(3-ブロモ-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル)-N-エチル-カルバメート(中間体A)の調製
tert-ブチルN-エチル-N-(5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル)カルバメート(化合物A1.7、3.6g、11.7mmol)のt-BuOH/水(v:v=20:1、63mL)中溶液にピリジニウムトリブロミド(5.58g、17.55mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(300mL)で希釈し、EA(100mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g、PE中0%~70% EA)によって精製して、中間体A(3.9g、86.3%)を得た。MS:計算値387、389[(M-55)+]、実測値331、333[(M-55)+]。
工程(e)においてヨードメタンをヨードエタンで置き換えることによって、tert-ブチルN-(3-ブロモ-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル)-N-エチル-カルバメート(中間体A)と同様にtert-ブチルN-(3-ブロモ-3-エチル-5-フルオロ-2-オキソ-インドリン-7-イル)-N-エチル-カルバメート(中間体B)を調製した。MS:計算値346[(M-55+H)+]、実測値346[(M-55+H)+]。
工程(a):tert-ブチル(3R)-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物C1.2)の調製
tert-ブチル(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(化合物C1.1、10.0g、49.9mmol)のTHF(200mL)中溶液に、Cbz-OSu(14.9g、59.9mmol)およびDIEA(9661.5mg、74.9mmol)を添加し、得られた混合物を25℃で2時間撹拌した。反応物を1NHCl(水溶液50mL)でクエンチし、EA(50mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中20%~50%EA)によって精製して、化合物C1.2(13.0g、収率78.0%)を得た。MS:計算値335[(M+H)+];実測値357[(M+Na)+]。
工程(b):tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-1-ピペリジル]インドリン-7-イル]カルバメート(化合物C1.3)の調製
tert-ブチル(3R)-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物C1.2、3.0g、8.98mmol)のDCM(50mL)中溶液に、HCl/ジオキサン(4N、10mL、40mmol)を添加した。得られた懸濁液を室温で20時間撹拌し、次いで、濃縮して固体を得た。残渣およびDIEA(5.79g、44.9mmol)のイソプロパノール(60mL)中溶液に、tert-ブチルN-(3-ブロモ-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル)-N-エチル-カルバメート(中間体A、3.47g、8.98mmol)を添加した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を水(300mL)で希釈し、EA(80mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g、PE中20%~100% EA)によって精製して、化合物C1.3(3.3g、収率68.1%)を得た。MS:計算値541[(M+H)+];実測値541[(M+H)+]。
工程(c):tert-ブチルN-[3-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジル]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル]-N-エチル-カルバメート(中間体C)の調製
MeOH(150mL)中のtert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-1-ピペリジル]インドリン-7-イル]カルバメート(化合物C、3.3g、6.1mmol)およびPd-C(200mg)の混合物を水素バルーンによって室温で5時間水素化した。触媒を濾別した後、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g、DCM中0%~10% MeOH)によって精製して、中間体C(2.0g、収率80.8%)を得た。MS:計算値407[(M+H)+];実測値407[(M+H)+]。
工程(b)においてtert-ブチルN-(3-ブロモ-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル)-N-エチル-カルバメート(中間体A)をtert-ブチルN-(3-ブロモ-3-エチル-5-フルオロ-2-オキソ-インドリン-7-イル)-N-エチル-カルバメート(中間体B)で置き換えることによって、tert-ブチルN-[3-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジル]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル]-N-エチル-カルバメート(中間体C)と同様にtert-ブチルN-[3-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジル]-3-エチル-5-フルオロ-2-オキソ-インドリン-7-イル]-N-エチル-カルバメート(中間体D)を調製した。MS:計算値421[(M+H)+];実測値421[(M+H)+]。
実施例1Aおよび実施例1B
2-クロロ-4-[[(3R)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]安息香酸および2-クロロ-4-[[(3R)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]安息香酸
2-クロロ-4-[[(3R)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]安息香酸および2-クロロ-4-[[(3R)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]安息香酸
工程(a):tert-ブチル(3R)-3-(3-クロロ-4-メトキシカルボニル-フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物1.3)の調製
tert-ブチル(3R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(化合物1.1、450mg、2.24mmol)のDMF(5mL)中溶液に、Cs2CO3(1457mg、4.47mmol)およびメチル2-クロロ-4-フルオロベンゾエート(化合物1.2、506mg、2.68mmol)を添加した。得られた混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。残渣をRPLCによって精製して、化合物1.3(220mg、収率25.3%)を得た。MS:計算値370[(M+H)+]、実測値392[(M+Na)+]。
工程(b):メチル4-[[(3R)-1-[7-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)アミノ]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]-2-クロロ-ベンゾエート(化合物1.4)の調製
tert-ブチル(3R)-3-(3-クロロ-4-メトキシカルボニル-フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物1.3、220mg、0.59mmol)のDCM(5mL)中溶液に、TFA(1.5mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して油を得た。
残渣およびDIEA(0.29mL、1.67mmol)のイソプロパノール(5mL)中溶液に、tert-ブチルN-(3-ブロモ-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル)-N-エチル-カルバメート(中間体A、259mg、0.67mmol)を添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EA(30mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、化合物1.4(120mg、収率35.3%)を得た。MS:計算値576、578[(M+H)+]、実測値576、578[(M+H)+]。
工程(c):4-[[(3R)-1-[7-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)アミノ]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]-2-クロロ-安息香酸(化合物1.5)の調製
メチル4-[[(3R)-1-[7-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)アミノ]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]-2-クロロ-ベンゾエート(化合物1.4、100mg、0.17mmol)のTHF(5mL)中溶液に、水(0.5mL)中LiOH(21mg、0.88mmol)を添加した。得られた混合物を70℃に加熱し、3時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水(20mL)で希釈し、1NHClでpH約5に酸性化し、次いで、EA(60mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮して、化合物1.5(80mg、収率83.7%)を得た。MS:計算値562、564[(M+H)+]、実測値562、564[(M+H)+]。
工程(e):2-クロロ-4-[[(3R)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]安息香酸および2-クロロ-4-[[(3R)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]安息香酸の調製
4-[[(3R)-1-[7-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)アミノ]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]-2-クロロ-安息香酸(化合物1.5、80mg、0.14mmol)のDCM(5mL)中溶液に、TFA(2mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製して、実施例1A(13.3mg、収率20.6%)および実施例1B(17.2mg、収率26.6%):2-クロロ-4-[[(3R)-1-[(3R-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]安息香酸および2-クロロ-4-[(3R)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]安息香酸を得た。
実施例1A MS:計算値462、464[(M+H)+]、実測値462、464[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=10.05(s,1H),7.81(d,J=8.8 Hz,1H),7.06(d,J=2.4 Hz,1H),6.98(dd,J=8.8,2.4 Hz,1H),6.37-6.24(m,2H),4.52(brs,1 H),3.09-3.04(m,3H),2.90-2.75(m,1H),2.65-2.54(m,2H),2.47-2.36(m,1H),2.00-1.91(m,1H),1.79-1.68(m,1H),1.62-1.50(m,1H),1.49-1.35(m,4H),1.18(t,J=7.2 Hz,3H)。
実施例1B MS:計算値462、464[(M+H)+]、実測値462、464[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=10.08(s,1H),7.79(d,J=8.8 Hz,1H),7.03(s,1H),6.95(d,J=9.2 Hz,1H),6.49-6.45(m,1H),6.36(d,J=11.6 Hz,1H),4.51(brs,1H),3.09-3.04(m,3H),2.97-2.91(m,1H),2.54-2.51(m,2H),2.48-2.47(m,1H),2.01-1.94(m,1H),1.83-1.74(m,1H),1.63-1.54(m,1H),1.48-1.41(m,4H),1.18(t,J=7.2 Hz,3H)。
工程(a):2-ベンジルオキシ-5-ブロモ-ベンズアルデヒド(化合物2.2)の調製
5-ブロモ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(化合物2.1、2.0g、9.95mmol)のDMF(20mL)中溶液に、K2CO3(2750.1mg、19.9mmol)および臭化ベンジル(1.3mL、10.94mmol)を添加した。得られた混合物を75℃で4時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水(200mL)に注ぎ入れ、EA(50mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をMTBE(10mL)で2回研和し、濾過によって回収して、化合物2.2(2.0g、収率69.1%)を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ=10.47(s,1H),7.96(d,J=2.8 Hz,1H),7.61(dd,J=2.8,8.8 Hz,1H),7.45-7.35(m,5H),6.96(d,J=8.8 Hz,1H),5.19(s,2H)。
工程(b):tert-ブチル(3R)-3-(4-ベンジルオキシ-3-ホルミル-フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物2.3)の調製
2-ベンジルオキシ-5-ブロモ-ベンズアルデヒド(化合物2.2、450.0mg、1.55mmol)のアセトニトリル(10mL)中溶液に、tert-ブチル(3R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(化合物1.1、622.2mg、3.09mmol)、(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6(CAS:870987-63-6、TCI、カタログ:D5817、17.4mg、0.02mmol)、NiCl2.dtbbpy(30.8mg、0.08mmol)、キヌクリジン(17.2mg、0.15mmol)およびTMP(436.7mg、3.09mmol)を添加し、得られた混合物をN2で3回パージし、次いで、青色LEDの露光下、室温で14時間撹拌した。反応物をCeliteを通してフィルタにかけ、DCMで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をRPLCによって精製して、化合物2.3(150mg、収率21.3%)を得た。MS:計算値412[(M+H)+];実測値312[(M-Boc+H)+]。
工程(c):tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-(4-ベンジルオキシ-3-ホルミル-フェノキシ)-1-ピペリジル]インドリン-7-イル]カルバメート(化合物2.4)の調製
tert-ブチル(3R)-3-(4-ベンジルオキシ-3-ホルミル-フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物2.3、115.0mg、0.28mmol)のDCM(5mL)中溶液に、TFA(2mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して油を得た。残渣およびDIEA(0.14mL、0.81mmol)のイソプロパノール(5mL)中溶液に、tert-ブチルN-(3-ブロモ-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル)-N-エチル-カルバメート(中間体A、104.68mg、0.27mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、残渣を得て、これをRPLCによって精製して、化合物2.4(65mg、収率37.5%)を得た。MS:計算値618[(M+H)+];実測値618[(M+H)+]。
工程(e)5-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(実施例2)の調製
tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-(4-ベンジルオキシ-3-ホルミル-フェノキシ)-1-ピペリジル]インドリン-7-イル]カルバメート(化合物2.4、50.0mg、0.08mmol)のDCM(2mL)中溶液にBCl3(DCM中1N、0.5mL、0.50mmol)を0℃で滴加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、反応混合物をDCM(15mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、実施例2(3.6mg、収率10.1%)を得た。MS:計算値428[(M+H)+];実測値428[(M+H)+]。MS:計算値428[(M+H)+]、実測値428[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,メタノール-d4)δ=9.97(s,0.4H),9.91(s,0.6H),7.21-7.20(m,0.4H),7.16-7.13(m,0.6H),7.11-7.08(m,1H),6.87-6.82(m,1H),6.44-6.42(m,0.6H),6.33-6.29(m,1.4H),4.29-4.18(m,1H),3.15-3.09(m,2H),3.04-2.99(m,1H),2.91-2.81(m,1.4H),2.59-2.53(m,0.6H),2.49-2.44(m,1H),2.29-2.24(m,1H),2.04-2.00(m,1H),1.84-1.79(m,1H),1.61-1.55(m,1H),1.49-1.43(m,3H),1.31-1.24(m,3H)。
実施例3Aおよび3B
4-[[(3R)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]ベンゼンスルホニルフルオリドおよび4-[[(3R)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]ベンゼンスルホニルフルオリド
4-[[(3R)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]ベンゼンスルホニルフルオリドおよび4-[[(3R)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]ベンゼンスルホニルフルオリド
工程(a):tert-ブチル(3R)-3-(4-ブロモフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物3.1)の調製
1,4-ジブロモベンゼン(1.0g、4.24mmol)のアセトニトリル(20mL)中溶液に、tert-ブチル(3R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(化合物1.1、1.71g、8.48mmol)、(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6(44.8mg、0.04mmol)、NiCl2.dtbbpy(79.6mg、0.210mmol)、キヌクリジン(47.13mg、0.42mmol)および炭酸カリウム(1172mg、8.48mmol)を添加し、得られた混合物をN2で3回パージし、次いで、青色LEDの露光下、室温で12時間撹拌した。反応混合物をCeliteを通してフィルタにかけ、DCMで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、PE中5%~30% EA)によって精製して、化合物3.1(600mg、収率39.8%)を得た。MS:計算値356[(M+H)+];実測値300[(M-55)+]。
工程(b):tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-(4-フルオロスルホニルフェノキシ)-1-ピペリジル]インドリン-7-イル]カルバメート(化合物3.2)の調製
tert-ブチル(3R)-3-(4-ブロモフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物3.1、500.0mg、1.40mmol)、DABSO(400.0mg、1.18mmol)およびトリエチルアミン(0.60mL、4.30mmol)のイソプロパノール(10mL)中溶液に、PdCl2(Amphos)2(50.0mg、0.070mmol)をN2下で添加し、次いで、反応混合物をN2下、80℃で12時間撹拌した。室温に冷却した後、NFSI(800.0mg、2.54mmol)を添加し、得られた混合物を20℃でさらに3時間撹拌した。反応混合物をCeliteを通してフィルタにかけ、DCMで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、PE中10%~20% EA)によって精製して、化合物3.2(170mg、収率33.8%)を得た。MS:計算値360[(M+H)+];実測値304[(M-55)+]。
工程(c):tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-(4-フルオロスルホニルフェノキシ)-1-ピペリジル]インドリン-7-イル]カルバメート(化合物3.3)の調製
tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-(4-フルオロスルホニルフェノキシ)-1-ピペリジル]インドリン-7-イル]カルバメート(化合物3.2、150.0mg、0.42mmol)のDCM(5mL)中溶液に、TFA(2mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して油を得た。残渣およびDIEA(0.14mL、0.81mmol)のイソプロパノール(5mL)中溶液に、tert-ブチルN-(3-ブロモ-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル)-N-エチル-カルバメート(中間体A、105.0mg、0.27mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで濃縮して粗生成物を得て、残渣を分取HPLCによって精製して、実施例3.3(120mg、収率78.6%)を得た。MS:計算値566[(M+H)+];実測値566[(M+H)+]。
工程(d):tert-ブチルN-エチル-N-[(3R)-5-フルオロ-3-[(3R)-3-(4-フルオロスルホニルフェノキシ)-1-ピペリジル]-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル]カルバメートおよびtert-ブチルN-エチル-N-[(3S)-5-フルオロ-3-[(3R)-3-(4-フルオロスルホニルフェノキシ)-1-ピペリジル]-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル]カルバメート(化合物3.3aおよび3.3b)の調製
化合物3.3(120mg)をSFCによって分割して、2つの単一異性体を得た:化合物3.3a(速い溶出、50mg、収率41.6%).MS:計算値566[(M+H)+]、実測値566[(M+H)+];および化合物3.3b(遅い溶出、55mg、収率45.8%).MS:計算値566(M+H)+、実測値566(M+H)+、OJ(5μm、250×20mm)カラムで40%イソプロパノール(0.05% DEA)/CO2を使用。
工程(e):4-[[(3R)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]ベンゼンスルホニルフルオリドの調製
tert-ブチルN-エチル-N-[(3R)-5-フルオロ-3-[(3R)-3-(4-フルオロスルホニルフェノキシ)-1-ピペリジル]-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル]カルバメート(50mg、88.5μmol)のDCM(5mL)中溶液に、TFA(2mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製して、4-[[(3R)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]ベンゼンスルホニルフルオリド(15.5mg、収率37.8%)を得た。MS:計算値466[(M+H)+];実測値466[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=10.27(s,1H),8.04(d,J=8.8 Hz,2H),7.28(d,J=8.8 Hz,2H),6.58-6.53(m,1H),6.40(d,J=12.0 Hz,1H),4.72(brs,1H),3.21-3.17(m,1H),3.08(q,J=7.2 Hz,2H),2.99-2.93(m,1H),2.86-2.63(m,1H),2.58-2.54(m,1H),2.46-2.42(m,1H),2.04-1.97(m,1H),1.88-1.82(m,1H),1.66-1.51(m,5H),1.19(t,J=7.2 Hz,3H)。
工程(e):4-[[(3R)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]ベンゼンスルホニルフルオリドの調製
tert-ブチルN-エチル-N-[(3S)-5-フルオロ-3-[(3R)-3-(4-フルオロスルホニルフェノキシ)-1-ピペリジル]-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル]カルバメート(55mg、97.3μmol)のDCM(5mL)中溶液に、TFA(2mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製して、4-[[(3R)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]ベンゼンスルホニルフルオリド(15.2mg、収率33.6%)を得た。MS:計算値466[(M+H)+];実測値466[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=10.13(s,1H),8.01(d,J=8.8 Hz,2H),7.26(d,J=8.8 Hz,2H),6.30(d,J=11.6 Hz,2H),4.68(brs,1H),3.10-3.05(m,3H),2.99-2.68(m,2H),2.58-2.54(m,1H),2.49-2.47(m,1H),2.05-1.73(m,2H),1.69-1.37(m,5H),1.18(t,J=7.2 Hz,3H)。
実施例4Aおよび4B
4-[[(3R)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルフルオリドおよび4-[[(3R)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルフルオリド
4-[[(3R)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルフルオリドおよび4-[[(3R)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルフルオリド
工程(a):1-ベンジルスルファニル-4-ブロモ-2-メトキシ-ベンゼン(化合物4.2)の調製
フェニルメタンチオール(600.0mg、4.83mmol)のトルエン(20mL)中溶液に、4-ブロモ-1-ヨード-2-メトキシ-ベンゼン(化合物4.1、1.50g、4.79mmol)、キサントホス(0.4g、0.69mmol)、DIEA(2.0mL、11.48mmol)およびPd2(dba)3(440.0mg、0.480mmol)を添加し、得られた混合物を100℃で12時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EA(50mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、PE中4%~10% EA)によって精製して、化合物4.2(1400mg、収率94.9%)を得た。
工程(b):tert-ブチル(3R)-3-(4-ベンゼンスルファニル-3-メトキシ-フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物4.3)の調製
1-ベンジルスルファニル-4-ブロモ-2-メトキシ-ベンゼン(化合物4.2、1.4g、4.53mmol)のアセトニトリル(5mL)中溶液に、tert-ブチル(3R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(化合物1.1、1822mg、9.06mmol)、(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6(2.24mg、0.05mmol)、NiCl2.dtbbpy(3.98mg、0.230mmol)、キヌクリジン(50.34mg、0.450mmol)および炭酸カリウム(1251mg、9.06mmol)を添加し、得られた混合物をN2で3回パージし、次いで、青色LEDの露光下、室温で12時間撹拌した。反応物をCeliteを通してフィルタにかけ、DCMで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取TLC(PE中50% EA、Rf=0.3)によって精製して、化合物4.3(200mg、収率10.3%)を黄色固体として得た。MS:計算値430[(M+H)+]、実測値430[(M+H)+]。
工程(c):tert-ブチル(3R)-3-(4-フルオロスルホニル-3-メトキシ-フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物4.4)の調製
tert-ブチル(3R)-3-(4-ベンジルスルファニル-3-メトキシ-フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物4.3、150.0mg、0.35mmol)の酢酸(8mL)および水(2mL)中溶液に、0℃でN-クロロスクシンイミド(200.0mg、1.5mmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EA(50mL)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を濃縮して油を得た。残渣のアセトニトリル(3mL)中溶液に、フッ化カリウム(52.0mg、0.90mmol)および18-クラウン-6(80.0mg、0.30mmol)を添加し、次いで、反応混合物を室温でさらに2時間撹拌した。反応溶液を水(30mL)で希釈し、EA(50mL)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、化合物4.4(100mg、収率73.4%)を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。MS:計算値390[(M+H)+]、実測値390[(M+H)+]。
工程(d):tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-(4-フルオロスルホニル-3-メトキシ-フェノキシ)-1-ピペリジル]インドリン-7-イル]カルバメート(化合物4.5)の調製
tert-ブチル(3R)-3-(4-フルオロスルホニル-3-メトキシ-フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物4.4、100.0mg、0.26mmol)のDCM(5mL)中溶液に、TFA(2mL)添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して油を得た。残渣およびDIEA(0.35mL、2.0mmol)のイソプロパノール(5mL)中溶液に、tert-ブチルN-(3-ブロモ-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル)-N-エチル-カルバメート(中間体A、91.0mg、0.23mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取TLC(PE中50%EA、Rf=0.39)によって精製して、化合物4.5(100mg、収率64.6%)を得た。MS:計算値596[(M+H)+]、実測値596[(M+H)+]。
工程(e):4-[[(3R)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルフルオリドおよび4-[[(3R)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルフルオリドの調製
tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-(4-フルオロスルホニル-3-メトキシ-フェノキシ)-1-ピペリジル]インドリン-7-イル]カルバメート(化合物4.5、100.0mg、0.17mmol)のDCM(5mL)中溶液に、TFA(2mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製して、実施例4A(11.0mg、収率13.1%)および実施例4B(10.2mg、収率12.1%)を得た:4-[[(3R)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルフルオリドおよび4-[[(3R)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルフルオリド。
実施例4A MS:計算値496[(M+H)+]、実測値496[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,メタノール-d4)δ=7.84(d,J=8.8 Hz,1H),6.84(d,J=2.0 Hz,1H),6.73(dd,J=8.8,1.6 Hz,1H),6.67(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),6.49(dd,J=11.6,2.0 Hz,1H),3.98(s,3H),3.38-3.50(m,1H),3.30-3.24(m,2H),3.19-3.12(m,3H),2.16-1.85(m,5H),1.74(s,3H),1.28(t,J=7.2 Hz,3H)。
実施例4B MS:計算値496[(M+H)+]、実測値496[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,メタノール-d4)δ=7.84(d,J=8.8 Hz,1H),6.83(d,J=2.0 Hz,1H),6.73(dd,J=8.8,1.6 Hz,1H),6.67(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),6.49(dd,J=11.6,2.0 Hz,1H),3.98(s,3H),3.50-3.41(m,1H),3.30-3.25(m,2H),3.19-3.12(m,3H),2.15-1.88(m,5H),1.74(s,3H),1.27(t,J=7.2 Hz,3H)。
工程(a):tert-ブチル(3R)-3-(ヨードメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物5.2)の調製
PPh3(3.65g、13.93mmol)、イミダゾール(0.95g、13.93mmol)およびヨウ素(3.54g、13.93mmol)のDCM(40mL)中懸濁液に、tert-ブチル(3R)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物5.1、2.0g、9.29mmol)のDCM(5mL)中溶液を0℃で滴加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応物をCeliteを通してフィルタにかけ、DCMで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をRPLCによって精製して、化合物5.2(2.8g、収率92.7%)を黄色油として得た。MS:計算値326[(M+H)+]、実測値270[(M-55)+]。
工程(b):tert-ブチル(3R)-3-[(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物5.3)の調製
tert-ブチル(3R)-3-(ヨードメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物5.2、2.8g、8.61mmol)のTHF(50mL)中溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.37g、17.22mmol)、CuI(328mg、1.72mmol)およびtBuOLi(1.38g、17.22mmol)を添加し、得られた混合物をN2で3回パージし、次いで、混合物を50℃で5時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をEA(300mL)で希釈し、フィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、PE中0%~20% EA)によって精製して、化合物5.3(2g、収率71.4%)を得た。MS:計算値326[(M+H)+]、実測値326[(M+H)+]。
工程(c):tert-ブチル(3S)-3-[(4-メトキシカルボニルフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物5.5)の調製
メチル4-ヨードベンゾエート(化合物5.4、1332mg、5.08mmol)のDME(20mL)中溶液に、tert-ブチル(3R)-3-[(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物5.3、1500mg、4.61mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(756mg、0.93mmol)、K2CO3(1914mg、13.85mmol)およびAg2O(2697mg、11.54mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EA(50mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をRPLCによって精製して、化合物5.5(850mg、収率55.3%)を得た。MS:計算値334[(M+H)+]、実測値234[(M+H)+]。
工程(d):メチル4-[[(3S)-1-[7-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)アミノ]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]メチル]ベンゾエート(化合物5.6)の調製
tert-ブチル(3S)-3-[(4-メトキシカルボニルフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物5.5、400mg、1.2mmol)のDCM(5mL)中溶液に、TFA(2mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して油を得た。残渣およびDIEA(433mg、3.35mmol)のイソプロパノール(5mL)中溶液に、tert-ブチルN-(3-ブロモ-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル)-N-エチル-カルバメート(中間体A、432mg、1.12mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これをRPLCによって精製して、化合物5.6(350mg、収率54.1%)を得た。MS:計算値540[(M+H)+]、実測値540[(M+H)+]。
工程(e):4-[[(3S)-1-[7-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)アミノ]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]メチル]安息香酸(化合物5.7)の調製
4-[[(3S)-1-[7-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)アミノ]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]メチル]ベンゾエート(化合物5.6、350mg、0.65mmol)のTHF(10mL)中溶液に、0.5N LiOH(5mL)を添加した。得られた混合物を70℃に加熱し、2時間撹拌した。混合物を濃縮し、水(10mL)で希釈し、1N HClでpH約5に酸性化し、EA(50mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、化合物5.7(320mg、収率93.8%)を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。MS:計算値526[(M+H)+]、実測値526[(M+H)+]。
工程(f):4-[[(3S)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]メチル]安息香酸(実施例5)の調製
4-[[(3S)-1-[7-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)アミノ]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]メチル]安息香酸(化合物5.7、50mg、0.09mmol)のDCM(5mL)中溶液に、TFA(2mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製して、実施例5(6.6mg、収率17.3%)を得た。MS:計算値426[(M+H)+]、実測値426[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=12.82(s,1H),10.62(s,1H),7.85(d,J=8.0 Hz,2H),7.28(d,J=8.0 Hz,2H),6.71-6.63(m,1H),6.49-6.43(m,1H),5.33(brs,1H),3.27-3.21(m,2H),3.10(q,J=7.2 Hz,2H),2.76-2.69(m,1H),2.58-2.55(m,2H),2.45-2.41(m,1H),2.08-2.00(m,1H),1.79-1.50(m,6H),1.20(t,J=7.2 Hz,3H),1.12-1.02(m,1H)。
工程(a):4-[[(3S)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]メチル]ベンズアミド(実施例6)の調製
4-[[(3S)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]メチル]安息香酸(実施例5、100mg、0.24mmol)のDMF(5mL)中溶液に、HATU(135mg、0.36mmol)およびDIEA(92mg、0.71mmol)を添加した。得られた混合物を室温で15分間撹拌し、次いで、NH4Cl(19mg、0.36mmol)を添加し、次いで、反応物をこの温度でさらに16時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCによって直接精製して、実施例6(13.8mg、収率13.8%)を得た。MS:計算値425[(M+H)+]、実測値425[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=9.80(s,1H),7.85(s,1H),7.74(d,J=8.0 Hz,2H),7.23(s,1H),7.19(d,J=8.0 Hz,2H),6.30-6.23(m,2H),5.09(t,J=4.0 Hz,1H),3.10-3.03(m,2H),2.74-2.67(m,2H),2.59-2.54(m,1H),2.42-2.32(m,2H),1.96(t,J=10.0 Hz,1H),1.71-1.68(m,1H),1.59-1.54(m,1H),1.47-1.42(m,1H),1.35-1.31(m,1H),1.28(s,3H),1.19(t,J=7.2 Hz,3H),0.94-0.85(m,1H)。
工程(c)においてメチル4-ヨードベンゾエート(化合物5.4)を4-ヨードベンゾニトリルで置き換えることによって、実施例5と同様に4-[[(3S)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]メチル]ベンゾニトリル(実施例7)を調製した。MS:計算値407[(M+H)+]、実測値407[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,メタノール-d4)δ=7.68-7.62(m,2H),7.38-7.35(m,2H),6.65(dd,J=8.0 Hz,2.4 Hz,0.5H),6.60(dd,J=,8.0 Hz,2.4 Hz,0.5H),6.54-6.48(m,1H),3.64(d,J=11.2 Hz,0.5H),3.53(d,J=11.2 Hz,0.5H),3.37-3.34(m,1H),3.22-3.14(m,2H),3.12-3.03(m,1H),2.85-2.61(m,3H),2.21-2.13(m,1H),2.02-1.95(m,1H),1.81-1.72(m,5H),1.30(td,J=7.2 Hz,3.2 Hz,3H),1.23-1.16(m,1H)。
標記化合物を以下のスキームに従って合成した:
工程(a):tert-ブチル(3R)-3-(4-シアノアニリノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物8.1)の調製
4-ブロモベンゾニトリル(450mg、2.5mmol)のトルエン(10mL)中溶液に、tert-ブチル(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(化合物C1.1、500mg、2.5mmol)、Pd2(dba)3(450mg、0.5mmol)、XPhos(475mg、1mmol)および炭酸セシウム(2.5g、7.7mmol)を添加し、得られた混合物を110℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EA(20mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、DCM中15%~25% EA)によって精製して、化合物8.1(600mg、収率79.7%)を得た。MS:計算値302[(M+H)+]、実測値246[(M-55)+]。
工程(b):tert-ブチルN-[3-[(3R)-3-(4-シアノアニリノ)-1-ピペリジル]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル]-N-エチル-カルバメート(化合物8.2)の調製
tert-ブチル(3R)-3-(4-シアノアニリノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物8.1、60mg、0.20mmol)のDCM(5mL)中溶液に、TFA(2mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して油を得た。残渣およびDIEA(129mg、1.0mmol)のイソプロパノール(5mL)中溶液に、tert-ブチルN-(3-ブロモ-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル)-N-エチル-カルバメート(中間体A、77.2mg、0.2mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EA(20mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、PE中20%~100% EtOAc)によって精製して、化合物8.2(60mg、収率59.2%)を得た。MS:計算値508[(M+H)+]、実測値508[(M+H)+]。
工程(c):4-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ベンゾニトリル(実施例8)の調製
tert-ブチルN-[3-[(3R)-3-(4-シアノアニリノ)-1-ピペリジル]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル]-N-エチル-カルバメート(化合物8.2、60mg、0.12mmol)のDCM(5mL)中溶液に、TFA(2mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製して、実施例8(9.1mg、収率18.6%)を得た。MS:計算値408.3[(M+H)+]、実測値408.3[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=10.27(s,1H)7.47-7.41(m,2H),6.63-6.51(m,4H),6.43-6.36(m,1H),3.10-3.00(m,4H),2.64-2.56(m,1H),2.42-2.37(m,1H),1.95-1.72(m,2H),1.68-1.45(m,4H),1.37-1.27(m,1H),1.20-1.13(m,4H)。
工程(a)において4-ブロモベンゾニトリルを4-ブロモ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]ベンゾニトリルで置き換えることによって、実施例8と同様に4-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]-2-ヒドロキシ-ベンゾニトリル(実施例9)を調製した。MS:計算値424[M+H]+;実測値424[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=7.22(dt,J=8.3,4.1 Hz,1H),6.62-6.54(m,1H),6.44-6.40(m,1H),6.11-6.05(m,2H),3.69-3.49(m,1H),3.30-3.11(m,2H),3.10-2.99(m,2H),2.83-2.70(m,1H),2.46-2.43(m,2H),1.97-1.80(m,2H),1.72-1.62(m,1H),1.57(dd,J=8.0,3.2 Hz,3H),1.36-1.25(m,1H),1.17-1.12(m,3H)。
工程(a):tert-ブチルN-[3-[(3S)-3-アミノ-1-ピペリジル]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル]-N-エチル-カルバメート(化合物10.1)の調製
工程(a)においてtert-ブチル(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(化合物C1.1)をtert-ブチル(3S)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えることによって、中間体Cと同様にtert-ブチルN-[3-[(3S)-3-アミノ-1-ピペリジル]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル]-N-エチル-カルバメート(化合物10.1)を調製した。MS:計算値407[M+H]+;実測値407[M+H]+。
工程(b):tert-ブチル5-[[(3S)-1-[7-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)アミノ]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート(化合物10.3)の調製
tert-ブチルN-[3-[(3S)-3-アミノ-1-ピペリジル]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル]-N-エチル-カルバメート(化合物10.1、400mg、0.98mmol)のトルエン(20mL)中溶液に、tert-ブチル5-ブロモピリジン-2-カルボキシレート(化合物10.2、254mg、0.98mmol)、Cs2CO3(802mg、2.5mmol)、RuPhos(92mg、0.2mmol)およびPd2(dba)3(91.4mg、0.1mmol)を添加し、得られた混合物を110℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水(30mL)で希釈し、EA(30mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、化合物10.3(280mg、収率48.9%)を得た。MS:計算値584[(M+H)+];実測値584[(M+H)+]。
工程(c):5-[[(3S)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例10)の調製
tert-ブチル5-[[(3S)-1-[7-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)アミノ]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート(化合物10.3、200.0mg、0.34mmol)のDCM(10mL)中溶液に、TFA(5mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製して、実施例10(23.4mg、収率16.8%)を得た。MS:計算値428[(M+H)+];実測値428[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=10.03-9.79(m,1H),8.07-7.85(m,1H),7.79-7.58(m,1H),6.99-6.76(m,1H),6.48(br d,J=7.2 Hz,1H),6.42-6.34(m,1H),6.28(dd,J=2.3,12.0 Hz,1H),5.13(br d,J=1.6 Hz,1H),3.05(br dd,J=5.2,7.0 Hz,2H),2.97-2.92(m,1H),2.88-2.79(m,2H),2.46(br s,1H),2.28-2.17(m,1H),2.27-2.17(m,1H),2.12-2.00(m,1H),1.91-1.78(m,1H),1.71-1.58(m,1H),1.56-1.43(m,1H),1.36(s,3H),1.18-1.14(m,3H)。
工程(b)においてtert-ブチルN-[3-[(3S)-3-アミノ-1-ピペリジル]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル]-N-エチル-カルバメート(化合物10.1)をtert-ブチルN-[3-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジル]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル]-N-エチル-カルバメート(中間体C)で置き換えることによって、実施例10と同様に5-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例11)を調製した。MS:計算値428[M+H]+;実測値428[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=9.98-9.78(m,1H),7.93(d,J=1.5 Hz,1H),7.69(d,J=8.9 Hz,1H),6.80(dd,J=2.7,8.8 Hz,1H),6.51-6.49(m,1H),6.51-6.43(m,1H),6.39(dd,J=2.3,8.3 Hz,1H),6.29(d,J=2.6 Hz,1H),6.26(d,J=2.4 Hz,1H),5.15-5.07(m,1H),3.09-3.01(m,2H),2.87-2.77(m,2H),2.47-2.44(m,2H),2.10-2.00(m,1H),1.89-1.80(m,1H),1.72-1.60(m,1H),1.55-1.42(m,1H),1.35(s,3H),1.16(t,J=7.0 Hz,3H)。
工程(a):5-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例12)の調製
5-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例11、50.0mg、0.12mmol)およびDIEA(30.18mg、0.23mmol)のDMF(2mL)中溶液に、HATU(57.0mg、0.15mmol)、引き続いてNH4Cl(64.2mg、1.2mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCによって直接精製して、実施例12(17.4mg、収率34.9%)を得た。MS:計算値427[M+H]+;実測値427[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=10.03-9.69(m,1H),7.92(d,J=2.7 Hz,1H),7.73(d,J=8.6 Hz,1H),7.69-7.63(m,1H),7.15(br d,J=2.0 Hz,1H),6.95(dd,J=2.6,8.7 Hz,1H),6.40-6.23(m,3H),5.11(br s,1H),3.11-3.02(m,2H),3.00-2.92(m,1H),2.82-2.65(m,2H),2.46-2.40(m,1H),2.27-2.15(m,1H),1.92-1.82(m,1H),1.72-1.60(m,1H),1.52-1.40(m,1H),1.35(s,3H),1.23-1.14(m,4H)。
工程(a):tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-[(6-シアノ-3-ピリジル)アミノ]-1-ピペリジル]インドリン-7-イル]カルバメート(化合物13.2)の調製
tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジル]インドリン-7-イル]カルバメート(中間体C、100.0mg、0.25mmol)のDMF(4mL)中溶液に、2-シアノ-5-フルオロピリジン(化合物13.1、30.04mg、0.25mmol)およびK2CO3(67.9mg、0.5mmol)を添加し、得られた混合物を80℃で12時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水(60mL)で希釈し、EA(30mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、化合物13.2(50mg、収率39.4%)を得た。MS:計算値509[(M+H)+];実測値509[(M+H)+]。
工程(b):5-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル(実施例13)の調製
tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-[(6-シアノ-3-ピリジル)アミノ]-1-ピペリジル]インドリン-7-イル]カルバメート(化合物13.2、50.0mg、0.10mmol)のDCM(10mL)中溶液に、TFA(2mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製して、実施例13(6.6mg、収率16.2%)を得た。MS:計算値409[M+H]+;実測値409[M+H]+。1H NMR(400 MHz,クロロホルム-d)δ=9.12-9.05(m,1H),8.01-7.99(m,1H),7.41-7.38(m,1H),6.81-6.77(m,0.3H),6.74-6.71(m,0.7H),6.48-6.42(m,0.6H),6.38-6.32(m,1.4H),5.08(s,0.7H),4.84(s,0.3H),4.01-3.44(m,2H),3.23-3.16(m,2H),2.94-2.54(m,4H),1.61-1.59(m,3H),1.52(s,3H),1.35(t,J=7.2 Hz,3H)。
工程(a)において2-シアノ-5-フルオロピリジン(化合物13.1)を6-フルオロピリジン-3-カルボニトリルで置き換えることによって、実施例13と同様に6-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例14)を調製した。MS:計算値409[M+H]+;実測値409[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=9.84-9.82(m,1H),8.35(d,J=2.4,0.4H),8.35(d,J=2.4,0.6H),7.65-7.61(m,1H),7.41-7.33(m,1H),6.52(dd,J=17.2,8.8,Hz,1H),6.40-6.17(m,2H),5.10(t,J=4.2 Hz,1H),3.90(brs,1H),3.09-3.02(m,2H),2.93-2.91(m,0.4H),2.81-2.74(m,1H),2.63-2.60(m,0.6H),2.45-2.31(m,2H),2.26-2.11(m,1H),1.81-1.77(m,1H),1.66-1.61(m,1H),1.46-1.32(m,4H),1.24-1.16(m,3H)。
工程(a)において2-シアノ-5-フルオロピリジン(化合物13.1)を5-クロロピラジン-2-カルボニトリルで置き換えることによって、実施例13と同様に5-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピラジン-2-カルボニトリル(実施例15)を調製した。MS:計算値410[(M+H)+]、実測値410[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,メタノール-d4)δ=8.27(d,J=1.2,1H),7.94(d,J=1.6,1H),6.37-6.34(m,1H),6.32-6.29(m,1H),4.16-4.09(m,1H),3.15-3.12(m,2H),2.95-2.90(m,1H),2.77-2.72(m,1H),2.53-2.46(m,2H),1.77-1.72(m,2H),1.56-1.50(m,2H),1.45-1.43(m,3H),1.31-1.26(m,3H)。
工程(a)において2-シアノ-5-フルオロピリジン(化合物13.1)を6-クロロピリダジン-3-カルボニトリルで置き換えることによって、実施例13と同様に5-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピラジン-2-カルボニトリル(実施例16)を調製した。MS:計算値410[(M+H)+]、実測値410[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,メタノール-d4)δ=7.65-7.60(m,1H),6.96-6.90(m,1H),6.57-6.43(m,2H),4.51-4.41(m,1H),3.62-3.51(m,1H),3.40-3.33(m,1H),3.19-3.14(m,2H),3.09-2.93(m,2H),2.09-2.01(m,2H),1.92-1.81(m,1H),1.73-1.59(m,4H),1.28(t,J=7.2 Hz,3H)。
工程(a)において2-シアノ-5-フルオロピリジン(化合物13.1)を5-フルオロピリミジン-2-カルボニトリルで置き換えることによって、実施例13と同様に5-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピラジン-2-カルボニトリル(実施例17)を調製した。MS:計算値410[(M+H)+]、実測値410[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=10.29-10.15(m,1H),8.19(s,2H),7.12(d,J=7.2 Hz,1H),6.55-6.33(m,2H),4.51-4.41(m,1H),3.73-3.66(m,1H),3.11-2.94(m,4H),2.53-2.52(m,1H),1.91-1.87(m,1H),1.80-1.73(m,1H),1.62-1.56(m,1H),1.55-1.47(m,3H),1.37-1.30(m,2H),1.18(t,J=7.2 Hz,3H)。
工程(a):tert-ブチル5-[[(3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート(化合物18.1)の調製
tert-ブチル(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(化合物C1.1、300.0mg、1.5mmol)のトルエン(10mL)中溶液に、tert-ブチル5-ブロモピリジン-2-カルボキシレート(385mg、1.5mmol)、Cs2CO3(1220.1mg、3.7mmol)、RuPhos(139.8mg、0.3mmol)およびPd2(dba)3(180mg、0.2mmol)を添加し、得られた混合物を110℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EA(50mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、化合物18.1(150mg、収率26.5%)を得た。MS:計算値378[(M+H)+]、実測値378[(M+H)+]。
工程(b):[5-[[(3R)-3-ピペリジル]アミノ]-2-ピリジル]メタノール(化合物18.2)の調製
tert-ブチル5-[[(3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート(化合物18.1、150.0mg、0.40mmol)のDCM(10mL)中溶液に、TFA(5mL)を添加した。
反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して油を得た。残渣のTHF(5mL)中溶液に、LiAlH4(68mg、1.81mmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。水0.1mLを混合物に添加し、次いで、15% NaOH(水溶液)0.1mLおよび水0.3mLを順に添加し、混合物を室温でさらに15分間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮して、化合物18.2(50mg、収率60.1%)を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。MS:計算値208[(M+H)+]、実測値208[(M+H)+]。
工程(c):tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-[[6-(ヒドロキシメチル)-3-ピリジル]アミノ]-1-ピペリジル]インドリン-7-イル]カルバメート(化合物18.3)の調製
[5-[[(3R)-3-ピペリジル]アミノ]-2-ピリジル]メタノール(化合物18.2、50.0mg、0.24mmol)およびDIEA(62.2mg、0.50mmol)のイソプロパノール(5mL)中溶液に、tert-ブチルN-(3-ブロモ-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル)-N-エチル-カルバメート(中間体A、92.6mg、0.24mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、PE中30%~40% EA)によって精製して、化合物18.3(50mg、収率40.6%)を得た。MS:計算値514[(M+H)+]、実測値514[(M+H)+]。
工程(d):7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-[(3R)-3-[[6-(ヒドロキシメチル)-3-ピリジル]アミノ]-1-ピペリジル]-3-メチル-インドリン-2-オン(実施例18)の調製
tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-[[6-(ヒドロキシメチル)-3-ピリジル]アミノ]-1-ピペリジル]インドリン-7-イル]カルバメート(化合物18.3、50.0mg、0.10mmol)のDCM(5mL)中溶液に、TFA(2mL)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、残渣を分取HPLCによって精製して、実施例18(20.2mg、収率50.3%)を得た。MS:計算値414[(M+H)+]、実測値414[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=7.89(s,1H),7.67-7.62(m,2H),6.57-6.45(m,1H),6.42-6.33(m,1H),4.65(d,J=4.0 Hz,2H),3.73-3.62(m,2H),3.26-3.19(m,1H),3.08(dq,J=7.6,3.2 Hz,2H),2.98-2.90(m,1H),2.64-2.58(m,1H),1.89-1.77(m,2H),1.68-1.61(m,1H),1.52(s,1.7 H),1.48(s,1.3H),1.41-1.27(m,1H),1.19(t,J=6.8 Hz,3H)。
工程(a):[2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソ-エチル]アセテート(化合物19.2)の調製
2-ブロモ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン(化合物19.1、3.50g、12.60mmol)の酢酸(100mL)中溶液に、NaOAc(1.0g、37.8mmol)およびAc2O(3.57mL、37.8mmol)を添加し、得られた混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g、PE中10%~50% EtOAc)によってさらに精製して、化合物19.2(3.0g、収率93.0%)を得た。MS:計算値257[(M+H)+]、実測値214[(M-42)+]。
工程(b):tert-ブチル(3R)-3-[4-(2-アセトキシアセチル)アニリノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物19.3)の調製
[2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソ-エチル]アセテート(化合物19.2、500.0mg、1.94mmol)のトルエン(10mL)中溶液に、tert-ブチル(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(化合物C1.1、389mg、1.89mmol)、Pd2(dba)3(90mg、0.1mmol)、Cs2CO3(760mg、2.3mmol)およびRuPhos(90mg、0.19mmol)を添加し、得られた混合物を110℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水(80mL)でクエンチし、EA(50mL)で2回抽出した。合わせた有機層ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、化合物19.3(250mg、収率34.3%)を黄色固体として得た。MS:計算値377[(M+H)+];実測値377[(M+H)+]。
工程(c):tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-[(3R)-3-[4-(2-ヒドロキシアセチル)アニリノ]-1-ピペリジル]-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル]カルバメート(化合物19.4)の調製
tert-ブチル(3R)-3-[4-(2-アセトキシアセチル)アニリノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物19.3、300.0mg、0.8mmol)のTHF(5mL)中溶液に、6N HCl(2.0mL、12mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で3時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、固体を得た。残渣およびDIEA(88mg、0.70mmol)のイソプロパノール(10mL)中溶液に、tert-ブチルN-(3-ブロモ-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル)-N-エチル-カルバメート(中間体A、132mg、0.34mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、PE中30%~50% EtOAc)によって精製して、化合物19.4(100mg、収率54.5%)を得た。MS:計算値541[(M+H)+];実測値541[(M+H)+]。
工程(e):7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-[(3R)-3-[4-(2-ヒドロキシアセチル)アニリノ]-1-ピペリジル]-3-メチル-インドリン-2-オン(実施例19)の調製
tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-[(3R)-3-[4-(2-ヒドロキシアセチル)アニリノ]-1-ピペリジル]-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル]カルバメート(実施例19.4、70.0mg、0.13mmol)のDCM(2mL)中溶液に、TFA(1mL)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、残渣を分取HPLCによって精製して、実施例19(16.8mg、収率29.3%)を得た。MS:計算値441[(M+H)+];実測値441[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=7.64(d,J=8.8 Hz,1H),7.58(d,J=8.8 Hz,1H),6.5(d,J=8.8 Hz,1H),6.49-6.37(m,2H),6.27-6.24(m,1H),4.58(d,J=11.6 Hz,2H),3.45-3.26(m,1H),3.02-2.95(m,2H),2.88-2.83(m,1H),2.73-2.58(m,2H),2.22-2.16(m,1H),1.90-1.85(m,1H),1.79-1.72(m,1H),1.66-1.60(m,1H),1.51-1.39(m,1H),1.32(s,1.8H),1.31(s,1.2H),1.15-1.09(m,3H)。
工程(b)においてtert-ブチル5-ブロモピリジン-2-カルボキシレート(化合物10.2)を5-ブロモ-2-メチルスルホニル-ピリジンで置き換えることによって、実施例10と同様に7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-3-[(3R)-3-[(6-メチルスルホニル-3-ピリジル)アミノ]-1-ピペリジル]インドリン-2-オン(実施例20)を調製した。MS:計算値462[M+H]+;実測値462[M+H]+。1H NMR(400 MHz,メタノール-d4)δ=8.05(d,J=2.4 Hz,0.6H),8.01(d,J=2.4 Hz,0.4H),7.77(d,J=8.8 Hz,0.6H),7.72(d,J=8.8 Hz,0.4H),7.04(dd,J=9.2,2.8 Hz,0.4H),6.93(dd,J=8.8,2.4 Hz,0.6H),6.35-6.29(m,2H),3.67-3.45(m,1H),3.17-3.11(m,2H),3.10-3.06(m,3H),2.97-2.65(m,2H),2.63-2.18(m,2H),1.89-1.70(m,2H),1.69-1.47(m,2H),1.47(s,1.2H),1.46(s,1.8H),1.31-1.23(m,3H)。
工程(a):5-ブロモ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]ピリジン(化合物21.2)の調製
5-ブロモピリジン-2-オール(化合物21.1、3.0g、17.24mmol)、(4-メトキシフェニル)メタノール(3.60g、26.06mmol)およびBu3P(5.28g、26.1mmol)のTHF(60mL)の溶液に、DEAD(4.50g、25.85mmol)をN2下、20℃でゆっくり添加し、次いで、反応混合物を20℃でさらに2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、120g、PE中5%~10% EA)によってさらに精製して、化合物21.2(4.0g、収率79.2%)を得た。MS:計算値294、296[(M+H)+];実測値294、296[(M+H)+]。
工程(b):tert-ブチル(3R)-3-[[6-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-3-ピリジル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物21.3)の調製
5-ブロモ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]ピリジン(化合物21.2、1.50g、5.1mmol)のトルエン(20mL)中溶液に、tert-ブチル(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(化合物C1.1、1.50g、7.49mmol)、炭酸セシウム(4.15g、12.75mmol)、RuPhos(416mg、0.51mmol)およびPd2(dba)3(228.5mg、0.25mmol)を添加し、次いで、得られた混合物を110℃で12時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、Celiteを通してフィルタにかけ、DCMで洗浄した。濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをRPLCによって精製して、化合物21.3(600mg、収率28.5%)を黄色油として得た。MS:計算値414[(M+H)+];実測値414[(M+H)+]。
工程(c):tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-[(3R)-3-[[6-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-3-ピリジル]アミノ]-1-ピペリジル]-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル]カルバメート(化合物21.4)の調製
tert-ブチル(3R)-3-[[6-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-3-ピリジル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物21.3、82.6mg、0.20mmol)のDCM(10mL)中溶液に、TFA(5mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して油を得た。残渣およびDIEA(129mg、1.0mmol)のイソプロパノール(10mL)中溶液に、tert-ブチルN-(3-ブロモ-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル)-N-エチル-カルバメート(中間体A、75.0mg、0.19mmol).を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これをRPLCによって精製して、化合物21.4(95mg、収率76.7%)を得た。MS:計算値620[(M+H)+]、実測値620[(M+H)+]。
工程(d):7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-[(3R)-3-[(6-ヒドロキシ-3-ピリジル)アミノ]-1-ピペリジル]-3-メチル-インドリン-2-オン(実施例21)の調製
TFA(2.0mL)/TfOH(0.5mL)中のtert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-[(3R)-3-[[6-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-3-ピリジル]アミノ]-1-ピペリジル]-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル]カルバメート(化合物21.4、95.0mg、0.15mmol)の混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製して、実施例21(11.2mg、収率18.7%)を得た。MS:計算値400[(M+H)+];実測値400[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,メタノール-d4)δ=7.57-7.50(m,1H),7.13-7.08(m,1H),6.79-6.75(m,1H),6.66(dd,J=8.0,2.0 Hz,0.6H),6.61-6.60(m,0.4H),6.54-6.44(m,1H),3.70-3.57(m,1H),3.48-3.36(m,2H),3.21-3.03(m,3H),3.00-2.63(m,0.4H),2.82-2.77(m,0.6H),2.10-1.98(m,2H),1.93-1.80(m,1H),1.75(s,1.8H),1.74(s,1.2H),1.60-1.43(m,1H),1.28(t,J=7.2 Hz,3H)。
工程(a)において4-ブロモベンゾニトリルを5-ブロモ-3-クロロ-ピリジン-2-カルボニトリルで置き換えることによって、実施例8と同様に3-クロロ-5-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル(実施例22)を調製した。MS:計算値443、445[M+H]+;実測値443、445[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=9.57(s,1H),8.00(d,J=2.4 Hz,0.5H),7.95(d,J=2.4 Hz,0.5H),7.16-7.10(m,1.5H),6.99-6.98(m,0.5H),6.39(dd,J=8.4,2.0 Hz,0.5H),6.30-6.23(m,1.5H),5.12(t,J=4.0 Hz 1H),3.55-3.39(m,1H),3.09-3.03(m,2H),2.83-2.76(m,1.5H),2.70-2.66(m,0.5H),2.46-2.27(m,1.5H),2.14-2.10(m,0.5H),1.85-1.77(m 1H),1.69-1.62(m,1H),1.52-1.43(m,1H),1.35(s,3H),1.25-1.22(m,1H),1.20-1.15(m,3H)。
工程(a):tert-ブチルN-[3-[(3R)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチル-1-ピペリジル]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル]-N-エチル-カルバメート(化合物23.2)の調製
tert-ブチルN-[(3R)-3-メチル-3-ピペリジル]カルバメート(化合物23.1、CAS:1169762-18-8、PharmaBlock、カタログPBN20120293、100mg、0.5mmol)およびDIEA(301.5mg、2.3mmol)のイソプロパノール(10mL)中溶液に、tert-ブチルN-(3-ブロモ-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル)-N-エチル-カルバメート(中間体A、180.7mg、468.1μmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EA(30mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、PE中30%~80% EA)によって精製して、化合物23.2(165mg、収率67.9%)を得た。MS:計算値521[(M+H)+]、実測値521[(M+H)+]。
工程(b):5-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-メチル-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル(実施例23)の調製
tert-ブチルN-[3-[(3R)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチル-1-ピペリジル]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル]-N-エチル-カルバメート(化合物23.2、80mg、153.8μmol)のDCM(10mL)中溶液に、TFA(5mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して油を得た。残渣およびDIEA(96.7mg、749.6μmol)のDMSO(8mL)中溶液に、5-フルオロピリジン-2-カルボニトリル(化合物13.1、22.0mg、180.3μmol)を添加した。得られた混合物を120℃で20時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EAで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~10% MeOH)によって精製して、実施例23(32mg、収率50.5%)を得た。MS:計算値423[(M+H)+]、実測値423[(M+H)+]。1H NMR(500 MHz,メタノール-d4)δ=8.18-8.14(m,1 H),7.52-7.45(m,1H),7.19-7.05(m,1H),6.46-6.27(m,2H),3.18-3.11(m,2H),3.02-2.87(m,1H),2.83-2.74(m,0.5H),2.65-2.58(m,0.5H),2.49-2.27(m,2H),2.22-1.94(m,2H),1.67-1.49(m,2H),1.47(d,J=5.0 Hz,3H),1.37-1.31(m,3H),1.31-1.27(m,3H)。
工程(a):tert-ブチル5-[[(3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-ピペリジル]-メチル-アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート(化合物24.2)の調製
tert-ブチル(3R)-3-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物24.1、130.0mg、0.61mmol)のトルエン(10mL)中溶液に、Pd2(dba)3(111.1mg、0.12mmol)、tert-ブチル5-ブロモピリジン-2-カルボキシレート(化合物10.2、156.58mg、0.61mmol)、炭酸セシウム(494.13mg、1.52mmol)およびRuPhos(56.57mg、0.120mmol)を添加した。混合物を100℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水(30mL)で希釈し、EA(30mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をRPLCによって精製して、化合物24.2(55mg、収率23.2%)を得た。MS:計算値392[(M+H)+]、実測値292[(M-Boc+H)+]。
工程(b):5-[メチル-[(3R)-1-[7-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)アミノ]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(化合物24.3)の調製
tert-ブチル5-[[(3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-ピペリジル]-メチル-アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート(化合物24.2、55.0mg、0.14mmol)のDCM(5mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、濃縮して油を得た。残渣およびDIEA(0.07mL、0.43mmol)のイソプロパノール(5mL)中溶液に、tert-ブチルN-(3-ブロモ-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル)-N-エチル-カルバメート(中間体A、44.34mg、0.11mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これをRPLCによって精製して、化合物24.3(40mg、収率52.7%)を得た。MS:計算値542[(M+H)+]、実測値542[(M+H)+]。
工程(c):tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-[(6-カルバモイル-3-ピリジル)-メチル-アミノ]-1-ピペリジル]インドリン-7-イル]カルバメート(化合物24.4)の調製
5-[メチル-[(3R)-1-[7-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)アミノ]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(化合物24.3、40.0mg、0.07mmol)のDMF(3mL)中溶液に、NH4Cl(19.75mg、0.35mmol)、HATU(33.7mg、0.09mmol)およびDIEA(0.04mL、0.22mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、EA(20mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して化合物24.4(50mg、粗)を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。MS:計算値541[(M+H)+]、実測値541[(M+H)+]。
工程(d):5-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]-メチル-アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例24)の調製
tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-[(6-カルバモイル-3-ピリジル)-メチル-アミノ]-1-ピペリジル]インドリン-7-イル]カルバメート(化合物24.5、50.0mg、0.09mmol)のDCM(5mL)中溶液に、TFA(2mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製して、実施例24(15.8mg、収率39.8%)を得た。MS:計算値441[(M+H)+]、実測値441[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,メタノール-d4)δ=8.23(br s,1H),8.02(br t,J=8.0 Hz,1H),7.37-7.36(m,1H),6.73-6.60(m,1H),6.50(d,J=12.0 Hz,1H),4.31-4.19(m,1H),3.55-3.47(m,1H),3.43-3.36(m,1H),3.22-3.14(m,2H),3.13-3.02(m,1H),3.02-2.88(m,4H),2.14-2.02(m,1H),2.01-1.87(m,3H),1.74(br d,J=4.0 Hz,3H),1.30(t,J=7.2 Hz,3H)。
工程(a):tert-ブチル(3R)-3-[(6-シアノ-3-ピリジル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物25.1)の調製
tert-ブチル(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(化合物C1.1、984mg、4.91mmol)のDMSO(10mL)中溶液に、5-フルオロピリジン-2-カルボニトリル(化合物13.1、500mg、4.10mmol)およびDIEA(1.43mL、8.19mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水(100mL)で希釈し、EA(50mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をRPLCによって精製して、化合物25.1(800mg、収率64.6%)を得た。MS:計算値303[(M+H)+]、実測値303[(M+H)+]。
工程(b):tert-ブチル(3R)-3-[アセチル-(6-シアノ-3-ピリジル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物25.2)の調製
tert-ブチル(3R)-3-[(6-シアノ-3-ピリジル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物25.1、100.0mg、0.32mmol)のTHF(5mL)中溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.5M、0.2mL、0.5mmol)を-40℃で滴加し、同じ温度で0.5時間撹拌した。次いで、無水酢酸(39.7mg、0.39mmol)のTHF(1mL)中溶液を添加し、反応混合物を室温に加温し、この温度でさらに2時間撹拌した。反応物をNH4Cl(1N、30mL)でクエンチし、EA(30mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、PE中10%~40% EA)によって精製して、化合物25.3(100mg、収率90.8%)を得た。MS:計算値345[(M+H)+]、実測値367[(M+Na)+]。
工程(c):N-(6-シアノ-3-ピリジル)-N-[(3R)-1-[3-エチル-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アセトアミド(実施例25)の調製
工程(b)においてtert-ブチル(3R)-3-(4-シアノアニリノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物8.1)をtert-ブチル(3R)-3-[アセチル-(6-シアノ-3-ピリジル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物25.2)で置き換え、tert-ブチルN-(3-ブロモ-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル)-N-エチル-カルバメート(中間体A)をtert-ブチルN-(3-ブロモ-3-エチル-5-フルオロ-2-オキソ-インドリン-7-イル)-N-エチル-カルバメート(中間体B)で置き換えることによって、実施例8と同様にN-(6-シアノ-3-ピリジル)-N-[(3R)-1-[3-エチル-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アセトアミド(実施例25)を調製した。MS:計算値465[(M+H)+]、実測値465[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,メタノール-d4)δ=8.69(s,0.5H),8.64(s,0.5H),8.04-7.94(m,2H),6.55-6.46(m,2H),3.78-3.70(m,1H),3.26-3.13(m,3H),2.94-2.55(m,2H),2.27-2.09(m,2H),1.94-1.70(m,7H),1.30(t,J=7.2 Hz,3H),1.23-1.09(m,1H),0.73-0.68(m,3H)。
工程(a):tert-ブチル(3R)-3-[カルバモイル-(6-シアノ-3-ピリジル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物26.1)の調製
N-(オキソメチレン)スルファモイルクロリド(458.71mg、3.24mmol)のTHF(4mL)およびEA(4mL)中溶液に、tert-ブチル(3R)-3-[(6-シアノ-3-ピリジル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物25.1、700.0mg、2.32mmol)を-10℃で添加した。10分間撹拌した後、水(4mL)を添加し、得られた混合物を室温に加温し、この温度でさらに20分間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得て、これをRPLCによって精製して、化合物26.1(500mg、収率62.5%)を得た。MS:計算値346[(M+H)+]、実測値246[(M-Boc+H)+]。
工程(b):1-(6-シアノ-3-ピリジル)-1-[(3R)-1-[3-エチル-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]尿素(実施例26)の調製
工程(b)においてtert-ブチル(3R)-3-(4-シアノアニリノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物8.1)をtert-ブチル(3R)-3-[カルバモイル-(6-シアノ-3-ピリジル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物26.1)で置き換え、tert-ブチルN-(3-ブロモ-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル)-N-エチル-カルバメート(中間体A)をtert-ブチルN-(3-ブロモ-3-エチル-5-フルオロ-2-オキソ-インドリン-7-イル)-N-エチル-カルバメート(中間体B)で置き換えることによって、実施例8と同様に1-(6-シアノ-3-ピリジル)-1-[(3R)-1-[3-エチル-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]尿素(実施例26)を調製した。MS:計算値466[(M+H)+]、実測値466[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,メタノール-d4)δ=8.67(s,0.5H),8.60(s,0.5H),8.02-7.91(m,2H),6.59-6.50(m,2H),4.70-4.59(m,1H),3.90-3.86(m,0.5H),3.79-3.72(m,0.5H),3.26-3.13(m,3H),3.13-2.89(m,1H),2.72-2.62(m,1H),2.35-2.14(m,2H),1.98-1.74(m,3H),1.32-1.21(m,4H),0.73-0.69(m,3H)。
実施例27
3-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ベンゼンスルホニルフルオリド
実施例27
3-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ベンゼンスルホニルフルオリド
工程(a):tert-ブチル(3R)-3-(3-ブロモアニリノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物27.1)の調製
1,3-ジブロモベンゼン(3.54g、15.01mmol)およびtert-ブチル(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(化合物C1.1、2.0g、9.99mmol)のトルエン(10mL)中溶液に、炭酸セシウム(6.60g、20.26mmol)およびRuphs-Pd-G2(1.54g、1.99mmol)を添加し、得られた混合物を110℃で12時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EA(50mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をRPLCによって精製して、化合物27.1(220mg、収率6.2%)を得た。MS:計算値355[(M+H)+];実測値355[(M+H)+]。
工程(b):tert-ブチル(3R)-3-(3-フルオロスルホニルアニリノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物27.2)の調製
tert-ブチル(3R)-3-(3-ブロモアニリノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物27.1、220.0mg、0.62mmol)のイソプロパノール(2mL)中溶液に、DABSO(90.0mg、0.37mmol)、トリメチルアミン(190.0mg、1.88mmol)およびPdCl2(Amphos)2(44.0mg、0.060mmol)を添加し、得られた混合物を75℃で12時間撹拌した。室温に冷却した後、NFSI(294.0mg、0.93mmol)を添加し、次いで、反応混合物を室温でさらに3時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得て、これをRPLCによって精製して、化合物27.2(110mg、収率49.5%)を得た。MS:計算値359[(M+H)+]、実測値303[(M-55)+]。
工程(c):3-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ベンゼンスルホニルフルオリド(実施例27)の調製
工程(b)においてtert-ブチル(3R)-3-(4-シアノアニリノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物8.1)をtert-ブチル(3R)-3-(3-フルオロスルホニルアニリノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物27.2)で置き換えることによって、実施例8と同様に3-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ベンゼンスルホニルフルオリド(実施例27)を調製した。MS:計算値465[(M+H)+]、実測値465[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=10.47-10.37(m,1H),7.46(t,J=8.0 Hz,1H),7.22-7.12(m,2H),7.06-7.04(m,1H),6.66-6.64(m,1H),6.56-6.54(m,1H),6.45-6.38(m,1H),3.74-3.64(m,1H),3.42-2.99(m,4H),2.74-2.59(m,2H),1.92-1.83(m,2H),1.76-1.64(m,1H),1.59-1.55(m,3H),1.44-1.30(m,1H),1.18(t,J=7.2 Hz,3H)。
標記化合物を以下のスキームに従って合成した:
工程(a):tert-ブチル(3R)-3-(4-ベンジルスルファニル-3-メトキシ-アニリノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物28.1)の調製
tert-ブチル(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(化合物C1.1、325mg、1.60mmol)のトルエン(25mL)中溶液に、1-ベンジルスルファニル-4-ブロモ-2-メトキシ-ベンゼン(化合物4.2、500mg、1.60mmol)、Pd2(dba)3(297mg、0.3mmol)、XPhos(309mg、0.7mmol)および炭酸セシウム(1.6g、4.9mmol)を添加した。得られた混合物を110℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水(100mL)で希釈し、EA(50mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、PE中10%~20% EA)によって精製して、化合物28.1(450mg、収率65.7%)を得た。MS:計算値429[(M+H)+]、実測値429[(M+H)+]。
工程(b):tert-ブチル(3R)-3-(4-ベンジルスルファニル-N-tert-ブトキシカルボニル-3-メトキシ-アニリノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物28.2)の調製
tert-ブチル(3R)-3-(4-ベンジルスルファニル-3-メトキシ-アニリノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物28.1、550mg、1.3mmol)のTHF(15mL)中溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.5 M、0.8mL、2mmol)を-40℃で添加した。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した後、ジ-tert-ブチルジカーボネート(370mg、1.7mmol)を添加し、得られた混合物を0℃でさらに3時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl(水溶液20mL)でクエンチし、EA(50mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、PE中15%~25% EA)によって精製して、化合物28.2(374mg、収率52.3%)を得た。MS:計算値551[(M+H)+]、実測値551[(M+H)+]。
工程(c):tert-ブチル(3R)-3-(N-tert-ブトキシカルボニル-4-フルオロスルホニル-3-メトキシ-アニリノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物28.3)の調製
tert-ブチル(3R)-3-(4-ベンジルスルファニル-N-tert-ブトキシカルボニル-3-メトキシ-アニリノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物28.2、200mg、0.40mmol)の酢酸(1.5mL)および水(0.5mL)中溶液に、0℃でNCS(152mg、1.1mmol)を添加した。得られた混合物をこの温度で7時間撹拌した。反応混合物をEA(100mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して油を得た。残渣のアセトニトリル(5mL)中溶液に、18-クラウン-6(105mg、0.40mmol)およびフッ化カリウム(67mg、1.2mmol)を添加した。室温で16時間撹拌した後、反応混合物をEA(100mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、化合物28.3(180mg、収率76.0%)を得て、これをさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。MS:計算値489[(M+H)+]、実測値389[(M-Boc+H)+]。
工程(d):4-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルフルオリド(実施例28)の調製
工程(b)においてtert-ブチル(3R)-3-(4-シアノアニリノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物8.1)を tert-ブチル(3R)-3-(N-tert-ブトキシカルボニル-4-フルオロスルホニル-3-メトキシ-アニリノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物28.3)で置き換えることによって、実施例8と同様に4-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルフルオリド(実施例28)を調製した。MS:計算値495[(M+H)+]、実測値495[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=9.85(s,1H),7.48(d,J=9.2 Hz,0.4H),7.43(d,J=9.2 Hz,0.6H),7.00-6.95(m,1H),6.39-6.34(m,1H),6.30-6.20(m,2H),5.13-5.09(m,1H),3.89(s,1.2H),3.81(s,1.8H),3.48-3.38(m,1H),3.08-3.02(m,2H),2.92-2.86(m,1H),2.82-2.80(m,1H),2.29-2.24(m,0.6H),2.12-2.07(m,0.4H),2.00-1.96(m,1H),1.87-1.84(m,1H),1.70-1.85(m,1H),1.51-1.45(m,1H),1.36(s,3H),1.27-1.22(m,1H),1.20-1.15(m,3H)。
工程(a):tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-[(5-ブロモ-2-ピリジル)アミノ]-1-ピペリジル]インドリン-7-イル]カルバメート(化合物29.1)の調製
tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジル]インドリン-7-イル]カルバメート(中間体C、200.0mg、0.49mmol)のNMP(3mL)中溶液に、5-ブロモ-2-フルオロ-ピリジン(150.0mg、0.85mmol)およびDIEA(0.3mL、1.72mmol)を添加した。得られた混合物を155℃で6時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EA(50mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC(PE中50% EA、Rf=0.50)によって精製して、化合物29.1(100mg、収率36.2%)を得た。MS:計算値562、564[(M+H)+]、実測値562、564[(M+H)+]。
工程(b):tert-ブチル N-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-[(5-フルオロスルホニル-2-ピリジル)アミノ]-1-ピペリジル]インドリン-7-イル]カルバメート(化合物29.2)の調製
tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-[(5-ブロモ-2-ピリジル)アミノ]-1-ピペリジル]インドリン-7-イル]カルバメート(化合物29.1、100.0mg、0.18mmol)のイソプロパノール(3mL)中溶液に、PdCl2(Amphos)2(7.0mg、0.010mmol)、DABSO(37.0mg、0.110mmol)およびトリエチルアミン(0.1mL、0.72mmol)を添加した。得られた混合物を75℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、NFSI(100.0mg、0.32mmol)を添加し、次いで、反応混合物を室温でさらに2時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EA(50mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC(PE中50% EA、Rf=0.38)によって精製して、化合物29.2(60mg、収率58.9%)を得た。MS:計算値566[(M+H)+]、実測値566[(M+H)+]。
工程(c):6-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-3-スルホニルフルオリド(実施例29)の調製
tert-ブチル N-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-[(5-フルオロスルホニル-2-ピリジル)アミノ]-1-ピペリジル]インドリン-7-イル]カルバメート(化合物29.2、60.0mg、0.11mmol)のDCM(10mL)中溶液に、TFA(5mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製して、実施例29(35.6mg、収率69.6%)を得た。MS:計算値466[(M+H)+]、実測値466[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,メタノール-d4)δ=8.57(s,1H),7.89-7.85(m,1H),6.69-6.58(m,2H),6.53-6.47(m,1H),4.42-4.41(m,1H),3.70-3.69(m,1H),3.49-3.43(m,1H),3.19-3.13(m,3H),2.96-2.95(m,1H),2.12-2.04(m,2H),1.96-1.92(m,1H),1.77(s,3H),1.64-1.62(m,1H),1.28(t,J=7.2 Hz,3H)。
工程(a):tert-ブチル(3R)-3-[(5-ブロモ-4-メチル-2-ピリジル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物30.1)の調製
DMSO(40mL)中のtert-ブチル(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(化合物C1.1、6.0g、29.96mmol)、5-ブロモ-2-フルオロ-4-メチル-ピリジン(4.0g,21.05mmol)および炭酸カリウム(8.80g,63.67mmol)の混合物を120℃で16時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水(300mL)で希釈し、EA(50mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、120g、PE中5%~10% EA)によって精製して、化合物30.1(3.60g、収率46.3%)を得た。MS:計算値370、372[(M+H)+];実測値370、372[(M+H)+]。
工程(b):4-メチル-6-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-3-スルホニルフルオリド(実施例30)の調製
工程(b)においてtert-ブチル(3R)-3-(3-ブロモアニリノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物27.1)をtert-ブチル(3R)-3-[(5-ブロモ-4-メチル-2-ピリジル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物30.1)で置き換えることによって、実施例27と同様に4-メチル-6-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-3-スルホニルフルオリド(実施例30)を調製した。MS:計算値480[(M+H)+]、実測値480[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=10.64-10.29(m,1H),8.48-8.47(m,1H),8.00-7.94(m,1H),6.62-6.60(m,2H),6.52(s,1H),6.39(d,J=12.0 Hz,1H),4.42-4.13(m,1H),3.37-3.19(m,2H),3.08(q,J=6.8 Hz,2H),2.84-2.57(m,2H),2.40(s,3H),1.92-1.81(m,1H),1.74-1.65(m,1H),1.58(s,1.5H),1.57(s,1.5H),1.45-1.39(m,1H),1.27-1.23(m,1H),1.20-1.17(m,3H)。
工程(a):1-ベンジルオキシ-3-ブロモ-ベンゼン(化合物31.2)の調製
3-ブロモフェノール(化合物31.1、2.0g、11.56mmol)のDMF(20mL)中溶液に、K2CO3(4.8g、34.68mmol)および(クロロメチル)ベンゼン(2.9g、23.12mmol)を添加した。得られた混合物を50℃で6時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水(100mL)で希釈し、EA(50mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をPEで再結晶して、実施例31.2(2.4g、9.12mmol、収率76.47%)を得た。1H NMR(400 MHz,クロロホルム-d)δ=7.47-7.31(m,5H),7.19-7.07(m,3H),6.93-6.91(m,1H),5.06(s,2H)。
工程(b):tert-ブチル(3R)-3-(3-ベンジルオキシアニリノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物31.3)の調製
1-ベンジルオキシ-3-ブロモ-ベンゼン(化合物31.2、1.5g、5.7mmol)のトルエン(30mL)中溶液に、tert-ブチル(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(化合物C1.1、1427mg、7.13mmol)、Cs2CO3(5571mg、17.1mmol)およびRuPhos-Pd-G2(886mg、1.14mmol)を添加し、得られた混合物を110℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EA(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、120g、PE中0%~50% EA)によって精製して、化合物31.3(1.7g、収率78.0%)を得た。MS:計算値383[(M+H)+]、実測値383[(M+H)+]。
工程(c):tert-ブチル(3R)-3-(3-ヒドロキシアニリノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物31.4)の調製
MeOH(50mL)中のtert-ブチル(3R)-3-(3-ベンジルオキシアニリノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物31.3、430mg、1.12mmol)およびPd-C(100mg)の混合物を、水素バルーンによって室温で2時間水素化した。触媒を濾別した後、濾液を真空中で濃縮して、化合物31.4(328mg、粗)を得た。MS:計算値293[(M+H)+]、実測値293[(M+H)+]。
工程(d):tert-ブチル(3R)-3-(3-フルオロスルホニルオキシアニリノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物31.5)の調製
tert-ブチル(3R)-3-(3-ヒドロキシアニリノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物31.4、328mg、1.12mmol)およびAISF(CAS:2172794-56-6、Sigma-Aldrich、カタログ:901243、528mg、1.68mmol)のTHF(3mL)中溶液に、DBU(682mg、4.49mmol)を添加し、得られた混合物を室温で10分間撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、EA(10mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、PE中10%~50% EA)によって精製して、化合物31.5(164mg、0.440mmol、収率39.0%)を得た。MS:計算値375[(M+H)+]、実測値375[(M+H)+]。
工程(e):tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-(3-フルオロスルホニルオキシアニリノ)-1-ピペリジル]インドリン-7-イル]カルバメート(化合物31.6)の調製
tert-ブチル(3R)-3-(3-フルオロスルホニルオキシアニリノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物31.5、80mg、0.210mmol)のDCM(3mL)中溶液に、TFA(1mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して油を得た。残渣およびDIEA(0.1mL、0.630mmol)のイソプロパノール(5mL)中溶液に、tert-ブチルN-(3-ブロモ-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル)-N-エチル-カルバメート(中間体A、82mg、0.21mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、PE中10%~100% EA)によって精製して、化合物31.6(80mg、収率65.6%)を得た。MS:計算値581[(M+H)+]、実測値581[(M+H)+]。
工程(f):7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-(3-フルオロスルホニルオキシアニリノ)-1-ピペリジル]インドリン(実施例31)の調製
tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-(3-フルオロスルホニルオキシアニリノ)-1-ピペリジル]インドリン-7-イル]カルバメート(化合物31.6、80mg、0.14mmol)のDCM(10mL)中溶液に、TFA(5mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製して、実施例31(33.7mg、収率50.1%)を得た。MS:計算値481[(M+H)+]、実測値481[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,メタノール-d4)δ=7.24(dt,J=8.4,2 Hz,1H),6.70-6.59(m,4H),6.52-6.47(m,1H),3.79-3.72(m,1H),3.63-3.53(m,1H),3.47-3.39(m,1H),3.19-3.13(m,2H),3.11-2.96(m,1H),2.84-2.79(m,1H),2.13-2.03(m,2H),1.96-1.86(m,1H),1.76(s,3H),1.55-1.44(m,1H),1.28(t,J=7.2 Hz,1.5H),1.27(t,J=7.2 Hz,1.5H)。
工程(a)において3-ブロモフェノール(化合物31.1)を4-ブロモフェノールで置き換えることによって、実施例31と同様に7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-(4-フルオロスルホニルオキシアニリノ)-1-ピペリジル]インドリン(実施例32)を調製した。MS:計算値481[(M+H)+]、実測値481[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,メタノール-d4)δ=7.11(d,J=9.2 Hz,1H),7.04(d,J=8.8 Hz,1H),6.66(d,J=9.2 Hz,1H),6.56(d,J=9.2 Hz,1H),6.45(dd,J=8.0,2.4 Hz,0.5H),6.40(dd,J=8.0,2.0 Hz,0.5H),6.33(dd,J=4.4,2.4 Hz,0.5H),6.30(dd,J=4.4,2.4 Hz,0.5H),3.52-3.47(m,0.5H),3.40-3.35(m,0.5H),3.16-3.09(m,2H),2.99-2.91(m,1H),2.84-2.81(m,0.5H),2.70-2.60(m,1H),2.47-2.39(m,1H),2.12(t,J=8.8 Hz,0.5H),1.85-1.70(m,2H),1.64-1.50(m,1H),1.46(s,1.5H),1.45(s,1.5H),1.42-1.37(m,1H),1.29-1.24(m,3H)。
工程(b)において1-ベンジルオキシ-3-ブロモ-ベンゼン(化合物31.2)を2-ベンジルオキシ-5-ヨード-ピリジンで置き換えることによって、実施例31と同様に7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-[(6-フルオロスルホニルオキシ-3-ピリジル)アミノ]-1-ピペリジル]インドリン(実施例33)を調製した。MS:計算値482[(M+H)+]、実測値482[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,メタノール-d4)δ=7.69(d,J=2.8 Hz,0.3H),7.67(d,J=2.8 Hz,0.7H),7.20(d,J=3.2 Hz,0.3H),7.17(d,J=2.8 Hz,0.7H),7.15-7.13(m,1H),6.63(dd,J=8.0,2.0 Hz,0.3H),6.57(dd,J=8.0,2.0 Hz,0.7H),6.50-6.44(m,1H),3.77-3.70(m,1H),3.48-3.35(m,2H),3.19-3.13(m,2H),3.04-2.96(m,1H),2.82-2.76(m,1H),2.07-1.99(m,2H),1.89-1.79(m,1H),1.72(s,1H),1.71(s,2H),1.54-1.47(m,1H),1.30-1.26(m,3H)。
工程(a):2-(4-ブロモフェニル)スルファニルエタノール(化合物34.2)の調製
4-ブロモベンゼンチオール(化合物34.1、1.0g、5.29mmol)およびNaOH(1.06g、26.45mmol)の水(15mL)中溶液に、0℃で2-ブロモエタノール(728mg、5.8mmol)を添加し、得られた混合物を室温に加温し、この温度で16時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、EA(50mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、化合物34.2(1.2g、収率97.3%)を得て、これを次に直接使用した。MS:計算値233、235[(M+H)+]、実測値255、257[(M+Na)+]。
工程(b):2-(4-ブロモフェニル)スルホニルエタノール(化合物34.3)の調製
2-(4-ブロモフェニル)スルファニルエタノール(化合物、34.2、1.2g、5.15mmol)のDCM(30mL)中溶液に、0℃でmCPBA(3.66g、18.02mmol)を添加し、得られた混合物を室温に加温し、この温度でさらに3時間撹拌した。反応物を飽和Na2SO3(水溶液20mL)でクエンチし、DCM(50mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、PE中20~40% EA)によって精製して、化合物34.3(1.1g、収率80.2%)を得た。MS:計算値265、267[(M+H)+]、実測値265、267[(M+H)+]。
工程(c):2-[2-(4-ブロモフェニル)スルホニルエトキシメトキシ]エチル-トリメチル-シラン(化合物34.4)の調製
2-(4-ブロモフェニル)スルホニルエタノール(化合物34.3、500mg、1.89mmol)およびDIEA(488mg、3.78mmol)のDCM(10mL)中溶液に、0℃でSEMCl(472mg、2.83mmol)を滴加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、PE中10%~30% EA)によって精製して、化合物34.4(450mg、収率60.1%)を得た。MS:計算値395、397[(M+H)+]、実測値417、419[(M+Na)+]。
工程(d):tert-ブチル(3R)-3-(4-アリルスルホニルアニリノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物34.5)の調製
トルエン(5mL)中の2-[2-(4-ブロモフェニル)スルホニルエトキシメトキシ]エチル-トリメチル-シラン(化合物34.4、300mg、0.76mmol)、tert-ブチル(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(化合物C1.1、152mg、0.76mmol)、Cs2CO3(742mg、2.28mmol)およびRuPhos Pd G2(118mg、0.15mmol)の混合物を110℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水(30mL)で希釈し、EA(30mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、化合物34.5(90mg、収率32.4%)を得た。MS:計算値367[(M+H)+]、実測値311[(M-55)+]。
工程(e):tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-(4-アリルスルホニルアニリノ)-1-ピペリジル]インドリン-7-イル]カルバメート(化合物34.6)の調製
tert-ブチル(3R)-3-(4-アリルスルホニルアニリノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物34.5、90mg、0.25mmol)のDCM(5mL)中溶液に、TFA(2mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して油を得た。残渣およびDIPEA(132mg、1.02mmol)のイソプロパノール(5mL)中溶液に、tert-ブチルN-(3-ブロモ-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル)-N-エチル-カルバメート(中間体A、96.5mg、0.25mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製して、化合物34.6(75mg、収率52.4%)を得た。MS:計算値573[(M+H)+]、実測値573[(M+H)+]。
工程(f):7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-3-[(3R)-3-(4-ビニルスルホニルアニリノ)-1-ピペリジル]インドリン-2-オン(実施例34)の調製
tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-(4-アリルスルホニルアニリノ)-1-ピペリジル]インドリン-7-イル]カルバメート(化合物34.6、75mg、0.13mmol)のDCM(5mL)中溶液に、TFA(2mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製して、実施例34(39.6mg、収率64.5%)を得た。MS:計算値473[(M+H)+]、実測値473[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6+D2O)δ=7.52(dd,J=8.8,3.2 Hz,2H),6.89(dd,J=9.6,2.4 Hz,0.5H),6.85(dd,J=9.6,2.4 Hz,0.5H),6.68-6.60(m,3H),6.47-6.43(m,1H),6.15(d,J=2.8 Hz,0.5H),6.11(d,J=3.2 Hz,0.5H),6.01(d,J=2.8 Hz,0.5H),5.99(d,J=2.8 Hz,0.5H),3.77-3.70(m,1H),3.36-3.30(m,1H),3.24-3.18(m,1H),3.04(q,J=7.2 Hz,2H),2.87-2.75(m,1H),2.62-2.57(m,1H),1.94-1.87(m,2H),1.77-1.71(m,1H),1.63(s,1.5H),1.61(s,1.5H),1.41-1.30(m,1H),1.17(t,J=7.2 Hz,3H)。
tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-(4-アリルスルホニルアニリノ)-1-ピペリジル]インドリン-7-イル]カルバメート(化合物34.6、75mg、0.13mmol)のDCM(5mL)中溶液に、TFA(2mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製して、実施例34(39.6mg、収率64.5%)を得た。MS:計算値473[(M+H)+]、実測値473[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6+D2O)δ=7.52(dd,J=8.8,3.2 Hz,2H),6.89(dd,J=9.6,2.4 Hz,0.5H),6.85(dd,J=9.6,2.4 Hz,0.5H),6.68-6.60(m,3H),6.47-6.43(m,1H),6.15(d,J=2.8 Hz,0.5H),6.11(d,J=3.2 Hz,0.5H),6.01(d,J=2.8 Hz,0.5H),5.99(d,J=2.8 Hz,0.5H),3.77-3.70(m,1H),3.36-3.30(m,1H),3.24-3.18(m,1H),3.04(q,J=7.2 Hz,2H),2.87-2.75(m,1H),2.62-2.57(m,1H),1.94-1.87(m,2H),1.77-1.71(m,1H),1.63(s,1.5H),1.61(s,1.5H),1.41-1.30(m,1H),1.17(t,J=7.2 Hz,3H)。
工程(a):tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-[(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]-1-ピペリジル]インドリン-7-イル]カルバメート(化合物35.2)の調製
3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-安息香酸(化合物35.1、37.69mg、0.20mmol)のDMF(5mL)中溶液に、DIEA(68.56μL、0.39mmol)およびHATU(82.32mg、0.20mmol)を添加した。室温で0.5時間撹拌した後、tert-ブチルN-[3-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジル]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル]-N-エチル-カルバメート(中間体C、80mg、0.2mmol)を添加し、得られた混合物をさらに0.5時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCによって直接精製して、化合物35.2(60mg、収率53.3%)を得た。MS:計算値563[(M+H)+]、実測値563[(M+H)+]。
工程(b):N-[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]-3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ベンズアミド(実施例35)の調製
DCM(4mL)中のtert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-[(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ベンゾイル)アミノ]-1-ピペリジル]インドリン-7-イル]カルバメート(化合物35.2、60.0mg、0.11mmol)の混合物に、TFA(2mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製して、実施例35(15mg、収率29.5%)を得た。MS:計算値463[(M+H)+]、実測値463[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,メタノール-d4)δ=7.45-7.37(m,2 H),6.45-6.40(m,1H),6.36-6.29(m,1H),4.15-3.96(m,1H),3.34-3.11(m,2H),3.03-2.96(m,0.5H),2.83-2.68(m,2H),2.53-2.35(m,1H),2.28-2.22(m,0.5H),1.81-1.68(m,2H),1.64-1.49(m,2H),1.47(d,J=5.0 Hz,3H),1.31-1.25(m,3H)。
工程(a)において3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-安息香酸(化合物35.1)を1,1-ジオキソチアン-4-カルボン酸で置き換えることによって、実施例35と同様にN-[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]-1,1-ジオキソ-チアン-4-カルボキサミド(実施例36)を調製した。MS:計算値467[(M+H)+]、実測値467[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=9.92-9.74(m,1H),7.68(d,J=8.0 Hz,1H),6.43-6.21(m,2H),5.11(s,1H),3.68-3.52(m,1H),3.16-3.01(m,6H),2.80-2.56(m,2H),2.45-2.31(m,2H),2.27-2.08(m,1H),2.05-1.90(m,4H),1.69-1.54(m,2H),1.41-1.33(m,1H),1.32(s,3H),1.19(t,J=7.2 Hz,3H),1.16-1.08(m,1H)。
実施例37
2-シアノ-N-[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド
2-シアノ-N-[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド
工程(a):tert-ブチル6-[[(3R)-1-[7-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)アミノ]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]カルバモイル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(化合物37.2)の調製
2-tert-ブトキシカルボニル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボン酸(化合物37.1、CAS:1211526-53-2、Bide Pharmatech、カタログ:BD227253、41.55mg、172μmol)およびDIEA(66.77mg、517μmol)のDMF(5mL)中溶液に、HATU(72.03mg、189μmol)を添加した。室温で30分間撹拌した後、tert-ブチルN-[3-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジル]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル]-N-エチル-カルバメート(中間体C、70mg、172μmol)を添加し、得られた混合物を室温でさらに2時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、EA(20mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、PE中0%~100% EA)によって精製して、化合物37.2(80mg、収率73.8%)を得た。MS:計算値630[(M+H)+]、実測値630[(M+H)+]。
工程(b):2-シアノ-N-[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド(実施例37)の調製
tertブチル6-[[(3R)-1-[7-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)アミノ]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]カルバモイル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(化合物37.2、80mg、127μmol)のDCM(10mL)中溶液に、TFA(5mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して油を得た。残渣のメタノール(5mL)中溶液に、酢酸カリウム(37.3mg、381μmol)および臭化シアン(16.2mg、152.4μmol)を添加し、得られた混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を水(0.5mL)でクエンチし、次いで、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~20% MeOH)によって精製して、実施例37(44mg、収率76.3%)を得た。MS:計算値455[(M+H)+]、実測値455[(M+H)+]。1H NMR(500 MHz,メタノール-d4)δ=6.40-6.35(m,1H),6.33-6.28(m,1H),4.20-4.15(m,2H),4.12-4.08(m,2H),3.92-3.82(m,0.5H),3.81-3.72(m,0.5H),3.17-3.10(m,2H),2.96-2.52(m,5H),2.49-2.28(m,5H),1.73-1.50(m,3H),1.44-1.41(m,3H),1.30-1.25(m,3H)。
工程(a)において2-tert-ブトキシカルボニル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボン酸(化合物37.1)を1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-カルボン酸で置き換えることによって、実施例37と同様に1-シアノ-N-[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]ピペリジン-4-カルボキサミド(実施例38)を調製した。MS:計算値443[(M+H)+]、実測値443[(M+H)+]。1H NMR(500 MHz,メタノール-d4)δ=6.41-6.37(m,1H),6.34-6.29(m,1H),3.95-3.75(m,1H),3.50-3.41(m,2H),3.18-3.12(m,2H),3.12-3.04(m,2H),2.91-2.53(m,3H),2.49-2.08(m,3H),1.81-1.72(m,4H),1.72-1.51(m,3H),1.46-1.42(m,3H),1.30-1.25(m,3H)。
実施例39
2-シアノ-N-[(3R)-1-[3-エチル-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド
2-シアノ-N-[(3R)-1-[3-エチル-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド
工程(a)においてtert-ブチルN-[3-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジル]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル]-N-エチル-カルバメート(中間体C)をtert-ブチルN-[3-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジル]-3-エチル-5-フルオロ-2-オキソ-インドリン-7-イル]-N-エチル-カルバメート(中間体D)で置き換えることによって、実施例37と同様に2-シアノ-N-[(3R)-1-[3-エチル-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド(実施例39)を調製した。MS:計算値469[(M+H)+];実測値469[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=9.85(s,0.5H),9.84(s,0.5H),7.53(d,J=8.8 Hz,0.5H),7.46(d,J=8.8 Hz,0.5H),6.39-6.22(m,2H),5.09(br s,1H),4.13(d,J=6.0 Hz,2H),4.04(d,J=6.0 Hz,2H),3.65-3.52(m,1H),3.13-3.01(m,2H),2.82-2.69(m,3H),2.30-2.10(m,6H),1.83-1.70(m,2H),1.69-1.51(m,2H),1.42-1.29(m,1H),1.19(t,J=7.1 Hz,3H),1.14-1.02(m,1H),0.68-0.52(m,3H)。
実施例40
2-(2-クロロアセチル)-N-[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド
2-(2-クロロアセチル)-N-[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド
工程(a):2-(2-クロロアセチル)-N-[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド(実施例40)の調製
tertブチル6-[[(3R)-1-[7-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)アミノ]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]カルバモイル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(化合物37.2、70.0mg、110μmol)のDCM(10mL)中溶液に、TFA(5mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して油を得た。残渣およびDIEA(42.57mg、330μmol)のDCM(5mL)中溶液に、クロロアセチルクロリド(12.32mg、110μmol)を0℃で添加し、得られた混合物を室温でさらに2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製して、実施例40(4.6mg、収率8.3%)を得た。MS:計算値506[(M+H)+]、実測値506 [(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=9.84(s,0.5H),9.82(s,0.5H),7.56-7.52(m,0.5H),7.49-7.45(m,0.5H),,6.35-6.23(m,2H),5.12(s,1H),4.19(d,J=6.0 Hz,1H),4.12-4.06(m,3H),3.89(d,J=5.6 Hz,1H),3.80(d,J=5.6 Hz,1H),3.66-3.54(m,1H),,3.13-3.02(m,2H),2.87-2.72(m,2H),2.64-2.57(m,1H),2.29-2.15(m,5H),2.08-1.96(m,1H),1.69-1.54(m,2H),1.38-1.35(m,1H),1.32(s,3H),1.20(t,J=7.1 Hz,3H),1.12-1.05(m,1H)。
実施例41
N-[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]-2-プロパ-2-エノイル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド
N-[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]-2-プロパ-2-エノイル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド
工程(a)においてクロロアセチルクロリドをプロパ-2-エノイルクロリドで置き換えることによって、実施例40と同様にN-[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]-2-プロパ-2-エノイル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド(実施例41)を調製した。MS:計算値484[(M+H)+]、実測値484[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=9.85(s,0.5H),9.83(s,0.5H),7.63-7.39(m,1H),6.35-6.27(m,3H),6.12-5.99(m,1H),5.64(dd,J=10.0,2.4 Hz,1H),5.13(br d,J=4.4 Hz,1H),4.21(d,J=6.8 Hz,1H),4.10(d,J=6.0 Hz,1H),3.90(d,J=5.6 Hz,1H),3.80(d,J=6.0 Hz,1H),3.69-3.51(m,1H),3.13-3.03(m,2H),2.87-2.73(m,3H),2.28-2.16(m,6H),1.70-1.52(m,2H),1.35-1.26(m,4H),1.19(t,J=7.1 Hz,3H),1.13-1.04(m,1H)。
工程(a):tert-ブチル N-エチル-N-[5-フルオロ-3-[(3R)-3-[(3-フルオロスルホニルベンゾイル)アミノ]-1-ピペリジル]-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル]カルバメート(化合物42.2)の調製
3-フルオロスルホニル安息香酸(化合物42.1、60.0mg、294.1μmol)およびDIEA(150.9mg、1.17mmol)のDMF(2mL)中溶液に、HATU(111.7mg、294.1μmol)を0℃で添加した。0℃で10分間撹拌した後、tert-ブチルN-[3-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジル]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル]-N-エチル-カルバメート(中間体C、101.5mg、250μmol)を添加し、得られた混合物を室温でさらに1時間撹拌した。反応混合物を氷水(30mL)に注ぎ入れ、EA(30mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して化合物42.2(140mg、粗)を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。MS:計算値593[(M+H)+];実測値593[(M+H)+]。
工程(b):3-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]カルバモイル]ベンゼンスルホニルフルオリド(実施例42)の調製
tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-[(3R)-3-[(3-フルオロスルホニルベンゾイル)アミノ]-1-ピペリジル]-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル]カルバメート(化合物42.2、140.0mg、粗)のDCM(5mL)中溶液に、TFA(2mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製して、実施例42(59.6mg、2段階:収率48.4%)を得た。MS:計算値493[(M+H)+];実測値493[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.40(s,1H),8.77(d,J=7.6 Hz,0.4H),8.72(d,J=7.6 Hz,0.6H),8.53(s,1H),8.38(d,J=8.0 Hz,1H),8.32(d,J=8.0 Hz,1H),7.90(t,J=8.0 Hz,1H),6.62-6.56(m,1H),6.42(d,J=12.4 Hz,1H),4.47-4.06(m,1H),3.30-3.13(m,2H),3.09(q,J=7.2 Hz,2H),2.73-2.61(m,1H),2.54-2.53(m,1H),1.93-1.79(m,2H),1.75-1.62(m,1H),1.57(s,3H),1.51-1.36(m,2H),1.19(t,J=7.2 Hz,3H)。
工程(a)において3-フルオロスルホニル安息香酸(化合物42.1)を4-フルオロスルホニル安息香酸で置き換えることによって、実施例42と同様に4-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]カルバモイル]ベンゼンスルホニルフルオリド(実施例43)を調製した。MS:計算値493[(M+H)+]、実測値493[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=10.40(s,1H),8.73(d,J=7.6 Hz,0.4H),8.68(d,J=7.6 Hz,0.6H),8.27-8.24(m,2H),8.15(d,J=8.4 Hz,2H),6.59-6.56(m,1H),6.42(d,J=12.4 Hz,1H),4.14(s,1H),3.27-3.13(m,1H),3.09(q,J=7.2 Hz,2H),2.74-2.55(m,1H),2.49-2.31(m,2H),1.92-1.77(m,2H),1.75-1.60(m,1H),1.56(s,3H),1.48-1.33(m,2H),1.19(t,J=7.2 Hz,3H)。
工程(a):tert-ブチル(3R)-3-[(3-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物44.2)の調製
3-ヒドロキシ安息香酸(化合物44.1、200.0mg、1.45mmol)のDMF(5mL)中溶液に、tert-ブチル(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(化合物46.2、348mg、1.74mmol)、DIEA(0.76mL、4.34mmol)およびHATU(340mg、1.45mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、水(30mL)で希釈し、EA(30mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブライン(60mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、PE中20%~50% EA)によって精製して、化合物44.2(300mg、収率64.6%)を得た。MS:計算値321[(M+H)+]、実測値265[(M-55)+]。
工程(b):tert-ブチル(3R)-3-[(3-フルオロスルホニルオキシベンゾイル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物44.3)の調製
tert-ブチル(3R)-3-[(3-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物44.2、200.0mg、0.62mmol)、AISF(392mg、1.25mmol)のTHF(1mL)中溶液に、DBU(399mg、2.62mmol)のTHF(0.5mL)中溶液を添加し、混合物を15℃で10分間撹拌した。反応混合物を水(20mL)に注ぎ入れ、EA(20mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、PE中30%~50% EA)によって精製して、化合物44.3(180mg、収率72.2%)を得た。MS:計算値403[(M+H)+]、実測値347[(M-55)+]。
工程(c):7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-[(3R)-3-[(3-フルオロスルホニルオキシベンゾイル)アミノ]-1-ピペリジル]-3-メチル-2-オキソ-インドリン(実施例44)の調製
工程(b)においてtert-ブチル(3R)-3-(4-シアノアニリノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物8.1)をtert-ブチル(3R)-3-[(3-フルオロスルホニルオキシベンゾイル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物44.3)で置き換えることによって、実施例8と同様に7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-[(3R)-3-[(3-フルオロスルホニルオキシベンゾイル)アミノ]-1-ピペリジル]-3-メチル-2-オキソ-インドリン(実施例44)を調製した。MS:計算値509[(M+H)+]、実測値509[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=10.44(s,1H),8.57-8.51(m,1H),8.00-7.90(m,2H),7.71-7.65(m,2H),6.69-6.63(m,1H),6.54-6.49(m,1H),4.19-4.12(m,1H),3.40-3.15(m,2H),3.10(q,J=7.2 Hz,2H),2.81-2.59(m,2H),1.94-1.85(m,2H),1.73-1.64(m,1H),1.58(s,3H),1.50-1.26(m,2H),1.20(t,J=7.2 Hz,3H)。
工程(a)において、tert-ブチルN-[(3R)-3-メチル-3-ピペリジル]カルバメート(化合物23.1)をtert-ブチルN-[(3R,5R)-5-フルオロ-3-ピペリジル]カルバメート(CAS:1363378-07-7、PharmaBlock、カタログPBZS2027)で置き換えることによって、実施例23と同様に5-[[(3R,5R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-5-フルオロ-3-ピペリジル]-アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル(実施例45)を調製した。MS:計算値427[(M+H)+]、実測値427[(M+H)+]。1H NMR(500 MHz,メタノール-d4)δ=7.96-7.89(m,0.4H),7.87-7.82(m,0.6H),7.48-7.42(m,0.4H),7.39-7.34(m,0.6H),6.93-6.85(m,0.4H),6.76-6.68(m,0.6H),6.41-6.35(m,0.6H),6.28-6.17(m,1.4H),3.81-3.72(m,0.4H),3.68-3.58(m,0.6H),3.08-2.96(m,3H),2.95-2.83(m,1H),2.77-2.44(m,2H),2.11-1.55(m,3H),1.41-1.35(m,3H),1.21-1.13(m,3H)。
工程(a)においてtert-ブチルN-[(3R)-3-メチル-3-ピペリジル]カルバメート(化合物23.1)をtert-ブチルN-[(3R,5S)-5-フルオロ-3-ピペリジル]カルバメート(CAS:1363378-08-8、PharmaBlock、カタログ:PBN20120299)で置き換えることによって、実施例23と同様に5-[[(3R,5S)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-5-フルオロ-3-ピペリジル]-アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル(実施例46)を調製した。MS:計算値427[(M+H)+]、実測値427[(M+H)+]。1H NMR(500 MHz,メタノール-d4)δ=7.92-7.89(m,0.5H),7.88-7.84(m,0.5H),7.44-7.40(m,0.5H),7.39-7.35(m,0.5H),6.89-6.84(m,0.5H),6.80-6.73(m,0.5H),6.36-6.30(m,0.5H),6.27-6.22(m,0.5H),6.22-6.16(m,1H),4.67-4.59(m,0.5H),4.57-4.48(m,0.5H),3.61-3.54(m,0.5H),3.50-3.44(m,0.5H),3.07-2.99(m,2.5H),2.93-2.85(m,0.5H),2.77-2.60(m,2H),2.50-2.38(m,0.5H),2.21-1.98(m,1.5H),1.72-1.50(m,1H),1.40-1.33(m,3H),1.20-1.12(m,3H)。
工程(a)においてtert-ブチルN-[(3R)-3-メチル-3-ピペリジル]カルバメート(化合物23.1)を tert-ブチルN-[(3R,5S)-5-メチルピペリジン-3-イル]カルバメート(CAS:1187055-56-6、PharmaBlock、カタログ:PB06173)で置き換えることによって、実施例23と同様に5-[[(3R,5S)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-5-メチル-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル(実施例47)を調製した。MS:計算値423[(M+H)+]、実測値423[(M+H)+]。1H NMR(500 MHz,メタノール-d4)δ=7.89-7.84(m,0.5H),7.82-7.74(m,0.5H),7.46-7.42(m,0.5H),7.36-7.32(m,0.5H),6.90-6.83(m,0.5H),6.74-6.69(m,0.5H),6.33-6.26(m,1H),6.26-6.19(m,1H),3.45-3.36(m,0.5H),3.36-3.27(m,0.5H),3.16-3.30(m,1H),3.08-2.99(m,2.5H),2.95-2.82(m,1H),2.77-2.70(m,0.5H),2.06-1.95(m,1H),1.95-1.88(m,1H),1.82-1.72(m,1H),1.71-1.56(m,1H),1.41-1.33(m,3H),1.19-1.13(m,3H),0.83-0.77(m,3H)。
工程(a)においてtert-ブチルN-[(3R)-3-メチル-3-ピペリジル]カルバメート(化合物23.1)をtert-ブチルN-[(3S,4S)-4-フルオロピペリジン-3-イル]カルバメート(CAS:1052713-48-0、PharmaBlock、カタログ:PBN20120291)で置き換えることによって、実施例23と同様に5-[[(3S,4S)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フルオロ-3-ピペリジル]-アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル(実施例48)を調製した。MS:計算値427[(M+H)+]、実測値427[(M+H)+]。1H NMR(500 MHz,メタノール-d4)δ=8.10-8.02(m,1H),7.58-7.49(m,1H),7.10-6.97(m,1H),6.54-6.41(m,1H),6.41-6.30(m,1H),4.55-4.46(m,0.5H),4.45-4.35(m,0.5H),3.83-3.65(m,1H),3.19-2.98(m,3H),2.91-2.67(m,2H),2.60-2.39(m,1H),2.21-2.02(m,1H),1.96-1.73(m,1H),1.56-1.48(m,3H),1.30-1.20(m,3H)。
工程(a)において中間体A を中間体B で置き換え、tert-ブチルN-[(3R)-3-メチル-3-ピペリジル]カルバメート(化合物23.1)をtert-ブチルN-[(3S,4S)-4-フルオロピペリジン-3-イル]カルバメートで置き換えることによって、実施例23と同様に5-[[(3S,4S)-1-[3-エチル-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フルオロ-3-ピペリジル]-アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル(実施例49)を調製した。計算値441[(M+H)+]、実測値441[(M+H)+]。1H NMR(500 MHz,メタノール-d4)δ=8.08-8.05(m,0.5H),8.04-8.01(m,0.5H),7.57-7.54(m,0.5H),7.53-7.50(m,0.5H),7.09-7.04(m,0.5H),7.01-6.94(m,0.5H),6.52-6.46(m,0.5H),6.44-6.31(m,1.5H),4.54-4.47(m,0.5H),4.45-4.36(m,0.5H),3.82-3.66(m,1H),3.18-3.12(m,2H),3.11-3.02(m,2H),2.94-2.71(m,1H),2.62-2.36(m,1H),2.22-1.73(m,4H),1.31-1.23(m,3H),0.73-0.63(m,3H)。
工程(a)においてtert-ブチルN-[(3R)-3-メチル-3-ピペリジル]カルバメート(化合物23.1)をtert-ブチルN-[(3S,4S)-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル]カルバメート(CAS:1932536-58-7、PharmaBlock、カタログ:PBS63423)で置き換えることによって、実施例23と同様に5-[[(3S,4S)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フルオロ-3-ピペリジル]-アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル(実施例50)を調製した。MS:計算値425[(M+H)+]、実測値425[(M+H)+]。1H NMR(500 MHz,メタノール-d4)δ=8.06-8.02(m,0.4H),8.00-7.94(m,0.6H),7.56-7.50(m,0.4H),7.48-7.43(m,0.6H),7.05-6.99(m,0.4H),6.93-6.86(m,0.6H),6.47-6.43(m,0.6H),6.42-6.37(m,0.4H),6.35-6.29(m,1H),3.52-3.39(m,1.6H),3.36-3.32(m,0.4H),3.18-3.05(m,2H),3.01-2.86(m,1H),2.81-2.73(m,1H),2.39-2.30(m,1H),2.19-2.09(m,1H),2.01-1.90(m,1H),1.71-1.53(m,1H),1.49-1.44(m,3H),1.29-1.21(m,3H)。
工程(a)においてtert-ブチルN-[(3R)-3-メチル-3-ピペリジル]カルバメート(化合物23.1)をtert-ブチルN-[(3S,4R)-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル]カルバメート(CAS:1549812-73-8、PharmaBlock、カタログ:PBS63425)で置き換えることによって、実施例23と同様に5-[[(3S,4R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-ヒドロキシ-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル(実施例51)を調製した。MS:計算値425[(M+H)+]、実測値425[(M+H)+]。1H NMR(500 MHz,メタノール-d4)δ=8.16-8.09(m,1H),7.52-7.43(m,1H),7.11-7.02(m,1H),6.51-6.44(m,0.5H),6.41-6.36(m,0.5H),6.35-6.25(m,1H),3.89-3.74(m,1.5H),3.72-3.65(m,0.5H),3.18-3.05(m,2H),3.00-2.86(m,1H),2.80-2.73(m,0.5H),2.70-2.58(m,1.5H),2.57-2.50(m,0.5H),2.48-2.37(m,0.5H),1.84-1.62(m,2H),1.49-1.42(m,3H),1.31-1.22(m,3H)。
標記化合物を以下のスキームに従って合成した:
工程(a):tert-ブチル(3R,4R)-3-ニトロ-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート(化合物52.3)の調製
化合物52.3を、参考文献:Advanced Synthesis and Catalysis.2012、354、991~994;Journal of Medicinal Chemistry.2019、62、3268~3285;およびそこに引用されている参考文献に従って調製した。tert-ブチルN-(2-ニトロエチル)カルバメート(化合物52.2、993.0mg、5.2mmol)、(2R)-2-(ジフェニル((トリメチルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン(113.3mg、348.6μmol)および安息香酸(85.0mg、696.7μmol)の脱水DCM(10mL)中溶液に、(E)-3-フェニルプロパ-2-エナール(化合物52.1、457.6mg、3.5mmol)をゆっくり添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、TFA(793.7mg、7.0mmol)を滴加し、反応混合物をさらに2時間撹拌した。1N重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)を滴加することによって反応物をクエンチし、さらに10分間撹拌し、DCM(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して黄色油を得て、これをキラルHPLCによってさらに精製して、化合物52.3(300mg、収率28.32%)および化合物52.4(55mg、収率5.2%)を得た。MS:計算値305[(M+H)+]、実測値305[(M+H)+]。
工程(b):(3R,4R)-3-ニトロ-4-フェニル-ピペリジン(化合物52.5)の調製
tert-ブチル(3R,4R)-3-ニトロ-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート(化合物52.3、300mg、1.0mmol)およびトリエチルシラン(229.2mg、2.0mmol)のDCM(10mL)中溶液に、0℃でTFA(1.14g、10.0mmol)を滴加した。添加が完了した後、反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)の滴加によってクエンチし、さらに10分間撹拌し、ジクロロメタン(20mL)で3回抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、Na2SO4 上で乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物52.5(200mg、収率97.6%)を得た。MS:計算値207[(M+H)+]、実測値207[(M+H)+]。
工程(c):tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-3-[(3R,4R)-3-ニトロ-4-フェニル-1-ピペリジル]-2-オキソ-インドリン-7-イル]カルバメート(化合物52.6)の調製
(3R,4R)-3-ニトロ-4-フェニル-ピペリジン(化合物52.5、200mg、966.2μmol)およびDIEA(626.7mg、4.9mmol)のイソプロパノール(10mL)中溶液に、tert-ブチルN-(3-ブロモ-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル)-N-エチル-カルバメート(中間体A、375.5mg、972.8μmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EA(30mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、PE中30%~80% EA)によって精製して、化合物52.6(310mg、収率62.4%)を得た。MS:計算値513[(M+H)+]、実測値513[(M+H)+]。
工程(d):tert-ブチルN-[3-[(3R,4R)-3-アミノ-4-フェニル-1-ピペリジル]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル]-N-エチル-カルバメート(化合物52.7)の調製
tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-3-[(3R,4R)-3-ニトロ-4-フェニル-1-ピペリジル]-2-オキソ-インドリン-7-イル]カルバメート(化合物52.6、310mg、0.6mmol)のエチルアルコール/水(v/v、3:1、20mL)中懸濁液に、亜鉛(395.4mg、6.0mmol)および塩化アンモニウム(323.5mg、6.0mmol)を添加し、次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物をフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(80mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、DCM中0%~10% MeOH)によって精製して、化合物52.7(240mg、82.23%)を得た。MS:計算値483[(M+H)+]、実測値483[(M+H)+]。
工程(e):tert-ブチルN-[3-[(3R,4R)-3-アセトアミド-4-フェニル-1-ピペリジル]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル]-N-エチル-カルバメート(化合物52.8)の調製
tert-ブチルN-[3-[(3R,4R)-3-アミノ-4-フェニル-1-ピペリジル]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル]-N-エチル-カルバメート(化合物52.7、40mg、82.8μmol)およびTEA(25.2mg、247μmol)のDCM(5mL)中溶液にAc2O(10.2mg、0.1mmol)を添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、水で希釈し、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、PE中20%~100% EA)によって精製して、化合物52.8(35mg、収率80.5%)を得た。MS:計算値525[(M+H)+]、実測値525[(M+H)+]。
工程(f):N-[(3R,4R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-3-ピペリジル]アセトアミド(実施例52)の調製
tert-ブチルN-[3-[(3R,4R)-3-アセトアミド-4-フェニル-1-ピペリジル]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル]-N-エチル-カルバメート(化合物52.8、30mg、57.2μmol)のDCM(10mL)中溶液に、TFA(5mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製して、実施例52(18mg、収率74.2%)を得た。MS:計算値425[(M+H)+]、実測値425[(M+H)+]。1H NMR(500 MHz,メタノール-d4)δ=7.34-7.27(m,2H),7.26-7.19(m,3H),6.72-6.62(m,1H),6.56-6.44(m,1H),4.52-4.32(m,1H),3.69-3.46(m,2H),3.22-3.15(m,2H),3.13-3.04(m,1H),3.02-2.94(m,0.5H),2.92-2.84(m,0.5H),2.81-2.70(m,1H),2.14-1.93(m,2H),1.81-1.74(m,3H),1.73-1.67(m,3H),1.33-1.21(m,3H)。
工程(a):tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R,4R)-4-フェニル-3-(ビニルスルホニルアミノ)-1-ピペリジル]インドリン-7-イル]カルバメート(化合物53.1)の調製
tert-ブチルN-[3-[(3R,4R)-3-アミノ-4-フェニル-1-ピペリジル]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル]-N-エチル-カルバメート(化合物52.7、30mg、62.2μmol)およびTEA(18.9mg、185.2μmol)のDCM(5mL)中溶液に、ジクロロメタン(1mL)中2-クロロエタンスルホニルクロリド(12.2mg、75μmol)を0℃で滴加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応物をNaHCO3水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、PE中0%~100% EA)によって精製して、化合物53.1(20mg、収率56.2%)を得た。MS:計算値573[(M+H)+]、実測値573[(M+H)+]。
工程(b):N-[(3R,4R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-3-ピペリジル]エタンスルホンアミド(実施例53)の調製
tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R,4R)-4-フェニル-3-(ビニルスルホニルアミノ)-1-ピペリジル]インドリン-7-イル]カルバメート(化合物53.1、20mg、35μmol)のDCM(10mL)中溶液に、TFA(5mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製して、実施例53(9mg、収率54.5%)を得た。MS:計算値473[(M+H)+]、実測値473[(M+H)+]。1H NMR(500 MHz,メタノール-d4)δ=7.36-7.30(m,2H),7.29-7.20(m,3H),6.65-6.55(m,1H),6.52-6.44(m,1H),5.81-5.70(m,1H),5.56-5.48(m,1H),5.47-5.41(m,0.5H),5.40-5.34(m,0.5H),3.65-3.52(m,2H),3.47-3.34(m,1H),3.21-3.14(m,2H),2.96-2.68(m,2H),2.61-2.48(m,1H),2.08-1.90(m,2H),1.74-1.65(m,3H),1.34-1.25(m,3H)。
工程(a):tert-ブチル3-[[(3R,4R)-1-[7-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)アミノ]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-3-ピペリジル]カルバモイル]アゼチジン-1-カルボキシレート(化合物54.2)の調製
1-tert-ブトキシカルボニルアゼチジン-3-カルボン酸(化合物54.1、25.0mg、124μmol)およびDIEA(48.2mg、373μmol)のDMF(6mL)中溶液に、HATU(52.0mg、137μmol)を添加した。室温で30分間撹拌した後、tert-ブチルN-[3-[(3R,4R)-3-アミノ-4-フェニル-1-ピペリジル]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル]-N-エチル-カルバメート(化合物52.7、60mg、124μmol)を反応混合物に添加し、これを室温でさらに2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EAで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、PE中0%~100% EA)によって精製して、化合物54.2(70mg、収率84.6%)を無色油として得た。MS:計算値666[(M+H)+]、実測値666[(M+H)+]。
工程(b):1-シアノ-N-[(3R,4R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-3-ピペリジル]アゼチジン-3-カルボキサミド(実施例54)の調製
tert-ブチル3-[[(3R,4R)-1-[7-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)アミノ]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-3-ピペリジル]カルバモイル]アゼチジン-1-カルボキシレート(化合物54.2、70mg、105μmol)のDCM(10mL)中溶液に、TFA(5mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して油を得た。残渣のメタノール(5mL)中溶液に、酢酸カリウム(31.5mg、321μmol)および臭化シアン(5.0mg、118μmol)を添加し、得られた混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を水(0.5mL)でクエンチし、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、DCM中0%~20% MeOH)によって精製して、実施例54(23mg、収率44.7%)を得た。MS:計算値491[(M+H)+]、実測値491[(M+H)+]。1H NMR(500 MHz,メタノール-d4)δ=7.27-7.23(m,2H),7.22-7.15(m,3H),6.45-6.40(m,1H),6.35-6.29(m,1H),4.26-4.01(m,3H),4.00-3.91(m,1H),3.54-3.49(m,0.5H),3.43-3.39(m,0.5H),3.24-3.10(m,4H),2.98-2.90(m,0.5H),2.84-2.76(m,0.5H),2.71-2.62(m,0.5H),2.59-2.50(m,0.5H),2.48-2.38(m,1H),2.34-2.23(m,0.5H),2.20-2.05(m,0.5H),1.89-1.67(m,2H),1.52-1.47(m,3H),1.30-1.26(m,3H)。
工程(a):tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R,4R)-3-[(6-シアノ-3-ピリジル)アミノ]-4-フェニル-1-ピペリジル]インドリン-7-イル]カルバメート(化合物55.1)の調製
5mLマイクロ波バイアルに、DMSO(5mL)中tert-ブチルN-[3-[(3R,4R)-3-アミノ-4-フェニル-1-ピペリジル]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル]-N-エチル-カルバメート(化合物52.7、80mg、166μmol)、5-フルオロピリジン-2-カルボニトリル(30.4mg、249μmol)およびDIEA(107.1mg、829μmol)を添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波中、120℃で5時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EAで2回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、PE中0%~50% EA)によって精製して、化合物55.1(55mg、収率56.8%)を得た。MS:計算値585[(M+H)+]、実測値585[(M+H)+]。
工程(b):5-[[(3R,4R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル(実施例55)の調製
tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R,4R)-3-[(6-シアノ-3-ピリジル)アミノ]-4-フェニル-1-ピペリジル]インドリン-7-イル]カルバメート(化合物55.1、55mg、94μmol)のDCM(10mL)中溶液に、TFA(5mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製して、実施例55(17mg、収率37.3%)を得た。MS:計算値485[(M+H)+]、実測値485[(M+H)+]。1H NMR(500 MHz,メタノール-d4)δ=7.79-7.75(m,1H),7.42-7.35(m,1H),7.26-7.19(m,4H),7.18-7.11(m,1H),6.83-6.78(m,0.5H),6.77-6.73(m,0.5H),6.66-6.60(m,1H),6.51-6.42(m,1H),4.04-3.93(m,1H),3.70-3.55(m,1H),3.54-3.35(m,1H),3.19-3.13(m,2H),3.04-2.90(m,1H),2.83-2.64(m,2H),2.14-1.98(m,2H),1.72(s,3H),1.27(t,J=7.1 Hz,3H)。
工程(a):メチル4-(2-ホルミルフェノキシ)ベンゾエート(化合物56.2)の調製
2-フルオロベンズアルデヒド(815.7mg、6.6mmol)のDMA(20mL)中溶液に、メチル4-ヒドロキシベンゾエート(化合物56.1、1000mg、6.6mmol)およびK2CO3(2.7g、19.7mmol)を添加し、得られた混合物を170℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EAで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物56.2(1.1g、収率65.3%)を得た。MS:計算値257[(M+H)+]、実測値257[(M+H)+]。
工程(b):メチル4-[2-[(E)-3-オキソプロパ-1-エニル]フェノキシ]ベンゾエート(化合物56.3)の調製
THF(20mL)中のメチル4-(2-ホルミルフェノキシ)ベンゾエート(化合物56.2、1.1g、3.5mmol)および(トリフェニルホスホラニリデン)アセトアルデヒド(1.1g、3.5mmol)の混合物を一晩還流した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、PE中20%~100% EA)によって精製して、化合物56.3(450mg、収率45.6%)を得た。MS:計算値283[(M+H)+]、実測値283[(M+H)+]。
工程(c):tert-ブチル(3R,4R)-4-[2-(4-メトキシカルボニルフェノキシ)フェニル]-3-ニトロ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート(化合物56.4)の調製
tert-ブチルN-(2-ニトロエチル)カルバメート(1374160-25-4、Bide Pharmatech、カタログ:BD00810616;464.9mg、2.4mmol)、(2R)-2-(ジフェニル((トリメチルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン(53.0mg、163.1μmol)および安息香酸(39.8mg、326.2μmol)の脱水ジクロロメタン(5mL)中溶液に、メチル4-[2-[(E)-3-オキソプロパ-1-エニル]フェノキシ]ベンゾエート(化合物56.3、464.9mg、2.4mmol)をゆっくり添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、TFA(547.2mg、4.8mmol)を滴加し、反応混合物をさらに2時間撹拌した。反応物を1N重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)の滴加によってクエンチし、さらに10分間撹拌し、DCM(50mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色油を得て、これをキラルHPLCによって精製して化合物56.4(260mg、35.1%)を得た。MS:計算値455[(M+H)+]、実測値455[(M+H)+]。
工程(d):メチル4-[2-[(3R,4R)-3-ニトロ-4-ピペリジル]フェノキシ]ベンゾエート(化合物56.5)の調製
tert-ブチル(3R,4R)-4-[2-(4-メトキシカルボニルフェノキシ)フェニル]-3-ニトロ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート(化合物56.4、240mg、0.5mmol)およびトリエチルシラン(122.8mg、1.1mmol)のDCM(10mL)中溶液に、0℃でTFA(602.1mg、5.2mmol)を滴加した。添加が完了した後、反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)の滴加によってクエンチし、さらに10分間撹拌し、ジクロロメタン(20mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物56.5(170mg、収率95.5%)を得た。MS:計算値357[(M+H)+]、実測値357[(M+H)+]。
工程(e):メチル4-[2-[(3R,4R)-1-[7-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)アミノ]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ニトロ-4-ピペリジル]フェノキシ]ベンゾエート(化合物56.6)の調製
メチル4-[2-[(3R,4R)-3-ニトロ-4-ピペリジル]フェノキシ]ベンゾエート(化合物56.5、100mg,280.8μmol)およびDIEA(181.3mg、1.4mmol)のイソプロパノール(8mL)中溶液に、tert-ブチルN-(3-ブロモ-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル)-N-エチル-カルバメート(中間体A、108.7mg、281.8μmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、水(50mL)で希釈し、EA(30mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、PE中30%~80% EA)によって精製して、化合物56.6(160mg、収率86.0%)を得た。MS:計算値663[(M+H)+]、実測値663[(M+H)+]。
工程(f):メチル4-[2-[(3R,4R)-3-アミノ-1-[7-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)アミノ]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-ピペリジル]フェノキシ]ベンゾエート(化合物56.7)の調製
メチル4-[2-[(3R,4R)-1-[7-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)アミノ]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ニトロ-4-ピペリジル]フェノキシ]ベンゾエート(化合物56.6、200mg、302.1μmol)のエタノール/水(v/v、3:1、20mL)中懸濁液に、亜鉛(197.3mg、3.0mmol)および塩化アンモニウム(161.4mg、3.0mmol)を添加し、次いで、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物をフィルタにかけ、濾液を 真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(80mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、DCM中0%~10% MeOH)によって精製して、化合物56.7(180mg、収率94.3%)を得た。MS:計算値633[(M+H)+]、実測値633[(M+H)+]。
工程(f):メチル4-[2-[(3R,4R)-3-アセトアミド-1-[7-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)アミノ]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-ピペリジル]フェノキシ]ベンゾエート(化合物56.8)の調製
メチル4-[2-[(3R,4R)-3-アミノ-1-[7-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)アミノ]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-ピペリジル]フェノキシ]ベンゾエート(化合物56.7、180mg、284.8μmol)およびEt3N(86.4mg、847.0μmol)のDCM(10mL)中溶液にAc2O(34.8mg、341.1μmol)を添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物56.8(160mg、収率83.3%)を得た。MS:計算値675[(M+H)+]、実測値675[(M+H)+]。
工程(g):4-[2-[(3R,4R)-3-アセトアミド-1-[7-[tertブトキシカルボニル(エチル)アミノ]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-ピペリジル]フェノキシ]安息香酸(化合物56.9)の調製
メチル4-[2-[(3R,4R)-3-アセトアミド-1-[7-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)アミノ]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-ピペリジル]フェノキシ]ベンゾエート(化合物56.8、170mg、251.9μmol)のメタノール(10mL)中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(2 N、5mL)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、水(10mL)で希釈し、2 N HClを添加して混合物をpH約5に酸性化し、次いで、EA(30mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、化合物56.9(160mg、収率96.1%)を得た。MS:計算値661[(M+H)+]、実測値661[(M+H)+]。
工程(h):4-[2-[(3R,4R)-3-アセトアミド-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-ピペリジル]フェノキシ]安息香酸(実施例56)の調製
4-[2-[(3R,4R)-3-アセトアミド-1-[7-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)アミノ]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-ピペリジル]フェノキシ]安息香酸(化合物56.9、50mg、75.8μmol)のDCM(10mL)中溶液に、TFA(5mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製して、実施例56(40mg、収率94.2%)を得た。MS:計算値561[(M+H)+]、実測値561[(M+H)+]。1H NMR(500 MHz,メタノール-d4)δ=8.09-7.95(m,2H),7.44-7.32(m,1H),7.30-7.22(m,1H),7.22-7.13(m,1H),7.06-6.97(m,2H),6.94-6.84(m,1H),6.63-6.52(m,1H),6.51-6.39(m,1H),4.66-4.44(m,1H),3.56-3.34(m,2H),3.19-3.13(m,2H),3.12-2.71(m,3H),2.09-1.95(m,2H),1.75(s,3H),1.72-1.67(m,3H),1.31-1.23(m,3H)
工程(a):tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R,4R)-3-アセトアミド-4-[2-(4-カルバモイルフェノキシ)フェニル]-1-ピペリジル]インドリン-7-イル]カルバメート(化合物57.1)の調製
4-[2-[(3R,4R)-3-アセトアミド-1-[7-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)アミノ]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-ピペリジル]フェノキシ]安息香酸(化合物56.9、110mg、166.7μmol)のDMF(5mL)中溶液に、塩化アンモニウム(89.0mg、1.66mmol)、HATU(75.9mg、0.2mmol)およびDIEA(107.6mg、834.1μmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EAで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、DCM中0%~15% MeOH)によって精製して、化合物57.1(82mg、収率74.7%)を得た。MS:計算値660[(M+H)+]、実測値660[(M+H)+]。
工程(b):4-[2-[(3R,4R)-3-アセトアミド-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-ピペリジル]フェノキシ]ベンズアミド(実施例57)の調製
tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R,4R)-3-アセトアミド-4-[2-(4-カルバモイルフェノキシ)フェニル]-1-ピペリジル]インドリン-7-イル]カルバメート(化合物57.1、25mg、37.9μmol)のDCM(10mL)中溶液に、TFA(5mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製して、実施例57(15mg、収率52.9%)を得た。MS:計算値560[(M+H)+]、実測値560[(M+H)+]。1H NMR(500 MHz,メタノール-d4)δ=7.89(d,J=8.7 Hz,2H),7.36(br d,J=7.6 Hz,1H),7.29-7.22(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.06-6.98(m,2H),6.90-6.84(m,1H),6.67-6.57(m,1H),6.54-6.44(m,1H),4.67(br s,1H),3.65-3.44(m,2H),3.18-3.11(m,3H),3.05-2.86(m,2H),2.09-1.98(m,2H),1.77-1.72(m,6H),1.30-1.25(m,3H)。
工程(a):tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R,4R)-3-アセトアミド-4-[2-(4-シアノフェノキシ)フェニル]-1-ピペリジル]インドリン-7-イル]カルバメート(化合物58.1)の調製
tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R,4R)-3-アセトアミド-4-[2-(4-カルバモイルフェノキシ)フェニル]-1-ピペリジル]インドリン-7-イル]カルバメート(化合物57.1、50mg、75.8μmol)のDCM(10mL)中溶液に、Et3N(38.3mg、37.5μmol)、引き続いてTFAA(31.8mg、145.8μmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、DCMで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、PE中0%~100% EA)によって精製して、化合物58.1(35mg、収率72.0%)を得た。MS:計算値642[(M+H)+]、実測値642[(M+H)+]。
工程(b):N-[(3R,4R)-4-[2-(4-シアノフェノキシ)フェニル]-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アセトアミド(実施例58)の調製
tert-ブチルN-エチル-N-[5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R,4R)-3-アセトアミド-4-[2-(4-シアノフェノキシ)フェニル]-1-ピペリジル]インドリン-7-イル]カルバメート(化合物58.1、35mg、54.6μmol)のDCM(10mL)中溶液に、TFA(5mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製して、実施例58(15mg、収率50.7%)を得た。MS:計算値542[(M+H)+]、実測値542[(M+H)+]。1H NMR(500 MHz,メタノール-d4)δ=7.72(d,J=8.9 Hz,2H),7.38(br d,J=7.8 Hz,1H),7.31-7.25(m,1H),7.22(d,J=7.6 Hz,1H),7.08(d,J=8.4 Hz,2H),6.92(br d,J=7.9 Hz,1H),6.61-6.56(m,1H),6.50-6.42(m,1H),4.63-4.47(m,1H),3.54-3.35(m,2H),3.19-3.13(m,2H),3.09-2.99(m,1H),2.96-2.76(m,2H),2.09-1.94(m,2H),1.74(d,J=2.1 Hz,3H),1.70(d,J=5.6 Hz,3H),1.32-1.24(m,3H)。
実施例59Aおよび59B
(3R,4R)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミドおよび(3R,4R)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド
(3R,4R)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミドおよび(3R,4R)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド
工程(a):tert-ブチル(3R)-3-(8-キノリルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物59.2)の調製
(3R)-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-3-カルボン酸(化合物59.1、20g、87.23mmol)およびDIEA(30.39mL、174.47mmol)のDCM(250mL)中溶液に、0℃でHATU(39.8g、104.68mmol)を添加し、得られた混合物をこの温度で30分間撹拌し、次いで、キノリン-8-アミン(13.83g、95.96mmol)を添加した。反応混合物を20℃にゆっくり加温し、20℃でさらに16時間撹拌した。混合物をDCM(500mL)で希釈し、水(200mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、330g PE中0~40% EA)によって精製して、化合物59.2(18g、収率58.1%)を白色固体として得た。MS:計算値356[(M+H)+]、実測値356[(M+H)+]。
工程(b):tert-ブチル(3R,4R)-4-フェニル-3-(8-キノリルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物59.3)の調製
tert-ブチル(3R)-3-(8-キノリルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物59.2、9g、25.32mmol)、ヨードベンゼン(25.83g、126.61mmol)、Pd(OAc)2(1.14g、5.06mmol)およびAgOAc(2.59mL、50.64mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いで、得られた混合物をN2雰囲気下、110℃で18時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をEA(500mL)および水(200mL)で希釈し、次いで、フィルタにかけ、濾過ケークをEA(100mL)で2回洗浄した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、120g、PE中0~20% EA)によって精製して、化合物59.3(4.25g、収率38.9%)を得た。MS:計算値432[(M+H)+]、実測値432[(M+H)+]。
工程(c):tert-ブチル(3R,4R)-3-[tert-ブトキシカルボニル(8-キノリル)カルバモイル]-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物59.4)の調製
tert-ブチル(3R,4R)-4-フェニル-3-(8-キノリルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物59.3、3g、6.95mmol)のアセトニトリル(50mL)中溶液に、(Boc)2O(15.17g、69.52mmol)およびDMAP(2.27g、13.9mmol)を添加し、得られた混合物を90℃に加熱し、16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をEA(500mL)で希釈し、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、PE中0%~20% EA)によって精製して、化合物59.4(3.2g、収率86.7%)を得た。MS:計算値532[(M+H)+]、実測値532[(M+H)+]。
工程(d):(3R,4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボン酸(化合物59.5)の調製
tert-ブチル(3R,4R)-3-[tert-ブトキシカルボニル(8-キノリル)カルバモイル]-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物59.4、3.2g、6.02mmol)のTHF(30mL)および水(10mL)中溶液に、LiOH(506mg、12.05mmol)およびH2O2(10.23g、90.29mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を20℃に加温し、この温度で16時間撹拌した。反応物をNa2SO3水溶液(50mL)でクエンチし、EA(300mL)で抽出した。有機層を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、化合物59.5(1.0 g、収率51.7%)を得た。MS:計算値306[(M+H)+]、実測値328[(M+Na)+]。
工程(e):tert-ブチル(3R,4R)-3-カルバモイル-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物59.6)の調製
(3R,4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボン酸(化合物59.5、200mg、0.65mmol)およびDIEA(0.23mL、1.32mmol)のDMF(5mL)中溶液に、0℃でHATU(232mg、0.99mmol)を添加し、得られた混合物をこの温度で15分間撹拌し、次いで、NH4Cl(53.0mg、0.99mmol)を添加した。反応混合物を20℃にゆっくり加温し、20℃で16時間撹拌した。混合物を分取HPLCによって精製して、化合物59.6(150mg、収率75.9%)を得た。MS:計算値305[(M+H)+]、実測値327[(M+Na)+]。
工程(f):tert-ブチルN-[(3R)-3-[(3R,4R)-3-カルバモイル-4-フェニル-1-ピペリジル]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル]-N-エチル-カルバメートおよびtert-ブチルN-[(3S)-3-[(3R,4R)-3-カルバモイル-4-フェニル-1-ピペリジル]-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル]-N-エチル-カルバメート(化合物59.7aおよび59.7b)の調製
tert-ブチル(3R,4R)-3-カルバモイル-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物59.6、150mg、0.49mmol)のDCM(5mL)中溶液に、TFA(1.5mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して油を得た。残渣およびDIEA(0.26mL、1.47mmol)のイソプロパノール(5mL)中溶液に、tert-ブチルN-(3-ブロモ-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-7-イル)-N-エチル-カルバメート(中間体A、150mg、0.39mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、化合物59.7a(速い溶出、90mg、収率36.0%)および化合物59.7b(遅い溶出、100mg、収率40.0%)を得た。MS:計算値511[(M+H)+]、実測値511[(M+H)+]。
工程(g):実施例59Aおよび実施例59Bの調製
化合物59.7a(90mg、176.1μmol)のDCM(5mL)中溶液に、TFA(1.5mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製して、実施例59A(35.7mg、収率49.4%)を得た。MS:計算値411[(M+H)+]、実測値411[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=9.99(s,1H),7.77(s,1H),7.23-7.12(m,5H),6.92(s,1H),6.37(d,J=6.8 Hz,1H),6.31(d,J=12.4 Hz,1H),5.17(brs,1H),3.13-2.96(m,5H),2.87-2.78(m,1H),2.64-2.56(m,1H),2.34-2.18(m,2H),1.70-1.61(m,1H),1.41(s,3H),1.20(t,J=7.2 Hz,3H)。
化合物59.7b(100mg、195.6μmol)のDCM(5mL)中溶液に、TFA(1.5mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製して、実施例59B(46.9mg、収率58.5%)を白色固体として得た。MS:計算値411[(M+H)+]、実測値411[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=9.96(s,1H),7.77(s,1H),7.21-7.11(m,5H),6.83(s,1H),6.39-6.30(m,2H),5.17(t,J=4.0 Hz,1H),3.13-3.06(m,2H),3.06-3.00(m,2H),2.86-2.81(m,1H),2.65-2.61(m,1H),2.54-2.52(m,1H),2.39(t,J=10.4 Hz,1H),2.24-2.13(m,1H),1.64(d,J=10.8 Hz,1H),1.40(s,3H),1.20(t,J=7.2 Hz,3H)。
実施例60Aおよび60B
(3R,4R)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-N-メチル-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミドおよび(3R,4R)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-N-メチル-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド
(3R,4R)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-N-メチル-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミドおよび(3R,4R)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-N-メチル-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド
工程(e)においてNH4Clをメチルアミンで置き換えることによって、実施例59Aおよび実施例59Bと同様に実施例60Aおよび実施例60Bを調製した。
実施例60A MS:計算値425[(M+H)+]、実測値425[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=10.69(s,1H),7.90,(s,1H),7.34-7.27(m,2H),7.26-7.20(m,1H),7.12(d,J=7.2 Hz,2H),6.66(d,J=7.2 Hz,1H),6.49(d,J=12.0 Hz,1H),3.48-3.24(m,4H),3.13-3.08(m,3H),2.89-2.87(m,1H),2.43-2.42(m,4H),1.89(d,J=13.2 Hz,1H),1.68(s,3H),1.20(t,J=7.2 Hz,3H)。
実施例60B MS:計算値425[(M+H)+]、実測値425[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.43(s,1H),7.98(s,1H),7.30-7.24(m,2H),7.22-7.18(m,1H),7.12-7.10(m,2H),6.75-6.54(m,1H),6.46(d,J=12.4 Hz,1H),3.31-3.17(m,3H),3.12(q,J=7.2 Hz,2H),3.05-2.83(m,2H),2.79-2.67(m,1H),2.49-2.39(m,4H),1.90-1.74(m,1H),1.63(s,3H),1.20(t,J=7.2 Hz,3H)。
実施例61Aおよび61B
(3R,4R)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-N,4-ジフェニル-ピペリジン-3-カルボキサミドおよび(3R,4R)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-N,4-ジフェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド
(3R,4R)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-N,4-ジフェニル-ピペリジン-3-カルボキサミドおよび(3R,4R)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-N,4-ジフェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド
工程(e)においてNH4Clをアニリンで置き換えることによって、実施例59Aおよび実施例59Bと同様に実施例61Aおよび実施例61Bを調製した。
実施例61A MS:計算値487[(M+H)+]、実測値487[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=10.49(s,1H),7.56-7.41(m,2H),7.31-7.21(m,5H),7.20-7.15(m,3H),7.08-7.01(m,1H),6.64-6.47(m,1H),6.41(d,J=10.2 Hz,1H),3.44-3.15(m,3H),3.10(q,J=7.2 Hz,2H),3.04-2.79(m,3H),2.45-2.36(m,1H),1.93-1.76(m,1H),1.73-1.48(m,3H),1.20(t,J=7.2 Hz,3H)。
実施例61B MS:計算値487[(M+H)+]、実測値487[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=10.39(s,1H),7.57-7.40(m,2H),7.31-7.20(m,5H),7.19-7.14(m,3H),7.07-7.01(m,1H),6.74-6.51(m,1H),6.49-6.37(m,1H),3.43-3.18(m,3H),3.11(q,J=6.8 Hz,2H),2.99-2.77(m,3H),2.47-2.37(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.73-1.49(m,3H),1.21(t,J=7.2 Hz,3H)。
実施例62Aおよび62B
(3R,4R)-N-ベンジル-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミドおよび(3R,4R)-N-ベンジル-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド
(3R,4R)-N-ベンジル-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミドおよび(3R,4R)-N-ベンジル-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド
工程(e)においてNH4Clをフェニルメタンアミンで置き換えることによって、実施例59Aおよび実施例59Bと同様に実施例62Aおよび実施例62Bを調製した。
実施例62A MS:計算値501[(M+H)+]、実測値501[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=9.97(s,1H),8.75(t,J=6.0 Hz,1H),7.32-7.26(m,2H),7.26-7.22(m,1H),7.21-7.17(m,5H),7.12-7.07(m,2H),6.33-6.25(m,2H),5.18(t,J=4.4 Hz,1H),4.27-4.15(m,2H),3.12-3.01(m,4H),2.87-2.81(m,1H),2.65(d,J=1.6 Hz,1H),2.57(dd,J=12.0,3.6 Hz,2H),2.34-2.22(m,1H),1.65(dd,J=13.2,2.0 Hz,1H),1.35(s,3H),1.19(t,J=7.2 Hz,3H)。
実施例62B MS:計算値501[(M+H)+]、実測値501[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=9.98(s,1H),8.78(t,J=5.6 Hz,1H),7.37-7.30(m,4H),7.29-7.24(m,1H),7.23-7.18(m,2H),7.16-7.08(m,3H),6.29(dd,J=12.4,2.4 Hz,1H),5.98(dd,J=8.0,2.4 Hz,1H),5.17(t,J=4.4 Hz,1H),4.35(dd,J=14.4,6.0 Hz,1H),4.18(dd,J=14.4,5.2 Hz,1H),3.18(d,J=12.0 Hz,1H),3.11-3.03(m,2H),2.91-2.82(m,2H),2.78(dd,J=12.0,2.8 Hz,1H),2.68(d,J=4.4 Hz,1H),2.35-2.27(m,1H),2.18-2.07(m,1H),1.64-1.56(m,1H),1.30(s,3H),1.19(t,J=7.2 Hz,3H)。
実施例63Aおよび63B
(3S,4S)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミドおよび(3S,4S)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド
(3S,4S)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミドおよび(3S,4S)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド
工程(a)において(3R)-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-3-カルボン酸(化合物59.1)を(3S)-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-3-カルボン酸で置き換えることによって、実施例59Aおよび実施例59Bと同様に実施例63Aおよび実施例63Bを調製した。
実施例63A MS:計算値411[(M+H)+]、実測値411[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=10.06(s,1H),7.73(s,1H),7.47-7.08(m,5H),6.97(s,1H),6.60-6.18(m,2H),5.27(s,1H),3.18-2.97(m,5H),2.95-2.83(m,1H),2.77-2.59(m,2H),2.41-2.15(m,1H),1.73-1.70(m,1H),1.54-1.37(m,3H),1.21(t,J=7.2,3H)。
実施例63B MS:計算値411[(M+H)+]、実測値411[(M+H)+]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=10.05(s,1H),7.71(m,1H),7.33-7.06(m,5H),6.88(m,1H),6.58-6.22(m,2H),5.26(s,1H),3.24-3.00(m,5H),2.95-2.86(m,1H),2.77-2.68(m,1H),2.65-2.56(m,1H),2.36-2.18(m,1H),1.83-1.62(m,1H),1.57-1.36(m,3H),1.21(t,J=7.2 Hz,3H)。
生物学的実施例
実施例64:インビトロPDHK1活性の50%阻害濃度(IC50)
PDHK1活性の化合物の阻害効力を酵素アッセイで決定した。ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体(PDHc)は、ピルビン酸とリポアミドの反応を触媒してアセチル化ジヒドロリポアミドおよび二酸化炭素を与える酵素である。PDHcは、3つのサブユニットE1、E2およびE3を有する。E1は、3つのセリンリン酸化部位S293、S232、S300を有する。E1がリン酸化されると、PDHは不活性化される。PDHKは、PDH複合体(PDC)中のPDHタンパク質(PDHE1とも呼ばれる)をリン酸化してこれを不活性化することができる。PDHK1酵素アッセイでは、最終反応混合物は、1nMのPDHK1(大腸菌(Escherichia coli)から自社精製)、25nMのPDHE1(大腸菌(Escherichia coli)からの自社精製)および20μMのATPを含有し、実験を30℃で45分間反応させた。検出試薬AlphaScreen Histidine(ニッケルキレート、Perkin Elmer製)および抗リン酸化s-293抗体(Abcam製)、抗ウサギIgGα(Perkin Elmer製)を添加した後、プレートを30℃で60分間インキュベートした後、ルミノメーター(Envision)を使用して光の変化を測定した。
実施例64:インビトロPDHK1活性の50%阻害濃度(IC50)
PDHK1活性の化合物の阻害効力を酵素アッセイで決定した。ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体(PDHc)は、ピルビン酸とリポアミドの反応を触媒してアセチル化ジヒドロリポアミドおよび二酸化炭素を与える酵素である。PDHcは、3つのサブユニットE1、E2およびE3を有する。E1は、3つのセリンリン酸化部位S293、S232、S300を有する。E1がリン酸化されると、PDHは不活性化される。PDHKは、PDH複合体(PDC)中のPDHタンパク質(PDHE1とも呼ばれる)をリン酸化してこれを不活性化することができる。PDHK1酵素アッセイでは、最終反応混合物は、1nMのPDHK1(大腸菌(Escherichia coli)から自社精製)、25nMのPDHE1(大腸菌(Escherichia coli)からの自社精製)および20μMのATPを含有し、実験を30℃で45分間反応させた。検出試薬AlphaScreen Histidine(ニッケルキレート、Perkin Elmer製)および抗リン酸化s-293抗体(Abcam製)、抗ウサギIgGα(Perkin Elmer製)を添加した後、プレートを30℃で60分間インキュベートした後、ルミノメーター(Envision)を使用して光の変化を測定した。
Claims (27)
- 式(I)
(式中、
R1はC1~6アルキルであり;
R2はC1~6アルキルであり;
R3は、OR4、-(CH2)n-R5、NR6R7、COR8またはR9であり;
R4は、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、ハロスルホニルおよびC1~6アルキルから独立して選択される置換基によって1回または2回置換されたフェニルであり;
R5は、カルバモイル、カルボキシまたはシアノによって置換されたフェニルであり;
R6は、H、C1~6アルキル、C1~6アルキルカルボニルまたはカルバモイルであり;
R7は、C2~6アルケニルスルホニル、
ハロゲン、ヒドロキシおよびハロスルホニルから独立して選択される置換基によって1回、2回もしくは3回置換されたベンゾイル、
CORa(式中、Raは、1,1-ジオキソチアニル、C1~6アルキル、シアノアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ハロC1~6アルキルカルボニル-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、C2~6アルケニルカルボニル-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、シアノアゼチジニルまたはシアノピペリジニルである)、
シアノ、ヒドロキシ、C1~6アルコキシ、ヒドロキシC1~6アルキルカルボニル、ハロスルホニル、ハロスルホニルオキシおよびC2~6アルケニルスルホニルから独立して選択される置換基によって1回もしくは2回置換されたフェニル、
シアノによって置換されたピラジニル、
ハロゲン、C1~6アルキル、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、C1~6アルキルスルホニル、ハロスルホニルおよびハロスルホニルオキシから独立して選択される置換基によって1回もしくは2回置換されたピリジニル、または
シアノによって置換されたピリミジニル
であり;
R8は、アミノ、C1~6アルキルアミノ、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
R9は、C1~6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、(カルボキシフェノキシ)フェニル、(カルバモイルフェノキシ)フェニルまたは(シアノフェノキシ)フェニルであり;
A1はCHであり;
A2はCRb(式中、Rbはハロゲンである)であり;
A3はCHであり;
nは1、2、3、4、5または6である)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。 - 式(II)
(式中、
R1はC1~6アルキルであり;
R2はC1~6アルキルであり;
R3aはHであり;
R3bは、OR4、-(CH2)n-R5、NR6R7またはCOR8であり;
R4は、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、ハロスルホニルおよびC1~6アルキルから独立して選択される置換基によって1回または2回置換されたフェニルであり;
R5は、カルバモイル、カルボキシまたはシアノによって置換されたフェニルであり;
R6は、H、C1~6アルキル、C1~6アルキルカルボニルまたはカルバモイルであり;
R7は、C2~6アルケニルスルホニル、
ハロゲン、ヒドロキシおよびハロスルホニルから独立して選択される置換基によって1回、2回もしくは3回置換されたベンゾイル、
CORa(式中、Raは、1,1-ジオキソチアニル、C1~6アルキル、シアノアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ハロC1~6アルキルカルボニル-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、C2~6アルケニルカルボニル-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、シアノアゼチジニルまたはシアノピペリジニルである)、
シアノ、ヒドロキシ、C1~6アルコキシ、ヒドロキシC1~6アルキルカルボニル、ハロスルホニル、ハロスルホニルオキシおよびC2~6アルケニルスルホニルから独立して選択される置換基によって1回もしくは2回置換されたフェニル、
シアノによって置換されたピラジニル、
ハロゲン、C1~6アルキル、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、C1~6アルキルスルホニル、ハロスルホニルおよびハロスルホニルオキシから独立して選択される置換基によって1回もしくは2回置換されたピリジニル、または
シアノによって置換されたピリミジニル
であり;
R8は、アミノ、C1~6アルキルアミノ、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
R3cは、HまたはC1~6アルキルであり;
R3dは、HまたはR9であり;R9は、C1~6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、(カルボキシフェノキシ)フェニル、(カルバモイルフェノキシ)フェニルまたは(シアノフェノキシ)フェニルであり;
R3eは、Hまたはハロゲンであり;
R3fはHであり;
A1はCHであり;
A2はCRb(式中、Rbはハロゲンである)であり;
A3はCHであり;
nは1、2、3、4、5または6である)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。 - R4がホルミル(ヒドロキシ)フェニルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R4が3-ホルミル-4-ヒドロキシフェニルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R6がHである、請求項1または2に記載の化合物。
- R7が、CORa(式中、RaはC1~6アルキル、シアノアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ハロC1~6アルキルカルボニル-アザスピロ[3.3]ヘプタニルまたはC2~6アルケニルカルボニル-アザスピロ[3.3]ヘプタニルである)、
C1~6アルコキシ、ハロスルホニルおよびC2~6アルケニルスルホニルから独立して選択される置換基によって1回もしくは2回置換されたフェニル、または
シアノもしくはハロスルホニルオキシによって置換されたピリジニル
である、請求項1または2に記載の化合物。 - R7が、CORa(式中、Raは、アセチル、シアノアザスピロ[3.3]ヘプタニル、(クロロアセチル)アザスピロ[3.3]ヘプタニルまたは(プロペノイル)アザスピロ[3.3]ヘプタニルである)、
メトキシ、フルオロスルホニルおよびビニルスルホニルから独立して選択される置換基によって1回もしくは2回置換されたフェニル、または
シアノもしくはフルオロスルホニルオキシによって置換されたピリジニル
である、請求項6に記載の化合物。 - R9が、C1~6アルキル、フェニルまたは(シアノフェノキシ)フェニルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R9が、メチル、フェニルまたは(シアノフェノキシ)フェニルである、請求項8に記載の化合物。
- nが1である、請求項1または2に記載の化合物。
- R1がC1~6アルキルであり;
R2がC1~6アルキルであり;
R3が、OR4、NR6R7またはR9であり;
R4がホルミル(ヒドロキシ)フェニルであり;
R6がHであり;
R7が、CORa(式中、RaはC1~6アルキル、シアノアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ハロC1~6アルキルカルボニル-アザスピロ[3.3]ヘプタニルまたはC2~6アルケニルカルボニル-アザスピロ[3.3]ヘプタニルである)、
C1~6アルコキシ、ハロスルホニルおよびC2~6アルケニルスルホニルから独立して選択される置換基によって1回もしくは2回置換されたフェニル、または
シアノもしくはハロスルホニルオキシによって置換されたピリジニル
であり;
R9が、C1~6アルキル、フェニルまたは(シアノフェノキシ)フェニルであり;
A1がCHであり;
A2がCRb(式中、Rbはハロゲンである)であり;
A3がCHである、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。 - R1がエチルであり;
R2が、メチルまたはエチルであり;
R3が、OR4、NR6R7またはR9であり;
R4がホルミル(ヒドロキシ)フェニルであり;
R6がHであり;
R7が、CORa(式中、Raは、メチル、シアノアザスピロ[3.3]ヘプタニル、(クロロアセチル)アザスピロ[3.3]ヘプタニルまたは(プロペノイル)アザスピロ[3.3]ヘプタニルである)、
メトキシ、フルオロスルホニルおよびビニルスルホニルから独立して選択される置換基によって1回もしくは2回置換されたフェニル、または
シアノもしくはフルオロスルホニルオキシによって置換されたピリジニル
であり;
R9が、メチル、フェニルまたは(シアノフェノキシ)フェニルであり;
A1がCHであり;
A2がCRb(式中、Rbはフルオロである)であり;
A3がCHである、
請求項11に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。 - R1がエチルであり;
R2が、メチルまたはエチルであり;
R3が、OR4、NR6R7またはR9であり;
R4が3-ホルミル-4-ヒドロキシフェニルであり;
R6がHであり;
R7が、アセチル、2-シアノ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニル、2-(2-クロロアセチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニルまたは2-プロパ-2-エノイル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニル、4-フルオロスルホニル-3-メトキシフェニル、4-ビニルスルホニルフェニル、6-シアノ-3-ピリジニルまたは6-フルオロスルホニルオキシ-3-ピリジニルであり;
R9が、メチル、フェニルまたは2-(4-シアノフェノキシ)フェニルであり;
A1がCHであり;
A2がCRb(式中、Rbはフルオロである)であり;
A3がCHである、
請求項12に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。 - R1がC1~6アルキルであり;
R2がC1~6アルキルであり;
R3aがHであり;
R3bが、OR4またはNR6R7であり;
R4がホルミル(ヒドロキシ)フェニルであり;
R6がHであり;
R7が、CORa(式中、Raは、C1~6アルキル、シアノアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ハロC1~6アルキルカルボニル-アザスピロ[3.3]ヘプタニルまたはC2~6アルケニルカルボニル-アザスピロ[3.3]ヘプタニルである)、
C1~6アルコキシ、ハロスルホニルおよびC2~6アルケニルスルホニルから独立して選択される置換基によって1回もしくは2回置換されたフェニル、または
シアノもしくはハロスルホニルオキシによって置換されたピリジニル
であり;
R3cがHまたはC1~6アルキルであり;
R3dが、HまたはR9であり;R9が、C1~6アルキル、フェニルまたは(シアノフェノキシ)フェニルであり;
R3eがHであり;
R3fがHであり;
A1がCHであり;
A2がCRb(式中、Rbはハロゲンである)であり;
A3がCHである、
請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。 - R1がエチルであり;
R2が、メチルまたはエチルであり;
R3aがHであり;
R3bが、OR4またはNR6R7であり;
R4がホルミル(ヒドロキシ)フェニルであり;
R6がHであり;
R7が、CORa(式中、Raは、メチル、シアノアザスピロ[3.3]ヘプタニル、(クロロアセチル)アザスピロ[3.3]ヘプタニルまたは(プロペノイル)アザスピロ[3.3]ヘプタニルである)、
メトキシ、フルオロスルホニルおよびビニルスルホニルから独立して選択される置換基によって1回もしくは2回置換されたフェニル、または
シアノもしくはフルオロスルホニルオキシによって置換されたピリジニル
であり;
R3cがHまたはメチルであり;
R3dがHまたはR9であり;R9が、メチル、フェニルまたは(シアノフェノキシ)フェニルであり;
R3eがHであり;
R3fがHであり;
A1がCHであり;
A2がCRb(式中、Rbはフルオロである)であり;
A3がCHである、
請求項14に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。 - R1がエチルであり;
R2が、メチルまたはエチルであり;
R3aがHであり;
R3bが、OR4またはNR6R7であり;
R4がホルミル(ヒドロキシ)フェニルであり;
R6がHであり;
R7が、アセチル、2-シアノ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニル、2-(2-クロロアセチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニルまたは2-プロパ-2-エノイル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニル、4-フルオロスルホニル-3-メトキシフェニル、4-ビニルスルホニルフェニル、6-シアノ-3-ピリジニルまたは6-フルオロスルホニルオキシ-3-ピリジニルであり;
R3cが、Hまたはメチルであり;
R3dが、HまたはR9であり;R9が、メチル、フェニルまたは2-(4-シアノフェノキシ)フェニルであり;
R3eがHであり;
R3fがHであり;
A1がCHであり;
A2がCRb(式中、Rbはフルオロである)であり;
A3がCHである、
請求項15に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。 - 2-クロロ-4-[[(3R)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]安息香酸;
2-クロロ-4-[[(3R)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]安息香酸;
5-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド;
4-[[(3R)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]ベンゼンスルホニルフルオリド;
4-[[(3R)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]ベンゼンスルホニルフルオリド;
4-[[(3R)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルフルオリド;
4-[[(3R)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]オキシ]-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルフルオリド;
4-[[(3S)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]メチル]安息香酸;
4-[[(3S)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]メチル]ベンズアミド;
4-[[(3S)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]メチル]ベンゾニトリル;
4-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ベンゾニトリル;
4-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]-2-ヒドロキシ-ベンゾニトリル;
5-[[(3S)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸;
5-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸;
5-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル;
6-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-3-カルボニトリル;
5-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピラジン-2-カルボニトリル;
6-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリダジン-3-カルボニトリル;
5-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリミジン-2-カルボニトリル;
7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-[(3R)-3-[[6-(ヒドロキシメチル)-3-ピリジル]アミノ]-1-ピペリジル]-3-メチル-インドリン-2-オン;
7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-[(3R)-3-[4-(2-ヒドロキシアセチル)アニリノ]-1-ピペリジル]-3-メチル-インドリン-2-オン;
7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-3-[(3R)-3-[(6-メチルスルホニル-3-ピリジル)アミノ]-1-ピペリジル]インドリン-2-オン;
7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-[(3R)-3-[(6-ヒドロキシ-3-ピリジル)アミノ]-1-ピペリジル]-3-メチル-インドリン-2-オン;
3-クロロ-5-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル;
5-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-メチル-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル;
5-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]-メチル-アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-(6-シアノ-3-ピリジル)-N-[(3R)-1-[3-エチル-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アセトアミド;
1-(6-シアノ-3-ピリジル)-1-[(3R)-1-[3-エチル-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]尿素;
3-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ベンゼンスルホニルフルオリド;
4-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルフルオリド;
6-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-3-スルホニルフルオリド;
4-メチル-6-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-3-スルホニルフルオリド;
7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-(3-フルオロスルホニルオキシアニリノ)-1-ピペリジル]インドリン;
7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-(4-フルオロスルホニルオキシアニリノ)-1-ピペリジル]インドリン;
7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3-[(3R)-3-[(6-フルオロスルホニルオキシ-3-ピリジル)アミノ]-1-ピペリジル]インドリン;
7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-3-[(3R)-3-(4-ビニルスルホニルアニリノ)-1-ピペリジル]インドリン-2-オン;
N-[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]-3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ベンズアミド;
N-[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]-1,1-ジオキソ-チアン-4-カルボキサミド;
2-シアノ-N-[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド;
1-シアノ-N-[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]ピペリジン-4-カルボキサミド;
2-シアノ-N-[(3R)-1-[3-エチル-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド;
2-(2-クロロアセチル)-N-[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド;
N-[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]-2-プロパ-2-エノイル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキサミド;
3-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]カルバモイル]ベンゼンスルホニルフルオリド;
4-[[(3R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]カルバモイル]ベンゼンスルホニルフルオリド;
7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-[(3R)-3-[(3-フルオロスルホニルオキシベンゾイル)アミノ]-1-ピペリジル]-3-メチル-2-オキソ-インドリン;
5-[[(3R,5R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-5-フルオロ-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル;
5-[[(3R,5S)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-5-フルオロ-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル;
5-[[(3R,5S)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-5-メチル-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル;
5-[[(3S,4S)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フルオロ-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル;
5-[[(3S,4S)-1-[3-エチル-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フルオロ-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル;
5-[[(3S,4S)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-ヒドロキシ-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル;
5-[[(3S,4R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-ヒドロキシ-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル;
N-[(3R,4R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-3-ピペリジル]アセトアミド;
N-[(3R,4R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-3-ピペリジル]エテンスルホンアミド;
1-シアノ-N-[(3R,4R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-3-ピペリジル]アゼチジン-3-カルボキサミド;
5-[[(3R,4R)-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-3-ピペリジル]アミノ]ピリジン-2-カルボニトリル;
4-[2-[(3R,4R)-3-アセトアミド-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-ピペリジル]フェノキシ]安息香酸;
4-[2-[(3R,4R)-3-アセトアミド-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-ピペリジル]フェノキシ]ベンズアミド;
N-[(3R,4R)-4-[2-(4-シアノフェノキシ)フェニル]-1-[7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-3-ピペリジル]アセトアミド;
(3R,4R)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3R,4R)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3R,4R)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-N-メチル-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3R,4R)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-N-メチル-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3R,4R)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-N,4-ジフェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3R,4R)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-N,4-ジフェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3R,4R)-N-ベンジル-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3R,4R)-N-ベンジル-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S,4S)-1-[(3R)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド;および
(3S,4S)-1-[(3S)-7-(エチルアミノ)-5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-3-イル]-4-フェニル-ピペリジン-3-カルボキサミド
から選択される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。 - 請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法であって、以下の工程:
a)トリフルオロ酢酸などの適切な酸を使用して、式(XX)
の化合物を脱保護して、式(IV)
の化合物を形成する工程;
b)DIPEAおよびK2CO3などの塩基の存在下での芳香族置換、アシル化、スルホン化またはカップリングを介して、式(XXIV)の化合物、R7-Qと式(XXIII)
の化合物との間で反応させて、式(V)
の最終化合物を得る工程;
c)DIPEA、TEAおよびKOAcなどの塩基の存在下で、式(XXX)
の化合物とBrCN、C2~6アルケニルカルボニルクロリドまたはC2~6アルケニルスルホニルクロリドとの反応を介して、式(VI)
の化合物を形成する工程;
d)トリフルオロ酢酸を使用して、式(XXXII)
の化合物を脱保護して、式(VII)
の化合物を得る工程
(式中、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R3a、R3c、R3d、R3e、R3f、A1、A2、A3およびnは、請求項1から17のいずれか一項に定義される通りであり;環Bは、非置換または置換ヘテロシクリルであり、特に環Bは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアザスピロ[3.3]ヘプタニルから選択され;Wは、シアノ、ハロC1~6アルキルカルボニル、C2~6アルケニルカルボニルまたはC2~6アルケニルスルホニルであり;Rcは、NR6R7、OR4または-(CH2)n-R5であり;QはF、ClまたはOHである)
のいずれかを含む、方法。 - 治療活性物質として使用するための、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得る塩。
- 請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物と、治療不活性担体とを含む、医薬組成物。
- PDHK1を阻害するための、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 自己免疫疾患および炎症性疾患またはがんを処置または予防するための、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、自己免疫疾患および炎症性疾患が、炎症性腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、特発性肺線維症(IPF)、乾癬、全身性エリテマトーデス(SLE)から選択され;がんが、中咽頭扁平上皮癌、肝臓がん、肺がん、胃がんおよび結腸がんから選択される、使用。
- 炎症性腸疾患(IBD)を処置または予防するための、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 自己免疫疾患および炎症性疾患またはがんを処置または予防するための医薬を調製するための、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、自己免疫疾患および炎症性疾患が、炎症性腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、特発性肺線維症(IPF)、乾癬、全身性エリテマトーデス(SLE)から選択され;がんが、中咽頭扁平上皮癌、肝臓がん、肺がん、胃がんおよび結腸がんから選択される、使用。
- 炎症性腸疾患(IBD)を処置または予防するための医薬を調製するための、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 自己免疫疾患および炎症性疾患またはがんを処置または予防するための、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得る塩であって、自己免疫疾患および炎症性疾患が、炎症性腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、特発性肺線維症(IPF)、乾癬、全身性エリテマトーデス(SLE)から選択され;がんが、中咽頭扁平上皮癌、肝臓がん、肺がん、胃がんおよび結腸がんから選択される、化合物または薬学的に許容され得る塩。
- 自己免疫疾患および炎症性疾患またはがんを処置または予防するための方法であって、自己免疫疾患および炎症性疾患が、炎症性腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、特発性肺線維症(IPF)、乾癬、全身性エリテマトーデス(SLE)から選択され;がんが、中咽頭扁平上皮癌、肝臓がん、肺がん、胃がんおよび結腸がんから選択され、前記方法が、治療有効量の請求項1から17のいずれか一項に記載される化合物を投与することを含む、方法。
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