KR20180128393A - 안지오텐신 ii 수용체 길항제 대사물질과 nep 억제제의 화합물, 및 이의 제조 방법 - Google Patents

안지오텐신 ii 수용체 길항제 대사물질과 nep 억제제의 화합물, 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

안지오텐신 II 수용체(AT1) 차단 효과를 갖는 화합물, 네프릴리신 억제제 (NEPi), 및 약제학적으로 허용되는 이의 양이온으로 구성되는 본 발명에서 제공되는 이중-작용을 하는 일련의 거대분자 복합체(화합물).

Description

안지오텐신 II 수용체 길항제 대사물질과 NEP 억제제의 화합물, 및 이의 제조 방법
본 발명은 약제 화학 분야에 속하며, 특히, 안지오텐신 II 수용체 길항제 대사물질과 NEP 억제제의 화합물, 및 이의 제조 방법을 포함한다.
알리사르탄 이소프록실(allisartan isoproxil)(CAS: 947331-05-7), 화학명: 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-바이페닐-메틸]-이미다졸-5-카르복실산, 1-[(이소프로폭시)-카르보닐옥시]-메틸 에스테르, 상품명: Xinlitan은 새로운 유형의 안지오텐신 II 수용체(AT1) 길항제(angiotensin II receptor (AT1) antagonist)이다. 이의 구조식은 중국특허 CN200610023991.0호에서 처음으로 공개되었고, 항고혈압 약물의 제조에서의 이의 적용이 또한 개시되어 있다. 다른 동일한 유형의 항고혈압 제품(예컨대, 로사르탄(losartan))과 비교하여, 알리사르탄 이소프록실은 낮은 독성, 우수한 항고혈압 효능 및 다른 이점을 나타낸다.
알리사르탄 이소프록실은 EXP3174으로 가수분해 및 대사됨으로써 치료에서 일정한 역할을 한다. 그러나, EXP3174는 단독으로 약물로서 사용되는 때에 낮은 생체이용성 및 불량한 치료 효과를 나타내는데, 그 이유는 이의 강한 분자 구조 극성이 확산 또는 확산과 유사한 다른 수동적 흡수 방식에 의해 세포막을 통과하는 것을 어렵게 하기 때문이고, 이의 수동적 흡수는 단지 구조 최적화에 의해서 개선될 수 있다. 그러나, 종래 기술에서 보고된 많은 방법, 예컨대, 구조 최적화, 제제 투여 최적화는 EXP3174의 생체이용성을 효과적으로 개선시킬 수 없다.
Figure pct00001
네프릴리신(NEP)은 다양한 내생성 혈관작용 펩티드, 예컨대, 나트륨 이뇨 펩티드(natriuretic peptide), 브래디키닌(bradykinin)을 분해하는 일종의 중성의 엔도펩티다아제(neutral endopeptidase)이고, 또한 아드레노메둘린(adrenomedullin)의 수준을 감소시킬 수 있는 반면에, 네프릴리신 억제제는 이들 물질의 수준을 개선시켜서 혈관수축, 나트륨 보존 및 신경내분비계(neuroendocrine system)의 과도한 활성화를 길항작용할 수 있다.
고혈압은 임상 증상이 전신 동맥 혈압의 상승을 특징으로 하는 가장 일반적인 심혈관 질환이다. 그것은 일차 및 이차 고혈압으로 나뉘며, 이들 중에 일차 고혈압을 앓고 있는 환자는 전체 고혈압 환자의 95% 초과에 달한다. 사회 경제의 발전 및 사람 생활 표준의 개선과 함께, 고혈압의 이환율이 계속해서 증가하고 있다. 고혈압이 효과적으로 조절되고 치료될 수 없다면, 고혈압은 관상 동맥 경화증을 유발시켜서 관상동맥성 심장병 또는 협심증으로 발달할 수 있으며, 또한 고혈압성 심장질환(hypertensive heart disease), 심장기능상실 및 다른 심각한 합병증을 유발시킬 수 있다. 또한, 장기 고혈압은 신장, 뇌, 심혈관 및 다른 기관의 손상을 유발시킬 수 있다.
고혈압의 원인 및 발병기전이 다양함에 따라서, 불충분한 혈압의 조절이 신체 내의 다수의 기관의 구조 및 기능에 영향을 줄 수 있으며, 고혈압 환자가 또한 다른 기관의 질환 또는 손상, 예컨대, 심혈관 및 뇌혈관 질환, 고지질혈증을 격을 수 있다. 치료를 위해서, 항고혈압 약물을 다른 메커니즘과 조합하는 것이 혈압을 더욱 효과적으로 조절하기에 유용하며, 더욱 중요하게는, 그것이 약물의 사용량을 줄이고 추가로 부작용을 줄이기에 유용한 시너지 효과를 나타낼 수 있다.
심장기능상실(Heart failure(짧게 HF))은 현재 가장 일반적인 심혈관 질환이고, 이는 비정상적인 심장 구조 또는 기능에 의해서 유발되는 심실 충만 또는 박출 장애의 복합 임상 증후군의 한 그룹이고, 주로 호흡곤란 및 허약(weakness)(제한된 운동 관용성)뿐만 아니라, 체액 잔류(fluid retention)(폐 울혈(pulmonary congestion) 및 말초 부종(peripheral oedema))으로서 임상적으로 발현된다. 심장기능상실은 높은 이환율의 다양한 심장 질환의 심각한 마지막 단계이다(China Guideline for Diagnosis and Treatment of Heart Failure, 2014).
과거 10년 이상 동안에, 심장기능상실에 대한 약물에 대해서는 거의 진전이 없다. 현재까지, 안지오텐신 전환 효소 억제제(angiotensin converting enzyme inhibitor(ACEI))가 여전히 환자의 사망율 감소시킬 수 있는 것으로 입증된 첫번째 선택일뿐만 아니라, 가장 축적된 증거-기반 의약으로 심장기능상실의 치료에 인정된 약물이다. 이러한 계열의 약물의 경우에, 가장 일반적인 부작용은 ACEI의 치료 동안에 1 내지 30%의 발생률로 잦은 마른 기침(hacking cough)이며, 흔히 약물치료의 초기 단계(몇 일 내지 몇 주)에 발생하며, 누적 효과를 나타낼 수 있고, 또한 혈관신경성 부종(angioneurotic edema)을 유도할 수 있다. EXP3174는 고혈압의 치료에서 효능을 나타내지만, 이의 극히 낮은 생체이용성에 의해서 제한되며, 이는 이의 더 불량한 약효성(druggability)을 유도하고, 이의 조치에 대한 추가의 연구가 또한 수행될 수 없다.
2005년 이래로, 심혈관 질환의 위험 인자의 만연으로 인해서, 중국에서의 심혈관 질환 환자의 수가 계속해서 증가하였다. 통계에 따르면, 중국에서의 심혈관 질환 환자는 2억7천만명의 고혈압 환자와 약 4백50만명의 심장기능상실 환자를 포함하여 약 2억9천만명이다(Chinese Cardiovascular Disease Report, 2013).
Valsartan-Sacubitril의 나트륨 염 복합체(LCZ696) 및 이의 제조 방법이 특허 WO2007056546호에 개시되어 있다. 특히, LCZ696는 2.5 분자 결정수를 함유하는 거대분자 복합체(화합물) 트리소듐 염이고, 비공유 결합을 통해서 valsartan과 AHU377의 결합에 의해서 구성되며, 화합물은 안지오텐신 수용체 차단 및 중성 엔도펩티다아제 억제의 이중-작용을 나타내고, 임상적으로는 혈압을 낮추는 효과를 나타낸다. 보고된 임상 실험 데이터는, 에날라프릴(enalapril) 치료군에 비해서, LCZ696이 심장기능상실 환자의 입원율을 21%까지 감소시키는 것으로 나타났고, 심장기능상실의 증상 및 물리적인 제한을 또한 감소시키고, 심장기능상실 환자의 사망율 및 입원율의 감소에서 에날라프릴보다 우수하다(N Engl J Med，2014，371(1): 993-1004). 그러나, 화합물을 형성시키는 성분들(AT1, NEPi, 양이온 등) 또는 다른 미지의 인자의 포괄적인 영향 때문에, LCZ696은 용이한 수분 흡수 및 습하고 더운 조건에서의 더 낮은 안정성을 나타내며, 더욱이, 그것은 제품의 유동성에 영향을 주는 정전기 효과를 나타내기 쉽고; 상기 언급된 특성이 LCZ696의 임상 약물의 제조 동안에 생산 환경에 대한 비교적 엄격한 요건을 초래한다.
따라서, 우수한 치료 효과 및 적은 부작용을 나타내며, 고혈압, 심장기능상실 등을 포함한 일련의 심혈관 질환 및 다른 합병증의 치료에 사용되고, 생산하기에 편리한 물리화학적 특성을 나타내는 화합물을 찾는 것이 기존 기술에 따라 해결되지 않은 기술적 문제이다. 본 발명은 안지오텐신 II 수용체(AT1) 차단 효과를 갖는 화학적 화합물 및 네프릴리신 억제제(NEPi)로 구성되며, 안지오텐신 II 수용체 차단 및 중성 엔도펩티다아제 억제 둘 모두의 이중-작용을 나타내고, 생산 동안에 더욱 유리한 물리화학적 특성을 지니는 일련의 거대분자 복합체(화합물)을 제공한다.
발명의 내용
본 발명의 첫 번째 목적은 기존 기술의 단점을 극복하고, 이중-작용을 하는 일련의 거대분자 복합체(화합물)로서,
1) 안지오텐신 II 수용체(AT1) 차단 효과를 갖는 화학적 화합물;
2) 네프릴리신 억제제(NEPi);
3) 약제학적으로 허용되는 양이온으로 구성되는 거대분자 복합체(화합물)를 제공한다.
일 구체예에서, 안지오텐신 II 수용체(AT1) 차단 효과를 갖는 화합물은 알리사르탄 이소프록실 대사물질(EXP3174)이고, 이의 화학식은 C22H21ClN6O2이고, 구조식은 이하와 같다:
Figure pct00002
일 구체예에서, 네프릴리신 억제제(NEPi)는 AHU377(Sacubitril, CAS: 149709-62-6)이고, 이의 화학식은 C24H29NO5이고, 이의 구조식은 이하와 같다:
Figure pct00003
상기 언급된 AHU377호는 한 가지 유형의 특이적 네프릴리신 억제제이며, 미국특허 US5217996호에 처음으로 개시되어 있다.
일 구체예에서, 언급된 약제학적으로 허용되는 양이온은 칼슘 이온(Ca2+)이다. 공지된 기술은 안지오텐신 II 수용체(AT1) 차단 화합물이 어떠한 양이온과 조합되어 거대분자 복합체를 형성할 수 있다고 여기고 있지만, 본 발명의 발명자는, 실험 후에, 양이온의 일부, 예컨대, 나트륨(Na+), 칼륨 이온(K+)에 의해서 형성될 것으로 예상되는 거대분자 복합체가 예상되대로 생성될 수 없다는 것을 발견하였다.
거대분자 복합체(화합물)는 비공유 결합에 의한 안지오텐신 II 수용체(AT1) 차단 효과를 갖는 상기-언급된 화합물, 네프릴리신 억제제 및 약제학적으로 허용되는 양이온의 결합으로 구성되며, 이들 중에, 언급된 비공유 결합은 본 기술분야에서의 통상의 기술자에게는 공지되어 있으며, 이는 수소결합, 배위 결합, 이온 결합을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니며, 알리사르탄 이소프록실 대사물질(EXP3174)은 두 개의 산성 기, 즉, 카르복실산 및 테트라졸을 함유하고, AHU377은 한 가지 유형의 산성 기, 즉, 카르복실산을 함유한다.
언급된 거대분자 복합체(화합물)은 추가로 용매를 함유할 수 있다. 언급된 용매는 분자의 일부로서 결정 격자내에 패킹되고 그에 보유되며, 이는 거대분자 상호작용과 같은 분자내 구조에 기여한다. 언급된 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 2-프로필 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 메틸-tert-부틸 에테르, 아세토니트릴, 메틸벤젠, 디클로로메탄과 같은 본 기술분야에서 통상적인 용매이며, 여기서, 물이 바람직하다. 또한, 언급된 거대분자 복합체(화합물)는 특정한 범위로 칼슘 염 용매화물로서 여겨질 수 있다.
일 구체예에서, 언급된 거대분자 복합체(화합물)의 일반식 단위는 다음과 같다:
(aEXP3174·bAHU377)·xCa·nA
상기 식에서, 알리사르탄 이소프록실 대사물질(EXP3174) 대 AHU377 (a 대 b)의 몰 비는 1:0.25~4이고, 구체예에서, a 대 b의 값은 1:0.25, 1:0.5, 1:1, 1:1.5, 1:2, 1:2.5, 1:3, 1:3.5, 1:4 등일 수 있고; 알리사르탄 이소프록실 대사물질(EXP3174)의 몰비에 비해서, Ca2+의 몰 비 x는 0.5~3, 예컨대 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3일 수 있고; 언급된 거대분자 복합체(화합물) 내의 A는 물, 메탄올, 에탄올, 2-프로필 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 메틸-tert-부틸 에테르, 아세토니트릴, 메틸벤젠, 디클로로메탄 또는 다른 용매를 나타내고, 알리사르탄 이소프록실 대사물질(EXP3174)의 몰 비에 비해서, 용매의 몰 비 n은 0~3, 예컨대, 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3이다.
더욱이, 언급된 거대분자 복합체(화합물)의 일 구체예에서, 알리사르탄 이소프록실 대사물질(EXP3174) 대 AHU377 (a 대 b)의 몰 비는 1:1이고, 용매는 물이고; 알리사르탄 이소프록실 대사물질(EXP3174)은 두 가지 종류의 산성 기, 즉, 카르복실산 및 테트라졸을 함유하고, AHU377는 하나의 종류의 산성 기, 즉, 카르복실산을 함유하고, 이온 결합 및/또는 배위 결합 및 다른 비공유 결합에 의해서 칼슘 이온과 결합하는 알리사르탄 이소프록실 대사물질(EXP3174) 및 AHU377은 또한 특정의 범위로 칼슘 염 용매화물로서 여겨질 수 있다.
일 구체예에서, 언급된 거대분자의 화학식 단위는 이하와 같다:
(EXP3174·AHU377)·xCa·nH2O
상기 식에서,
Ca2+의 몰 비 x는 0.5~ 2, 예컨대, 0.5, 1, 1.5, 2이고; 용매의 몰 비 n는 0~3, 예컨대 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3이다.
일 구체예에서, 언급된 거대분자 복합체(화합물)는 비-공유 결합을 통해서 1 몰 비의 알리사르탄 이소프록실 대사물질(EXP3174), 1 몰 비의 AHU377 및 1.5~2 몰 비의 Ca2+로 구성되고, 1~3 몰 비의 물 분자를 함유하며, 여기서, Ca2+의 몰 비 값은 1.5 또는 2일 수 있고, 물의 몰 비 값은 1, 1.5, 2, 2.5 또는 3일 수 있고, 2-3 몰 비의 물 분자가 바람직하고, 여기서, Ca2+의 몰 비는 1.5 또는 2일 수 있는 반면에, 물의 몰 비는 2, 2.5 또는 3일 수 있고, 바람직한 구체예에서, 언급된 거대분자 복합체(화합물)의 화학식 단위는 이하와 같다:
(EXP3174·AHU377)·1.5Ca·nH2O (n은 1 내지 3의 임의의 값이고, 2 내지 3의 임의의 값이 바람직함).
예를 들어, 화학식 단위는 이하와 같을 수 있다:
(EXP3174·AHU377)·1.5Ca·1H2O;
(EXP3174·AHU377)·1.5Ca·1.5H2O;
(EXP3174·AHU377)·1.5Ca·2H2O;
(EXP3174·AHU377)·1.5Ca·2.5H2O;
(EXP3174·AHU377)·1.5Ca·3H2O
또한, 언급된 거대분자 복합체(화합물)의 화학식 단위는 이하와 같다:
(EXP3174·AHU377)·2Ca·nH2O (n은 1 내지 3의 임의의 값이고, 2 내지 3의 임의의 값이 바람직함).
예를 들어, 화학식 단위는 이하와 같을 수 있다:
(EXP3174·AHU377)·2Ca·1H2O;
(EXP3174·AHU377)·2Ca·1.5H2O;
(EXP3174·AHU377)·2Ca·2H2O;
(EXP3174·AHU377)·2Ca·2.5H2O;
(EXP3174·AHU377)·2Ca·3H2O
본 기술분야에서의 통상의 기술자는 알리사르탄 이소프록실 대사물질(EXP3174), AHU377, Ca2+ 및 용매 분자가 몇 가지 화학식 단위의 형태로 거대분자 복합체(화합물)의 구조 셀(structure cell)에 충전될 것임을 이해할 것이다.
거대분자 복합체(화합물)는 두 가지의 활성 성분의 단순한 혼합에 의해서 얻은 물리적인 혼합물과는 다르다. 얻은 거대분자 복합체(화합물)은 XRD 스펙트럼, 및 다양한 용매(예컨대, 물, 에탄올, 에탄올-물) 중의 용해도 특성뿐만 아니라, 다른 물리적 특성 또는 화학적 특성, 예컨대, 흡습성 및 융점, 적외선 스펙트럼에서 EXP3174 및 AHU377 칼슘 염과는 유의하게 다르다.
본 발명에서의 하나의 얻은 거대분자 복합체(화합물)의 경우에, 이의 X-선 분말 회절(XRD) 스펙트럼은 ± 0.2°의 허용 오차폭으로 2θ가 4.35°, 5.15°, 5.90°, 12.80° 및 15.85°의 비교적 강한 흡수 강도를 갖는 회절 피크를 나타내며, 강한 흡수 강도를 갖는 피크의 경우에, 이들은 생성물 특징, 시험 기기, 시험 조건 및 그 밖의 인자에 거의 영향을 받지 않고, 그에 따라서, 재현성이 매우 높고, 또한, 본 기술분야에서의 통상의 기술자는, 생성물 특징, 시험 기기, 시험 조건 및 그 밖의 인자에 의해서 영향을 받는 특이적 화합물의 경우에, 비교적 약한 흡수 강도를 갖는 이들의 피크의 재현성은 높지 않을 수 있음을 이해할 수 있을 것이고, 본 발명의 발명자는 거대분자 복합체(화합물)가 동일한 배치(batch)/상이한 배치로부터의 샘플에 대한 반복된 시험에서 그러한 현상을 나타냄을 발견하였다. 더욱이, 거대분자 복합체(화합물)의 X-선 분말 회절(XRD) 스펙트럼은 ± 0.2°의 허용 오차폭으로 2θ가 9.00°, 10.15° 및 15.02°에서의 더 강한 반복성을 갖는 회절 피크를 나타내며; 더욱 특히, 거대분자 복합체(화합물)의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 한 시험에서 하기 피크를 나타낸다:
Figure pct00004
거대분자 복합체(화합물)의 XRD 스펙트럼는 도 1에 도시되어 있다. 거대분자 복합체(화합물)내의 EXP3174 대 AHU377의 몰 비는 함량 분석 방법을 통해서 직접적으로/간접적으로 얻어질 수 있고, 예를 들어, 거대분자 복합체(화합물) 내의 EXP3174 및 AHU377(유리 산)의 질량/함량은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해서 측정될 수 있고, 몰 비 1:1은 추가의 환산에 의해서 얻어질 수 있다.
거대분자 복합체(화합물)의 시차주사열량계(DSC)는 94.4±10 ℃ 및 164.1±10 ℃의 두 개의 탈수 흡열 피크를 나타내고 있으며, 그 이유는 거대분자 복합체(화합물)가 결정수를 함유하고 있기 때문이고, 본 기술분야에서의 통상의 기술자는 상이한 시험 조건, 예컨대, 가열 속도, 및 상이한 샘플 특성, 예컨대, 샘플 입경(sample grain size)하에, DSC 스펙트럼에서의 일부 피크(예컨대, 탈수 흡열 피크)가 큰 변동을 나타낼 수 있다는 것을 알 수 있을 것이고, 예를 들어, 상이한 가열 속도 하에 얻은 스펙트럼 내의 탈수 흡열 피크 위치는 위치에서 비교적 큰 차이를 보이며, 244.6 ± 5 ℃의 스펙트럼내 또 다른 흡열 피크가 존재한다. 더욱 특히, 거대분자 복합체(화합물)의 DSC는 도 2에 도시되어 있다.
거대분자 복합체(화합물)의 라만 스펙트럼은 (cm-1) 3,061 (m), 2,935 (m, 광역), 1,613 (st), 1,521 (m), 1,482 (w), 1,286 (m), 995 (w), 816 (w, 광역), 및 408 (w)의 파장에서의 회절 피크를 나타내며, 흡수 주파대에서의 강도는 다음과 같이 표현된다. (w) = 약함, (m) = 중간 및 (st) = 강함.
거대분자 복합체(화합물)의 적외선 스펙트럼(cm-1)은 3,383 (st, 광역), 1,709 (m), 1,634 (m), 1,577 (st), 1,549 (st), 1,459 (st), 1,407 (st), 1,262 (m), 1,173 (w), 762 (m), 698 (w) 등의 중요 주파대에서 회절 피크를 나타낸다. 흡수 주파대에서의 강도는 다음과 같이 표현된다. (w) = 약함, (m) = 중간 및 (st) = 강함.
거대분자 복합체(화합물) 내의 물 함량의 시험의 경우에, 본 기술분야에서 일반적으로 사용되는 방법, 예컨대, Karl Fischer 방법 및/또는 열중량측정법이 채택될 수 있다. 특히, 거대분자 복합체(화합물)의 열중량측정 분석 스펙트럼(TG)는 거대분자 복합체(화합물)의 물 함량이 5.0%임을 나타내고 있는 반면에, 물 함량이 Karl Fischer 방법에 의해서 4.9%인 것으로 측정된다.
거대분자 복합체(화합물)의 원자 흡광 스펙트럼은 거대분자 복합체(화합물)의 칼슘 함량이 6.46%임을 나타내고 있다.
거대분자 복합체(화합물)의 원소 분석의 측정된 값은 C: 57.81%, H: 5.48%, 및 N: 10.36%이다.
상기 정보로부터 판단해 보면, 거대분자 복합체(화합물)의 화학식 단위는 (EXP3174·AHU377)3-·1.5Ca2+·2.5H2O이다.
본 발명에서 언급된 다른 얻은 거대분자 복합체(화합물)의 경우에, 이의 XRD 스펙트럼은 상기-언급된 거대분자 복합체(화합물)의 것과 유사하다. 특히, 이의 XRD 스펙트럼은 ± 0.2°의 허용 오차폭으로 2θ가 4.40°, 5.19° 및 5.96°의 비교적 강한 흡수 강도를 갖는 회절 피크를 나타내며; 더욱이, 이의 XRD 스펙트럼은 또한 ± 0.2°의 허용 오차폭으로 2θ가 15.82° 및 26.34°의 비교적 강한 반복성(repeatability)을 갖는 회절 피크를 나타내고; 더욱 특히, 거대분자 복합체(화합물)의 XRD 스펙트럼은 시험에서 하기 피크를 갖는다:
Figure pct00005
거대분자 복합체(화합물)의 XRD 스펙트럼은 도 5에 도시되어 있다.
거대분자 복합체(화합물) 내의 EXP3174 대 AHU377의 몰 비는 함량 분석 방법을 통해서 직접적으로/간접적으로 얻어질 수 있고, 예를 들어, 거대분자 복합체(화합물) 내의 EXP3174 및 AHU377(유리 산)의 질량/함량은 HPLC에 의해서 측정될 수 있고, 몰 비 1:1은 추가의 환산에 의해서 얻어질 수 있다.
거대분자 복합체(화합물)의 DSC는 95.4±10 ℃ 및 166.4±10 ℃의 두 개의 탈수 흡열 피크가 존재함을 나타내고 있으며, 그 이유는 거대분자 복합체(화합물)가 결정수를 함유하고 있기 때문이고, 본 기술분야에서의 통상의 기술자는 상이한 시험 조건, 예컨대, 가열 속도, 및 상이한 샘플 특성, 예컨대, 샘플 입경 하에, DSC 스펙트럼에서의 일부 피크(예컨대, 탈수 흡열 피크)가 큰 변동을 나타낼 수 있다는 것을 알 수 있을 것이고, 예를 들어, 상이한 가열 속도 하에 얻은 스펙트럼 내의 탈수 흡열 피크 위치는 위치에서 비교적 큰 차이를 보이며, 242.4 ± 5 ℃의 스펙트럼내 또 다른 흡열 피크가 존재한다. 더욱 특히, 다수의 반복 후에, 거대분자 복합체(화합물)과 앞선 거대분자 복합체 사이의 DSC의 차이가 객관적으로 존재함이 밝혀졌으며, 거대분자 복합체(화합물)의 DSC는 도 6에 도시되어 있다.
거대분자 복합체(화합물) 내의 물 함량의 시험의 경우에, 본 기술분야에서 일반적으로 사용되는 방법, 예컨대, Karl Fischer 방법 및/또는 열중량측정법이 채택될 수 있다. 특히, 다수의 반복 후에, 거대분자 복합체(화합물)과 앞선 거대분자 복합체 사이의 TG의 차이가 객관적으로 존재함이 밝혀졌으며, 더욱 특히, 스펙트럼은 거대분자 복합체(화합물)의 물 함량이 3.97%임을 나타내고 있는 반면에, 물 함량이 Karl Fischer 방법에 의해서는 3.83%인 것으로 측정되고 있다.
거대분자 복합체(화합물)의 원자 흡광 스펙트럼은 거대분자 복합체(화합물)의 칼슘 함량이 6.50%임을 나타낸다.
거대분자 복합체(화합물)의 원소 분석의 측정된 값은 C: 58.51%, H: 5.41%, 및 N: 10.25%이다.
상기 정보로부터 판단해 보면, 거대분자 복합체(화합물)의 화학식 단위는 (EXP3174·AHU377)3-·1.5Ca2+·2H2O이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에서 언급된 일련의 거대분자 복합체(화합물)의 제조 방법을 제공하는 것이며, 하기 단계가 포함된다:
1) 안지오텐신 II 수용체(AT1) 차단 효과를 갖는 화합물 및 네프릴리신 억제제(NEPi)를 적합한 용매에 용해시키는 단계;
2) 약제학적으로 허용되는 칼슘 이온 염 및/또는 칼슘 이온 하이드록사이드를 적합한 용매에 용해 또는 현탁시키는 단계;
3) 단계 2)에서 얻은 혼합물을 단계 1)에서 얻은 용액에 서서히 첨가하거나, 칼슘 이온 염 및/또는 칼슘 이온 하이드록사이드(고체 형태로 직접)를 각각 용매와 함께 순서대로 반응 시스템에 첨가하고, 혼합물을 완전한 결정화를 위해서 교반시키는 단계;
4) 고형물을 침전시키고 건조시켜 언급된 거대분자 복합체(화합물)를 수득하는 단계.
반응은 본 기술분야에서의 통상의 기술자에게는 공지된 반응 온도, 예컨대, 낮은 온도, 실온 또는 가온과 같은 반응 조건하에 수행될 수 있으며, 여기서, 실온 내지 45 ℃가 바람직하고, 언급된 실온은 20 ± 10 ℃를 의미한다.
특히, 언급된 일련의 거대분자 복합체(화합물)의 제조는 투입 속도, 반응 용매 및 다른 인자에 의해서 영향을 받을 수 있고, 적합한 제조 방법을 확보하는데 어려움이 있고, 여기서, 안지오텐신 II 수용체(AT1) 차단 효과를 갖는 화합물 및 네프릴리신 억제제(NEPi)는 유리 물질을 직접적으로 사용함을 통해서 또는 상응하는 염을 유리시킴을 통해서 얻을 수 있는 유리 물질이고; 반응 용매의 선택은 언급된 일련의 거대분자 복합체(화합물)를 얻는데 영향을 주며, 이는 거대분자 복합체(화합물)가 여러가지 용매 시스템을 통해서 예상되는 바와 같이 얻어질 수 없다는 것으로서 발현되고, 특히, 언급된 용매는 아세톤 및/또는 이소프로판올 시스템이고, 안지오텐신 II 수용체(AT1) 차단 효과를 갖는 언급된 화합물과 네프릴리신 억제제(NEPi)의 투입량은 기본적으로는 거대분자 복합체(화합물)의 구조에서의 두 분자의 몰 비와 동일하다.
단계 2)에 언급된 칼슘 이온 염은 본 기술분야에서 통상적인 칼슘 이온 염, 예컨대, CaCl2, CaSO4이고, 칼슘 이온 하이드록사이드는 바람직하게는 Ca(OH)2를 의미하며; 언급된 칼슘 이온 염 내의 Ca2+의 양은 기본적으로는 거대분자 복합체(화합물)의 구조 내의 Ca2+의 비율에 상응한다.
특히, 거대분자 복합체(화합물)의 구체적인 제조 방법의 경우에, 하기 제조 단계가 포함된다:
1) AHU377 염을 유리시켜 AHU377 유리 산을 함유하는 용액을 얻고 용매를 제거하는 단계;
2) 단계 1)에서 얻은 AHU377 유리 산 및 EXP3174를 유기 용매에 용해시키는 단계;
3) 약제학적으로 허용되는 칼슘 이온 염 및/또는 칼슘 이온 하이드록사이드를 적합한 용매에 용해 또는 현탁시키는 단계;
4) 단계 3)에서 얻은 혼합물을 단계 2)에서 얻은 용액에 서서히 첨가하거나, 칼슘 이온 염 및/또는 칼슘 이온 하이드록사이드(고체 형태로 직접)를 각각 용매와 함께 순서대로 반응 시스템에 첨가하는 단계;
5) 생성되는 혼합물을 교반하여 완전히 결정화시키고, 여과하여, 고형 침전물을 얻고, 건조시켜 언급된 거대분자 복합체(화합물)을 수득하는 단계.
단계 1)에서 언급된 AHU377의 염은 통상의 금속/비-금속 염, 예컨대, 칼슘 염, 마그네슘 염, 아연 염, 제이철 염(ferric salt), 나트륨 염, 아민염, 디에틸아민 염, 트리에틸아민이고, 여기서, Ca(OH)2가 바람직하고; 언급된 용매의 경우에, 이소프로필 아세테이트가 바람직하고;
특히, 1.5 분자 칼슘 이온을 함유하는 거대분자 복합체(화합물), 즉, (EXP3174·AHU377)·1.5Ca·nH2O를 제조하는 때에, 단계 2)에서 언급된 EXP3174 대 AHU377의 몰 비로서 0.7~1.2:1이 바람직하고;
단계 3)에서 언급된 칼슘 이온 염 및/또는 칼슘 이온 하이드록사이드의 경우에, 칼슘 이온 하이드록사이드, 즉, Ca(OH)2가 바람직하고, 특히, 1.5 분자 칼슘 양이온을 함유하는 거대분자 복합체(화합물)를 제조하는 때에, 언급된 칼슘 이온 염 내의 칼슘 이온의 양 대 AHU377의 몰 비는 1.3~2:1이고; 언급된 적합한 용매의 경우에, 아세톤 및/또는 이소프로판올이 바람직하고; 또한, 적합한 양의 물이 시스템에 첨가되어야 하고, AHU377 대 물의 중량/부피 비로서 1~8:1 g/ml가 바람직하고, 상이한 양의 물의 첨가는 상이한 결정수를 함유하는 거대분자 복합체(화합물)을 얻을 수 있고; 특히, 적합한 양의 범위 내에서 더 적은 양의 물의 첨가가 더 적은 결정수를 갖는 거대분자 복합체(화합물)를 얻기에 유리한 반면에, 적합한 양의 범위 내에서 더 많은 양의 물의 첨가는 더 많은 결정수를 갖는 거대분자 복합체(화합물)를 얻기에 유리하고; 더욱 특히, 실시예 2에 기재된 바와 같이, AHU377 대 물의 중량/부피 비는 2.36:1 g/ml인 때에, 반응으로부터 얻은 거대분자 복합체(화합물)의 화학식 단위는 (EXP3174·AHU377)·1.5Ca·2.5H2O이고, 실시예 3에 기재된 바와 같이, AHU377 대 물의 중량/부피 비가 3.93:1 g/ml인 때에, 반응으로부터 얻은 거대분자 복합체(화합물)의 화학식 단위는 (EXP3174·AHU377)·1.5Ca·2H2O이고;
단계 4)에서 언급된 온도는 본 기술분야에서 통상의 기술자에 의해서 공지된 반응 온도이고, 여기서, 실온 내지 45 ℃의 온도가 바람직하고, 언급된 실온은 20±10 ℃를 의미한다.
본 발명의 첫 번째 목적에서 언급된 거대분자 복합체(화합물)은 상기-언급된 방법을 사용함으로써 얻어질 수 있으며, 바람직하게는 상기-언급된 방법의 구체적인 방법을 사용하여 얻은 거대분자 복합체(화합물)의 화학식 단위는 하기 화학식 단위 중 어떠한 화학식 단위로부터 선택된다:
(EXP3174·AHU377)·1.5Ca·1H2O;
(EXP3174·AHU377)·1.5Ca·1.5H2O;
(EXP3174·AHU377)·1.5Ca·2H2O;
(EXP3174·AHU377)·1.5Ca·2.5H2O;
(EXP3174·AHU377)·1.5Ca·3H2O;
(EXP3174·AHU377)·2Ca·1H2O;
(EXP3174·AHU377)·2Ca·1.5H2O;
(EXP3174·AHU377)·2Ca·2H2O;
(EXP3174·AHU377)·2Ca·2.5H2O;
(EXP3174·AHU377)·2Ca·3H2O.
본 발명의 세 번째 목적은 고혈압, 심장기능상실 및 다른 합병증을 포함한 일련의 심혈관 질환의 치료를 위한 약물의 제조에 본 발명의 일종의 거대분자 복합체(화합물)을 제공하는 것이다.
특히, 언급된 질환/합병증은 고혈압, 급성 및 만성 심장기능상실, 울혈성 심장기능상실(congestive heart failure), 부정맥(arrhythmia), 심방세동(atrial fibrillation), 심근경색증(myocardial infarction), 동맥경화증(arteriosclerosis), 심장동맥병(coronary heart disease), 불안정 또는 안정 협심증(instable or stable angina pectoris), 폐동맥 고혈압(pulmonary hypertension), 콩팥혈관 고혈압(renovascular hypertension) 등 뿐만 아니라, 장기간의 고혈압에 의해서 유발된 신장, 뇌, 심장 및 다른 기관의 다른 손상을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다.
언급된 약물은 본 발명의 거대분자 복합체(화합물)와 약제학적 담체로 구성되며, 여기서, 본 발명에서 언급된 거대분자 복합체(화합물)의 질량 백분율은 약물 내에서 0.1~99.9%이다.
단일 성분, 기존 기술에서 개시된 유사체, 물리적인 혼합에 의해서 얻은 혼합물뿐만 아니라 유사한 제품과 비교하여 보면, 본 발명의 거대분자 복합체(화합물)은 용해도, 안정성 등에서 이점을 나타내어, 추가로 우수한 임상적 치료 효과 및 약효성(druggability)에 상응하고, 생산 및 치료에 적용하는 동안에 더욱 적용 가능하다.
언급된 약물 담체는 임의의 비율로 충전제, 붕해제, 바인더, 윤활제, 계면활성제 등 중의 하나 이상을 혼합함으로써 얻어지는 혼합물을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다.
언급된 약물은 캡슐, 분말, 과립, 정제, 주사제 등을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다.
본 기술분야에서의 통상의 기술자는 본 발명의 거대분자 복합체(화합물)가 용해도, 흡습성, 안정성 및 용해도 및 다른 관련 실험에 의한 다른 관점에서 이점을 가짐을 입증할 수 있거나, 언급된 일련의 심혈관 질환, 예컨대, 고혈압 및 심장기능상실 및 다른 합병증의 치료를 위해서 약물에 사용하는 때에 본 발명에서 언급된 거대분자 복합체(화합물)의 효능을 입증하기 위한 관련 실험 모델을 선택할 수 있다.
특히, 예로서 본 발명의 실시예 2 및 3에서 각각 얻은 거대분자 복합체(화합물)를 고려해 볼 때: EXP3174와 비교해 보면, 용해도 특성이 유의하게 개선되고, 예를 들어, 물, 에탄올, 에탄올-물 및 다른 통상적인 용매 중의 용해도가 우수함을 나타내고; 또한, 동일한 비율로 물리적으로 혼합됨으로써 얻은 혼합물 및 기존 기술에서 개시된 유사체와 비교해 보면, 본 발명에서 얻은 거대분자 복합체(화합물)은 흡습성에서 이점을 나타낸다.
얻은 화합물의 단기, 급성뿐만 아니라, 장기, 만성 활성을 포괄적으로 평가하기 위해서, 동물 모델이 사용된다.
특히, 실시예 2 및 실시예 3에서 얻은 거대분자 복합체(화합물)의 항-심장기능상실 활성(단기, 급성)이 동물 모델(래트(rat))에서 시험되었고, 좌전하행 관상동맥(left anterior descending coronary artery)의 결찰을 이용하여 심장기능상실을 갖는 동물 모델을 준비하고, 치료 약물을 7일 연속일 동안 일일 1회 사전-위관영양법(pre-gavage)을 통해서 모델화 동물(modeling animal)에 투여하고, 래트에게 성공적인 모델화 후에 3일 동안 연속적으로 투여하였다. 실험은 얻은 화합물이 단일 투여의 것보다 유의하게 우수하게 혈압을 저하시키는데 이점을 나타냄을 밝히고 있고, 결과는 예상된 것과 같았다.
실시예 2 및 실시예 3에서 얻은 거대분자 복합체(화합물)의 항-심장기능상실 활성(장기, 만성)을 동물 모델(래트)에서 추가로 시험하였고, 좌전하행 관상동맥의 결찰을 채택하여 심장기능상실을 갖는 동물 모델을 준비하였고, 치료 약물을 4주의 연속 주 동안 일일 1회 위관영양법에 의해서 수술후 회복 주 후에 동물에게 투여하였고, 실험은 얻은 화합물이 단일 투여의 것보다 유의하게 우수하게 그리고 물리적인 혼합물의 것보다 우수하게 심장기능상실을 치료하는데 이점을 나타냄을 밝히고 있다.
본 기술분야에서의 통상의 기술자는 시험 동물에서의 단기간 투여(심장기능상실을 갖는 단기, 급성 동물 모델)의 치료 효과가 혈압을 낮추는데 효과적인 것으로 관찰될 수 있는 반면에, 장기 투여(심장기능상실을 갖는 장기, 만성 동물 모델)가 심장기능상실을 치료하는데 효과적인 것으로 관찰됨을 이해할 수 있을 것이다.
포괄적인 실험 결과는, 심장기능상실 모델 군에서의 미처리된 래트의 지수(index)과 비교하여 보면, 화합물 군에서의 래트의 것들이 유의하게 개선되고; 화합물 군에서의 동물의 모든 지수가 또한 블랭크 군에서의 건강한 동물의 것과 가까우며; 동일한 투여량으로의 단일 약물 군과 비교하여 보면, 화합물 군이 래트의 심장기능상실의 진행을 유의하게 그리고 바람직하게 지연시킬 수 있음을 나타내고 있고, 단일 투여에 비해서 유의하게 더 우수한 항-심장기능상실 활성을 나타내고 있다.
실험 결과는 또한 본 발명에서의 일련의 거대분자 복합체(화합물)가 개시된 유사한 거대분자 복합체(화합물)에 비해서 물리화학적 특성에서 또한 이점을 보이고; 특히, 본 발명에서의 일련의 거대분자 복합체(화합물)의 흡습성이 LCZ696의 것보다 더 우수하며, 이는 LCZ696이 동일한 조건 하의 본 발명에서의 거대분자 복합체(화합물)보다 더욱 용이하게 흡습성인 것으로서 발현되고; 또한, 본 발명에서의 일련의 거대분자 복합체(화합물)의 유동성이 LCZ696의 것보다 더 우수하며, 이는, 동일한 분말 특성하에, LCZ696이 시험 조건하에 거의 유동하지 않는 반면에, 본 발명에서의 일련의 거대분자 복합체(화합물)의 유동성이 생산 공정에서 비교적 더 유리하고, 본 발명에서의 거대분자 복합체(화합물)의 정전기 효과가 LCZ696의 것보다 유의하게 개선되는 것으로서 발현된다.
기존 기술에 비해 하기 이점 및 유리한 효과가 본 발명에서 포함된다:
1. 알리사르탄 이소프록실 대사물질(EXP3174)과 네프릴리신 억제제 (AHU377)로 구성되고 이중-작용을 하는 일련의 거대분자 복합체(화합물)이 본 발명에서 제공되고, 이들은 기존의 기술에서 개시된 제품에 비해서 치료 효과, 흡습성, 유동성 및 다른 양태에서 이점을 나타내고;
2. 본 발명에서 언급된 거대분자 복합체(화합물)의 제조 방법이 제공되고;
3. 일련의 심혈관 질환, 예컨대, 고혈압, 심장기능상실 및 그 밖의 합병증을 치료하는 약물의 제조를 위한 본 발명에서의 거대분자 복합체(화합물)의 사용이 제공된다.
도 1은 실시예 2에서 얻은 화합물의 XRD 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 2는 실시예 2에서 얻은 화합물의 DSC 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 3은 EXP3174, AHU377 칼슘 염 및 실시예 2에서 얻은 화합물의 XRD 스펙트럼 비교를 나타내는 도면이다.
도 4는 실시예 2에서 얻은 화합물의 TG 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 5는 실시예 3에서 얻은 화합물의 XRD 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 6은 실시예 3에서 얻은 화합물의 DSC 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 7은 실시예 3에서 얻은 화합물의 TG 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 8은 RH=75% 및 RH=85%의 환경하에 실시예 2 및 실시예 3에서 얻은 화합물의 수분 흡수 곡선을 나타내는 도면이다.
본 발명이 이하 실시예 및 도면과 결부되어 상세하게 추가로 기재되었지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예에서:
X-선 분말 회절은 Cu 표적 Kα-선, 전압: 40KV, 전류: 40mA, 방사 슬릿: 1/32°, 산란 방지 슬릿: 1/16°, 산란 방지 슬릿: 7.5mm, 2θ 범위: 3°-60°, 단차 길이: 0.02°, 및 각 단차의 기간: 40 초의 시험 조건으로 Empyrean X-선 회절계에 의해서 시험되었다.
DSC는 대기: N2, 20mL/min; 스캐너: 10 ℃/min의 속도로 실온으로부터 250 ℃까지 가열의 시험 조건으로 독일의 NETZSCH에 의해서 제작된 DSC204F1 시차주사열량계에 의해서 시험되었고, 가열 곡선을 기록하였다.
물 함량은 대기: N2, 20mL/min; 스캐너: 실온 내지 700 ℃, 가열 속도: 10 ℃/min의 시험 조건으로 독일의 NETZSCH에 의해서 제작된 TG209 열중량측정 분석기에 의해서 시험되었다.
실시예에서 사용된 EXP3174는 98.3%의 순도로 회사 자체 제조되었다.
실시예에서 사용되는 AHU377 칼슘 염은 99.4%의 순도로 회사 자체 제조되었다.
실시예 1
AHU377 유리 산의 제조:
2.1 g의 AHU377 칼슘 염 및 40 mL의 이소프로필 아세테이트를 250mL 단일-목 플라스크에 첨가하고, 이어서, 4.5 mL의 2 mol/L 염산을 실온에서 첨가하고, 교반하여 용해시켰다. 액체를 분리하고, 유기 층을 수거하고, 20 mL의 물로 2회 세척하고, 용매를 진공하에 35 ℃에서 제거하여 AHU377 유리 산을 수득하였다.
실시예 2
화합물의 제조:
Figure pct00006
실온 하에, 실시예 1에서의 방법에 따라서 제조된 2.36g의 AHU377 유리 산, 2g의 EXP3174 및 40 mL의 아세톤을 250mL 삼목 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 투명하게 용해시키고; 실온하에, AHU377에 상응하는 1.3 당량의 칼슘 하이드록사이드 고체 및 1 mL의 물을 첨가하고, 실온에서 10시간 동안 교반하고, 40 mL의 아세톤을 보충하고, 이어서, 8시간 동안 반응시키고, 질소의 보호하에 뷰크너(Buchner) 깔대기를 통해서 여과하고, 고형물을 아세톤으로 세척하여 백색 고형물을 얻었고, 진공하에 35 ℃에서 건조시킨 후에, HPLC의 시험에 의해서 99%의 순도를 갖는 3.5g의 고형물을 수득하였고, 생성물 내의 EXP3174 대 AHU377의 몰 비는 계산을 통해서 1:1이었다.
수득한 생성물의 XRD는 도 1에 도시되어 있으며, DSC 스펙트럼은 도 2에 도시되어 있다.
EXP3174 및 AHU377 칼슘 염의 XRD 스펙트럼과 비교하여 보면, (도 3에 도시된 바와 같이) 수득한 생성물의 XRD 스펙트럼에 명확한 차이가 존재하고, DSC 스펙트럼 및 HPLC 시험 분석을 종합하면, 수득된 생성물이 화합물임을 판단할 수 있다.
구체적으로, XRD 스펙트럼은 ± 0.2°의 허용 오차폭으로 2θ가 4.35°, 5.15°, 5.90°, 12.80° 및 15.85°의 비교적 강한 흡수 강도를 갖는 회절 피크를 나타냈다. 더욱이, 거대분자 복합체(화합물)의 XRD 스펙트럼은 또한 ± 0.2°의 허용 오차폭으로 2θ가 9.00°, 10.15° 및 15.02°의 비교적 강한 반복성을 갖는 회절 피크를 나타냈고; 더욱 특히, 도 1에 도시된 XRD 스펙트럼은 하기 피크를 나타냈다:
표 1. 실시예 2에서 수득한 생성물의 XRD 스펙트럼에서의 피크
Figure pct00007
수득한 생성물의 라만(Raman) 스펙트럼은 3,061 (m), 2,935 (m, 광역), 1,613 (st), 1,521 (m), 1,482 (w), 1,286 (m), 995 (w), 816 (w, 광역), 및 408 (w)의 파장 (cm-1)에서 회절 피크를 나타냈다.
수득한 생성물의 적외선 스펙트럼(cm-1)은 3,383 (st, 광역), 1,709 (m), 1,634 (m), 1,577 (st), 1,549 (st), 1,459 (st), 1,407 (st), 1,262 (m), 1,173 (w), 762 (m), 698 (w) 등의 중요 주파대에서 회절 피크를 나타냈다. 흡수 주파대에서의 강도는 이하와 같이 표현된다. (w) = 약함, (m) = 중간 및 (st) = 강함.
원소 분석: 측정치: C: 57.81%; H: 5.48%; N: 10.36%; 이론치((EXP3174·AHU377)3-·1.5Ca2+·2.5H2O에 대해서 계산됨): C: 58.08%; H: 5.47%; N: 10.31%.
수득한 생성물의 TG 스펙트럼은 도 4에 도시되어 있고, TG에 의해서 측정된 물 함량은 5.0%이었다.
Karl Fischer 방법에 의해서 측정된 물 함량은 4.9%이었다.
원자 흡광 방법에 의해서 측정된 칼슘 함량은 6.46%이었다.
포괄적인 판단에 의하면, 기재된 화합물의 화학식 단위는 (EXP3174·AHU377)3-·1.5Ca2+·2.5H2O이었다.
실시예 3
Figure pct00008
실온 하에, 실시예 1에서의 방법에 따라서 제조된 2.36g의 AHU377 유리 산, 2g의 EXP3174 및 40 mL의 아세톤을 250mL 삼목 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 투명하게 용해시키고; 실온 하에, AHU377에 상응하는 1.6 당량의 칼슘 하이드록사이드 고체 및 0.6 mL의 물을 첨가하고, 35℃에서 6시간 동안 교반하고, 40 mL의 아세톤을 보충하고, 이어서, 8시간 동안 반응시키고, 질소의 보호하에 뷰크너 깔대기를 통해서 여과하고, 고형물을 아세톤으로 세척하여 백색 고형물을 얻었고, 진공하에 50 ℃에서 8시간 동안 건조시킨 후에, 3.1g의 고형물을 수득하였고, 수득한 생성물 내의 EXP3174 대 AHU377의 몰 비는 계산을 통해서 1:1이었다.
수득한 생성물의 DSC 스펙트럼은 도 6에 도시되어 있다.
원소 분석: 측정치: C: 58.51%; H: 5.41%; N: 10.25%; 이론치((EXP3174·AHU377)3-·1.5Ca2+·2H2O에 대해서 계산됨): C: 58.68%; H: 5.46%; N: 10.41%.
수득한 생성물의 TG 스펙트럼은 도 7에 도시되어 있고, TG에 의해서 측정된 물 함량은 3.97%이었다.
Karl Fischer 방법에 의해서 측정된 물 함량은 3.83%이었다.
원자 흡광 방법에 의해서 측정된 칼슘 함량은 6.50%이었다.
포괄적인 판단에 의하면, 기재된 화합물의 화학식 단위는 (EXP3174·AHU377)3-·1.5Ca2+·2H2O이었다.
수득한 생성물의 XRD 스펙트럼은 실시예 2에서 얻은 생성물의 것과 일치하는 경향이 있었고(도 5에 도시된 바와 같이), 특히, 거대분자 화합물(복합체)의 XRD 스펙트럼은 ± 0.2°의 허용 오차폭으로 2θ가 4.40°, 5.19° 및 5.96°의 비교적 강한 흡수 강도를 갖는 회절 피크를 나타냈다. 더욱이, 거대분자 화합물(복합체)의 XRD 스펙트럼은 또한 ± 0.2°의 허용 오차폭으로 2θ가 15.82° 및 26.34°의 비교적 강한 반복성을 갖는 회절 피크를 나타냈고; 더욱 특히, 도 5에 도시된 XRD 스펙트럼은 하기 피크를 나타냈다:
Figure pct00009
실시예 4
화합물의 제조:
실온 하에, 실시예 1에서의 방법에 따라서 제조된 2.40g의 AHU377 유리 산, 2g의 EXP3174, 40 mL의 아세톤 및 10 mL의 이소프로판올을 250mL 삼목 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 투명하게 용해시키고; 실온 하에, AHU377에 상응하는 1.5 당량의 칼슘 하이드록사이드 고체 및 1 mL의 물을 첨가하고, 40℃에서 6시간 동안 교반하고, 40 mL의 아세톤을 보충하고, 이어서, 8시간 동안 반응시키고, 질소의 보호하에 뷰크너 깔대기를 통해서 여과하고, 고형물을 아세톤으로 세척하여 백색 고형물을 얻었고, 진공하에 35 ℃에서 16시간 동안 건조시킨 후에, HPLC의 시험에 의해서 99%의 순도를 갖는 3.3g의 고형물을 수득하였고, 수득한 생성물 내의 EXP3174 대 AHU377의 몰 비는 계산에 의해서 1:1이었다.
수득한 생성물의 XRD 스펙트럼, DSC 스펙트럼, 라만 스펙트럼 및 적외선 스펙트럼은 실시예 2에서 수득한 생성물의 것들과 일치하는 경향이 있었다.
원소분석, 물 함량 시험, 및 칼슘 함량의 조합하여 판단해 보면, 기재된 화합물의 화학식 단위는 (EXP3174·AHU377)3-·1.5Ca2+·2.5H2O이었다.
실시예 5
실온 하에, 실시예 1에서의 방법에 따라서 얻은 2.4g의 AHU377 유리 산, 2.1g의 EXP3174, 및 50 mL의 이소프로판올을 250mL 삼목 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 투명하게 용해시키고; 실온 하에, AHU377에 상응하는 1.4 당량의 칼슘 하이드록사이드 고체 및 0.6 mL의 물을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하고, 약 40 mL의 이소프로판올을 보충하고, 이어서, 8시간 동안 반응시키고, 질소의 보호하에 뷰크너 깔대기를 통해서 여과하고, 고형물을 아세톤으로 세척하여 백색 고형물을 얻었고, 진공하에 50℃에서 10시간 동안 건조시킨 후에, 2.8g의 고형물을 수득하였고, 수득한 생성물 내의 EXP3174 대 AHU377의 몰 비는 계산을 통해서 1:1이었다.
수득한 생성물의 XRD 스펙트럼, 및 DSC 스펙트럼은 실시예 3에서 수득한 생성물의 것과 일치하는 경향이 있었다.
원소분석, 물 함량 시험, 및 칼슘 함량 시험의 조합에 의한 판단에 의하면, 기재된 화합물의 화학식 단위는 (EXP3174·AHU377)3-·1.5Ca2+·2H2O이었다.
비교예 1
EXP3174-AHU377 나트륨 염 화합물을 특허 WO2007056546호의 모든 실시예에서의 투입 속도 및 제조 단계에 따라서 제조하고자 하였고, 결과는 이하와 같다:
표 2. 투입 속도 및 반응 결과
Figure pct00010
본 발명의 발명자는 많은 방법을 시도한 후에 나트륨 관여된 거대분자 복합체(화합물)을 수득하는 것에 실해하였고; 또한 본 발명의 발명자는 시도 후에 칼륨 이온 관여된 거대분자 복합체(화합물)을 얻는 것에 실패하였다.
실시예 6
실시예 2 및 3에서 수득한 화합물의 항-심장기능상실 활성(단기, 급성)을 추가로 동물 모델(래트)에서 시험하였다.
좌전하행 관상동맥의 결찰을 이용하여 심장기능상실을 갖는 동물 모델을 준비하였고, 모델화 동물에 대한 치료 약물을 7일 연속일 동안 일일 1회 사전-위관영양법에 의해서 투여하였고, 성공적인 모델화 후에 3일 동안 연속적으로 투여하였다.
상세사항은 다음과 같다:
1. 실험 동물
주령 6주의 SD 숫컷 래트;
2. 실험 방법
시험전 준비: 모든 동물을 각각 군 당 6 마리의 래트로 무작위 블록으로 5개의 군으로 나누고, 동물을 시험 처리전 3일 동안 순응시켰다.
시험 과정: 치료 약물은 시험 동물에 사전-위관영양법에 의해서 7일 연속일 동안 일일 1회 주어졌다. 8일째에 수술을 수행하였고, 동물을 마취시키고, 기도를 인공호흡기에 연결시키고, 심전계(electrocardiograph(ECG))를 실시간 기록을 위해서 연결하고, 가슴안을 3번째 갈비와 3번째 갈비 사이에서 개방시키고, 좌전하행 관상동맥을 결찰시켰고, ECG의 ST 분절 상승은 성공적인 결찰을 나타냈고, 가슴안을 폐쇄하고, 피부를 봉합하였다.
3일 연속일 동안의 일일 1회 수술 후 위관영양법에 의해서 동물에게 치료 약물을 연속적으로 투여하였다. 동물을 11일째에 마취시키고, ECG를 측정하고, 이어서, 동맥 혈압 및 좌심실 내압을 경동맥 삽입관에 의해서 측정하였다.
3. 데이터 기록
혈압: 평균 동맥 혈압(mean arterial pressure(mAP)) 및 평균 좌심실 내압, 각각의 군에서의 데이터는 이하와 같다:
표 3. 동물 모델(래트)에서의 항-심장기능상실 활성(단기, 급성)에 대한 데이터
Figure pct00011
본 발명자들은 결과로부터 관상 동맥의 결찰을 갖는 모델화 후 동물이 부분 심근 기능의 손상으로 인한 혈압의 보상적 상승을 보였음을 알 수 있다. 본 기술분야의 통상의 기술자는, 동물 모델(래트)에서의 항-심장기능상실 활성(단기, 급성)의 시험 원안에서, 단기 투여는 시험 동물의 혈압에 유의하게 영향을 주었으며, 심장기능상실에 대한 치료 효과가 먼저 혈압을 저하시키는 효과로서 구체화되었고, 그에 따라서, 실험 결과가 예상된 것에 따랐음을 이해할 수 있으며; 본 발명의 발명자들은, 얻은 데이터로부터, mAP 및 mLVP에 대한 EXP3174 및 AHU377 칼슘 염의 단일 투약의 개선 효과가 미처리 동물 군에서의 것들에 비해서 유의하지 않은 반면에, 실시예 2 및 3 화합물 군에서 혈압을 저하시키는 효과는 유의하였고 상이한 투여량의 비교에 의해서 용량-의존적으로 나타났음을 알 수 있었고; 후속된 추가의 시험은 상응하는 군에서의 시험 동물의 체중이 비처리 군에서의 것들과 비교하여 또한 유의하게 증가된 것으로 밝혀졌다.
실시예 7
실시예 2 및 실시예 3에서 수득한 화합물의 항-심장기능상실 활성(장기, 만성)을 동물 모델(래트)에서 추가로 시험하였다.
좌전하행 관상동맥의 결찰을 사용한 심장기능상실을 갖는 동물 모델을 준비하고, 치료 약물을 4주의 연속 주 동안 일일 1회 위관영양법에 의해서 수술후 회복 주 후에 동물에게 투여하였고, 시험 동물의 일차 심장기능상실 지수의 효과, 예컨대, 심박수, 심근섬유증의 면적, 박출률, 심장 벽의 두께를 기록하였고, 얻은 데이터는 이하와 같다:
표 4. 동물 모델(래트)에서의 항-심장기능상실 활성(장기, 만성)에 대한 데이터
Figure pct00012
* 흉부절개술 후에 래트에게 약물이 투여되지 않았다.
** 흉부절개술 및 결찰 후에 래트에게 약물이 투여되지 않았다.
*** 1:1의 몰비의 EXP3174 및 AHU377 칼슘 염의 혼합으로부터 얻은 물리적인 혼합물.
상기-언급된 실험 결과는 낮은 투여량(22 mg/kg) 및 높은 투여량(67 mg/kg) 화합물 군 둘 모두가 항-만성 심장기능상실의 효능을 나타냈음을 보였다.
특히, 심장기능상실 모델 군에서의 비처리된 래트의 지수와 비교해 보면, 낮은 투여량(22 mg/kg) 및 높은 투여량(67 mg/kg) 화합물 군에서의 동물의 것들이 유의하게 개선되어 모의-수술 군(sham-operation group)에서의 동물의 것들과 가까웠다.
동일한 투여량에 의한 단일-약물 군에서의 지수와 비교해 보면, 낮은 투여량(22 mg/kg) 및 높은 투여량(67 mg/kg) 군의 둘 모두가 래트의 심장기능상실의 과정을 유의하게 그리고 바람직하게 지연시킬 수 있고, 단일 약물투여보다 유의하게 더 우수한 항-심장기능상실 활성을 나타냈다.
가장 중요하게는, 본 발명의 발명자들은, 물리적인 혼합물의 지수와 비교하여, 낮은 투여량(22 mg/kg) 및 높은 투여량(67 mg/kg) 화합물 군의 둘 모두가 다른 실험 군보다 더 우수한 치료 효과를 나타냈고, 더욱 예상치못하게는, 낮은 투여량 군이 물리적인 혼합물보다 더 우수한 치료 효과를 나타냈음을 발견하여 놀랐으며; 본 발명의 발명자들은, LCZ696 시험 군(68 mg/kg)과 비교하여, 동일한 투여량 군(67 mg/kg)에서의 포괄적인 성능이 약간 더 우수한 반면에, 낮은 투여량(22 mg/kg)이 또한 LCZ696 시험 군과 유사한 활성을 나타냈고, 일부 지수, 예컨대, 심근섬유증에서 약간 유리함을 또한 나타내어, 본발명에서 언급된 거대분자 복합체(화합물)이 임상 투여량에서 감소의 목적을 달성하기에 효능적임을 나타냄을 발견하였다.
실시예 8
흡습성
LCZ696 (순도: 99.4%)를 특허WO2007056546호의 실시예 1에 개시된 방법을 이용하여 제조하였고, 각각 흡습성(플레인 샘플)을 RH 75% 및 RH 85%의 조건하에 상기-언급된 실시예 2 및 실시예 3에서 얻은 샘플과 함께 시험하였고, 결과는 이하 표에 나타내어져 있다(수분 흡수 곡선에 대해서, 도 8 참조).
표 5. 흡습성의 비교 데이터
Figure pct00013
* 샘플이 용액(조해)인 것으로 전환되었고, 물 함량이 시험될 수 없다.
** 물 함량 증가.
본 발명의 발명자들은, 상기 표로부터, 본 발명에서 언급된 거대분자 복합체(화합물)이 RH 75% 및 RH 85%의 조건하에 예상보다 우수한 흡습성(낮음) 이점을 나타냈고, 특히, 비록, 실시예 2 및 실시예 3에서 얻은 거대분자 복합체(화합물)이 RH 75%의 저장 환경에 5일 동안 노출될지라도, 질량 증가가 <2.00%이었고, RH 85%의 저장 환경에 노출되는 때에는 질량 증가가 <2.50%이었음을 알 수 있었고, 복합체 둘 모두의 수분 흡수 곡선으로부터, 샘플의 질량 증가는 실험 동안에 작아서, 샘플이 개선된 흡습성(더 낮음)을 지님을 나타냄을 알 수 있고; 또한, 시험 샘플의 순도가 실험과 동시에 수행된 함량 시험에서 유의한 변화를 나타내지 않았다.
그러나, LCZ696의 경우에, 시험 샘플은 실험의 마지막까지 고체 상태를 유지하는 것에 실패했으며, 특히, 시험 샘플은 실험(이중 형태로)의 마지막에 완전히 조해성(deliquescent)이어서, 이의 흡습성(낮음)이 본 발명에서 언급된 거대분자 복합체(화합물)의 것보다 훨씬 더 덜했음을 나타냈다.
유동성
LCZ696를 특허 WO2007056546호의 실시예 1에 개시된 방법을 사용하여 제조하였고, 상기-언급된 실시예 2 및 실시예 3에서 얻은 샘플을 LCZ696의 입자 크기와 유사한 입자 크기 분포 범위로 분쇄하였고, 결과를 이하 표에 나타냈다:
표 6. 유동성의 비교 데이터
Figure pct00014
본 발명의 발명자들은, 상기 데이터로부터, 본 발명에서 언급된 거대분자 복합체(화합물)이 중간 정도의 유동성을 나타냈고, 명확한 정전기 현상이 없었고, 분말 특성이 LCZ696의 것보다 더 우수하였음을 알 수 있었고; 그러나, LCZ696의 경우에는, 안식각의 시험 동안에 정체를 나타내어 유동하지 않으면서 어려움을 유발시켰고, 측정된 이의 안식각은 강하게 유동하지 않는 상태 후에 57.35°이었고, 분말은 더 적은 부피 밀도와 함께 정전기 현상을 나타냈고, 분말 특성은 실시예 2 및 실시예 3에서 얻은 거대분자 복합체(화합물)의 것보다 더 불량하였다.
실시예 9
가속된 안정성 시험
실시예 2 및 실시예 3에서 얻은 거대분자 복합체(화합물)을 40 ℃, 75%RH의 조건 하에 6개월 동안 저장하여 가속된 조건(패키지와 함께) 하의 저장 안정성을 시험하였고, 결과를 이하 표에 나타냈다.
표 7. 가속된 안정성 데이터
Figure pct00015
상기 데이터로부터, 본 발명에서의 거대분자 복합체(화합물)는 임상 약제의 요건에 부합하는 더 높은 안정성을 나타냄을 알 수 있다.
결론적으로, 본 발명에서의 일련의 거대분자 복합체(화합물)는 더 적은 투여 용량으로 더 우수한 항-급성 심장기능상실 및 만성 심장기능상실 효과를 갖는 것으로 밝혀졌으며, 이는 약물 투여량을 감소시키기에 유용하고; 이들은 기존 기술에서 개시된 서술 제품(predicate product)의 것들보다 흡습 특성(더 낮음)에서 더 큰 이점을 나타냈고, 또한 분말 특성(유동성, 부피 밀도 등)에서 이점을 나타냈고, 더 편리한 생산의 물리화학적 특성을 나타냈으며; 본 발명의 발명자들은 본 발명에서의 일련의 거대분자 복합체(화합물)가 임상 약물에서 더 우수한 전망을 갖는다는 것을 알 수 있었다.
상기-언급된 실시예는 본 발명의 비교적 우수한 실행 방식이지만, 본 발명에서의 실행 방식은 상기 언급된 실시예에 의해서 한정되지 않으며, 본 발명의 사상 및 원리를 벗어나지 않는 어떠한 다른 변화, 변경, 대체, 조합 및 단순화는 본 발명의 보호범위 내에 포함되는 등가의 대체 방식이다.

Claims (18)

  1. 일련의 안지오텐신 II 수용체 대사물질과 NEP 억제제의 화합물로서,
    화합물의 화학식 단위가 이하와 같이 표시되는 안지오텐신 II 수용체 대사물질과 NEP 억제제의 화합물:
    (aEXP3174·bAHU377)·xCa·nA
    상기 식에서, a 대 b의 몰 비는 1:0.25~4이고; x는 0.5 내지 3이고; A는 물, 메탄올, 에탄올, 2-프로필 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 메틸-tert-부틸 에테르, 아세토니트릴, 메틸벤젠, 또는 디클로로메탄을 나타내고, n은 0 내지 3이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    화합물의 화학식 단위가 이하와 같이 표시되는 안지오텐신 II 수용체 대사물질과 NEP 억제제의 화합물:
    (EXP3174·AHU377)·xCa·nH2O
    상기 식에서, x는 0.5 내지 2이고, n은 0 내지 3이다.
  3. 청구항 2에 있어서,
    x가 1.5 내지 2이고, n이 1 내지 3인 안지오텐신 II 수용체 대사물질과 NEP 억제제의 화합물.
  4. 청구항 2 또는 청구항 3에 있어서,
    n이 2 내지 3인 안지오텐신 II 수용체 대사물질과 NEP 억제제의 화합물.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물의 화학식 단위가 이하와 같이 표시되는 안지오텐신 II 수용체 대사물질과 NEP 억제제의 화합물:
    (EXP3174·AHU377)·1.5Ca·nH2O
    상기 식에서, n은 1 내지 3의 임의의 값이다.
  6. 청구항 5에 있어서,
    n은 2 내지 3의 임의의 값인 안지오텐신 II 수용체 대사물질과 NEP 억제제의 화합물.
  7. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물의 화학식 단위가 이하와 같이 표시되는 안지오텐신 II 수용체 대사물질과 NEP 억제제의 화합물:
    (EXP3174·AHU377)·2Ca·nH2O
    상기 식에서, n은 1 내지 3의 임의의 값이다.
  8. 청구항 7에 있어서,
    n이 2 내지 3의 임의의 값인 안지오텐신 II 수용체 대사물질과 NEP 억제제의 화합물.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물의 화학식 단위가 이하 중 어느 하나인 안지오텐신 II 수용체 대사물질과 NEP 억제제의 화합물:
    (EXP3174·AHU377)·1.5Ca·1H2O
    (EXP3174·AHU377)·1.5Ca·1.5H2O
    (EXP3174·AHU377)·1.5Ca·2H2O
    (EXP3174·AHU377)·1.5Ca·2.5H2O
    (EXP3174·AHU377)·1.5Ca·3H2O
    (EXP3174·AHU377)·2Ca·1H2O
    (EXP3174·AHU377)·2Ca·1.5H2O
    (EXP3174·AHU377)·2Ca·2H2O
    (EXP3174·AHU377)·2Ca·2.5H2O
    (EXP3174·AHU377)·2Ca·3H2O.
  10. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물의 XRD 스펙트럼이 ± 0.2°의 허용 오차폭으로 2θ가 4.35°, 5.15°, 5.90°, 12.80° 및 15.85°의 회절 피크를 나타내거나, 화합물의 XRD 스펙트럼이 ± 0.2°의 허용 오차폭으로 2θ가 4.40°, 5.19° 및 5.96°의 회절 피크를 나타내는 안지오텐신 II 수용체 대사물질과 NEP 억제제의 화합물.
  11. 청구항 10에 있어서,
    화합물의 XRD 스펙트럼이 또한 ± 0.2°의 허용 오차폭으로 2θ가 9.00°, 10.15° 및 15.02°의 회절 피크를 나타내거나, 화합물의 XRD 스펙트럼이 또한 ± 0.2°의 허용 오차폭으로 2θ가 15.82° 및 26.34°의 회절 피크를 나타내는 안지오텐신 II 수용체 대사물질과 NEP 억제제의 화합물.
  12. 청구항 10 또는 청구항 11에 있어서,
    화합물의 XRD 스펙트럼이 다음 표
    Figure pct00016

    와 같은 회절 피크를 나타내거나,
    화합물의 XRD 스펙트럼이 다음 표
    Figure pct00017

    와 같은 회절 피크를 나타내는 안지오텐신 II 수용체 대사물질과 NEP 억제제의 화합물.
  13. 청구항 10 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물의 XRD 스펙트럼이 도 1 또는 도 5에 도시된 바와 같은 안지오텐신 II 수용체 대사물질과 NEP 억제제의 화합물.
  14. 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물의 DSC 스펙트럼이 94.4±10 ℃ 및 164.1±10 ℃에서의 두 개의 탈수 흡열 피크 및 244.6±5 ℃에서의 스펙트럼내 흡열 피크를 나타내거나, 화합물의 DSC 스펙트럼이 95.4±10 ℃ 및 166.4±10 ℃에서의 두 개의 탈수 흡열 피크 및 242.4±5 ℃에서의 스펙트럼내 흡열 피크를 나타내는 안지오텐신 II 수용체 대사물질과 NEP 억제제의 화합물.
  15. 청구항 14에 있어서,
    화합물의 DSC 스펙트럼이 도 2 또는 도 6에 도시된 바와 같은 안지오텐신 II 수용체 대사물질과 NEP 억제제의 화합물.
  16. 청구항 1 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 따른 안지오텐신 II 수용체 대사물질과 NEP 억제제의 화합물의 제조 방법으로서,
    1) AHU377 염을 유리시켜 AHU377 유리 산을 함유하는 용액을 얻고, 용매를 제거하는 단계;
    2) 단계 1)에서 얻은 AHU377 유리 산 및 EXP3174를 유기 용매에 용해시키는 단계;
    3) 약제학적으로 허용되는 칼슘 이온 염 및/또는 칼슘 이온 하이드록사이드를 적합한 용매에 용해 또는 현탁시키는 단계;
    4) 단계 3)에서 얻은 혼합물을 단계 2)에서 얻은 용액에 서서히 첨가하거나, 칼슘 이온 염 및/또는 칼슘 이온 하이드록사이드(고체 형태로 직접)를 각각 용매와 함께 순서대로 반응 시스템에 첨가하는 단계;
    5) 혼합물을 교반하여 완전히 결정화시키고, 여과하여, 고형 침전물을 얻고, 건조시켜 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
    단계 1)에서 언급된 AHU377의 염이 칼슘 염, 마그네슘 염, 아연 염, 제이철 염(ferric salt), 나트륨 염, 아민염, 디에틸아민 염, 트리에틸아민이고, 단계 1)에서 언급된 용매가 이소프로필 아세테이트이고; 단계 2)에서 언급된 EXP3174 대 AHU377의 몰 비가 0.7~1.2:1이고; 단계 3)에서, 칼슘 이온 염 내의 칼슘 이온의 양 대 AHU377의 몰 비가 1.3~2:1이고; 언급된 적합한 용매(들)가 아세톤 및/또는 이소프로판올이고; 또한, 적합한 양의 물이 용매에 첨가되는 것이 필요하고, AHU377 대 물의 중량/부피 비가 1~8:1 g/ml이고; 바람직하게는, AHU377 대 물의 중량/부피 비가 2.36:1 g/ml일 때에, 반응으로부터 얻은 화합물의 화학식 단위가 (EXP3174·AHU377)·1.5Ca·2.5H2O이고; AHU377 대 물의 중량/부피 비가 3.93:1 g/ml인 때에, 반응으로부터 얻은 화합물의 화학식 단위가 (EXP3174·AHU377)·1.5Ca·2H2O이고; 단계 4)에서 언급된 반응 온도가 실온 내지 45 ℃인 제조 방법.
  17. 심장기능상실 또는 고혈압의 치료를 위한 약물의 제조에서 청구항 1 내지 청구항 16 중 어느 한 항에 따른 안지오텐신 II 수용체 대사물질과 NEP 억제제의 화합물의 용도.
  18. 청구항 17에 있어서,
    약물 내의 화합물의 질량 백분율이 0.1 내지 99.9%인, 심장기능상실 또는 고혈압의 치료를 위한 약물의 제조에서 안지오텐신 II 수용체 대사물질과 NEP 억제제의 화합물의 용도.
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