KR20220012317A - 안지오텐신 ii 수용체 길항제 대사물질 및 nep 억제제의 복합체의 심부전 치료에서의 용도 - Google Patents

안지오텐신 ii 수용체 길항제 대사물질 및 nep 억제제의 복합체의 심부전 치료에서의 용도 Download PDF

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징차오 순
시아오롱 징
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심천 사루브리스 퍼머수티칼스 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 발명은 약제 응용 기술 분야에 속하며, 안지오텐신 II 수용체 길항제 대사물질과 NEP 억제제의 복합체의 신규한 심부전 용도에 관한 것으로, 구체적으로 박출률 감소 심부전(HFrEF)용 약제 제조에 있어서의 상기 복합체의 용도에 관한 것이다.

Description

안지오텐신 II 수용체 길항제 대사물질 및 NEP 억제제의 복합체의 심부전 치료에서의 용도
본 발명은 약제 응용 기술 분야에 속하며, 안지오텐신 II 수용체 길항제 대사 산물과 NEP 억제제의 복합체의 신규한 심부전 용도에 관한 것으로, 구체적으로 박출률 감소 심부전(HFrEF)용 약제 제조에 있어서의 상기 복합체의 용도에 관한 것이다.
심부전은 각종 심장 질환의 심각한 징후 또는 말기 단계에 해당되며 사망률과 재입원율이 여전히 높다. 선진국에서 심부전의 유병률은 1.5% 내지 2.0%이고, 70세 이상 인구의 유병률은 10% 이상이다. 2003년 역학 조사에 따르면 중국 35 내지 74세 성인의 심부전 유병률은 0.9%였다. 중국 인구의 노령화가 격화되고 있고, 관상 동맥 질환, 고혈압, 당뇨병, 비만 등의 만성 질환의 발병률이 증가하는 추세를 나타내며, 의료수준의 향상으로 심장 질환 환자의 생존 기간이 연장되어, 중국에서 심부전 유병률이 지속적으로 증가하는 추세를 나타내고 있다. 중국 국내에서 심부전 입원 환자 10,714명을 대상으로 한 조사에 따르면, 1980년, 1990년, 2000년에 심부전 환자의 입원 중 사망률은 각각 15.4%, 12.3%, 6.2%였으며 주요 사망 원인은 차례대로 좌심부전(59%), 부정맥(13%) 및 심장 돌연사(13%)였다. China-HF 연구에 따르면, 심부전으로 입원한 환자의 병사율은 4.1%였다.
WO 2007/056546 A1는 발사르탄(Valsartan)-사쿠비트릴(Sacubitril) 나트륨염 복합체(LCZ696) 및 이의 제조방법을 개시하고 있으며, 이는 2017년 중국에서 시판 허가를 받았고, 상품명은 누오신투오(Entresto)ㄾ이며, 심부전용이다. 이의 분자 구조 단위는 다음과 같다:
Figure pct00001
.
또한, WO 2017/125031 A1은 일련의 안지오텐신 수용체 길항제 대사물질(EXP3174)과 NEP 억제제(Sacubitril)의 복합체를 개시하고 있고, 이는 박출률 보존 심부전 HFpEF에 일정한 효과를 나타내며, 분자 구조 단위는 다음과 같다:
Figure pct00002
.
이로부터 알 수 있듯이, 박출률 감소 심부전에 좋은 치료 효과가 있는 타깃성 약제를 찾는 것이 매우 중요하다.
선행 기술에 존재하는 기술적 문제에 비추어, 본 발명은, 박출률 감소 심부전용 약제의 제조에 있어서의, 안지오텐신 II 수용체 길항제 대사산물 및 NEP 억제제의 복합체(또는 "초분자 착화합물"라고 함)의 용도를 제공하며, 상기 복합체의 구조 단위는 다음과 같다:
（aEXP3174·bAHU377）·xCa·nA.
구체적으로, 박출률 감소 심부전은 "중국 심부전 진단 및 치료 지침"(2018)-심부전 분류 및 진단 기준의 표 1에 정의된 HFrEF를 지칭한다.
본 발명의 하나의 바람직한 기술방안으로서, 상기 약제는 박출률 감소 심부전을 앓는 환자에게 적용되며, 본 발명의 실험 결과 및 전구 약물의 적용량 추산에 따르면, 상기 약제의 단일 투여용량 형태는 (aEXP3174·bAHU377)의 총 질량을 기준으로 상기 복합체를 대략 60 mg 내지 500 mg, 예컨대 비제한적으로 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140mg, 150mg, 160mg, 170mg, 180 ㎎, 190mg, 200 ㎎, 210mg, 220mg, 230mg, 240mg, 250mg, 260mg, 270mg, 280mg, 290mg, 300mg, 310mg, 320mg, 330mg, 340mg, 350mg, 360mg, 370mg, 380mg, 390mg, 400mg, 410mg, 420mg, 430mg, 440mg, 450mg, 460mg, 470mg, 480mg, 490mg, 500mg 함유함을 의미한다.
본 발명의 하나의 보다 바람직한 기술방안으로서, 상기 약제의 단일 투여용량 형태는 60, 120, 180, 240, 300, 360, 420, 480 mg의 복합체를 함유한다.
일 실시양태에서, 단일 투여용량 형태는, 환자에게 투여되는 60 mg/일 내지 500 mg/일의 상기 복합체를 함유하는 1일 투여용량 형태를 의미하며, 투여 횟수는 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 투여용량은 약제 적용의 초기 투여용량 또는 유지 투여용량을 말하며, 고혈압에 적용될 때, 초기 투여용량은 통상적으로 유지 투여용량보다 적다. 상기 투여용량은 특수한 상황의 난치성 고혈압 환자를 대상으로 하며, 사용량을 적절히 증가시킬 수 있다.
구체적으로, 상기 계산 방법은 전구 약물의 1일 투여용량에 따라 계산하는 것을 포함하고, EXP3174는 알리사르탄 이소프록실의 체내 대사산물이며, 시판되는 약제의 통용명은 알리사르탄 이소프록실 정제(영문명: Allisartan Isoproxil Tablets)이고, 상품명은 신리탄(Xinlitan)이며, 사용 약제 용량은 240mg/일이다.
여기서, 알리사르탄 이소프록실의 분자식은 C27H29ClN6O5이고 분자량은 553.0이며, EXP3174의 분자식은 C22H21ClN6O2이고 분자량은 약 436.9이며, AHU377의 분자식은 C24H29NO5이고 분자량은 411.5이며, 복합체의 1일 투여용량은 알리사르탄 이소프록실의 투여용량과 동등해야 하고, 따라서 상술한 복합체의 단일 투여용량 형태가 추산된다.
박출률 감소 심부전의 개 모델 데이터로부터, 인체 효과 개시 투여용량은 100mg/일이고 용량 범위는 60mg/일 내지 500mg/일인 것으로 추정된다.
상기 약제는 경구 투여에 적합한 고형 제제이고, 바람직하게는 경구 투여를 위한 정제 또는 캅셀제이며, 다중 정제 및 다중 캅셀제일 수 있고, 상기 약제의 총량은 60 mg 내지 500 mg이다.
상기 약제의 상기 복합체는 선행기술에 공지된 방법으로 얻을 수 있으며, 이 중에서 WO 2017/125031 A1에 개시된 복합체 및 이의 제조방법을 본 발명에서 인용한다.
본 발명의 하나의 보다 바람직한 기술방안으로서, a:b의 값은 1:0.25, 1:0.5, 1:1, 1:1.5, 1:2, 1:2.5, 1:3, 1: 3.5, 1:4 으로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 보다 바람직한 기술방안으로서, 상기 복합체의 구조 단위는 다음과 같다:
（EXP3174·AHU377）·xCa·nH2O 또는
Figure pct00003
여기서, x는 0.5 내지 2 사이의 값이고, n은 0 내지 3 사이의 값이다.
본 발명의 하나의 보다 바람직한 기술방안으로서, x는 0.5, 1, 1.5 및 2로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 보다 바람직한 기술방안으로서, 상기 복합체의 구조 단위는 다음과 같다:
（EXP3174·AHU377）·1.5Ca·nH2O 또는
（EXP3174·AHU377）·1.5Ca·nH2O
여기서, n은 1 내지 3 사이의 임의의 값이다.
본 발명의 하나의 보다 바람직한 기술방안으로서, n은 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5 및 3으로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 보다 바람직한 기술방안으로서, 상기 복합체는 하기로부터 선택된다:
（EXP3174·AHU377）·1.5Ca·1H2O；
（EXP3174·AHU377）·1.5Ca·1.5H2O；
（EXP3174·AHU377）·1.5Ca·2H2O；
（EXP3174·AHU377）·1.5Ca·2.5H2O；
（EXP3174·AHU377）·1.5Ca·3H2O；
（EXP3174·AHU377）·2Ca·1H2O；
（EXP3174·AHU377）·2Ca·1.5H2O；
（EXP3174·AHU377）·2Ca·2H2O；
（EXP3174·AHU377）·2Ca·2.5H2O；
（EXP3174·AHU377）·2Ca·3H2O.
본 분야의 통상의 기술자는 초분자 착화합물(복합체)의 단위 격자에서 상기 알리사르탄 이소프록실 대사 산물(EXP3174), AHU377, 칼슘 이온(Ca2+) 및 용매 분자가 여러 구조 단위 형태로 충전될 것임을 이해할 수 있다.
본 발명에서 기술하는 초분자 착화합물(복합체)는 2개의 활성 성분을 단순히 물리적으로 혼합하여 얻어지는 혼합물과 구별된다. 얻어진 초분자 착화합물(복합체)의 XRD 스펙트럼은 EXP3174 및 AHU377 칼슘염의 XRD 스펙트럼과 분명히 구별되며, 이의 다양한 용매(예를 들어, 물, 에탄올, 에탄올-물 등)에 대한 용해도도 명확하게 구별되고, 흡습성, 융점, 적외선 스펙트럼 등과 같은 다른 물리적 및 화학적 특성에 있어서도 명백한 차이가 있다.
종래 기술과 비교하여, 본 발명은 다음과 같은 이점 및 유익한 효과를 갖는다:
1. 본 발명은, 박출률 감소 심부전의 약제 용도로 사용되는, 알리사르탄 이소프록실 대사산물(EXP3174) 및 엔케팔리나제 억제제(AHU377)의 이중 효과를 갖는 일련의 초분자 착화합물(복합체)을 제공하며, 이는 동등 용량으로 LCZ696을 사용하는 것보다 훨씬 더 우수한 효과를 갖는다.
2. 본 발명 복합체의 박출률 감소 개 모델에서의 효과는 박출률 보존 개 모델에서의 효과보다 우수하고, 이로부터 볼 수 있듯이, 본 발명의 약학적 조성물은 박출률 감소 심부전에 대해 특이적 선택성을 가지며, 이는 종래 기술에 기초해서는 예측하기가 어렵다.
3. 본 발명의 복합체는 EXP3174 + AHU377의 물리적 혼합물보다 더 우수한 효과를 나타내며, 이는 복합체의 사용이 약제들의 물리적 조합물의 사용에 비해 명백한 이점이 있음을 충분히 설명한다.
도 1은 "중국 심부전 진단 및 치료 지침" 2018-심부전 분류 및 진단 기준 표이다.
이하, 실시예 및 도면을 결합하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 실시방식이 이에 한정되는 것은 아니다.
이하 실시예에서 분석은 다음과 같이 수행되었다.
X선 분말 회절은 엠피리언(Empyrean) X-선 회절계로 검측되었다. 검측 조건: Cu 타겟(target) Kα선, 전압 40KV, 전류 40mA, 발광 슬릿 1/32ㅀ, 산란 방지 슬릿 1/16ㅀ, 산란 방지 슬릿 7.5mm, 2θ 범위: 3ㅀ-60ㅀ, 스텝 길이 0.02ㅀ, 스텝당 체류 시간 40초.
시차 주사 열량계 스펙트럼은 독일 네취(NETZSCH)의 DSC204F1 시차 주사 열량계 장비로 검측되었다. 검측 조건: 분위기: N2, 20mL/min; 스캐닝 프로그램: 실온으로부터 10℃/min로 250℃까지 승온하여 온도 상승 곡선을 기록함.
수분 함량은 독일 네취(NETZSCH)의 TG209 열중량 분석기 장비에 의해 검측되었다. 검측 조건: 분위기: N2, 20mL/min; 스캐닝 프로그램: 실온-700℃, 승온 속도: 10℃/분.
실시예에 사용된 EXP3174는 자체 제조하였고, 순도 98.3%이었다.
실시예에 사용된 AHU377 칼슘염은 자체 제조하였고, 순도 99.4%이었다.
실시예 1
AHU377 유리산의 제조:
AHU377 칼슘염 2.1g과 이소프로필 아세테이트 40mL를 250mL 1구 플라스크에 넣고, 실온에서 2mol/L 염산 4.5mL를 첨가하고 교반하여 용해시켰다. 액체를 분리하고, 유기층을 수집하고, 물 20mL로 유기층을 2회 세척하고, 35℃에서 감압하에 탈용매화하여 유리산 AHU377을 얻었다
실시예 2
복합체의 제조: (특허 WO 2017/125031 A1의 실시예 2에 따라 제조됨)
Figure pct00004
실온에서, 실시예 1의 방법에 따라 얻은 AHU377 유리산 2.36g, EXP3174 2g 및 아세톤 40mL를 250mL 3구 플라스크에 넣고 용해시키고, 실온에서 AHU377에 대해 1.3당량의 수산화칼슘 고체 및 물 1mL를 넣고, 실온에서 10시간 교반한 후, 아세톤 40mL를 보충하여 가하고, 8시간 더 반응시킨 후, 질소 보호 하에 부흐너 깔때기로 여과하고, 고체를 아세톤으로 세척하여 백색 고체를 얻고, 이를 35℃에서 8시간 진공 건조하고, 건조하여 고체 3.5g(EXP3174·AHU377)3-·1.5Ca2+·2.5H2O를 얻었으며, HPLC로 검측한 이의 순도는 99%였다. 상기 실험을 반복하여, 약효 실험에 충분한 용량을 얻었다.
실시예 3
복합체의 제조: (특허 WO 2017/125031 A1의 실시예 3에 따라 제조됨)
Figure pct00005
실온에서, 실시예 1의 방법에 따라 얻은 AHU377 유리산 2.36g, EXP3174 2g 및 아세톤 40mL를 250mL 3구 플라스크에 넣고 용해시키고, 실온에서 AHU377에 대해 1.6당량의 수산화칼슘 고체 및 물 0.6mL를 넣고, 35℃에서 6시간 교반한 후, 아세톤 40mL를 보충하여 가하고, 8시간 더 반응시킨 후, 질소 보호 하에 부흐너 깔때기로 여과하고, 고체를 아세톤으로 세척하여 백색 고체를 얻고, 이를 50℃에서 8시간 진공 건조하고, 건조하여 고체 3.1g(EXP3174·AHU377)3-·1.5Ca2+·2H2O를 얻었다. 상기 실험을 반복하여, 약효 실험에 충분한 용량을 얻었다.
실시예 4
개의 만성 심부전 모델에서의 복합체의 약제 효능 연구 - 박출률 감소
4.1 방법: 동물이 시설에 도착한 후, 적응 섭식시키고, 심장 초음파 검사 및 심전도 검사를 거쳐 무작위로 그룹화한 다음, 실험을 시작하였다. 수술 당일, 동물에게 졸레틸(5mg/kg)를 근육 주사하여 동물을 마취시키고, 마취된 개의 기관을 인공호흡기에 연결하고 앙와위 자세로 고정시키고, 세 번째와 네 번째 갈비뼈 사이에서 가슴을 열고, 좌전 하행 관상 동맥을 결찰하여 흉강을 닫고, 피부를 봉합하였다. 수술 후 3일 동안 동물을 회복시킨 후, 4주 연속 1일 1회 위관영양법으로 약제를 투여하였다. 실험 기간 중에 매일 동물의 생활 상태를 관찰하고 비정상적인 상황을 기록했다. 투여 42일 후 심장 초음파 검사를 시행하였다.
4.2 모델링: 수술 전날, 동물은 밤새 금식시켰다. 수술 당일, 동물에게 졸레틸(투여용량: 5 mg/kg)를 근육 주사하여 마취를 유도하고, 동시에 아트로핀 설페이트 주사액(투여용량: 0.5 mg/개(dog))을 주사하였다. 동물을 마취시킨 후 좌측 흉부털을 면도하고, 신속하게 기관 삽관을 수행하고, 인공호흡기를 켜서 인공호흡을 시키면서 1.5% 이소플루란 가스를 제공하여 마취 상태를 유지하고, 동시에 모니터를 사용하여 혈액 산소 포화도, 심박수, 심전도, 체온 및 호흡수 등을 모니터링하였다. 앞다리 피부를 70% 알코올로 소독한 후, 두부정맥을 찾아 정맥 캐뉼라를 삽입하고 정맥에 약물이 흐르게 유치하였다. 요오도인(iodophor) 및 70% 알코올을 사용하여 좌측 흉부 피부를 소독 무균처리 하고, 멸균된 수술용 드레이프(drape)를 펴고, 멸균 메스를 사용하여 네 번째 및 다섯 번째 늑간을 따라 피부를 자르고, 지혈 후 전기 나이프를 사용하여 피하 조직 및 근육층을 층별로 자르고, 제때 지혈하였다. 흉막을 조심스럽게 열어 폐 조직을 노출시켜 폐 조직의 손상을 방지하고, 수술 시야를 네 번째 갈비뼈 아래쪽 가장자리를 따라 점차적으로 20-25cm로 확장하고, 흉부 확장기를 사용하여 수술 윈도우를 확장하였다. 따뜻한 생리 식염수에 적신 멸균 거즈를 사용하여 폐 조직을 이동시키고 보호하였다. 따뜻한 생리 식염수에 적신 멸균 거즈를 사용하여 좌심방을 이동시키고, 좌심실과 좌심방 사이를 조심스럽게 노출시키고, 무딘 직각 집게를 사용하여 좌전 하행 관상 동맥을 자유롭게 하고, 상기 동맥에 4번 견사를 통과시키되, 자유롭게 하고 견사를 통과시키는 동안 동맥을 당기지 않았다. 견사로 좌전 하행 관상 동맥을 결찰하고, 결찰하는 동안 동물의 혈중 산소포화도, 심박수, 심전도, 체온 및 호흡을 면밀히 관찰하고, 동물에서 심실세동과 같은 이상이 발생하면 즉시 수술을 중단하고, 두부 정맥을 통해 신속하게 리도카인 주사액(10mg/kg)을 투여하였다. 흉강 내에 출혈이 없는지를 확인한 후, 보호용 거즈를 제거하고, 7번 봉합사를 네 번째 및 다섯 번째 갈비뼈를 통과시켜 흉강을 봉합하고, 인공 압착 방법으로 폐를 회복시켰다. 조직과 피부를 층별로 봉합하였다. 수술 후 동물을 따뜻하게 유지하고, 생리 식염수를 적절하게 보충하고, 혈중 산소 포화도, 심박수, 심전도, 체온 및 호흡의 변화를 면밀히 관찰하고, 가스 마취기를 끈 다음, 동물이 자발적 호흡을 완전히 회복할 때까지 기다렸다가, 기관 삽관을 제거하였다. 수술 후 진통제(멜록시캄(meloxicam), 0.67mg/kg)를 근육 주사하여 통증 완화시키고, 암피실린 나트륨(ampicillin sodium) 20mg/kg을 근육 주사하여 감염을 방지하였다.
4.3 그룹화 및 투여: 그룹화 전에, 각각의 개에 대해 심장 초음파 검사 및 심전도 검사를 실시하고, 박출률에 따라 개를 무작위로 5개 그룹(각 그룹에 4-6마리)으로 나누고, 동물 모델링 후 3일 후에, 각 그룹의 개에게 해당 약제를 연속 6주 동안 하루에 한 번 위관 투여하였다. 모든 수술은 6개의 배취(batch)로 나누어 실험하였고, 각 배취는 4-5마리의 동물로 이루어졌고, 각 그룹은 0-1마리의 동물로 이루어졌다. 각 그룹의 상황은 하기 표 1과 같다.
표 1
Figure pct00006
주: 모든 투여용량은 무수 유리산을 기준으로 계산하였고, 본 발명의 복합체는 실시예 3에서 얻은 화합물을 사용함.4.4 실험 결과: 만성 심부전의 중요한 징후는 좌심실 수축 기능의 감소이며, 이는 만성 심부전의 주요 임상 검출 종점이다. 심장 초음파 검사 후 모델 그룹 개의 좌심실 박출률(LVEF)이 모델링 후 현저하게 감소함(< 40%)을 알 수 있으며, 모의 수술 그룹과 P<0.001로 비교하여, 인체 임상 박출률 감소의 만성 심부전을 더 잘 모의할 수 있음을 알 수 있다. 표 2로부터, LCZ696 그룹의 개의 종점 좌심실 박출률(LVEF)이 46.45%이고, 이는 모델 그룹보다 현저하게 높음을 알 수 있다(P<0.001). 본 발명의 복합체와 물리적 혼합 그룹 모두 좌심실 박출률(LVEF)을 증가시킬 수 있으며, 이는 모델 그룹에 비해 통계적으로 유의적이다(P<0.001). 동시에, 본 발명의 100 mpk(mg/kg) 복합체는 LCZ696 등몰 투여량 그룹의 LVEF에 대한 영향과 비교하여 더 나은 약효를 갖는다. 세부 정보는 다음 표에 나타낸 바와 같다.
표 2: 심부전 개의 종점 좌심실 박출률에 대한 화합물의 효과 (평균±SD)
Figure pct00007
여기서, 모델 LVEF는 35.82%, <40%로, 이는, 도 1에 도시된 바와 같이 박출율 감소 모델이 성공적임을 나타낸다.### P<0.001, 모의 그룹과 비교시; *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, 모델 그룹과 비교시; @ P<0.05, 물리적 혼합 그룹과 비교시; $P <0.05, LCZ696 그룹과 비교시.
주: 본 발명의 복합체는 실시예 3에서 얻은 화합물을 사용함.
상기 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에서 제공하는 이중-작용성 초분자 착화합물(복합체)는 박출률 감소 심부전의 약제 용도에 사용되며, 동일한 복용량에서 LCZ696 100mpk를 사용하는 것보다 훨씬 우수한 효과가 있다.
본 발명의 복합체는 EXP3174 + AHU377의 물리적 혼합물과 비교할 때 더 나은 효과를 가지며, 이는 복합체의 사용이 약제의 물리적 조합물의 사용에 비해 명백한 이점이 있음을 충분히 입증한다.
실시예 5
개의 만성 심부전 모델에서 복합체의 약제 효능에 관한 연구 - 박출률 보존
5.1 방법: 동물이 시설에 도착한 후, 적응 섭식시키고, 심장 초음파 검사 및 심전도 검사를 거쳐 무작위로 그룹화한 다음, 실험을 시작하였다. 수술 당일, 동물에게 졸레틸(5mg/kg)를 근육 주사하여 동물을 마취시키고, 마취된 개의 기관을 인공호흡기에 연결하고 앙와위 자세로 고정시키고, 세 번째와 네 번째 갈비뼈 사이에서 가슴을 열고, 좌전 하행 관상 동맥을 결찰하여 흉강을 닫고, 피부를 봉합하였다. 수술 후 3일 동안 동물을 회복시킨 후, 2주 연속 1일 1회 약제를 위관 투여하였다. 실험 기간 중에 매일 동물의 생활 상태를 관찰하고 비정상적인 상황을 기록했다. 투여 14일 후 심장 초음파 검사를 시행하였다.
5.2 모델링: 수술 전날, 동물은 밤새 금식시켰다. 수술 당일, 동물에게 졸레틸(투여용량: 5 mg/kg)를 근육 주사하여 마취를 유도하고, 동시에 아트로핀 설페이트 주사액(투여용량: 0.5 mg/개(dog))을 주사하였다. 동물을 마취시킨 후 좌측 흉부털을 면도하고, 신속하게 기관 삽관을 수행하고, 인공호흡기를 켜서 인공호흡을 시키면서 1.5% 이소플루란 가스를 제공하여 마취 상태를 유지하고, 동시에 모니터를 사용하여 혈액 산소 포화도, 심박수, 심전도, 체온 및 호흡수 등을 모니터링하였다. 앞다리 피부를 70% 알코올로 소독한 후, 두부정맥을 찾아 정맥 캐뉼라를 삽입하고 정맥에 약물이 흐르게 유치하였다. 요오도인 및 70% 알코올을 사용하여 왼쪽 가슴 피부를 소독하고, 멸균된 수술용 드레이프를 펴고, 멸균 메스를 사용하여 네 번째 및 다섯 번째 늑간을 따라 피부를 자르고, 지혈 후 전기 나이프를 사용하여 피하 조직 및 근육층을 층별로 자르고, 제때 지혈하였다. 흉막을 조심스럽게 열어 폐 조직을 노출시켜 폐 조직의 손상을 방지하고, 수술 시야를 네 번째 갈비뼈 아래쪽 가장자리를 따라 점차적으로 20-25cm로 확장하고, 흉부 확장기를 사용하여 수술 윈도우를 확장하였다. 따뜻한 생리 식염수에 적신 멸균 거즈를 사용하여 폐 조직을 이동시키고 보호하였다. 따뜻한 생리 식염수에 적신 멸균 거즈를 사용하여 좌심방을 이동시키고, 좌심실과 좌심방 사이를 조심스럽게 노출시키고, 무딘 직각 집게를 사용하여 좌전 하행 관상 동맥을 자유롭게 하고, 상기 동맥에 4번 견사를 통과시키되, 자유롭게 하고 견사를 통과시키는 동안 동맥을 당기지 않았다. 견사로 좌전 하행 관상 동맥을 결찰하고, 결찰하는 동안 동물의 혈중 산소포화도, 심박수, 심전도, 체온 및 호흡을 면밀히 관찰하고, 심실세동과 같은 이상이 발생하면 즉시 수술을 중단하고, 두부 정맥을 통해 신속하게 리도카인 주사액(10mg/kg)을 투여하였다. 흉강에 출혈이 없는지 확인한 후, 보호용 거즈를 제거하고, 7번 봉합사를 네 번째 및 다섯 번째 갈비뼈를 통과시켜 흉강을 봉합하고, 인공 압착 방법으로 폐를 회복시켰다. 조직과 피부를 층별로 봉합하였다. 수술 후 동물을 따뜻하게 유지하고, 생리 식염수를 적절하게 보충하고, 혈중 산소 포화도, 심박수, 심전도, 체온 및 호흡의 변화를 면밀히 관찰하고, 가스 마취기를 끈 다음, 동물이 자발적 호흡을 완전히 회복할 때까지 기다렸다가, 기관 삽관을 제거하였다. 수술 후 진통제(멜록시캄, 0.67mg/kg)를 근육 주사하여 통증을 완화시키고, 암피실린 나트륨 20mg/kg을 근육 주사하여 감염을 방지하였다.
5.3 그룹화 및 투여: 그룹화 전에, 각각의 개에 대해 심장 초음파 검사 및 심전도 검사를 실시하고, 박출률에 따라 개를 무작위로 5개 그룹(각 그룹에 5-6마리)으로 나누고, 동물 모델링 후 3일 후에, 각 그룹의 개에게 해당 약제를 연속 2주 동안 하루에 한 번 위관 투여하였다. 모든 수술은 6개의 배취로 나누어 실험하였고, 각 배취는 4-5마리의 동물로 이루어졌고, 각 그룹은 0-1마리의 동물로 이루어졌다. 각 그룹의 상황은 하기 표 3과 같다.
표 3
Figure pct00008
주: 모든 투여용량은 무수 유리산을 기준으로 계산하였고, 본 발명의 복합체는 실시예 3에서 얻은 화합물을 사용함.5.4 실험 결과: 만성 심부전의 중요한 징후는 좌심실 수축 기능의 감소이며, 이는 만성 심부전의 주요 임상 검출 종점이다. 심장 초음파 검사에서 모델 그룹 개의 좌심실 박출률(LVEF)이 모델링 후 현저하게 감소했지만 여전히 50% 초과인 것으로 나타났다. 모의 수술 그룹과 P<0.001로 비교하여, 인체 임상 박출률 보존의 만성 심부전을 더 잘 모의할 수 있음을 알 수 있다. 표 4로부터, LCZ696 그룹의 개의 종점 좌심실 박출률(LVEF)이 57.98%로 모델 그룹보다 현저하게 높음을 알 수 있다(P<0.001). 본 발명의 복합체와 물리적 혼합 그룹 모두 좌심실 박출률(LVEF)을 증가시킬 수 있으며, 이는 모델 그룹에 비해 통계적으로 유의적이다(P<0.05). 동시에, 본 발명의 100 mg/kg 복합체는 LCZ696 등몰 투여군의 LVEF에 대한 영향과 비교하여 동등한 약효를 가지며, 물리적 혼합 그룹보다 현저히 우수하다. 실험 결과는 표 4에 나타낸 바와 같다.
표 4: 심부전 개의 종점 좌심실 박출률에 대한 화합물의 영향 (평균±SD)
Figure pct00009
여기서, 모델 LVEF는 51.80%, ≥50%로, 이는, 도 1에 도시된 바와 같이 박출률 유지 모델이 성공적임을 나타낸다.### P<0.001, 모의 그룹과 비교시; *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, 모델 그룹과 비교시; @ P<0.05, 물리적 혼합 그룹과 비교시.
주: 본 발명의 복합체는 실시예 3에서 얻은 화합물을 사용함.
상기 결과로부터 보듯이, 본 발명 복합체는 박출률 감소 개 모델에서의 효과가 박출률 보존 개 모델에서의 효과보다 더 우수하고, 이로부터 보듯이, 본 발명의 약학적 조성물은 박출률 감소 심부전에 특이적 선택성을 가지며, 이는 종래 기술로는 예측하기 어려운 것이다.
상술한 실시예는 본 발명의 바람직한 실시양태일 뿐, 본 발명의 실시양태는 상술한 실시예에 의해 제한되지 않으며, 본 발명의 실질적 정신 및 원리에서 벗어나지 않는 범위에서 행해지는 어떠한 다른 변경, 수정, 치환, 조합, 간략화 등은 모두 균등한 대체 방법인 것으로 인정되어야 하고, 이들 모두 본 발명의 보호 범위 내에 포함된다.

Claims (10)

  1. 안지오텐신 II 수용체 길항제 대사산물 및 NEP 억제제의 복합체의, 박출률 감소 심부전용 약제 제조에 있어서의 용도로서,
    상기 복합체의 구조 단위가 하기와 같은 것인, 약제 용도:
    （aEXP3174·bAHU377）·xCa·nA
    여기서, a:b는 1:0.25 내지 4이고, x는 0.5 내지 3 사이의 값이고, A는 물, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 메틸-tert-부틸 에테르, 아세토니트릴, 톨루엔, 디클로로메탄을 나타내며, n은 0 내지 3 사이의 값이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 약제의 단일 투여용량 형태가 60 mg 내지 500 mg 사이의 상기 복합체를 함유하는 것을 특징으로 하는, 약제 용도.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 약제의 단일 투여용량 형태가 60, 120, 180, 240, 300, 360, 420, 480 mg의 상기 복합체를 함유하는 것을 특징으로 하는, 약제 용도.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 약제가 경구 투여에 적합한 고형 제제, 바람직하게는 경구 정제 또는 캅셀제인 것을 특징으로 하는, 약제 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    a:b의 값이 1:0.25, 1:0.5, 1:1, 1:1.5, 1:2, 1:2.5, 1:3, 1:3.5, 1:4로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약제 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 복합체의 구조 단위가 하기와 같은 것을 특징으로 하는, 약제 용도:
    EXP3174·AHU377）·xCa·nH2O
    또는
    Figure pct00010

    여기서, x는 0.5 내지 2 사이의 값이고, n은 0 내지 3 사이의 값이다.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    x가 0.5, 1, 1.5, 2로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약제 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 복합체의 구조 단위가 하기와 같은 것을 특징으로 하는, 약제 용도:
    EXP3174·AHU377）·1.5Ca·nH2O, 또는
    EXP3174·AHU377）·2Ca·nH2O
    여기서, n은 0 내지 3 사이의 값이다.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약제 용도.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 복합체가
    （EXP3174·AHU377）·1.5Ca·1H2O;
    （EXP3174·AHU377）·1.5Ca·1.5H2O;
    （EXP3174·AHU377）·1.5Ca·2H2O;
    （EXP3174·AHU377）·1.5Ca·2.5H2O;
    （EXP3174·AHU377）·1.5Ca·3H2O;
    （EXP3174·AHU377）·2Ca·1H2O;
    （EXP3174·AHU377）·2Ca·1.5H2O;
    （EXP3174·AHU377）·2Ca·2H2O;
    （EXP3174·AHU377）·2Ca·2.5H2O;
    （EXP3174·AHU377）·2Ca·3H2O
    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약제 용도.
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