JP2022545904A - 心不全治療におけるアンジオテンシンｉｉ受容体アンタゴニスト代謝産物とｎｅｐ阻害剤との複合体の使用 - Google Patents
心不全治療におけるアンジオテンシンｉｉ受容体アンタゴニスト代謝産物とｎｅｐ阻害剤との複合体の使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022545904A JP2022545904A JP2022513095A JP2022513095A JP2022545904A JP 2022545904 A JP2022545904 A JP 2022545904A JP 2022513095 A JP2022513095 A JP 2022513095A JP 2022513095 A JP2022513095 A JP 2022513095A JP 2022545904 A JP2022545904 A JP 2022545904A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ahu377
- exp3174
- heart failure
- complex
- use according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 title claims abstract description 5
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 title abstract description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 23
- 208000038002 heart failure with reduced ejection fraction Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 229960003953 sacubitril Drugs 0.000 claims description 41
- PYNXFZCZUAOOQC-UTKZUKDTSA-N sacubitril Chemical compound C1=CC(C[C@H](C[C@@H](C)C(=O)OCC)NC(=O)CCC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PYNXFZCZUAOOQC-UTKZUKDTSA-N 0.000 claims description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 claims description 2
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 claims description 2
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 claims description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 28
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 14
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 8
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 6
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 6
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 6
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- XMHJQQAKXRUCHI-UHFFFAOYSA-N propan-2-yloxycarbonyloxymethyl 2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical class CCCCC1=NC(Cl)=C(C(=O)OCOC(=O)OC(C)C)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 XMHJQQAKXRUCHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014405 Electrocution Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025490 Slit homolog 1 protein Human genes 0.000 description 2
- 101710123186 Slit homolog 1 protein Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 2
- 229960001931 ampicillin sodium Drugs 0.000 description 2
- KLOHDWPABZXLGI-YWUHCJSESA-M ampicillin sodium Chemical compound [Na+].C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=CC=C1 KLOHDWPABZXLGI-YWUHCJSESA-M 0.000 description 2
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 2
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- DDLCKLBRBPYKQS-OXXXZDCLSA-L calcium 4-[[(2S,4R)-5-ethoxy-4-methyl-5-oxo-1-(4-phenylphenyl)pentan-2-yl]amino]-4-oxobutanoate Chemical compound [Ca++].CCOC(=O)[C@H](C)C[C@@H](Cc1ccc(cc1)-c1ccccc1)NC(=O)CCC([O-])=O.CCOC(=O)[C@H](C)C[C@@H](Cc1ccc(cc1)-c1ccccc1)NC(=O)CCC([O-])=O DDLCKLBRBPYKQS-OXXXZDCLSA-L 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 2
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 210000005248 left atrial appendage Anatomy 0.000 description 2
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 229940025300 lidocaine injection Drugs 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 2
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 2
- -1 AHU377 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229940122586 Enkephalinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002858 crystal cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940100321 entresto Drugs 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000038003 heart failure with preserved ejection fraction Diseases 0.000 description 1
- ZASXKEGREHRXDL-CAWNUZPDSA-H hexasodium;4-[[(2s,4r)-5-ethoxy-4-methyl-5-oxo-1-(4-phenylphenyl)pentan-2-yl]amino]-4-oxobutanoate;(2s)-3-methyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-(1,2,3-triaza-4-azanidacyclopenta-2,5-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]butanoate;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=CC(C[C@H](C[C@@H](C)C(=O)OCC)NC(=O)CCC([O-])=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1.C1=CC(C[C@H](C[C@@H](C)C(=O)OCC)NC(=O)CCC([O-])=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1.C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C([O-])=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N-]1.C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C([O-])=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N-]1 ZASXKEGREHRXDL-CAWNUZPDSA-H 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本発明は、医薬用途技術分野に属し、心不全治療におけるアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト代謝産物とＮＥＰ阻害剤との複合体の使用に関し、特に、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）用医薬の調製における前記複合体の使用に関する。【選択図】図１
Description
本発明は、医薬用途技術分野に属し、心不全治療におけるアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト代謝産物とＮＥＰ阻害剤との複合体の使用に関し、特に、駆出率が低下した心不全用医薬の調製における前記複合体の使用に関する。
心不全は、様々な心臓病の重篤な症状又は進行期であり、死亡率及び再入院率は高いままである。先進国の心不全の有病率は１．５％～２．０％であり、７０歳以上の人々の有病率は１０％以上である。２００３年の疫学調査によると、我が国３５～７４歳の成人の心不全の有病率は０．９％であった。我が国人口の高齢化が進み、冠状動脈性心疾患、高血圧、糖尿病、肥満などの慢性疾患の発症が増加傾向にあり、医療水準の向上により、心臓疾患患者の生存期間が延長されることで、我が国心不全の有病率が継続的に上昇する傾向にある。国内１０７１４例の入院心不全患者の調査によると、１９８０年、１９９０年、２０００年の心不全患者の入院中の死亡率は、それぞれ１５．４％、１２．３％及び６．２％であり、主な死因は、順に左心不全（５９％）、不整脈（１３％）及び心臓突然死（１３％）であった。Ｃｈｉｎａ－ＨＦ研究によると、入院心不全患者の死亡率が４．１％である。
ＷＯ２００７／０５６５４６Ａ１には、バルサルタン（Ｖａｌｓａｒｔａｎ）－サクビトリル（Ｓａｃｕｂｉｔｒｉｌ）のナトリウム塩複合体（ＬＣＺ６９６）及びその調製方法が開示されており、２０１７年に中国での販売が承認され、商品名は、諾欣妥（登録商標／Ｅｎｔｒｅｓｔｏ）であり、心不全のために用いられる。その分子構造単位は、
である。
また、ＷＯ２０１７／１２５０３１Ａ１には、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト代謝産物（ＥＸＰ３１７４）とＮＥＰ阻害剤（Ｓａｃｕｂｉｔｒｉｌ）との一連の複合体が開示されており、駆出率が保持された心不全ＨＦｐＥＦに対して一定の効果を示し、その分子構造単位は、
である。
駆出率が低下した心不全に対して高い治療効果を有する標的薬を見つけることが非常に重要であることがわかる。
従来技術に存在する技術的問題に鑑み、本発明によれば、駆出率が低下した心不全用医薬の調製におけるアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト代謝産物とＮＥＰ阻害剤との複合体（又は「超分子錯体」という）の使用が提供され、前記複合体の構造単位は、（ａＥＸＰ３１７４・ｂＡＨＵ３７７）・ｘＣａ・ｎＡである。
具体的には、前記駆出率が低下した心不全は、「中国の心不全の診断と治療に関するガイドライン」２０１８－心不全の分類と診断基準表１に定義されるように、ＨＦｒＥＦを指す。
本発明の好適態様として、前記医薬は、前記駆出率が低下した心不全の患者に適用されることを意味する。本発明の実験結果及び前駆体薬物の投与量の推定によれば、前記医薬の単回投与形態は、（ａＥＸＰ３１７４・ｂＡＨＵ３７７）の総質量で計算すると約６０ｍｇから５００ｍｇの前記複合体を含有することを意味し、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、４００ｍｇ、４１０ｍｇ、４２０ｍｇ、４３０ｍｇ、４４０ｍｇ、４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、４７０ｍｇ、４８０ｍｇ、４９０ｍｇ、５００ｍｇを含むが、これらに限定されない。
本発明のより好適態様として、前記医薬の単回投与形態は、６０、１２０、１８０、２４０、３００、３６０、４２０、４８０ｍｇの前記複合体を含有する。
一実施形態において、単回投与形態は、６０ｍｇ／日～５００ｍｇ／日を含有する前記複合体を患者に投与する一日用量形態を意味する。前記投与回数は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回などを含むが、これらに限定されない。前記用量は、医薬用途の開始用量又は維持用量であり、高血圧の用途では、通常、開始用量は維持用量よりも低い。前記用量は、特殊な状況における難治性高血圧患者を対象としており、使用用量を適宜高めることができる。
具体的には、前記推定方法は、前駆体医薬の一日用量に基づいて計算されることを含む。ＥＸＰ３１７４はアリサルタンイソプロキシルの体内代謝物であり、市販されている医薬の一般名はアリサルタンイソプロキシル錠であり、英語名はＡｌｌｉｓａｒｔａｎ Ｉｓｏｐｒｏｘｉｌ Ｔａｂｌｅｔｓであり、商品名は信立坦であり、使用用量は２４０ｍｇ／日である。
ここで、アリサルタンイソプロキシルは、分子式がＣ２７Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ５であり、分子量が５５３である。ＥＸＰ３１７４は分子式がＣ２２Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２であり、分子量が約４３６．９である。ＡＨＵ３７７は分子式がＣ２４Ｈ２９ＮＯ５であり、分子量が約４１１．５である。複合体の一日用量はアリサルタンイソプロキシルの使用の一日用量に相当する必要があるため、前述の複合体の単回投与形態が推定される。
駆出率が低下した犬の心不全モデルデータにより、ヒトの有効用量は１００ｍｇ／日であり、用量の使用範囲は６０ｍｇ／日～５００ｍｇ／日であると推測される。
前記医薬は、経口投与に適した固形製剤であり、経口錠剤又はカプセルであることが好ましく、医薬の総量が６０ｍｇ～５００ｍｇである複数の錠剤及び複数のカプセルであってもよい。
前記医薬の前記複合体は、従来技術における公知の方法により得ることができ、ここで、ＷＯ２０１７１２５０３１Ａ１に開示された複合体及びその調製方法は、本発明に組み入れられる。
本発明のより好適態様として、ａ：ｂの値は、１：０．２５、１：０．５、１：１、１：１．５、１：２、１：２．５、１：３、１：３．５、１：４から選ばれる。
本発明のより好適態様として、前記複合体の構成単位は、（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）・ｘＣａ・ｎＨ２Ｏ、又は
〔式中、ｘは、０．５～２の数値であり、ｎは、０～３の数値である。〕
である。
である。
本発明のより好適態様として、ｘは、０．５、１、１．５、２から選ばれる。
本発明のより好適態様として、前記複合体の構成単位は、
（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）・１．５Ｃａ・ｎＨ２Ｏ、又は
（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）・２Ｃａ・ｎＨ２Ｏ
〔式中、ｎは、１～３の任意の数値である。〕
である。
（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）・１．５Ｃａ・ｎＨ２Ｏ、又は
（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）・２Ｃａ・ｎＨ２Ｏ
〔式中、ｎは、１～３の任意の数値である。〕
である。
本発明のより好適態様として、ｎは、０．５、１、１．５、２、２．５、３から選ばれる。
本発明のより好適態様として、前記複合体は、
（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）１．５Ｃａ・１Ｈ２Ｏ、
（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）１．５Ｃａ・１．５Ｈ２Ｏ、
（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）１．５Ｃａ・２Ｈ２Ｏ、
（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）１．５Ｃａ・２．５Ｈ２Ｏ、
（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）１．５Ｃａ・３Ｈ２Ｏ、
（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）・２Ｃａ・１Ｈ２Ｏ、
（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）・２Ｃａ・１．５Ｈ２Ｏ、
（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）２Ｃａ・２Ｈ２Ｏ、
（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）２Ｃａ・２．５Ｈ２Ｏ、
（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）２Ｃａ・３Ｈ２Ｏ
から選ばれる。
（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）１．５Ｃａ・１Ｈ２Ｏ、
（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）１．５Ｃａ・１．５Ｈ２Ｏ、
（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）１．５Ｃａ・２Ｈ２Ｏ、
（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）１．５Ｃａ・２．５Ｈ２Ｏ、
（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）１．５Ｃａ・３Ｈ２Ｏ、
（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）・２Ｃａ・１Ｈ２Ｏ、
（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）・２Ｃａ・１．５Ｈ２Ｏ、
（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）２Ｃａ・２Ｈ２Ｏ、
（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）２Ｃａ・２．５Ｈ２Ｏ、
（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）２Ｃａ・３Ｈ２Ｏ
から選ばれる。
当業者は、超分子錯体（複合体）の単位結晶細胞において、前記アリサルタンイソプロキシル代謝産物（ＥＸＰ３１７４）、ＡＨＵ３７７、カルシウムイオン（Ｃａ２＋）及び溶媒分子は、いくつかの構造単位の形で充填される。
本発明に係る前記超分子錯体（複合体）は、二つの活性成分の単純な物理的混合によって得られる混合物とは異なる。得られた超分子錯体（複合体）のＸＲＤスペクトルは、ＥＸＰ３１７４及びＡＨＵ３７７カルシウム塩のＸＲＤスペクトルとは明らかに異なり、様々な溶媒（例えば、水、エタノール、エタノール－水など）における溶解性能にも明らかな違いが存在し、例えば、吸湿性、融点、赤外線スペクトルなど、他の様々な理化学的性質にはいずれも明らかな違いが存在する。
本発明は、従来技術に対して、以下の利点及び効果を有する。
１．本発明によれば、アリサルタンイソプロキシル代謝産物（ＥＸＰ３１７４）とエンケファリナーゼ阻害剤（ＡＨＵ３７７）との二重作用を有する一連の超分子錯体（複合体）の駆出率が低下した心不全用医薬における使用が提供され、ＬＺ６９６の使用に対して同じ用量で明らかにより良い効果を有する。
２．本発明の複合体は、駆出率が低下した犬モデルにおける効果が、駆出率が保持された犬モデルにおける効果よりも優れていることから、本発明の医薬組成物は、駆出率が低下した心不全に対して特異的な選択性を有し、従来技術に基づいて予測することが困難であることがわかる。
３．本発明の複合体は、ＥＸＰ３１７４＋ＡＨＵ３７７物理的混合物に対してより良い効果を有し、複合体の使用が医薬の物理的組み合わせの使用に対して明らかな利点を有することを十分に示している。
１．本発明によれば、アリサルタンイソプロキシル代謝産物（ＥＸＰ３１７４）とエンケファリナーゼ阻害剤（ＡＨＵ３７７）との二重作用を有する一連の超分子錯体（複合体）の駆出率が低下した心不全用医薬における使用が提供され、ＬＺ６９６の使用に対して同じ用量で明らかにより良い効果を有する。
２．本発明の複合体は、駆出率が低下した犬モデルにおける効果が、駆出率が保持された犬モデルにおける効果よりも優れていることから、本発明の医薬組成物は、駆出率が低下した心不全に対して特異的な選択性を有し、従来技術に基づいて予測することが困難であることがわかる。
３．本発明の複合体は、ＥＸＰ３１７４＋ＡＨＵ３７７物理的混合物に対してより良い効果を有し、複合体の使用が医薬の物理的組み合わせの使用に対して明らかな利点を有することを十分に示している。
以下、実施例及び図面を参照しながら本発明についてさらに詳細に説明するが、発明の実施形態はこれに限定されない。
以下の実施例において、
Ｘ線粉末回折は、鋭影（Ｅｍｐｙｒｅａｎ）Ｘ線回折装置を使用して検出され、検出条件は、ＣｕターゲットＫα線、電圧４０ＫＶ、電流４０ｍＡ、発光スリット１／３２°、散乱防止スリット１／１６°、散乱防止スリット７．５ｍｍ、２θ範囲：３°－６０°、ステップ幅０．０２°、ステップあたりの滞留時間４０秒である。
示差走査熱量測定スペクトルは、ドイツＮＥＴＺＳＣＨ社のＤＳＣ２０４Ｆ１示差走査熱量装置を使用して検出され、検出条件は、雰囲気：Ｎ２、２０ｍＬ／分、走査プログラム：室温から１０℃／分で２５０℃まで昇温し、昇温曲線を記録することである。
水分含有量は、ドイツＮＥＴＺＳＣＨ社のＴＧ２０９熱重量分析装置を使用して検出され、検出条件は、雰囲気：Ｎ２、２０ｍＬ／分、走査プログラム：室温－７００℃、昇温速度：１０℃／分である。
実施例に用いられるＥＸＰ３１７４は、純度９８．３％の自社製である。
実施例に用いられるＡＨＵ３７７カルシウム塩は、純度９９．４％の自社製である。
Ｘ線粉末回折は、鋭影（Ｅｍｐｙｒｅａｎ）Ｘ線回折装置を使用して検出され、検出条件は、ＣｕターゲットＫα線、電圧４０ＫＶ、電流４０ｍＡ、発光スリット１／３２°、散乱防止スリット１／１６°、散乱防止スリット７．５ｍｍ、２θ範囲：３°－６０°、ステップ幅０．０２°、ステップあたりの滞留時間４０秒である。
示差走査熱量測定スペクトルは、ドイツＮＥＴＺＳＣＨ社のＤＳＣ２０４Ｆ１示差走査熱量装置を使用して検出され、検出条件は、雰囲気：Ｎ２、２０ｍＬ／分、走査プログラム：室温から１０℃／分で２５０℃まで昇温し、昇温曲線を記録することである。
水分含有量は、ドイツＮＥＴＺＳＣＨ社のＴＧ２０９熱重量分析装置を使用して検出され、検出条件は、雰囲気：Ｎ２、２０ｍＬ／分、走査プログラム：室温－７００℃、昇温速度：１０℃／分である。
実施例に用いられるＥＸＰ３１７４は、純度９８．３％の自社製である。
実施例に用いられるＡＨＵ３７７カルシウム塩は、純度９９．４％の自社製である。
実施例１
ＡＨＵ３７７遊離酸の調製
２．１ｇのＡＨＵ３７７カルシウム塩、４０ｍＬの酢酸イソプロピルを２５０ｍＬの単口フラスコに加え、室温で２ｍｏｌ／Ｌの塩酸４．５ｍＬを加え、攪拌して溶解する。分液し、有機層を回収し、２０ｍＬの水で有機層を２回洗浄し、３５℃で減圧により沈殿させることで、ＡＨＵ３７７遊離酸が得られる。
ＡＨＵ３７７遊離酸の調製
２．１ｇのＡＨＵ３７７カルシウム塩、４０ｍＬの酢酸イソプロピルを２５０ｍＬの単口フラスコに加え、室温で２ｍｏｌ／Ｌの塩酸４．５ｍＬを加え、攪拌して溶解する。分液し、有機層を回収し、２０ｍＬの水で有機層を２回洗浄し、３５℃で減圧により沈殿させることで、ＡＨＵ３７７遊離酸が得られる。
実施例２
複合体の調製（ＷＯ２０１７１２５０３１Ａ１の実施例２に従って調製した）
複合体の調製（ＷＯ２０１７１２５０３１Ａ１の実施例２に従って調製した）
室温で、実施例１の方法に従って得られたＡＨＵ３７７遊離酸２．３６ｇ、２ｇのＥＸＰ３１７４及び４０ｍＬのアセトンを２５０ｍＬの三口フラスコに加え、溶解し、室温でＡＨＵ３７７に対して１．３当量の水酸化カルシウム固体と１ｍＬの水を加え、室温で１０時間攪拌し、４０ｍＬのアセトンを追加で加え、さらに８時間反応させ、窒素保護下でブフナー漏斗によって吸引ろ過し、固体をアセトンで溶脱することで、白色固体が得られ、３５℃で８時間真空乾燥させることで、固体３．５ｇの（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）３－・１．５Ｃａ２＋・２．５Ｈ２Ｏが得られ、ＨＰＬＣ検査純度は９９％である。十分な薬効試験量を得るために試験を繰り返す。
実施例３
複合体の調製（ＷＯ２０１７１２５０３１Ａ１の実施例３に従って調製した）
複合体の調製（ＷＯ２０１７１２５０３１Ａ１の実施例３に従って調製した）
室温で、実施例１の方法に従って得られたＡＨＵ３７７遊離酸２．３６ｇ、２ｇのＥＸＰ３１７４及び４０ｍＬのアセトンを２５０ｍＬの三口フラスコに加え、溶解し、室温でＡＨＵ３７７に対して１．６当量の水酸化カルシウム固体と０．６ｍＬの水を加え、３５℃で６時間攪拌し、４０ｍＬのアセトンを追加で加え、さらに８時間反応させ、窒素保護下でブフナー漏斗によって吸引ろ過し、固体をアセトンで溶脱することで、白色固体が得られ、５０℃で８時間真空乾燥させることで、固体３．１ｇの（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）３－・１．５Ｃａ２＋・２Ｈ２Ｏが得られる。十分な薬効試験量を得るために試験を繰り返す。
実施例４
犬の慢性心不全モデルにおける複合体の薬効研究－駆出率の低下
４．１ 方法：動物が施設に到着した後、適応飼育、心エコー図検査及び心電検査の後にランダムに群分けしてから試験を開始する。手術当日、シュタイ（５ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内注射により動物を麻酔し、麻酔した犬の気管を人工呼吸器に接続し、仰臥位に固定し、第３と第４肋骨の間で胸を開き、冠動脈左前下行枝を結紮して胸腔を閉じ、皮膚を縫合する。動物が術後３日間回復した後、胃内注入により４週間連続で１日１回、治療薬を投与する。実験中、動物の生活状態を毎日観察し、異常な状態を記録する。４２日間投薬した後、心エコー図検査を行う。
犬の慢性心不全モデルにおける複合体の薬効研究－駆出率の低下
４．１ 方法：動物が施設に到着した後、適応飼育、心エコー図検査及び心電検査の後にランダムに群分けしてから試験を開始する。手術当日、シュタイ（５ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内注射により動物を麻酔し、麻酔した犬の気管を人工呼吸器に接続し、仰臥位に固定し、第３と第４肋骨の間で胸を開き、冠動脈左前下行枝を結紮して胸腔を閉じ、皮膚を縫合する。動物が術後３日間回復した後、胃内注入により４週間連続で１日１回、治療薬を投与する。実験中、動物の生活状態を毎日観察し、異常な状態を記録する。４２日間投薬した後、心エコー図検査を行う。
４．２ 造型：手術の前日、動物を一晩断食させる。手術当日、麻酔導入のためにシュタイ（用量：５ｍｇ／ｋｇ）を筋肉内注射すると同時に、硫酸アトロピン注射液（用量：０．５ｍｇ／犬）を筋肉内注射する。動物を麻酔した後に左胸部毛を剃り、気管挿管を速やかに行い、人工呼吸器をオンにして人工呼吸を提供し、麻酔状態を維持するために１．５％のイソフルランガスを供給すると同時に、血中酸素飽和度、心拍数、心電図、体温及び呼吸頻度などを監視するためにモニターを使用する。前肢皮膚に７０％のアルコールを用いて消毒した後、頭静脈を見つけ、静脈挿管を行うとともに静脈内投薬経路を留置する。ヨードフォア及び７０％のアルコールを用いて左胸部皮膚を消毒無菌処理し、無菌手術用ホールタオルを敷き、無菌メスを用いて第４と第５肋骨の間に沿って皮膚を切開し、止血後に電気ナイフを用いて皮下組織、筋肉層を層ごとに切開するとともに適時に止血する。胸腔膜を慎重に開き、肺組織への損傷を避けるように肺組織を露出させ、第４肋骨の下縁に沿って手術視野を２０～２５ｃｍに徐々に拡大し、エキスパンダを用いて手術窓を拡大する。温生理食塩水で浸漬した無菌ガーゼを用いて左心耳を推移させ、左心室と左心房の間を慎重に露出させるとともに鈍性直角鉗子を用いて冠動脈左前下行枝を遊離させ、４番絹糸で当該動脈を通し、遊離と糸通し中に動脈を引っ張らないようにする。絹糸で冠動脈左前下行枝を結紮し、結紮中に動物の血中酸素飽和度、心拍数、心電図、体温及び呼吸を注意深く観察し、動物に心室細動などの異常が生じた場合は直ちに手術を中止し、頭静脈を介してリドカイン注射治療（１０ｍｇ／ｋｇ）を速やかに与える。胸腔内に出血がないことを確認した後、保護用ガーゼを取り出し、７番縫合糸で第４及び第５肋骨を通して胸腔を縫合し、人工押圧法を用いて肺を動員する。組織及び皮膚を層ごとに縫合する。術後、動物を保温し、生理食塩水を適切に補充し、血中酸素飽和度、心拍数、心電図、体温及び呼吸変化を注意深く観察し、ガス麻酔器をシャットダウンし、動物が自律呼吸を完全に回復した後に気管挿管を抜き取る。術後、痛みを止めるためにモルヒネ（メロキシカム、０．６７ｍｇ／ｋｇ）を筋肉内注射し、抗感染のために２０ｍｇ／ｋｇのアンピシリンナトリウムを筋肉内注射する。
４．３ 群分けと投薬：群分けする前の各犬は、心エコー図検査と心電監視を行い、駆出率に基づいて５つの群（各群に４～６匹の動物）にランダムに分け、動物が造型されてから３日後、各群の犬には、胃内注入により６週間連続で１日１回、対応する医薬を投与する。全手術は、実験のために６つのバッチに分かれ、各バッチは４～５匹の動物があり、各群は０～１匹がある。各群の状況を表１に示す。
４．４ 実験結果：慢性心不全の重要な症状は、左心室収縮機能の低下であり、慢性心不全の主要な臨床的検出エンドポイントである。心エコー図検査により、モデル群犬左室駆出率（ＬＶＥＦ）は造型後に顕著に低下し（＜４０％）、偽の手術群と比較してＰ＜０．００１であり、ヒト臨床駆出率が低下した慢性心不全を良好にシミュレートできる。表２から明らかなように、ＬＣＺ６９６群の犬のエンドポイントＬＶＥＦは４６．４５％であり、モデル群（Ｐ＜０．００１）より顕著に高い。本発明の複合体及び物理的混合群は、いずれもＬＶＥＦを上昇させることができ、モデル群と比較していずれも統計的有意性を有する（Ｐ＜０．００１）。一方、１００ｍｐｋ（ｍｇ／ｋｇ）の本発明の複合体は、ＬＣＺ６９６などのモル用量群がＬＶＥＦに与える影響よりも薬効がより優れている。具体的には、次の表に示す。
以上の結果から明らかなように、本発明によって提供される二重作用の超分子錯体（複合体）の駆出率が低下した心不全用医薬における使用は、同じ用量でＬＣＺ６９６ １００ｍｐｋの使用に対して明らかにより良い効果を有する。
本発明の複合体は、ＥＸＰ３１７４＋ＡＨＵ３７７物理的混合物に対してより良い効果を有し、複合体の使用が医薬の物理的組み合わせの使用に対して明らかな利点を有することを十分に示している。
実施例５
犬の慢性心不全モデルにおける複合体の薬効研究－駆出率の保持
５．１ 方法：動物が施設に到着した後、適応飼育、心エコー図検査及び心電検査の後にランダムに群分けしてから試験を開始する。手術当日、シュタイ（５ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内注射により動物を麻酔し、麻酔した犬の気管を人工呼吸器に接続し、仰臥位に固定し、第３と第４肋骨の間で胸を開き、冠動脈左前下行枝を結紮して胸腔を閉じ、皮膚を縫合する。動物が術後３日間回復した後、胃内注入により二週間連続で１日１回、治療薬を投与する。実験中、動物の生活状態を毎日観察し、異常な状態を記録する。１４日間投薬した後、心エコー図検査を行う。
犬の慢性心不全モデルにおける複合体の薬効研究－駆出率の保持
５．１ 方法：動物が施設に到着した後、適応飼育、心エコー図検査及び心電検査の後にランダムに群分けしてから試験を開始する。手術当日、シュタイ（５ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内注射により動物を麻酔し、麻酔した犬の気管を人工呼吸器に接続し、仰臥位に固定し、第３と第４肋骨の間で胸を開き、冠動脈左前下行枝を結紮して胸腔を閉じ、皮膚を縫合する。動物が術後３日間回復した後、胃内注入により二週間連続で１日１回、治療薬を投与する。実験中、動物の生活状態を毎日観察し、異常な状態を記録する。１４日間投薬した後、心エコー図検査を行う。
５．２ 造型：手術の前日、動物を一晩断食させる。手術当日、麻酔導入のためにシュタイ（用量：５ｍｇ／ｋｇ）を筋肉内注射すると同時に、硫酸アトロピン注射液（用量：０．５ｍｇ／犬）を筋肉内注射する。動物を麻酔した後に左胸部毛を剃り、気管挿管を速やかに行い、人工呼吸器をオンにして人工呼吸を提供し、麻酔状態を維持するために１．５％のイソフルランガスを供給すると同時に、血中酸素飽和度、心拍数、心電図、体温及び呼吸頻度などを監視するためにモニタを使用する。前肢皮膚に７０％のアルコールを用いて消毒した後、頭静脈を見つけ、静脈挿管を行うとともに静脈内投薬経路を留置する。ヨードフォア及び７０％のアルコールを用いて左胸部皮膚を消毒無菌処理し、無菌手術用ホールタオルを敷き、無菌メスを用いて第４と第５肋骨の間に沿って皮膚を切開し、止血後に電気ナイフを用いて皮下組織、筋肉層を層ごとに切開するとともに適時に止血する。胸腔膜を慎重に開き、肺組織への損傷を避けるように肺組織を露出させ、第４肋骨の下縁に沿って手術視野を２０～２５ｃｍに徐々に拡大し、エキスパンダを用いて手術窓を拡大する。温生理食塩水で浸漬した無菌ガーゼを用いて左心耳を推移させ、左心室と左心房の間を慎重に露出させるとともに鈍性直角鉗子を用いて冠動脈左前下行枝を遊離させ、４番絹糸で当該動脈を通し、遊離と糸通し中に動脈を引っ張らないようにする。絹糸で冠動脈左前下行枝を結紮し、結紮中に動物の血中酸素飽和度、心拍数、心電図、体温及び呼吸を注意深く観察し、動物に心室細動などの異常が生じた場合は直ちに手術を中止し、頭静脈を介してリドカイン注射治療（１０ｍｇ／ｋｇ）を速やかに与える。胸腔内に出血がないことを確認した後、保護用ガーゼを取り出し、７番縫合糸で第４及び第５肋骨を通して胸腔を縫合し、人工押圧法を用いて肺を動員する。組織及び皮膚を層ごとに縫合する。術後、動物を保温し、生理食塩水を適切に補充し、血中酸素飽和度、心拍数、心電図、体温及び呼吸変化を注意深く観察し、ガス麻酔器をシャットダウンし、動物が自律呼吸を完全に回復した後に気管挿管を抜き取る。術後、痛みを止めるためにモルヒネ（メロキシカム、０．６７ｍｇ／ｋｇ）を筋肉内注射し、抗感染のために２０ｍｇ／ｋｇのアンピシリンナトリウムを筋肉内注射する。
５．３ 群分けと投薬：群分けする前の各犬は、心エコー図検査と心電監視を行い、駆出率に基づいて５つの群（各群に５～６匹の動物）にランダムに分け、動物が造型されてから３日後、各群の犬には、胃内注入により２週間連続で１日１回、対応する医薬を投与する。全手術は、実験のために６つのバッチに分かれ、各バッチは４～５匹の動物があり、各群は０～１匹がある。各群の状況を表３に示す。
５．４ 実験結果：慢性心不全の重要な症状は、左心室収縮機能の低下であり、慢性心不全の主要な臨床的検出エンドポイントである。心エコー図検査により、モデル群犬左室駆出率（ＬＶＥＦ）は造型後に顕著に低下したが依然として５０％を超えており、偽の手術群と比較してＰ＜０．００１であり、ヒト臨床駆出率が低下した慢性心不全を良好にシミュレートできる。表４から明らかなように、ＬＣＺ６９６群の犬のエンドポイントＬＶＥＦは５７．９８％であり、モデル群（Ｐ＜０．００１）より顕著に高い。本発明の複合体及び物理的混合群は、いずれもＬＶＥＦを上昇させることができ、モデル群と比較していずれも統計的有意性を有する（Ｐ＜０．０５）。一方、１００ｍｐｋ（ｍｇ／ｋｇ）の本発明の複合体は、ＬＣＺ６９６などのモル用量群がＬＶＥＦに与える影響と比較して薬効が相当し、物理的混合群よりも顕著に優れている。実験結果を表４に示す。
以上の結果から明らかなように、本発明の複合体は、駆出率が低下した犬モデルにおける効果が駆出率が保持された犬モデルにおける効果よりも優れており、したがって、本発明の医薬組成物は、駆出率が低下した心不全に対して特異的な選択性を有し、従来技術に基づいて予測することは困難である。
上記実施例は、本発明の好適実施形態であるが、本発明の実施形態は、上記実施例によって限定されるものではなく、本発明の精神及び原理から逸脱することなく行われるその他の如何なる変更、修飾、置換、組み合わせ、簡略化は、いずれも同等の置換方式とされるべきであり、いずれも本発明の保護範囲に含まれるものとする。
Claims (10)
- 駆出率が低下した心不全用医薬の調製における、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト代謝産物とＮＥＰ阻害剤との複合体の使用であって、
前記複合体の構造単位は、
（ａＥＸＰ３１７４・ｂＡＨＵ３７７）・ｘＣａ・ｎＡ
〔式中、ａ：ｂ＝１：０．２５～４であり、ｘは、０．５～３の数値であり、Ａは、水、メタノール、エタノール、２－プロパノール、アセトン、酢酸エチル、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタンを指し、ｎは、０～３の数値である。〕
である使用。 - 前記医薬の単回投与形態は、６０ｍｇから５００ｍｇの前記複合体を含有することを特徴とする請求項１に記載の使用。
- 前記医薬の単回投与形態は、６０、１２０、１８０、２４０、３００、３６０、４２０、４８０ｍｇの前記複合体を含有することを特徴とする請求項１に記載の使用。
- 前記医薬は、経口投与に適した固形製剤であり、好ましくは経口錠剤又はカプセルであることを特徴とする請求項１に記載の使用。
- ａ：ｂの値は、１：０．２５、１：０．５、１：１、１：１．５、１：２、１：２．５、１：３、１：３、１：３．５、１：４から選ばれることを特徴とする請求項１～４のいずれか１項に記載の使用。
- 前記複合体の構成単位は、
（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）・ｘＣａ・ｎＨ２Ｏ、又は
であることを特徴とする請求項１～５のいずれか１項に記載の使用。 - ｘは、０．５、１、１．５、２から選ばれることを特徴とする請求項１～６のいずれか１項に記載の使用。
- 前記複合体の構成単位は、
（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）・１．５Ｃａ・ｎＨ２Ｏ、又は
（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）・２Ｃａ・ｎＨ２Ｏであり、
〔式中、ｎは、１～３の任意の数値である。〕
であることを特徴とする請求項１～７のいずれか１項に記載の使用。 - ｎは、０．５、１、１．５、２、２．５、３から選ばれることを特徴とする請求項１～８のいずれか１項に記載の使用。
- 前記複合体は、
（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）１．５Ｃａ・１Ｈ２Ｏ、
（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）１．５Ｃａ・１．５Ｈ２Ｏ、
（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）１．５Ｃａ・２Ｈ２Ｏ、
（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）１．５Ｃａ・２．５Ｈ２Ｏ、
（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）１．５Ｃａ・３Ｈ２Ｏ、
（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）・２Ｃａ・１Ｈ２Ｏ、
（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）・２Ｃａ・１．５Ｈ２Ｏ、
（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）２Ｃａ・２Ｈ２Ｏ、
（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）２Ｃａ・２．５Ｈ２Ｏ、
（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）２Ｃａ・３Ｈ２Ｏ
から選ばれることを特徴とする請求項１～９のいずれか１項に記載の使用。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910890853 | 2019-09-20 | ||
| CN201910890853.X | 2019-09-20 | ||
| CN202010901984 | 2020-09-01 | ||
| CN202010901984.6 | 2020-09-01 | ||
| PCT/CN2020/116023 WO2021052441A1 (zh) | 2019-09-20 | 2020-09-18 | 血管紧张素ii受体拮抗剂代谢产物与nep抑制剂的复合物治疗心衰的用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2022545904A true JP2022545904A (ja) | 2022-11-01 |
| JP7316449B2 JP7316449B2 (ja) | 2023-07-27 |
Family
ID=74883393
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2022513095A Active JP7316449B2 (ja) | 2019-09-20 | 2020-09-18 | 心不全治療におけるアンジオテンシンｉｉ受容体アンタゴニスト代謝産物とｎｅｐ阻害剤との複合体の使用 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220395491A1 (ja) |
| EP (1) | EP4032532A4 (ja) |
| JP (1) | JP7316449B2 (ja) |
| KR (1) | KR20220012317A (ja) |
| CN (2) | CN113286585B (ja) |
| AU (1) | AU2020348813A1 (ja) |
| CA (1) | CA3151788A1 (ja) |
| CO (1) | CO2022004910A2 (ja) |
| EC (1) | ECSP22031078A (ja) |
| MX (1) | MX2022003408A (ja) |
| TW (1) | TWI809313B (ja) |
| WO (1) | WO2021052441A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA202204370B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP7316449B2 (ja) * | 2019-09-20 | 2023-07-27 | シェンヅェン サルブリス ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド | 心不全治療におけるアンジオテンシンｉｉ受容体アンタゴニスト代謝産物とｎｅｐ阻害剤との複合体の使用 |
| TW202228677A (zh) * | 2020-08-17 | 2022-08-01 | 大陸商深圳信立泰藥業股份有限公司 | 血管收縮素ｉｉ受體拮抗劑代謝產物與ｎｅｐ抑制劑的複合物用於心臟衰竭的應用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017125031A1 (zh) * | 2016-01-20 | 2017-07-27 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 血管紧张素ii受体拮抗剂代谢产物与nep抑制剂的复合物及其制备方法 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2004203284A1 (en) * | 1998-11-06 | 2004-08-12 | G.D. Searle & Co. | Combination therapy of angiotensin converting enzyme inhibitor and aldosterone antagonist for reducing morbidity and mortality from cardiovascular disease |
| GB0211230D0 (en) * | 2002-05-16 | 2002-06-26 | Medinnova Sf | Treatment of heart failure |
| US20060014829A1 (en) * | 2004-07-16 | 2006-01-19 | Nitromed, Inc. | Methods for reducing hospitalizations related to heart failure |
| AR057882A1 (es) | 2005-11-09 | 2007-12-26 | Novartis Ag | Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra |
| AR089954A1 (es) * | 2012-02-15 | 2014-10-01 | Theravance Inc | Forma cristalina del ester 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetilico del acido (2s,4r)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(1h-[1,2,3]triazol-4-carbonil)amino]pentanoico |
| WO2015028941A1 (en) * | 2013-08-26 | 2015-03-05 | Novartis Ag | New use |
| CN105503760A (zh) * | 2014-10-10 | 2016-04-20 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物及其制备方法和应用 |
| CN106138041A (zh) * | 2015-04-15 | 2016-11-23 | 苏州朗科生物技术有限公司 | 一种双重作用的氯沙坦复合物 |
| CN106146472A (zh) * | 2015-04-15 | 2016-11-23 | 苏州朗科生物技术有限公司 | 一种双重作用的阿利沙坦复合物 |
| HUE062195T2 (hu) * | 2015-05-11 | 2023-10-28 | Novartis Ag | Szakubitril - valzartán adagolási rend szívelégtelenség kezelésére |
| WO2017006254A1 (en) * | 2015-07-08 | 2017-01-12 | Novartis Ag | Drug combination comprising an angiotensin ii receptor antagonist, a neutral endopeptidase inhibitor and a mineralcorticoid receptor antagonist |
| CN105669581B (zh) * | 2015-11-09 | 2017-03-22 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种血管紧张受体拮抗剂和中性内肽酶抑制剂复合物 |
| AU2017229466C1 (en) * | 2016-03-08 | 2021-02-11 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Crystalline(2S,4R)-5-(5'-chloro-2'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-4-YL)-2-(ethoxymethyl)-4-(3-hydroxyisoxazole-5-carboxamido)-2-methylpentanoic acid and uses thereof |
| CN106177960B (zh) * | 2016-08-01 | 2019-01-08 | 珠海赛隆药业股份有限公司（长沙）医药研发中心 | 血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物及其用途 |
| CN106924241A (zh) * | 2017-04-28 | 2017-07-07 | 广州医科大学 | 川陈皮素在预防或治疗心衰药物中的应用 |
| CA3138080A1 (en) * | 2019-05-19 | 2020-11-26 | Jean-Francois TAMBY | Treatment of systolic dysfunction and heart failure with reduced ejection fraction with the compound(r)-4-(1-((3-(difluoromethyl)-1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)sulfonyl)-1-fluoroethyl) n-(isoxazol-3-yl)piperidine-1-carboxamid |
| US20220226285A1 (en) * | 2019-05-30 | 2022-07-21 | Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co., Ltd. | Treatment Method Using A Complex of Angiotensin II Receptor Antagonist Metabolite and NEP Inhibitor |
| JP7316449B2 (ja) * | 2019-09-20 | 2023-07-27 | シェンヅェン サルブリス ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド | 心不全治療におけるアンジオテンシンｉｉ受容体アンタゴニスト代謝産物とｎｅｐ阻害剤との複合体の使用 |
| TW202228677A (zh) * | 2020-08-17 | 2022-08-01 | 大陸商深圳信立泰藥業股份有限公司 | 血管收縮素ｉｉ受體拮抗劑代謝產物與ｎｅｐ抑制劑的複合物用於心臟衰竭的應用 |
-
2020
- 2020-09-18 JP JP2022513095A patent/JP7316449B2/ja active Active
- 2020-09-18 CN CN202080008624.1A patent/CN113286585B/zh active Active
- 2020-09-18 MX MX2022003408A patent/MX2022003408A/es unknown
- 2020-09-18 CA CA3151788A patent/CA3151788A1/en active Pending
- 2020-09-18 AU AU2020348813A patent/AU2020348813A1/en active Pending
- 2020-09-18 WO PCT/CN2020/116023 patent/WO2021052441A1/zh unknown
- 2020-09-18 TW TW109132385A patent/TWI809313B/zh active
- 2020-09-18 EP EP20866108.2A patent/EP4032532A4/en active Pending
- 2020-09-18 US US17/761,543 patent/US20220395491A1/en active Pending
- 2020-09-18 CN CN202211186846.XA patent/CN115487175B/zh active Active
- 2020-09-18 KR KR1020217042035A patent/KR20220012317A/ko not_active Application Discontinuation
-
2022
- 2022-04-19 CO CONC2022/0004910A patent/CO2022004910A2/es unknown
- 2022-04-19 EC ECSENADI202231078A patent/ECSP22031078A/es unknown
- 2022-04-19 ZA ZA2022/04370A patent/ZA202204370B/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017125031A1 (zh) * | 2016-01-20 | 2017-07-27 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 血管紧张素ii受体拮抗剂代谢产物与nep抑制剂的复合物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY, vol. 129, JPN6023028418, 20 June 2020 (2020-06-20), pages 1 - 10, ISSN: 0005105525 * |
| 心臓, 2018, VOL. 50, NO. 3, PP. 248-252, JPN6023006575, ISSN: 0004996794 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113286585A (zh) | 2021-08-20 |
| ECSP22031078A (es) | 2022-08-31 |
| US20220395491A1 (en) | 2022-12-15 |
| TWI809313B (zh) | 2023-07-21 |
| CN115487175A (zh) | 2022-12-20 |
| ZA202204370B (en) | 2022-11-30 |
| EP4032532A4 (en) | 2023-10-04 |
| AU2020348813A1 (en) | 2022-04-14 |
| EP4032532A1 (en) | 2022-07-27 |
| CO2022004910A2 (es) | 2022-05-31 |
| CA3151788A1 (en) | 2021-03-25 |
| CN115487175B (zh) | 2024-05-14 |
| WO2021052441A1 (zh) | 2021-03-25 |
| MX2022003408A (es) | 2022-07-12 |
| CN113286585B (zh) | 2022-11-08 |
| JP7316449B2 (ja) | 2023-07-27 |
| KR20220012317A (ko) | 2022-02-03 |
| TW202114652A (zh) | 2021-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7316449B2 (ja) | 心不全治療におけるアンジオテンシンｉｉ受容体アンタゴニスト代謝産物とｎｅｐ阻害剤との複合体の使用 | |
| JP2011522876A (ja) | 永続性心房細動を予防するためのドロネダロン | |
| WO2022037512A1 (zh) | 血管紧张素ii受体拮抗剂代谢产物与nep抑制剂的复合物的心衰应用 | |
| DERRICK et al. | Adjunctive use of a biologic pressor agent, angiotensin, in management of shock | |
| Klein et al. | Anxiety, vocalization, and agitation following peripheral nerve block with ropivacaine | |
| CN101658524B (zh) | 一种犬用复方麻醉剂 | |
| CN103977010A (zh) | 一种犬用复方赛拉嗪注射剂及其制备方法 | |
| RU2820827C1 (ru) | Варианты применения комплекса метаболита антагониста рецептора ангиотензина ii и ингибитора nep в лечении сердечной недостаточности | |
| WO2022233310A1 (zh) | 丹酚酸a盐水合物、其制备方法及用途 | |
| WO2012031534A1 (zh) | 1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶及制备方法和药用用途 | |
| Barnhard et al. | The emergency treatment of reactions to contrast media: updated 1968 | |
| Kulkarni et al. | A new flexible laryngeal mask airway introducer | |
| CN109912681B (zh) | 含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物及其在制备防治梗死性疾病的药物中的应用 | |
| CN112209834A (zh) | 一种有机亚硝酸根供体及其制备方法与医药用途 | |
| CN106727610A (zh) | 一种治疗病毒性心肌炎的西药组合物及其应用 | |
| Lichtenberger et al. | Exotic companion mammal emergency techniques | |
| JP3182686B2 (ja) | 細菌毒素起因疾患用薬剤 | |
| Anderson et al. | I Management of Cardiac Standstill during Otolaryngologic Surgery | |
| Ozturk et al. | Effects of repeated application of isoflurane and desflurane on electrocardiogram, anaesthesia induction, and recovery characteristics in rats | |
| Heaney et al. | Cocaine‐induced cardiomyopathy in a paediatric patient | |
| Lockridge | A-Fib You Not: Quivering Through a PDA Ligation | |
| CN114075260A (zh) | 化合物p57或其类似物用于体温降低和神经保护的用途 | |
| Aliyu et al. | Epidural Anaesthesia Reduces Peri-Operative Morbidity and Mortality in Patients With Significant Cardio-Respiratory Diseases: Report of Five Cases | |
| Ansell et al. | Medical emergencies in the X-ray department: prevention and treatment | |
| Spiro et al. | Automated cardiopulmonary resuscitation: A case study |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220225 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230221 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230509 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230711 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230714 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7316449 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |