WO2012031534A1 - 1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶及制备方法和药用用途 - Google Patents

1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶及制备方法和药用用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2012031534A1
WO2012031534A1 PCT/CN2011/079272 CN2011079272W WO2012031534A1 WO 2012031534 A1 WO2012031534 A1 WO 2012031534A1 CN 2011079272 W CN2011079272 W CN 2011079272W WO 2012031534 A1 WO2012031534 A1 WO 2012031534A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
octahydro
acridine
phenylacetamido
hydrochloride
compound
Prior art date
Application number
PCT/CN2011/079272
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
王彤晖
Original Assignee
长春华洋高科技有限公司
江苏神尔洋高科技有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 长春华洋高科技有限公司, 江苏神尔洋高科技有限公司 filed Critical 长春华洋高科技有限公司
Priority to US13/700,395 priority Critical patent/US8722701B2/en
Publication of WO2012031534A1 publication Critical patent/WO2012031534A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Definitions

  • the invention discloses a preparation method of 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-9-phenylacetamido acridine and a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a novel compound, and also The use of the compound for the preparation of a medicament for treating cardiovascular diseases is provided, and belongs to the field of medical pharmaceutical technology.
  • 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-9-phenylacetamido acridine and its hydrochloride are a novel compound, which is disclosed for the first time.
  • Similar structural compounds are 9-amino-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroacridine, and modern studies have shown that 9-amino-1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8-octahydroacridine has cholinesterase inhibitory activity and is used for the treatment of senile dementia (Chinese Patent No.: ZL 03104541.3).
  • the present invention provides a 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-9-phenylacetamido acridine and a hydrochloride thereof, which is a novel compound for treating cardiovascular disease.
  • the invention also provides a preparation method of the above compound, which is suitable for industrial production.
  • the invention also discloses the use of the above compound in the preparation of a medicament for treating cardiovascular diseases.
  • the 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-9-phenylacetamido acridine of the present invention has the following structural formula:
  • the preparation method of the 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-9-phenylacetamido acridine of the invention comprises the following steps:
  • the compound prepared by the present invention has been tested to have a melting point of 234 to 236 °C.
  • the theoretical value of elemental analysis is C: 74.57%, H: 7.68%, and N: 8.28%.
  • the measured value is C: 74.28%, H: 7.57%, and N: 7.98%.
  • the hydrochloride of the hydrochloride salt was detected to be 231-234 ° C.
  • the theoretical value of elemental analysis is C: 68.97%, H: 7.10%, and N: 7.66%.
  • the measured value was C: 68.95%, H: 6.95%, and N: 7.36%.
  • Aconitine and ouabain-induced experimental arrhythmia models in rats and guinea pigs were prepared.
  • the compounds of the present invention and their hydrochlorides were administered at a dose of 100 and 200 mg/kg, and the positive drug group was given propranolol 10 mg/ In the control group, 0.5% sodium carboxymethylcellulose was administered to the control group, and each group was intragastrically administered once.
  • the time of occurrence of ventricular premature beats (VP), ventricular tachycardia (VT), ventricular fibrillation (VF) and cardiac arrest (CA) in rats after aconitine was recorded; VP, VT, VF and CA were observed in guinea pigs.
  • the amount of ouabain used was used.
  • the low- and high-dose groups of the compounds of the present invention have a significant antagonistic effect on aconitine-induced arrhythmias in rats, and also significantly increase the appearance of VP, VT, VF and CA in guinea pigs after ouabain.
  • the amount of Bain is similar to that of the positive drug Propranol.
  • the action of the hydrochloride is slightly higher than the base (the compound of the present invention).
  • the compounds of the present invention and their hydrochlorides are supplied by Changchun Huayang High-Tech Co., Ltd., batch number 20091105 (compounds of the present invention), 20091105-1 (hydrochloride of the compound of the present invention) with 0.5% carboxymethyl group in the experiment.
  • the base cellulose sodium is formulated into the desired concentration; propranolol tablets, 10 mg/tablet, Tianjin Lisheng Pharmaceutical Co., Ltd., batch number 20080511.
  • AconWne-induced arrhythmia in rats 60 Wistar rats were randomly divided into 6 groups: control group, positive drug propranolol group, compound of the invention and its hydrochloride (200, 100 mg/kg) High and low dose groups, 10 in each group. 50 min after intragastric administration, 10% chloral hydrate was intraperitoneally injected with anesthesia, fixed in the supine position, and the normal electrocardiogram of the II lead was recorded. Sublingual injection of aconitine 20 ⁇ ⁇ /13 ⁇ 4, observe changes in electrocardiogram, and record ventricular premature beats (VP), ventricular tachycardia (VT), ventricular fibrillation (VF) and cardiac arrest after aconitine The time of occurrence of (CA).
  • VP ventricular premature beats
  • VT ventricular tachycardia
  • VF ventricular fibrillation
  • the positive drug propranol 10 mg/kg can significantly prolong the ventricular premature beats in rats after aconitine
  • VP ventricular tachycardia
  • VF ventricular fibrillation
  • CA cardiac arrest
  • the time of occurrence of CA (p ⁇ 0.01 ⁇ p ⁇ 0.001) was similar to that of the positive drug, propranolol, as shown in Table 1.
  • Drugs can induce different types of arrhythmias.
  • Aconitine activates sodium channels in cardiomyocytes, accelerates Na + influx in cardiomyocytes, promotes depolarization of cell membranes, and induces ectopic rhythm points leading to multi-source ventricular arrhythmias.
  • Ouabain can directly inhibit Na + K+-ATPase, causing potassium loss in cardiomyocytes, resulting in a decrease in the electrostatic potential and maximum diastolic potential of myocardial tissue, resulting in increased myocardial self-regulation, resulting in the formation of the junction between the Purkinje fiber and the ventricular muscle.
  • One-way conduction block causing reentry.
  • the poisoned amount of ouabain can cause temporary depolarization, resulting in an oscillating postpotential and causing ectopic rhythm, manifested as ventricular premature beats, ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, and cardiac arrest.
  • the results of this experiment confirmed that the compound of the present invention and its hydrochloride have a significant antagonistic effect on arrhythmia induced by aconitine and ouabain-induced guinea pig arrhythmia, which is comparable to the positive drug propranolol.
  • the action of the hydrochloride is slightly higher than the base (the compound of the present invention).
  • RESULTS A rat model of experimental arrhythmia induced by coronary artery ligation was prepared.
  • the compound of the present invention was administered at a dose of 50, 100, 200 mg/kg, the positive drug group was given verapamil 50 mg/kg, and the control group was given 0.5% carboxymethyl.
  • Cellulose sodium, each group was intragastrically administered once. The time and incidence of ventricular premature beats (VP), ventricular tachycardia (VT), ventricular fibrillation (VF), and cardiac arrest (CA) after coronary artery ligation were recorded.
  • VP ventricular premature beats
  • VT ventricular tachycardia
  • VF ventricular fibrillation
  • CA cardiac arrest
  • RESULTS Compared with the sham operation group, the time of occurrence of VP, VT, VF and CA in the model group was significantly shortened. Compared with the model group, the high dose group of the compound of the present invention can significantly prolong the occurrence of VP, VT, VF and CA, and the low dose group can significantly prolong the occurrence of VP and CA. The effect of the high-dose group was comparable to that of the positive drug verapamil. In addition, compared with the sham operation group, the incidence of VT, VF and CA in the model group was significantly increased.
  • the high-dose group significantly reduced the incidence of VT, VF, and CA
  • the low-dose group had no significant effect on the incidence of VT, VF, and CA.
  • the effect of the high dose group of the compound of the present invention is comparable to that of the positive drug verapamil.
  • the compound of the present invention has an antagonistic effect on experimental arrhythmia induced by coronary artery ligation in rats, and is comparable to the positive drug verapamil.
  • the compound of the present invention is provided by Changchun Huayang High-Tech Co., Ltd., batch number 20091105, and is used in the experiment to prepare the desired concentration with 0.5% sodium carboxymethyl cellulose; verapamil hydrochloride tablets, 40 mg/tablet, Tianjin City Central Pharmaceutical Co., Ltd. product, batch number 030301.
  • the time of occurrence of VP, VT, VF and CA in the model group was significantly shortened (p ⁇ 0.01 or p ⁇ 0.001).
  • the high-dose group of the present invention significantly prolonged the occurrence of VP, VT, VF and CA (p ⁇ 0.05 ⁇ p ⁇ 0.001), and the low-dose group significantly prolonged the occurrence of VP and CA.
  • the incidence of VT, VF and CA in the model group was significantly increased (p ⁇ 0.01).
  • the incidence of VT, VF and CA in the middle and high dose groups of the compound of the present invention was significantly lower (p ⁇ 0.05 or p ⁇ 0.01), and the low-dose group had no significant effect on the incidence of VT, VF and CA (p>0.05).
  • the effect of the high-dose group was comparable to that of the positive drug verapamil, see Table 4.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises, as an active ingredient, a therapeutically effective amount of 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-9-phenylacetamido acridine having the above structural formula and a salt thereof, And one or more pharmaceutically acceptable carriers and/or excipients.
  • the pharmaceutical composition may contain, as a basic active ingredient, one or more other natural, or chemically synthesized or recombinantly produced compounds having similar or synergistic activities.
  • Other components having similar or synergistic activity include, but are not limited to, components having peripheral blood vessels, particularly cerebral vasodilating activity, or other active pharmaceutical ingredients having antiarrhythmic activity and the like.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for treating the above various diseases, comprising a therapeutically effective amount of 1, 2, 3, 4, 5, 6 having the above structural formula as an active ingredient. , 7, 8-octahydro-9-phenethylamino acridine and salts thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers and/or excipients.
  • the pharmaceutical combination of the invention can be prepared in unit dosage form suitable for oral or parenteral administration using any method known in the pharmaceutical industry (see, for example, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Pub. Co., Easton, Pa., 1980). Things.
  • Formulations suitable for parenteral administration may contain conventional excipients such as sterile water or saline, polyethylene glycol, oil, and hydrogenated naphthalene.
  • biocompatible, biodegradable lactide polymers, lactide/glycolide copolymers, polyoxyethylene/polyoxypropylene copolymers can be used as excipients to control the release of active ingredients. .
  • compositions of the present invention include ethylene-ethylene acetate copolymer particles, osmotic pumps, implantable infusion systems or liposomes, and the like.
  • the preparation for administration by inhalation may contain an excipient such as lactic acid or deoxycholic acid.
  • a preparation for rectal administration may contain salicylic acid, and the preparation for administration may contain There is glycocholate.
  • excipients such as lactose, glucose, sucrose, mannitol and methylcellulose, disintegrants such as starch, sodium alginate, calcium carboxymethylcellulose and crystalline cellulose, magnesium stearate and talc may be used.
  • Lubricants such as gelatin, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose and hydroxypropylcellulose, and surfactants such as sucrose fatty acid esters and sorbitan fatty acid esters, as well as colorants and sweeteners.
  • Auxiliary ingredients such as a granule, a perfume, a dispersing agent and the like are prepared in a conventional manner.
  • the granules can be prepared by a conventional method using an excipient such as lactose or mannitol, a disintegrant such as starch, or a binder such as gelatin.
  • a powder may be prepared in a conventional manner using an excipient such as lactose or sucrose.
  • water, sucrose, acacia, sorbitol, glycerin, crystalline cellulose, magnesium stearate and talc, etc. can be prepared by conventional methods using water, physiological saline, vegetable oils (such as olive oil and peanut oil), oleic acid.
  • Solvents such as ethyl ester and propylene glycol, solubilizers such as sodium benzoate, sodium salicylate and urethane, solubilizers such as sodium chloride and glucose, antibiotics such as penicillin and streptomycin and other antifungal agents, phenol, cresol
  • An anti-injectant such as p-hydroxybenzoate, chlorobutanol, tocopherol and sorbic acid, an antioxidant such as ascorbic acid and sodium pyrophosphate, and an injectable preparation can be prepared by a conventional method.
  • the injectable preparation should be sterile and flowable and suitable for administration by syringe injection.
  • the formulation must be stable under the conditions of manufacture, transport and storage and be resistant to contamination by microorganisms such as bacteria and fungi.
  • an effective amount of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydro-9-phenylacetamido acridine and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered. It is dissolved in water or other suitable vehicle or medium and mixed with a suitable transdermal absorbent such as dimethyl sulfoxide or laurel, to form a spray or aerosol.
  • a suitable transdermal absorbent such as dimethyl sulfoxide or laurel
  • glycerin, magnesium stearate, polyethylene glycol, polyacrylamide, cholesterol, lecithin, methylcellulose or carboxymethylcellulose, talc, lactose, dextran, starch, etc. can also be used.
  • composition of the present invention is formulated into an emulsion, cream, ointment, gel or suppository (e.g., vaginal suppository or rectal suppository) suitable for topical or absorption through the skin or mucosa.
  • a suppository e.g., vaginal suppository or rectal suppository
  • compositions of the present invention may be formulated into microcapsules or liposome encapsulants using methods and adjunct ingredients known in the pharmaceutical industry.
  • composition of the present invention in addition to containing 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydro-9-phenylacetamido acridine as a basic active ingredient, and a pharmaceutically acceptable salt thereof, it may also contain one or more synthetic, natural or recombinantly produced other active ingredients which are compatible with the present invention.
  • these active ingredients include but are not limited to a component having acetylcholinesterase inhibitory activity, ameliorating cholinergic activity in the central nervous system, muscarinic receptor stimulating activity, and cerebral vasodilating activity; a component of peripheral blood vessels, particularly cerebral vasodilating activity; Other active pharmaceutical ingredients that have anti-arrhythmia, or anti-depression activity.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is orally administered in an amount of from 0.1 to 100 mg/kg/day, preferably from 1 to 80 mg/kg/day, preferably from 5 to 50 mg/kg/day; intraperitoneal or intramuscularly.
  • the dosage for injection is 0.05-100 mg/kg/day, preferably 0.1-80 m/kg/day, preferably 0.5-50 mg/kg/day; and the intravenous dose is 0.01-100 mg/kg/day. It is preferably from 0.05 to 80 mg/kg/day, preferably from 0.1 to 50 mg/kg/day.
  • the exact dosage to be administered to effectively treat a patient should be based on the nature of the condition or pathology to be treated, the severity, the age, weight and general health of the patient.
  • the dosage form, the sensitivity and tolerance of the patient to the drug used, and the route of administration used are determined by the clinician according to the individualized principle.
  • the positive effects of the present invention are: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydro-9-phenylacetamido acridine and salts thereof, which are novel compounds for the preparation of therapeutic hearts.
  • the vascular disease drug further increases and enhances the biological activity of the drug, reduces the toxicity of the drug, facilitates the absorption of the drug, and its slow release in the body.
  • Figure 1 is a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydro-9-phenylacetamido acridine nuclear magnetic resonance spectrum
  • Figure 2 is an infrared spectrum of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydro-9-phenylacetamido acridine.
  • Figure 3 is a NMR spectrum of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydro-9-phenylacetamido acridine hydrochloride;
  • Figure 4 is 1, 2, 3, 4, 5 , 6, 7, 8-octahydro-9-phenylacetamido acridine hydrochloride infrared spectrum.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

1，2，3，4，5，6，7，8-八氢 -9-苯乙酰胺基吖啶及制备方法
和药用用途 技术领域
本发明公开一种 1，2，3，4，5，6，7，8-八氢 -9-苯乙酰胺基吖啶及其药学可接受盐制备方 法， 为一种新的化合物， 同时还提供了该化合物在制备治疗心血管疾病药物中的用途， 属于医学制药技术领域。
背景技术
本发明 1，2，3，4，5，6，7，8-八氢 -9-苯乙酰胺基吖啶及其盐酸盐是一种新的化合物， 为首 次公开。与其相似结构化合物为 9-氨基 -1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8-八氢吖啶，现代研究已经证明， 9-氨基 -1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8-八氢吖啶具有胆碱酯酶抑制活性， 并用于老年性痴呆的治疗 (中国专利号： ZL 03104541.3 )。另夕卜，美国专利 5,767,126号 (Marchbanks and Roger) 描 述了用于治疗老年性痴呆的， 具有肝脏毒性的 9-氨基 -1，2，3，4-四氢吖啶（Tacrine，他克林） 的多氢化和脱氢衍生物。 美国专利 4,942,237 号公开了称为 ISOXAZOLO ( 5,4,3-KL) ACRIDINE的吖啶衍生物及其在治疗疼痛和各种记忆功能障碍中的应用。
发明内容
本发明提供一种 1，2，3，4，5，6，7，8-八氢 -9-苯乙酰胺基吖啶及其盐酸盐， 为一种新的化 合物， 用于治疗心血管疾病。
本发明还提供了上述化合物的制备方法， 适用于工业化生产。
本发明还公开了上述化合物在制备治疗心血管疾病药物中的用途。
本发明的 1，2，3，4，5，6，7，8-八氢 -9-苯乙酰胺基吖啶， 具有以下结构通式：
Figure imgf000002_0001
7 f 338.2, 分子式： C21H24N2O H20， 熔点（°C): 234-236。 本发明 1，2，3，4，5，6，7，8-八氢 -9-苯乙酰胺基吖啶的制备方法， 包括以下步骤:
Figure imgf000003_0001
称取 5.0g 9-氨基 1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶、 3.36g苯乙酸加入反应瓶， 然后加入多磷 酸 25ml， 加热温度至 110〜130°C， 反应 5小时。 反应结束， 加入约 1000ml水溶解； 用 氢氧化钾溶液调节 PH=5〜6出现白色沉淀， 将沉淀过滤， 干燥， 用甲醇、 丙酮重结晶， 过滤， 即得化合物。
经检测， 本发明制备的化合物的熔点为 234-236°C。 元素分析理论值为 C : 74.57%,H:7.68%,N:8.28%o 测定值为 C: 74.28%, H: 7.57%，N:7.98%。
也可以按照相似方法， 使用无机或有机酸， 制备 1，2，3，4，5，6，7，8-八氢 -9-苯乙酰胺基 吖啶的各种其他可药用盐。 如其盐酸盐结构式如下：
^H¾: 356.90， 分子式： C21H24N2O HCL H20， 熔点（°C): 231-234°C。
经检测， 其盐酸盐的熔点为 231-234°C 。 元素分析理论值为 C： 68.97%，H:7.10%，N:7.66%。 测定值为 C: 68.95%，H:6.95%，N:7.36%。
以下实验表明本发明 1，2，3，4，5，6，7，8-八氢 -9-苯乙酰胺基吖啶及其盐酸盐在制备治疗 心律失常疾病药物中的医用用途。
目的： 观察本发明化合物及其盐酸盐对药物诱发实验性心律失常的影响。
方法： 制备乌头碱及哇巴因诱导的大鼠及豚鼠实验性心律失常模型， 本发明化合物 及其盐酸盐按 100、 200mg/kg剂量给药， 阳性药物组给予普奈洛尔 10mg/kg， 对照组给 予 0.5%的羧甲基纤维素钠，各组均灌胃给药 1次。记录给乌头碱后大鼠室性早搏（VP)、 室性心动过速 （VT)、 心室颤动 （VF) 及心脏停搏 （CA) 的发生时间； 观察豚鼠出现 VP、 VT、 VF及 CA时哇巴因的用量。
结果： 本发明化合物及其盐酸盐低、 高剂量组对乌头碱诱导的大鼠心律失常均具有 显著对抗作用， 亦明显提高给哇巴因后豚鼠出现 VP、 VT、 VF及 CA时哇巴因的用量， 其作用与阳性药普奈洛尔相当。 而且盐酸盐的作用略高于碱基（本发明的化合物） 结论： 本发明化合物及其盐酸盐具有抗心律失常作用。
1 材料与方法 1.1 动物 Wistar大鼠， 雌雄各半， 体重 205〜250g， 由吉林大学白求恩医学院实验动 物中心提供， 动物合格证号： SCXK (吉） 2007-0003; EWG/B 豚鼠， 雌雄各半， 体重 300〜350g， 由吉林大学白求恩医学院实验动物中心提供， 合格证号为： SCXK (吉） 2007-0004。
1.2药品 本发明化合物及其盐酸盐由长春华洋高科技有限公司提供， 批号 20091105 (本发明的化合物）， 20091105-1 (本发明的化合物的盐酸盐） 实验时以 0.5%的羧甲基 纤维素钠配制成所需浓度使用； 普奈洛尔片， 10 mg/片， 天津力生制药股份有限公司产 品， 批号 20080511。
1.3 乌头碱（AconWne)诱导大鼠心律失常 60只 Wistar大鼠随机分为 6组， 即： 对照 组、 阳性药普奈洛尔组、 本发明化合物及其盐酸盐 （200、 100mg/kg) 高、 低剂量组， 每组 10只。 各组灌胃给药后 50min， 以 10%水合氯醛腹腔注射麻醉， 仰位固定， 记录 II导联正常心电图。 舌下静脉注射乌头碱 20μ§/1¾， 观察心电图变化， 分别记录给乌头 碱后大鼠室性早搏（VP)、 室性心动过速（VT)、 心室颤动 （VF)及心脏停搏（CA) 的 发生时间。
1.4 哇巴因 （Uabaina)诱导豚鼠心律失常 36只豚鼠随机分为 6组， 即： 对照组、 阳 性药普奈洛尔组、 本发明化合物及其盐酸盐 （200、 100mg/kg) 高、 低剂量组， 每组 6 只。 各组灌胃给药后 50min， 以 10%水合氯醛腹腔注射麻醉， 仰位固定， 分离颈外静脉 后插管接微量恒速输液器， 记录 II导联正常心电图。 按 5 μ§/ηώι剂量由颈外静脉恒速注 入哇巴因， 观察心电图变化， 分别记录给哇巴因后豚鼠出现 VP、 VT、 VF及 CA时哇巴 因的用量。
1.5 统计学分析 实验数据用 SPSS 10.0 统计软件处理， 以 X 表示， 组间比较均采用组 间差异比较 t检验。
2 结 果
2.1 本发明化合物及其盐酸盐对大鼠乌头碱性心律失常的影响
与对照组比较， 阳性药普奈洛尔 10 mg/kg 能明显延长给乌头碱后大鼠室性早搏
(VP)、室性心动过速（VT)、心室颤动 (VF)及心脏停搏 (CA)的发生时间 (p<0.01 ); 本发明化合物及其盐酸盐低、 高剂量组均能明显延长给乌头碱后大鼠 VP、 VT、 VF及
CA的发生时间 （p<0.01〜p<0.001 )， 其作用与阳性药普奈洛尔相当， 见表 1。
表 1.本发明化合物及其盐酸盐对大鼠乌头碱性心律失常的影响 （n=10，x±s) 剂量 发生时间 （秒）
组 别
(mg/kg) VP VT VF CA 对照组 0 8.3士3.1 51.9士14.9 287.0士 53.2 562.0士 150.8 普奈洛尔 10 23.6士 6.9*** 101.6士 32.5*** 705.6±233.2*** 913.7士 208.6***
100 16.9±8.3** 82.7士 21.0** 621.6士 203.7*** 910.1士 276.5** 本发明化合物
200 20.7士 6.9*** 95.6士 20.6*** 650.4士 193.3*** 905.7士170.3 本发明化合物 100 17.3士 7.8** 84.4士19.0** 640.4士 217.3*** 907.2士 250.6** 盐酸盐 200 22.6士 6.1*** 98.6士 21.3 660.2士 204.7*** 911.2士 186.4** 与对照组比较 *p<0.05， **p<0.01， ***p<0.001
2.2 豚鼠哇巴因性心律失常的心电图改变
与对照组比较，阳性药普奈洛尔 10 mg/kg能明显提高给哇巴因后豚鼠出现 VP VT VF及 CA时哇巴因的用量（p<0.05 p<0.001 ); 本发明化合物及其盐酸盐低、 高剂量组 均能明显提高给哇巴因后豚鼠出现 VP VT VF 及 CA 时哇巴因的用量 （p<0.05 p<0.001 ), 其作用与阳性药普奈洛尔相当， 见表 2 表 2.本发明化合物对豚鼠哇巴因性心律失常的影响 （n=6 x±S) 剂量 哇巴因用 t ( g/kg)
组 别
(mg/kg) VP VT VF CA 对照组 0 115.6士 28.6 135.8士19.2 153.9士18.8 219.2士 37.8 普奈洛尔 10 201.3士 55.6** 240.7士 48.78*** 323.2士71.4*** 390.6士 64.4*** 本发明化合 100 174.9士41.7* 184.1士 28.8* 230.5士 46.4 283.0士 46.5* 物 200 185.5士24.8** 228.3士 36.6*** 294.5士51.9*** 371.3士 69.6 本发明化合 100 171.8士 38.4* 189.7士 30.3* 235.3士 36.3** 280.3士41.5* 物盐酸盐 200 189.5士25.4** 230.4士 35.3*** 298.7士 49.1 370.4士 66.7** 与对照组比较 *p<0.05， **p<0.01， ***p<0.001
3 讨 论
药物可诱导不同类型的心律失常。 乌头碱可激活心肌细胞钠通道， 加速心肌细胞 Na+内流， 促使细胞膜去极化， 诱发异位节律点而导致多源性室性心律失常。 哇巴因可 直接抑制 Na+ K+-ATP酶， 使心肌细胞内失钾， 导致心肌组织的静电位及最大舒张电位 减小， 引起心肌自律性增高， 使蒲肯野纤维与心室肌结合部产生单向传导阻滞， 而引起 折返。 中毒量的哇巴因可引起暂时性去极化， 导致振荡性后电位而引起异位节律， 表现 为室性早搏、 室性心动过速、 心室颤动及心脏停搏。 本实验结果证实，本发明化合物及其盐酸盐对乌头碱诱导大鼠心律失常及哇巴因诱 导的豚鼠心律失常均具有显著对抗作用， 与阳性药普奈洛尔相当。 而且盐酸盐的作用略 高于碱基 （本发明化合物）。
目的 2: 观察本发明化合物对大鼠冠脉结扎诱发实验性心律失常的影响。
方法： 制备大鼠冠脉结扎诱发实验性心律失常模型， 本发明化合物按 50、 100、 200mg/kg剂量给药， 阳性药物组给予维拉帕米 50mg/kg， 对照组给予 0.5%的羧甲基纤 维素钠，各组均灌胃给药 1次。记录冠脉结扎后大鼠室性早搏 (VP)、室性心动过速 (VT)、 心室颤动 （VF) 及心脏停搏 （CA) 的发生时间及发生率。
结果： 与假手术组比较， 模型组大鼠的 VP、 VT、 VF及 CA的发生时间均明显缩 短。 与模型组比较， 本发明化合物高剂量组可使 VP、 VT、 VF及 CA发生时间均明显延 长， 小剂量组可使 VP及 CA发生时间明显延长。 高剂量组的作用效果与阳性药维拉帕 米相当。 此外， 与假手术组比较， 模型组大鼠 VT、 VF及 CA的发生率均明显增加。 与 模型组比较， 高剂量组可使 VT、 VF及 CA的发生率均明显降低， 小剂量组对 VT、 VF 及 CA的发生率均无明显影响。 本发明化合物高剂量组的作用效果与阳性药维拉帕米相 当。
结论： 本发明化合物对大鼠冠脉结扎诱发实验性心律失常均具有对抗作用， 与阳性 药维拉帕米相当。
1 材料与方法
1.1 动物 Wistar大鼠， 雌雄各半， 体重 215〜250g， 由吉林大学白求恩医学院实验动 物中心提供， 动物合格证号： SCXK (吉） 2007-0003。
1.2药品 本发明化合物由长春华洋高科技有限公司提供， 批号 20091105， 实验时以 0.5%的羧甲基纤维素钠配制成所需浓度使用； 盐酸维拉帕米片， 40 mg/片， 天津市中央 药业有限公司产品， 批号 030301。
1.3 统计学分析 实验数据用 SPSS 10.0 统计软件处理， 以 x±s表示， 组间比较采用组 间差异比较 t检验， 发生率比较采用 2检验。
2 结 果
2.1 对冠脉结扎致大鼠心律失常发生时间的影响
与假手术组比较，模型组大鼠的 VP、 VT、 VF及 CA的发生时间均明显缩短（p<0.01 或 p<0.001 )。 与模型组比较， 本发明化合物中、 高剂量组可使 VP、 VT、 VF及 CA发 生时间均明显延长 （p<0.05〜p<0.001 )， 小剂量组可使 VP 及 CA发生时间明显延长
(p<0.05 )o 高剂量组的作用效果与阳性药维拉帕米相当， 见表 3。
表 3. 本发明化合物对大鼠冠脉结扎后心律失常发生时间 的影响（ x±s) 发生时间 （秒）
组 别 剂量 n
(mg/kg) VP VT VF CA 假手术组 0 15 1059.1士 371.8 1200.0士 0.0 1200.0士 0.0 1200.0±0.0 模型组 0 18 32.1士13.5### 621.3士 450.8腳 770.1士417.1### 948.0士 282.7## 化合物 50 14 82.3士79.0* 773.8士 344.3 930.5士 379.4 1141.8士 161.9*
100 14 90.1±39.7*** 920.5士 270.6* 1148.3士 193.6** 1163.4士124.6*
200 16 107.3士 67.9 1043.2士 247.1 1115.0士 138.8** 1176.4士 729.2** 维拉帕米 50 17 868.0士 530.4*** 1166.4士 138.2*** 1176.0士 98.9*** 1157.9士 250.5* 与假手术组比较 ##ρ<0.01， ###ρ<0·001 与模型组比较 *p<0.05， **p<0.01， ***p<0.001
2.2 对冠脉结扎致大鼠心律失常发生率的影响
与假手术组比较， 模型组大鼠 VT、 VF及 CA的发生率均明显增加 （p<0.01 ); 与 模型组比较，本发明化合物中、高剂量组可使 VT、VF及 CA的发生率均明显降低 (p<0.05 或 p<0.01 )， 小剂量组对 VT、 VF及 CA的发生率均无明显影响 （p>0.05 )。 高剂量组的 作用效果与阳性药维拉帕米相当， 见表 4。
表 4. 本发 明 化合物对 大 鼠 冠脉 结 扎后 心律 失常发 生率 的 影 响 心律失常发生率 （％)
组 别 剂量 n
(mg/kg) VT VF CA 假手术组 0 15 0 0 0
模型组 0 18 83.3## 61.1冊 50.0#* 化合物 50 14 42.8 35.7 21.4
100 14 28.6* 14.3* 14.3*
200 16 12.5** 12.5* 12.5* 维拉帕米 50 17 5.9** 5.9** 23.5 与假手术组比较， #p<0.05， ##p<0.01 ; 与模型组比较 *p<0.05， **p<0.01
3 讨 论
本研究在观察本发明化合物对抗药物 （乌头碱及哇巴因） 诱导大鼠 Na+性心律失常 及豚鼠 K+性心律失常的基础上， 进一步制备大鼠冠脉结扎诱发实验性心律失常模型， 观察化合物对 Ca2+性心律失常的对抗作用。
实验结果证实，本发明化合物对大鼠冠脉结扎诱发的实验性心律失常均具有明显对 抗作用， 且与阳性药维拉帕米相当。
目前， 药理学家和临床心脏病专家们一致认为， 一个理想的抗心律失常药物应对最 佳靶点有作用， 且至少对两种或两种以上的离子通道有作用[1' 2]。 本研究揭示了本发明 化合物及其盐酸盐对两种药物诱发的实验性心律失常及冠状动脉结扎诱导的心律失常 均具有明显对抗作用， 其作用强度分别与阳性药普萘洛尔及维拉帕米相当， 值得深入开 发利用。 并且其抗心律失常的作用机制也有待深入阐明。
上述实验研究结果表明， 本发明的 1，2，3，4，5，6，7，8-八氢 -9-苯乙酰胺基吖啶及其盐具 有抗心律失常等活性， 可开发成具有上述功能活性的临床治疗药物。
本发明的药物组合物包括作为活性成分的治疗有效量的具有上述结构式的 1，2，3，4，5，6，7，8-八氢 -9-苯乙酰胺基吖啶及其盐， 以及一种或多种医药上可接受的载体和 / 或赋形剂。
根据本发明的一个优选实施方案， 所说的药物组合物除含有作为基本活性成分， 还 可含有一种或多种具有相似或协同活性的其他天然的， 或化学合成的或重组产生的化合 物。所说的具有相似或协同活性的其他成分包括但不只限于具有外周血管特别是脑血管 扩张活性的成分， 或具有抗心率不齐活性等的其他活性药物成分。
本发明的另一个目的是提供用于治疗上述多种疾病的药物组合物，所说的药物组合 物包括作为活性成分的治疗有效量的具有上述结构式的 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8-八氢 -9-苯乙胺基吖啶及其盐， 以及一种或多种医药上可接受的载体和 /或赋形剂。
可以使用制药工业领域已知的任何方法 （例如参见 Remington's Pharmaceutical Sciences， Mack Pub. Co., Easton, Pa., 1980), 以适于口服或非口服给药的单位计量形式 制备本发明的药物组合物。 适于胃肠道外给药的制剂可含有无菌水或盐水、 聚乙二醇、 油和氢化萘等常用的赋形剂。 特别是， 可以使用生物相容的、 生物可降解的丙交酯聚合 物、 丙交酯 /乙交酯共聚物、 聚氧乙烯 /聚氧丙烯共聚物作为赋形剂， 以控制活性成分的 释放。 可用于本发明药物组合物的其他释放系统包括乙烯 -乙烯乙酸酯共聚物颗粒、 渗 透泵、可植入的输注系统或质脂体等。吸入给药的制剂可含有乳酸、脱氧胆酸等赋形剂。 其他胃肠道外给药的制剂中， 例如直肠给药的制剂可含有水杨酸、 含服给药的制剂可含 有甘胆酸盐。
具体地说， 可以使用乳糖、 葡萄糖、 蔗糖、 甘露醇和甲基纤维素等赋形剂， 淀粉、 海藻酸钠、 羧甲基纤维素钙和结晶纤维素等崩解剂， 硬脂酸镁和滑石等润滑剂， 明胶、 聚乙烯醇、 聚乙烯吡咯烷酮、 甲基纤维素和羟丙基纤维素等黏结剂， 和蔗糖脂肪酸酯、 山梨醇脂肪酸酯等表面活性剂， 以及着色剂、 甜味剂、 香料、 分散剂等辅助成分， 以常 规方法制备片剂。
可以使用乳糖和甘露醇等赋形剂， 淀粉等崩解剂， 明胶等黏结剂， 以常规方法制备 颗粒剂。或者， 可以使用乳糖和蔗糖等赋形剂， 以常规方法制备粉末剂。使用明胶、水、 蔗糖、 阿拉伯胶、 山梨醇、 甘油、 结晶纤维素、 硬脂酸镁和滑石等， 以常规方法制备胶 可以使用水、 生理盐水、 植物油 （如橄榄油和花生油）、 油酸乙酯和丙二醇等溶剂， 苯甲酸钠， 水杨酸钠和氨基甲酸乙酯等增溶剂， 氯化钠和葡萄糖等等渗剂， 青霉素和链 霉素及其他抗真菌剂等抗生素， 苯酚、 甲酚、 对位羟基苯甲酸酯、 三氯叔丁醇、 度米酚 和山梨酸等防腐剂， 抗坏血酸和焦磷酸钠等抗氧化剂， 以常规方法制备可注射剂。 在任 何情况下，所说的可注射制剂均应是无菌和可流动并适于通过注射器注射给药的。另外， 在生产、 运输和储存条件下， 所说的制剂还必须是稳定的， 并能够对抗细菌和真菌等微 生物的污染。
为了制备适于局部给药的制剂， 例如可以将有效量的 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8-八 氢 -9-苯乙酰胺基吖啶及其药学可接受的盐溶解于水或其他适当的载体或介质中，并与适 当的透皮吸收剂如二甲基亚砜或月桂氮卓酮混合， 制成喷雾剂或气雾剂。 另外， 也可以 使用甘油、 硬脂酸镁、 聚乙二醇、 聚丙烯酰胺、 胆固醇、 卵磷脂、 甲基纤维素或羧甲基 纤维素、 滑石粉、 乳糖、 葡聚糖、 淀粉等赋形剂， 将本发明的药物组合物制成适于局部 或通过皮肤或粘膜吸收给药的乳剂、 霜剂、 软膏、 凝胶剂或栓剂 （如阴道栓剂或直肠栓 剂）。
另外， 也可使用制药工业中已知的方法和辅助成份， 将本发明的药物组合物制成微 胶囊剂或脂质体包裹剂。
在本发明的药物组合物中， 除了含有作为基本活性成分的 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8-八氢 -9-苯乙酰胺基吖啶及其药学可接受的盐外， 还可以分别含有一种或多种合成的、 天然的或重组产生的与本发明相容的其他活性成分。 例如， 这些活性成分包括但不只限 于同样具有乙酰胆碱酯酶抑制活性、 改善中枢神经系统中胆碱能传递活性、 毒蕈碱 (MUSCARINIC)受体刺激活性以及脑血管扩张活性的成分；外周血管特别是脑血管扩 张活性的成分； 或具有抗心率不齐， 或抗抑郁等活性的其他活性药物成分。
一般说来， 本发明药物组合物的口服给药剂量为 0.1-100mg/kg/天， 较好为 l-80mg/kg/天， 最好为 5-50mg/kg/天； 腹腔内或肌肉内注射给药剂量为 0.05-100mg/kg/ 天，较好为 0.1-80m/kg/天，最好为 0.5-50mg/kg/天;静脉内注射给药剂量为 0.01-100mg/kg/ 天， 较好为 0.05-80mg/kg/天， 最好为 0.1-50mg/kg/天。 当然， 本领域技术人员可以理解 到， 为有效地治疗病人所需的 确切的给药剂量应根据待治疗的病症或病理状态的性质、 严重程度、 病人的年龄、 体重和一般健康状态， 所用药物的剂型、 病人对所用药物的敏 感性和耐受性， 以及所使用给药途径等因素， 按照个体化的原则由临床医生确定。
本发明的积极效果在于： 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8-八氢 -9-苯乙酰胺基吖啶及其盐， 为一种新的化合物， 用于制备治疗心血管疾病药物， 进一步增加和提高药物的生物学活 性、 降低药物的毒性、 便于药物的吸收和其在体内的缓慢释放。
附图说明
图 1为 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8-八氢 -9-苯乙酰胺基吖啶核磁氢谱图；
图 2为 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8-八氢 -9-苯乙酰胺基吖啶红外谱图。
图 3为 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8-八氢 -9-苯乙酰胺基吖啶盐酸盐核磁氢谱图； 图 4为 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8-八氢 -9-苯乙酰胺基吖啶盐酸盐红外谱图。
具体实施方式
下列实施例旨在进一步举例说明，而不是限制本发明。本领域技术人员可以理解到， 在不背离本发明的精神和原则的前提下，对本发明的任何平行改变和改动都将落入本发 明的待批权利要求范围内。
实施例 1:
化合物 1，2，3，4，5，6，7，8-八氢 9-苯乙酰胺基吖啶的合成
Figure imgf000010_0001
称取 5.0g 9-氨基 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8-八氢吖啶、 3.36g苯乙酸加入反应瓶， 然 后加入多磷酸 25ml， 开始加热， 温度达到 110〜130°C， 反应时间为 5小时。 反应结束， 加入约 1000ml水溶解。然后用氢氧化钾溶液调节 PH=5〜6出现白色沉淀，将沉淀过滤， 干燥。 然后用甲醇、 丙酮重结晶过滤即得所需的题目化合物。
分子式： C21H24N20 0; 分子量： 338.2， 熔点 (°C): 234-236。 该化合物的核磁氢 谱和红外谱图见图 1、 图 2， 核磁氢谱数据： 9.50 (1H), 7.25-7.35 (5H)， 3.65 (2H)， 2.70 (4H)， 2.50 ( 4H ) ， 1.72 ( 4H ) ， 1.63 ( 4H ) ， 红 外 光 谱 数 据 ： 3217c.，3161，3089，3065，3017，1648c.，1587，1561，1529c.，1495，1 42，1356，736，697。 实施例 2:
化合物 1，2，3，4，5，6，7，8-八氢 9-苯乙酰胺基吖啶盐酸盐的合成
Figure imgf000011_0001
将 l.Og 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8-八氢 -9-苯乙酰胺基吖啶溶解在最低数量的 HCL 甲醇溶液中， 加入乙醚， 出现白色沉淀， 过滤沉淀物并在 90度条件下烘干， 得白色晶 体， 即为 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8-八氢 -9-苯乙酰胺基吖啶盐酸盐。
分子式： C21H24N2OHCL'0.5H2O; 分子量： 356.90， 熔点（°C): 231-234。 该化合物 的核磁氢谱和红外谱图见图 3、图 4，核磁氢谱数据： 15.27 (1H)， 10.62 (1H)， 7.25-7.40 (5H)， 3.38 (2H)， 2.99 (4H)， 2.58 (4H)， 1.78 (4H)， 1.70 (4H)， i W : 3375 , 3275, 3069, 3008， 2624c., 1921, 1694c.， 1631, 1604, 1551， 1488c.， 1436, 1351, 1239, 1147, 741, 698。

Claims

1、一种具有下列结构通式的 1， 2， 3， 4， 5, 6， 7, 8_八氢 _9_苯乙酰胺基吖 啶及其药学可接受的盐：
结构通式：
Figure imgf000012_0001
分子式： C21H24N20 · ¾0， 分子量： 338. 20， 熔点（°C ) : 234-236。
2、 权利要求 1所述的药学可接受的盐为盐酸盐， 结构式如下:
Figure imgf000012_0002
分子式： C21H24N2O'HCL'0.5H2O;分子量： 356.90，熔点（°C): 231-234。
3、 权利要求 1所述 1， 2， 3， 4， 5, 6， 7, 8_八氢 -9-苯乙酰胺基吖啶的制备 方法， 包括以下步骤：
称取 5.0g 9-氨基 1， 2， 3， 4， 5, 6， 7, 8-八氢吖啶、 3. 36g苯乙酸加入反应 瓶， 然后加入多磷酸 25ml， 加热温度至 110〜130°C， 反应 5小时； 反应结 束， 加入约 1000ml水溶解； 用氢氧化钾溶液调节 PH=5〜6出现白色沉淀， 将沉淀过滤， 干燥， 用甲醇、 丙酮重结晶， 过滤， 即得化合物。
4、权利要求 2所述 1， 2， 3， 4， 5, 6， 7, 8_八氢 _9_苯乙酰胺基吖啶盐酸盐 的制备方法， 包括以下步骤：
l.Og 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8-八氢 -9-苯乙酰胺基吖啶溶解在最低数 量的 HCL甲醇溶液中， 加入乙醚， 出现白色沉淀， 过滤沉淀物并在 90°C 条件下烘干， 得白色晶体， 即为 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8-八氢 -9-苯乙酰 胺基吖啶盐酸盐。
5、权利要求 1所述 1, 2, 3， 4, 5, 6, 7, 8_八氢 -9-苯乙酰胺基吖啶在制备 治疗心律失常疾病药物中的用途。
6、权利要求 2所述 1， 2， 3， 4， 5, 6, 7, 8_八氢 _9_苯乙酰胺基吖啶盐酸盐 在制备治疗心律失常疾病药物中的用途。
PCT/CN2011/079272 2010-09-10 2011-09-02 1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶及制备方法和药用用途 WO2012031534A1 (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13/700,395 US8722701B2 (en) 2010-09-10 2011-09-02 1,2,3,4,5 6,7,8-octohydro-9-phenylacetamidoacridine, the preparation method and medical use thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010277579.8 2010-09-10
CN2010102775798A CN102219740B (zh) 2010-09-10 2010-09-10 1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶及制备方法和药用用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012031534A1 true WO2012031534A1 (zh) 2012-03-15

Family

ID=44776473

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2011/079272 WO2012031534A1 (zh) 2010-09-10 2011-09-02 1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶及制备方法和药用用途

Country Status (3)

Country Link
US (1) US8722701B2 (zh)
CN (1) CN102219740B (zh)
WO (1) WO2012031534A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104326979B (zh) * 2014-09-30 2015-12-30 广西中医药大学 2-甲基-9-吖啶（对甲氧基苯甲酰胺基）硫脲及其制备方法和用途
CN109734663B (zh) * 2019-01-31 2020-10-13 长春华洋高科技有限公司 吖啶衍生物的新晶型、制备方法及其应用
CN109651248A (zh) * 2019-01-31 2019-04-19 长春华洋高科技有限公司 琥珀八氢氨吖啶新晶型及其制备方法和用途
CN112255224B (zh) * 2020-11-30 2022-08-09 郑州原理生物科技有限公司 吖啶类化合物中信号杂质硫酸根离子的检测方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0282959A2 (en) * 1987-03-17 1988-09-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted 9-amino-tetrahydro-acridines and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
US5397785A (en) * 1989-11-08 1995-03-14 Mitsubishi Kasei Corporation 4-acylaminopyridine derivative
US5767126A (en) * 1991-06-18 1998-06-16 Marchbanks; Roger Michael Alzheimer's disease treatment with tacrine metabolites
CN1523016A (zh) * 2003-02-18 2004-08-25 长春华洋高科技有限公司 吖啶衍生物及其应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL87861A0 (en) * 1987-10-05 1989-03-31 Pfizer 4-aminopyridine derivatives
DE3889302T2 (de) * 1987-12-03 1994-10-20 Mitsubishi Chem Ind 9-(Acylamino)tetrahydroacridinderivate und wahrnehmungssteigernde Mittel davon als aktiver Wirkstoff.
CA2080949A1 (en) * 1991-10-21 1993-04-22 Cyrus John Ohnmacht Therapeutic agents

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0282959A2 (en) * 1987-03-17 1988-09-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted 9-amino-tetrahydro-acridines and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
US5397785A (en) * 1989-11-08 1995-03-14 Mitsubishi Kasei Corporation 4-acylaminopyridine derivative
US5767126A (en) * 1991-06-18 1998-06-16 Marchbanks; Roger Michael Alzheimer's disease treatment with tacrine metabolites
CN1523016A (zh) * 2003-02-18 2004-08-25 长春华洋高科技有限公司 吖啶衍生物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN102219740B (zh) 2013-02-13
US20130158065A1 (en) 2013-06-20
US8722701B2 (en) 2014-05-13
CN102219740A (zh) 2011-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2094673B1 (en) Compounds and methods for inhibiting the interaction of bcl proteins with binding partners
KR101536023B1 (ko) 조합된 ｓｅｒｔ, ５－ｈｔ３ 및 ５－ｈｔ１ａ 활성을 가진 화합물의 치료 용도
CN102056923A (zh) 利伐沙班和丙二酸的新的共晶体化合物
JPS5995269A (ja) 抗てんかん性医薬品
WO2012031534A1 (zh) 1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶及制备方法和药用用途
AU2008259864C1 (en) Methods and compositions for administration of Oxybutynin
WO2022037512A1 (zh) 血管紧张素ii受体拮抗剂代谢产物与nep抑制剂的复合物的心衰应用
CA3133189A1 (en) Methods of treating influenza in subjects with influenza and a complication risk factor
CN113698345A (zh) 作为钾通道调节剂的化合物及其制备和应用
US8415390B2 (en) Methods and compositions for administration of oxybutynin
TWI462915B (zh) 一種組織胺ｈ３受體拮抗劑的新穎富馬酸鹽
JP2951344B2 (ja) 化学療法における毒性特性の改良
CN116925087A (zh) 一类二芳基四甘脲羧酸盐及其用途
JPH0269417A (ja) 精神分裂病治療用組成物
CN113786405B (zh) 四氢小檗红碱在制备心脏保护药物中的用途
WO2013053287A1 (zh) 一种丁苯酞的衍生物及其制法和用途
WO2022233310A1 (zh) 丹酚酸a盐水合物、其制备方法及用途
WO2010130147A1 (zh) 乳酸咯萘啶及其药物组合物和用途
CN108774220B (zh) 用于治疗心肌缺血的化合物及其应用
CN115124420A (zh) 大黄酸与苦参碱共晶物水合物及制备方法和其组合物与用途
JPH0333715B2 (zh)
WO2005037841A1 (fr) Concentricolide et ses derives, preparation associee et compositions pharmaceutiques contenant celui-ci et utilisations correspondantes
WO2008154801A1 (fr) Dérivé d&#39;acide trans-cinnamique, son procédé de préparation et son utilisation
AU2014296477A1 (en) Method of treating hypertrophic cardiomyopathy
WO2019065532A1 (ja) Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11823057

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13700395

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 11823057

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1