TW202114652A - 血管緊張素ii受體拮抗劑代謝產物與nep抑制劑的複合物的新心衰用途 - Google Patents

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Abstract

本發明屬於藥物應用技術領域，涉及血管緊張素II受體拮抗劑代謝產物與NEP抑制劑的複合物的新心衰用途，具體涉及所述複合物在製備用於射血分數降低的心衰（HFrEF）的藥物用途。

Description

血管緊張素II受體拮抗劑代謝產物與NEP抑制劑的複合物的新心衰用途
本發明屬於藥物應用技術領域，涉及血管緊張素II受體拮抗劑代謝產物與NEP抑制劑的複合物的新心衰用途，具體涉及所述複合物在製備用於射血分數降低的心衰的藥物用途。
心衰是各種心臟疾病的嚴重表現或晚期階段，死亡率和再住院率居高不下。發達國家的心衰患病率為1.5%～2.0%，≥70歲人群患病率≥10%。2003年的流行病學調查顯示，我國35～74歲成人心衰患病率為0.9%。我國人口老齡化加劇，冠心病、高血壓、糖尿病、肥胖等慢性病的發病呈上升趨勢，醫療水準的提高使心臟疾病患者生存期延長，導致我國心衰患病率呈持續升高趨勢。對國內10714例住院心衰患者的調查顯示：1980、1990、2000年心衰患者住院期間病死率分別為15.4%、12.3%和6.2%，主要死亡原因依次為左心衰竭(59%)、心律失常(13%)和心臟性猝死(13%)。China-HF研究顯示，住院心衰患者的病死率為4.1%。
WO2007056546A1公開了一種纈沙坦（Valsartan）-沙庫匹曲（Sacubitril）的鈉鹽複合物（LCZ696）及其製備方法，於2017年在中國獲批上市，商品名：諾欣妥®，用於心力衰竭。其分子結構單元如下：
Figure 02_image001
另外，WO2017125031A1公開了一系列由血管緊張素受體拮抗劑代謝產物（EXP3174）與NEP抑制劑（Sacubitril）的複合物，且對射血分數保留的心力衰竭HFpEF表現一定效果，其分子結構單元如下：
Figure 02_image003
可知，尋找一種針對射血分數降低的心衰具有好的治療效果的針對性藥物至關重要。
鑒於現有技術存在的技術問題，本發明提供了血管緊張素II受體拮抗劑代謝產物與NEP抑制劑的複合物（或者稱之為“超分子絡合物”）在製備用於射血分數降低的心衰的藥物用途，所述複合物的結構單元如下：
具體地，所述射血分數降低的心衰是指《中國心力衰竭診斷和治療指南》2018-心力衰竭的分類和診斷標準表1所定義的HFrEF。 [表1] 心力衰竭的分類和診斷標準
診斷標準 HFrEF HFmrEF HFpEF
1 症狀和/或體徵 症狀和/或體徵 症狀和/或體徵
2 LVEF＜40% LVEF 40%~90% LVEF≥50%
3   利鈉肽升高，並符合以下至少1條: (1)左心室肥厚和/或左心房擴大，(2) 心臟舒張功能異常 利鈉肽升高，並符合以下至少1條: (1)左心室肥厚和/或左心房擴大，(2) 心臟舒張功能異常
備註 隨機臨床試驗主要納入此類患者，有效的治療已得到證實。 此類患者臨床特徵、病理生理、治療和預後尚不清楚，單列此組有利於對其展開相關研究。 需要排除患者的症狀是由非心臟疾病引起的，有效的治療尚未明確。
注: HFrEF為射血分數降低的心力衰竭，HFmrEF為射血分數中間值的心力衰竭，HFpEF為射血分數保留的心力衰竭，LVEF為左心室射血分數；利鈉肽升高為B型利鈉肽(BNP)＞35 ng/L和/或N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)＞125 ng/L；心臟舒張功能異常指標見心力衰竭的診斷和評估中的經胸超聲心動圖部分
作為本發明的一種優選技術方案，所述藥物是指應用於患有所述射血分數降低的心衰的患者；根據本發明的實驗結果及前體藥物的應用量推算，所述藥物的單劑量形式是指以（aEXP3174·bAHU377）的總品質計約含有60毫克和500毫克之間的所述複合物，包括但不限於60 mg、70 mg、80 mg、90 mg、100 mg、110 mg、120 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、180 mg、190 mg、200 mg、210 mg、220 mg、230 mg、240 mg、250 mg、260 mg、270 mg、280 mg、290 mg、300 mg、310 mg、320 mg、330 mg、340 mg、350 mg、360 mg、370 mg、380 mg、390 mg、400 mg、410 mg、420 mg、430 mg、440 mg、450 mg、460 mg、470 mg、480 mg、490 mg、500 mg。
作為本發明的一種更為優選技術方案，所述藥物的單劑量形式含有60、120、180、240、300、360、420、480毫克的所述複合物。
在一種實施方案中，單劑量形式是指日劑量形式，給予患者含有60毫克/天至500毫克/天的所述複合物，所述給藥次數包括但不限於1天1次，1天2次，1天3次，1天4次等。所述劑量是指藥物應用的起始劑量或者維持劑量，在高血壓的應用中，通常起始劑量低於維持劑量。所述劑量針對特殊情況的難治高血壓患者，可能適當提高使用劑量。
具體的，所述推算方法包括按照前體藥物日用量計算，EXP3174為阿利沙坦酯的體內代謝物，已上市藥物通用名稱：阿利沙坦酯片，英文名稱：Allisartan Isoproxil Tablets，商品名稱：信立坦，使用劑量為每天240 mg。
其中，阿利沙坦酯的分子式為C27 H29 ClN6 O5 ，分子量為553.0；而EXP3174的分子式為C22 H21 ClN6 O2 ，分子量約為436.9； AHU377的分子式為C24 H29 NO5 ，分子量約為411.5，複合物的日用量應相當於使用阿利沙坦酯的日用量，所以，推算得到前述的複合物的單劑量形式。
由射血分數下降的犬心衰模型資料，推測人體起效劑量在100 mg/天，劑量使用範圍在60 mg/天~500 mg/天。
所述藥物是適於口服的固體製劑，優選口服的片劑或膠囊，可以是多個片及多個膠囊的藥物總量為60毫克至500毫克。
所述藥物的所述複合物可以通過現有技術已知的方法獲得，其中，WO2017125031A1公開的複合物及其製備方法引入本發明。
作為本發明的一種更為優選技術方案，a:b的值選自1:0.25，1:0.5，1:1，1:1.5，1:2，1:2.5，1:3，1:3.5，1:4。
作為本發明的一種更為優選技術方案，所述複合物的結構單元如下：（EXP3174·AHU377）·xCa·nH2 O或者
Figure 02_image003
，其中x為0.5~2之間的數值；n為0~3之間的數值。
作為本發明的一種更為優選技術方案，x選自0.5、1、1.5、2。
作為本發明的一種更為優選技術方案，所述複合物的結構單元如下：（EXP3174·AHU377）·1.5Ca·nH2 O或者（EXP3174·AHU377）·2Ca·nH2 O，其中n為1~3之間的任意數值。
作為本發明的一種更為優選技術方案，n選自0.5、1、1.5、2、2.5、3。
作為本發明的一種更為優選技術方案，所述複合物選自：（EXP3174·AHU377）·1.5Ca·1H2 O；（EXP3174·AHU377）·1.5Ca·1.5H2 O；（EXP3174·AHU377）·1.5Ca·2H2 O；（EXP3174·AHU377）·1.5Ca·2.5H2 O；（EXP3174·AHU377）·1.5Ca·3H2 O；（EXP3174·AHU377）·2Ca·1H2 O；（EXP3174·AHU377）·2Ca·1.5H2 O；（EXP3174·AHU377）·2Ca·2H2 O；（EXP3174·AHU377）·2Ca·2.5H2 O；（EXP3174·AHU377）·2Ca·3H2 O。
本領域的技術人員可以理解，在超分子絡合物（複合物）的單位晶胞中，所述阿利沙坦酯代謝產物（EXP3174）、AHU377、鈣離子（Ca2+ ）和溶劑分子會以數個結構單元的形式填充於其中。
本發明所述超分子絡合物（複合物）區別于兩種活性成分通過簡單的物理混合得到的混合物。所得超分子絡合物（複合物）的XRD譜圖明顯區別於EXP3174和AHU377鈣鹽的XRD譜圖，其在各溶劑（諸如水、乙醇、乙醇-水等）中的溶解性能也存在明顯區別，在其他各項理化性質諸如吸濕性、熔點、紅外譜圖等均存在明顯差異。
本發明相對于現有技術具有如下的優點及有益效果：
1. 本發明提供了一系列由阿利沙坦酯代謝產物（EXP3174）與腦啡肽酶抑制劑（AHU377）具有雙重作用的超分子絡合物（複合物）用於射血分數降低的心衰的藥物用途，同等劑量下相對於使用LCZ696具有明顯更好的效果；
2. 本發明複合物在射血分數下降犬模型的效果優於射血分數保留犬模型中的效果，由此可見，本發明藥物組合物針對射血分數降低的心衰具有特異的選擇性，是根據現有技術難以預計的。
3. 本發明複合物相對於EXP3174+AHU377物理混合物更好的效果，充分說明複合物的使用相對於藥物物理組合使用具有明顯的優勢。
下面結合實施例對本發明作進一步詳細的描述，但發明的實施方式不限於此。
以下實施例中：
X-射線粉末衍射採用銳影（Empyrean）X射線衍射儀設備檢測，檢測條件：Cu靶Kα射線，電壓40 KV，電流40 mA，發射狹縫1/32°，防散射狹縫1/16°，防散射狹縫7.5 mm，2θ範圍：3°-60°，步長0.02°，每步停留時間40 s。
差示掃描量熱法譜圖採用德國NETZSCH公司DSC204F1差示掃描量熱儀設備檢測，檢測條件：氣氛：N2 ，20 mL/min；掃描程式：從室溫以10 ℃/min升溫至250 ℃，記錄升溫曲線。
水份含量採用德國NETZSCH公司TG209熱重分析儀設備檢測，檢測條件：氣氛：N2 ，20 mL/min；掃描程式：室溫-700 ℃，升溫速率：10 ℃/min。
實施例所使用EXP3174通過公司自製，純度98.3%。
實施例所使用AHU377鈣鹽通過公司自製，純度99.4%。
實施例1
AHU377游離酸的製備：
將2.1 g AHU377鈣鹽、40 mL醋酸異丙酯加入250 mL的單口瓶中，室溫下加入2 mol/L鹽酸4.5 mL攪拌溶清。分液，收集有機層，使用20 mL水洗滌有機層兩次；35 ℃下減壓脫溶，得AHU377游離酸。
實施例2
複合物的製備：（按照專利WO2017125031A1的實施例2製備）
Figure 02_image005
室溫下，將依據實施例1方法所得的AHU377游離酸2.36 g、EXP3174 2g與40 mL丙酮加入至250mL三口瓶，溶清；室溫下加入相對於AHU377 1.3當量的氫氧化鈣固體和1 mL水，室溫攪拌10 h，補加40 mL丙酮，再反應8 h，氮氣保護下經布氏漏斗抽濾，固體用丙酮淋洗，得白色固體，35 ℃下真空烘8 h，烘乾得到固體3.5 g（EXP3174·AHU377）3- •1.5Ca2+ •2.5H2 O，HPLC檢測純度為99%。重複試驗，以獲得足夠的藥效實驗用量。
實施例3
複合物的製備：（按照專利WO2017125031A1的實施例3製備）
Figure 02_image007
室溫下，將依據實施例1方法所得的AHU377游離酸2.36 g、EXP3174 2g與40 mL丙酮加入至250 mL三口瓶，溶清；室溫下加入相對於AHU377 1.6當量的氫氧化鈣固體和0.6 mL水，35 ℃攪拌6 h，補加40 mL丙酮，再反應8 h，氮氣保護下經布氏漏斗抽濾，固體用丙酮淋洗，得白色固體，50 ℃下真空烘8 h，烘乾得到固體3.1 g（EXP3174•AHU377）3- •1.5Ca2+ •2H2 O。重複試驗，以獲得足夠的藥效實驗用量。
實施例4
複合物對犬慢性心衰模型中的藥效研究-射血分數降低
4.1方法：動物到達設施後經適應性飼養，超聲心動圖檢查和心電檢查後隨機分組，再開始試驗。手術當天，肌肉注射舒泰（5 mg/kg）麻醉動物，麻醉犬氣管接呼吸機，仰位固定，在第三和第四肋骨間開胸，結紮冠狀動脈左前降支關閉胸腔，縫合皮膚。動物術後恢復3天後，灌胃給予治療藥物，每天一次，連續四周。實驗期間，每日觀察動物生活狀態，對異常狀況進行記錄。給藥42天後，進行超聲心動圖檢查。
4.2造模：手術前一天，動物將禁食過夜。手術當天，動物肌肉舒泰（劑量：5 mg/kg）肌肉注射誘導麻醉；同時肌肉注射硫酸阿托品注射液（劑量：0.5 mg/犬）。動物麻醉後剃淨左側胸部毛；迅速進行氣管插管，接通呼吸機提供人工呼吸並且提供1.5%異氟烷氣體維持麻醉狀態，同時使用監護儀監測血氧飽和度，心率，心電圖，體溫及呼吸頻率等。在前肢皮膚使用70%酒精消毒後，找到頭靜脈，做靜脈插管並留置靜脈給藥通路。使用碘伏及70%酒精對左側胸部皮膚進行消毒無菌處理；鋪無菌手術洞巾；使用無菌手術刀沿第四與第五肋間切開皮膚，止血後使用電刀逐層切開皮下組織，肌肉層，並及時止血。小心打開胸腔膜，暴露肺組織，要避免損傷肺組織；沿第四肋骨下緣逐步擴大手術視野至20-25 cm，使用擴胸器將手術視窗撐大。使用溫生理鹽水浸透的無菌紗布推移並保護肺組織。使用溫生理鹽水浸濕的無菌紗布推移左側心耳，在左側心室與左側心房之間小心暴露並使用鈍性直角鑷游離冠狀動脈左前降支，用4號絲線穿過該動脈，在游離和穿線過程中避免提拉動脈。使用絲線結紮冠狀動脈左前降支，結紮過程中密切觀察動物血氧飽和度，心率，心電圖，體溫及呼吸；如果動物出現室顫等異常情況，立即停止手術操作並通過頭靜脈快速給與利多卡因注射治療（10 mg/kg）。確定胸腔內無出血後，取出保護用紗布，使用7號縫合線穿過第四和第五肋骨縫合胸腔；使用人工按壓方法擴張肺。逐層縫合組織及皮膚。術後保持動物保溫，適當補充生理鹽水；密切觀察血氧飽和度，心率，心電圖，體溫及呼吸變化；關閉氣體麻醉機，直至動物完全恢復自主呼吸後拔除氣管插管。術後肌肉注射痛啡（美洛昔康，0.67 mg/kg）止痛，肌肉注射氨苄西林鈉20 mg/kg抗感染。
4.3分組和給藥：分組前各犬進行超聲心動圖檢查和心電監測，根據射血分數隨機分為5組（每組4-6隻動物），動物造模後3d以後，各組犬灌胃給予相應藥物，每天一次，連續給藥6周。所有手術分為6批進行實驗，每批4-5隻動物，每組0-1隻。各組情況如下表2： [表2]
組號 分組 動物數 給藥劑量 給藥方式 給藥時間
1 假手術組 （Sham） 4 - p.o qd 造模後3d開始，持續六周
2 模型組 （Model） 5 - p.o qd 造模後3d開始，持續六周
3 陽性藥組 (LCZ696) 6 100 mg/kg p.o qd 造模後3d開始，持續六周
4 EXP3174+沙庫巴曲鈣鹽物理混合組 6 EXP3174 52mpk+沙庫巴曲 48mpk p.o qd 造模後3d開始，持續六周
5 本發明複合物 6 100 mg/kg p.o qd 造模後3d開始，持續六周
注：所有給藥劑量以無水游離酸計，本發明複合物採用實施例3獲得的化合物。
4.4實驗結果：慢性心衰的重要表現即為左心室收縮功能降低，是慢性心衰的臨床主要檢測終點。經超聲心動圖檢查可見模型組犬左室射血分數（LVEF）在造模後顯著降低（＜40%），與假手術組相比P＜0.001，能夠較好類比人體臨床射血分數下降的慢性心衰。從表3可以看出，LCZ696組犬終點LVEF為46.45%，顯著高於模型組（P＜0.001）。本發明複合物及物理混合組均能夠升高LVEF，與模型組比較均具有統計學意義（P＜0.001）。同時，100 mpk（mg/kg）本發明複合物與LCZ696等摩爾劑量組對LVEF影響相比藥效更優。具體如下表所示： [表3]化合物對心衰犬終點左心室射血分數的影響（Mean±SD）
組別 動物數 左室射血分數（LVEF） (%)
假手術組 （Sham） 4 66.20±2.83
模型組 （Model） 5 35.82±2.02###
陽性藥組 (LCZ696) 6 46.45±3.39***
EXP3174+沙庫巴曲鈣鹽物理混合組 6 46.34±2.59***
本發明複合物 100mpk 6 51.87±1.01***@$
其中，模型組(Model)的左室射血分數（LVEF）為35.82%，＜40%，說明射血分數降低造模成功，參見圖1所示。 ###P＜0.001，與Sham組相比；*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，與Model組相比；@ P＜0.05，與物理混合相比；$ P＜0.05，與LCZ696組相比 注：本發明複合物採用實施例3獲得的化合物。
從上述結果可見，本發明提供的雙重作用的超分子絡合物（複合物）用於射血分數降低的心衰的藥物用途，同等劑量下相對於使用LCZ696 100mpk具有明顯更好的效果；
本發明複合物相對於EXP3174+AHU377物理混合物更好的效果，充分說明複合物的使用相對於藥物物理組合使用具有明顯的優勢。
實施例5
複合物對犬慢性心衰模型中的藥效研究-射血分數保留
5.1方法：動物到達設施後經適應性飼養，超聲心動圖檢查和心電檢查後隨機分組，再開始試驗。手術當天，肌肉注射舒泰（5 mg/kg）麻醉動物，麻醉犬氣管接呼吸機，仰位固定，在第三和第四肋骨間開胸，結紮冠狀動脈左前降支關閉胸腔，縫合皮膚。動物術後恢復3天後，灌胃給予治療藥物，每天一次，連續2周。實驗期間，每日觀察動物生活狀態，對異常狀況進行記錄。給藥14天後，進行超聲心動圖檢查。
5.2造模:手術前一天，動物將禁食過夜。手術當天，動物肌肉舒泰（劑量：5 mg/kg）肌肉注射誘導麻醉；同時肌肉注射硫酸阿托品注射液（劑量：0.5 mg/犬）。動物麻醉後剃淨左側胸部毛；迅速進行氣管插管，接通呼吸機提供人工呼吸並且提供1.5%異氟烷氣體維持麻醉狀態，同時使用監護儀監測血氧飽和度，心率，心電圖，體溫及呼吸頻率等。在前肢皮膚使用70%酒精消毒後，找到頭靜脈，做靜脈插管並留置靜脈給藥通路。使用碘伏及70%酒精對左側胸部皮膚進行消毒無菌處理；鋪無菌手術洞巾；使用無菌手術刀沿第四與第五肋間切開皮膚，止血後使用電刀逐層切開皮下組織，肌肉層，並及時止血。小心打開胸腔膜，暴露肺組織，要避免損傷肺組織；沿第四肋骨下緣逐步擴大手術視野至20-25 cm，使用擴胸器將手術視窗撐大。使用溫生理鹽水浸透的無菌紗布推移並保護肺組織。使用溫生理鹽水浸濕的無菌紗布推移左側心耳，在左側心室與左側心房之間小心暴露並使用鈍性直角鑷游離冠狀動脈左前降支，用4號絲線穿過該動脈，在游離和穿線過程中避免提拉動脈。使用絲線結紮冠狀動脈左前降支，結紮過程中密切觀察動物血氧飽和度，心率，心電圖，體溫及呼吸；如果動物出現室顫等異常情況，立即停止手術操作並通過頭靜脈快速給與利多卡因注射治療（10 mg/kg）。確定胸腔內無出血後，取出保護用紗布，使用7號縫合線穿過第四和第五肋骨縫合胸腔；使用人工按壓方法擴張肺。逐層縫合組織及皮膚。術後保持動物保溫，適當補充生理鹽水；密切觀察血氧飽和度，心率，心電圖，體溫及呼吸變化；關閉氣體麻醉機，直至動物完全恢復自主呼吸後拔除氣管插管。術後肌肉注射痛啡（美洛昔康，0.67 mg/kg）止痛，肌肉注射氨苄西林鈉20 mg/kg抗感染。
5.3分組和給藥：分組前各犬進行超聲心動圖檢查和心電監測，根據射血分數隨機分為5組（每組5-6隻動物），動物造模後3d以後，各組犬灌胃給予相應藥物，每天一次，連續給藥2周。所有手術分為6批進行實驗，每批4-5隻動物，每組0-1隻。各組情況如下表4： [表4]
組號 分組 動物數 給藥劑量 給藥方式 給藥時間
1 假手術組 （Sham） 5 - p.o qd 造模後3d開始，持續2周
2 模型組 （Model） 5 - p.o qd 造模後3d開始，持續2周
3 陽性藥組 (LCZ696) 6 100 mpk p.o qd 造模後3d開始，持續2周
4 EXP3174+沙庫巴曲鈣鹽物理混合組 6 EXP3174 52mpk+沙庫巴曲 48mpk p.o qd 造模後3d開始，持續2周
5 本發明複合物 6 100 mpk p.o qd 造模後3d開始，持續2周
注：所有給藥劑量以無水游離酸計，本發明複合物採用實施例3獲得的化合物。
5.4實驗結果：慢性心衰的重要表現即為左心室收縮功能降低，是慢性心衰的臨床主要檢測終點。經超聲心動圖檢查可見模型組犬左室射血分數（LVEF）在造模後顯著降低但仍大於50%，與假手術組相比P＜0.001，能夠較好類比人體臨床射血分數保留的慢性心衰。從表5可以看出，LCZ696組犬終點左室射血分數（LVEF）為57.98%，顯著高於模型組（P＜0.001）。本發明複合物及物理混合組均能夠升高左室射血分數（LVEF），與模型組比較均具有統計學意義（P＜0.05）。同時，100 mg/kg本發明複合物與LCZ696等摩爾劑量組對LVEF影響相比藥效相當，並顯著優於物理混合組。實驗結果如表5所示： [表5] 化合物對心衰犬終點左心室射血分數的影響（Mean±SD）
組別 動物數 左室射血分數（LVEF）(%)
假手術組 （Sham） 4 68.15±1.89
模型組 （Model） 5 51.80±0.80###
陽性藥組 (LCZ696) 100 mpk 6 57.98±2.64***
EXP3174+沙庫巴曲鈣鹽物理混合組 6 55.18±2.96*
本發明複合物 100mpk 6 58.04±1.29***@
其中，模型組(Model)的左室射血分數（LVEF）為51.80%，≥50%，說明射血分數保留造模成功，參見表1所示。 ###P＜0.001，與Sham組相比；*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，與Model組相比；@ P＜0.05，與物理混合組相比 注：本發明複合物採用實施例3獲得的化合物。
從上述結果可見，本發明複合物在射血分數下降犬模型的效果優於射血分數保留犬模型中的效果，由此可見，本發明藥物組合物針對射血分數降低的心衰具有特異的選擇性，是根據現有技術難以預計的。
上述實施例為本發明較佳的實施方式，但本發明的實施方式並不受上述實施例的限制，其他的任何未背離本發明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應為等效的置換方式，都包含在本發明的保護範圍之內。

Claims (10)

  1. 血管緊張素II受體拮抗劑代謝產物與NEP抑制劑的複合物在製備用於射血分數降低的心衰的藥物用途，所述複合物的結構單元如下： （aEXP3174·bAHU377）·xCa·nA 其中a:b=1:0.25~4；x為0.5~3之間的數值；A指代水、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲基-叔-丁基醚、乙腈、甲苯、二氯甲烷；n為0~3之間的數值。
  2. 如請求項1所述的藥物用途，其特徵在於：所述藥物的單劑量形式含有60毫克和500毫克之間的所述複合物。
  3. 如請求項1所述的藥物用途，其特徵在於：所述藥物的單劑量形式含有60、120、180、240、300、360、420、480毫克的所述複合物。
  4. 如請求項1所述的藥物用途，其特徵在於：所述藥物是適於口服的固體製劑，優選口服的片劑或膠囊。
  5. 如請求項1至4中任一請求項所述的藥物用途，其特徵在於：a:b的值選自1:0.25，1:0.5，1:1，1:1.5，1:2，1:2.5，1:3，1:3.5，1:4。
  6. 如請求項1所述的藥物用途，其特徵在於：所述複合物的結構單元如下： （EXP3174·AHU377）·xCa·nH2 O 或者
    Figure 03_image003
    其中x為0.5~2之間的數值；n為0~3之間的數值。
  7. 如請求項6所述的藥物用途，其特徵在於：x選自0.5、1、1.5、2。
  8. 如請求項6所述的藥物用途，其特徵在於：所述複合物的結構單元如下： （EXP3174·AHU377）·1.5Ca·nH2 O 或者 （EXP3174·AHU377）·2Ca·nH2 O 其中n為1~3之間的任意數值。
  9. 如請求項6所述的藥物用途，其特徵在於：n選自0.5、1、1.5、2、2.5、3。
  10. 如請求項1所述的藥物用途，其特徵在於，所述複合物選自： （EXP3174·AHU377）·1.5Ca·1H2 O； （EXP3174·AHU377）·1.5Ca·1.5H2 O； （EXP3174·AHU377）·1.5Ca·2H2 O； （EXP3174·AHU377）·1.5Ca·2.5H2 O； （EXP3174·AHU377）·1.5Ca·3H2 O； （EXP3174·AHU377）·2Ca·1H2 O； （EXP3174·AHU377）·2Ca·1.5H2 O； （EXP3174·AHU377）·2Ca·2H2 O； （EXP3174·AHU377）·2Ca·2.5H2 O； （EXP3174·AHU377）·2Ca·3H2 O。
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