CN103977010A - 一种犬用复方赛拉嗪注射剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种犬用复方赛拉嗪注射剂及其制备方法，属于兽药制备技术领域。该复方赛拉嗪注射剂以盐酸赛拉嗪、盐酸替来他明和盐酸咪达唑仑为活性成分，加入药学上可接受的载体。本发明犬用复方赛拉嗪注射剂综合各单药的优点，减少了用量，大大降低了各药单用时出现的副作用，麻醉诱导迅速、维持时间适宜、苏醒较快，麻醉过程、苏醒过程平稳，适用于犬的保定、麻醉。而且，本发明注射剂为静脉用药，大大提高了麻醉可控性和安全性；对各项生理参数影响小，可根据手术需要多次追加剂量，能用于复杂或时间长的手术。

Description

一种犬用复方赛拉嗪注射剂及其制备方法

技术领域

本发明属于兽药制备技术领域，具体涉及一种犬用复方赛拉嗪麻醉剂及其制备方法，该犬用复方赛拉嗪麻醉剂适用于犬的保定、麻醉。 

背景技术

兽医临床麻醉的目的是为保证人和动物安全，消除动物疼痛，便于疾病的诊断和治疗。随着国内兽医人员麻醉理念的提升以及小动物临床麻醉技术的发展，不同药理效应麻醉药的复合应用与研究已成为兽医临床麻醉发展的主流。 

目前，犬用复合麻醉制剂主要有陆眠宁、犬眠宝、舒眠宁等。陆眠宁麻醉维持时间短，对心血管和呼吸系统抑制严重，且为肌肉注射，缺乏安全性；犬眠宝具有较好的麻醉效果，但诱导时间、苏醒时间均较长，对心血管系统和呼吸功能有较强抑制，肌肉注射，麻醉深度难以控制；舒眠宁具有良好的镇痛、镇静和肌松效果，且为静脉注射剂，对心血管和呼吸系统影响小，安全性高，麻醉诱导时间、苏醒时间快，但维持时间相对较短，手术中常需多次追加，给麻醉兽医师的使用造成一定的不便。吸入麻醉虽然具有麻醉效果确实、对动物机体影响小、麻醉深度可控性好、安全性高等优点，但因需特殊的麻醉设备以及专职的兽医麻醉师进行操控。目前，国内大多数宠物医院尚难推广应用。 

鉴于此现状，急需研制出一种对机体循环系统影响小，副作用低，诱导平稳快速、维持时间适宜、苏醒较快，可进行多次追加剂量的安全有效的犬用静脉麻醉剂。 

发明内容

本发明目的在于克服现有兽用复合麻醉药陆眠宁、犬眠宝等诱导时间、苏醒时间长、对呼吸循环系统影响大、肌肉注射给药，难以控制麻醉深度，以及舒眠宁维持时间较短等缺陷，提供一种诱导时间短、维持时间适当、苏醒时间较快；对呼吸循环系统影响小；麻醉过程、苏醒过程平稳，可根据手术需要多次追加剂量，麻醉可控性好，可用于复杂或时间长的手术，安全有效的犬用静脉复方赛拉嗪注射剂。该麻醉剂将盐酸赛拉嗪、盐酸替来他明、盐酸咪达唑仑三种药物进行合理配伍，能够达到优异的麻醉效果，最低的副作用。 

本发明的目的是通过以下方式实现的： 

一种犬用复方赛拉嗪注射剂，该注射剂以盐酸赛拉嗪、盐酸替来他明和盐酸咪达唑仑为活性成分加入药学上可接受的载体。 

所述的犬用复方赛拉嗪注射剂中每1000ml制剂含有7.5～9g的盐酸赛拉嗪，30～45g的盐酸替来他明，2～3g的盐酸咪达唑仑。 

优选每1000ml制剂含有7.5～8.5g的盐酸赛拉嗪，30～40g的盐酸替来他明，2～3g的盐酸咪达唑仑。 

最优选每1000ml制剂含有8.5g的盐酸赛拉嗪，40g的盐酸替来他明，2g的盐酸咪达唑仑。 

上述载体包括pH缓冲剂和防腐剂。 

上述犬用复方赛拉嗪注射剂中每1000ml制剂的原料配方具体为：pH缓冲剂8～10g，防腐剂1g，盐酸赛拉嗪7.5～9g，盐酸替来他明30～45g，盐酸咪达唑仑2～3g，注射用水至1000ml。 

优选犬用复方赛拉嗪注射剂中每1000ml制剂的原料配方具体为：pH缓冲剂8～10g，防腐剂1g，盐酸赛拉嗪7.5～8.5g，盐酸替来他明30～40g，盐酸咪达唑仑2～3g，注射用水至1000ml。 

最优选犬用复方赛拉嗪注射剂中每1000ml制剂的原料配方具体为： 

pH缓冲剂9g，防腐剂1g，盐酸赛拉嗪8.5g，盐酸替来他明40g，盐酸咪达唑仑2g，注射用水至1000ml。 

上述pH缓冲剂为柠檬酸和柠檬酸钠的混合物，柠檬酸和柠檬酸钠的重量比例为2：1。防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的混合物，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的重量比例为9：1。 

本发明制备好的注射液中，犬用复方赛拉嗪注射剂的pH值可在3.5～5.5范围内。 

上述犬用复方赛拉嗪注射剂的制备方法包括以下步骤： 

将pH缓冲剂、防腐剂、盐酸赛拉嗪、盐酸替来他明、盐酸咪达唑仑依次溶于少量注射用水中，再用注射用水定容至1000ml，过滤，分装，灭菌制得。 

上述犬用复方赛拉嗪注射剂可在制备犬用镇静、镇痛、肌松、催眠、抗惊厥、及麻醉药物中的应用。具体可在制备α₂-肾上腺素能受体激动剂以及苯二氮类药品中的应用。 

本发明犬用复方赛拉嗪注射剂最优选是由以下物质制成的： 

将柠檬酸、柠檬酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、盐酸赛拉嗪、盐酸替来他明、盐酸咪达唑仑依次溶于少量注射用水中，并用注射用水定容至1000ml，制成每1000 毫升含柠檬酸6g，柠檬酸钠3g，对羟基苯甲酸甲酯0.9g，对羟基苯甲酸丙酯0.1g，盐酸赛拉嗪8.5g，盐酸替来他明40g，盐酸咪达唑仑2g的注射液，过滤，灌封于西林瓶，灭菌制得。 

本发明涉及的盐酸赛拉嗪是一种α₂-肾上腺素能受体激动剂，是第一个用于兽医临床的α₂-肾上腺素能受体激动剂，依使用剂量不同可使动物表现出镇静、镇痛、肌松作用，对体内镇痛有较好的效果。在一般使用剂量下，并不能使动物达到完全的全身麻醉程度，而仅能使动物肌肉松弛、精神沉郁、嗜睡或呈熟睡状态。但在大剂量时，也能使动物进入深麻醉状态，此时则出现严重不良反应，如抑制心脏传导，心博出量减少，心率减慢，降低心肌含氧量；可使呼吸率减少，呼吸加深，过量甚可致呼吸抑制。有降低体温和促进呕吐作用等。盐酸替来他明是一种分离麻醉药，起效快，对体表镇痛的效果好，对心血管循环系统有兴奋作用。类似于氯胺酮，与氯胺酮相比，其作用时间更长，镇痛作用更强，具有深度镇痛作用，可使动物呈熟睡状态；麻醉过程中保持正常的保护性反射(如咳嗽、吞咽反射)，其他反射如角膜、指(趾)反射也存在。但常见过度流涎、肌紧张、苏醒过程不平稳等副作用。盐酸咪达唑仑是一种苯二氮类药物，具有催眠、抗惊厥、肌松等作用。对心血管系统有影响，有一定的呼吸抑制作用。起效快，维持短，半衰期短，本身无镇痛作用，兽医临床上常作麻醉前用药，或与氯胺酮联用，以消除氯胺酮所引起苏醒期不平稳、肌紧张。 

与现有技术比较本发明的有益效果： 

三种药物单用时，其药理作用均有不足之处，盐酸赛拉嗪具有镇静、镇痛和肌松作用，单用时常有显著的心血管和呼吸功能抑制，对动物机体影响大；盐酸替来他明具有良好的体表镇痛效果，单用时常会出现肌肉僵直、大量流涎等副作用。盐酸赛拉嗪、盐酸替来他明、盐酸咪达唑仑单独使用副作用极大，均不能作为麻醉剂使用。本发明利用三种药物结合时的协同、颉颃等作用，进行复合麻醉剂的研究，充分利用各种药物的优点，混合使用使其充分发挥作用，达到良好的镇痛、镇静和肌松效果，对机体影响小，降低副作用，安全性高。另外，本发明在预试验中，发现三药联用与赛拉嗪+替来他明、赛拉嗪+咪达唑仑或替来他明+咪达唑仑比较，具有显著性差异，麻醉效果要显著优于这三者。特别是本发明通过一定比例的组合，能够达到优异的协同增效作用及对犬最低的副作用。而且，本发明配方在特定的pH值条件下，盐酸赛拉嗪，盐酸替来他明，盐酸咪达唑仑三种成分混合可进一步发挥协同增效作用。 

以下通过具体试验例对上述效果进行进一步说明： 

本发明将盐酸赛拉嗪、盐酸替来他明、盐酸咪达唑仑三种药物配伍，通过正交试验优选，确定出最佳处方。将优选出的最佳处方通过静脉注射给比格犬。观察其麻醉诱导时间、外科 麻醉期、维持时间、苏醒时间、各项生理参数的变化及麻醉效果，发现本犬用复方赛拉嗪注射剂综合了各单药的优点，大大降低了各药单用时出现的副作用，麻醉过程、苏醒过程平稳。(一)实验动物：ICR小鼠120只，4周龄，雌雄各半，体重20士2g，购自扬州大学实验动物中心，相同条件下饲养2周后，开始试验；比格犬，6只(雌3雄3)，9.12±1.64kg，18～24月龄，南京农业大学动物医院提供。 

(二)组方试验 

1、正交试验 

在本实验室以往研究的基础上，依据三因素三水平正交试验设计原则，将ICR小鼠以正交表L9(3⁴)安排为9个试验组，每组10只。以初定组方中各组分药量为中间剂量，分高、中、低三个水平(见表1)。将各组药液定容至5mL，根据犬-鼠不同动物种类之间药物剂量的换算，小白鼠按0.01mL/g体重腹腔注射，观察各组翻正反射情况，计算翻正反射消失数(见表2)。 

翻正反射判断标准:注药后15～20分钟内，翻正反射消失达1分钟以上，钳夹、针刺尾部和趾不能翻回者为阳性。 

表1三因素三水平表 

表2小白鼠正交试验结果(n＝10) 

由表2结果可知：各因素对翻正反射消失数的影响程度依次为B>A>C，其中B和A的影响较大，故分别选择水平为4和0.85，C影响较小，三个水平均可选择，故筛选出初选处方①A₁B₁C₁，②A₁B₁C₂，③A₁B₁C₃。 

2、正交决定性验证试验 

由于试用处方②③不在上述9种组合之内，所以，本试验进一步将正交试验中的9种组方和筛选出的试用处方组成11个试验组，每组小白鼠10只。将各组药液定容至5mL，根据犬-鼠不同动物种类之间药物剂量的换算,腹腔注射0.01mL/g体重。 

观察指标及判断标准： 

(1)镇痛效应:钳夹尾、爪，针刺身体各部皮肤，无反应者判定为(3分)；钳夹尾、爪有反应，出现鸣叫、肢体抽动，针刺前后肢、躯干、头颈部及皮肤无反应，判定为(2分)；钳夹尾、爪反应明显，针刺前后肢皮肤，尤其是腕、跗以下皮肤有痛觉，针刺头、颈、躯干、腹部皮肤无反应者，判定为(1分)。 

(2)镇静效应:翻正反射消失，对声音刺激无反应，判定为(3分)；侧卧，对声音刺激有反应，出现身体颤动或能够翻正但腹卧不动，判定为(2分)；翻正反射不消失，只是腹卧不动，对声音刺激有反应，出现缓慢爬行走动，判定为(1分)。 

(3)肌松效应:观察头颈、尾、四肢和腹壁肌肉松弛程度。用止血钳夹耳提起，四肢和尾自然下垂，腹腔内脏器官由重力作用而明显下垂，后腹部明显膨大松弛。夹尾提起无回头和转身反应，判定为(3分)；夹耳提起尾可弯曲至水平位置，夹尾提起出现转头，同时四肢轻度滑动，判定为(2分)；夹尾提起出现回头和转身反应，夹耳提起尾上翘，四肢出现明显滑动，刺激四肢尚能爬行，判定为(1分)。 

麻醉效果根据以上观测指标和判断标准及结果加以评分。求得10分钟、20分钟两次积分的均值,再将各只小白鼠的均值相加得每组动物的积分(结果见表3)。 

表3小白鼠正交决定性验证试验结果 

试用处方①、②、③分别为表4中的1、10、11组。分析上表可知，①②③麻醉效果较好，且①>②>③，与第一次正交试验结果相符；从麻醉效果与节约成本角度考虑，选择②，由此确定出最佳处方为②。 

(三)优选处方对犬的麻醉效果试验 

实验犬禁食12小时，禁水2小时。将优选出的最佳处方按照实施例1方法制成注射液通过静脉注射给药(剂量为0.08mL/kg)，应用于犬，观察麻醉后的诱导时间、维持时间、苏醒时间(表4)，各项生理参数的变化(表5，图1)及麻醉效果评分(表6，图2)【观察注射麻醉药前(0分钟)，注射麻醉药后5，10，15，20，25，30，35，40，45分钟以下各指标并求均值：镇痛效应:针刺身体各部位皮肤，钳夹口唇、耳、爪、鼻、尾5个部位判断镇痛效果。判断标准:痛觉消失判为“+++”，痛觉迟钝判为“++”，痛觉明显判为“+”，痛觉同麻醉前判为“-”。②镇静效应:呼唤、敲打保定台面，观察麻醉过程中犬的反应。对声音反应无，判为“+++”；表现睁眼、耳动判为“++”；表现耳动、睁眼、瞬间肢体抽动判为“+”；表现抬头挣扎判为“-”。③肌松效应:观察腹壁、咬肌、舌肌、尾力情况。判断标准:提捏腹壁肌肉 无收缩，牵拉舌、左右摆动上下颌、尾无阻力各判为“+++”；提捏腹壁肌肉收缩轻微，牵拉舌、左右摆动上下颌、尾略有阻力，判为“++”；提捏腹壁肌肉收缩明显，牵拉舌、左右摆动上下颌、尾阻力明显，各判为“+”；触压腹壁则收缩成条梭状，舌缩回，开口不能，自由摆尾各判为“-”。对以上判断结果进行评分:每个“+”计1分，“-”计0分】。 

表4麻醉各期时间 

表5麻醉后犬各项生理参数变化趋势 

表6麻醉后犬的的镇痛、镇静、肌松评分 

附图说明

图1麻醉后犬的各项生理参数变化趋势。 

图2麻醉后犬的的镇痛、镇静、肌松评分。 

具体实施方式

以下通过具体实施例进一步说明本发明，但实施例的具体细节仅用于解释说明本发明，不应理解为对本发明技术方案的限定。 

实施例1 

配方：柠檬酸6g，柠檬酸钠3g，对羟基苯甲酸甲酯0.9g，对羟基苯甲酸丙酯0.1g，盐酸赛拉嗪8.5g，盐酸替来他明40g，盐酸咪达唑仑2g，注射用水定容至1000ml。 

制备方法：将柠檬酸、柠檬酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、盐酸赛拉嗪、盐酸替来他明、盐酸咪达唑仑依次溶于适量注射用水，再加注射用水定容至1000毫升，过滤，灌封于西林瓶，灭菌制得。 

实施例2 

配方：柠檬酸6g，柠檬酸钠3g，对羟基苯甲酸甲酯0.9g，对羟基苯甲酸丙酯0.1g，盐酸赛拉嗪8g，盐酸替来他明40g，盐酸咪达唑仑3g，注射用水定容至1000ml。 

制备方法：将柠檬酸、柠檬酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、盐酸赛拉嗪、盐酸替来他明、盐酸咪达唑仑依次溶于适量注射用水，再加注射用水定容至1000毫升，过滤，灌封于西林瓶，灭菌制得。 

实施例3 

配方：柠檬酸6g，柠檬酸钠3g，对羟基苯甲酸甲酯0.9g，对羟基苯甲酸丙酯0.1g，盐酸 赛拉嗪9g，盐酸替来他明42g，盐酸咪达唑仑2.5g，注射用水定容至1000ml。 

制备方法：将柠檬酸、柠檬酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、盐酸赛拉嗪、盐酸替来他明、盐酸咪达唑仑依次溶于适量注射用水，再加注射用水定容至1000毫升，过滤，灌封于西林瓶，灭菌制得。 

实施例4 

配方：柠檬酸6g，柠檬酸钠3g，对羟基苯甲酸甲酯0.9g，对羟基苯甲酸丙酯0.1g，盐酸赛拉嗪8.5g，盐酸替来他明45g，盐酸咪达唑仑2.5g，注射用水定容至1000ml。 

制备方法：将柠檬酸、柠檬酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、盐酸赛拉嗪、盐酸替来他明、盐酸咪达唑仑依次溶于适量注射用水，再加注射用水定容至1000毫升，过滤，灌封于西林瓶，灭菌制得。 

Claims (10)

1.一种犬用复方赛拉嗪注射剂，其特征在于该注射剂以盐酸赛拉嗪、盐酸替来他明和盐酸咪达唑仑为活性成分加入药学上可接受的载体。

2.根据权利要求1所述的犬用复方赛拉嗪注射剂，其特征在于每1000ml制剂含有7.5～9g的盐酸赛拉嗪，30～45g的盐酸替来他明，2～3g的盐酸咪达唑仑。

3.根据权利要求1所述的犬用复方赛拉嗪注射剂，其特征在于所述的载体包括pH缓冲剂和防腐剂。

4.根据权利要求1所述的犬用复方赛拉嗪注射剂，其特征在于每1000ml制剂的原料配方为：pH缓冲剂8～10g，防腐剂1g，盐酸赛拉嗪7.5～9g，盐酸替来他明30～45g，盐酸咪达唑仑2～3g，注射用水至1000ml。

5.根据权利要求4所述的犬用复方赛拉嗪注射剂，其特征在于每1000ml制剂的原料配方为：pH缓冲剂9g，防腐剂1g，盐酸赛拉嗪8.5g，盐酸替来他明40g，盐酸咪达唑仑2g，注射用水至1000ml。

6.根据权利要求3～5任意一项权利要求所述的犬用复方赛拉嗪注射剂，其特征在于所述的pH缓冲剂为柠檬酸和柠檬酸钠的混合物，柠檬酸和柠檬酸钠的重量比例为2：1。

7.根据权利要求3～5任意一项权利要求所述的犬用复方赛拉嗪注射剂，其特征在于所述的防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的混合物，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的重量比例为9：1。

8.根据权利要求3～5任意一项权利要求所述的犬用复方赛拉嗪注射剂，其特征在于所述犬用复方赛拉嗪注射剂的pH值为3.5～5.5。

9.一种权利要求4或5所述犬用复方赛拉嗪注射剂的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

将pH缓冲剂、防腐剂、盐酸赛拉嗪、盐酸替来他明、盐酸咪达唑仑依次溶于少量注射用水中，注射用水定容至1000ml，过滤，分装，灭菌制得。

10.权利要求1～5任意一项权利要求所述犬用复方赛拉嗪注射剂在制备犬用镇静、镇痛、肌松、催眠、抗惊厥及麻醉药物中的应用。