CN101658524A

CN101658524A - 一种犬用复方麻醉剂

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Publication number: CN101658524A
Application number: CN200910035361A
Authority: CN
Inventors: 侯加法; 李培德; 孙丽盈; 贺卫华; 翟晓虎; 邓益锋; 周振雷
Original assignee: Nanjing Agricultural University
Current assignee: Nanjing Agricultural University
Priority date: 2009-09-25
Filing date: 2009-09-25
Publication date: 2010-03-03
Anticipated expiration: 2029-09-25
Also published as: CN101658524B

Abstract

本发明涉及一种犬用复方麻醉剂，属于兽药制备技术领域。适用于犬的制动、麻醉。将下列药物依次溶于注射用水，制成每100ml含柠檬酸0.3g，柠檬酸钠1g，对羟基苯甲酸甲酯0.09g，对羟基苯甲酸丙酯0.01g，盐酸氯胺酮8g，盐酸咪达唑仑0.2g，盐酸赛拉嗪0.9g的溶液，过滤，灌封于安瓿，灭菌制得。本发明犬用复方麻醉剂，通过正交试验优选处方，综合了各单药的优点，大大降低了各药单用时出现的副作用，麻醉过程、苏醒过程平稳。与现有技术相比：诱导时间、维持时间、外科麻醉期、苏醒时间分别缩短了81.67％、81.45％、73.33％、48.28％，大大提高了麻醉可控性；对各项生理参数影响小；且为静脉用药，可根据手术需要多次追加剂量，可用于复杂或时间长的手术。

Description

一种犬用复方麻醉剂

一、技术领域

本发明一种犬用复方麻醉剂，属于兽药制备技术领域。适用于犬的制动、麻醉。

二、背景技术

兽医临床麻醉的目的是为了保证动物安全、满足手术需要、消除痛苦和治疗伤病。随着国内兽医临床麻醉技术的进步，传统的单一麻醉已经不能满足临床麻醉的需求。单一麻醉已经被复合麻醉所取代，复合麻醉制剂的相关研究和应用已经成为现代兽医麻醉领域发展的新趋势。

目前犬病临床麻醉的国产药物主要有速眠新、犬眠宝等复合麻醉制剂。速眠新、犬眠宝具有较好的镇静、镇痛和肌松效果，但其诱导时间、维持时间、苏醒时间均较长，对犬均有较强的心血管和呼吸功能抑制，而且只限用于肌肉注射，麻醉深度和维持时间难以控制，多次追加剂量缺乏安全性，难以应用于复杂或时间长的手术。

吸入麻醉虽然具有麻醉效果确实、对动物机体影响小、麻醉深度可控性好等优点，可以满足临床重大手术的需要，但因需特殊的麻醉设备和昂贵的麻醉药品，在国内很多宠物医院尚难推广应用。

鉴于此现状，急需研制一种诱导迅速、维持时间短、苏醒快、毒副作用低、麻醉过程平稳、对呼吸循环系统影响小并可静脉注射，根据手术需要多次追加剂量的复合麻醉剂。

本发明涉及的氯胺酮是一种分离麻醉剂，起效快，再分布快，苏醒期短。对体表镇痛的效果好，对内脏痛的效果较差。对循环系统有兴奋作用。常见的副作用有抽搐、肌紧张、过度流涎、苏醒过程不平稳等。常与赛拉嗪或安定或咪达唑仑联用。咪达唑仑是一种苯二氮类药物，具有抗焦虑、肌松、抗惊厥作用。起效快，维持短，半衰期短，对循环呼吸系统影响轻微。兽医临床上常与氯胺酮联用，以消除氯胺酮所引起苏醒期不平稳，肌紧张。赛拉嗪是一种α₂-肾上腺素能受体激动剂，是第一个用于兽医临床的α₂-肾上腺素能受体激动剂，依剂量不同可使动物处于安静、嗜睡、麻醉等不同状态。在一般使用剂量下，并不能使动物达到良好的全身麻醉效果，而仅能使动物肌肉松弛、精神沉郁、嗜睡或呈熟睡状态。但在大剂量时，也能使动物进入深麻醉状态，此时则往往会出现不良反应。常见副作用有呕吐，呼吸循环抑制。

氯胺酮与赛拉嗪单独作为麻醉剂使用时，使用剂量过大，毒副作用大。兽医临床上常将氯胺酮与赛拉嗪或氯胺酮与咪达唑仑联用，以降低副作用，达到较好的麻醉效果。刘伟等将赛拉嗪、氯胺酮、咪达唑仑三种药物组合使用，用于猫的麻醉。肌肉注射后，观察到诱导时间、维持时间、外科麻醉期、苏醒期分别为3，124，60，29分钟，心率呈先升高后降低的趋势，在2分钟和5分钟时显著升高，之后逐渐下降，到30分钟时与麻醉前相比下降了20％，呼吸数在前5分钟显著升高，其他时间差异不显著；血氧饱和度有显著下降，保持在90％左右；收缩压在麻醉后40分钟时较麻醉前降低16.7％，舒张压在麻醉后50分钟时较麻醉前降低38.6％；麻醉后40分钟时体温由38.9℃降低到38℃。此方法应用于猫所产生的麻醉效果：诱导时间、维持时间、苏醒时间均较长；对呼吸循环系统影响大；且为肌肉注射给药，难以控制麻醉深度和维持时间，难以应用于复杂或时间长的手术的麻醉(刘伟，崔文，彭丽艳等，隆朋-氯胺酮-咪达唑仑复合制剂对猫麻醉效果及心肺功能的影响，中国兽医杂志[J]，2008，44(10)：46-47)。

三、发明内容

技术问题本发明的目的在于将氯胺酮、咪达唑仑、赛拉嗪三种药物进行合理配伍，以达到较好的麻醉效果，最低的副作用，同时克服现有技术中诱导时间、维持时间、苏醒时间长，对呼吸循环系统影响大；且为肌肉注射给药，难以控制麻醉深度和维持时间，难以应用于复杂或时间长的手术的麻醉等缺陷。因此，我们研制出一种犬用静脉复方麻醉剂，可根据手术需要多次追加剂量，麻醉可控性好，可用于复杂或时间长的手术。本犬用静脉复方麻醉剂，其诱导时间、维持时间、苏醒时间均较短；对呼吸循环系统影响小；麻醉过程、苏醒过程平稳。

技术方案

本发明犬用复方麻醉剂是由以下物质制成的：

将适量柠檬酸、柠檬酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、盐酸氯胺酮、盐酸咪达唑仑、盐酸赛拉嗪依次溶于注射用水，制成每100毫升含柠檬酸0.3g，柠檬酸钠1g，对羟基苯甲酸甲酯0.09g，对羟基苯甲酸丙酯0.01g，盐酸氯胺酮8g，盐酸咪达唑仑0.2g，盐酸赛拉嗪0.9g的溶液，过滤，灌封于安瓿，灭菌制得。

有益效果

本发明将氯胺酮、咪达唑仑、赛拉嗪三种药物配伍，通过正交试验优选，确定出最佳处方。将优选出的最佳处方通过静脉注射给药，应用于犬。观察其麻醉诱导时间、维持时间、外科麻醉期、苏醒时间、各项生理参数的变化及麻醉效果，发现本犬用复方麻醉剂综合了各单药的优点，大大降低了各药单用时出现的副作用，麻醉过程、苏醒过程平稳。

本发明犬用复方麻醉剂与现有技术相比有以下几个优点：

1.诱导时间、维持时间、外科麻醉期、苏醒时间分别缩短了81.67％、81.45％、73.33％、48.28％，显示本复方麻醉剂麻醉可控性好；

2.对主要生理参数影响：心率在30分钟时与麻醉前相比下降了4.5％，比现有技术下降程度减少15.5％；收缩压和舒张压在麻醉后40分钟时较麻醉前升高2.9％和6.4％，而现有技术收缩压和舒张压则下降16.7和38.6％，反映本复方麻醉剂对心血管系统影响较小；静脉注射给药后，呼吸数呈先降低后缓慢升高趋势，在5分钟时呼吸数降至最低，较麻醉前降低59.4％(本复方麻醉剂肌肉注射给药后呼吸数则无明显变化)，反映本复方麻醉剂静脉用药对呼吸有一定的抑制作用，但血氧饱和度最低值为94.4％，比现有技术提高4.4％；麻醉后40分钟时体温降低1.3％，较现有技术影响小；

3.可静脉用药，并根据手术需要多次追加剂量，可用于复杂或时间长的手术。

四、附图说明

图1麻醉后犬的各项生理参数变化趋势

图2麻醉后犬的的镇痛、镇静、肌松评分

五、具体实施方式

(一)实验动物：ICR小鼠170只，4周龄，雌雄各半，体重20士2g，购自南京医科大学实验动物中心，相同条件下饲养二周后，开始试验；犬，9只(雌4雄5)，24.39±2.68kg，18-24月龄，养犬场购买。

(二)组方试验

1、正交试验

在本实验室以往研究的基础上，依据三因素三水平正交试验设计原则，将ICR小鼠以正交表L9(3⁴)安排为9个试验组，每组14只。以初定组方中各组分药量为中间剂量，分高中低三个水平(见表1)。将各组药液定容至10mL，按0.01mL/g体重腹腔注射，观察各组翻正反射情况，计算翻正反射消失数(见表2)。

翻正反射判断标准：注药后15-20分钟内，翻正反射消失达1分钟以上，钳夹、针刺尾部和趾不能翻回者为阳性。

表1因素水平表

表2小白鼠正交试验结果(n＝14)

表3方差分析表

*差异显著(P＜0.05)

以翻正反射消失数为指标的方差分析(表3)显示，各因素对翻正反射消失数的影响程度依次为A＞B＞C，其中A和B的影响较大，故选择8和0.9；C影响较小，三个水平均可选择，因此筛选出试用处方①A1B2C1，②A1B2C2，③A1B2C3。

2、正交决定性验证试验

由于试用处方①③不在上述9种组合之内，所以，本试验进一步将正交试验中的9种组方和筛选出的试用处方组成11个试验组，每组小白鼠14只。将各组方药液稀释至10mL，腹腔注射0.01mL/g体重。

观察指标及判断标准：

(1)镇痛效应：钳夹尾、爪，针刺身体各部皮肤，无反应者判定为(+++)；钳夹尾、爪有反应，出现鸣叫、肢体抽动，针刺前后肢、躯干、头颈部及皮肤无反应，判定为(++)；钳夹尾、爪反应明显，针刺前后肢皮肤，尤其是腕、跗以下皮肤有痛觉，针刺头、颈、躯干、腹部皮肤无反应者，判定为(+)。

(2)镇静效应：翻正反射消失，对声音刺激无反应，判定为(+++)；侧卧，对声音刺激有反应，出现身体颤动或能够翻正但腹卧不动，判定为(++)；翻正反射不消失，只是腹卧不动，对声音刺激有反应，出现缓慢爬行走动，判定为(+)。

(3)肌松效应：观察头颈、尾、四肢和腹壁肌肉松弛程度。用止血钳夹耳提起，四肢和尾自然下垂，腹腔内脏器官由重力作用而明显下垂，后腹部明显膨大松弛。夹尾提起无回头和转身反应，判定为(+++)；夹耳提起尾可弯曲至水平位置，夹尾提起出现转头，同时四肢轻度滑动，判定为(++)；夹尾提起出现回头和转身反应，夹耳提起尾上翘，四肢出现明显滑动，刺激四肢尚能爬行，判定为(+)。

麻醉效果根据以上观测指标和判断标准及结果加以评分，每个“+”为1分。求得10分钟.20分钟两次积分的均值，再将各只小白鼠的均值相加得每组动物的积分(结果见表4)。

表4小白鼠正交决定性验证试验结果

试用处方①②③分别为表4中的10、2、11组。

分析上表可知，①②③麻醉效果较好，且①＞②＞③，试用处方①最好，与第一次正交试验结果相符；但三者差别较小，从节约成本角度考虑，选择③，由此确定出最佳处方为③。

(三)优选处方对犬的麻醉效果试验

实验犬禁食12小时，禁水2小时。将优选出的最佳处方通过静脉注射给药(剂量为0.06mL/kg)，应用于犬，观察麻醉后的诱导时间、维持时间、苏醒时间(表5)，诱导时间、维持时间、外科麻醉期、苏醒时间分别比现有技术缩短了81.67％、81.45％、73.33％、48.28％，显示本复方麻醉剂麻醉可控性好。各项生理参数的变化(表6，图1)，麻醉效果评分(表7，图2)【观察注射麻醉药前(0分钟)，注射①后1，5，10，15，20，25，30，35，40，45，50分钟以下各指标并求均值：镇痛效应：针刺身体各部位皮肤，钳夹口唇、耳、爪、鼻、尾5个部位判断镇痛效果。判断标准：痛觉消失判为“+++”，痛觉迟钝判为“++”，痛觉明显判为“+”，痛觉同用药前判为“-。②肌松效应：观察腹壁、咬肌、舌肌、尾力情况。判断标准：提捏腹壁肌肉无收缩，牵拉舌、左右摆动上下颌、尾无阻力各判为“+++”；提捏腹壁肌肉收缩轻微，牵拉舌、左右摆动上下颌、尾略有阻力，判为“++”；提捏腹壁肌肉收缩明显，牵拉舌、左右摆动上下颌、尾阻力明显，各判为“+”；触压腹壁则收缩成条梭状，舌缩回，开口不能，自由摆尾各判为“-”。③镇静效应：呼唤、敲打保定台面，观察麻醉过程中犬的反应。对声音反应无，判为“+++”；表现睁眼、耳动判为“++”；表现耳动、睁眼、瞬间肢体抽动判为“+”；表现抬头挣扎判为“-”。对以上判断结果进行评分：每个“+”计1分，“-”计0分】。

表5麻醉时间

表6麻醉后犬各项生理参数变化趋势

表7麻醉后犬的的镇痛、镇静、肌松评分

结果表明，本发明主要生理参数心率在30分钟时与麻醉前相比下降了4.5％，比现有技术下降程度减少15.5％；收缩压和舒张压在麻醉后40分钟时较麻醉前升高2.9％和6.4％，而现有技术收缩压和舒张压则下降16.7和38.6％，反映本复方麻醉剂对心血管系统影响较小；静脉注射给药后，呼吸数呈先降低后缓慢升高趋势，在5分钟时呼吸数降至最低，较麻醉前降低59.4％(本复方麻醉剂肌肉注射给药后呼吸数则无明显变化)，反映本复方麻醉剂静脉用药对呼吸有一定的抑制作用，但血氧饱和度最低值为94.4％，比现有技术提高4.4％；麻醉后40分钟时体温降低1.3％，较现有技术影响小。

Claims

1、一种犬用复方麻醉剂，每100mL组成为：柠檬酸0.3g，柠檬酸钠1g，对羟基苯甲酸甲酯0.09g，对羟基苯甲酸丙酯0.01g，盐酸氯胺酮8g，盐酸咪达唑仑0.2g，盐酸赛拉嗪0.9g的溶液，余量为水。

2、权利要求1所述犬用复方麻醉剂的制备方法，包括以下步骤：

按权利要求1所述配方将柠檬酸、柠檬酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、盐酸氯胺酮、盐酸咪达唑仑、盐酸赛拉嗪依次溶于注射用水，过滤，灌封于安瓿，灭菌制得。

3、权利要求1所述犬用复方麻醉剂的应用，其特征在于，通过静脉注射给药，可根据手术需要多次追加剂量。