JP3182686B2 - 細菌毒素起因疾患用薬剤 - Google Patents

細菌毒素起因疾患用薬剤

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Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は細菌毒素起因疾患用
薬剤(細菌が産生した毒素によって惹き起こされる疾患
に用いる薬剤の意。)に関し、詳しくは細菌毒素により
生ずる病的な状態、例えば腸液の分泌亢進、を緩和、消
失あるいは予防するための細菌毒素起因疾患用薬剤に関
し、さらに詳しくは、クレオソートまたはその構成成分
あるいはそれを有効成分として含有する混合物よりなる
細菌毒素起因疾患用薬剤に関する。
【0002】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】細菌感染
症においては多くの場合、その細菌が産生する毒素(主
として蛋白質やペプチド)が生体の組織に作用して病的
な状態を惹起することが知られている。一般に、細菌感
染症に対しこれを防ぐための手段として、細菌の増殖を
抑制することを目的とした治療剤(例えば抗生物質や抗
菌剤など)が知られている。
【0003】しかし、すでに産生された細菌毒素に対し
ては、もはや上記した治療薬を以てしても効きめはな
く、細菌毒素そのものによって惹起される組織の病的な
状態を解消するには至らず、細菌毒素起因性疾患の症状
を止めたり、あるいは緩和することのできる満足いく治
療剤は今だ見い出されていないというのが実情であっ
た。なかでも、腸液の分泌の亢進や、その結果としての
腹痛等の症状を惹き起こす幾つかの細菌毒素(例えば、
ブドウ球菌毒素やウェルチ菌毒素等)に対しては、現在
のところ治療剤が存在しないため、多くの人や他の動物
がこれらの細菌毒素に大変苦しめられ、これを治療する
ことのできる薬剤の研究開発が以前より切望されてい
た。
【0004】[発明の目的]本発明は上記の実情に鑑み
てなされものであり、その目的は、ブドウ球菌毒素やウ
ェルチ菌毒素などの細菌毒素によって惹き起こされる病
態の症状を、緩和、消失あるいは予防することのできる
薬剤を提供するところにある。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、細菌毒素
により病的状態が生じているか、あるいは近い将来に生
ずるであろう動物(ヒトを含む)において、当該細菌毒
素の悪影響(例えば、細胞を破壊する等)を最小限に抑
え得る薬物を探し求めるべく、膨大な数にのぼる化学物
質をスクリーニングした結果、ついに、細菌毒素による
病態の症状がクレオソートにより緩和もしくは解消され
ることを見い出し、そして本発明に到達した。
【0006】
【0007】請求項記載の細菌毒素起因疾患用薬剤
は、細菌が産生した毒素に起因する腸液の分泌亢進を、
緩和、消失あるいは予防するための薬剤であって、クレ
オソートまたはその構成成分、あるいはそれを有効成分
として含む混合物よりなるものである。
【0008】
【0009】なお、クレオソートは、周知のように、防
腐剤として広く使用されている。これは、クレオソート
が「肉の保存」なる意味を持つギリシャ語であることか
らも分かるように、自身が持つ殺菌作用・抗菌作用に基
づくものである。そのため、例えば、綿球に浸し、う歯
に挿入する適応方法も提案され、重宝されている。
【0010】本発明の細菌毒素起因疾患用薬剤は、その
主体が上記クレオソートと同じであるが、対象が「細
菌」ではなく細菌が産生した「毒素」であることから、
当該薬剤の作用機序を上記したような殺菌作用を以て説
明することは一切できない。したがって、本発明の薬剤
は、従来認識されていた作用機序からは到底予測のつか
ない薬理作用に基づいて効能効果を発揮するものといわ
ざるを得ないが、詳細な作用機序については現在のとこ
ろ不明である。
【0011】
【発明の実施の形態】クレオソート(wood creosote, be
echwood creosote) とは主として木タールの分留により
得られるもので、透明かつ室温において液体である(ザ
・メルク・インデックス,The Merck Index, S. Budava
ri著,Merck 社出版,1989)。
【0012】これは特異な臭いを持ち、主としてグアヤ
コールやクレオゾール等の芳香族化学物からなる混合物
である(オガタら,N. Ogata, T. Baba, Res. Commun.
Chem. Pathol. Pharmacol. 66, 411-423, 1989)。その
他の成分としてクレゾール、フェノール及びキシレノー
ル等を含む。
【0013】この「クレオソート」は同名のためしばし
ば混合されるが、コールタールから得られる「コールタ
ール・クレオソート」とは全く別のものである。
【0014】本発明者は、クレオソート、及びその構成
成分を腸管に投与すると、細菌毒素(例えば、ブドウ球
菌毒素、ウェルチ菌毒素、赤痢菌毒素、サルモネラ菌毒
素、カンピロバクター菌毒素、大腸菌毒素またはエルシ
ニア菌毒素など)によって生ずる腸液分泌を顕著に抑制
することを実験的に発見した。このことは、クレオソー
トを治療剤として用いれば、細菌毒素に由来する腸液分
泌亢進およびこれに起因する腹痛等の腹部症状を解消ま
たは緩和できることを意味する。
【0015】クレオソートまたはその構成成分、あるい
はそれを含有する混合物は、医療用薬剤における一般的
な形態で以て使用される。一般的な形態としては、例え
ば、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤(軟カプセル剤、硬
カプセル剤)、顆粒剤、内服液剤や、注射剤(血管内投
与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与など)、あるいは
坐剤などが挙げられる。
【0016】クレオソートまたはその構成成分の投与量
については、対象となる動物の種類あるいは性別、年
齢、症状の程度によって変わるので一概にはいえない
が、経口投与あるいは直腸内投与(坐剤)の場合は、お
よそのところ1日当たり成人体重1kgに対して3〜1
0mgであり、好ましくは6〜8mgである。また、注
射剤としての投与の場合には、1日当たり成人体重1k
gに対して0.3〜1mgであり、好ましくは0.6〜
0.8mgである。これらの1日量を2〜4回に分けて
投与することもできる。
【0017】
【実施例】以下、本発明に関する具体的な実施例を示す
が、本発明はこの実施例に限定されるものではない。ま
た、対象とする細菌毒素、剤型、投与方法、動物等につ
いてもこの実施例に限定されない。
【0018】実施例1 この実施例では、家兎( Oryctolagus cuniculus )に
おいて腸管局所に投与されたクレオソートが黄色ブドウ
球菌のA型毒素により惹起された腸液分泌を抑制するこ
とを示す。
【0019】8週齢雄のNZW系統の兎(北山ラベス社
より入手、体重約2kg)を24時間絶食とした。ただ
し、水は自由に与えた。兎は保定器に入れ、耳静脈にペ
ントバルビタールナトリウム(アボット社製)を体重1
kg当たり25〜30mgをゆっくり静脈注射すること
により麻酔をかけた。麻酔後は呼吸等のバイタルサイン
に充分注意し、麻酔のかけすぎによる全身状態の悪化に
充分注意をした。次に、手術台の上に背臥位とし、素早
く電気バリカンにより腹部を剃毛、イソジン液(明治製
菓社製)にて消毒し、上腹部正中切開にて開腹した。途
中の出血に対しては適宜小型の止血鉗子(例えばモスキ
ート鉗子)にて止血し大量出血を防いだ。なお、手術は
可能な限り無菌的とした。開腹後、空腸の起始部を見つ
け、そこから10cmの位置に絹糸をかけ、空腸の結さ
つを行なった。必要に応じ、開創器または鈎にて開腹の
状態を保つこととした。結さつは、3号絹糸を通した縫
合用のわん針を持針器にて持ち、腸間膜の腸管への付着
部へ通して行なった。このとき、弱すぎると腸内容が結
さつ部を越える可能性があり、強すぎると組織を損傷す
る可能性があるので、結さつの程度には注意をはらっ
た。また、腸間膜およびその血管はできるだけ傷つかな
いように注意した。また、全ての組織は愛護的に取扱う
ことによりその損傷を避けた。次に、さらに肛門側5c
mの位置に同様の結さつを行い5cmの“小腸区分”を
作った。同様の結さつを順次、肛門側へ5cmずつ行
い、全部で8個の小腸区分を作った(よって結さつは9
箇所となる)。手術中は兎の体温が下がる傾向があるた
め、例えば手術台の底を少し加温するとか、使い捨てカ
イロにて体のまわりを加温する等、何らかの方法にて保
温することが必要であった。ただし加温のしすぎに充分
注意した(やや温かい程度がよい)。
【0020】次に、下記[表1]に示した溶液甲と細菌
毒素とを、同表に示した割合で以て混合し、この混合物
を前記した各小腸区分に2mlの注射器(27G針)を
用いて1.5mlずつ注射した。このとき針の先端は必
ず腸間内腔にあることとし、決して腸間壁に存在しては
ならない。全ての注射を終えたら、0.5gのペントシ
リン(ピペラシリンナトリウム、富山化学工業(株))
を含み37℃に加温した500mlの生理食塩水の適量
にて腹腔を洗浄し、結節縫合にて閉腹した。このとき縫
合は筋層と皮膚をそれぞれ別に行なった。縫合後、創部
はガーゼ、絆創膏、包袋等にて軽く覆うこととするが、
腹部を圧迫しすぎないように注意をした。以後18時
間、水のみを与えた。
【0021】次にネンブタールの静脈注射にて麻酔をか
け開腹した。そして各小腸区分の中の液体を可能な限り
全て、23G針(テルモKK)を付けた10mlの使い
捨て注射器(テルモKK)にて吸引し、その体積を注射
器の目盛から読み取り記録した。結果を[表1]に併記
する。
【0022】
【表1】 以上の結果により、この毒素は腸液の分泌を亢進するこ
とが確認された。
【0023】次に、このブドウ球菌A型毒素により誘発
される腸液分泌亢進に対するクレオソートの効果を見る
ために次のような実験を行なった。すなわち、前述の溶
液甲([表1]参照)1.5mlにブドウ球菌A型毒素
0.033μg/mlを加えた溶液に対し、さらにクレ
オソート(日局)を下記[表2]の割合で以て配合し
た。この配合物を前述と同様に兎の各小腸区分に局所投
与した。上記と同様にして各小腸区分における腸液量を
測定した。結果を[表2]に併記する。
【0024】
【表2】 この結果より、ブドウ球菌A型毒素により生ずる腸液分
泌亢進をクレオソートは著明に抑制することが判明し
た。これは、クレオソートが腸液分泌亢進により生ずる
腹痛等の腹部症状を抑制することを意味する。
【0025】実施例2 急性胃腸炎の症状を呈する21〜39年齢の雄のヒト
Homo sapiens )を、A,Bの2つのグループに分
け、Aグループに属するヒトに対し、クレオソート13
3mgとメタケイ酸アルミノマグネシウム(富士化学
(株))66mgとをゼラチン製硬カプセルに入れて経
口投与した(クレオソート133mgは1回の投与量で
ある。投与回数は3回であり、1日の投与量は400m
gである。因みに、このときのクレオソートの投与量
は、体重1kg当たり6〜7.5mgとなる)。また、
Bグループに属するヒトに対しては何も投与しなかっ
た。
【0026】一方、投与前後24時間以内に採取した便
を使用し、細菌培養により急性胃腸炎の起因菌の同定を
行った。その結果、起因菌としてウェルチ菌(ウェルシ
菌ともいう)、ブドウ球菌、エルシニア菌、カンピロバ
クター菌が判明した(あるヒトからウェルチ菌が検出さ
れ、他のヒトからエルシニア菌が検出され、またある他
のヒトからカンピロバクター菌が検出され、……という
意味)。
【0027】起因菌が判明したAグループの17人に関
し、12例(つまり71%)においてクレオソート投与
後24時間以内に腹痛が軽減もしくは消失した。また、
起因菌が判明したBグループ16人に関し、24時間以
内に腹痛が軽減もしくは消失したのは僅かに1例(つま
り6%)であった。
【0028】この結果はクレオソートが細菌毒素に起因
する病態に対して有効であることを示す。
【0029】
【発明の効果】本発明によれば、細菌毒素により惹起さ
れた病態に対し、クレオソートあるいはそれを主要成分
として含む物質を常法に従い、何等かの剤形とならし
め、それを当該動物に対し投与すれば、例えば、一つの
例としては、クレオソート133mgをショ糖あるいは
メタケイ酸アルミノマグネシウム等の賦形剤と混和し、
最終的に糖衣錠の形としてヒトに経口内服させれば(1
回1錠、1日3回)、約24時間後にブドウ球菌毒素に
よる腹痛等の腹部愁訴が消失する。これは、投与された
クレオソートが腸管において、ブドウ球菌毒素が惹起し
た腸液の分泌を強力に抑制し、その結果、腸管内におけ
る腸液の総量が減少し、よって腹部愁訴が消失したこと
を示す。
【0030】このように、本発明の細菌毒素起因疾患用
薬剤によれば、ブドウ球菌毒素やウェルチ菌毒素などの
細菌毒素によって惹き起こされる病態の症状を、緩和、
消失あるいは予防することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) A61K 35/78 A61K 35/04 BIOSIS(DIALOG) CA(STN) MEDLINE(STN)

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】細菌が産生した毒素に起因する腸液の分泌
    亢進を、緩和、消失あるいは予防するための薬剤であっ
    て、クレオソートまたはその構成成分、あるいはそれを
    有効成分として含む混合物よりなることを特徴とする細
    菌毒素起因疾患用薬剤。
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