KR20000005127A - 6-페닐피리딜-2-아민 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 산화질소 신타제(NOS) 억제제로서 활성을 나타내는 6-페닐-피리딘-2-일아민 유도체, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 중추신경계 질환의 치료 및 예방에서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

6-페닐피리딜-2-아민 유도체
NOS의 세가지 동일 형태가 공지되어 있는데, 하나는 유도가능한 형태(inducible form, I-NOS)이고, 두 개의 구성 형태는 신경원 NOS(neuronal NOS, N-NOS) 및 내피성 NOS(endothelial NOS, E-NOS)이다. 이들 각각의 효소는 아르기닌의 시트룰린으로의 전환을 수행하는 동시에 다양한 자극에 반응하여 산화질소 분자(NO)를 생성한다. NOS에 의한 과량의 산화질소(NO) 생성은 포유류에 있어서 수많은 질환 및 질병의 병리학에 있어서 중요한 역할을 한다. 예를 들면, I-NOS에 의해 생성된 NO는 전신성계 저혈압(예: 독성 쇼크)과 같은 질병 및 특정 시토킨을 사용하는 요법에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 인터류킨 1(IL-1), 인터류킨 2(IL-2) 또는 종양 괴사 인자(TNF)와 같은 시토킨으로 치료된 암 환자는 대식세포로부터 생성된 NO(즉, 유도가능한 NOS, I-NOS)에 기인한 시토킨-유도된 쇼크 및 저혈압을 앓게 된다[참조: 케미칼 앤드 엔지니어링 뉴스(Chemical & Engineering News, 1993년 12월 20일, 33쪽]. I-NOS 억제제는 이를 반전시킬 수 있다. I-NOS는 국소빈혈과 같은 중추신경계의 질병의 병리학에서 중요한 역할을 한다. 예를 들면, I-NOS를 억제하면 래트의 대뇌 국소빈혈 손상을 개선시켰다[참조: Am. J. Physiol., 268, p.R286(1995)]. I-NOS을 선택적으로 억제하면 보조제 유도된 관절염이 억제된다는 사실이 다음 문헌에 보고되어 있다[참조: Eur. J. Pharmacol., 273, 15 내지 24쪽(1995)].
N-NOS에 의해 생성된 NO는 대뇌 국소빈혈, 동통 및 아편제 내성과 같은 질병에서 중요한 역할을 한다. 예를 들면, N-NOS을 억제하면 래트의 근위 중앙 중축동맥 폐색 후 경색 체적이 감소된다[참조: J. Cerebr. Blood Flow Metab., 14, 924 내지 929쪽(1994)]. 또한 N-NOS를 억제하면 포르말린-유도된 족후부 때리기 및 아세트산-유도된 복부 수축 시험의 후기 단계에서 활성에 의해 증명된 바와 같이, 항외상수용(antinociception)에 효율적이다[참조: Br. J. Pharmacol., 110, 219 내지 224쪽(1993)]. 최종적으로, 설치류의 아편양제제 금단현상이 N-NOS 억제에 의해 감소된 것으로 보고되었다[참조: Neuropsychopharmacol, 13, 269 내지 293쪽(1995)].
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 이의 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1및 R2는 (C1-C6) 알킬, 테트라하이드로나프탈렌 및 아르알킬로부터 독립적으로 선택되고;
상기 아르알킬이중 아릴 잔기는 페닐 또는 나프틸이고, 알킬 잔기는 직쇄 또는 분지쇄이고, 탄소수 1 내지 6이고;
상기 (C1-C6) 알킬, 상기 테트라하이드로나프탈렌 및 상기 아르알킬중 아릴 잔기는 할로(예: 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도), 니트로, 하이드록시, 시아노, 아미노, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있거나; R1및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께 피페라진, 피페리딘 또는 피롤리딘 환 또는 6 내지 14원환(이중 1 내지 3원은 질소이고 나머지는 탄소이다)을 함유하는 아자비사이클릭 환을 형성하고, 이때 이러한 아자비사이클릭 환의 예는
,,,및이고;
R3및 R4는 수소, (C1-C6)알킬, 페닐, 나프틸, (C1-C6)알킬-C(=O)-, HC(=O)-, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, 페닐-C(=O)-, 나프틸-C(=O)- 및 R7R8NC(=O)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7및 R8은 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소, (C1-C6)알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-(C1-C6)알킬- 및 나프틸(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 피페라진, 피페리딘 및 피롤리딘 환은 (C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, [디-(C1-C6)알킬]아미노, 페닐 치환된 질소수 1 내지 4의 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환, 벤조일, 벤조일메틸, 벤질카보닐, 페닐아미노카보닐, 페닐에틸 및 페녹시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 치환체중 임의의 페닐 잔기는 할로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, CF3및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
각각의 R8및 R9는 (C1-C4)알킬, 아릴-(C1-C4) 알킬(이때, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택된다 ), 알릴 및 펜알릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
X 및 Y는 메틸, 메톡시, 하이드록시 및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 (C1-C6) 알킬이고;
단, n이 0이면 R8이 존재하지 않고 m이 0이면 R9가 존재하지 않는다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다. 본 발명의 상기 언급한 염기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 제조하기 위한 사용된 산은 비독성 산 부가염, 즉 약제학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것, 예를 들면 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)] 염이다.
본원에서 사용된, "알킬"이란 용어는 달리 지시되지 않는 한, 직쇄, 분지쇄 또는 환상 잔기 또는 이의 조합을 포함하는 포화된 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다.
본원에서 설명하는, "하나 이상의 치환체"는 1개 내지 사용할 수 있는 결합 자리수를 기본으로 가능한 치환체의 최대수의 치환체의 수를 말한다.
본원에서 사용된, "할로"란 용어는 달리 지시되지 않는 한, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물의 예는 NR1R2가 4-페녹시카보닐피페라진-1-일; 4-(4-플루오로페닐아세틸)피페라진-1-일; 4-페닐에틸피페라진-1-일; 4-페녹시메틸카보닐피페라진-1-일; 4-페닐아미노카보닐피페라진-1-일; 4-벤조일메틸피페라진-1-일; 또는 4-벤질카보닐피페라진-1-일인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염이다.
본 발명의 또 다른 화합물은 NR1R2이 하기 일반식
의 기(여기서, NR3R4는 NH2이다)인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염이다.
본 발명의 또 다른 화합물은 NR1R2가 하기 일반식
,또는의 기(이때, R5는 아르알킬, 예를 들면 벤질이고 R6은 (4-플루오로)페닐아세틸이다)인 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염이다.
본 발명의 구체적인 바람직한 화합물은 다음 화합물을 포함한다:
1-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-에타논;
1-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-2-메톡시-에타논;
1-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-2-페녹시-에타논;
(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-사이클로펜틸-메타논;
1-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-2-페닐-에타논;
3-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일아민;
2-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-1-페닐-에타논;
1-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-에타논;
6-{4-[2-(4-페네틸-피페라진-1-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민;
2-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-1-페닐-에탄올;
{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-(3-옥사-9-아자-비사이클로[3.3.1]논-7-일)-아민;
6-(4-{2-[4-(2-아미노-2-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-페닐)-피리딘-2-일아민;
6-{4-[2-(4-아미노-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-에틸]페닐}-피리딘-2-일아민;
6-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민;
(3-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-디메틸-아민;
6-[4-(2-아미노-에틸)-페닐]-피리딘-2-일아민;
6-{4-[2-(8-아자-스피로[4.5]데스-8-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민;
6-{4-[2-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-에틸]페닐}-피리딘-2-일아민;
2-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-N-이소프로필-아세트아미드;
4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-카복실산 p-톨릴아미드;
6-(4-{2-[4-(3-페닐-프로필)-피페라진-1-일]-에틸}-페닐)-피리딘-2-일아민;
1-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-2-(4-클로로페닐)에타논;
8-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-3-벤질-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온;
N-(1-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)페닐]-에틸}-피롤리딘-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드;
8-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일아민;
3-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-3-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-8-일아민;
2-아미노-1-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-3-페닐-프로판-1-온;
6-{4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민;
6-{4-[2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민;
6-{4-[2-(4-벤즈하이드릴-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민;
6-{4-[(사이클로헥실-메틸-아미노)-메틸]-페닐}-피리딘-2-일아민;
6-{4-[(사이클로헥실-메틸-아미노)-메틸]-2-메톡시-페닐}-피리딘-2-일아민;
6-[4-(페네틸아미노-메틸)-페닐]-피리딘-2-일아민;
6-[2-메톡시-4-(페네틸아미노-메틸)-페닐]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-피리딘-2-일아민;
6-{4-[(사이클로헥실-메틸-아미노)-메틸]-2-플루오로-페닐}-피리딘-2-일아민.
화학식 I의 그 밖의 화합물은 다음 화합물을 포함한다:
1-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-2-메톡시-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-2-페닐-에타논;
6-{4-[2-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-에틸]-2-메톡시-페닐}-피리딘-2-일아민;
3-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-2-메톡시-페닐]-에틸}-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일아민;
{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-2-메톡시-페닐]-에틸}-(3-옥사-9-아자-비사이클로[3.3.1]논-7-일)-아민;
6-(4-{2-[4-(2-아미노-2-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아민;
6-{4-[2-(4-아미노-2-메톡시-피페리딘-1-일)-에틸]-2-메톡시-페닐}-피리딘-2-일아민;
2-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-2-메톡시-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-N-이소프로필-아세트아미드;
6-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일메틸)-2-메톡시-페닐]-피리딘-2-일아민;
1-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-2-메틸-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-2-페닐-에타논;
6-{4-[2-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-에틸]-2-메틸-페닐}-피리딘-2-일아민;
3-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-2-메틸-페닐]-에틸}-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일아민;
2-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-2-메틸-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-1-페닐-에타논;
1-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-2-메틸-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-2-(4-플루오로-페닐)-에타논;
6-{4-[2-(4-페네틸-피페라진-1-일)-에틸]-2-메틸-페닐}-피리딘-2-일아민;
2-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-2-메틸-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-1-페닐-에탄올;
{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-2-메틸-페닐]-에틸}-(3-옥사-9-아자-비사이클로[3.3.1]논-7-일)-아민;
6-(4-{2-[4-(2-아미노-2-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-2-메틸-페닐)-피리딘-2-일아민;
6-{4-[2-(4-아미노-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-2-메틸-페닐}-피리딘-2-일아민;
2-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-2-메틸-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-N-이소프로필-아세트아미드;
6-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일메틸)-2-메틸-페닐]-피리딘-2-일아민;
N-(1-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피롤리딘-3-일)-2-페닐-아세트아미드;
N-(1-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피롤리딘-3-일)-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-아세트아미드;
N-(1-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피롤리딘-3-일)-2-(4-톨릴)-아세트아미드;
N-(1-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피롤리딘-3-일)-2-(4-메톡시페닐)-아세트아미드;
2-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-2-메톡시-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-1-페닐-에타논;
1-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-2-메톡시-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-2-(4-플루오로-페닐)-에타논;
N-(1-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피롤리딘-3-일)-2-사이클로헥실아세트아미드;
2-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-1-(4-톨릴)-에타논;
2-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-1-(4-메톡시페닐)에타논;
2-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-1-(4-클로로페닐)에타논;
2-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-1-(4-플루오로페닐)에타논;
2-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-1-사이클로헥실에타논;
1-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-2-플루오로-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-2-페닐에타논;
6-{4-[2-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-에틸]-2-플루오로페닐}-피리딘-2-일아민;
3-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-2-플루오로-페닐]-에틸}-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일아민;
2-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-1-페닐에타논;
1-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-2-플루오로-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-2-(4-플루오로-페닐)-에타논;
6-{4-[2-(4-페네틸-피페라진-1-일)-에틸]-2-플루오로페닐}-피리딘-2-일아민;
2-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-2-플루오로-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-1-(페닐에탄올;
{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-2-플루오로-페닐]-에틸}-(3-옥사-9-아자-비사이클로[3.3.1]논-7-일)-아민;
6-(4-{2-[4-(2-아미노-2-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-2-플루오로-페닐)-피리딘-2-일아민;
6-{4-[2-(4-아미노-2-플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-2-플루오로-페닐}-피리딘-2-일아민;
2-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-N-이소프로필-아세트아미드;
6-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일메틸)-2-플루오로페닐]-피리딘-2-일아민;
6-{4-[2-(4-아미노-2,6-디에틸-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민;
6-{4-[2-(4-아미노-2,6-디벤질-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민;
{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-(9-(4-플루오로)-벤질-3-옥사-9-아자-비사이클로[3.3.1]-논-7-일)-아민;
{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-(9-(4-클로로)-벤질-3-옥사-9-아자-비사이클로[3.3.1]논-7-일)-아민;
{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-(9-(4-메틸)-벤질-3-옥사-9-아자-비사이클로[3.3.1]논-7-일)-아민; 및
{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-(9-(4-메톡시)-벤질-3-옥사-9-아자-비사이클로[3.3.1]논-7-일)-아민.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 사람을 비롯한 포유류의 편두통, 염증성 질병(예: 관절염), 발작, 급성 및 만성 동통, 혈액량 감소 쇼크, 외상 쇼크, 재관류 손상, 크론 병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 폐혈증 쇼크, 다발성 경화증, AIDS 관련 치매, 신경변성 질병, 뉴런 독성, 알츠하이머 병(Alzheimer's disease), 화학약품 의존증 및 탐닉(예: 약물, 알콜 및 니코틴 의존증), 구토, 간질, 불안증, 정신병, 머리 외상, 성인 호흡곤란 증후군(ARDS), 모르핀 유도된 내성 및 금단현상, 염증성 장 질병, 골관절염, 류마티스 관절염, 배란, 확장된 심근증, 급성 척수 손상, 헌팅톤 병(Huntington's disease), 파킨슨 병(Parkinson's disease), 녹내장, 반점성 변성, 당뇨병 신경장애, 당뇨병 신장장애 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병을 치료하거나 예방하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 사람을 비롯한 포유류에게 투여함을 포함하는, 편두통, 염증성 질병(예: 관절염), 발작, 급성 및 만성 동통, 혈액량 감소 쇼크, 외상 쇼크, 재관류 손상, 크론 병, 궤양성 대장염, 폐혈증 쇼크, 다발성 경화증, AIDS 관련 치매, 신경변성 질병, 뉴런 독성, 알츠하이머 병, 화학약품 의존증 및 탐닉(예: 약물, 알콜 및 니코틴 의존증), 구토, 간질, 불안증, 정신병, 머리 외상, 성인 호흡곤란 증후군(ARDS), 모르핀 유도된 내성 및 금단현상, 염증성 장 질병, 골관절염, 류마티스 관절염, 배란, 확장된 심근증, 급성 척수 손상, 헌팅톤 병, 파킨슨 병, 녹내장, 반점성 변성, 당뇨병 신경장애, 당뇨병 신장장애 및 암을 치료하거나 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 사람을 비롯한 포유류의 산화질소 신타제(NOS)를 억제하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 NOS 억제 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 사람을 비롯한 포유류에게 투여함을 포함하는 NOS 억제 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 NOS 억제 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 사람을 비롯한 포유류의 편두통, 염증성 질병(예: 관절염), 발작, 급성 및 만성 동통, 혈액량 감소 쇼크, 외상 쇼크, 재관류 손상, 크론 병, 궤양성 대장염, 폐혈증 쇼크, 다발성 경화증, AIDS 관련 치매, 신경변성 질병, 뉴런 독성, 알츠하이머 병, 화학약품 의존증 및 탐닉(예: 약물, 알콜 및 니코틴 의존증), 구토, 간질, 불안증, 정신병, 머리 외상, 성인 호흡곤란 증후군(ARDS), 모르핀 유도된 내성 및 금단현상, 염증성 장 질병, 골관절염, 류마티스 관절염, 배란, 확장된 심근증, 급성 척수 손상, 헌팅톤 병, 파킨슨 병, 녹내장, 반점성 변성, 당뇨병 신경장애, 당뇨병 신장장애 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병을 치료하거나 예방하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 NOS 억제 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 사람을 비롯한 포유류에게 투여함을 포함하는, 편두통, 염증성 질병(예: 관절염), 발작, 급성 및 만성 동통, 혈액량 감소 쇼크, 외상 쇼크, 재관류 손상, 크론 병, 궤양성 대장염, 폐혈증 쇼크, 다발성 경화증, AIDS 관련 치매, 신경변성 질병, 뉴런 독성, 알츠하이머 병, 화학약품 의존증 및 탐닉(예: 약물, 알콜 및 니코틴 의존증), 구토, 간질, 불안증, 정신병, 머리 외상, 성인 호흡곤란 증후군(ARDS), 모르핀 유도된 내성 및 금단현상, 염증성 장 질병, 골관절염, 류마티스 관절염, 배란, 확장된 심근증, 급성 척수 손상, 헌팅톤 병, 파킨슨 병, 녹내장, 반점성 변성, 당뇨병 신경장애, 당뇨병 신장장애 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병을 치료하거나 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 키랄 중심을 가지고, 따라서 상이한 엔안티오머 및 부분입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 모든 광학적 이성질체 및 입체 이성질체 화합물 및 이의 혼합물, 및 이를 각각 함유하거나 사용하는 상기 정의된 약제학적 조성물 및 치료방법에 관한 것이다.
상기 화학식 I 및 화학식 II은 하나 이상의 수소, 탄소 그 밖의 원자가 이의 동위원소라는 사실을 제외하고는 묘사된 것과 동일하다. 이러한 화합물은 물질대사 약동학 연구 및 결합 시험에서 연구 및 진단 수단으로서 유용할 수 있다.
본 발명은 산화질소 신타제(nitric oxide synthase, NOS) 억제제로서 활성을 나타내는 6-페닐피리딜-2-아민 유도체, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 중추신경계 질환, 염증성 질환, 폐혈증 쇼크 및 그 밖의 질환의 치료 및 예방에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 다음 반응식 및 논의에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 달리 지시되지 않으면, 하기 반응식 및 논의에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9및 R10및 화학식 I의 구조는 상기 정의한 바와 같다.
반응식 1의 절차중 사용된 출발 물질은 당해 기술분야에 시판중이거나 당해 기술분야의 숙련인들에게는 명백한 방법에 의해 공지된 화합물로부터 용이하게 수득할 수 있다. 도 1에 대해 논의하자면, 우선 화합물(II)을 극성 하이드록실릭 또는 극성 비하이드록실릭 용매중에서 약 100 내지 약 250℃의 온도 및 약 50 내지 약 500 psi의 압력에서 약 1 내지 24시간 동안, 바람직하게는 스테인레스 강 통을 사용하여 암모니아와 반응시켜 상응하는 2-아미노 화합물로 전환시킴으로써, 화합물(II)을 화합물(III)로 전환시킬 수 있다. 이어서 피롤릴 기를 헥산-2,5-디온을 순수한 형태로 또는 톨루엔과 같은 비극성 용매중에, 산성 촉매(예: 아세트산 또는 염화수소산)의 존재하에 거의 실온 내지 거의 환류 온도(이 경우 약 1 내지 72 시간)에서 사용하여 첨가하였다.
상기 반응에서 생성된 화합물(III)의 화합물(IV)로의 전환은 적절히 치환된 아릴 요오다이드 또는 브로마이드와의 전이 금속 매개된 커플링을 사용하여 수행한다. 더욱 구체적으로, 화합물(III)의 리튬 유도체는 약 -100℃ 내지 약 실온에서, 바람직하게는 약 -78℃에서, 알킬 리튬(예: 부틸 리튬)을 사용하여, 약 10 내지 120분 동안 생성되고, 이어서 촉매 금속 시약(예: 염화아연)을 첨가하고 금속교환반응을 수행하기 위한 온도까지 가열한다. 이어서 아릴 요오다이드(예: 1-요오도-4-(2-클로로에틸)벤젠) 또는 브로마이드 및 전이 금속, 예를 들면 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 형태의 팔라듐을 첨가하고, 이어서 약 30 내지 약 100℃의 온도까지, 일반적으로 용매의 거의 환류 온도까지 약 1 내지 24시간 동안 가열하였다.
일단 일반적으로 하이드록실아민 또는 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 극성, 양성자성 용매(예: 알콜)중에서 약 실온 내지 약 150℃의 온도에서 일반적으로 거의 용매의 환류 온도에서, 약 1 내지 72시간 동안 피롤릴 보호기를 제거함으로써 화합물(IV)을 목적하는 화학식 I의 화합물로 전환시킨다. 이어서 클로로기를 선택적으로 촉매(예: 나트륨 요오드화물)의 존재하에, 약 실온 내지 약 200℃의 온도에서, 일반적으로 거의 용매의 환류 온도에서, 또는 디메틸포름아미드 및 N-메틸피롤리돈의 경우 약 140℃에서 약 100시간 동안, 일반적으로 약 12 내지 24시간 동안, 극성, 비양성자성 또는 극성, 양성자성 용매(예: 알콜, 디메틸포름아미드, DMF), 메틸이소부틸케톤 또는 N-메틸피롤리돈(NMP))을 사용하여, 일반식 HNR1R2의 아민으로 치환함으로써 적절한 NR1R2기를 첨가한다.
반응식 2를 살펴보면, 화합물(V)를 선택적으로 할로겐화 탄화수소수와 혼합된 알콜, 바람직하게는 에탄올로 이루어진 용매중에 25 내지 150℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 팔라듐계 촉매(팔라듐 0가 또는 2가 산화상태)를, 일반적으로 포스핀 리간드와 함께, 바람직하게는 테트라키스-트리페닐포스핀 팔라듐과 함께 사용하여, p-프로밀벤젠보론산과 반응시켜 화합물(VI)을 제조한다. 화합물(VI)을 토실메틸이소시아나이드와 함께 칼륨 t-부톡사이드 및 에탄올의 존재하에 에테르성 용매(예: 1,2-디메톡시에탄)중에서, -100 내지 100℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 반응시켜 화합물(VII)을 제조한다. 화합물(VII)로부터 알칼리 금속 수산화물을 수성 알콜계 용매(예: 수성 에탄올)중에 25 내지 125℃의 온도에서 30분 내지 48시간 동안 사용하여 니트릴의 염기성 가수분해에 의해 화합물(VIII)을 제조한다. 화합물(IX)은 암모니아, 1급 아민, 2급 아민과 탈수제(예: 카보디이미드, 예를 들면 N-에틸-N-(디메틸아미노프로필)-카보디이미드)에 의해 할로겐화 탄화수소 또는 N,N-디알킬아미드, 예를 들면, 디메틸포름아미드로부터 선택된 용매중에 0 내지 100℃의 온도에서 1 내지 48시간 동안 탈수 커플링하여 화합물(VIII)로부터 제조한다. 화합물(X)은 화합물(IX)을 수성 또는 알콜성 용매중에, 바람직하게는 수성 에탄올중에 25 내지 100℃의 온도에서 1 내지 48시간 동안 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 탈보호하여 화합물(IX)로부터 제조되고, 보호기(예: t-부톡시카보닐 기)를 할로겐화 탄화수소, 에테르성 용매 또는 에틸 아세테이트 중에서 70 내지 100℃에서 10분 내지 24시간 동안 트리플루오로아세트산, 관련된 폴리할로겐화 아세트산, 또는 기체상 수소 할라이드(예: HCl)와의 반응에 의해 탈보호화하는 반응을 포함할 수 있다. 반응식 2에서 최종 화합물은 화합물(X)과 보란, 트리알킬 보란, 알란, 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드를 에테르성 용매(예: 에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란)중에서 -100 내지 100℃에서 30분 내지 24시간 동안, 선택적으로 불소화세슘 및 알칼리 금속 또는 알칼리 토 카보네이트를 수성 알콜성 용매중에 25 내지 125℃의 온도에서 1 내지 72시간 동안 사용하여 환원반응함으로써 제조된다.
반응식 3에 대해 언급하자면, 화합물(XI)은 카보디이미드계 탈수 제제(예: N-에틸, N-(디메틸아미노프로필)-카보디이미드)를 용매(예: 할로겐화 탄화수소) 또는 디알킬아미드계 용매(예: 디메틸포름아미드)중에 0 내지 100℃의 온도에서 1 내지 48시간 동안 사용하면서, N-페네틸피페라진을 4-브로모페닐아세트산과 탈수 커플링 반응하여 제조한다. 화합물(XI)은 세슘 플루오라이드 및 알칼리 금속 또는 알칼리 토 카보네이트를 수성 알콜 용매중에서 25 내지 125℃의 온도에서 1 내지 72시간 동안 선택적으로 사용하면서, 에테르성 용매(예: 에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란)중에 -100 내지 100℃의 온도에서 30분 내지 24시간 동안, 보란, 트리알킬 보란, 알란, 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 환원시켜 화합물(XII)으로 전환시켰다. 이어서 화합물(XII)을 오가노리튬 시약(예: 부틸 리튬)의 존재하에 오가노리튬 유도체로 전환하고, 4-메틸-2-(2,5-디메틸피롤릴)-피리딘에 에테르성 용매(예: 에틸 에테르)중에 -70 내지 70℃의 온도에서 30분 내지 24시간 동안 첨가하였다. 반응식 3에서 최종 화합물, 화합물(I)을 수성 또는 알콜성 용매중에, 바람직하게는 수성 에탄올중에, 25 내지 100℃의 온도에서 1 내지 48시간 동안 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 탈보호함으로써 제조한다.
반응식 4에 대해 언급하자면, 화합물(XIV)은 디벤질아민과 4-브로모페닐아세트산을 탈수제(예: 카보디이미드, 예를 들면 N-에틸-N-(디메틸아미노프로필)-카보디이미드)에 의해 용매(예: 할로겐화 탄화수소 또는 N,N-디알킬아미드, 예를 들면 디메틸포름아미드)중에서 0 내지 100℃의 온도에서 1 내지 48시간 동안 탈수 커플링하여 제조한다. 화합물(XIV)을 보란, 트리알킬 보란, 알란, 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드를 에테르성 용매(예: 에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란)중에 -100 내지 100℃의 온도에서 30분 내지 24시간 동안 사용하고, 세슘 플루오라이드 및 알킬 금속 또는 알칼리 토 카보네이트를 25 내지 125℃에서 1 내지 72시간 동안 수성 알콜성 용매중에 선택적으로 사용하여 환원시켜 화합물(XV)으로 전환시킨다. 이어서 화합물(XV)을 유기리튬 시약(예: 부틸 리튬)의 존재하에 유기리튬 유도체로 전환시키고, 2-(2,5-디메틸피롤릴)-피리딘에 에테르성 용매(예: 에틸 에테르)중에 -70 내지 70℃에서 30분 내지 24시간 동안 첨가하여 화합물(XVI)을 수득한다. 이어서 화합물(XVII)을 수소 또는 암모늄 포르메이트를 사용하여 귀금속 촉매(예: 팔라듐, 에테르성, 할로겐화 탄화수소, 알콜성 또는 수성 알콜성 용매)의 존재하에 0 내지 100℃의 온도에서 30분 내지 24시간 동안 가수소분해에 의해 화합물(XVI)로부터 제조한다. 이어서 화합물(XVIII)을 보로하이드라이드계 시약(예: 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드)의 존재하에 에테르성 할로겐화 탄화수소, 알콜성 또는 수성 알콜성 용매중에서 0 내지 100℃의 온도에서 1 내지 72시간 동안 알데히드 또는 케톤과의 환원성 아민화 반응에 의해 화합물(XVII)로부터 제조한다. 탈보호에 의해 화합물(XVIII)을 수성 또는 알콜성 용매중에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드, 바람직하게는 수성 에탄올중에서 25 내지 100℃의 온도에서 1 내지 48시간 동안 사용하여 화합물(I)로 전환시킨다.
반응식 5에 대해 언급하자면, 화합물(XIX)은 공지된 2-브로모-5-메틸아니솔(EP 470794 A1, Chem,Abs., 116:193935)을 에테르성 또는 탄화수소 용매중에서 -100 내지 0℃의 온도에서 1분 내지 24시간 동안 알킬 리튬(일반적으로, 부틸 리튬)과 반응시키고, 온도를 1 내지 48시간 동안 0℃ 내지 용매의 환류 온도, 일반적으로 65℃까지 조절하면서, 알킬 또는 아릴 보레이트 에스테르, 일반적으로 트리에틸 보레이트를 -100 내지 0℃에서 교반하면서 첨가하여 제조하였다. 화합물(XIX)은 6-브로모-2-(2,5-디메틸피롤릴)피리딘과 알칼리 카보네이트를 할로겐화 탄화수소수와 선택적으로 혼합된 알콜, 바람직하게는 에탄올로 이루어진 용매중에 25 내지 150℃에서 1 내지 24시간 동안 팔라듐계 촉매(예: 팔라듐 0가 또는 팔라듐 2가 산화상태)를 일반적으로 포스핀 리간드, 바람직하게는 테트라키스-트리페닐포스핀 팔라듐과 함께 사용하여 반응시켜, 화합물(XX)로 전환시킨다. 화합물(XXI)은 일단 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 수성 또는 알콜성 용매, 바람직하게는 수성 에탄올 중에서 25 내지 100℃에서 1 내지 48시간 동안 사용하여 탈보호화하고, N-카보에톡시프탈이미드와 실온 내지 용매의 환류 온도 또는 180℃, 일반적으로 110℃의 온도에서 1 내지 48 시간 동안 반응시켜 화합물(XX)로부터 제조한다. 화합물(XXI)을 염소화 탄화수소 용매, 일반적으로 사염화탄소중에 촉매량의 라디칼 개시제(예: 아조비스이소부티로니트릴)를 실온 내지 100℃의 온도에서 10분 내지 24시간 동안 사용하여 N-브로모 숙신이미드와의 반응에 의해 화합물(XXII)로 전환시킨다. 이어서 화합물(XXII)을 예를 들면 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르성 또는 극성 비양성자성 용매(예: 아세토니트릴)중에서, 알칼리 카보네이트 염기를 실온 내지 100℃의 온도에서 10분 내지 48시간 동안 사용하여 아민, 예를 들면 페네틸아민과의 반응에 의해 화합물(XXIII)로 전환하였다. 이어서 화합물(XXIII)을 실온 내지 150℃의 온도에서 1 내지 72 시간 동안 알콜성, 수성 또는 에테르성 용매중에 하이드라진을 사용하여 탈보호화하여 반응식 5중 최종 생성물로 전환시켰다.
상기 실험적 단원에서 구체적으로 설명되지 않은 화학식 I의 그 밖의 화합물의 제조방법은 당해 기술분야의 숙련인들에게 명백한 상기 설명된 반응의 조합을 사용하여 달성할 수 있다.
상기 논의되거나 설명된 각각의 반응에서, 압력은 달리 지시되지 않으면 중요하지 않다. 약 0.5 기압 내지 약 5 기압의 압력이 일반적으로 허용가능하고, 주위 압력, 즉 약 1 기압이 통상적으로 바람직하다.
원래 염기성인 화학식 I의 화합물("본 발명의 활성 화합물")은 다양한 무기 및 유기 산과 광범위하게 다양한 상이한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 동물에게 투여하기 위해 약제학적으로 허용가능해야 하지만, 실제로 종종 반응 혼합물로부터 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 염으로서 초기에 단리한 후, 이러한 염을 알칼리성 시약으로 처리하여 유리 염기 화합물로 간단히 전환한 후, 이러한 유리 염기를 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환하는 것이 바람직하다. 본 발명의 활성 염기 화합물의 산 부가 염은 염기 화합물을 실질적으로 등가량의 선택된 무기 또는 유기 산으로 수성 용매 매질 또는 적절한 유기 용매(예: 메탄올 또는 에탄올)중에 처리함으로써 용이하게 제조된다. 용매를 주의 있게 증발시키면, 목적하는 고체 염이 용이하게 수득된다.
본 발명의 활성 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염은 NOS 억제제로서 유용하며, 즉 이는 포유류에서 NOS 효소를 억제하기 위한 능력을 갖고, 따라서 투병중인 포유류중 상기 언급된 장애 및 질병의 치료에서 처방제로서 작용할 수 있다.
본 발명의 활성 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염은 경구, 비경구 또는 국소 투여를 통해 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물은, 비록 치료될 객체의 종, 중량 및 상태 및 선택된 특정 투여 경로에 따라 변수가 필수적으로 발생하지만, 약 0.01 내지 약 250 mg/일의 투여량으로 단일 또는 여러번의 투여로(즉, 1 내지 4 투여량/일) 가장 바람직하게는 투여된다. 그러나, 약 0.07 내지 약 21 mg/체중 kg/일의 투여량이 가장 바람직하게는 사용된다. 그럼에도 불구하고, 치료될 동물 종 및 상기 약물에 대한 개별적인 반응 뿐만 아니라 선택된 약제학적 제형 및 투여 기간 및 간격에 따라 변수가 발생한다. 어떤 경우, 상기 범위의 하한 이하의 투여량은 적정량 이상일 수 있는 반면, 다른 경우 더 많은 양을 임의의 유해한 부작용을 수반하지 않으면서 사용할 수 있으며, 단 이러한 많은 투여량은 하루종일 투여를 위해 몇몇 소량으로 나뉜다.
본 발명의 활성 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 배함된 상태로 상기 지시된 세가지 경로에 의해 투여될 수 있고, 이러한 투여는 단일 또는 다중 투여로 수행될 수 있다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 신규한 처방 제제는 다양한 투여 형태로 투여될 수 있으며, 즉 정제, 좌제, 항담정제, 트로케제, 경질 캔디, 분제, 스프레이, 크림제, 납고, 좌제, 젤리, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁제, 주사액, 엘릭시르제, 시럽 등과 결합될 수 있다. 이러한 담체는 고체 희석액 또는 필제, 살균 수성 매질 및 각종 비독성 유기 용매 등을 포함한다. 게다가, 경구 약제학적 조성물은 적절히 감미되고/감미되거나 가미할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 처방학적 유효 화합물은 이러한 투여 형태로 약 5.0 내지 약 70중량%의 범위의 농도로 존재한다.
경구 투여에 있어서, 미세결정성 셀룰로즈, 나트륨 시트레이트, 칼슘 카보네이트, 이칼슘 포스페이트 및 글리신과 같은 각종 부형제를 함유하는 정제를 다양한 성분(예: 전분(및 바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분)), 알긴산 및 특정 컴플렉스 규산염과 함께, 입제 결합제(예: 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈, 젤라틴 및 아카시아)와 함께 사용할 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제는 종종 정제용으로 매우 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물을 젤라틴 캡슐중에 충진제로서 사용할 수 있고; 이와 관련된 바람직한 물질은 또한 락토오즈 또는 우유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁제 및/또는 엘릭시르제가 경구 투여에 바람직하면, 활성 성분을 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료, 및 바람직하다면, 유화제 및/또는 현탁제, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 다양한 이들의 배합물과 함께 결합할 수 있다.
비경구 투여에 있어서, 참깨유 또는 땅콩유중의 또는 수성 프로필렌 글리콜중의 본 발명의 활성 화합물의 용액을 사용할 수 있다. 수용액은 필요하다면 적절히 완충되야 하고(바람직하게는 pH는 8보다 크다) 액체 희석제는 일단 등장액으로 만들어야 한다. 이러한 수용액은 정매내 주사용으로 적절하다. 오일성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주입용으로 적절하다. 살균 조건하에 이들 모든 용액의 제조는 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지된 표준 약제학적 기술에 의해 용이하게 이루어진다.
따라서, 피부의 염증성 질병을 치료할 때 본 발명의 활성 화합물을 국소적으로 투여할 수 있고, 이는 크림제, 젤리제, 겔제, 페이스트제, 패취제, 연고 등에 의해 표준 약제학적 실행에 따라 수행될 수 있다.
NOS를 억제하기 위한 화학식 I의 화합물의 성능은 문헌에 기술된 절차를 사용하여 결정될 수 있다. 내피성 NOS를 억제하기 위한 화학식 I의 화합물의 성능은 다음 문헌에 기술된 절차를 사용하여 결정할 수 있다[슈미츠(Schmidt) 등, Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A., 88, 365 내지 369쪽(1991); 폴록(Pollock) 등, Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A., 88, 10480 내지 10484쪽(1991)]. 유도가능한 NOS를 억제하기 위한 화학식 I의 화합물의 성능은 다음 문헌에 기술된 절차를 사용하여 결정할 수 있다[참조: 슈미츠 등, Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A., 88, 365 내지 369쪽(1991); 가베이(Garvey) 등, J.Biol.Chem., 269, 26669 내지 26676쪽(1994)]. 신경원 NOS를 억제하기 위한 화학식 I의 화합물의 성능은 다음 문헌에 기술된 절차를 사용하여 결정될 수 있다[브레드트(Bredt) 및 신더(Synder), Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A., 87, 682-685쪽(1990)].
시험된 화학식 I의 화합물 100개중 모두 유도가능한 또는 신경원 NOS의 억제에 대한 IC50이 10 μM 미만을 나타내었다.
본 발명은 다음 실시예에 의해 설명된다. 그러나 본 발명이 이들 실시예의 구체적인 내용에 의해 한정되는 것으로 이해해서는 안된다. 융점은 보정되지 않았다. 양성자 핵자기공명 스펙트럼(1H-NMR) 및13C 핵자기 공명 스펙트럼을 듀테로클로로포름(CD3OD) 또는 CD3OD 또는 CD3SOCD3중의 용액에 대해 측정하였고 피이크 위치를 테트라메틸실란(TMS)으로부터 ppm으로 표현한다. 피이크 모양은 다음과 같이 정한다: s, 일중선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선, m, 다중선, b, 넓음.
실시예 1
6-{4-[2-(4-페네틸-피페라진-1-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
A. 2-아미노-6-브로모피리딘
300 mL 용량 통에 2,6-디브로모피리딘 40 g(168 mmol) 및 30% 수성 수산화나트륨 125 mL을 넣고, 통을 밀봉하고 170℃, 400 psi에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 내용물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 이어서 용매를 증발시켰다. 잔사물을 메틸렌 클로라이드중 2% 메탄올을 용리제로서 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제화합물을 밝은 황색 고체로서 19.5 g(67%) 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,δ): 106.8, 116.8, 139.9, 158.8
MS(%): 173/175(모화합물, B79/Br81, 100/98)
B. 2-브로모-6-(2,5-디메틸피롤-1-일)피리딘
딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap), 응축기, 및 질소 유입구가 장착된 1L 용량 둥근 바닥 플라스크에 2-아미노-6-브로모피리딘 21.3 g(123 mmol), 톨루엔 400 mL, 아세토닐아세톤 14.1 g(123 mmol) 및 20방울의 아세트산을 첨가하였다. 반응물을 5일 동안 환류하고(1/1 : 에틸 아세테이트/헥산중에서 TLC, Rf= 0.8(생성물), 0.5(출발물질)), 냉각시키고, 에틸 아세테이트 안으로 부어 넣고, 포화된 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사물을 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 저융점 황색 고체로서 생성물을 14.4 g(47%) 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,δ): 2.16(s,6H), 5.89(s,2H), 7.17(d,J-7,1H), 7.47(d,J=7,1H), 7.67(t,J=8,1H).13
C-NMR(CDCl3,δ): 13.3, 107.6, 120.3, 126.4, 128.7, 139.8, 140.6, 151.9
MS(%): 251/253(모화합물, Br79/Br81, 100/98)
C. 2-(4-요오도페닐)에탄올
적하 깔때기 및 질소 유입구가 장착된 500 mL 용량 3구 둥근바닥 플라스크에 2-(4-아미노페닐)에탄올 20.5 g(150 mmol) 및 고온수 100 mL를 주어진 용액에 첨가하였다. 10 mL 물중 3.5 mL 진한 황산 용액을 적가하고, 용액을 4℃까지 냉각하였다. 온도를 0 내지 5℃로 유지하면서, 50 mL 물중 13.5 mL 진한 황산 용액을 적가한 후, 물 50 mL중 나트륨 니트라이트 13 g(188 mmol)의 용액을 동일한 온도에서 적가하였다. 0 내지 5℃에서 30분 동안 교반한 후, 물 100 mL중 칼륨 요오다이드 85 g(512 mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 실온까지 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 60℃까지 30분 동안 가열하고, 실온까지 냉각한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 × 250 mL). 이러한 에틸 아세테이트 층을 수성 나트륨 티오설페이트 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사물을 헥산중 20% 및 50% 에틸 아세테이트를 용리제로서 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 밝은 황색 고체로서 30.7 g(82.5%) 수득하였다.
1H-NMR(CDCl,δ): 2.74(m,2H), 3.79(m,2H), 6.93(m,2H), 7.57(m,2H).13
C-NMR(CDCl3,δ): 38.6, 63.3, 91.7, 131.1, 137.6, 138.3.
MS(%): 247(모화합물, 23)
D. 2-(4-요오도페닐)에틸클로라이드
적하 깔때기, 응축기 및 N2유입구를 장착한 500 mL 용량 둥근바닥 플라스크에 2-(4-요오도페닐)에탄올 307 g(124mmol), 클로로포름 200 mL 및 피리딘 10.0 mL(124 mmol)을 첨가하였다. 클로로포름 50 mL중 티오닐 클로라이드 13.5 mL(186 mmol)의 용액을 15분 동안 적가하였고 반응물을 2시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 증발시키고, 잔사물을 에틸 아세테이트중에서 취하여 1N 염화수소산, 물, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 생성된 오일을 헥산중 20% 에틸 아세테이트를 용리제로서 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고 생성물 32.6 g(99%)을 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,δ): 3.00(t,J=7,2H), 3.68(t,J=7,2H), 6.99(m,2H), 763(m,2H).13
C-NMR(CDCl3,δ): 38.6, 44.6, 92.3, 128.8, 130.9, 137.7.
E. 2-(2,5-디메틸피롤-1-일)-6-(4-(2-클로로에틸)페닐)-피리딘
부가 깔때기 및 질소 유입구가 장착된 1L 용량 3구 둥근바닥 플라스크에 2-브로모-6-(2,5-디메틸피롤-1-일)피리딘 10.0 g(40 mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란 200 mL를 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 냉각시키고 헥산중 부틸 리튬의 1.6 M 용액(25 mL, 40 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 후, 온도를 -70℃에서 유지하면서, 에테르중 염화아연의 1.0 M 용액(100 mL, 100 mmol)을 40분에 걸쳐 적가하였다. 이어서 반응물을 실온까지 가열하고, 2-(4-요오도페닐)에틸클로라이드 11.0 g(40 mmol)을 첨가하고, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 200 mg을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 환류하고, 냉각하고 셀라이트(Celite)를 통해 여과하였다. 여과액을 증발시키고, 잔사물을 에틸 아세테이트중에서 취하고 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사물을 메틸렌 클로라이드와 함께 실리카겔을 통해 여과하고, 헥산중 1% 에틸 아세테이트를 용리제로서 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 오일로서 7.3 g(59%) 수득한다.
1H-NMR(CDCl3,δ): 2.19(s,6H), 3.10(t,J=7,2H), 3.73(t,J-7,2H), 5.91(s,2H), 7.12(d,J=7,1H), 7.32(d,J=8,2H), 7.72(m,1H), 7.82(m,1H), 8.01(m,2H).13
C-NMR(CDCl3,δ): 13.5, 28.9, 44.7, 106.9, 118.1, 119.8, 127.1, 128.7, 129.3, 137.1, 138.6, 139.4, 151.7, 156.6.
MS(%): 311(모화합물+1,100).
F. 6-(4-(2-클로로에틸)페닐)-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드
응축기 및 질소 유입구가 장착된 500 mL 용량 둥근바닥 플라스크에 2-(2,5-디메틸피롤-1-일)-6-(4-(2-클로로에틸)페닐)-피리딘 9.0 g(29.0 mmol), 에탄올 250 mL, 물 50 mL 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 10.1 g(145 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 36시간 동안 환류하고, 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사물을 에틸 아세테이트중 취하여, 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔사물을 메틸렌 클로라이드중 2% 메탄올을 용리제로서 사용하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물 7.8 g(88%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,δ): 2.97(bs,2H,NH2), 3.05(t,J=7,2H), 3.68(t,J-7,2H), 6.85(m,1H), 6.88(m,1H), 7.33(m,2H), 7.68(6,J=7,1H), 7.78(m,2H).
MS(%): 232(모화합물,60), 183(100).
G. 6-{4-[2-(4-페네틸-피페라진-1-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
응축기 및 N2유입구를 장착한 50 mL 용량 둥근바닥 플라스크에 6-(4-(2-클로로에틸)페닐)-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드 20mg(0.65 mmol), 디이소프로필에틸아민 125 mg(0.98 mmol), 탄산나트륨 208 mg(1.9 mmol) 및 무수 디메틸포름아미드 5 mL를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 환류 가열하고, 냉각시키고, 물 속으로 부어넣은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N 염화수소산으로 추출한 후, 수성층을 새로운 에틸 아세테이트로 세척하고, 1N 수성 수산화나트륨 용액으로 염기성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔사물을 메틸렌 클로라이드중 2% 및 5% 메탄올을 용리제로서 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 황갈색 고체로서 71mg(28%) 수득하였다. 융점: 111 내지 113℃.
실시예 2
A. 6-((2-(6-(t-부톡시카보닐아미노)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-3-일)에틸)페닐)-피리딘-2-일아민
실시예 1G에 기술된 절차와 6-(t-부톡시카보닐아미노)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산을 사용하여 표제화합물을 갈색 오일로서 48% 수율로 수득하였다.
B. 3-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일아민
질소 유입구가 장착된 25 mL 용량 둥근바닥 플라스크에 6-((2-(6-(t-부톡시카보닐아미노)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-3-일)에틸)페닐)-피리딘-2-일아민 135 mg(0.342 mmol), 메틸렌 클로라이드 10 mL 및 트리플루오로아세트산 3 mL를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 증발시키고 잔사물을 테트라하이드로푸란 및 에틸 에테르로 연마하여 황색 고체 195 mg(76%)를 수득하였다. 융점: 187 내지 190℃.
실시예 3
1-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-2-페닐에타논
A. 6-((2-(4-(t-부톡시카보닐)피페라진-1-일)에틸)페닐)-피리딘-2-일아민
실시예 1G중에 설명된 절차와 t-부톡시카보닐피페라진을 사용하고, 5일 동안 환류하에 메틸이소부틸케톤을 용매로서 사용하여 표제화합물을 밝은 갈색 고체로서 57.5% 수율로 수득하였다.
B. 6-((2(피페라진-1-일)에틸)페닐)-피리딘-2-일아민
실시예 2B에 설명된 절차를 사용하여 표제화합물을 밝은 갈색 고체로서 94% 수율로 제조하였다.
C. 1-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-2-페닐-에타논
질소 유입구가 장착된 50 mL 용량 둥근바닥 플라스크에 6-((2-(피페라진-1-일)에틸)페닐)-피리딘-2-일아민 150 mg(0.53 mmol), 메틸렌 클로라이드 15 mL, 트리에틸아민 0.070 mL(0.53 mmol) 및 페닐아세틸 클로라이드 0.070 mL(0.53 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 잔사물을 메틸렌 클로라이드중 2.5% 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 황갈색 고체로서 126 mg(59%) 수득하였다. 융점: 135 내지 137℃.
실시예 4
4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-카복실산 페닐아미드
질소 유입구가 장착된 50 mL 용량 둥근바닥 플라스크에 6-((2-(피페라진-1-일)에틸)페닐)-피리딘-2-일아민 150 mg(0.53 mmol), 페닐이소시아네이트 60 ㎕(0.53 mmol), 1,2-디클로로에탄 10 mL, 에틸 아세테이트 10 mL 및 4-디메틸아미노피리딘 64 mg(0.53 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 증발시키고, 메틸렌 클로라이드중 5% 메탄올을 용리제로서 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 발포체로서 205 mg(96%) 수득하였다. 융점: 60℃.
실시예 5
1-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-에타논
질소 유입구가 장착된 50 mL 용량 둥근바닥 플라스크에 6-((2-(피페라진-1-일)에틸)페닐)-피리딘-2-일아민 200 mg(0.71 mmol), 무수 디메틸포름아미드 10 mL, 4-플루오로페닐아세트산 109 mg(0.71 mmol), 에틸(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 204 mg(1.1 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.36 mL(2.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 물 속으로 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N 염화수소산으로 추출하고, 수성층을 새로운 에틸 아세테이트로 세척하고, 수성층을 1N 수성 수산화나트륨 용액으로 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사물을 메틸렌 클로라이드중 3% 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 갈색 고체로서 100 mg(34%) 수득하였다. 융점: 143 내지 145℃.
실시예 6
6-{4-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하여 표제화합물을 51% 수율로 수득하였다. 융점: 130 내지 132℃.
실시예 7
(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-푸란-2-일-메타논
실시예 1에서와 같이, (2-푸로일)피페라진을 사용하여 표제화합물을 51% 수율로 수득하였다. 융점: 152 내지 154℃.
실시예 8
6-{4-[2-(4-m-톨릴-피페라진-1-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이, (3-톨릴)피페라진을 사용하여 표제화합물을 60% 수율로 수득하였다. 융점: 158 내지 160℃.
실시예 9
6-(4-{2-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-페닐)-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이, (3-트리플루오로메틸페닐)피페라진을 사용하여 표제화합물을 62% 수율로 수득하였다. 융점: 189 내지 191℃.
실시예 10
1-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-에타논
실시예 1에서와 같이, N-아세틸피페라진을 사용하여 표제화합물을 47% 수율로서 수득하였다. 융점: 201 내지 203℃.
실시예 11
1-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)페닐]에틸}피페라진-1-일)-2-메톡시에타논
실시예 1에서와 같이, 4-(2-메톡시아세틸)피페라진을 사용하여 표제화합물을 53% 수율로 수득하였다. 융점: 148 내지 150℃.
실시예 12
1-(4-{2-[4-(6-아미노피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-2-페녹시에타논
실시예 1에서와 같이, 4-(2-페녹시아세틸)피페라진을 사용하여 표제화합물을 57.5% 수율로 수득하였다. 융점: 127 내지 130℃.
실시예 13
(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-사이클로펜틸메타논
실시예 1에서와 같이, 4-(사이클로펜탄카보닐)피페라진을 사용하여 표제화합물을 53.5% 수율로 수득하였다. 융점: 185 내지 187℃.
실시예 14
6-{4-[2-(5-메틸-2,5-디아자-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이, 5-메틸-2,5-디아자-비사이클로[3.3.1]헵탄을 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 29% 수율로 수득하였다. 융점: 132℃(분해).
FAB MS(%): 309(모화합물,4), 279(7), 167(18), 149(100), 113(19).
분석 계산치: C19H24N4·3HCl: C 53.34, H 6.83, N 13.10. 실측치: C 53.61, H 6.94, N 12.05.
실시예 15
6-(4-{2-[4-(4-페닐티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-에틸}-페닐)-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이, N-(4-페닐-2-티아졸릴)피페라진을 사용하여 표제화합물을 30% 수율로 수득하였다. 융점: 158 내지 161℃.
실시예 16
2-(4-{2-[4-(6-아미노피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-1-페닐에타논
실시예 1에서와 같이, N-(벤조일메틸)피페라진을 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 66% 수율로 수득하였다. 융점: 225℃(분해).
실시예 17
6-{4-[2-(4-이소부틸-피페라진-1-일)에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이, N-이소부틸피페라진을 사용하여 표제화합물을 44.5% 수율로 수득하였다. 융점: 85 내지 88℃.
실시예 18
6-{4-[2-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아미노)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이, 2-아미노테트랄린을 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 18% 수율로 수득하였다. 융점: 320 내지 322℃.
실시예 19
6-[(디벤질아미노)에틸]페닐-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이, 디벤질아민을 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 14% 수율로 수득하였다. 융점: 206 내지 208℃.
실시예 20
6-{4-[2-(8-아자-스피로[4.5]데스-8-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이, 8-아자-스피로[4.5]데칸을 사용하여 표제화합물을 63% 수율로 수득하였다. 융점: 130 내지 132℃.
실시예 21
6-{4-[2-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이, 4-(N,N-디메틸아미노)피페리딘을 사용하여 표제화합물을 60% 수율로 수득하였다. 융점: 174 내지 176℃.
실시예 22
6-{4-[2-(1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이, 디하이드로이소인돌을 사용하여 표제화합물을 19% 수율로 수득하였다. 융점: 140 내지 143℃.
실시예 23
2-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-N-이소프로필아세트아미드
실시예 1에서와 같이, 4-(N-이소프로필아세트아미도)피페라진을 사용하여 표제화합물을 78% 수율로 수득하였다. 융점: 163 내지 165℃.
실시예 24
(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 1에서와 같이, 4-(N-카보에톡시메틸)피페라진을 사용하여 표제화합물을 저융점 고체로서 16% 수율로 수득하였다.
실시예 25
(4-{2-[4-(6-아미노피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-페닐-메타논
실시예 1에서와 같이, (N-벤조일)피페라진을 사용하여 표제화합물을 43% 수율로 수득하였다. 융점: 125 내지 127℃.
실시예 26
6-{4-[2-(3-페닐-페롤리딘-1-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이, 3-페닐피롤리딘을 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 54% 수율로 수득하였다. 융점: 100℃(분해).
실시예 27
6-(4-{2-[4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)-피페라진-1-일]-에틸}-페닐)-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이, 4-(N-페닐테트라졸-5-일)피페라진을 사용하여 표제화합물을 50% 수율로 수득하였다. 융점: 212 내지 214℃.
실시예 28
2-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-카복실산
실시예 1에서와 같이, 3-카복시(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린)을 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 17% 수율로 수득하였다. 융점: 110℃(분해).
실시예 29
4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-카복실산(4-클로로-페닐)-아미드
실시예 4에서와 같이, 4-클로로페닐이소시아네이트를 사용하여 표제화합물을 75.5% 수율로 수득하였다. 융점: 160 내지 162℃.
실시예 30
4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-카복실산 p-톨릴아미드
실시예 4에서와 같이, 4-메틸페닐이소시아네이트를 사용하여 표제화합물을 79% 수율로 수득하였다. 융점: 160 내지 162℃.
실시예 31
4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-카복실산(4-메톡시페닐)-아미드
실시예 4에서와 같이, 4-메톡시페닐이소시아네이트를 사용하여 표제화합물을 80% 수율로 수득하였다. 융점: 182 내지 184℃.
실시예 32
4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-카복실산 사이클로헥실아미드
실시예 4에서와 같이, 사이클로헥실이소시아네이트를 사용하여 표제화합물을 79% 수율로 수득하였다. 융점: 180 내지 182℃.
실시예 33
4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-카복실산 페닐 에스테르
실시예 4에서와 같이, 페닐 클로로포르메이트를 사용하여 표제화합물을 19% 수율로 수득하였다. 융점: 102 내지 104℃.
실시예 34
6-(4-{2-[4-(1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-피페라진-1-일]-에틸}-페닐)-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이, (N-페닐이미다졸-2-일)피페라진을 사용하여 표제화합물을 63% 수율로 수득하였다. 융점: 140 내지 142℃.
실시예 35
6-[4-(2-페네틸아미노-에틸)-페닐]-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이, 벤질아민을 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 38% 수율로 수득하였다. 융점: 212 내지 215℃.
실시예 36
1-(3-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-3-페닐-우레아
실시예 2의 최종 화합물로부터 페닐이소시아네이트를 사용하여 표제화합물을 67% 수율로 수득하였다. 융점: 192 내지 194 ℃.
실시예 37
(3-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-디메틸-아민
실시예 2의 최종 화합물로부터, 80℃에서 2.5시간 동안 포름산중 포름알데히드를 사용하여 표제화합물을 56.5% 수율로 비결정성 고체를 수득하였다.
실시예 38
N-(3-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드
실시예 2의 최종 화합물로부터, N-에틸, N-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드에 의해 매개된 4-플루오로페닐아세트산 커플링 반응을 사용하여 표제화합물을 38% 수율로 수득하였다. 융점: 161 내지 163℃.
실시예 39
6-(4-{2-[4-(3-페닐알릴)-피페라진-1-일]-에틸}-페닐)-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이, (3-페닐알릴)피페라진을 사용하여 표제화합물을 67% 수율로서 수득하였다. 융점: 249-255℃(염화수소 염).
실시예 40
6-(4-{2-[4-(3-페닐프로필)-피페라진-1-일]-에틸}-페닐)-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이, (3-페닐프로필)-피페라진을 사용하여 표제화합물을 64% 수율로 수득하였다. 융점: 258 내지 264℃(염화수소 염).
실시예 41
4-{2-[4-(6-아미노피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-카복실산(3,4-디메틸페닐)-아미드
실시예 4에서와 같이, 3,4-디메틸페닐이소시아네이트를 사용하여 표제화합물을 90% 수율로 수득하였다. 융점: 122 내지 125℃.
실시예 42
1-(4-{2-[4-(6-아미노피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-2-(4-클로로-페닐)-에타논
실시예 5에서와 같이, 4-클로로페닐아세트산을 사용하여 표제화합물을 38% 수율로 수득하였다. 융점: 205℃(분해, 염화수소 염).
실시예 43
8-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-3-벤질-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온
실시예 1에서와 같이, 3-벤질-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온(WO 95/12577(1995)에 개시된 바와 같이 제조함)을 사용하여 표제화합물을 42% 수율로 수득하였다. 융점: 190℃(분해, 염화수소 염으로서).
실시예 44
3-{2-[4-(6-아미노피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-3-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-8-일아민
실시예 2에서와 같이, 3-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-8-일아민 t-부틸카바메이트를 사용하고 t-부틸카바메이트 기를 제거하여 표제화합물을 83% 수율로 수득하였다. 융점: 235℃(분해, 염화수소 염으로서).
실시예 45
4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-카복실산 m-톨릴-아미드
실시예 3에서와 같이, 3-톨릴이소시아네이트를 사용하여 표제화합물을 85% 수율로 수득하였다. 융점: 88 내지 94℃
실시예 46
(3-{2-[4-(6-아미노피리딘-2-일)-페닐]에틸}-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-페네틸아민
실시예 2의 최종 생성물을 사용하여 페닐아세트알데히드 및 나트륨 시아노보로하이드라이드를 메탄올중에서 반응시켜 표제화합물을 41% 수율로 수득하였다. 융점: 165℃(분해, 염화수소 염으로서).
실시예 47
4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-카복실산 벤질아미드
실시예 3에서와 같이, 벤질이소시아네이트를 사용하여 표제화합물을 60% 수율로 수득하였다. 융점: 172 내지 175℃
실시예 48
6-[4-(2-{4-[1-(4-플루오로-페닐)-1H-테트라졸-5-일]-피페라진-1-일}-에틸)-페닐]-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이, [(4-플루오로-페닐)-1H-테트라졸-5-일]피페라진을 사용하여 표제화합물을 20% 수율로서 수득하였다. 융점: 185 내지 187℃.
실시예 49
6-(4-{2-[4-시스-(4-페닐-사이클로헥실)-피페라진-1-일]-에틸}-페닐)-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이, 시스-(4-페닐사이클로헥실)피페라진을 사용하여 표제화합물을 46% 수율로 수득하였다. 융점 127 내지 130℃.
실시예 50
6-(4-{2-[4-트란스-(4-페닐-사이클로헥실)-피페라진-1-일]-에틸}-페닐)-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이, 트란스-(4-페닐-사이클로헥실)-피페라진을 사용하여 표제화합물을 54% 수율로 수득하였다. 융점: 178 내지 180℃.
실시예 51
(3-{2-[4-(6-아미노피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-(3-페닐프로필)아민 하이드로클로라이드 염
실시예 2의 최종 화합물로부터, 3-페닐프로피온알데히드를 사용하여 메탄올중 나트륨 시아노보로하이드라이드를 사용하는 환원성 아민화 반응물을 통해 1,2-디클로로에탄으로부터 표제화합물을 염화수소 염으로부터 27% 수율로 수득하였다. 융점: 160 내지 163℃.
실시예 52
2-(3-{2-[4-(6-아미노피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일아미노)이세트아미드
실시예 2의 최종 화합물로부터 요오도아세트아미드를 사용하여 표제화합물을 39.5% 수율로 수득하였다. 융점: 140℃(분해).
실시예 53
6-[4-(2-{4-[2-(4-플루오로페닐)-에틸]피페라진-1-일}-에틸)페닐]피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이, (4-플루오로)페네틸-피페라진을 사용하여 표제화합물을 35% 수율로 수득하였다. 융점: 165 내지 167℃.
실시예 54
6-(4-{2-[4-(1-메틸-2-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-페닐)-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이, 1-메틸-2-페닐-에틸-피페라진을 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 30% 수율로 수득하였다. 융점: 252 내지 256℃.
실시예 55
6-(4-{2-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-피페라진-1-일]-에틸}-페닐)-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이, 4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)피페라진을 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 33% 수율로 수득하였다. 융점 > 220℃.
실시예 56
N-(1-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피롤리딘-3-일)-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드
(1-{2-[4-(6-아미노피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피롤리딘-3-일)-2-아민으로부터 N-에틸, N-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드에 의해 매개된 4-플루오로페닐아세트산을 사용하여 표제화합물을 55% 수율로 수득하였다. 융점: 90℃(분해).
실시예 57
8-{2-[4-(6-아미노피리딘-2-일)-페닐]에틸}-3-페네틸-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온
실시예 1에서와 같이, 3-페네틸-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 45% 수율로 수득하였다. 융점: 176 내지 180℃.
실시예 58
8-{2-[4-(6-아미노피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일아민
실시예 1에서와 같이, 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일아민을 t-부틸 카바메이트로서 사용하고, 트리플루오로아세트산을 사용하여 탈보호화하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 67% 수율로 수득하였다. 융점 > 300℃.
실시예 59
4-아미노-1-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 벤질아미드
실시예 1에서와 같이, 4-아미노-피페리딘-4-카복실산 벤질아미드를 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 수득하였다. 융점 > 240℃(분해).
실시예 60
6-(4-{2-[4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일]에틸}-페닐)-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이, (2-아미노에틸)피페라진을 t-부틸카바메이트로서 사용하고 트리플루오로아세트산을 메틸렌 클로라이드중 사용하여 탈보호화하여, 표제화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 흡습성 고체로서 90% 수율로 수득하였다.
실시예 61
2-아미노-1-(4-{2-[4-(6-아미노피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-3-페닐-프로판-1-온
실시예 3B의 표제화합물로부터, N-에틸, N-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드에 의해 매개된 t-BOC 페닐알라닌 커플링 반응을 사용하여 표제화합물을 68% 수율로서 수득하고, 이어서 트리플루오로아세트산을 메틸렌 클로라이드중에 사용하여 표제화합물을 에틸 에테르로부터 염화수소 염으로서 78% 수율로 사용하였다. 융점: 230℃(분해).
실시예 62
{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-(8-벤질-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)아민
실시예 1에서와 같이, (8-벤질-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-아민을 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 수득하였다. 융점: 260℃(분해).
실시예 63
1-(1-{2-[4-(6-아미노피리딘-2-일)페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-3-페닐우레아
실시예 1에서와 같이, 4-(페닐우레이도)-피페리딘을 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 수득하였다. 융점 > 280℃
실시예 64
1-(1-{2-[4-(6-아미노피리딘-2-일)페닐]에틸}피페리딘-4-일)-3-벤질우레아
실시예 1에서와 같이, 4-(벤질우레이도)피페리딘을 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 24% 수율로 수득하였다. 융점: 120℃(분해).
실시예 65
N-(1-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드
실시예 1에서와 같이, 4-((4-플루오로페닐)아세트아미도)-피페리딘을 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 35% 수율로 수득하였다. 융점: 170℃(분해).
실시예 66
{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-(8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-아민
실시예 1에서와 같이, N-벤질-(8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-아민을 사용한 후, 암모늄 포르메이트 및 에탄올중 10% 팔라듐/탄소를 사용하여 탈벤질화반응에 의해 표제화합물을 염화수소 염으로서 71% 수율로 수득하였다. 융점: 170℃(분해).
실시예 67
6-{4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이, 4-(t-부톡시카보닐아미노)-피페리딘을 사용하여 트리플루오로아세트산을 메틸렌 클로라이드중 실온에서 사용하여 탈보호화반응에 의해 표제화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 100% 수율로 수득하였다. 융점: 190 내지 195℃
실시예 68
4-아미노-1-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 모르폴린-아미드
실시예 1에서와 같이, 4-아미노-피페리딘-4-카복실산 모르폴린 아미드를 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 13% 수율로서 수득하였다. 융점 > 280℃.
실시예 69
4-아미노-1-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 피롤리딘-아미드
실시예 1에서와 같이, 4-아미노-피페리딘-4-카복실산 피롤리딘-아미드를 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 39% 수율로 수득하였다. 융점: 220℃(분해).
실시예 70
6-{4-[2-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이, 3-(t-부톡시카보닐아미노)피롤리딘을 사용한 후, 메틸렌 클로라이드중 트리플루오로아세트산을 메틸렌 클로라이드중 실온에서 사용하여 탈보호화하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 92% 수율로 수득하였다. 융점: 135℃(분해).
실시예 71
1-(3-{2-[4-(6-아미노피리딘-2-일)-페닐]-에틸아미노}-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-(4-플루오로-페닐)-에타논
실시예 1에서와 같이, 1-아미노-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-(4-플루오로-페닐)-에타논을 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 23.5% 수율로 수득하였다. 융점: 170℃(분해).
실시예 72
1-(1-{2-[4-(6-아미노피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피롤리딘-3-일)-3-페닐우레아
실시예 73으로부터, 페닐이소시아네이트를 사용하여 메틸렌 클로라이드/에테르로부터 표제화합물을 염화수소 염으로서 53.5% 수율로 수득되었다. 융점: 130℃(분해).
실시예 73
1-(1-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]에틸}-피롤리딘-3-일)-3-벤질우레아
실시예 73으로부터, 벤질이소시아네이트를 사용하여 메틸렌 클로라이드/에테르로부터 표제화합물을 염화수소 염으로서 42% 수율로 수득하였다. 융점: 90℃(분해).
실시예 74
1-(1-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피롤리딘-3-일)-3-사이클로헥실-우레아
실시예 73으로부터, 사이클로헥실이소시아네이트를 사용하여 메틸렌 클로라이드/에테르로부터 표제화합물을 염화수소 염으로서 27% 수율로 수득하였다. 융점: 120℃(분해).
실시예 75
{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-(8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-아민
실시예 1에서와 같이, (8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-아민을 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 에테르로부터 27% 수율로서 수득하였다. 융점: 98℃(분해).
실시예 76
{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-(3-벤질-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-아민
실시예 1에서와 같이, 3-벤질-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-아민을 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서, 황갈색 고체로서 19% 수율로 수득하였다.
실시예 77
{2-[4-(6-아미노피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-[8-(4-플루오로벤질)-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]아민
실시예 1에서와 같이, 8-(4-플루오로벤질)-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-아민을 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 22% 수율로 수득하였다. 융점: 190℃(분해).
실시예 78
{2-[4-(6-아미노피리딘-2-일)-페닐]에틸}-[8-(4-클로로-벤질)-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민
실시예 1에서와 같이, 8-(4-클로로벤질)-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-아민을 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 29% 수율로 수득하였다. 융점: 198℃(분해).
실시예 79
4-아미노-1-{2-[4-(6-아미노피리딘-2-일)-페닐]에틸}-피페리딘-4-카복실산 페네틸아미드
실시예 1에서와 같이, 4-아미노-피페리딘-4-카복실산 페네틸아미드를 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 12% 수율로 수득하였다. 융점: 215 내지 219℃(분해).
실시예 80
3-{2-[4-(6-아미노피리딘-2-일)-페닐]-에틸아미노}-피롤리딘-1-카복실산 페닐아미드
실시예 1에서와 같이, 3-아미노-피롤리딘-1-카복실산 페닐아미드를 사용하여 표제화합물을 에틸 에테르로부터 염화수소 염으로서 8% 수율로 수득하였다. 융점: 130℃(분해).
실시예 81
(3-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸아미노}-피롤리딘-1-일)-페닐메타논
실시예 1에서와 같이, 3-아미노-피롤리딘-1-일-페닐메타논을 사용하여 표제화합물을 에틸 에테르로부터 염화수소 염으로서 10% 수율로 수득하였다. 융점: 130℃(분해).
실시예 82
6-{4-[2-(1-벤질-피롤리딘-3-일아미노)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이, 1-벤질-피롤리딘-3-일아민을 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 27% 수율로 수득하였다. 융점: 145℃(분해).
실시예 83
N-(8-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드
실시예 1에서와 같이, 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일-벤즈아미드를 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 29% 수율로 수득하였다. 융점: 211℃(분해).
실시예 84
{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-(3-벤질-3-아자-비사이클로[3.3.1]논-9-일)-아민
실시예 1에서와 같이, (3-벤질-3-아자-비사이클로[3.3.1]논-9-일)-아민을 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서, 엔도 및 엑소 이성질체의 혼합물로서 24% 수율로 수득하였다. 융점: 190℃(분해).
실시예 85
N-(8-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드
실시예 1에서와 같이, 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드를 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 23% 수율로 수득하였다. 융점: 160℃(분해).
실시예 86
6-{4-[2-(3-아미노-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이, 3-(t-부톡시카보닐아미노)-피페리딘을 사용하면서, (6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-2-클로로에탄과 함께 축합시키고 메틸렌 클로라이드중 트리플루오로아세트산을 사용하여 탈보호화하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 100% 수율로 수득하였다. 융점: 150℃(분해).
실시예 87
N-(3-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-3-아자-비사이클로[3.3.1]논-9-일)-벤즈아미드, 안티-이성질체(anti-isomer)
실시예 1에서와 같이, 3-아자-비사이클로[3.3.1]논-9-일-벤즈아미드, 안티-이성질체를 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 18% 수율로 수득하였다. 융점: 185℃(분해).
실시예 88
N-(3-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-3-아자-비사이클로[3.3.1]논-9-일)-벤즈아미드, 신-이성질체(syn-isomer)
실시예 1에서와 같이, 3-아자-비사이클로[3.3.1]논-9-일-벤즈아미드, 신-이성질체를 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 흡습성 고체로서 9% 수율로 수득하였다.
실시예 89
6-{4-[2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이, 4-벤즈하이드릴-피페라진을 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 54% 수율로 수득하였다. 융점: 170℃(분해).
실시예 90
6-{4-[2-(4-벤즈하이드릴-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이, 4-벤즈하이드릴-피페리딘을 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 24% 수율로 수득하였다. 융점: 175℃(분해).
실시예 91
3-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-3-아자-비사이클로[3.3.1]논-9-일아민
실시예 1에서와 같이, 3-아자-비사이클로[3.3.1]논-9-일아민 t-부틸카바메이트를 사용하고 트리플루오로아세트산을 메틸렌 클로라이드중에 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 저융점 고체로서 85% 수율로 수득하였다.
실시예 92
3-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1에서와 같이, 3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 저융점 고체로서 18% 수율로 수득하였다.
실시예 93
3-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산
2N 염화수소산을 70℃에서 8시간 동안 사용하여 실시예 92의 가수분해에 의해 표제화합물을 염화수소 염으로서 저융점 고체로서 83% 수율로 수득하였다.
실시예 94
3-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸아미노}-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르
실시예 1에서와 같이, 피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르를 사용하여 표제화합물을 발포체로서 29% 수율로 수득하였다.
실시예 95
6-{4-[2-(피페리딘-3-일아민)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
트리플루오로아세트산을 메틸렌 클로라이드중에 사용하여 실시예 94의 탈보호화반응에 의해 표제화합물 에틸 에테르로부터 염화수소 염으로서 92% 수율로 수득하였다.
실시예 96
6-{4-[2-(1-벤질-피페리딘-4-일아민)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이, 1-벤질-4-아미노피페리딘을 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 82% 수율로 수득하였다(정제는 t-부틸카바메이트 유도체를 형성한 후 크로마토그래피하고 트리플루오로아세트산을 메틸렌 클로라이드중에서 사용하여 탈보호화하여 수행하였다).
실시예 97
3-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일아민(안티-이성질체)
실시예 1에서와 같이, 3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일아민(안티-이성질체)t-부틸카바메이트를 사용하고 트리플루오로아세트산을 메틸렌 클로라이드중 사용하면서 탈보호화하여 표제화합물을 에틸 에테르로부터 염화수소 염으로서 79% 수율로 수득하였다.
실시예 98
6-{4-[2-(피페리딘-4-일아미노)에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
암모늄 포르메이트 및 10% 팔라듐/탄소를 환류 에탄올중 사용하면서 실시예 96을 탈보호화에 의해 표제화합물을 에틸 에테르로부터 염화수소 염으로서 67.5% 수율로 수득하였다.
실시예 99
6-(4-{2-[(피페리딘-4-일메틸)-아미노]-에틸}-페닐)-피리딘-2-일아민
4-아미노메틸피페리딘-1-t-부틸카바메이트를 사용하고, 트리플루오로아세트산을 메틸렌 클로라이드중 사용하여 탈보호화하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 80.5% 수율로 수득하였다.
실시예 100
(3-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
실시예 1에서와 같이, 3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논을 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 14% 수율로 수득하였다.
실시예 101
{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-(9-벤질-3-옥사-9-아자-비사이클로[3.3.1]논-7-일)-아민(더욱 극성인 부분입체 이성질체)
실시예 1에서와 같이, (9-벤질-3-옥사-9-아자-비사이클로[3.3.1]논-7-일)-아민, 더욱 극성인 부분입체 이성질체를 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 발포체로서 38% 수율로 제조하였다.
실시예 102
{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-(9-벤질-3-옥사-9-아자-비사이클로[3.3.1]논-7-일)-아민(덜 극성인 부분입체 이성질체)
실시예 1에서와 같이, (9-벤질-3-옥사-9-아자-비사이클로[3.3.1]논-7-일)-아민, 덜 극성인 부분입체 이성질체를 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로 32% 수율로 수득하였다. 융점: 215℃
실시예 103
2-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-1-페닐-에탄올
실시예 16으로부터, 메탄올중 나트륨 보로하이드라이드를 실온에서 2시간 동안 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 98.5% 수율로 수득하였다. 융점: 235℃(분해).
실시예 104
{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-(3-옥사-9-아자-비사이클로[3.3.1]논-7-일)-아민
실시예 101로부터, 암모늄 포르메이트 및 팔라듐/탄소를 환류 에탄올중 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 81% 수율로 수득하였다. 융점: 100℃(분해).
실시예 105
6-(4-{2-[4-(2-아미노-2-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-페닐)-피리딘-2-일아민
실시예 16으로부터, 보란 메틸 설파이드를 환류 테트라하이드로푸란중 사용하여 환원하여 환류 메탄올중 O-메틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 포함하는 옥심 메틸 에테르를 제조하고, 표제화합물을 염화수소 염으로서 54% 수율로 수득하였다.
실시예 106
9-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-3-옥사-9-아자-비사이클로[3.3.1]논-7-일아민
실시예 1에서와 같이, N-t-부톡시카보닐-3-옥사-9-아자-비사이클로[3.3.1]논-7-일아민을 9.5% 수율로 사용하고, 트리플루오로아세트산을 메틸렌 클로라이드중 실온에서 사용하여 t-부톡시카보닐 기를 제거하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 88% 수율로 수득하였다.
실시예 107
{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-(3-옥사-9-아자-비사이클로[3.3.1]논-7-일)-아민
실시예 102에서와 같이, 암모늄 포르메이트 및 팔라듐/탄소를 환류 에탄올중 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 87% 수율로서 수득하였다. 융점: 170℃(분해).
실시예 108
6-{4-[2-(4-아미노-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민(시스 부분입체 이성질체)
A. N-벤질-2,6-디메틸피페리딘-4-온
응축기 및 N2유입구가 장착된 500 mL 용량 둥근바닥 플라스크에 1,3-아세톤디카복실산 40 g(0.28 mol), 아세트알데히드 24.8 g(0.64 mol) 및 물 60 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물에 벤질아민 30 mL(0.28 mol)을 30분 동안 서서히 첨가하고, pH를 4 내지 5까지 조절하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다.
여과 후, 반응 pH를 6N 수산화나트륨을 사용하여 10까지 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시키고, 생성된 잔사물을 헥산/에틸 아세테이트를 용리제로서 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 모든 이성질체를 수득하였다:
트랜스 이성질체: 10.1 g(16.5 %) 오일
1H-NMR(CDCl3,δ): 1.07(d,J=7,6H), 2.17(m,2H), 2.47(m,2H), 3.25(m,2H), 3.75(Abq,J=14,Dn=110,2H), 7.23(m,1H), 7.29(m,2H), 7.37(m,2H).13
C-NMR(CDCl3,δ): 17.4, 47.4, 51.3, 51.8, 126.9, 128.2, 128.3, 140.2, 스캔에서 볼 수 없는 카보닐 탄소.
MS(%): 218(모화합물+1, 100).
시스 이성질체: 3.31 g(5.4%) 오일.
1H-NMR(CDCl3,δ): 1.13(d,J=6,6H), 2.32(m,4H), 3.10(m,2H), 3.83(s,2H), 7.21(m,1H), 7.30(m,2H), 7.39(m,2H).13
C-NMR(CDCl3,δ): 21.5, 47.1, 50.0, 57.3, 126.5, 127.6, 128.2, 141.0, 스캔에서 볼 수 없는 카보닐 탄소.
MS(%): 218(모화합물+1,100).
B. N-벤질-2,6-디메틸피페리딘-4-온 메톡심(시스 이성질체)
응축기 및 N2유입구가 장착된 100 mL 용량 둥근바닥 플라스크에 N-벤질-2,6-디메틸피페리딘-4-온, 시스 이성질체 3.31 g(15.2 mmol), 메톡심 하이드로클로라이드 2.1 g(24.3 mmol), 트리에틸아민 3.4 mL(24.3 mmol) 및 메탄올 50 mL를 첨가하였다. 반응물을 24시간 환류하고 냉각시키고 증발시켰다. 잔사물을 물/에틸 아세테이트중 취하고 유기층을 분리하고 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 잔사물을 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 오일 1.5 g(40%)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,δ): 1.10(m,6H), 1.92(m,1H), 2.11(m,1H), 2.29(m,1H), 2.80(m,1H), 2.87(m,1H), 2.92(m,1H), 3.78(s,2H), 3.81(s,3H), 7.19(m,1H), 7.28(m,2H), 7.36(m,2H).13
C-NMR(CDCl3,δ): 16.5, 16.6, 31.6, 37.8, 49.65, 50.6, 52.3, 61.1, 126.7, 128.2, 140.6, 157.3.
APCI MS(%): 247(모화합물+1,100).
C. N-벤질-2,6-디메틸피페리딘-4-아민(시스 이성질체)
응축기 및 N2유입구가 장착된 100 mL 용량 둥근바닥 플라스크에 N-벤질-2,6-디메틸피페리딘-4-온 메톡심(시스 이성질체) 1.5 g(6.1 mmol), 무수 테트라하이드로푸란 60 mL 및 테트라하이드로푸란중 보란 메틸 설파이드의 2.0M 용액 15mL(30 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 환류하고, 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사물을 에탄올 60 mL, 탄산나트륨 1.9 g(18.3 mmol) 및 불소화세슘 1.5 g으로 처리하였다. 반응물을 24시간 동안 환류하고, 냉각시키고, 증발시켰다. 잔사물을 물/에틸 아세테이트중 취하고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시키고 오일 1.5 g(100%)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,δ): 1.07(d,J=6,6H), 1.41(m,2H), 1.70(m,2H), 2.56(m,2H), 2.66(m,1H), 3.77(s,2H), 7.17(m,1H), 7.25(m,2H), 7.34(m,2H).13
C-NMR(CDCl3,δ): 11.3, 21.7, 40.8, 44.4, 45.1, 48.5, 50.4, 52.5, 126.4, 128.1, 128.2, 141.2
MS(%): 219(모화합물+1,100).
D. N-벤질-2,6-디메틸피페리딘-4-아민 t-부틸카바메이트(시스 이성질체)
응축기 및 N2유입구가 장착된 100 mL 용량 둥근바닥 플라스크에 N-벤질-2,6-디메틸피페리딘-4-아민(시스 이성질체) 1.3 g(6.0mmol), 디-t-부틸-디카보네이트 1.3 g(6.0 mmol), 트리에틸아민 1.2 mL(8.9 mmol) 및 메틸렌 클로라이드 50 mL를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 수성 시트르산, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사물을 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트를 용리제로서 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 오일 1.6 g(84%)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,δ): 1.05(d,J=6,6H), 1.13(q,J=12,2H), 1.42(s,9H), 1.87(m,2H), 2.59(m,2H), 3.5(bs,1H), 3.76(s,2H), 4.3(m,1H), 7.18(m,1H), 7.24(m,2H), 7.33(m,2H).13
C-NMR(CDCl3,δ): 10.8, 21.6, 28.5, 37.6, 41.7, 44.2, 50.2, 52.7, 79.0, 126.5, 128.1, 128.2, 141.0, 155.3
APCl MS(%): 319(모화합물+1,100).
E. 2,6-디메틸피페리딘-4-아민 t-부틸카바메이트(시스 이성질체)
응축기 및 N2유입구가 장착된 100 mL 용량 둥근바닥 플라스크에 N-벤질-2,6-디메틸피페리딘-4-아민 t-부틸카바메이트(시스 이성질체) 1.6 g(5.0 mmol), 암모늄 포르메이트 2.5 g, 10% 팔라듐/탄소 250 mg 및 에탄올 40 mL을 첨가하였다. 반응물을 2시간 환류하였고, 냉각시키고 셀라이트를 통해 에탄올 및 메틸렌 클로라이드로 여과하였다. 여과액을 증발시키고, 잔사물을 에틸 아세테이트/물중에서 취하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시키고 저융점 백색 고체를 수득하였다. 융점: 1.09 g(95.5 %).
1H-NMR(CDCl3,δ): 0.81(q,J=11,2H), 1.06(d,J=6,6H), 1.41(s,9H), 1.91(m,2H), 2.72(m,2H), 3.5(bs,1H), 4.4(m,1H).13
C-NMR(CDCl3,δ): 19.0, 22.8, 28.3, 37.5, 42.3, 43.7, 44.0, 47.6, 78.9.
MS(%) 229(모화합물+1,62), 173(100).
F. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-((4-(4-t-부틸카복사미도-2,6-디메틸피페리딘-1-일-카복사미도)메틸)페닐)-피리딘
응축기 및 N2유입구가 장착된 100 mL 용량 둥근바닥 플라스크에 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-((4-(카복시메틸)페닐))-피리딘 1.3 g(4.4 mmol), 2,6-디메틸피페리딘-4-아민 t-부틸카바메이트(시스 이성질체) 1.0 g(4.4 mmol), N-에틸-N-3-디메틸아미노프로필 카보디이미드 1.7 g(8.8 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 2.7 g(22 mmol) 및 디메틸포름아미드 25 mL를 첨가하였다. 반응을 실온에서 24시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트/물중에서 취하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사물을 실리카겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트를 용리제로서 사용하여 크로마토그래피하여 발포체 1.8 g(79%)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,δ): 1.89(m,8H), 1.35(s,9H), 2.1(m,2H), 2.16(s,6H), 3.4(bs,1H), 3.72(s,2H), 4.8(m,1H), 5.86(s,2H), 7.05(d,J=8,1H), 7.28(m,2H), 7.68(d,J=8,1H), 7.79(t,J=8,1H), 7.98(m,2H).13
C-NMR(CDCl3,δ): 13.4, 28.3, 35.6, 41.3, 44.1, 47.0, 60.2, 79.1, 106.9, 118.1, 119.65, 127.1, 128.4, 128.9, 136.7, 138.5, 151.5, 155.0, 156.4, 169.7.
APCl MS(%): 517(모화합물+1,65), 461(100), 417(32).
G. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-(4-아미노-2,6-디메틸피페리딘-1-일-카복사미도)메틸)페닐)-피리딘
N2유입구가 장착된 100 mL 용량 둥근바닥 플라스크에 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-(6-t-부틸카복사미도-2,6-디메틸피페리딘-4-일-카복사미도)-메틸)페닐)-피리딘 1.0g(1.94 mmol), 에틸 아세테이트 100mL을 첨가하고, 용액을 0℃까지 냉각시키고 HCl로 포화시켰다. 반응물을 15분 동안 실온에서 교반하고, 증발시키고, 잔사물을 1N 수산화나트륨 용액중에 취하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 표제화합물을 발포체로서 770 mg(95.5%)로 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,δ): 1.18(m,2H), 1.22(d,J=7,6H), 1.97(m,2H), 2.15(s,6H), 2.68(m,1H), 3.72(s,2H), 4.3(bs,2H), 5.86(s,2H), 7.06(d,J=8,1H), 7.27(m,2H), 7.66(d,J=8,1H), 7.79(t,J=8,1H), 7.97(m,2H).13
C-NMR(CDCl3,δ): 13.4, 24.3, 39.0, 41.6, 44.7, 47.1, 60.2, 106.9, 118.1, 119.7, 127.1, 128.45, 128.9, 136.7, 136.9, 138.5, 151.5, 156.3, 169.7
MS(%): 417(모화합물+1,100)
H. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-{4-[2-(4-아미노-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-피리딘(시스 부분입체 이성질체)
응축기, 격막 및 N2유입구가 장착된 100 mL 용량 3구 둥근바닥 플라스크에 알루미늄 클로라이드 640 mg(4.8 mmol), 무수 테트라하이드로푸란 20 mL를 첨가하고, 0℃까지 냉각시킨 후, 테트라하이드로푸란중 리튬 알루미늄 하이드라이드의 1.0M 용액 11.2 mL(11.2 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 반응물을 -78℃까지 냉각시키고, 무수 테트라하이드로푸란 10 mL중 2-(2,5-디메틸피롤릴)-((4-(4-아미노-2,6-디메틸피페리딘-1-일-카복사미도)메틸)페닐)피리딘 670 mg(1.6 mmol)의 용액을 첨가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 실온에서 밤새 교반하면서 가열하였다. 반응물을 묽은 염화수소산으로 조심스럽게 급랭시키고, pH를 6N 수산화나트륨 용액을 사용하여 10까지 조절하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사물을 메탄올/메틸렌 클로라이드를 용리제로서 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 오일 423 mg(66%)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,δ): 1.17(m,2H), 1.22(d,J=6,6H), 1.81(m,2H), 1.95(bs,2H), 2.19(s,6H), 2.70(m,5H), 2.99(m,2H), 5.90(s,2H), 7.08(d, J=8, 1H), 7.22(m,2H), 7.68(d,J=8,1H), 7.81(t,J=8,1H), 7.97(m,2H).13
C-NMR(CDCl3,δ): 13.4, 21.0, 45.1, 48.1, 48.6, 49.4, 49.9, 53.4, 106.9, 117.9, 119.5, 127.0, 158.5, 158.9, 136.1, 138.5, 142.2, 151.5, 156.6.
MS(%): 403(모화합물+1, 100).
I. 6-{4-[2-(4-아미노-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민(시스 부분입체 이성질체)
실시예 124F에서 설명하는 바와 같이 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 탈보호화하여 생성물을 오일로서 100% 수율로 수득하고, 이를 비결정성 고체로서 염화수소 염으로 전환하였다.
1H-NMR(CDCl3,δ): 1.06(m,2H), 1.18(d,J=6,6H), 1.75(m,2H), 2.63(m,5H), 2.95(m,2H), 4.58(bs,2H), 6.35(d,J=8,1H), 6.99(d,J=8,1H), 7.15(m,2H), 7.40(t,J=8,1H), 7.79(m,2H).13
C-NMR(CDCl3,δ): 21.0, 45.3, 48.1, 48.6, 49.4, 53.4, 106.8, 110.5, 126.8, 128.6, 137.4, 138.2, 141.1, 155.8, 158.2.
FAB MS(%): 325(모화합물+1,18), 149(69), 119(100).
C20H29N4에 대한 HRMS 계산치(모화합물+1): 325.2392. 실측치: 325.2369.
실시예 109
6-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
실시예 1에서 제조된 바와 같이, N-메틸피페라진을 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 74% 수율로 수득하였다. 융점: 170℃(분해).
실시예 110
6-{4-[2-(4-벤젠설포닐-피페라진-1-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이, N-벤젠설포닐피페라진을 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 93% 수율로 수득하였다.
실시예 111
6-{4-[2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이, N-메탄설포닐피페라진을 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 15% 수율로 수득하였다.
실시예 112
6-{4-[2-(2,6-디메틸-피페라진-1-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민(반응식 2 참조)
A. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-포르밀페닐)-피리딘
응축기 및 N2유입구가 장착된 1 L 용량 둥근바닥 플라스크에 6-브로모-2-(2,5-디메틸피롤릴)-피리딘 20.0 g(79.6 mmol), 4-포르밀페닐 보론산 11.9 g(79.6 mmol), 탄산나트륨 33.8 g(300 mmol), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 1 g(0.8 mmol), 에탄올 370 mL 및 물 40 mL을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 환류하고, 냉각시키고, 물 속으로 부어 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사물을 헥산/에틸 아세테이트를 용리제로서 사용하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 밝은 황색 고체 21.0 g(95.5%)를 수득하였다. 융점: 106 내지 108 ℃.
1H-NMR(CDCl3,δ): 2.21(s,6H), 5.94(s,2H), 7.22(d,J=8,1H), 7.82(d,J=8,1H), 7.93(t,J=8,1H), 7.98(m,2H), 8.22(m,2H), 10.07(s,1H).13
C-NMR(CDCl3,δ): 13.4, 107.2, 119.0, 120.9, 127.4, 128.6, 130.1, 136.6, 138.8, 155.2, 191.9.
APCl MS(%): 277(모화합물+1,100).
B. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-(시아노메틸)페닐)-피리딘
응축기 및 N2유입구가 장착된 2 L 용량 둥근바닥 플라스크에 칼륨 t-부톡사이드 17.1 g(152 mmol) 및 무수 1,2-디메톡시에탄(DME) 250 mL를 첨가하였다. 반응물을 -60℃까지 냉각시키고, DME 250 mL중 토실메틸이소시아나이드 16.2 g(83 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 5분 동안 교반한 후, DME 500 mL중 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-포르밀페닐)-피리딘 21.0 g(76 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였고, 1시간 동안 -60℃에서 계속 교반하였다. 이어서 메탄올 250 mL를 첨가하고, 반응물을 실온까지 가열한 후 20분 동안 환류하였다. 반응물을 냉각시키고, 증발시키고, 물 및 아세트산 8 mL중 취하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사물을 헥산/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 저융점 고체 16.8 g(77%)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,δ): 2.21(s,6H), 3.80(s,2H), 5.93(s,2H), 7.16(d,J=8,1H), 7.42(m,2H), 7.74(d,J=8,1H), 7.89(t,J=8,1H), 8.08(m,2H).
APCl MS(%): 287(모화합물+1,100).
C. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-(카복시메틸)페닐)-피리딘
응축기 및 N2유입구가 장착된 2 L 용량 둥근바닥 플라스크에 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-(시아노메틸)페닐)-피리딘 16.8 g(58.5 mmol) 및 에탄올 500 mL를 첨가하였다. 반응물을 환류 가열하였고, 10% 수성 수산화나트륨 용액 1400 mL을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 추가로 2시간 동안 환류하고, 작은 체적까지 증발시킨 후, pH를 진한 염화수소산(얼음-냉각)을 사용하여 1까지 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 밝은 황색의 저융점 고체를 수득하였다. 16.9 g(94%).
1H-NMR(CDCl3,δ): 2.20(s,6H), 3.69(s,2H), 5.92(s,2H), 7.13(d,J=8,1H), 7.37(m,2H), 7.72(d,J=8,1H), 7.86(t,J=8,1H), 8.03(m,2H).13
C-NMR(CDCl3,δ): 13.4, 40.7, 106.9, 118.2, 119.9, 127.1, 128.6, 129.8, 134.5, 137.4, 138.6, 151.6, 156.3, 177.4.
APCl MS(%): 307(모화합물+1,100).
D. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-((2,6-디메틸-4-t-부톡시카보닐)피페라진-1-일메틸)페닐)-피리딘
N2유입구가 장착된 100 mL 용량 둥근바닥 플라스크에 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-(카복시메틸)페닐)-피리딘 500 mg(1.6 mmol), 2,6-디메틸-4-t-부톡시카보닐-피페라진 350 mg(1.6 mmol), N-에틸-N-3-디메틸아미노프로필카보디이미드 626 mg(3.2 mmol), 4-디메틸아미노-피리딘 996 mg(8.1 mmol) 및 무수 디메틸포름아미드 10 mL를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물 속으로 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔사물을 메탄올/메틸렌 클로라이드를 용리제로서 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 발포체 817 mg(100%)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,δ): 1.23(d,J=7,6H), 1.44(s,9H), 2.19(s,6H), 2.8(m,4H), 3.76(m,2H), 4.0(m,2H), 5.91(s,2H), 7.12(d,J=8,1H), 7.33(m,2H), 7.72(d,J=8,1H), 7.85(t,J=8,1H), 8.01(m,2H).13
C-NMR(CDCl3,δ): 13.4, 19.8, 21.0, 28.2, 40.8, 44.8, 46.9, 48.1, 48.9, 79.9, 106.9, 118.1, 119.7, 127.2, 128.5, 128.9, 136.4, 136.9, 138.5, 151.6, 155.2, 156.3, 169.3.
APCl MS(%): 503(모화합물+1,40), 447(100), 403(55).
E. 6-(4-((2,6-디메틸)피페라진-1-일메틸)페닐)-피리딘-2-일 아민
2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-((2,6-디메틸-4-t-부톡시카보닐)피페라진-1-일메틸)페닐)-피리딘을 우선 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 실시예 1F에서와 같이 탈보호화한 후, 메틸렌 클로라이드중 트리플루오로아세트산을 실시예 2에서 설명한 바와 같이 사용하여 발포체 455 mg(88% 전체)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,δ): 1.28(d,J=7,6H), 2.8(m,4H), 3.74(s,2H), 4.55(m,2H), 6.43(d,J=8,1H), 7.05(d,J=8,1H), 7.30(m,2H), 7.47(t,J=8,1H), 7.86(m,2H).13
C-NMR(CDCl3,δ): 40.5, 44.0, 48.2, 50.1, 107.2, 110.4, 126.9, 128.7, 135.7, 138.0, 138.3, 155.3, 158.4, 170.0.
IR(KBr,㎝-1): 1620(C = O).
APCl MS(%): 325(모화합물+1,100).
F. 6-{4-[2-(2,6-디메틸-피페라진-1-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
6-(4-((2,6-디메틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)-피리딘-2-일 아민을 보란 메틸 설파이드를 실시예 124B에 설명하는 바와 같이 사용하여 환원하여 흡습성 고체를 염화수소 염으로서 8% 수율로서 수득하였다.
실시예 113
6-{4-[2-(2,6-디메틸-4-메틸아미노-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민:
실시예 112에서와 같이, 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-카복시메틸)페닐-피리딘과 4-t-부톡시카보닐아미노-2,6-디메틸피페리딘의 커플링 반응을 사용하여 표제화합물을 75% 수율로 수득하고, 이어서 환류 테트라하이드로푸란중 보란 메틸 설파이드를 사용하여 환원시켜 17% 수율로써 수득하고, 이어서 환류 에탄올중 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 탈보호화하여 흡습성 고체를 염화수소 염으로서 85% 수율로 수득하였다.
실시예 114
6-{4-[2-(4-사이클로헥실-피페라진-1-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
실시예 112에서와 같이, N-사이클로헥실피페라진과 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-(카복시메틸)페닐)-피리딘의 커플링 반응을 사용하여 표제화합물을 100% 수율로 수득하고, 이어서 보란 메틸 설파이드를 환류 테트라하이드로푸란중에 사용하여 환원하여 97% 수율로 수득한 후, 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 환류 에탄올중 사용하여 탈보호화하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 98% 수율로 수득한다.
실시예 115
6-{4-[2-(아다만탄-1-일아미노)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
실시예 112와 같이, 1-아미노아다만탄과 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-(카복시메틸)페닐)-피리딘의 커플링 반응을 사용하고 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 보란 메틸 설파이드 환원을 사용하여 탈보호화하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 89.5% 수율로 수득하였다. 융점: 200 내지 220℃(분해).
실시예 116
6-{4-[2-(아다만탄-2-일아미노)에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
실시예 112와 같이, 2-아미노아다만탄과 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-(카복시메틸)페닐)-피리딘의 커플링 반응을 사용하고, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 보란 메틸 설파이드 환원 반응으로 탈보호화하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 98% 수율로 수득하였다. 융점: 215 내지 230℃(분해).
실시예 117
6-{4-[2-(인단-2-일아미노)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
A. 6-4-(2-아미노에틸)-페닐-2-(2,5-디메틸피롤릴)피리딘
응축기 및 N2유입구가 장착된 250 mL 용량 둥근바닥 플라스크에 6-(4-(시아노메틸)페닐-2-(2,5-디메틸피롤릴)피리딘 3.04 g(10.59 mmol), 무수 테트라하이드로푸란 100 mL 및 테트라하이드로푸란중 리튬 알루미늄 하이드라이드의 1.0M 용액 53 mL(53 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 40시간 환류하고, 24시간 후 리튬 알루미늄 하이드라이드 시약 용액 20 mL를 사용하여 냉각시키고, 물로 조심스럽게 급랭시켰다. 혼합물을 0.5N 수성 수산화나트륨 용액 및 에틸 아세테이트중 취하고, 유기층을 물로 세척한 후 염화수소산으로 추출하였다. 수성층을 물로 세척한 후, 수성 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 10까지 조절하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 오일 1.37 g(43%)을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
1H-NMR(d,CDCl3): 1.6(br,2H), 2.20(s,6H), 2.80(m,2H), 2.99(m,2H), 5.91(s,2H), 7.10(d,J=8,1H), 7.28(m,2H), 7.70(m,1H), 7.84(m,1H), 7.98(m,2H).
MS(APCl)(%): 292(100, 모화합물 + 1).
B. 6-{4-[2-(인단-2-일아미노)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
상기 오일로부터 메탄올중 나트륨 시아노보로하이드라이드를 사용하면서 2-인다논을 사용하여 환원성 아민화반응에 의해 표제화합물을 실온에서 17% 수율로 수득하고, 환류 에탄올중 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 탈보호화하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 82.5% 수율로 수득하였다. 융점: 60 내지 70℃(분해).
실시예 118
6-(4-(2-아미노에틸)페닐)-피리딘-2-일아민
실시예 117A를 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 환류 에탄올중 사용하여 탈보호화하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 56% 수율로 수득하였다. 융점: 73 내지 83℃(분해).
실시예 119
6-{4-[2-(비스-피리딘-3-일메틸-아미노)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
실시예 117A로부터 나트륨 시아노보로하이드라이드를 메탄올중 사용하면서 피리딘-3-카복스알데히드를 사용하여 환원성 아민화 반응한 후 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 환류 에탄올중 사용하여 탈보호화하여 표제화합물을 흡습성 고체로서 및 염화수소 염으로서 63% 수율로 수득하였다.
실시예 120
6-{4-[2-(비스-피리딘-4-일메틸-아미노)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
실시예 119에서와 같이, 피리딘-4-카복스알데히드를 사용하여, 표제화합물을 염화수소 염으로서 75% 수율로 수득하였다. 융점: 150 내지 163℃(분해).
실시예 121
N-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 117에서와 같이, N-벤질-4-피페리돈을 나트륨 시아노보로하이드라이드와 메탄올중 사용하고, 아세틸 클로라이드 및 트리에틸아민과 메틸렌 클로라이드중 사용하여 아세틸화반응시키고, 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 환류 에탄올중 탈보호화하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 44% 수율로 수득하였다. 융점: 60 내지 70℃(분해).
실시예 122
6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피리딘-2-일아민
6-(4-포르밀페닐)-2-(2,5-디메틸피롤릴)-피리딘(실시예 112)로부터 N-메틸피페라진과 나트륨 시아노보로하이드라이드를 메탄올중 사용하여 표제화합물을 43% 수율로 수득하고 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 환류 에탄올중 사용하여 탈보호화하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 78% 수율로 수득하였다. 융점: 240 내지 250℃(분해).
실시예 123
3-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-벤질]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일아민
실시예 122에서와 같이, 6-(t-부톡시카보닐아미노)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산을 환원성 아민화반응중에 사용하여 표제화합물을 66% 수율로 수득하고 트리플루오로아세트산을 메틸렌 클로라이드중 사용하여 t-부톡시카보닐 기를 제거하는 탈보호화 반응을 사용하여 표제화합물을 염화수소 염으로서 75% 수율로 수득하였다. 융점: 189 내지 192℃(분해).
실시예 124
6-{4-[2-(비스-사이클로헥실메틸-아미노)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민(반응식 2 참조)
A. N,N-디벤질(4-브로모페닐)아세트아미드
N2유입구가 장착된 100 mL 용량 둥근바닥 플라스크에 4-브로모페닐아세트산 1.075 g(5 mmol), 디벤질아민 0.961 mL(5 mmol), 무수 아세토니트릴 20 mL, 1-하이드록시벤조트리아졸 10 mg, EDAC 959 mg(5 mmol) 및 트리에틸아민 1.74 mL(12.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 36시간 동안 교반하고 수성 중탄산나트륨 용액 안으로 부어 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 수성 시트레이트, 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 오일 2.0 g(100%)을 수득하고 이를 직접 사용하였다.
1H-NMR(CDCl3,δ): 3.705(s,2H), 4.43(s,2H), 4.61(s,2H), 7.1-7.4(m,14H).13
C-NMR(CDCl3,δ): 40.1, 48.5, 50.2, 120.9, 126.3, 127.5, 127.8, 128.3, 128.6, 129.1, 130.7, 130.8, 131.7, 134.0, 136.2, 137.1, 171.1
MS(%): 393/395(모화합물 + 1,98/100).
B. N,N-디벤질-2-(4-브로모페닐)에탄아민
응축기 및 N2유입구가 장착된 100 mL 용량 둥근바닥 플라스크에 상기 오일(5 mmol), 무수 테트라하이드로푸란 25 mL, 및 테트라하이드로푸란중 보란 메틸 설파이드의 2.0M 용액 7.5 mL(15 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 환류하고, 냉각시키고 증발시켰다. 잔사물을 25 mL 에탄올중 취하여 1g 탄산나트륨으로 처리하고 불소화세슘 1 g으로 처리한 후 18시간 환류하였다. 반응물을 냉각시키고, 증발시키고, 잔사물을 물/에틸 아세테이트중 취하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 오일(1.75 g, 92%)을 직접 사용하였다.
C. 2-(2,5-디메틸피롤-1-일)-6-(4-(2-(N,N-디벤질아미노)에틸)페닐)-피리딘
격막 및 N2유입구가 장착된 100 mL 용량 3구 둥근바닥 플라스크에 상기 N,N-디벤질-2-(4-브로모페닐)에탄아민 1.75 g(4.60 mmol) 및 무수 에테르 16 mL를 첨가하였다. 용액을 -70℃까지 냉각시키고, 헥산중 부틸 리튬의 1.6M 용액(5.53 mmol) 3.45 mL을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 5분동안 -70℃에서 교반한 후, 실온까지 가열하고, 무수 에테르 5 mL중 2-(2,5-디메틸피롤-1-일)-피리딘 0.950g(5.53 mmol)의 용액을 3분에 걸쳐 첨가하였다. 반응은 실온에서 6시간 동안 교반하면서 어두운 오렌지 색 이어서 어두운 적색으로 변하고, 이어서 수성 암모늄 클로라이드로 급랭시켰다. 유기층을 에틸 아세테이트로 희석시키고 분리하고, 수성 암모늄 클로라이드 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트상에서 14시간 동안 공기중에서 건조시키고(피리딘으로의 공기 산화를 허용하기 위해) 증발시켰다. 잔사물을 10% 에틸 아세테이트를 헥산중에서 용리제로서 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물 860 mg(40%)을 오일로서 수득하였다.
D. 2-(2,5-디메틸피롤-1-일)-6-(4-(2-아미노에틸)페닐)-피리딘
격막 및 N2유입구가 장착된 100 mL 용량 3구 둥근바닥 플라스크에 2-(2,5-디메틸피롤-1-일)-6-(4-(2-(N,N-디벤질아미노)에틸)페닐)-피리딘 860 mg(1.826 mmol), 암모늄 포르메이트 576 mg(9.13 mmol, 5당량), 에탄올 20 mL 및 10% Pd-C 100 mg을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 환류하고, 추가량의 암모늄 포르메이트 및 팔라듐을 첨가하고, 추가의 1시간 동안 환류하였다. 냉각된 반응물을 에탄올 및 메틸렌 클로라이드를 사용하여 셀라이트를 통해 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔사물을 수성 중탄산나트륨 용액 및 에틸 아세테이트중 취하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 재추출하고, 유기층을 분리하고 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조질 오일 430 mg(81%)을 직접 사용하였다.
E. 2-(2,5-디메틸피롤-1-일)-6-{4-[2-(비스-사이클로헥실메틸-아미노)-에틸]-페닐}-피리딘
N2 유입구가 장착된 100 mL 용량 둥근바닥 플라스크에 2-(2,5-디메틸피롤-1-일)-6-(4-(2-아미노에틸)페닐)-피리딘 215 mg(0.739 mmol), 사이클로헥산카복스알데히드 179 ㎕(1.48 mmol), 메탄올 7 mL 및 나트륨 시아노 보로하이드라이드 93 mg(1.48 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반하고, 묽은 수성 중탄산나트륨 용액 안으로 부어 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 추출하고, 황산나트륨을 건조시키고 증발하였다. 잔사물을 에틸 아세테이트/헥산을 용리제로서 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물 134 mg(37.5%)을 오일로서 수득하였다.
F. 6-{4-[2-(비스-사이클로헥실메틸-아미노)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
응축기 및 N2유입구가 장착된 100 mL 용량 둥근바닥 플라스크에 2-(2,5-디메틸피롤-1-일)-6-{4-[2-(비스-사이클로헥실메틸-아미노)-에틸]-페닐}-피리딘 134 mg(0.277 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 96 mg(1.387 mmol), 물 1 mL 및 에탄올 5 mL를 첨가하였다. 용액을 80℃에서 35시간 동안 가열하고, 묽은 수성 염화수소산 안으로 부어 넣었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 세척하고, pH를 1N 수산화나트륨 용액으로 11로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발하였다. 생성된 오일을 에테르중 취하고 에테르중 1N HCl을 사용하여 침전시켰다. 생성물 68 mg(51%)을 갈색 고체로서 수거하였다. 융점: 75 내지 85℃.
실시예 125
6-{4-[2-(4-페닐-부틸아미노)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
A. N-{2-(2,5-디메틸피롤-1-일)-6-에틸]-페닐}-피리딜-(3-페닐부티르아미드)
N2유입구가 장착된 100 mL 용량 둥근바닥 플라스크에 2-(2,5-디메틸피롤-1-일)-6-(4-(2-아미노에틸)페닐)-피리딘 200 mg(0.687 mmol)(실시예 100D), 3-페닐부티르산 113 mg(0.687 mmol), EDAC 132 mg(0.687 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸 10 mg, 무수 아세토니트릴 5 mL 및 트리에틸아민 211 ㎕(1.51 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 추출하였다. 유기층을 물, 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 생성된 황색 오일 300 mg(100%)을 직접 사용하였다.
B. 2-(2,5-디메틸피롤-1-일)-6-{4-[2-(4-페닐부틸)-에틸]-페닐}-피리딘
응축기 및 N2유입구가 장착된 100 mL 용량 둥근바닥 플라스크에 N-{[2-(2,5-디메틸피롤-1-일)-6-에틸]페닐}-피리딜-(3-페닐부티르아미드) 300 mg(0.687 mmol), 무수 테트라하이드로푸란 10 mL 및 테트라하이드로푸란중 보란 메틸 설파이드의 2.0M 용액 1.0 mL(2.06 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 20시간 환류하고 냉각시키고 증발시켰다. 잔사물을 에탄올 40 mL중 취하고, 탄산나트륨 1 g 및 불소화세슘 0.5 g으로 처리하고 40시간 환류하였다. 반응물을 냉각시키고 증발시키고, 잔사물을 에틸 아세테이트/물 속에서 취하였다. 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사물을 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 저융점 고체로서 생성물 13 mg(4.5%)을 수득하였다.
C. 6-{4-[2-(4-페닐-부틸아미노)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
응축기 및 N2유입구가 장착된 100 mL 용량 둥근바닥 플라스크에 2-(2,5-디메틸피롤-1-일)-6-{4-[2-(4-페닐부틸)-에틸]-페닐}-피리딘 13 mg(0.0307 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 21 mg(0.307 mmol), 에탄올 4 mL 및 물 1 mL를 첨가하였다. 반응물을 40시간 환류시키고, 냉각시키고 물 속으로 부어 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사물을 에테르중에서 취하여 에테르중 1N HCl로 침전시켜 흡습상 고체 3 mg(23%)를 수득하였다.
실시예 126
6-{4-[2-(5-페닐-펜틸아미노)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
실시예 100A에서와 같이, 4-페닐 펜탄산을 사용하여 표제화합물을 최종 단계에서 고체로서 45% 수율로 수득하였다. 융점: 60 내지 70℃
실시예 127
6-{4-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아미노)-프로필]-페닐}-피리딘-2-일아민
다음과 같이 제조된 3-(4-브로모페닐)-프로피온산으로부터 출발하여 실시예 100에서와 같이 제조된 2-(2,5-디메틸피롤-1-일)-6-(4-(3-아미노프로필)페닐)-피리딘을 사용하여 표제화합물을 제조하였다: 부가 깔때기 및 N2유입구가 장착된 500 mL 용량 둥근바닥 플라스크에 포름산 45 mL를 첨가하고 이를 0℃까지 냉각시킨 후 트리에틸아민 67 mL를 적가하였다. 생성된 용액을 실온까지 가열한 후 4-브로모벤즈알데히드 9.25 g(50 mmol) 및 멜드럼산(Meldrum's acid) 7.21 g(50 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간에 걸쳐 95℃까지 가열한 후, 95 내지 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 얼음/물 안으로 부어 넣고 pH를 6N 염화수소산을 사용하여 1까지 조절하였다. 혼합물을 0℃에서 14시간 동안 방치하고, 침전물을 수거하고, 물로 세척하고 에틸 아세테이트중에서 취하여 수성 중탄산나트륨 용액으로 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 세척하고 pH를 6N 염화수소산을 사용하여 1까지 조절한 후 에틸 아세테이를 사용하여 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 고체를 수득하였다. 4.56 g(40%).
1H-NMR(CDCl3,δ): 2.66(t,J=7,2H), 2.92(t,J=7,2H), 7.1(m,2H), 7.45(m,2H).13
C-NMR(CDCl3,δ): 29.9, 35.3, 120.2, 130.0, 131.6, 139.0, 178.8
남아 있는 단계를 실시예 124에 따라 수행하여 2-(2,5-디메틸피롤-1-일)-6-(4-(3-아미노프로필)페닐)-피리딘을 제조하였고, 이를 다음과 같이 전환시켰다: N2유입구가 장착된 100 mL 용량 둥근바닥 플라스크에 2-(2,5-디메틸피롤-1-일)-6-(4-(3-아미노프로필)페닐)-피리딘 300 mg(0.984 mmol), 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-온 156 ㎕(1.18 mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 74 mg(1.18 mmol)을 첨가한 후 메탄올중 1N HCl 3 mL을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 이를 수성 중탄산나트륨 용액 안으로 부어 넣었고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하였고, 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사물을 메탄올/메틸렌 클로라이드를 용리제로서 사용하여 실리카겔상 크로마토그래피하여 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-{4-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아미노)-프로필]-페닐}-피리딘을 오일 120 mg(28%)로서 수득하였다.
오일을 에탄올 5 mL 및 물 1 mL중에 취하고 하이드록실아민 하이드로클로라이드 96 mg(1.38 mmol, 5 당량)으로 80℃에서 36시간 동안 처리하였다. 반응물을 냉각시키고 묽은 수성 염화수소산 안으로 부어넣고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성층의 pH를 1N 수산화나트륨 용액을 사용하여 10까지 조절한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 오일을 수득하였고(65 mg(66%)), 이를 HCl을 에테르중 사용하여 염화수소 염으로 전환시켰다. 융점: 120 내지 130℃.
실시예 128
6-{4-[2-(4-페네틸-피페라진-1-일)-에틸]-페닐}-4-메틸-피리딘-2-일아민(반응식 3 참조)
A. ((4-요오도페닐)아세틸)-페네틸피페라진
N2유입구를 장착한 100 mL 용량 둥근바닥 플라스크에 4-요오도페닐아세트산 1.0 g(3.816 mmol), 페네틸피페라진 725 mg(3.816 mmol), 무수 아세토니트릴 10 mL, 1-하이드록시벤조트리아졸 10 mg, EDAC 732 mg(3.816 mmol) 및 트리에틸아민 1.17 mL(8.395 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 증발시키고 메탄올/메틸렌 클로라이드를 용리제로서 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 저융점 고체 1.74 g(100%)을 수득하였다.
B. ((4-요오도페닐)에틸)-페네틸피페라진
응축기 및 N2유입구가 장착된 100 mL 용량 둥근바닥 플라스크에 ((4-요오도페닐)아세틸)-페네틸피페라진 1.66 g(3.8 mmol), 무수 테트라하이드로푸란 15 mL 및 테트라하이드로푸란중 보란 메틸 설파이드의 2.0M 용액 5.73 mL(11.46 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 환류하고 냉각시키고 증발하였다. 잔사물을 에탄올 25 mL중에 취하고 탄산나트륨 1 g 및 불소화세슘 1 g으로 처리한 후, 18시간 동안 환류하였다. 반응물을 냉각시키고, 증발시키고 잔사물을 물/에틸 아세테이트중 취하였다. 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 생성된 고체를 직접 사용하였다. 융점: 91 내지 93℃(0.74 g, 46%).
1H-NMR(CDCl3,δ): 2.5-2.7(m,12H), 2.71(m,2H), 2.77(m,2H), 6.94(m,2H), 7.19(m,3H), 7.26(m,2H), 7.58(m,2H).13
C-NMR(CDCl3,δ): 33.1, 33.6, 53.2, 60.2, 60.6, 91.1, 126.0, 128.4, 128.7, 130.8, 137.4, 140.0, 140.3.
MS(%): 420(모화합물 + 1, 100)
C. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-4-메틸피리딘
응축기가 장착된 250 mL 용량 둥근바닥 플라스크에 2-아미노피리딘 10.8 g(100 mmol), 헥산-2,5-디온 11.7 mL(100 mmol) 및 진한 염화수소산 0.5 mL을 첨가하였다. 반응물을 2시간에 걸쳐 150℃까지 서서히 가열하고, 이어서 165 내지 170℃에서 2시간 동안 가열하고 냉각시켰다. 잔사물을 수성 중탄산나트륨 용액 안으로 부어 넣고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사물을 헥산중 에틸 아세테이트를 용리제로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 저융점 고체 15.36 g(83%)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,δ): 2.11(s,6H), 2.41(s,3H), 5.87(s,2H), 7.02(bs,1H), 7.10(m,1H), 8.44(d,J=5,1H).13
C-NMR(CDCl3,δ): 13.1, 21.0, 106.7, 122.75, 123.4, 128.5, 149.0, 149.4, 152.2.
MS(%): 187(모화합물 + 1,100).
D. 2-(2,5-디메틸피롤-1-일)-4-메틸-6-(4-(2-(페네틸피페라진-4-일)에틸)페닐)-피리딘
격막 및 N2유입구가 장착된 100 mL 용량 3구 둥근바닥 플라스크에 ((4-요오도페닐)에틸)-페네틸피페라진 440 mg(1.05 mmol) 및 무수 에테르 5 mL를 첨가하였다. 용액을 -70℃까지 냉각시키고, 헥산중 부틸리튬의 1.6M 용액(1.0 mmol) 0.625 mL를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -70℃에서 5분 동안 교반한 후 실온까지 가열하고, 무수 에테르 5 mL중 2-(2,5-디메틸피롤-1-일)-4-메틸-피리딘 186 mg(1.0 mmol)의 용액을 3분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하여 어두운 오렌지색 및 이어서 어두운 적색으로 변하게 한 후 수성 암모늄 클로라이드를 사용하여 급랭하였다. 유기층을 에틸 아세테이트로 희석시키고 분리하고 수성 암모늄 클로라이드 및 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 14시간 동안 공기중에 건조시키고(피리딘을 공기산화시킴) 증발시켰다. 잔사물을 수성 아세토니트릴을 용리제로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 생성물 165 mg(34.5 %)을 오일로서 수득하였다.
E. 6-(4-(2-(페네틸피페라진-4-일)에틸)페닐)-4-메틸-피리디닐-2-아민
격막 및 N2유입구가 장착된 100 mL 용량 바닥 플라스크에 2-(2,5-디메틸피롤-3-일)-4-메틸-6-(4-(2-페네틸피페라진-4-일)에틸)페닐)-피리딘 165 mg(0.345 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 120 mg(1.726 mmol), 물 1 mL 및 에탄올 5 mL를 첨가하였다. 반응물을 14시간 동안 환류하고, 냉각시키고, 증발시키고 에틸 아세테이트중 취하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사물을 메탄올/메틸렌 클로라이드를 용리제로서 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 오일을 수득하고, 이를 에테르중 1N HCl을 사용하여 염화수소 염으로 전환시켜 표제화합물 18 mg(10%)을 수득하였다. 융점: 242 내지 250℃.
실시예 129
6-{4-[3-(4-페네틸-피페라진-1-일)-프로필]-페닐}-피리딘-2-일아민
실시예 125에서 제조된 3-(4-브로모페닐)-프로피온산으로부터 출발하여 실시예 128에서와 같이 표제화합물을 제조하고 최종적으로 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 탈보호화하고, 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제된 잔사물을 수득하고, 46% 수율로 오일을 수득하였으며, 이를 에테르중 1N HCl을 사용하여 에테르중 1N HCl을 사용하여 염화수소 염으로 전환시키고 표제화합물을 수득하였다. 융점: 125 내지 140℃.
실시예 130
6-{3-[2-(4-페네틸-피페라진-1-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
실시예 1과 같은 절차를 사용하여, 3-아미노페네틸 알콜을 출발물질로서 사용하고, 최종 축합 단계를 수행하여 메탄올/메틸렌 클로라이드를 용리제로서 사용하여 실리카겔상에 크로마토그래피한 후 표제화합물을 25% 수율로 수득하였다. 생성물을 에테르중 1N HCl을 사용하여 에테르로부터 염화수소 염으로서 침전시켰다. 융점: 120℃(분해).
실시예 131
6-{4-[2-(4-아미노-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민(시스 부분입체 이성질체)
실시예 108에서와 같이, 실시예 108A로부터 N-벤질-2,6-디메틸피페리딘-4-온의 트란스 이성질체를 사용하여 최종 단계에서 표제화합물을 염화수소 염으로서 92% 수율로 수득하였다.
실시예 132
6-{4-[2-(4-아미노-2,6-디이소프로필-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민(시스 부분입체 이성질체)
실시예 108에서와 같이, 이소프로판올을 사용하여 생성물을 오일로서 90% 수율로 최종 단계에서 수득하고, 이를 비결정성 고체로서 염화수소 염으로 전환시켰다.
실시예 133
6-{4-[2-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-1-메틸-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
A. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-((4-(1-시아노에틸)페닐))-피리딘
격막 및 N2유입구가 장착된 100 mL 용량 둥근바닥 플라스크에 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-(시아노메틸)페닐)-피리딘 500 mg(1.74 mmol)(실시예 112) 및 무수 테트라하이드로푸란 17 mL를 첨가하였다. 용액을 -78℃까지 냉각시키고 리튬 비스트리메틸실릴아미드의 1.0M 용액 1.92 mL(1.92 mmol)을 3분에 걸쳐 적가하였다. 15분동안 교반한 후, 메틸 요오다이드 0.23 mL(3.66 mmol)을 첨가하고, -78℃에서 추가의 15분 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 수성 암모늄 클로라이드 안으로 부어 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사물을 헥산/에틸 아세테이트를 용리제로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표제화합물을 오일로서 404 mg(77%) 수득하였다.
B. 2-(2,5-디메틸필롤릴)-6-(4-(1-카복시에틸)페닐)-피리딘
응축기 및 N2유입구가 장착된 100 mL 용량 둥근바닥 플라스크에 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-(1-시아노에틸)페닐)-피리딘 400 mg(1.33 mmol) 및 에탄올 20 mL를 첨가하였다. 환류가열한 후, 수산화나트륨의 10% 수용액 30 mL을 서서히 적가하고, 환류를 밤새 계속하였다. 반응물을 냉각시키고 pH을 6N 염화수소산을 사용하여 1까지 조절한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 갈색 고체로 증발시켜 표제화합물 384 mg(90.5%)을 수득하였다. 융점: 149 내지 155℃.
C. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-(1-(4-이소부틸피페라진-1-일아미도)에틸)페닐)-피리딘
응축기 및 N2유입구가 장착된 100 mL 용량 둥근바닥 플라스크에 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-(1-카복시에틸)페닐)-피리딘 187 mg(0.584 mmol), N-이소부틸피페라진 하이드로클로라이드 124 mg(0.584 mmol), N-에틸-N-3-디메틸아미노프로필-카보디이미드 112 mg(0.584 mmol), 1-하이드록시벤즈트리아졸 79 mg(0.584 mmol), 트리에틸 아민 0.2 mL(1.461 mmol) 및 아세토니트릴 6 mL를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 수성 중탄산나트륨 용액 및 에틸 아세테이트 안으로 부어 넣었다. 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사물을 메탄올/메틸렌 클로라이드를 용리제로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표제화합물을 오일로서 218 mg(84%) 수득하였다.
D. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-{4-[2-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-1-메틸-에틸]-페닐}-피리딘
응축기 및 N2유입구가 장착된 100 mL 용량 둥근바닥 플라스크에 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-(1-(4-이소부틸피페라진-1-일아미도)에틸)페닐)-피리딘 218 mg(0.491 mmol), 무수 테트라하이드로푸란 20 mL, 및 테트라하이드로푸란중 보란 메틸 설파이드의 2.0M 용액 10 mL(20 mmol)을 첨가하였다. 용액을 24시간 동안 환류하고, 냉각시키고 테트라하이드로푸란을 증발시켰다. 잔사물을 에탄올 25 mL, 탄산나트륨 1 g 및 불소화세슘 300 mg으로 처리하고 24시간 동안 환류하였다. 반응물을 냉각시키고 1N 염화수소산 안으로 부어 넣고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성층을 6N 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 10까지 조절하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 유기층을 모두 수거하고, 첫 번째 것을 연속적으로 사용하였다.
APCl MS(%): 431(모화합물 + 1, 100)
E. 6-{4-[2-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-1-메틸-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 124F에서와 같이 제조하였다. N-트리틸 유도체를 트리페닐메틸 클로라이드 및 트리에틸아민을 메틸렌 클로라이드중 실온에서 밤새 사용하여 정제를 수행하고 메탄올/메틸렌 클로라이드를 용리제로서 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피한 후 50% 수성 포름산을 55℃에서 1시간 동안 사용하여 트리틸기를 제거한 후, 여과하고, 여과액을 6N 수산화나트륨 용액으로 pH 10까지 조절한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성된 물질을 에틸 에테르중 HCl을 사용하여 염화수소 염으로 전환하여 백색 고체를 17% 수율로 수득하였다. 융점: 250 내지 260℃.
실시예 134
6-{4-[1-벤질-2-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
실시예 133에서와 같이, 실시예 133A와 유사하게 알킬화반응시 벤질 브로마이드를 사용하여 최종 탈보호화 단계에서 표제화합물을 13% 수율로 수득하고, 에테르중 염화수소 염으로 전환하였다.
실시예 135
6-[4-(페네틸아미노-메틸)-페닐]-피리딘-2-일아민
A. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-카복시페닐)-피리딘
실시예 112A에서와 같이, 4-카복시페닐 보론산을 사용하여 표제화합물을 저융점 고체로서 22% 수율로 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,δ): 2.22(s,6H), 5.94(s,2H), 7.21(d,J=8,1H), 7.81(d,J=8,1H), 7.92(t,J=8,1H), 8.18(m,4H).
APCl MS(%): 293(모화합물 + 1,100).
B. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-(N-페네틸카복사미도)페닐)-피리딘
실시예 108F에서와 같이, 상기 및 페네틸아민을 사용하여 표제화합물을 저융점 황색 고체로서 70% 수율로 수득하였다.
C. 6-(4-(N-페네틸카복사미도)페닐)-피리딘-2-일아민
실시예 1F에서와 같이 표제화합물을 저융점 황갈색 고체로서 36% 수율로 수득하였다.
D. 6-[4-(페네틸아미노-메틸)-페닐]-피리딘-2-일아민
실시예 133D에서와 같이, 표제화합물을 염화수소 염으로서 61% 수율로 수득하였다. 융점: 236 내지 238℃
실시예 136
6-{4-[(사이클로헥실-메틸-아미노)-메틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
실시예 135에서와 같이 표제화합물을 염화수소 염으로서 43% 수율로 수득하였다. 융점 > 250℃.
1H-NMR(CDCl3,δ): 1.10-1.30(m,5H), 1.60-1.63(m,1H), 1.63-1.87(m,4H), 2.20(s,3H), 2.41-2.46(m,1H), 3.60(bs,2H), 4.48(bs,2H), 6.44(d,J=8,1H), 7.06(d,J=8,1H), 7.41-7.50(m,3H), 7.83-7.87(m,2H).
MS(%): 296(모화합물 + 1,100).
실시예 137
6-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-피리딘-2-일아민
실시예 135와 같이 표제화합물을 비결정성 고체로서 25% 수율로 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,δ): 1.30-1.34(m,2H), 1.71-1.74(m,2H), 1.97-2.00(m,2H), 2.57-2.60(m,1H), 2.77-2.80(m,2H), 3.46(s,2H), 6.39(d,J=8,1H), 6.94(d,J=8,1H), 7.27-7.29(m,2H), 7.42(t,J=8,1H), 7.70-7.73(m,2H).
MS(%): 283(모화합물 + 1,100).
실시예 138
6-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-피리딘-2-일아민
실시예 135에서와 같이, 표제화합물을 염화수소 염으로서 53% 수율로 수득하였다.
실시예 139
6-[4-(인단-2-일아미노메틸)-페닐]-피리딘-2-일아민
실시예 135에서와 같이 표제화합물을 염화수소 염으로서 35% 수율로 수득하였다. 융점: 185 내지 187℃.
실시예 140
6-{4-[(2-티오펜-2-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
실시예 135에서와 같이 표제화합물을 비결정성 고체로서 68% 수율로 수득하였다.
실시예 141
6-[2-메톡시-4-(페네틸아미노-메틸)-페닐]-피리딘-2-일아민(반응식 5 참조)
A. 2-메톡시-4-메틸페닐보론산
격막 및 N2유입구가 장착된 125 mL 용량 3구 둥근바닥 플라스크에 2-브로모-5-메틸아니솔 2.3 g(11.4 mmol)(EP 470794 A1에서와 같이 제조함, 참조: Chem.Abs., 116:193935) 및 무수 테트라하이드로푸란 25 mL를 첨가하였다. 용액을 -70℃까지 냉각시키고 헥산중 부틸리튬의 2.5M 용액 5.5 mL(13.7 mmol)을 3분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 -70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 트리에틸 보레이트 2.34 mL(13.7 mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 -70℃에서 계속 교반하였다. 반응물을 실온까지 가열하고 60시간 동안 교반한 후, 수성 암모늄 클로라이드 용액 및 묽은 염화수소산 용액으로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 어두운 색 오일을 생성하고, 이를 헥산으로 연마하여 표제화합물을 오일 630 mg(33%)로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,δ): 2.37(s,3H), 3.89(s,3H), 6.715(s,1H), 6.84(d,J=7,1H), 7.70(d,J=7,1H).
B. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(2-메톡시-4-메틸페닐)-피리딘
실시예 112A에서와 같이, 2-(2,5-디메틸)-6-브로모피리딘 953 mg(3.795 mmol), 2-메톡시-4-메틸페닐보론산 630 mg(3.795 mmol), 탄산나트륨 1.61 g(15.18 mmol), 테트라키스-트리페닐포스핀 팔라듐 44 mg(0.038 mmol), 에탄올 18 mL, 및 물 2 mL을 첨가하여 표제화합물을 오일로서 670 mg(60%) 수득하였다.
C. 6-(2-메톡시-4-메틸페닐)-피리딘-2-일아민
실시예 1F에서와 같이, 표제화합물을 오일로서 90% 수득하였다.
D. 2-프탈이미도-6-(2-메톡시-4-메틸페닐)-피리딘
응축기 및 N2유입구가 장착된 100 mL 용량 둥근바닥 플라스크에 6-(2-메톡시-4-메틸페닐)-피리딘-2-일아민 440 mg(2.15 mmol), N-카브에톡시프탈이미드 502 mg(2.29 mmol), 및 무수 톨루엔 20 mL을 첨가하였다. 용액을 14시간 환류하고, 냉각시키고 헥산/에틸 아세테이트를 용리제로서 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물을 저융점 고체로서 710 mg(90%) 수득하였다.
E. 2-프탈이미도-6-(2-메톡시-4-브로모메틸페닐)-피리딘
응축기 및 N2유입구가 장착된 100 mL 용량 둥근바닥 플라스크에 2-프탈이미도-6-(2-메톡시-4-메틸페닐)-피리딘 0.7 g(2.03 mmol), N-브로모숙신이미드 0.36 g(2.03 mmol), 아조비스이소부티로니트릴 10 mg, 및 사염화탄소 30 mL를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 24 시간 동안 가열하고, 냉각시키고 메틸렌 클로라이드를 사용하여 희석하고, 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켰다. 조질 잔사물, 0.81 g을 직접 사용하였다.
APCl MS(%): 423/425(모화합물 + 1,100).
F. 2-프탈이미도-6-[2-메톡시-4-(페네틸아미노-메틸)페닐]-피리딘
응축기 및 N2유입구가 장착된 100 mL 용량 둥근바닥 플라스크에 2-프탈이미도-6-(2-메톡시-4-브로모메틸페닐)-피리딘 120 mg(0.28 mmol), 페네틸 아민 0.04 mL(0.3 mmol), 중탄산나트륨 29 mg(0.35 mmol) 및 아세토니트릴 6 mL을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 8 시간 동안 가열하고, 냉각시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사물을 메탄올/메틸렌 클로라이드를 용리제로서 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제화합물을 오일로서 40mg(31%) 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,δ): 2.85(m,2H), 2.89(m,2H), 3.84(s,2H), 3.85(s,3H), 6.96(m,2H), 7.2-7.4(m,7H), 7.8-8.0(m,6H).
APCl MS(%): 464(모화합물 + 1,100).
G. 6-[2-메톡시-4-(페네틸아미노-메틸)-페닐]-피리딘-2-일아민
응축기 및 N2유입구가 장착된 100 mL 용량 둥근바닥 플라스크에 2-프탈이미도-6-[2-메톡시-4-(페네틸아미노-메틸]페닐)-피리딘 30 mg(0.065 mmol), 하이드라진 7 ㎕(0.2 mmol), 및 메탄올 3 mL를 첨가하였다. 반응물을 3.5시간 동안 50℃에서 가열하고, 냉각시키고, 농축하였다. 잔사물을 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고, 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사물을 메탄올/메티렌 클로라이드를 용리제로서 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제화합물을 오일로서 10 mg(46%) 수득하고, 이를 염화수소 염으로 전환하였다.
1H-NMR(CDCl3,δ): 2.88-2.95(m,4H), 3.82(s,3H), 3.87(s,2H), 6.43(d,J=8,1H), 6.94(bs,1H), 7.10(d,J=8,1H), 7.18-7.20(m,3H), 7.25-7.29(m,2H), 7.45(t,J=8,1H), 7.61(d,J=8,1H).
MS(%): 334(모화합물 + 1, 100).
실시예 142
6-{4-[(사이클로헥실-메틸-아미노)-메틸]-2-메톡시-페닐}-피리딘-2-일아민
실시예 141에서와 같이, N-메틸-사이클로헥실아민을 사용하여 최종 단계에서 표제화합물을 86% 수율로 수득하였다.
실시예 143
6-{4-[1-신나밀-2-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
실시예 133에서와 같이, 실시예 133A와 유사한 알킬화반응에서 신나밀 브로마이드를 사용하여 표제화합물을 최종 탈보호화 단계에서 98% 수율로 수득하고, 에테르중 염화수소 염으로 전환하였다.
실시예 144
6-{4-[(사이클로헥실-메틸-아미노)-메틸]-2-플루오로-페닐}-피리딘-2-일아민
A. 2-플루오로-4-메틸페닐보론산
실시예 141A에서와 같이, 2-플루오로-4-메틸브로모벤젠을 사용하여 표제화합물을 저융점 고체로서 97% 수율로 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,δ): 2.37(s,3H), 6.86(d,J=8,1H), 7.00(d,J=8,1H), 7.685(m,1H).
B. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(2-플루오로-4-메틸페닐)-피리딘
실시예 141B에서와 같이 표제화합물을 저융점 황색 고체로서 73% 수율로 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,δ): 2.20(s,6H), 2.37(s,3H), 5.91(s,2H), 6.97(d,J=8,1H), 7.04(d,J=8,1H), 7.13(d,J=7,1H), 7.84(m,2H), 7.98(t,J=8,1H).
APCl MS(%): 281(모화합물 + 1, 100).
C. 6-(2-플루오로-4-메틸페닐)-피리딘-2-일아민
실시예 141C에서와 같이, 표제화합물을 오일로서 68% 수율로 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,δ): 2.35(s,3H), 6.43(d,J=8,1H), 6.92(d,J=8,1H), 7.01(m,1H), 7.09(m,1H), 7.46(t,J=8,1H), 7.76(t,J=8,1H).
APCl MS(%): 203(모화합물 + 1, 100).
D. 2-프탈이미도-6-(2-플루오로-4-메틸페닐)-피리딘
실시예 141D에서와 같이 표제화합물을 저융점 고체로서 73% 수율로 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,δ): 2.37(s,3H), 6.96(d,J=8,1H), 7.04(m,1H), 7.35(dd,J=1,8,1H), 7.8-8.0(m,7H).
APCl MS(%): 333(모화합물 + 1, 100).
E. 2-프탈이미도-6-(2-플루오로-4-브로모메틸페닐)-피리딘
실시예 141E에서와 같이 표제화합물을 조질 고체로서 62% 수율로 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
APCl MS(%): 411/413(모화합물 + 1, 45/42), 나머지 피이크는 불순물에 기인함.
F. 2-프탈이미도-6-[2-플루오로-4-(N-사이클로헥실-N-메틸아미노-메틸)페닐]-피리딘
실시예 141F에서와 같이 표제화합물을 오일로서 8% 수율로 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,δ): 1.22(m,6H), 1.6-1.8(m,4H), 2.22(s,3H), 2.45(m,1H), 3.62(s,2H), 7.19(d,J=7,1H), 7.35(dd,J=1.8,1H), 7.8-8.0(m,8H).
APCl MS(%): 444(모화합물 + 1, 100).
G. 6-{4-[(사이클로헥실-메틸-아미노)-메틸]-2-플루오로페닐}-피리딘-2-일아민
실시예 141G에서와 같이 표제화합물을 오일로서 57% 수율로 수득하고, 이를 염화수소 염으로 전환하였다.
실시예 145
6-[4-((N-페네틸-N-메틸)아미노-메틸)-페닐]-피리딘-2-일아민
실시예 133D에서와 같이, 표제화합물을 염화수소 염으로서 57% 수율로 수득하였다. 융점 > 250℃.
실시예 146
6-{4-[2-(4-(이소퀴놀린-1-일)-피페라진-1-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이, 표제화합물을 N-이소퀴놀린-1-일-피페라진을 사용하여 30% 수율로 수득하였다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1및 R2는 (C1-C6) 알킬, 테트라하이드로나프탈렌 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    상기 아르알킬중 아릴 잔기는 페닐 또는 나프틸이고;
    상기 (C1-C6) 알킬, 상기 테트라하이드로나프탈렌 및 상기 아르알킬중 아릴 잔기는 할로, 니트로, 하이드록시, 시아노, 아미노, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있거나; R1및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께 피페라진, 피페리딘 또는 피롤리딘 환 또는 6 내지 14원환(이중 1 내지 3원은 질소이고 나머지는 탄소이다)을 함유하는 아자비사이클릭 환을 형성하고;
    상기 피페라진, 피페리딘 및 피롤리딘 환은 (C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, [디-(C1-C6)알킬]아미노, 페닐 치환된 질소수 1 내지 4의 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환, 벤조일, 벤조일메틸, 벤질카보닐, 페닐아미노카보닐, 페닐에틸 및 페녹시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고, 이때 상기 치환체중 임의의 페닐 잔기는 할로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, CF3및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R8및 R9는 아릴이 페닐 및 나프틸로부터 선택된 (C1-C4)알킬, 알릴 및 펜알릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    X 및 Y는 메틸, 메톡시, 하이드록시 및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10은 (C1-C6) 알킬이고;
    단, n이 0이면 R8이 존재하지 않고 m이 0이면 R9가 존재하지 않는다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    NR1R2가 선택적으로 치환된 피페리딘, 피페라진 또는 피롤리딘 환, 또는 하기 환중 하나인 화합물:
    상기 식에서,
    R3및 R4는 수소, 알킬, 아릴, 아실, 아로일, 카바모일 및 카브알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소, 알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    NR1R2가 4-페녹시카보닐피페라진-1-일;
    4-(4-플루오로페닐아세틸)피페라진-1-일;
    4-페닐에틸피페라진-1-일;
    4-페녹시메틸카보닐피페라진-1-일;
    4-페녹시아미노카보닐피페라진-1-일;
    4-벤질메틸피페라진-1-일; 또는
    4-벤질카보닐피페라진-1-일인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    NR1R2가 일반식
    의 기(여기서, NR3R4는 NH2이다)인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    NR1R2가 일반식
    ,또는
    의 기(이때, R5는 아르알킬이고 R6은 (4-플루오로)페닐아세틸이다)인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    화합물이
    1-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-에타논;
    1-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-2-메톡시-에타논;
    1-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-2-페녹시-에타논;
    (4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-사이클로펜틸-메타논;
    1-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-2-페닐-에타논;
    3-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일아민;
    2-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-1-페닐-에타논;
    1-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-에타논;
    6-{4-[2-(4-페네틸-피페라진-1-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민;
    2-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-1-페닐-에탄올;
    {2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-(3-옥사-9-아자-비사이클로[3.3.1]논-7-일)-아민;
    6-(4-{2-[4-(2-아미노-2-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-페닐)-피리딘-2-일아민;
    6-{4-[2-(4-아미노-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-에틸]페닐}-피리딘-2-일아민;
    6-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민;
    (3-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-디메틸-아민;
    6-[4-(2-아미노-에틸)-페닐]-피리딘-2-일아민;
    6-{4-[2-(8-아자-스피로[4.5]데스-8-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민;
    6-{4-[2-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-에틸]페닐}-피리딘-2-일아민;
    4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-카복실산 p-톨릴아미드;
    6-(4-{2-[4-(3-페닐-프로필)-피페라진-1-일]-에틸}-페닐)-피리딘-2-일아민;
    1-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-2-(4-클로로페닐)에타논;
    8-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-3-벤질-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온;
    N-(1-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)페닐]-에틸}-피롤리딘-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드;
    8-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-9-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일아민;
    3-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-3-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-8-일아민;
    2-아미노-1-(4-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-3-페닐-프로판-1-온;
    6-{4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민;
    6-{4-[2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민;
    6-{4-[2-(4-벤즈하이드릴-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-피리딘-2-일아민; 및
    6-{4-[(사이클로헥실-메틸-아미노)-메틸]-페닐}-피리딘-2-일아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염인 화합물.
  7. 제 1 항에 따르는 유효량의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유류의 편두통, 염증성 질병, 발작, 급성 및 만성 동통, 혈액량 감소 쇼크, 외상 쇼크, 재관류 손상, 크론 병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 폐혈증 쇼크, 다발성 경화증, AIDS 관련 치매, 신경변성 질병, 뉴런 독성, 알츠하이머 병(Alzheimer's disease), 화학약품 의존증 및 탐닉, 구토, 간질, 불안증, 정신병, 머리 외상, 성인 호흡곤란 증후군(ARDS), 모르핀 유도된 내성 및 금단현상, 염증성 장 질병, 골관절염, 류마티스 관절염, 배란, 확장된 심근증, 급성 척수 손상, 헌팅톤 병(Huntington's disease), 파킨슨 병(Parkinson's disease), 녹내장, 반점성 변성, 당뇨병 신경장애, 당뇨병 신장장애 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병을 치료하거나 예방하기 위한 약제학적 조성물.
  8. 제 1 항에 따르는 유효량의 화합물을 포유류에게 투여함을 포함하는, 편두통, 염증성 질병, 발작, 급성 및 만성 동통, 혈액량 감소 쇼크, 외상 쇼크, 재관류 손상, 크론 병, 궤양성 대장염, 폐혈증 쇼크, 다발성 경화증, AIDS 관련 치매, 신경변성 질병, 뉴런 독성, 알츠하이머 병, 화학약품 의존증 및 탐닉, 구토, 간질, 불안증, 정신병, 머리 외상, 성인 호흡곤란 증후군(ARDS), 모르핀 유도된 내성 및 금단현상, 염증성 장 질병, 골관절염, 류마티스 관절염, 배란, 확장된 심근증, 급성 척수 손상, 헌팅톤 병, 파킨슨 병, 녹내장, 반점성 변성, 당뇨병 신경장애, 당뇨병 신장장애 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병을 치료하거나 예방하기 위한 방법.
  9. NOS 억제 유효량의 제 1 항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유류의 산화질소 신타제(NOS)를 억제하기 위한 약제학적 조성물.
  10. 제 1 항에 따르는 유효량의 화합물을 포유류에게 투여함을 포함하는, NOS 억제 방법.
  11. NOS 억제 유효량의 제 1 항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유류의 편두통, 염증성 질병, 발작, 급성 및 만성 동통, 혈액량 감소 쇼크, 외상 쇼크, 재관류 손상, 크론 병, 궤양성 대장염, 폐혈증 쇼크, 다발성 경화증, AIDS 관련 치매, 신경변성 질병, 뉴런 독성, 알츠하이머 병, 화학약품 의존증 및 탐닉, 구토, 간질, 불안증, 정신병, 머리 외상, 성인 호흡곤란 증후군(ARDS), 모르핀 유도된 내성 및 금단현상, 염증성 장 질병, 골관절염, 류마티스 관절염, 배란, 확장된 심근증, 급성 척수 손상, 헌팅톤 병, 파킨슨 병, 녹내장, 반점성 변성, 당뇨병 신경장애, 당뇨병 신장장애 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병을 치료하거나 예방하기 위한 약제학적 조성물.
  12. NOS 억제 유효량의 제 1 항에 따르는 화합물을 포유류에게 투여함을 포함하는, 편두통, 염증성 질병, 발작, 급성 및 만성 동통, 혈액량 감소 쇼크, 외상 쇼크, 재관류 손상, 크론 병, 궤양성 대장염, 폐혈증 쇼크, 다발성 경화증, AIDS 관련 치매, 신경변성 질병, 뉴런 독성, 알츠하이머 병, 화학약품 의존증 및 탐닉, 구토, 간질, 불안증, 정신병, 머리 외상, 성인 호흡곤란 증후군(ARDS), 모르핀 유도된 내성 및 금단현상, 염증성 장 질병, 골관절염, 류마티스 관절염, 배란, 확장된 심근증, 급성 척수 손상, 헌팅톤 병, 파킨슨 병, 녹내장, 반점성 변성, 당뇨병 신경장애, 당뇨병 신장장애 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병을 치료하거나 예방하기 위한 방법.
KR1019980707773A 1996-03-29 1997-02-17 6-페닐피리딜-2-아민유도체 KR100313641B1 (ko)

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