CZ291647B6 - 6-Fenylpyridyl-2-aminové deriváty, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi - Google Patents

6-Fenylpyridyl-2-aminové deriváty, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ291647B6
CZ291647B6 CZ19982614A CZ261498A CZ291647B6 CZ 291647 B6 CZ291647 B6 CZ 291647B6 CZ 19982614 A CZ19982614 A CZ 19982614A CZ 261498 A CZ261498 A CZ 261498A CZ 291647 B6 CZ291647 B6 CZ 291647B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
ethyl
nmr
cdcl
pyridin
Prior art date
Application number
CZ19982614A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ261498A3 (cs
Inventor
John Adams Lowe
Peter John Whittle
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ261498A3 publication Critical patent/CZ261498A3/cs
Publication of CZ291647B6 publication Critical patent/CZ291647B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

6-Fenylpyridyl-2-aminov deriv ty obecn ho vzorce I a jejich farmaceuticky vhodn soli jsou inhibitory synthasy oxidu dusn ho (NOS). Farmaceutick kompozice na b zi t chto slou enin jsou vhodn pro l en nebo prevenci stav , kter²mi jsou migr na, z n tliv choroby, mrtvice, akutn a chronick bolest, hypovolemick² Üok, traumatick² Üok, reperfuzn poÜkozen , Crohnova choroba, ulcerativn kolitis, septick² Üok, roztrouÜen skler za, demence spojen s AIDS, neurodegenerativn choroby, neuronov toxicita, Alzheimerova choroba, n vyk a z vislost na chemick²ch l tk ch, emese, epilepsie, ·zkost, psych zy, trauma hlavy, syndrom respira n ho distresu u dosp l²ch (ARDS), tolerance a abstinen n symptomy indukovan morfinem, z n tliv choroba st°ev, osteoatritis, reumatoidn artritis, ovulace, dilatovan kardiomyopatie, akutn poran n m chy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetick neuropatie, diabetick nefropatie a rakovina u savc .\

Description

Vynález se týká určitých 6-fenylpyridyl-2-aminových derivátů, které jsou účinné jako inhibitory synthasy oxidu dusnatého (NOS). Dále se vynález týká farmaceutických kompozic na bázi těchto derivátů a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv pro léčbu nebo prevenci poruch centrálního 10 nervového systému, zánětlivých chorob, septického šoku a jiných poruch.
Dosavadní stav techniky
Existují tři známé formy NOS: indukovatelná forma (I-NOS) a dvě konstitutivní formy, které jsou označovány jako neuronální NOS (N-NOS) a endotheliální NOS (E-NOS). Každý z těchto enzymů při odpovědi na různé stimuly provádí konverzi argininu na citrulin, která je doprovázena vznikem molekuly oxidu dusnatého (NO). Má se za to, že nadměrná produkce oxidu dusnatého (NO) prostřednictvím NOS hraje určitou úlohu v patologii mnoha chorob 20 a stavů u savců. Tak se například má za to, že oxid dusnatý produkovaný I-NOS má určitou roli u chorob, které zahrnují systemickou hypotensi, jako je toxický šok a léčení určitými cytokiny. Ukázalo se, že pacienti s rakovinou léčení cytokiny, jako interleukinem 1 (IL-1), interleukinem 2 (IL—2) nebo faktorem nekrosy nádorů (TNF), jsou postižení šokem indukovaným cytokinem a hypotenzí působením oxidu dusnatého, který je produkován makrofágy, tj. indukovatelnou 25 formou NOS (I-NOS) (viz Chemical & Engineering News, 20. prosince, str. 33 (1993)). Inhibitory I-NOS mohou tento proces zvrátit. Také se má za to, že I-NOS účinkuje v patologii chorob centrálního nervového systému, jako je ischemie. Například se ukázalo, že inhibice
I-NOS snižuje škody způsobené cerebrální ischemií u potkanů (viz Am. J. Physiol. 268, str. R286 (1995)). Potlačení adjuvantní indukované artritis selektivní inhibicí I-NOS je popsáno 30 v Eur. J. Pharmacol. 273, str. 15 až 24 (1995).
Oxid dusnatý produkovaný N-NOS je považován za činitele u různých chorob, jako je cerebrální ischemie, bolest a tolerance k opiátům. Tak například, inhibice N-NOS snižuje objem infarktu po proximální okluzi střední cerebrální artérie u potkanů (viz J. Cerebr. Blood Flow Metab., 14, 35 str. 924 až 929 (1994). Ukázalo se také, že inhibice N-NOS má antinoticeptivní účinky, což dokazuje účinnost v pozdní fázi zkoušky s formalinem indukovaným olizováním zadní tlapky a zkouškou abdominální konstrikce indukované kyselinou octovou, viz Br. J. Pharmacol. 110, str. 219 až 224 (1993). V Neuropsychopharmacol., 13, str. 269 až 293 (1995) se uvádí že syndrom po odejmutí opioidů u hlodavců je snižován inhibicí N-NOS.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou 6-fenylpyridyl-2-aminové deriváty obecného vzorce I
-1 CZ 291647 B6 (I)
kde
R1 a R2 představuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, tetrahydronaftylskupinu 5 nebo aralkylskupinu, v níž arylová část představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu a alkylová část je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a tetrahydronaftylskupina a arylová část uvedené arylalkylskupiny jsou popřípadě substituovány 1 a 3 substituenty, přednostně 0 až 2 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu (například chloru, io fluoru, bromu a jodu), nitroskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny s 1 a 4 atomy uhlíku a alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo
R1 a R2 dohromady, spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří piperazinový, piperidinový nebo pyrrolidinový kruh nebo azabicyklický zbytek obsahující 6 až 15 14 kruhových členů, z nichž 1 až 3 jsou dusíky a zbytek jsou uhlíky, například azabicyklický zbytek vzorce
-2CZ 291647 B6
kde
R3 a R4 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, naftylskupinu, skupinu alkyl-C(=O)~ s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HC(=O)-, alkoxy-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenyl-C(=O)-, naftyl-C(=O)- nebo R7R8NC(=O)~, kde R7 a R8 představuje každý nezávisle atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R5 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, naftylskupinu, fenylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo naftylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; a uvedený piperazinový, piperidinový nebo pyrrolidinový kruh je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty, přednostně 0 až 2 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (dialkyl)aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, fenylsubstituovaného 5- nebo 6-členného heterocyklického zbytku obsahujícího 1 až 4 kruhové dusíky, benzoylskupiny, benzoylmetylskupiny, benzylkarbonylskupiny, fenylaminokarbonylskupiny, fenyletylskupiny a fenoxykarbonylskupiny, přičemž fenylové části kteréhokoliv z výše uvedených substituentů jsou popřípadě substituovány jedním nebo více, přednostně 0 až 2, substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, trifluormetylskupiny a trifluormetoxyskupiny;
n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
m představuje číslo 0, 1 nebo 2;
-3 CZ 291647 B6
R8 a R9 každý nezávisle představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jejíž arylovou částí je fenylskupina nebo naftylskupina; allylskupinu nebo fenylallylskupinu;
X a Y představuje každý nezávisle metylskupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu nebo vodík; a
R10 představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku; přičemž, R8 chybí, když n představuje číslo 0 a R9 chybí, když m představuje číslo 0;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Předmětem vynálezu jsou tedy také farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami. Pro přípravu farmaceuticky vhodných adičních solí výše uvedených bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se používá kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli, jež obsahují farmakologicky vhodné anionty. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukováty, sacharáty, benzoáty, metansulfonáty, etansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty a pamoáty (tj. l,l'-metylenbis(2-hydroxy-3-naíitoáty).
Pod pojmem „alkyl“ se zde rozumí, pokud není uvedeno jinak, jednovazné uhlovodíkové zbytky, které mají řetězec přímý, rozvětvený nebo cyklický nebo kombinovaný.
Pod pojmem Jeden nebo více substituentů“ se zde rozumí počet substituentů, který odpovídá jednomu substituentu až maximálně možnému počtu substituent, který je dán počtem dostupných vazebných míst.
Pod pojmem „halogen“ se zde rozumí, pokud není uvedeno jinak, chlor, fluor, brom a jod.
Jako příklady přednostních sloučenin podle vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde NR*R2 představuje
4-fenoxykarbonylpiperazin-1 -y lskupinu; 4-(4-fluorfenylacetyl)piperazin-l-ylskupinu;
4-fenyletylpiperazin-l-ylskupinu; 4-fenoxymetylkarbonylpiperazin-l-ylskupinu; 4-fenylaminokarbonylpiperazin-l-ylskupinu;
4-benzoylmetylpiperazin-l-ylskupinu; nebo 4-benzylkarbonylpiperazin-l-ylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde NR*R2 představuje skupinu obecného vzorce
kde NR3R4 představuje aminoskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
-4CZ 291647 B6
Dalšími přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde NR^2 představuje skupinu obecného vzorce
kde R5 představuje aralkylskupinu, například benzylskupinu, a R6 představuje (4-fluor)fenylacetylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Jako konkrétní příklady přednostních sloučenin podle vynálezu je možno uvést l-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)etanon;
l-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-2-metoxyetanon;
l-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-2-fenoxyetanon;
(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)cyklopentylmetanon;
1- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-2-fenyletanon;
3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-ylfenyl]etyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-ylamin;
2- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-l-fenyletanon;
l-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-2-(4-fluorfenyl)etanon;
6-{4-[2-(4-fenetylpiperazin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin;
-5CZ 291647 B6
2-(4- {2-[4-(6-aminopyridin-2-y l)fenyl]etyl} piperazin-1 -yl)-1 -feny letanol;
{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-(3-oxa-9-azabicyklo[3.3.1]non-7-yl)amin;
6-(4-{2-[4-(2-amino-2-fenyletyl)piperazin-l-yl]etyl}fenyI)pyndin-2-ylamin;
6-{4-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin;
(3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)dimetylamin; 6-[4-(2-aminoetyl)fenyl]pyridin-2-ylamin;
6-{4-[2-(8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin;
6-{4-[2-(4-izobutylpiperazin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin;
2- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-N-izopropylacetamid; p-tolylamid 4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-karboxylové kyseliny;
6-(4-{2-[4-(3-fenylpropyl)piperazin-l-yl]etyl}fenyl)pyridin-2-ylamin;
1- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-2-(4-chlorofenyl)etanon;
8-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-benzyl-l,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-2,4-dion;
N-(l-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}pyrrolidin-3-yl)-2-(4-fluorfenyl)acetamid;
8-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylamin;
3- {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-azabicyklo[3.2.1 ]okt-8-ylamin;
2- amino-l-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-3-fenylpropan-l-on; 6-{4-[2-(4-aminopiperidin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin;
6-{4-[2-(4-benzhydrylpiperazin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin;
6-{4-[2-(4-benzhydrylpiperidin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin;
6-{4-[(cyklohexylmetylamino)metyl]fenyl}pyridin-2-ylamin;
6-{4-[(cyklohexylmetylamino)metyl]-2-metoxyfenyl}pyridin-2-ylamin
6-[4-(fenetylaminometyl)fenyl]pyridin-2-ylamin;
6-[2-metoxy-4-(fenetylaminometyl)fenyl]pyridin-2-ylamin;
6-[4-(4-aminopiperidin-l-ylmetyI)fenyl}pyridin-2-ylamin;
6-{4-[(cyklohexylmetylamino)metyl]-2-fluorofenyl}pyridin-2-ylamin;
Z jiných sloučenin obecného vzorce I je možno uvést l-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-metoxyfenyl]etyl}piperazin-l-yl)-2-fenyletanon;
-6CZ 291647 B6
6-{4-[2-(4-izobutylpiperazin-l-yl)etyl]-2-metoxyfenyl}pyridin-2-ylamin;
3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-y l)-2-metoxyfenyl]etyl }-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-ylamin;
{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-metoxyfenyl]etyl}-(3-oxa-9-azabicyklo[3.3.1]non-7-yl)amin;
6-(4-{2-[4-(2-amino-2-fenyletyl)piperazin-l-yl]etyl}-2-metoxyfenyl)pyridin-2-ylamin;
6-{4-[2-(4-amino-2-metoxypiperidin-l-yl)etyl]-2-metoxyfenyl}pyridin-2-ylamin;
2- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-metoxyfenyl]etyl}piperazin-l-yl)-N-izopropylacetamid;
6-[4-(4-aminopiperidin-l-ylmetyl)-2-metoxyfenyl}pyridin-2-ylamin;
1- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-metylfenyl]etyl}piperazin-l-yl)-2-fenyletanon;
6-{4-[2-(4-izobutylpiperazin-l-yl)etyl]-2-metylfenyl}pyridin-2-ylamin;
3- {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-metylfenyl]etyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-ylamin;
2- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-metylfenyl]etyl}piperazin-l-yl)-l-fenyletanon;
1- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-metylfenyl]etyl}piperazin-l-yl)-2-(4-fluorfenyl)etanon;
6-{4-[2-(4-fenetylpiperazin-l-yl)etyl]-2-metylfenyl}pyridin-2-ylamin;
2- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-metylfenyl]etyl}piperazin-l-yl)-l-fenyletanol;
{2-[4-{6-aminopyridin-2-yl)-2-metylfenyl]etyl }-(3-oxa-9-azabicyklo[3.3.1 ]non-7-yl)amin;
6-(4-{2-[4-(2-amino-2-fenyletyl)piperazin-l-yl]etyl}-2-metylfenyl)pyridin-2-ylamin;
6-{4-[2-(4-amino-2,6-dimetylpiperidin-l-yl)etyl]-2-metylfenyl}pyridin-2-ylamín;
2-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-metylfenyl]etyl}piperazin-l-yl)-N-izopropylacetamid
6-[4-(4-aminopiperidin-l-ylmetyl)-2-metyIfenyl}pyridin-2-ylamin;
N-(l-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}pynOlidin-3-yl)-2-fenylacetamid;
N-(l-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}pynOlidin-3-yl)-2-(3-trifluorometylfenyl)acetamid
N-(I-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}pyrrolidin-3-yl)-2-(4-tolyl)acetamid;
N-(l-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}pyrrolidin-3-yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
2-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-metoxyfenyl]etyl}piperazin-l-yl)-l-fenyletanon;
l-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-metoxyfenyl]etyl}piperazin-l-yl)-2-(4-fluorfenyl)etanon;
N-(l-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}pyrrolidin-3-yl)-2-cyklohexy!acetamid;
-ΊCZ 291647 B6
2-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-l-(4-tolyl)etanon;
2-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl]piperazin-l-yl)-l-(4-metoxyfenyl)etanon;
2-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-l-(4-chlorofenyl)etanon;
2-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-l-(4-fluorofenyl)etanon;
2- (4-{ 2-[4-(6-aminopyridin-2-y l)fenyl]etyl} piperazin-1 -yl)-1 -cyklohexy letanon;
1- (4-{2-[4-(6-aniinopyridin-2-yl)-2-fluorfenyl]etyl}piperazin-l-yl)-2-fenyletanon;
6-{4-[2-(4-izobutylpiperazin-l-yl)etyl]-2-fluorofenyl}pyridin-2-ylamin;
3- {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-fluorofenyl]etyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-ylamin;
2- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-fluorfenyl]etyl}piperazin-l-yl)-l-fenyletanon;
1- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-fluorofenyl]etyl}piperazin-l-yl)-2-(4-fluorofenyl)etanon;
6-{4-[2-(4-fenetylpiperazin-l-yl)etyl]-2-fluorofenyl}pyridin-2-ylamin;
2— <4—{2—[4—(6-aminopyridin-2-yl)-2-fluorofenyl]etyl}piperazin-l-yl)-l-fenyletanol;
{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-fluorofenyl]etyl}-(3-oxa-9-azabicyklo[3.3.1 ]non-7-yl)amin;
6-(4-{2-[4-(2-amino-2-fenyletyl)piperazin-l-yl]etyl}-2-fluorofenyl)pyridin-2-ylamin;
6-{4-[2-(4-amino-2-fluorpiperidin-l-yl)etyl]-2-fluorfenyl}pyridin-2-ylamin;
2-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-fluorfenyl]etyl}piperazin-l-yl)-N-izopropylacetamid;
6-[4-(4-aminopiperidin-1 -ylmetyl)-2-fluorfenyl} pyridin-2-ylamin;
6- {4-[2-(4-amino-2,6-dietylpiperidin-1 -y l)ety 1] fenyl} pyridin-2-y lamin;
6- {4-[2-(4—amino-2,6-dibenzylpiperidin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin;
{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-(9-(4-fluor)benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3.3.1]non-7yl)amin;
{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-(9-(4-chlor)benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3.3.1]non-7yl)amin;
{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-(9-(4-metyl)benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3.3.1 ]non-
7- yl)amin; a {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-(9-(4-metoxy)benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3.3.1]non-
7-yl)amin.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby (například astma), mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfuzní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis,
-8CZ 291647 Β6 septícký šok, roztroušená skleróza, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislost na chemických látkách (například drogová, alkoholová a nikotinová závislost), emese, epilepsie, úzkost, psychózy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, osteoartritis, reumatoidní artritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopatie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neuropatie, diabetická nefropatie a rakovina u savců, včetně člověka, který zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro léčbu nebo prevenci takového stavu, a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu jsou dále také 6-fenylpyridyl-2-aminové deriváty obecného vzorce I pro použití jako léčiva.
Dalším předmětem vynálezu jsou 6-fenylpyridyl-2-aminové deriváty obecného vzorce I pro použití pro léčení nebo prevenci stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby, mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfuzní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená skleróza, demence spojená sAIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislost na chemických látkách, emese, epilepsie, úzkost, psychózy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, osteoartritis, reumatoidní artritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopatie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neuropatie, diabetická nefropatie a rakovina u savců.
Předmětem vynálezu jsou také 6-fenylpyridyl-2-aminové deriváty obecného vzorce I pro použití pro inhibici synthasy oxidu dusnatého (NOS) u savců).
Předmětem vynálezu je i použití 6-fenyIpyridyl-2-aminových derivátů obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby, mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfuzní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená skleróza, demence spojená sAIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislost na chemických látkách, emese, epilepsie, úzkost, psychózy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, osteoartritis, reumatoidní artritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopatie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neuropatie, diabetická nefropatie a rakovina u savců.
Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro inhibici synthasy oxidu dusnatého (NOS) u savců, včetně člověka, která zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro inhibici NOS a farmaceuticky vhodný nosič.
Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby (například astma), mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfuzní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená skleróza, demence spojená sAIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislost na chemických látkách, emese, epilepsie, úzkost, psychózy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, osteoartritis, reumatoidní artritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopatie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neuropatie, diabetická nefropatie a rakovina u savců, včetně člověka, který zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro inhibici NOS a farmaceuticky vhodný nosič.
-9CZ 291647 B6
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují centra chirality, a mohou se tedy vyskytovat v různých enantiomemích a diastereomemích formách. Předmětem vynálezu jsou všechny optické izomery a stereoizomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi a dále také farmaceutické prostředky, které tyto formy obsahují, a způsoby léčby, při nichž se jich využívá.
Obecný vzorec I zahrnuje sloučeniny, které jsou totožné se znázorněnými strukturami, přičemž však je v těchto sloučeninách jeden nebo více vodíků, uhlíků nebo jiných atomů nahrazeno jejich izotopy. Takových sloučenin je možno použít jako zkušebních nebo diagnostických prostředků při metabolických farmakokinetických studiích a vazebných zkouškách.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat postupy znázorněnými v následujících 15 reakčních schématech a popsanými v diskusi. Pokud není uvedeno jinak, obecné symboly R1, R2,
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R’ a R10 a obecný vzorec I mají v reakčních schématech a následné diskusi výše uvedený význam.
-10CZ 291647 B6
-11 CZ 291647 B6
vil
-12CZ 291647 B6
.MH/0WHC1
EtOH/HjO
- 13CZ 291647 B6
Schéma 4
XIV
SuL i , E t20 xvi
30-402
-14CZ 291647 B6
Schéma 5
-15CZ 291647 B6
Výchozí látky, jichž se používá při postupu podle schématu 1, jsou dostupné na trhu, známé z dosavadního stavu techniky nebo je lze snadno získat ze známých sloučenin způsoby, které odborníkům v tomto oboru budou zřejmé. Postupem podle schématu 1 je sloučeninu obecného vzorce Π možno převést na sloučeninu obecného vzorce III tak, že se nejprve sloučenina obecného vzorce II převede na odpovídající 2-amino sloučeninu reakcí s amoniakem v polárním hydroxylovém nebo polárním nehydroxylovém rozpouštědle při teplotě asi 100 až asi 250 °C za tlaku asi 343,5 až asi 3435 kPa po dobu asi 1 až asi 24 hodin, přednostně za použití bomby z nerezové oceli. K vzniklému produktu se poté připojí pyrrolylskupina za použití hexan-2,5dionu, buď in substancia, nebo v nepolárním rozpouštědle, jako toluenu, za přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako kyseliny octové nebo kyseliny chlorovodíkové, při teplotě od asi teploty místnosti do asi teploty zpětného toku, obvykle při asi teplotě zpětného toku, během asi 1 až 72 hodin.
Sloučenina obecného vzorce III, vzniklá výše popsanou reakcí, se na sloučeninu obecného vzorce IV převádí kopulační reakcí s vhodně substituovaným aryljodidem nebo bromidem mediovanou přechodovým kovem. V konkrétnějším provedení se připraví lithiový derivát sloučeniny obecného vzorce III za použití éterového nebo uhlovodíkového rozpouštědla při teplotě od asi -100 °C do asi teploty místnosti, přednostně při asi -78 °C, a alkyllithia, jako butyllithia, během 10 až 120 minut. Poté se k reakční směsi přidá kovový katalyzátor, jako chlorid zinečnatý a vzniklá směs se zahřeje na teplotu místnosti, čímž se dosáhne transmetalace. Následně se k získané směsi přidá aryljodid (například l-jod-4-(2-chloretyl)benzen) nebo bromid a přechodový kov, jako palladium ve formě tetrakis(trifenylfosfin)palladia a reakční směs se zahřívá na teplotu asi 30 až asi 100 °C, obvykle na asi teplotu zpětného toku použitého rozpouštědla, po dobu asi 1 až asi 24 hodin.
Sloučenina obecného vzorce IV se na požadovanou sloučeninu obecného vzorce I převede tak, že se nejprve odstraní pyrrolylová chránící skupina, obvykle za použití hydroxylaminu nebo hydrochloridu hydroxylaminu v polárním protickém rozpouštědle, jako alkoholu, při teplotě od asi teploty místnosti do asi 150 °C, obvykle při teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla, během asi 1 až asi 72 hodin. Poté se reakcí s aminem obecného vzorce HNRjR2, vytěsněním chloru, zavede skupina NRlR2. Tato reakce se provádí za použití polárního aprotického nebo polárního protického rozpouštědla, jako alkoholu, dimetylformamidu (DMF), metylizobutylketonu nebo N-metylpyrrolidonu (NMP), popřípadě za přítomnosti katalyzátoru, jako jodidu sodného, při teplotě od asi teploty místnosti do asi 200 °C, obvykle při teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla nebo, v případě použití dimetylformamidu nebo N-metylpyrrolidonu při asi 140 °C po dobu asi 100, obvykle asi 12 až asi 24 hodin.
Při postupu podle schématu 2 se připraví sloučenina obecného vzorce VI tak, že se sloučenina obecného vzorce V nechá reagovat s p-formylbenzenboronovou kyselinou v rozpouštědle tvořeném alkoholem, přednostně etanolem, popřípadě ve směsi s vodou nebo halogenovaným uhlovodíkem, při teplotě od 25 do 150 °C, po dobu 1 až 24 hodin, za použití katalyzátoru na bázi palladia buď v oxidačním stupni 0, nebo 2, obvykle s fosfinovými ligandy, přednostně tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O). Sloučenina obecného vzorce VII se připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce VI nechá reagovat s toluensulfonylmetylizokyanidem za přítomnosti terc.butoxidu draselného a etanolu, v éterovém rozpouštědle, jako 1,2-dimetoxyetanu, při teplotě od -100 do 100 °C, po dobu 1 až 24 hodin. Sloučenina obecného vzorce VIII se vyrobí ze sloučeniny obecného vzorce VII bazickou hydrolýzou nitrilu za použití hydroxidu alkalického kovu v rozpouštědle na vodně-alkoholické bázi, jako vodném etanolu, při teplotě od 25 do 125 °C, po dobu 30 minut až 48 hodin. Sloučenina obecného vzorce IX se vyrobí tak, že se sloučenina obecného vzorce VIII dehydratačně kopuluje s amoniakem, primárním aminem nebo sekundárním aminem za přítomnosti dehydratačního činidla, jako karbodiimidu, například N-etyl-N-(dimetyl-aminopropyl)karbodiimidu, v rozpouštědle na bázi halogenovaného uhlovodíku nebo Ν,Ν-dialkylamidu, jako dimetylformamidu, při teplotě od 0 do 100 °C, po dobu 1 až 48 hodin. Sloučenina obecného vzorce X se připraví tak, že se odblokuje sloučenina
-16CZ 291647 B6 obecného vzorce IX působením hydrochloridu hydroxylaminu ve vodném nebo alkoholickém rozpouštědle, přednostně vodném etanolu, při teplotě od 25 do 100 °C, po dobu od 1 do 48 hodin. Tento postup může zahrnovat odštěpení chránící skupiny, jako terc.butoxykarbonylskupiny, působením trifluoroctové kyseliny nebo příbuzné polyhalogenované octové kyseliny, nebo plynného halogenovodíku, jako chlorovodíku, v halogenovaném uhlovodíku, éterovém rozpouštědle nebo etylacetátu, při teplotě od 70 do 100 °C po dobu 10 minut až 24 hodin. Při postupu podle schématu 2 se konečná sloučenina obecného vzorce I vyrobí tak, že se sloučenina obecného vzorce X redukuje působením boranu, trialkylboranu, alanu nebo lithiumaluminiumhydridu v éterovém rozpouštědle, jako etyleteru nebo tetrahydrofuranu, při teplotě od -100 do 100 °C, po dobu 30 minut až 24 hodin, popřípadě za použití fluoridu česného a uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin ve vodně-alkoholickém rozpouštědle, při teplotě od 25 do 125 °C po dobu 1 až 72 hodin.
Při postupu podle schématu 3 se připraví sloučenina obecného vzorce XI dehydratační kopulací N-fenetylpiperazinu s 4-bromfenyloctovou kyselinou za použití dehydratačního činidla na bázi karbodiimidu, jako i N-etyl,N-(dimetylaminopropyl)karbodiimidu, v rozpouštědle, jako halogenovaném uhlovodíku nebo rozpouštědle na bázi dialkylamidu, jako je dimetylformamid, při teplotě od 0 do 100 °C, po dobu 1 až 48 hodin. Sloučenina obecného vzorce XI se převede na sloučeninu obecného vzorce XII redukcí boranem, trialkylboranem, alanem nebo lithiumaluminiumhydridem v éterovém rozpouštědle, jako etyleteru nebo tetrahydrofuranu, při teplotě od -100 do 100 °C po dobu 30 minut až 24 hodin, popřípadě za použití fluoridu česného a uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin ve vodně-alkoholickém rozpouštědle, při teplotě od 25 do 125 °C po dobu 1 až 72 hodin. Sloučenina obecného vzorce XII se poté převede na organolithný derivát za přítomnosti organolithného reakčního činidla, jako butyllithia, a tento derivát se přidá k 4-metyl-2-(2,5-dimetylpyrrolyl)pyridinu v éterovém rozpouštědle, jako etyleteru. Tato reakce se provádí při teplotě od -70 do 70 °C po dobu 30 minut až 24 hodin. Konečná sloučenina obecného vzorce I se při postupu podle schématu 3 získá deprotekci působením hydrochloridu hydroxylaminu ve vodném nebo alkoholickém rozpouštědle, přednostně vodném etanolu, při teplotě od 25 do 100 °C po dobu 1 až 48 hodin.
Při postupu podle schématu 4 se připraví sloučenina obecného vzorce XIV tak, že se dehydratačně kopuluje dibenzylamin s 4-bromfenyloctovou kyselinou za použití dehydratačního činidla, jako karbodiimidu, například N-etyl-N-(dimetylaminopropyl)karbodiimidu, v rozpouštědle na bázi halogenovaného uhlovodíku nebo Ν,Ν-dialkylamidu, jako dimetylformamidu, při teplotě od 0 do 100 °C, po dobu 1 až 48 hodin. Sloučenina obecného vzorce XIV se převede na sloučeninu obecného vzorce XV redukcí boranem, trialkylboranem, alanem nebo lithiumaluminiumhydridem v éterovém rozpouštědle, jako etyleteru nebo tetrahydrofuranu, při teplotě od -100 do 100 °C, během 30 minut až 24 hodin, a popřípadě za použití fluoridu česného a uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin ve vodně-alkoholickém rozpouštědle, při teplotě od 25 do 125 °C podobu 1 až 72 hodin. Sloučenina obecného vzorce XV se poté převede na organolithný derivát za přítomnosti organolithného činidla, jako butyllithia. Organolithný derivát se přidá k 2-{2,5-dimetylpynOlyl)pyridinu v éterovém rozpouštědle, jako etyleteru, při teplotě -70 až 70 °C během 30 minut až 24 hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XVI. Sloučenina obecného vzorce XVII se vyrobí tak, že se sloučenina obecného vzorce XVI hydrogenolyzuje vodíkem nebo mravenčanem amonným za přítomnosti katalyzátoru na bázi vzácného kovu, jako palladia, v éterovém rozpouštědle, halogenovaném uhlovodíku, alkoholickém nebo vodně-alkoholickém rozpouštědle při teplotě 0 až 100 °C po dobu 30 minut až 24 hodin. Sloučenina obecného vzorce XVIII se vyrobí tak, že se reduktivně aminuje sloučenina obecného vzorce XVII aldehydem nebo ketonem za přítomnosti reakčního činidla na bázi borhydridu, jako natriumkyanborhydridu nebo natriumtriacetoxyborhydridu, v éterovém rozpouštědle, halogenovaném uhlovodíku nebo alkoholickém nebo vodně-alkoholickém rozpouštědle, při teplotě od 0 do 100 °C po dobu 1 až 72 hodin. Sloučenina obecného vzorce XVIII se odblokováním za použití hydrochloridu hydroxylaminu ve vodném nebo alkoholickém rozpouštědle, přednostně vodném etanolu, při 25 až 100 °C během 1 až 48 hodin převede na sloučeninu obecného vzorce I.
-17CZ 291647 B6
Při postupu podle schématu 5 se sloučenina obecného vzorce XIX připraví tak, že se nechá reagovat známý (EP 470794 Al, viz Chem. Abst. 116:193935) 2-brom-5-metylanisol salkyllithiem, obvykle butyllithiem, v éterovém nebo uhlovodíkovém rozpouštědle, při teplotě od -100 do 0 °C po dobu 1 minuty až 24 hodin. K výsledné směsi se poté přidá alkyl- nebo arylester kyseliny borité, obvykle trietylborát, při teplotě od -100 do 0 °C. Reakční směs se míchá, přičemž se teplota udržuje na 0 až teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla, obvykle na 65 °C, po dobu 1 až 48 hodin. Sloučenina obecného vzorce XIX se převede na sloučeninu obecného vzorce XX tak, že se nechá reagovat s 6-brom-2-(2,5-dimetylpyrrolyl)pyridinem a uhličitanem alkalického kovu v rozpouštědle sestávajícím z alkoholu, přednostně etanolu, popřípadě smíšeného s vodou nebo halogenovaným uhlovodíkem, při teplotě od 25 do 150 °C, po dobu 1 až 24 hodin, za použití katalyzátoru na bázi palladia v oxidačním stavu 0 nebo 2, obvykle s fosfínovými ligandy, přednostně tetrakis(trifeny]fosfm)palladia(0). Sloučenina obecného vzorce XXI se připraví tak, že se nejprve odblokuje sloučenina obecného vzorce XX za použití hydrochloridu hydroxylaminu ve vodném nebo alkoholickém rozpouštědle, přednostně vodném etanolu, při teplotě 25 až 100 °C, během 1 až 48 hodin a nechráněný produkt se nechá reagovat s N-etoxykarbonylftalimidem v uhlovodíkovém rozpouštědle při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla nebo při 180 °C, obvykle při 110 °C, po dobu 1 až 48 hodin. Sloučenina obecného vzorce XXI se převede na sloučeninu obecného vzorce XXII tak, že se nechá reagovat s N-bromsukcinimidem v chlorovaném uhlovodíku, jako rozpouštědle, obvykle tetrachlormetanu, za přítomnosti katalytického množství radikálového iniciátoru, jako azobisisobutyronitrilu, při teplotě od teploty místnosti do 100 °C, po dobu 10 minut až 24 hodin. Sloučenina obecného vzorce XXII se poté převede na sloučeninu obecného vzorce XXIII reakcí s aminem, jako fenyletylaminem, v uhlovodíkovém, halogenovaném uhlovodíkovém, éterovém nebo polárním aprotickém rozpouštědle, jako acetonitrilu, za přítomnosti uhličitanu alkalického kovu, jako báze, při teplotě od teploty místnosti do 100 °C, po dobu 10 minut až 48 hodin. Sloučenina obecného vzorce XXIII se poté převede na konečný produkt postupu podle schématu 5, sloučeninu obecného vzorce 1, odblokováním za použití hydrazinu v alkoholickém, vodném nebo éterovém rozpouštědle, při teplotě od teploty místnosti do 150 °C, po dobu 1 až 72 hodin.
Způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I, které nejsou konkrétně popsány v předcházejících odstavcích, je možno provádět za použití kombinací reakcí uvedených výše, které si odborník v tomto oboru snadno odvodí.
Ve všech výše diskutovaných nebo znázorněných reakcích tlak nepředstavuje kritickou veličinu, pokud není uvedeno jinak. Pro tyto postupy jsou obecně přijatelné tlaky od asi 50 do asi 500 kPa, přednost se však dává okolnímu tlaku, tj. tlaku okolo 100 kPa, s ohledem na účelnost.
Sloučeniny obecného vzorce I („účinné sloučeniny podle vynálezu“), které mají bazickou povahu, jsou schopny tvořit řadu různých solí s nejrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami. Přestože tyto soli musí být pro podávání živočichům farmaceuticky vhodné, často je v praxi žádoucí izolovat sloučeninu obecného vzorce I z reakční směsi nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, potom tuto nevhodnou sůl převést na volnou bázi zpracováním alkalickým činidlem a nakonec převést vzniklou volnou bázi na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli účinných bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno vyrábějí tak, že se na výchozí sloučeninu v podobě báze působí v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém prostředí nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je metanol nebo etanol. Požadovanou pevnou sůl je pak možno získat po šetrném odpaření rozpouštědla.
Účinné sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou užitečné jako inhibitory NOS, tj. vykazují schopnost inhibovat enzym NOS u savců, a tudíž mohou účinkovat jako terapeutická činidla pro léčbu výše uvedených poruch a chorob u postižených savců.
-18CZ 291647 B6
Účinné sloučeniny podle vynálezu je možno podávat orální, parenterální nebo topickou cestou. Přednost se dává orálnímu podávání. Obvykle se tylo sloučeniny nejvhodněji podávají v dávkách v rozmezí od asi 0,01 mg do asi 250 mg za den, ve formě jediné nebo několika dílčích dávek (tj. jedné až čtyř dávek za den), přestože se samozřejmě budou vyskytovat variace těchto dávek v závislosti na druhu, hmotnosti a stavu léčeného subjektu a konkrétně zvolené cestě podávání. Nejvýhodnější denní dávka leží v rozmezí od asi 0,07 mg do asi 21 mg na kilogram tělesné hmotnosti. Nicméně se mohou vyskytovat odchylky od tohoto rozmezí v závislosti na druhu léčeného živočicha a individuální odpovědi na toto léčivo, jakož i na typu zvoleného farmaceutického prostředku a časovém období a intervalu, v němž se léčivo podává. V některých případech může být výhodnější nižší úroveň dávkování, než je výše uvedená spodní hranice, zatímco v jiných případech může být vhodnější použít i dávek přesahujících výše uvedenou horní hranici, aniž by to vyvolalo nějaké škodlivé vedlejší účinky, za předpokladu, že takové vyšší dávky se nejprve rozdělí do několika menších dílčích dávek, jejichž podání se rozloží v průběhu dne.
Účinné sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly některou z výše uvedených tří cest, přičemž se může podávat jedna nebo více dávek. Nová terapeutická činidla podle vynálezu se mohou podávat ve formě nejrůznějších dávkovačích forem, v nichž mohou být smísena s různými farmaceuticky vhodnými inertními nosiči a zpracována do podoby tablet, tobolek, pastilek, tvrdých bonbonů, prášků, sprejů, krémů, salves, čípků, želé, gelů, past, lotionů, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů apod. Takové nosiče zahrnují pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla atd. Farmaceutické prostředky pro orální podávání mohou kromě toho přídavně obsahovat sladidla a/nebo aromatizační přísady. Terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu jsou v takových dávkových formách přítomny v koncentraci od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostních.
Pro orální podávání se může použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycin, spolu s různými rozvolňovadly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní silikáty s granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Pro tabletovací účely mohou být přídavně přítomna lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevné prostředky podobného typu mohou být také přítomny jako náplně v želatinových tobolkách. V tomto případě obsahují použité prostředky přednostně také laktosu nebo vysokomolekulámí polyetylenglykoly. Při výrobě vodných suspenzí a/nebo elixírů, které se hodí pro orální podávání, se může účinná přísada mísit s různými sladidly nebo aromatizačními látkami, barvicími přísadami či barvivý a - pokud je to zapotřebí - emulgátory a/nebo suspenzními činidly a dále také takovými ředidly, jako je voda, etanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.
Pro parenterální podávání se může použít roztoků terapeuticky užitečných sloučenin podle vynálezu buď v sezamovém, nebo arašídovém oleji, nebo ve vodném propylenglykolu. Vodné roztoky by měly být, pokud je to nutné účelně pufrovány (přednostně na pH vyšší než 8) a kapalné ředidlo by mělo být nejprve izotonizováno. Takové vodné roztoky se hodí pro intravenozní injekční podávání. Olejové roztoky se hodí pro intraartikulámí, intramuskulámí asubkutánní injekční podávání. Výroba všech takových roztoků za sterilních podmínek se snadno provádí standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru.
Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat topicky při léčbě zánětlivých chorob kůže, a to se může přednostně provádět za použití krémů, želé, gelů, past, mastí apod., které se vyrábějí podle standardních farmaceutických technologií.
Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat NOS je možno stanovit za použití postupů popsaných v literatuře. Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat endotheliální NOS je
-19CZ 291647 B6 možno stanovit za použití postupů popsaných v Schmidt et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 88, str. 365 až 369 (1991) a Pollock et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 88, str. 10480 až 10484 (1991). Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat indukovatelnou NOS je možno stanovit za použití postupů popsaných v Schmidt et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 88, str. 365 až 369 5 (1991) a Garvey et al., J. Biol. Chem., 269, str. 26669 až 26676 (1994). Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat neuronální NOS je možno stanovit za použití postupů popsaných v Bredt a Synder Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 87, 682 až 685 (1990).
Bylo zkoušeno 100 sloučenin obecného vzorce I, a všechny tyto sloučeniny při inhibici induko10 vatelné nebo neuronální NOS vykazovaly hodnotu IC5o < 10μΜ.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Teploty tání uváděné v následujících příkladech jsou nekorigovány. Spektra protonové nukleární magnetické rezonance (*H NMR) a spektra C13 nukleární magnetické rezonance byla naměřena 20 pro roztoky v deuterochloroformu (CDC13) nebo v CD3OD nebo CD3SOCD3 a polohy píku jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů (ppm) směrem dolů od tetrametylsilanu (TMS). Tvary píků jsou označovány následujícími zkratkami: s = singlet, d= dublet, t = triplet, q= kvartet, m = multiplet a b = široký.
Příklad 1
6-{4-[2-{4-Fenetylpiperazin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
A. 2-Amino-6-brompyridin
Do 300ml bomby se předloží 40 g (168 mmol) 2,6-dibrompyridinu a 125 ml 30% vodného hydroxidu amonného. Bomba se uzavře a zahřívá na 170 °C (za tlaku 2748 kPa) po dobu 3 hodin. Obsah reakční nádoby se ochladí a extrahuje etylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem 35 chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří se zněj rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 2% metanolu v metylenchloridu, jako elučniho činidla. Získá se 19,5 g (67 %) světle žluté pevné látky.
’Η-NMR (CDC13j δ): 106,8, 116,8, 139,9, 158,8.
MS (%): 173/175 (rodičovský, B79/Br81, 100/98).
B. 2-Bromo-6-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)pyridin
Do jednolitrové nádoby s kulatým dnem vybavené Dean-Starkovým odlučovačem, zpětným chladičem a přívodem dusíku se předloží 21,3 g (123 mmol) 2-amino-6-brompyridinu, 400 ml toluenu, 14,1 g (123 mmol) acetonylacetonu a 20 kapek kyseliny octové. Reakční směs se 5 dní zahřívá ke zpětnému toku (chromatografíe na tenké vrstvě za použití směsi etylacetátu a hexanu v poměru 1:1, jako elučniho činidla:Rf = 0,8 (produkt) a 0,5 (výchozí látka)), poté ochladí a nalije 50 do etylacetátu. Etylacetátová směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 5% metanolu v metylenchloridu, jako elučniho činidla. Získá se 14,4 g (47 %) produktu ve formě žluté pevné látky o nízké teplotě tání.
-20CZ 291647 B6 'H-NMR (CDC13, δ), 2,16 (s, 2H), 5,89 (s, 2H), 7,17 (d,J= 7, 1H), 7,47 (d, J = 7, 1H), 7,67 (t,J = 8, 1H).
I3C-NMR (CDC13, δ): 13,3,107,6, 120,3,126,4, 128,7, 139,8, 140,6, 151,9.
MS (%): 251/253 (rodičovský, Br79Br81, 100/98).
C. 2-(4-Jodfenyl)etanol)
Do 500ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené kapací nálevkou a přívodem dusíku se předloží 20,5 g (150 mmol) 2-(4-aminofenyl)etanolu a 100 ml horké vody, čímž se získá roztok. K tomuto roztoku se přikape roztok 3,5 ml koncentrované kyseliny sírové v 10 ml vody. Výsledný roztok se ochladí na 4 °C a přikape se k němu 13,5 ml koncentrované kyseliny sírové v 50 ml vody, přičemž se teplota udržuje mezi 0 až 5 °C a poté po kapkách při stejné teplotě přidá roztok 13 g (188 mmol) dusitanu sodného v 50 ml vody. Výsledná směs se 30 minut míchá při 0 až 5 °C a přikape se kní roztok 85 g (512 mmol) jodidu draselného ve 100 ml vody. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 2 hodiny míchá, 30 minut zahřívá na 60 °C, ochladí na teplotu místnosti a extrahuje etylacetátem (2 x 250 ml). Etylacetátová vrstva se promyje vodným roztokem thiosíranu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 20% a 50% etylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 30,7 g (82,5 %) produktu ve formě světle žluté pevné látky.
*H-NMR (CDC13, δ): 2,74 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 5,93 (m, 2H), 7,57 (m, 2H).
13C-NMR(CDC13, δ): 38,6,63,3,91,7,131,1, 137,6,138,3.
MS (%): 247 (rodičovský, 23).
D. 2-(4-Jodfenyl)etylchlorid
Do 500ml baňky s kulatým dnem vybavené kapací nálevkou, zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předložení 307 g (124 mmol) 2-(4-jodfenyl)etanolu, 200 ml chloroformu a 10,0 ml (124 mmol) pyridinu. Ke vzniklé směsi se během 15 minut přikape roztok 13,5 ml (186 mmol) thionylchloridu v 50 ml chloroformu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se vyjme do etylacetátu, etylacetátový roztok se promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 20% etylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 32,6 g (99 %) produktu ve formě oleje.
’Η-NMR (CDC13, δ): 3,00 (t, J = 7,2H), 3,68 (t, J = 7,2H), 6,99 (m, 2H), 7,63 (m, 2H). l3C-NMR(CDCl3, δ): 38,6,44,6,92,3,130,9,137,7.
E. 2-(2,5-Dimetylpyrrol-l-yl)-6-(4-(2-chloretyl)fenyl)pyridin
Do jednolitrové tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené kapací nálevkou a přívodem dusíku se předloží 10,0 g (40 mmol) 2-brom-6-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)pyridinu a 200 ml suchého tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se ochladí na -78 °C a během 10 minut se k němu přikape 1,6M roztok butyllithia v hexanu (25 ml, 40 mmol). Reakční směs se 20 minut míchá při -78 °C, načež se kní během 40 minut přikape l,0Mroztok chloridu zinečnatého veteru (100 ml, 100 mmol), přičemž se teplota udržuje pod -70 °C. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a přidá se kní 11,0 g (40 mmol) 2-(4-jodfenyl)etylchloridu a poté 200 mg tetrakis
-21 CZ 291647 B6 (trifenylfosfín)palladia(O). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přefiltruje přes celit. Filtrát se odpaří a zbytek se vyjme do etylacetátu. Etylacetátový roztok se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se přefiltruje přes vrstvu silikagelu za použití metylenchloridu a poté zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 1% etylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 7,3 g (59 %) produktu ve formě oleje.
’Η-NMR (CDCIj, δ): 2,19 (s, 6H), 3,10 (t, J = 7, 2H), 3,73 (t, J = 7, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,12 (d, J = 7,1H), 7,32 (d, J = 8,2H), 7,72 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,01 (m, 2H).
13C-NMR (CDCIj, δ): 13,5, 28,9, 44,7, 106,9, 118,1, 119,8, 127,1, 128,7, 129,3, 137,1, 138,6, 139,4, 151,7, 156,6.
MS (%): 311 (rodičovský + 1,100).
F. Hydrochlorid 6-(4-(2-chloretyl)fenyl)pyridin-2-ylaminu
Do 500ml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem dusíku se předloží 9,0 g (29,0 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)-6-(4-(2-chloretyl)fenyl)pyridinu, 250 ml etanolu, 50 ml vody a 10,1 g (145 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu. Reakční směs se 36 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se vyjme do etylacetátu, etylacetátový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 2% metanolu v metylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 7,8 g (88 %) produktu ve formě světle hnědé pevné látky.
’Η-NMR (CDCIj, δ): 2,97 (bs, 2H, NH2), 3,05 (t, J = 7, 2H), 3,68 (t, J = 7, 2H), 6,85 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,68 (6, J = 7,1H), 7,78 (m, 2H).
MS (%): 232 (rodičovský, 60), 183 (100).
G. 6-{4-[2-(4-Fenetylpiperazin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Do 50ml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem dusíku se předloží 20 mg (0,65 mmol) hydrochloridu 6-(4-(2-chloretyl)fenyl)pyridin-2-ylaminu, 125 mg (0,98 mmol) diizopropyletylaminu, 208 mg (1,9 mmol) uhličitanu sodného a 5 ml suchého dimetylformamidu. Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a nalije do vody. Vodná směs se extrahuje etylacetátem. Organická vrstva se extrahuje 1M kyselinou chlorovodíkovou a získaná vodná vrstva se promyje čerstvým etylacetátem, zalkalizuje 1M vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje etylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 2% a 5% metanolu v metylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 71 mg (28 %) produktu ve formě zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 111 až 113 °C.
’Η-NMR (CDClj, δ): 2,64 (m, 6H), 2,84 (m, 2H), 4,52 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 7H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, δ): 33,3, 33,6, 53,2, 60,3, 60,5, 106,9, 110,7, 126,1, 126,8, 128,4, 128,9, 137,6,138,3,140,3,140,9,156,1,158,2.
MS (%): 387 (rodičovský + 1, 100)
Analýza: vypočteno pro C25H30N4.1/2H2O: 75,91, H 7,90, N 14,16. nalezeno: C 76,00, H8,01, N 14,17.
-22CZ 291647 B6
Příklad 2
6-((2-(6-(t-Butoxykarbonylamino)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl)etyl)fenyl)pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1G se za použití 6-(terc.butoxykarbonylamino)-3-azabicyklo[3.1.0]hexanu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 48 %) ve formě hnědého oleje.
’Η-NMR (CDC13, δ): 1,43 (s, 9H), 1,50 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 7, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8,1H), 7,81 (d, J = 8,1H).
13C-NMR (CDC13, δ): 28,4, 31,4, 35,2, 36,4, 54,5, 56,9, 79,4, 106,8, 110,75, 126,7, 128,8, 137,4, 138,3,141,1, 156,1, 158,2, 162,5.
MS (%): 395 (rodičovský, 100).
3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-azabicyklo[3.1,0]hex-6-ylamin
Do 25ml baňky s kulatým dnem vybavené přívodem dusíku se předloží 135 mg (0,342 mmol) 6-((2-(6-(terc.-butoxykarbonylamino)-3-azabicyklo[3.1.0 ]hex-3-yl)etyl)fenyl)pyridin-2-ylaminu, 10 mi metylenchloridu a 3 ml trifluoroctové kyseliny. Výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a poté odpaří. Zbytek se trituruje s tetrahydrofiiranem a etyleterem. Získá se 195 mg (76 %) nažloutlé pevné látky o teplotě tání 187 až 190 °C.
’Η-NMR (CDC13, δ): 2,33 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 3,10 (m, 3H), 3,47 (m, 2H), 3,6 - 4,0 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8,1H), 7,13 (d, J = 7, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,94 (t, J = 7,1H).
’3C-NMR (volná báze vCDCl3, δ): 25,8, 32,7, 35,2, 55,0, 57, 3, 106,8, 110,8, 126,7, 128,9,
137,5,138,3, 141,0, 156,1, 158,2.
MS (%): 295 (rodičovský + 1,100).
Analýza: vypočteno pro C18H22N4.3(C2HF3O2): C 45,29, H 3,96, N 8,80. nalezeno C 45,30, H 3,93, N 8,80.
Příklad 3 l-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-2-fenyletanon
A. 6-((2-(4-(terc.Butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)etyl)fenyl)pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1G se za použití terc.butoxykarbonylpiperazinu a metylizobutylketonu, jako rozpouštědla, po pětidenním refluxování vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 57,5 %) ve formě světle hnědé pevné látky.
’Η-NMR (CDC13, δ): 1,45 (s, 9H), 2,46 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 4,48 (b, s, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 7,1H), 7,25 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8,1H), 7,84 (m, 2H).
’3C-NMR (CDC13, δ): 28,4, 33,3, 53,0, 60,3, 106,9, 110,7, 126,8, 128,9, 137,7, 138,3, 140,7,
154,8, 156,0, 158,2.
MS (%): 383 (rodičovský + 1, 14), 283 (70), 197 (72), 99 (100).
-23CZ 291647 B6
B. 6-((2-(Piperazin-l-yl)etyl)fenyl)pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 2B se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 94 %) ve formě světle hnědé pevné látky.
*H-NMR (CDCI3, 5): 1,69 (s, 1H), 2,49 (b s, 4H), 2,58 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,91 (m, 4H), 4,49 (b s, 2H), 6,41 (d, J = 8,1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8,1H), 7,84 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,1, 46,1, 54,5, 61,0, 106,8, 110,7, 126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 140,9, 156,1, 158,2.
MS (%): 283 (rodičovský, 100).
C. l-<4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-2-fenyletanon
Do 50ml baňky s kulatým dnem vybavené přívodem dusíku se předloží 150 mg (0,53 mmol) 6-((2-(piperazin-l-yl)etyl)fenyl)pyridin-2-ylaminu, 15 ml metylenchloridu, 0,070 ml (0,53 mmol) trietylaminu a 0,070 ml (0,53 mmol) fenylacetylchloridu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Zbytek se chromatografiije na silikagelu za použití 2,5% metanolu v metylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 126 mg (59 %) produktu ve formě zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 135 až 137 °C.
'H-NMR (CDCIj, δ): 2,31 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 4,53 (b s, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
I3C-NMR (CDC13, δ): 33,1, 41,0, 41,7, 46,0, 52,6, 53,0, 59,9, 107,0, 110,7, 126,8, 126,9, 128,6, 128,7,128,9, 135,1, 137,6, 138,4, 140,5, 155,9, 158,2, 169,4.
MS (%): 401 (rodičovský + 1, 100).
Analýza: vypočteno pro C25H2gN4O.l/4H2O: C 74,14, H 7,04, N 13,83. Nalezeno: C 74,48, H 7,05, N 13,86.
Příklad 4
Fenylamid 4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-karboxylové kyseliny
Do 50 ml baňky s kulatým dnem vybavené přívodem dusíku se předloží 150 mg (0,53 mmol) 6-((2-piperazin-l-yl)etyl)fenyl)pyridin-2-ylaminu, 60 μΐ (0,53 mmol) fenylizokyanátu, 10 ml 1,2-dichloretanu, 10 ml etylacetátu a 64 mg (0,53 mmol) 4-dimetylaminopyridinu. Reakční směs se 14 hodin míchá při teplotě místnosti a poté odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 5% metanolu v metylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 205 mg (96 %) produktu ve formě pěny o teplotě tání 60 °C.
’Η-NMR (CDCIj, δ): 2,55 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,52 (m, 4H), 4,49 (b s, 2H), 6,39 (s, 1H), 6,42 (d, J = 8,1H), 7,0 - 7,4 (m, 7H), 7,48 (t, J = 8,1H), 7,96 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,3, 44,1, 52,8, 60,1, 106,9, 110,8, 119,9, 123,1, 126,9, 128,9, 137,7, 138,4, 139,0, 140,6, 155,0, 156,0, 158,2.
MS (%): 402 (rodičovský + 1, 100).
-24CZ 291647 B6
Analýza: vypočteno pro C24H27N5O.I/2H2O: C 70,22, H 6,88, N 17,06. nalezeno: C 70,27, H 6,60, N 17,22.
Příklad 5 l-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-2-(4-fluorofenyl)etanon
Do 50 ml baňky s kulatým dnem vybavené přívodem dusíku se předloží 200 mg (0,71 mmol) 6-((2-(piperazin-l-yl)etyl)fenyl)pyridin-2-ylaminu, 10 ml suchého dímetylformamidu, 109 mg (0,71 mmol) 4-fluorfenyloctové kyseliny, 204 mg (1,1 mmol) etyl-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu a 0,36 ml (2,1 mmol) diizopropyletylaminu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a nalije do vody. Vodná směs se extrahuje etylacetátem. Organická vrstva se extrahuje 1M kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva se promyje čerstvým etylacetátem a vodná vrstva se zalkalizuje 1M vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje etylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 3% metanolu v metylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 100 mg (34 %) produktu ve formě zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 143 až 145 °C.
'H-NMR (CDC13, δ): 2,34 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 4,52 (b s, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 6,9 - 7,3 (m, 6H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
’3C-NMR (CDC13, δ): 33,2, 39,9, 41,8, 46,0, 52,7, 53,1, 59,9, 106,9, 110,7, 115,4, 115,7, 126,8,
128,9, 130,2, 130,3, 130,7, 130,8, 137,7, 138,3, 140,5, 155,9, 158,2, 160,1, 163,4, 169,2.
MS (%): 419 (rodičovský +1,100).
Analýza: vypočteno pro C25H27FN4O: C 71,75, H 6,50, N 13,39. nalezeno: C 71,46, H6,68, N, 13,39.
Příklad 6
6— {4—[2—(3,4-Dihydro-l H-izoquinolin-2-yl)etyl]fenyl} pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 51 %) o teplotě tání 130 až 132 °C.
‘H-NMR (CDClj, δ): 2,8 - 3,0 (m, 8H), 3,76 (bs, 2H), 6,39 (d, J = 8,1H), 7,0 - 7,3 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,87 (d, J = 8,2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 29,0, 33,6, 50,9, 55,9, 60,0, 107,0, 110,7, 125,7, 126,2, 126,7, 127,0, 128,7,129,0,134,2,134,5, 137,7,138,4,140,9,156,0,158,4.
MS (%): 330 (rodičovský + 1,100).
Analýza: vypočteno pro C22H23N3: C 80,21, H 7,04, N 12,75. nalezeno: C 80,05, H 7,11, N 12,62.
Příklad 7 (4~{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)furan-2-yl-metanon
-25CZ 291647 B6
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití (2-furoyl)piperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 51 %) o teplotě tání 152 až 154 °C.
'H-NMR (CDC13, δ): 2,55 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,82 (m. 2H), 3,81 (bs, 2H), 4,55 (bs, 2H), 6,44 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDCIj, δ): 33,2, 53,2 (b), 60,0, 106,9,110,6, 111.2, 126,9,128,9, 137,7,138,3, 140,6,
143,6, 148,0, 155,9, 158,3, 159,1.
MS (%): 377 (rodičovský + 1, 100).
Analýza: vypočteno pro C22H24N40x3/4H->0: C 67,76, H. 6,59, N 14,37. nalezeno: C 67,65, H 6,25, N 14,44.
Příklad 8
6-{4-[2-(4-m-Tolylpiperazin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití (3-tolyl)piperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 60 %) o teplotě tání 158 až 160 °C.
'H-NMR (CDC13, δ): 2,32 (s, 3H), 2,69 (m, 4H), 2,89 (m, 2H), 3,23 (m, 4H), 4,52 (bs, 2H), 6,43 (d, J= 8, 1H), 6,6- 6,8 (m, 3H), 7,07 (d, J = 8, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,48 (t, J = 8, 1H), 7,86 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13j δ): 21,8, 33,4, 49,2, 53,3, 60,3, 106,9, 110,7, 113,2, 116,9, 120,6, 126,9,
128,9, 137,7, 138,3, 138,8, 140,8, 151,4, 156,0, 158,2.
MS (%): 373 (rodičovský +1).
Analýza: vypočteno pro C24H2gN4.l/4H2O: C 76,46, H 7,62, N 14,86. nalezeno: C 76,45, H 7,43, N 14,66.
Příklad 9
6-(4-{2-[4-(3-Trifluormetylfenyl)piperazin-l-yl]etyl}fenyl)pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití (3-trifluormetylfenyl)piperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 62 %) o teplotě tání 189 až 191 °C.
'H-NMR (CDC13, δ): 2,68 (m, 4H), 2,88 (m, 2H), 3,26 (m, 4H), 4,51 (bs, 2H), 6,43 (d, J = 8,1H), 7,0 - 7,4 (m, 7H), 7,47 (t, J = 8,1H), 7,86 (m, 2H).
’3C-NMR (CDC13, δ): 33,4, 48,7, 53,0, 60,2, 106,9, 110,7, 112,0, 112,1, 115,7, 115,8, 118,6,
122,5,126,2,126,9, 128,9,129,5,131,2,131,6,137,7,138,3,140,7,151,4,156,0,158,2.
MS (%): 427 (rodičovský + 1,41).
Analýza: vypočteno pro C24H25F3N4: C 67,59, H 5,91, N 13,14. nalezeno: C 67,30, H 5,95, N 13,28.
-26CZ 291647 B6
Příklad 10 l-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)etanon
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití N-acetylpiperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 47 %) o teplotě tání 201 až 203 °C.
'H-NMR (CDCIj, δ): 2,08 (s, 3H), 2,49 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 4,47 (bs, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J= 8, 1H), 7,1 - 7,2 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 21,3, 33.3, 41,4, 46,3, 52,7, 53,3, 60,1, 106,9, 110,7, 126,9, 128,9, 137,7,
138,3, 140,6, 156,0, 158,2, 168.9.
MS (%): 325 (rodičovský + 1,100).
Analýza: vypočteno pro C19H24N4O: C 70,34, H 7,46, N 17,27. nalezeno: C 70,21, H7,77, N 17,10.
Příklad 11 l-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-2-metoxyetanon
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 4-(2-metoxyacetyl)piperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 53 %) o teplotě tání 148 až 150 °C.
'H-NMR (CDCIj, δ): 2,49 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 4,53 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8,1H), 7,03 (d, J = Ί, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDCIj, δ): 33,2, 41,8, 44,9, 52,8, 53,4, 59,0, 60,0, 71,8, 106,9, 110,7, 126,9, 128,9,
137,7, 138,3, 140,5, 155,9, 158,3, 167,4.
MS (%): 355 (rodičovský + 1,100).
Analýza: vypočteno pro C2oH26N402: C 67,77, H7,39, N 15,81. nalezeno: C 67,80, H 7,66, N 15,79.
Příklad 12 l-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-2-fenoxyetanon
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 4-(2-fenoxyacetyl)piperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 57,5 %) o teplotě tání 127 až 130 °C.
’Η-NMR (CDCIj, δ): 2,49 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,51 (bs, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 6,8- 7,0 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 4H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
I3C-NMR (CDCIj, δ): 33,2, 42,1, 45,4, 52,7, 53,3, 60,0, 67,7, 106,9, 110,7, 114,6, 121,7, 126,9,
128,9, 129,6, 137,7, 138,3, 140,5, 155,9, 157,8, 158,2, 166,4.
-27CZ 291647 B6
MS (%): 417 (rodičovský + 1, 100).
Analýza: vypočteno pro C25H28N4O2.I/4H2O: C 71,32, H6,82, N 13,31. nalezeno: C 71,55, H6.93, N 13,25.
Příklad 13 (4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)cyklopentylmetanon
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 4-(cyklopentankarbonyl)piperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 53,5 %) o teplotě tání 185 až 187 °C.
’Η-NMR (CDCh, δ): 1,55 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,79 (m, 4H), 2,48 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,83 (m, 3H), 3,53 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,51 (bs, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, δ): 26,0, 30,1, 33,3, 41,0, 41,8, 45,5, 52,9, 53,6, 60,1, 106,9, 110,7, 126,9,
128,9,137,7, 138,3,140,6, 156,0,158,2, 174,5.
MS (%): 379 (rodičovský + 1,100).
Analýza: vypočtené pro C23H30N4O.3/4H2O: C 70,47, H8,10, N 14,29. nalezeno: C 70,40, H7,91,N 14,02.
Příklad 14
6-{4-[2-(5-Metyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 5-metyl-2,5-diazabicyklo[3.3.1]heptanu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 29 %) o teplotě tání 132 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
FAB MS (%): 309 (rodičovský, 4), 279 (7), 167 (18), 149 (100), 113 (19).
Analýza: vypočteno pro C19H24N4.3HCI: C 53,34, H 6,83, N 13,10. nalezeno: C 53,61, H 6,94, N 12,05.
Příklad 15
6-(4-{2-[4-(4-Fenylthiazol-2-yl)piperazin-l-yl]etyl}fenyl)pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití N-(4-fenyl-2-thiazolyl)piperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 30 %) o teplotě tání 158 až 161 °C.
lH-NMR (CDCI3, δ): 2,65 (m, 4H), 2,87 (m, 2H), 3,58 (m, 6H), 4,50 (bs, 2H), 6,42 (d, J= 8, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,2 -7,4 (m, 5H), 7,47 (d, J = 8, 1H), 7,85 (m,4H).
13C-NMR (CDCI3, δ): 33,3, 48,4, 52,4, 60,2, 101,5, 107,0, 110,7, 126,1, 126,9, 127,6, 128,5,
128,9, 129,3,135,1, 137,6, 138,4, 140,6, 151,9, 155,9, 158,2, 160,9,171,0.
-28CZ 291647 B6
MS (%): 442 (rodičovský + 1, 100).
Analýza: vypočteno pro C26H->7N5S.1/4H2O: C 70,02, H6,21, N 15,70. nalezeno: C 69,92, H6,18,N 15,31.
Příklad 16
2-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazm-l-yI)-l-fenyletanon
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití N-(benzoylmetyl)piperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 66 %) o teplotě tání 225 °C za rozkladu ve formě hydrochloridové soli.
'H-NMR (CDC13, δ): 2,8 - 3,2 (m, 10H), 3,56 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 6,48 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,2 - 7,6 (m, 6H), 7,82 (m, 2H), 7,93 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 31,6, 42,4, 51,7, 52,6, 54,1, 59,2, 63,6, 107,6, 110,6, 127,1, 128,0, 128,7, 129,0, 129,6,133,5, 135,7,137,2,138,9,139,1, 154,8, 158,1, 170,5.
MS (%): 401 (rodičovský + 1, 100).
Analýza: vypočteno pro C25H28N4O.3HC1.3H2O: C 53,24, H6,61, N 9,93. nalezeno: C 53,39, H 6,21, N 10,06.
Příklad 17
6- {4-[2-(4-Izobuty lpiperazin-1 -yl)ety 1] fenyl} pyridin-2-ylam in
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití N-izobutylpiperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 44,5 %) o teplotě tání 85 až 88 °C.
'H-NMR (CDC13, δ): 0,88 (d, J = 7, 6H), 1,77 (m, 1H), 2,11 (d, J = 7, 2H), 2,5 - 2,7 (m, 10H), 2,83 (m, 2H), 4,49 (bs, 2H), 5,40 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7,5, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 20,9, 25,3, 33,2, 53,9, 53,3, 60,2, 106,9, 110,7, 126,9, 128,9, 137,65,
138,4, 140,7, 156,0, 158,3.
MS (%): 339 (rodičovský + 1, 42).
Analýza: vypočteno pro C2iH30N4.l/2H2O: C 72,58, H 8,99, N 16,12. nalezeno: C 72,98, H9,12, N 16,44.
Příklad 18
6— {4—[2—(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)etyl]fenyl} pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 2-aminotetralinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 18 %) o teplotě tání 320 až 322 °C ve formě hydrochloridové soli.
-29CZ 291647 B6 'H-NMR (CD3OD, 8) hydrochloridová sůl: 1,8-2,0 (m, 2H), 2,4 - 2,5 (m, 4H), 2,9-3,0 (m, 2H), 3,1 - 3,2 (m, 3H), 5,99 (d, J = 8, 1H), 7,1 - 7,2 (m, 5H), 7,59 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,9- 8,0 (m, 1H).
13C-NMR (CDC13, δ): 15,5, 27,2, 28,4, 33,2, 56,2, 66,9, 112,0, 112,9, 127,5, 127,9,128,8, 129,8,
130,3, 131,2, 133,0, 136,0,141,7, 145,9.
MS (%): 344 (rodičovský + 1, 100).
Analýza: vypočteno pro C23H25N3.2HCI.I/2H2O: C 64,94, H 6,63, N 9,88. nalezeno: C 64,87, H 6,83, N 9,85.
Příklad 19
6-Dibenzylamino)etyl)fenyl)pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití dibenzylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 14 %) o teplotě tání 206 až 208 °C ve formě hydrochloridové soli.
’Η-NMR (CD3OD, δ) hydrochloridová sůl: 2,91 (t, J = 7, 2H), 3,80 (t, J = 7, 2H), 4,24 (bs, 4H), 6,97 (d, J = 8, 1H), 7,15 (d, J = 7, 1H), 7,4 - 7,5 (m, 12H), 7,74 (m, 2H), 7,97 (dd, J = 7,8, 1H).
,3C-NMR (CDCh, δ): 39,9, 52,1, 63,6, 111,8, 112,5, 128,2, 130,3, 130,7, 130,9, 131,1, 131,3,
132,4, 144,8, 134,9,148,5, 156,7.
MS (%): 309 (4), 215 (25), 198 (100), 155 (22), 135 (13), 119 (47), 103 (21).
Analýza: vypočteno pro C27H^7N3.3HC1: C 64,48, H6,01, N 8,36: nalezeno: C 64,84, H 6,31, N 9,07.
Příklad 20
6-{4-[2-(8-Azaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 8-azaspiro[4,5]dekanu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 63 %) o teplotě tání 130 až 132 °C.
’Η-NMR (CDCI3, δ): 1,3- 1,7 (m, 12H), 2,47 (bs, 4H), 2,59 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 4,49 (bs, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7,5, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m,2H).
13C-NMR (CDCI3, δ): 24,3, 33,5, 37,5, 38,0, 40,7, 51,5, 60,8, 106,8, 110,7, 126,8, 128,9, 137,6,
138,3,141,1, 156,1, 158,2.
MS (%): 336 (rodičovský + 1,79).
Analýza: vypočteno pro C22H29N3.I/4H2O: C 77,72, H 8,75, N 12,36. nalezeno: C 77,74, H 8,74, N 12,41.
-30CZ 291647 B6
Příklad 21
6-{4-[2-(4-Dimetylaminopiperidin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 4-(N,N-dimetylamino)piperidinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 60 %) o teplotě tání 174 až 176 °C.
'H-NMR (CDC13, δ): 1,5-1,6 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,60 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 1H), 4,51 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7,1H), 7,24 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8,1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 28,1, 33,6, 41,5, 53,1, 60,4, 62,3, 106,9, 110,7, 126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 141,0, 156,1, 158,2.
MS (%): 325 (rodičovský + 1, 100), 280 (45), 197 (65).
Analýza: vypočteno pro C->3H25N3.1/2H7O: C 72,03, H 8,77, N 16,80. nalezeno: C 72,09, H 8,57, N 16,86.
Příklad 22
6-{4-[2-(l,3-Dihydroizoindol-2-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití dihydroizoindolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 19 %) o teplotě tání 140 až 143 °C.
‘H-NMR (CDC13, δ): 2,97 (m, 4H), 4,00 (bs, 4H), 4,51 (bs, 2H), NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,06 (d, J = 8, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,32 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,86 (m, 2H).
,3C-NMR (CDCIj, δ): 35,5, 57,8, 59,2, 106,9, 110,8, 122,3, 126,7, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3,
139,9, 140,8, 156,1, 158,2.
MS (%): 316 (rodičovský + 1, 92), 197 (43), 132 (100).
Analýza: vypočteno pro C2iH2iN3.l/2H2O: C 77,75, H 6,84, N 12,95. nalezeno: C 78,03, H 6,78, N 12,58.
Příklad 23
2-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-N-izopropylacetamid
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 4-(N-izopropylacetamido)piperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 78 %) o teplotě tání 163 až 165 °C.
*H-NMR (CDC13, δ): 1,14 (d, J = 6, 6H), 2,55 (m, 8H), 2,6 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,96 (s, 2H), 4,07 (hp, J = 6,1H), 4,52 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8,1H), 6,92 (m, 1H), 7,03 (d, J = 7,1H), 7,24 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8,1H), 7,82 (m, 2H).
l3C-NMR (CDC13, δ): 22,8, 33,4, 40,7, 53,2, 53,4, 60,2, 61,6, 106,9, 110,7, 126,9, 128,9, 137,7,
138,3, 140,7, 156,0, 158,2, 169,1.
-31 CZ 291647 B6
MS (%): 382 (rodičovský + 1, 100), 198 (75).
Analýza: vypočteno pro C22H31N5O: C 69,26, H 8,19, N 18,36. nalezeno: C 68,97, H 8,36, N 18,58.
Příklad 24
Etylester (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl} piperazin-l-yl)octové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 4-(N-etoxykarbonylmetyl)piperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 16 %) ve formě pevné látky o nízké teplotě tání.
'H-NMR (CDCh, δ): 1,26 (t, J = 7, 3H), 2,5 - 2,7 (m, 10H), 2,83 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 4,17 (q, J = 7, 2H), 4,49 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,46 (t, J = 7, 1H), 7,82 (m, 2H).
I3C-NMR (CDCI3, δ): 14,25, 33,3, 52,9, 53,0, 59,6, 60,2, 60,6, 106,9, 110,7, 126,8,128,9,137,6,
138,3, 140,8, 156,0, 158,2, 170,3.
IR(cm.’, KBr): 1740(C = 0).
MS (%): 369 (rodičovský + 1, 100), 197 (35), 185 (70), 119 (38).
HRMS (%): 369,23070 (rodičovský + 1, vypočteno 369,22905).
Příklad 25 (4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)fenylmetanon
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití (N-benzoyl)piperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 43 %) o teplotě tání 125 až 127 °C.
’Η-NMR (CDCI3, δ): 2,4 (m, 2H), 2,5 - 2,7 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,53 (bs, 2H), NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,38 (m, 5H), 7,45 (t, J = 8,1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, δ): 33,2, 60,1, 106,9, 110,7, 126,9, 127,1, 128,5, 128,9, 129,7, 135,8, 137,7,
138,3, 140,5, 155,0, 158,3, 170,3.
MS (%): 387 (rodičovský + 1,92), 203 (35), 105 (100).
Analýza: vypočteno pro C24H26N4O.I/4H2O: C 73,72, H5,83, N 14,33. nalezeno: C 73,96, H6,88,N 14,39.
Příklad 26
6-{4-[2-(3-Fenylpyrrolidin-l-yl)etyl]fenyI}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 3-fenylpyrrolidinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 54 %) o teplotě tání 100 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
-32CZ 291647 B6 *H-NMR pro hydrochloridovou sůl (MeOD, δ): 2,2 - 2,6 (m, 2H), 3,2 - 3,4 (m, 5H), 3,5 - 3,7 (m, 2H), 3,7 - 4,0 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8, 1H). 7,17 (d, J = 7, 1H), 7,3 - 7,5 (m, 5H), 7,59 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,97 (t, J = 8, 1H).
13C-NMR (CDC13, δ): (alifatické a některé aromatické uhlíky jsou zdvojeny, pravděpodobně kvůli omezené rotaci) 31,9, 32,7, 32,8, 34,2, 55,0, 56.5, 56,9, 57,5, 60,6, 60,9, 111,9, 112,9,
128,4, 128,6,128,7, 128,9, 130,0, 131,2, 131,9, 139,8,140,8, 141,6, 145,9, 147,8, 156,8.
MS (%): 344 (rodičovský + 1,100), 197 (26), 160 (40).
Analýza: vypočteno pro C23H25N3.2HCI.5/4H2O: C 62,94, H 6,77, N 9,57. nalezeno: C 62,90, H 6,93, N 9,46.
Příklad 27
6-(4-{2-[4-(l-Fenyl-lH-tetrazol-5-yl)piperazin-l-yl]etyl}fenyl)pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 4-(N-fenyltetrazol-5-yl)piperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 50 %) o teplotě tání 212 až 214 °C.
'H-NMR (CDCI3, δ): 2,55 (m, 4H), 2,64 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 4,52 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8,1H), 7,04 (d, J = 7,1H), 7,23 (m, 2H), 7,4 - 7,6 (m, 6H), 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, δ): 33,2, 48,7, 52,1, 60,0, 107,0, 110,7, 123,7, 123,8, 126,9, 128,9, 129,7,
130,1, 135,0, 137,7, 138,4, 140,5, 155,9, 157,5,158,2, 160,8.
MS (%): 427 (rodičovský + 1, 100), 197 (85).
Analýza: vypočteno pro C2H26N8.1/2H2O: C 66,19, H 6,25, N 25,73. nalezeno: C 66,03, H 6,24, N 25,88.
Příklad 28
2-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-karboxylová kyselina
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 3-karboxy-(l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 17 %) o teplotě tání 110 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
’Η-NMR (CDCIj, δ): 2,9- 3,1 (m, 6H), 3,7 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 4,54 (bs,2H, NH), 6,43 (d, J = 8, 1H), 7,0 - 7,2 (m, 4H), 7,05 (d, J = 7, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,86 (m,2H).
I3C-NMR (CDCI3, δ): 31,6, 34,8, 47,2, 55,9, 65,3, 107,0, 110,7, 126,1, 126,2, 127,0, 129,1, 133,1,134,8,138,1,138,2, 155,8, 158,3,173,1.
MS (%): 374 (rodičovský + 1, 81), 197 (100).
Analýza: vypočteno pro C23H23N3O2.HCI.I/4 H2O: C 60,13, H 6,47, N 9,15. nalezeno: C 60,54, H 6,07, N 8,87.
-33 CZ 291647 B6
Příklad 29
4-(Chlorfenyl)amid 4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 4 se za použití 4-chlorfenylizokyanátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 75,5 %) o teplotě tání 160 až 162 °C.
'H-NMR (CDC13, δ): 2,49 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,47 (m, 4H), 4,69 (bs, 2H, NH), 6,40 (d, J = 8, 1H), 6,96 (d, J = 7, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 6H), 7,44 (t, J = 8, 1H), 7,73 (m, 2H).
,3C-NMR (CDCI3, δ): 33,0, 43,7, 52,7, 60,0, 107,3, 110,9, 121,4, 121,5, 127,0, 127,9, 128,7,
128,9,137,7,137,8, 138,6,140,4,155,3, 155,9, 158,4.
MS (%): 436 (rodičovský + 1,24), 283 (27), 155 (950), 119 (100).
Analýza: vypočteno pro C24H26N5OCI: C 66,12, H6,01, N 16,06. nalezeno: C 65,92, H6,21, N 16,18.
Příklad 30 p-Tolylamid 4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 4 se za použití 4-metylfenylizokyanátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 79 %) o teplotě tání 160 až 162 °C 'H-NMR (CDCI3, δ): 2,287 (s, 3H), 2,52 (m, 4H), 2,64 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,49 (m, 4H), 4,52 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,44 (m, 1H), 7,0 - 7,1 a 7,2 - 7,4 (m, 6H), 7,47 (d, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, δ): 20,8, 33,25, 44,1, 52,8, 60,1, 107,0, 110,7, 120,3, 126,9, 128,9, 129,4,
136,4, 137,7, 138,4, 140,6, 155,2, 155,9, 158,2.
MS (%): 416 (rodičovský + 1,71), 283 (100), 2332 (73), 197 (70), 119 (53), 99 (66).
Analýza: vypočteno pro C25H29N5O: C 72,26, H 7,03, N 15,85. nalezeno: C 72,07, H7,13, N 16,99.
Příklad 31
4-(Metoxyfenyl)amid 4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 4 se za použití 4-metoxyfenylizokyanátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 80 %) o teplotě tání 182 až 184 °C.
'H-NMR (CDCI3, δ): 2,53 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,49 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 4,57 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,02 (d, J = 7, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 4H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,80 (m, 2H).
-34CZ 291647 B6 13C-NMR (CDC13, δ): 33,1, 44,0, 52,7, 52,8, 60,1, 107,1, 110,8, 114,1, 122,4, 122,6, 126,9,
128,9, 131,9, 137,7, 138,5, 140,5, 155,7, 155,9, 158,3.
MS (%): 4332 (rodičovský + 1, 15,5), 283 (20), 155 (50), 119 (100), 103 (47).
Analýza: vypočteno pro C25H29N5O2. 1/4H2O: C 68,86, H 6,82, N 16,06. nalezeno: C 68,80, H6,80,N 16,20.
Příklad 32
Cyklohexylamid 4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl} piperazin-1 -karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 4 se za použití cyklohexylizokyanátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 79 %) o teplotě tání 180 až 182 °C.
'H-NMR (CDC13, δ): 1,1 (m, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,8 (m, 3H), 2,0 (m, 2H), 2,48 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,36 (m, 4H), 3,63 (m, 1H), 4,30 (d, J = 5, 1H, NH), 4,54 (bs 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 8,1H), 7,25 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8,1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 25,1, 25,7, 33,3, 34,0, 43,7, 49,4, 52,8, 60,2, 106,9, 110,7, 126,9, 137,6, 138,4,140,6, 155,9, 157,0, 158,2.
MS (%): 408 (rodičovský + 1, 55), 283 (100), 224 (50), 197 (60), 119 (44).
Analýza: vypočteno pro C24H33N5O.1/4H2O: C 69,96, H 8,19, N 17,00. nalezeno: C 70,13, H 8,32, N 17,19.
Příklad 33
Fenylester 4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 4 se za použití fenylchlorformiátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 19 %) o teplotě tání 102 až 104 °C.
’Η-NMR (CDC13, δ): 2,57 (m, 4H), 2,69 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,6 - 3,8 (m, 4H), 4,52 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 7H), 7,48 (t, J = 8, 1H), 7,85 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,3, 44,0, 44,5, 52,5, 53,0, 60,2, 107,0, 110,7,121,7, 125,3,127,0,128,9,
129,3, 137,7, 138,4, 140,6,151,4,153,4, 153,7, 155,95,158,2.
MS (%): 403 (rodičovský + 1,100), 219 (90), 197 (77).
Analýza: vypočteno pro C24H26N4O2: C 71,62, H6,51, N 13,92. nalezeno: C 71,23, H6,55, N 14,01.
Příklad 34
6-(4-{2-[4-(l-Fenyl-lH-imidazol-2-yl)piperazin-l-yl]etyl}fenyl)pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití (N-fenylimidazol-2-yl)piperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 63 %) o teplotě tání 140 až 142 °C.
-35CZ 291647 B6 ’Η-NMR (CDC13, δ): 2,49 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 4,55 (bs, 2H, NH), 6,39 (d, J = 8, 1H), 6,84 (s, 2H), 7,01 (d, J= 7, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,3-7,6 (m, 6H), 7,80 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, δ): 33,3, 49,6, 52,7, 60,6, 106,9, 110,6, 118,3, 123,8, 125,4, 126,8, 127,2,
128,9, 129,4,137,6, 138,3, 140,75, 151,3, 156,0,158,3.
MS (%): 425 (rodičovský + 1, 100), 241 (33), 197 (40), 184 (32), 172 (55), 160 (38).
Analýza: vypočteno pro C26H28N6.1/4H2O: C 72,79, H 6,70, N 19,59. nalezeno: C 72,63, H 6,56, N 19,66.
Příklad 35
6-[4-(2-Fenetylaminoetyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití benzylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 38 %) o teplotě tání 212 až 215 °C ve formě hydrochloridové soli.
’Η-NMR (CD3OD, δ): hydrochloridová sůl: 3,04 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 6,99 (d, J = 8, 1H), 7,17 (d, J = 7, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 5H), 7,55 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,97 (m, 1H).
I3C-NMR (CDCI3, δ): 33,0, 33,4, 111,9, 112,9, 128,3, 128,9, 129,8, 130,0, 131,1, 132,0, 137,8,
141,7, 145,9, 147,9, 156,8.
MS (%): 318,3009 (rodičovský + 1,100, vypočteno 318,19702).
Analýza: vypočteno pro C21H23N3.2HC1.H2O: C 61,77, H6,66, N 10,29. nalezeno: C 61,49, H 6,67, N 10,35.
Příklad 36 l-(3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)-3-fenylmočovina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z produktu z příkladu 2 za použití fenylizokyanátu (výtěžek 67 %).
Získaný produkt má teplotu tání 192 až 194 °C.
’Η-NMR (CDClj, δ): 1,59 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 6,50 (d, J = 8,1H), 6,97 (m, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 6H), 7,48 (t, J = 8,1H), 7,74 (m, 2H).
13C-NMR (CDCb, δ): 25,8, 31,8,35,9, 55,9, 58,5, 108,5,111,2 120,4,123,6,128,0,129,8,129,9,
139,1,139,7,140,7,142,1,157,2,158,9,160,9.
MS (%): 414 rodičovský + 1,100), 226 (40), 149 (81), 127 (63).
Analýza: vypočteno pro C^H^NsO: C 72,61, H6,58, N 16,94. nalezeno: C 72,34, H 6,24, N 17,00.
-36CZ 291647 B6
Příklad 37 (3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)dimetylamin
Z produktu z příkladu 2 se za použití formaldehydu v kyselině mravenčí při 80 °C během 2,5 hodiny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 56,5 %) ve formě amorfní pevné látky.
'H-NMR (CDC13, δ): 1,47 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 2,31 (s, 6H), 2,41 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 4,52 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 7, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
,3C-NMR (CDC13, δ): 24,8, 35,3, 45,1, 48,3, 55,0, 57,4, 106,8, 110,7, 459,7,128,8, 137,5, 138,3,
141,1, 156,1, 158,2.
MS (%): 323 (rodičovský + 1, 7), 167 (35), 149 (100), 113 (37).
Analýza: vypočteno pro C20H26N4.3HCl.H2O: C 53,40, H6,45, N 12,45. nalezeno: C 53,44, H 7,03, N 12,32.
Příklad 38
N-(3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)-2-(4-fluorfenyl)acetamid
Z produktu z příkladu 2 se za použití 4-fluorfenyloctové kyseliny kopulací mediovanou N-etyl,N-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidem vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 38 %) o teplotě tání 161 až 163 °C 'H-NMR (CDC13, δ): 1,42 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 4,51 (bs, 2H, NH), 5,49 (bs, 1H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,0 - 7,3 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,80 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 24,3, 30,5, 35,1, 42,8, 54,4, 56,7, 106,9, 110,7, 115,6, 115,9, 126,7, 128,8, 130,8, 130,9,137,4,138,3,141,0,156,0,158,2,160,4,163,7, 171,5.
MS (%): 431 (rodičovský + 1, 100), 226 (33), 197 (60), 109 (60).
Analýza: vypočteno pro C26H27FN4O.I/2H2O: C 71,05, H 6,42, N 12,75. nalezeno: C 71,14, H 6,53, N 12,60.
Příklad 39
6-(4-{2-[4-(3-Fenylallyl)piperazin-l-yl]etyl}fenyl)pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití (3-fenylallyl)piperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 67 %) o teplotě tání 249 až 255 °C (hydrochloridová sůl).
'H-NMR hydrochloridové soli (CDCl3/MeOD, δ): 3,27 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,7 - 4,0 (m, 8H), 4,08 (d, J = 7, 2H), 6,34 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,11 (d, J = 7, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,79 (m, 2H), 7,93 (dd, J = 7,8,1H).
-37CZ 291647 B6 i3C-NMR (CDC13, 8):27,1, 31,1, 57,0, 58,1, 59,9, 112,0, 113,2, 116,5, 128,4, 128,5, 128,8, 129,0, 131,9, 136,4, 141,0, 143,2, 145,8, 147,8, 150,3, 156,8.
MS (%): 399 (rodičovský + 1, 54), 149 (77), 119 (93), 117 (100).
Analýza: vypočteno pro C26H3oN4.3HCl. 1/2H2O: C 60,41, H 6,63, N 10,84. nalezeno: C 60,79, H6,65,N 10,67.
Příklad 40
6-(4- {2-[4-(3-Fenylpropy l)piperazin-1 -y ljetyl} feny l)pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití (3-fenylpropyl)piperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 64 %) o teplotě tání 258 až 264 °C (hydrochloridová sůl).
'H-NMR (CDC13, 8): 1,83 (qn, J = 8, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,6 - 2,8 (m, 12H), 2,83 (m, 2H), 4,47 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8,1H), 7,05 (d, J = 7, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8,1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, 8): 28,6, 33,3, 33,7, 53,2, 58,0, 60,3, 65,8, 106,8, 110,7, 125,8, 126,8, 128,3,
128,4, 128,9,137,6, 138,3, 140,9, 142,1, 156,1, 158,2.
MS (%): 401 (rodičovský + 1,10), 167 (21), 149 (100), 113 (24).
Analýza: vypočteno pro C26H3,N4.3HC1.5/2H2O: C 56,27, H 7,26, N 10,10. nalezeno: C 56,35, H 7,47, N 9,72.
Příklad 41 (3,4-Dimetylfenyl)amid 4— {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 4 za použití 3,4-dimetylfenylizokyanátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 90 %) o teplotě tání 122 až 125 °C.
’Η-NMR (CDC13, 8): 2,15 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,47 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,55 (m, 4H), 4,55 (bs, 2H, NH), 6,35 (s, 1H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,0 - 7,3 (m, 5H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, 8): 19,0, 19,9, 33,2, 44,1, 52,8, 60,1, 104,0, 110,7, 227,7, 121,7, 126,9,128,9, 129,131,4,136,6,137,0,137,6,138,4,140,6,155,2,155,9,158,2.
MS (%): 430 (rodičovský + 1,41), 283 (100), 246 (58), 197 (81), 99 (76).
Analýza: vypočteno pro C26H3]N5O: C 72,70, H 7,27, N 16,30. nalezeno: C 72,51, H7,33, N 16,06.
Příklad 42 l-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-2-(4-chlorofenyl)etanon • 38CZ 291647 B6
Způsobem popsaným v příkladu 5 se za použití 4-chlorfenyloctové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 38 %) o teplotě tání 205 °C (za rozkladu, hydrochloridová sůl).
'H-NMR (CDC13, δ): 2,37 (m, 2H), 4,29 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 4,86 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,01 (d, J = 7, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 6H), 7,47 (dd, J = 7,8, 1H), 7,79 (m, 2H).
,3C-NMR (CDC13j δ): 33,1, 40,0, 41,7, 45,9, 52,6, 53,0, 59,8, 107,2, 110,7, 127,0, 128,5, 128,8, 130,0, 130,8, 122,7, 133,5, 137,3,138,6, 140,5, 155,6, 158,2, 169,0.
MS (%): 435 (rodičovský- + 1, 100), 251 (49), 197 (61), 119 (62).
Analýza: vypočteno pro C25H27N4CIO.I/4H2O: C 68,33, H6,31, N 12,75. nalezeno: C 68,59, H 6,13, N 12,53.
Příklad 43
8-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-benzyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-2,4-dion
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 3-benzyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-2,4-dionu (připraveného podle WO 95/12577, 1995) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 42 %) o teplotě tání 190 °C (za rozkladu, hydrochloridová sůl).
'H-NMR (CDC13, δ): 1,62 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 4,50 (bs, 2H, NH), 4,63 (s, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,46 (dd, J = 7,8,1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,2, 33,4, 42,1, 49,0, 60,1, 60,2, 106,9, 110,7,126,9, 127,8, 128,3,128,7,
128,9, 136,1, 167,7, 138,4, 140,7, 155,9, 156,8, 158,2, 176,0.
MS (%): 456 (rodičovský + 1,100), 272 (81), 197 (79), 119 (35).
Analýza: vypočteno pro C27H29N5O2.I/2H2O: (analyzován ve formě volné báze): C 69,81, H 6,51, N 15,07. nalezeno: C 69,94, H 6,52, N 15,00.
Příklad 44
3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 2 se za použití 3-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylaminu ve formě terc.butylkarbamátu a po následném odstranění terc.butylkarbamátové skupiny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 83 %) o teplotě tání 235 °C (za rozkladu, hydrochloridová sůl).
'H-NMR (CDCI3, δ): 1,69 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 2,59 (m, 6H), 2,75 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 4,53 (bs, 2H, NH), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 7,8, 1H), 7,82 (m,2H).
*3C-NMR (CDC13, δ): 26,9, 33,2, 39,2, 52,1, 54,1, 59,7, 106,8, 110,65, 126,6, 128,9, 139,3,
138,3, 141,6, 156,1, 158,2.
MS (%): 323 (rodičovský + 1, 10), 167 (24), 149 (100), 113 (27).
-39CZ 291647 B6
Analýza: vypočteno pro C2oH26N4.HC1.7/4H2O.CH7Cl2: C 53,06, H 6,89, N 11,79. nalezeno: C 53,35, H 7,07, N 11,79.
Příklad 45 m-Tolylamid 4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 3 se za použití 3-tolylizokyanátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 85 %) o teplotě tání 88 až 94 °C.
’Η-NMR (CDCIj, δ): 2,30 (s, 3H), 2,52 (m, 4H), 2,64 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 4,54 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,83 (d, J = 7, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 4H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDCIj, 6): 21,5, 33,2, 44,1, 52,8, 60,1, 107,0, 11,7, 117,1, 120,8, 123,9, 126,9, 128,7,
128,9,137,7,138,4,138,7,138,9, 140,6, 155,1,255,9,158,2.
MS (%): 416 (rodičovský + 1, 33), 283 (100), 232 (60), 197 (95).
Analýza: vypočteno pro C25H29N5O: C 72,26, H7,03, N 16,85. nalezeno: C 72,08, H7,08, N 16,74.
Příklad 46 (3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl-fenetylamin
Za použití produktu z příkladu 2 se reakcí s fenylacetaldehydem a natriumkyanborhydridem v metanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 41 %) o teplotě tání 165 °C (za rozkladu, ve formě hydrochloridové soli).
’Η-NMR (CDCIj, δ): 1,43 (m, 2H), 2,4 (m, 3H), 2,6 (m, 2H), 2,8 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 4,51 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 7H), 7,43 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
I3C-NMR (CDCIj, δ): 24,4, 35,0, 36,1, 39,0, 50,6, 55,0, 57,3, 106,9, 110,7, 126,1, 126,8, 128,5,
128,7, 128,9, 137,6, 138,35, 140,0, 140,7, 156,0, 156,2.
HRMS (%): vypočteno pro C26HjoN4: 399,2549. nalezeno: 399,2534.
Příklad 47
Benzylamid 4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-piperazin-l-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 3 se za použití benzylizokyanátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 60 %) o teplotě tání 172 až 175 °C.
’Η-NMR (MeOD, CDCIj, δ): 2,48 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,39 (m, 4H), 4,37 (s, 2H), 4,61 (bs pro NH2, částečně zaměněný), 5,03 (m, NH, částečně zaměněný), 6,41 (d, J = 8,1H), 6,99 (d, J = 7, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 7H), 7,45 (t, J = 8,1H), 7,76 (m, 2H).
-40CZ 291647 B6 13C-NMR (CDC13, δ): 33,1, 43,6, 44,8, 52,8, 60,1, 107,1, 110,8, 126,9, 127,3, 127,7, 128,6,
128,9, 137,7, 138,5, 139,3, 140,5, 155,9, 157,7, 158,3.
MS (%): 416 (rodičovský + 1, 60), 283 (100), 232 (56), 197 (80), 99 (70).
Analýza: vypočteno pro C25H29N5O.I/4H2O: C 71,49, H 7,28, N 16,57. nalezeno: C 71,45, H 7,06, N 16,67.
Příklad 48
6-[4-(2-{4-[l-(4-Fluorofenyl)-lH-tetrazol-5-yl]piperazin-l-yl}etyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití [(4-fluorfenyl)-lH-tetrazol-5-yl]piperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 20 %) o teplotě tání 185 až 187 °C.
’Η-NMR (CDCIj, δ): 2,58 (m, 4H), 2,67 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 4,51 (bs, 2H, NH), 6,45 (d, J = 8, 1H), 7,06 (d, J = 7, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 4H), 7,49 (t, J = 8, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,85 (m, 2H).
13C-NMR (CDCIj, δ): 33,2, 48,7, 52,1, 60,0, 106,9, 110,7, 116,8, 117,1, 125,8, 125,9, 126,9,
128,9, 131,0,137,7,138,4, 140,4, 155,9, 157,6, 158,2, 161,1,164,5.
MS (%): 445 (rodičovský + I, 85), 197 (80), 119 (100), 103 (84).
Analýza: vypočteno pro C24H25N8F: C 64,85, H 5,67, N 25,21. nalezeno: 64,63, H 5,75, N 25,36.
Příklad 49
6-(4-{2-[4-cis-(4-Fenylcyklohexyl)piperazin-l-yI]etyl}fenyl)pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití cis-(4-fenylcyklohexyl)piperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 46 %) o teplotě tání 127 až 130 °C.
’Η-NMR (CDC13, δ): 1,58 (m, 4H), 1,95 (m, 4H), 2,27 (m, 1H), 2,5 - 2,8 m, 10H), 2,83 (m, 2H), 4,50 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,06 (d, J = 7, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 7H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,85 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, 6): 28,0, 28,4, 33,4, 42,8, 49,8, 53,8, 59,1, 60,5, 106,9, 110,7, 125,7, 126,8,
127,1, 128,2, 128,9, 129,2, 137,6, 138,3, 141,0, 147,1, 156,1, 158,2.
MS (%): 441 (rodičovský + 1, 59), 257 (75), 197 (40), 91 (100).
Analýza: vypočteno pro Ο>9Η36Ν40.1/4Η20: C 78,25, H 8,27, N 12,59. nalezeno: C 78,30, H 8,22, N 12,70.
Příklad 50
6-(4-{2-[4-trans-(4-Fenylcyklohexyl)piperazin-l-yl]etyl}fenyl)pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití trans-(4-fenylcyklohexyl)piperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 54 %) o teplotě tání 178 až 180 °C.
-41 CZ 291647 B6 'H-NMR (CDC13, δ): 1,49 (m, 4H), 2,03 (m, 4H), 2,47 (m, 2H), 2,65 (m, 8H), 2,85 (m, 2H), 4,50 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 7, 1H), 7,1 - 7,2 (m, 7H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 28,9, 33,3, 33,5, 44,1, 49,1, 53,5, 60,4, 63,3, 106,9, 110,7, 126,0, 126,8,
126,9, 128,3, 128,9, 137,6, 138,3, 140,9, 146,9,156,0, 158,2.
MS (%): 441 (rodičovský + 1, 89), 257 (90), 197 (40), 91 (100).
Analýza: vypočteno pro C29H36N4O.I/4H2O: C 78,25, H 8,27, N 12,59. nalezeno: C 77,98, H 8,25, N 12,60.
Příklad 51
Hydrochloridová sůl (3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6yl)-(3-fenylpropyl)aminu
Z konečného produktu z příkladu 2 za použití 3-fenylpropionylaldehydu se reduktivní aminací natriumkyanborhydridem v metanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 27 %) o teplotě tání 160 až 163 °C (hydrochloridová sůl po překrystalování z 1,2-dichloretanu).
'H-NMR (CDC13, δ): 1,44 (m, 2H), 1,83 (qn, 2H), 2,43 (m, 3H), 2,6 - 2,8 (m, 8H), 3,09 (m, 2H), 4,54 (bs, 2H, NH), 6,43 (d, J = 8, 1H), 7,07 (d, J = 7, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 7H), 7,48 (t, J = 8, 1H), 7,85 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 24,4, 31,5, 33,6, 35,2, 39,0, 49,1, 55,0, 57,3, 106,8, 110,7, 125,8, 126,7,
128,3, 128,4, 128,9,137,5,138,3,141,0, 142,1,156,1,158,2.
MS (%): 413 (rodičovský + 1, 70), 226 (73), 197 (66), 91 (100).
Analýza: vypočteno pro C27HJ2N4.2HCI.2H2O.I/2C2H4CI2: C 58,90, H 7,06, N9,81. nalezeno: C 59,19, H 7,18, N 9,46.
Příklad 52
2-(3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-ylamino)acetamid
Z konečného produktu z příkladu 2 se za použití jodacetamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 39,5 %) o teplotě tání 140 °C (za rozkladu).
'H-NMR (CDC13, δ): 1,51 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 6,49 (d, J = 8, 1H), 6,96 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 8, 1H), 7,74 (m, 2H).
13C-NMR(CDC13, 6): 25,3, 35,7, 40,6, 56,1, 58,6, 60,1, 108,5, 111,1, 128,0, 129,8, 139,2,139,7,
141,9, 157,1, 161,0, 177,0.
HRMS (%): 352 (rodičovský + 1,43), 155 (47), 119 (100), 103 (54).
-42CZ 291647 B6
Příklad 53
6-[4-(2-{4-[2-(4-Fluorfenyl)etyl]piperazin-l-yl}etyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití (4-fluor)fenetylpiperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 35 %) o teplotě tání 165 až 167 °C.
'H-NMR (CDC13, δ): 2,5- 2,7 (m, 12H), 2,7- 2,9 (m, 4H), 4,51 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDCIj, δ): 32,8, 33,3, 53,1, 60,3, 60,5, 106,9, 110,7, 115,0, 115,3, 126,8, 128,9, 130,0, 130,1,135,9, 136,0, 137,6, 138,3,140,9,156,1, 158,2, 159,8,163,0.
MS (%): 405 (rodičovský + 1, 92), 221 (100), 197 (53), 123 (75).
Analýza: vypočteno pro C25H29FN4.I/4H2O: C 72,61, H 7,31, N 13,55. nalezeno: C 72,74, H 7,05, N 13,22.
Příklad 54
6-(4- {2-[4-( 1 -Mety 1-2-feny letyl)piperazin-1 -y 1 ]ety 1} feny l)pyridin-2-ylam in
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 1-mety 1-2-fenyletylpiperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 30 %) o teplotě tání 252 až 256 °C ve formě hydrochloridové soli.
'H-NMR (CDC13, δ): 0,95 (d, J = 6, 3H), 2,41 (m, 1H), 2,5 - 2,7 (m, 10H), 2,83 (m, 3H), 3,04 (m, 1H), 4,54 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8,1J), 7,84 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 14,4, 33,4, 39,3, 48,3, 53,6, 60,4, 61,3, 106,9, 110,7, 125,8, 126,9, 127,0,
128,2, 128,9, 129,3, 137,6, 138,3, 140,6, 140,9, 156,1, 158,3.
MS (%): 401 (rodičovský + 1, 64), 309 (35), 217 (40), 197 (34), 91 (100).
Analýza: vypočteno pro C26H32N4.3HC1.H2O: C 59,15, H 7,06, N 10,61. nalezeno: C 59,07, H 7,22, N 10,46.
Příklad 55
6-(4- {2-[4-( 1,2,3,4-T etrahydronaphtalen-2-yl)piperazin-1 -yl] etyl} fenyl)pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 4-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)piperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 33 %) o teplotě tání nad 220 °C ve formě hydrochloridové soli.
'H-NMR (CDCIj, δ): 1,65 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,6 - 3,0 (m, 17H), 4,52 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,09 (m, 5H), 7,26 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8,1H), 7,84 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 26,1, 29,4, 32,0, 33,3, 49,1, 53,5, 60,3, 60,4, 106,9, 110,7, 125,7, 125,8,
126,9, 128,5, 128,9, 129,5,135,9,136,4,137,6, 138,3, 140,9, 156,1, 158,2.
-43CZ 291647 B6
MS (%): 413 (rodičovský + 1, 30), 229 (65), 197 (30), 131 (100).
Analýza: vypočteno pro C27H32N4.3HCÍ: C 62,13, H 6,76, N 10,73. nalezeno: C 62,44, H 7,11, N 10,49.
Příklad 56
N-(l-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}pyrrolidin-3-yl)-2-(4-fluorfenyl)acetamid
Z (l-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}pyrrolidin-3-yl)-2-aminu a 4-fluorfenyloctové kyseliny se kopulací mediovanou N-etyl,N-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidem vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 55 %) o teplotě tání 90 °C (za rozkladu).
’Η-NMR (CDCI3, δ): 1,54 (m, 2H), 2,24 (m, 3H), 2,53 (m, 1H). 2,72 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 4,5 (m, 2H), 6,19 (m, 1H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,02 (m, 3H), 7,20 (m, 4H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
,3C-NMR (CDC13, δ): 32,1, 34,6, 42,7, 48,6, 52,8, 57,2, 60,6, 107,0, 110,7, 115,5, 115,7, 126,9,
128,8, 130,8,130,9, 137,8, 138,4,140,2, 155,8, 158,3, 160,8,163,2,170,2.
MS (%): 419 (rodičovský + 1, 43), 391 (38), 167 (40), 149 (100), 119 (46), 113 (73).
HRMS: vypočteno pro C25H28N4OF: 419,2247. nalezeno: 419,2266.
Příklad 57
8-{2-[4-{6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-fenetyl-l,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-2,4-dÍon
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 3-fenetyl-l,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-2,4-dionu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 45%) o teplotě tání 176 až 180 °C ve formě hydrochloridové soli.
‘H-NMR (CDC13, δ): 1,51 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,92 (m, 4H), 3,73 (t, J = 7, 2H), 4,54 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,2 - 7,3 (m, 5H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,2, 33,3, 33,8, 39,5, 49,0, 59,7, 60,1, 106,9, 110,7, 126,6, 126,9, 128,5,
128,9, 129,0, 137,7, 138,4, 140,7, 156,0, 156,8, 158,3, 176,1.
MS (%): 470 (rodičovský + 1, 70), 360 (67), 340 (100), 338 (75), 332 (55).
Analýza: vypočteno pro C28H3iN5O2.l/2H2O: C 70,27, H 6,74, N 14,63. nalezeno: C 70,16, H 6,65, N 14,85.
Příklad 58
8-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylaminu, jako terc.butylkarbamátu, a po následné deprotekci působením kyseliny trifluoroctové vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 67 %) o teplotě tání nad 300 °C ve formě hydrochloridové soli).
-44CZ 291647 B6 'H-NMR (CDCIj, δ): 1,45 (m, 4H), 1,54 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 1,91, (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 4,50 (bs, 2H,NH), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
i3C-NMR (CDCIj, δ): 26,9, 35,6, 41,2, 43,0, 53,3, 58,8, 106,8, 110,7, 126,7, 128,9, 137,5, 138,3, 141,1, 156,0, 158,2.
MS (%): 323 (rodičovský + 1, 23), 197 (25), 149 (36), 109 (57), 95 (100).
Analýza: vypočteno pro C20H26N4.HCI.3/2H2O.CH2CI2: C 53,57, H 6,85, NI 1,90. nalezeno: C 53,90, H 7,09, N 12,14.
Příklad 59
Benzy lamid 4-amino-1- {2-[4-(6-aminopyridin-2-y l)feny 1] ety 1} piperidin-4-karboxy love kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití benzylamidu 4-aminopiperidin-4—karboxylové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání nad 240 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
‘H-NMR (CDC13, δ): 1,47 (m, 2H), 2,36 (m, 4H), 2,64 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 4,42 (d, J = 6, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 7, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,47 (t, J = 8,1H), 7,83 (m, 2H), 8,02 (bs, 1H, NH).
13C-NMR (CDCIj, δ): 33,1 34,8, 43,2, 48,9, 55,1, 60,3, 107,1, 110,9, 126,9, 127,3, 127,6, 128,6,
128,9, 137,7, 138,5, 140,5, 156,0, 158,3, 177,0.
MS (%): 430 (rodičovský + 1,100), 197 (47), 133 (962).
Analýza: vypočteno pro C26H3iN5O.HC1.5/4H2O.CH2C12: C 56,55, H 6,42, N 12,21. nalezeno: C 56,88, H 6,84, N 12,09.
Příklad 60
6-(4-{2-[4-(2-Aminoetyl)piperazin-l-yl]etyl}fenyl)pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití (2-aminoetyl)piperazinu, jako terc.butylkarbamátu, a po následné deprotekci působením trifluoroctové kyseliny v metylenchloridu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 90 %) ve formě hygroskopické pevné látky ve formě trifluoracetátové soli.
‘H-NMR (CDC13, δ): 1,93 (m, 2H), 2,3 - 2,5 (m, 14H), 2,81 (m, 2H), 4,50 (bs, 2H, NH), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1J, 7,23 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8,1H), 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,3, 53,2, 60,4, 106,9, 110,7, 126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 140,9, 156,0, 158,2.
MS (%): 326 (rodičovský + 1,8), 167 (25), 149 (100), 133 (45), 119 (28), 113 (25).
HRMS: vypočteno pro C19H27N5: 326,2345. nalezeno: 326,2340.
-45CZ 291647 B6
Příklad 61
2-Amino-l-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-3-fenylpropan-l-on
Z konečného produktu z příkladu 3B se za použití t-BOC-fenylalaninu kopulací mediovanou N-etyl,N-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidem vyrobí produkt ve výtěžku 68 %. Po následné deprotekci působení kyseliny trifluoroctové v metylenchloridu se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 78 %) o teplotě tání 230 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli (po překrystalování z dietyleteru).
’Η-NMR (CDC13, δ): 1,89 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,50 (m, 3H), 2,74 (m, 3H), 2,90 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,5-3,7 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 4,59 (bs, 2H,NH), 6,39 (d, J= 8, 1H), 7,02 (d, J = 7,1H), 7,1 - 7,3 (m, 7H), 7,44 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, δ): 33,1, 41,9, 45,2, 52,5, 52,8, 59,9, 107,0, 110,6, 126,9, 128,6, 128,8, 129,4,
137,6,137,7,138,3, 140,5, 155,8,158,3, 173,0.
MS (%): 430 (rodičovský + 1,23), 167 (26), 149 (100), 133 (72), 113 (25).
HRMS: vypočteno pro C26H3IN5O.3HC1.5/4H2O: C 56,19, H 6,99, N 11,70. nalezeno: C 56,55, H 6,73, N 11,32.
Příklad 62 {2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-(8-benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)amin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití (8-benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)aminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 260 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
'H-NMR (CDCI3, δ): 1,45 (m, 3H), 1,53 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,7 - 2,9 (m, 4H), 3,18 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 4,49 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
,3C-NMR (CDCI3, δ): 27,0, 36,5, 38,3, 48,1, 48,9, 55,5, 58,5, 106,9, 110,8, 126,6, 126,9, 128,1,
128,5, 128,9, 137,7,138,3, 140,3, 140,7, 156,0, 158,2.
MS (%): 413 (rodičovský + 1,6), 200 (40), 133 (28), 91 (100).
Analýza: vypočteno pro C27H32N4.3HC1.H2O: C 60,06, H6,91, N 10,38. nalezeno: C 60,33, H 6,82, N 10,39.
Příklad 63 l-(l-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperidin-4-yl)-3-fenylmočovina
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 4-(fenylureido)piperídinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání nad 280 °C ve formě hydrochloridové soli.
-46CZ 291647 B6 ’Η-NMR (CDC13, δ): 1,41 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,585 (m, 2H), 2,79 (m, 2H),
2,92 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 6.39 (d, J = 8, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,2 -7,4 (m. 7H), 7,42 (t, J = 8, 1H), 7,69 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, MeOD, δ): 31,9, 32,8, 46,2, 52,4, 60,1, 107,3, 110,9, 119,0, 122,4, 127,0,
128,8, 137,8,138,6, 139,3, 140,0, 155,6, 155,9, 158,5.
MS (%): 416 (rodičovský + 1, 78), 323 (52), 232 (50), 197 (100), 133 (82), 119 (79), 103 (69).
Analýza: vypočteno pro C25H29N5O.2HC1.1/2H2O.3/4CH2C12: C 55,11, H6,02, N 12,48. nalezeno: C 55,34, H 6,05, N 12,14.
Příklad 64
-(1 - {2-[4-(6-Am inopyridin-2-y l)fenyl]ety I} piperidin—4-yl)-3-benzylmočovina
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 4-(benzylureido)piperidinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 24 %) o teplotě tání 120 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
'H-NMR (CDC13, δ): 1,42 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,7 - 2.9 (m, 4H), 3,60 (m, 1H), 4,32 (d, J = 5, 2H), 4,48 (bs, 2H, NH), 4,90 (m, 1H), 6,41 (d, J = 7, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 32,7, 33,4, 44,5, 47,1, 52,3, 60,2, 106,9, 110,8, 126,9, 127,3, 128,6,128,9, 137,7, 138,6, 139,2, 140,6, 139,2, 140,6, 156,0, 157,5, 158,2.
MS (%): 430 (rodičovský + 1, 10), 155 (50), 135 (28), 119 (100), 103 (55).
Analýza: vypočteno pro C26H3)N5O.2HC1.H2O: C 60,00, H6,78, N 13,45. nalezeno: C 60,23, H6,57,N 13,29.
Příklad 65
N-(l-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperidin-4-yl)-2-(4-fluorfenyl)acetamid
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 4-((4-fluorfenyl)acetamido)piperidinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 35 %) o teplotě tání 170 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
’Η-NMR (CDClj, δ): 1,37 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,79 (m, 1H), 4,46 (bs, 2H, NH), 5,23 (d, J = 7,1H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,02 (m, 3H), 7,2 - 7,3 (m, 5H), 7,46 (dd, J = 7,8,1H), 7,81 (m, 2H).
,3C-NMR (CDC13, δ): 32,0, 33,5, 43,0, 46,5, 52,2, 60,2, 106,9, 110,7, 115,7, 115,95, 126,8,
128,9, 130,8,130,9,137,6, 138,3,140,7,156,0, 158,2, 170,0.
MS (%): 433 (rodičovský + 1, 70), 155 (48), 119 (100), 103 (61).
Analýza: vypočteno pro C26H29N4OF.2HC1.3/4H2O: C 60,17, H6,31, N 10,80. nalezeno: C 60,56, H 6,24, N 10,75.
-47CZ 291647 B6
Příklad 66 {2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-(8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-3-yl)amin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití N-benzyl-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)aminu a následné debenzylaci mravenčanem amonným za přítomnosti 10% palladia na uhlíku v etanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 71 %) o teplotě tání 170 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
'H-NMR (CDClj, δ): 1,24 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,7 -1,9 (m, 4H), 2,7-2,9 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,49 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,82 (m, 2H).
,3C-NMR (CDC13, δ): 29,1, 36,4, 40,7, 47,9, 19,0, 54,2, 106,9, 110,8, 126,9, 128,9, 137,7, 138,4,
140,5, 156,0, 158,2.
MS (%): 323 (rodičovský + 1,66), 199 (55), 133 (81), 110 (100).
Analýza: vypočteno pro C20H26N4.2HC1.2H2O.l/4CH2Cl2: C 53,73, H 7,24, N 12,38. nalezeno: C 53,48, H 7,23, N 12,04.
Příklad 67
6-{4-[2-(4-Aminopiperidin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 4-(terc.butoxykarbonylamino)piperidinu a po následném odblokování působením kyseliny trifluoroctové v metylenchloridu při teplotě místnosti vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 100 %) o teplotě tání 190 až 195 °C ve formě trifluoracetátové soli.
'H-NMR (TFA sůl, CDC13, δ): 1,99 (m, 2H, 2,28 (m, 2H), 3,17 (m, 4H), 3,41 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8, 1H), 7,14 (d, J = 7, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,95 (dd, J « 7,8, 1H).
13C-NMR (CDC13, δ): 28,5, 31,1, 46,7, 46,8, 51,9, 112,0, 112,9, 128,9, 131,1, 132,3, 141,3,
145,8, 156,8.
MS (%): 297 (rodičovský + 1, 100), 197 (50), 133 (52).
Analýza: vypočteno pro Ci8H24N4.3(C2HF3O2).H2O: C 43,91, H 4,45, N 8,53. nalezeno: C 43,82, H 4,11,N 8,48.
Příklad 68
Morfolinamid 4-amino-l-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití morfolinamidu 4-aminopiperidin-4-karboxylové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 13 %) o teplotě tání nad 280 °C ve formě hydrochloridové soli.
-48CZ 291647 B6 'H-NMR (CDC13, δ): 2,2 - 2,4 (m, 4H), 2,57 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,8 - 2,9 (m, 4H), 3,5 - 3,7 (m, 8H), 4,48 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H),
7,81 (m, 2H).
,3C-NMR (CDC13j δ): 33,4, 34,0, 37,0, 56,4, 49,9, 60,3, 61,3, 67,1, 106,9, 110,7, 126,8, 128,9, 137,0, 138,3, 156,0, 158,2 (karbonylový uhlík není na tomto záznamu viditelný).
MS (%): 410 (rodičovský + 1,12), 242 (100) not Analýza: vypočteno pro C25H29N5O.2HCI.I/2H2O.3/4CH2CI2: C 55,11, H 6,02, N 12,48. nalezeno: C 55,34, H 6,05, N 12,14.
Příklad 69
Pyrrolidinamid 4-amino-l-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití pyrrolidinamidu 4-aminopiperidinkarboxylové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 39 %) o teplotě tání 220 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
'H-NMR (CDC13, δ): 1,8 (bs, 6H), 2,51 (m, 4H), 2,59 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 3,4-3,6 (m, 4H), 3,8 (bs, 4H), 4,51 (bs, 2H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 7,1H), 7,22 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,80 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, δ): 33,4, 35,6, 45,4, 48,0, 59,8, 56,1, 60,4, 106,9, 110,7, 126,8, 128,9, 137,6,
138,3, 141,0, 156,0, 158,2, 173,8.
FAB MS (%): 394 (rodičovský + 1, 28), 197 (38), 149 (63), 133 (100).
Analýza: vypočteno pro C23H3iN5O.HCl.l/4H2O.CH2C12: C 55,50, H6,64, N 13,48. nalezeno: C 55,79, H 6,85, N 13,10.
Příklad 70
6-{4-[2-(3-Aminopyrrolidin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 3-(terc.butoxykarbonylamino)pyrrolidinu a po následné deprotekci působením trifluoroctové kyseliny v metylenchloridu při teplotě místnosti vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 92 %) o teplotě tání 135 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
'H-NMR (CDC13, δ): 1,4 -1,5 (m, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,7-2,9 (m, 6H), 3,51 (m, 1H), 4,53 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 7, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8,1H), 7,84 (m, 2H).
,3C-NMR (CDC13, δ): 35,2, 35,3, 51,0, 53,0, 58,0, 64,1, 106,8, 110,7, 126,8, 128,8, 137,6,138,3, 141,0, 156,1, 158,2.
MS (%): 283 (rodičovský + 1, 100), 197 (37), 99 (75).
-49CZ 291647 B6
Analýza: vypočteno pro C17HnN4.3HCl.H2O: C 49,83, H 6,64, N 13,67. nalezeno: C 49,94, H 6,89, N 13,29.
Příklad 71 l-(3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yI)fenyl]etylamino}-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-2-(4fluorfenyl)etanon
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití l-amino-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-2-(4fluorfenyl)etanonu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 23,5 %) o teplotě tání 170 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
’Η-NMR (CDCIj, δ): 1,12 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,84 (m, 4H), 2,79 (m, 4H), 2,97 (m, 1H), 3,56 (dd, J= 15,35, 2H), 4,165 (m, 1H), 4,49 (bs, 2H, NH), 4,68 (m, 1H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 4H), 7,47 (t, J = 8, 1H, 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, δ): 27,2, 28,9, 36,3, 38,3, 39,9, 40,4, 47,9, 48,9, 51,1, 54,4, 107,0, 110,8,
115,3, 115,5, 127,0, 128,9, 130,3, 131,0, 137,9, 138,4, 140,2, 155,9, 158,2, 162,9, 166,2.
MS (%): 459 (rodičovský + 1,27), 133 (98), 110 (100), 109 (30).
Analýza: vypočteno pro C28H31N4OF.2HCI.3/4H2O: C 61,70, H6,38, N 10,28. nalezeno: C 61,82, H 6,43, N 10,11.
Příklad 72 l-(l-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-ylfenyl]etyl}pyrrolidin-3-yl)-3-fenylmočovina
Z produktu z příkladu 73 se za použití fenylizokyanátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 53,5 %) o teplotě tání 130 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli (po překrystalování ze směsi metylenchloridu a eteru).
'H-NMR (CDCI3, δ): 1,64 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,79 (m, 4H), 2,97 (m, 1H), 4,25 (bs, 1H, NH), 4,54 (bs, 2H, NH), 5,94 (bs, 1H, NH), 6,40 (d, J = 8, 1H), 6,9 - 7,0 (m, 3H), 7,2 - 7,3 (m, 5H), 7,46 (t, J = 8,1H), 7,80 (m, 2H).
I3C-NMR (CDCI3, δ): 32,3, 34,7, 49,4, 53,1, 57,3, 61,0, 107,1, 110,8, 119,9, 122,8, 126,9,
1287,8, 129,0, 137,6, 138,5,139,3, 140,6, 155,8, 156,0, 158,4.
MS (%): 402 (rodičovský + 1,97), 197 (48), 155 (48), 133 (100), 119 (78), 103 (48).
Analýza: vypočteno pro C24H27N5O.2HCl.l/2C4H10O.l/2CH2Cl2: C 57,46, H6,37, N 12,64. nalezeno: C 57,74, H 6,35, N 12,44.
Příklad 73
1—(1 -{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl} pyrrolidin-3-yl)-3-benzylmočovina
Z produktu z příkladu 73 se za použití benzylizokyanátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 42 %) o teplotě tání 90 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli (po překrystalování ze směsi metylenchloridu a eteru).
-50CZ 291647 B6 'H-NMR (CDC13, δ): 1,65 (m, 1H), 2,19 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,6 - 2,8 (m, 6H), 2,95 (m, 1H),
4,17 (m, 1H), 4,28 (d, J = 6, 2H), 4,52 (m, 2H,NH), 5,27 (m, 1H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,01 (d, J = 7, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 7H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,79 (m, 2H).
I3C-NMR (CDCIj, δ): 32,4, 34,7, 44,3, 49,7, 53,0, 57,2, 61,0, 107,0, 110,7, 126,8, 127,1, 127,5,
128,5, 128,8, 137,6, 138,4, 139,5,140,5, 155,9,157,8,158,2.
MS (%): 416 (rodičovský + 1, 100), 197 (52), 133 (63), 119 (55), 91 (65).
Analýza: vypočteno pro C21H29N5O.2HCI.I/2C4H10O.I/2CH2CI2.I/2H2O: C 57,25, H6,64, N 12,14. nalezeno: C 56,93, H 6,64, N 11,74.
Příklad 74
1—(1—{2—[4—(6“Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}pyrrolidin-3-yl)-3-cyklohexylmočovina
Z produktu z příkladu 73 se za použití cyklohexylizokyanátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 27 %) o teplotě tání 120 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli (po překrystalování ze směsi metylenchloridu a eteru).
‘H-NMR (CDCI3, δ): 1,02 (m, 3H), 1,26 (m, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,60 (m, 3H), 1,83 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 6,99 (d, J = 7, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,1H), 7,79 (m, 2H).
13C-NMR (CDCb, δ): 25,0, 25,6, 32,3, 33,9, 34,7, 48,7, 49,4, 53,1, 57,5, 61,1, 107,0, 110,6,
126,9, 128,8, 137,7, 138,3, 140,4,155,8, 157,4, 158,4.
MS (%): 408 (rodičovský + 1, 95), 309 (62), 197 (100), 133 (61).
Analýza: vypočteno pro C24H33N5O.2HCI.I/2C4H10O.I/2CH2CI2.5/4H2O: C 54,64, H 7,53, N 12,02. nalezeno: C 54,52, H 7,28, N 12,00.
Příklad 75 {2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-(8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-3-yl)amin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití (8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2-aminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 27 %) o teplotě tání 98 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli (po překrystalování z eteru).
'H-NMR (CDClj, δ): 0,9 - 1,9 (multiplety, 8H), 2,49 (s, 3H), 2,8 - 3,0 (m, 6H), 3,25 (m, 1H), 3,49 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m,2H).
MS (%): 337 (rodičovský + 1,100).
Analýza: vypočteno pro C21H28N4.3HCI.5/2H2O.I/4.C4H10O: C 51,87, H7,62, N 11,00. nalezeno: C 51,87, H 7,58, N 10,98.
-51 CZ 291647 B6
Příklad 76 {2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-(3-benzyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)amin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 3-benzyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-aminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 19%) ve formě zlatohnědé pevné látky jako hydrochloridová sůl.
’Η-NMR (CDC13, δ): 1,42 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,94 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 4,52 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J= 8, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR(CDC13, δ): 24,3, 35,7, 38,7, 50,5, 54,4, 59,1, 106,9, 110,7, 126,8,126,9, 128,2, 128,6,
128,9, 137,7, 138,4, 139,5,140,4, 156,0, 158,2.
MS (%): 385 (rodičovský + 1,20), 155 (64), 119 (100).
not - Analýza: vypočteno pro C23H3iN5O.HC1.1/4H2O.CH2C12: C 55,50, H6,64, N 13,48. nalezeno: C 55,79, H 6,85, N 13,10.
Příklad 77 {2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-[8-(4-fluorobenzyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl]amin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 9-(4-fluorbenzyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3aminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 22 %) o teplotě tání 190 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
'H-NMR (CDC13, δ): 1,43 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,7 - 2,8 (m, 5H), 3,14 (m,2H), 3,50 (s, 2H), 4,49 (bs, 2H,NH), 6,41 (d, J= 8, 1H), 6,94 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 77,24 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8,1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 27,0, 36,4, 38,3, 48,0, 48,9, 54,8, 58,3, 106,9, 110,7, 114,7, 114,9, 126,7,
126,9, 128,9, 129,8, 129,9, 135,9, 137,8, 138,3, 140,6, 156,0,158,2, 160,5,162,9.
MS (%): 431 (rodičovský + 1,44), 218 (56), 109 (100).
Analýza: vypočteno pro C27H3iN4F.3HC1.3/2H2O: C 57,20, H 6,58, N 9,88. nalezeno: C 57,30, H6,91,N9,56.
Příklad 78 {2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-8-(4-chlorobenzyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl]amin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 8-(4-chlorbenzyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3aminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 29 %) o teplotě tání 198 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
-52CZ 291647 B6 ’Η-NMR (CDC13, δ): 1,42 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,8 - 2,9 (m, 5H), 3,13 (bs, 2H), 3,49 (s, 2H), 4,53 (bs, 2H, NH), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 7H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
I3C-NMR (CDC13, δ): 24,0, 36,2, 37,9, 47,9, 49,0, 54,8, 58,1, 107,0, 110,7, 126,8, 127,0, 128,2,
128,3, 128,9, 129,8, 130,0, 132,2, 137,8, 138,4, 138,7, 140,4, 156,0, 158,2.
MS (%): 447 (rodičovský + 1, 45), 234 (54), 125 (100).
Analýza: vypočteno pro C27H3iN4C1.3HCl.l/2H2O: C 57,36, H 6,24, N 9,91. nalezeno: C 57,27, H 6,44, N 9,57.
Příklad 79
Fenetylamid 4-amino-l-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití fenetylamidu 4-aminopiperidin-4-karboxylové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 12 %) o teplotě tání 215 až 219 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
’Η-NMR (CDC13, δ): 1,31 (m, 2H), 1,80 (bs, 2H), 2,25 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,8 - 3,0 (m, 6H), 3,48 (m, 2H), 4,49 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8,1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDCIj, δ): 33,4, 35,0, 35,8, 40,4, 49,0, 55,2, 60,4, 106,9, 110,7, 126,4, 126,8, 128,5,
128,8, 128,9, 137,6, 138,3, 140,9, 156,0, 158,2, 176,9.
MS (%): 444 (rodičovský + 1,15), 197 (54), 133 (100).
Analýza: vypočteno pro C27H33N5O.3HC1: C 58,65, H 6,56, N 12,66. nalezeno: C 58,29, H 6,97, N 12,28.
Příklad 80
Fenylamid 3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etylamino}pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití fenylamidu 3-aminopyrrolidin-l-karboxylové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 8 %) o teplotě tání 130 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli (po překrystalování z dietyleteru).
’Η-NMR (CDC13, δ): 1,64 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 2,46 (dd, J = 3,7 1H), 2,66 (m, 2H), 2,78 (m,4H), 2,97 (m, 1H), 4,25 (bs, ΙΗ,ΝΗ), 4,53 (bs, 2H, NH), 5,85 (d, J = 7, 1H), 6,40 (d, J = 8,1H), 6,9 - 7,0 (m, 3H), 7,2 - 7,3 (m, 5H), 7,46 (t, J = 8,1H), 7,79 (m, 2H).
’3C-NMR (CDCIj, δ): 32,4, 34,8,49,6, 53,1, 57,3, 61,0,107,1,110,8,120,0,122,9,126,9,128,8, 129,0,137,6,138,4,139,2,140,7,155,6,156,0,158,3.
MS (%): 402 (rodičovský + 1,100), 283 (20), 264 (18).
Analýza: vypočteno pro C24H27N50.2HC1.H2O.C4HioO: C 59,36, H 7,29, N 12,36. nalezeno:
C 59,34, H 6,69, N 12,59.
-53CZ 291647 B6
Příklad 81 (3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etylainino}pyrroIidin-l-yl)fenylinetanon
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 3-aminopyrrolidin-l-ylfenylmetanonu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 10 %) o teplotě tání 130 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli (po překiystalování z dietyleteru).
'H-NMR (CDCIj, 5): 1,71 (m, 1H), 1,98 a 2,13 (multiplets, 1H), 2,7-3,0 (m, 3H), 3,2-3,8 (multiplets, 6H), 4,51 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,04 (t, J = 7, 1H), 7,20 (d, J = 8, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, 6):30,8, 32,5, 36,0, 44,7, 47,8, 49,2, 49,3, 52,1, 55,1, 56,3, 57,9, 107,0, 110,75,127,0,127,1,128,2, 128,3,128,9, 129,9,137,9, 138,4, 140,0,155,8,158,2,169,8.
MS (%): 387 (rodičovský + 1, 75), 155 (44), 119 (100), 105 (60).
Analýza: vypočteno pro C24H26N40.HCl.l/2CH2Cl2.C4HioO: C 63,44, H7,10, N 10,38. nalezeno: C 63,33, H 6,72, N 10,39.
Příklad 82
6-{4-[2-(l-BenzylpynOlidin-3-ylamino)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití l-benzylpyrrolidin-3-aminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 27 %) o teplotě tání 145 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
'H-NMR (CDC13, δ): 1,49 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,26 (dd, J= 5,9, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,81 (s, 4H), 3,29 (m, 1H), 3,56 (ABq, J = 19, Dn = 13, 2H), 4,52 (bs, 2H,NH), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,28 (m, 7H), 7,45 (t, J = 8,1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, 6):32,1, 36,3, 49,5, 53,0, 57,3, 60,5, 60,7, 106,9, 110,7, 126,88, 126,94,
128,2, 128,8, 128,9, 137,8, 138,3, 139,0, 140,5, 156,0, 158,3.
MS (%): 373 (rodičovský + 1,100), 155 (35), 119 (78), 103 (35).
Analýza: vypočteno pro C24H28N4.3HC1.1/2H2O: C 58,72, H 6,57, N 11,41. nalezeno: C 58,37, H 6,67, NI 1,23.
Příklad 83
N-(8-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-3-yl)benzamid
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)benzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 29 %) o teplotě tání 211 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
'H-NMR (CDClj, 6): 1,67 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,47 (bs, 2H, NH), 5,96 (d, J = 8, 1H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J= 8,1H), 7,26 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,82 (m, 2H).
-54CZ 291647 B6 ,3C-NMR (CDC13, 5):26,4, 35,4, 37,65, 41,6, 53,8, 59,2, 106,9, 110,7, 126,8, 128,5, 128,9,
131,4, 134,7, 137,7, 138,3, 140,7, 156,0, 158,2, 166,7.
MS (%): 427 (rodičovský + 1,100).
Analýza: vypočteno pro C27H30N4O.2HCl.H2O: C 62,67, H 6,62, N 10,83. nalezeno: C 62,85, H 6,57, N 10,52.
Příklad 84 {2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-(3-benzyl-3-azabicyklo[3.3.1]non-9-yl)amin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití (3-benzyl-3-azabicyklo[3.3.1]non-9-yl)aminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 24 %) o teplotě tání 190 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli jako směs endo a exo izomerů.
’Η-NMR (CDCI3, 5): 1,44 (m, 2H), 1,76 (m, 4H), 2,37 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,86 (s, 4H), 2,94 (m, 2H), 3,28 a 3,27 (singlety, 2H, endo a exo izomery ve směsi přibližně 1:1, N-benzyl CH2 skupina), 4,47 (bs, 2H, NH), 6,44 (dd, J = 2,8,1H), 7,07 (dd, J = 3,7,1H), 7,1 - 7,3 (m, 7H), 7,47 (dt, J = 2,8, 1H), 7,86 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5):21,2, 24,5, 32,3, 33,0, 47,8, 53,1, 60,2, 63,5, 63,8, 106,9, 110,7, 126,2,
126,6,126,9,128,1, 128,2,128,6,128,7, 128,9,129,0,138,3,139,0,141,0,158,0, 159,0.
MS (%): 427 (rodičovský + 1, 68), 91 (100).
Analýza: vypočteno pro C28H34N4.3HCI.I/2H2O: C 61,71, H 7,03, N 10,28. nalezeno: C 61,86, H7,19, N 9,97.
Příklad 85
N-(8-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2-(4-fluorfenyl)acetamid
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2-(4-fluorfenyl)acetamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 23 %) o teplotě tání 160 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
’Η-NMR (CDCI3, 5): 1,49 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,33 (bs, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,49 (s, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,49 (bs, 2H,NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,01 (m, 3H), 7,21 (m, 4H), 7,45 (t, J = 8,1H), 7,81 (m, 2H).
,3C-NMR (CDCIj, 5): 26,1, 35,1, 37,6, 37,8, 41,0, 42,9, 52,9, 54,0, 59,4, 107,0, 110,7, 115,7,
115,9,126,9, 127,3, 128,9, 129,0,129,4, 130,9, 137,8, 138,4,140,3, 155,9,158,2,170,1.
MS (%): 459 (rodičovský + 1, 100), 197 (21), 119 (31), 103 (36).
Analýza: vypočteno pro C28H3iN4FO.2HC1.1/2H2O: C 62,22, H 6,34, N 10,37. nalezeno: 61,99,
H 6,50, N 10,01.
-55CZ 291647 B6
Příklad 86
6-{4-[2-(3-Aminopiperidin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 3-(terc.butoxykarbonylamino)piperidinu a následné kondenzaci s (6-aminopyridin-2-yl)fenyl-2-chloretanem a odblokování působením trifluoroctové kyseliny v metylenchloridu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 100 %) o teplotě tání 150 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
’Η-NMR (CDC13, δ): 1,20 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 2,31 (td, J = 2,9, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,86 (m, 3H), 3,08 (m, 1H), 4,52 (bs, 2H, NH), 6,39 (dd, J = 1,8,1H), 7,02 (dd, J = 1,7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,44 (td, J = 1,8, 1H), 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 25,1,31,8,36,3,46,6, 48,1,52,4, 54,75, 106,9, 110,7, 126,9, 128,9, 137,7,
138,3, 140,5, 156,0, 158,2.
MS (%): 297 (rodičovský + 1, 57), 135 (40), 119 (100), 103 (62).
Analýza: vypočteno pro Ci8H,4N4.3HC1.H2O.1/2CH2C12: C 51,70, H 6,80, N 13,03. nalezeno: C 51,90, H 6,64, N 12,59.
Příklad 87
N-(3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-azabicyklo[3.3.1]non-9-yl)benzamid, anti-izomer
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití anti-izomeru 3-azabicyklo[3.3.1]non-9-yl)benzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 18%) o teplotě tání 185 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
'H-NMR (CDC13, δ): 1,35 (m, 1H), 1,71 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,4 - 2,5 (m, 5H), 2,79 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,53 (bs, 2H, NH), 6,41 (dd, J= 1,8, 1H), 6,42 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 1,7, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,4 - 7,5 (m, 4H), 7,75 (m, 2H), 7,84 (m, 2H).
I3C-NMR (CDCIj, δ): 20,6, 25,3, 32,9, 33,5, 51,4, 59,5, 59,9, 106,8, 110,6, 126,6, 126,8, 128,6,
158,9, 131,3, 135,1, 137,3, 138,3, 141,5, 156,1, 158,2, 166,9.
MS (%): 441 (rodičovský + 1,41), 149 (75), 119 (100).
Analýza: vypočteno pro C26H32N4O.2HCl.l/2H2O.l/4(C4Hi0O): C 64,38, H6,99, N 10,36. nalezeno: C 64,49, H 6,43, N 9,91.
Příklad 88
N-(3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-azabicyklo[3.3.1]non-9-ylbenzamid, syn-izomer
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití syn-izomeru 3-azabicyklo[3.3.1]non-9-yl)benzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 9 %) jako hygroskopická pevná látka ve formě hydrochloridové soli.
-56CZ 291647 B6 'H-NMR (CDC13, δ): 1,37 (m, 1H), 1,81 (m, 4H), 2,00 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,51 (m, 4H), 2,83 (m, 4H), 4,04 (m, 1H), 4,48 (bs, 2H, NH), 6,42 (dd, J = 1,8, 1H), 7,05 (dd, J = 1,7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,4 - 7,5 (m, 4H), 7,74 (m, 2H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDCb, δ): 20,3, 31,9, 33,4, 33,7, 50,8, 53,8, 60,5, 107,1, 110,7, 126,7, 126,8, 128,6,
128,9, 131,3, 135,1, 137,0, 138,6, 141,4, 155,6, 158,1, 166,6.
MS (%): 441 (rodičovský + 1, 5), 391 (10), 167 (23), 149 (100).
Analýza: vypočteno pro C28H32N4O.HCl.l/2CH2Cl2.l/2(C4H10O): C 65,82, H 7,06, N 10,07. nalezeno: C 66,20, H 6,80, N 10,10.
Příklad 89
6-{4-[2-(4-Benzhydrylpiperazin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 4-benzhydrylpiperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 54 %) o teplotě tání 170 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
'H-NMR (CDCI3, δ): 2,45 (m, 4H), 2,56 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 4,24 (s, 1H), 4,54 (bs, 2H, NH), 6,37 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,26 (m, 6H), 7,42 (m, 5H), 7,85 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, δ): 33,4, 51,9, 52,0, 53,5, 60,4, 106,8, 110,6, 126,8, 126,9, 128,0, 128,5,
128,9, 137,6, 138,3, 141,0,142,8, 156,0, 158,3.
MS (%): 449 (rodičovský + 1, 17), 253 (12), 167 (100), 149 (14).
Analýza: vypočteno pro C30H32N4.2HCI.I/4CH2CI2: C 66,94, H 6,41, N 10,32. nalezeno: C 66,57, H 6,22, N 10,17.
Příklad 90
6-{4-[2-(4-Benzhydrylpiperidin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 4-benzhydrylpiperidinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 24 %) o teplotě tání 175 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
'H-NMR (CDCI3, δ): 1,32 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 2,61 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 3,50 (d, J = 11, 1H), 4,46 (bs, 2H, NH), 6,41 (dd, J = 0,5, 8,1H), 7,04 (dd, J = 0,5, 7,5, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,2 - 7,3 (m, 10H), 7,46 (t, J = 8,1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDCh, δ): 31,2, 33,4, 39,5, 53,9, 58,9, 60,6, 106,9, 110,8, 126,2, 126,8, 128,0, 128,5,
128,9, 138,3, 143,7, 156,0, 158,2.
MS (%): 448 (rodičovský + 1,100), 264 (32), 149 (70).
Analýza: vypočteno pro C31H33N3.2HCÍ.I/4CH2CI2: C 69,28, H 6,60, N 7,76. nalezeno: C 68,96,
H 6,48, N 7,36.
-57CZ 291647 B6
Příklad 91
3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-azabicyklo[3.3.1]non-9-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití terc.-butylkarbamátu odvozeného od 3-azabicyklo[3.3.1]non-9-ylaminu a následné deprotekci působením trifluoroctové kyseliny v metylenchloridu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 85 %) jako pevná látka s nízkou teplotou tání ve formě hydrochloridové soli.
'H-NMR (CDC13, δ): 1,28 (m, 1H), 1,48 (m, 2H), 1,61 (bs, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,46 (t, J = 7, 2H), 2,78 (m, 3H), 3,02 (m, 2H), 4,46 (bs, 2H,NH), 6,41 (dd, J = 0,5, 8, 1H), 7,05 (d, J = 0,6, 7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 20,9,24,1, 33,7, 36,1, 52,8, 60.2, 106,7, 110,7, 126,6, 128,9, 137,2, 138,3, 141,7, 156,2, 158,1.
MS (%): 337 (rodičovský + 1,13), 279 (14), 167 (30), 149 (100), 113 (39).
Analýza: vypočteno pro CziHjgNUHCl.l^CfyCkíCíHioO): C 58,23, H 7,86, N 10,65. nalezeno: C 58,15, H 7,31,N 10,72.
Příklad 92
Etylester 3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxyIové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití etylesteru 3-azabicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxylové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 18 %), jako pevná látka s nízkou teplotou tání, ve formě hydrochloridové soli.
'H-NMR (CDClj, δ): 1,23 (t, J = 7, 3H), 1,93 (bs, 2H), 1,99 (bs, 1H), 2,40 (d, J = 9, 1H), 2,65 (m,2H), 2,71 (m, 2H), 3,12 (d, J = 9,2H), 4,49 (bs, 2H, NH), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7,5,1H), 7,21 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,5, 1H), 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 14,3, 21,8, 26,3, 35,1, 54,4, 56,4, 30,2, 106,8, 110,7, 126,7, 128,8, 137,5,
138,3, 141,0,156,1,158,2, 173,9.
MS (%): 352 (rodičovský + 1, 5), 167 (22), 149 (100), 113 (20).
Příklad 93
3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxylová kyselina
Hydrolýzou produktu z příkladu 92 se za použití 2M kyseliny chlorovodíkové při 70 °C během 8 hodin vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 83 %), jako pevná látka s nízkou teplotou tání, ve formě hydrochloridové soli.
'H-NMR (HC1 sůl, CDC13, δ): 2,18 (s, 2H), 2,31 (m, 2H), 3,28 (s, 1H), 3,4-3,6 (m, 4H), 3,89 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,94 (m, 1H).
-58CZ 291647 B6 ’3C-NMR (CDCIj, 5):24,3, 29,2, 31,5, 38,8, 55,7, 110,7, 111,6, 124,7, 127,6, 128,5, 130,0, 130,6,131,0, 140,0, 144,6, 146,4, 155,4, 167,9.
MS (%): 324 (rodičovský + 1, 3), 279 (11), 167 (25), 149 (100), 129 (12), 113 (27).
HRMS vypočteno pro Ci9H22N3O2 (rodičovský + 1): 324,1712. nalezeno: 324,1717.
Příklad 94
Terc.butylester 3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ety!amino}piperidin-l-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití terc.-butylesteru piperidin-l-karboxylové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 29 %) ve formě pěny.
’Η-NMR (CDCI3, 5): 1,43 (s, 9H), 1,6 -1,8 (m, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,54 (m, 3H), 2,76 (t, J = 8, 2H), 3,74 (m, 1H), 4,55 (bs, 2H), 5,03 (bs, 1H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,44 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
’3C-NMR (CDCI3, 5): 22,3, 28,5, 29,7, 33,3, 46,3, 53,8, 58,5, 60,3, 78,9, 106,8, 110,6, 126,8,
128,9, 13,5, 138,3, 141,0, 155,2,156,0, 158,3.
MS (%): 397 (rodičovský + 1, 56), 297 (38), 280 (48), 213 (40), 197 (95), 157 (100).
HRMS vypočteno pro C23H33N4O2 (rodičovský + 1): 397,26035. nalezeno: C 397,2581.
Příklad 95
6-{4-[2-(Piperidin-3-ylamino)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Deprotekcí produktu z příkladu 94 se za použití trifluoroctové kyseliny v metylenchloridu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 92 %) ve formě hydrochloridové soli (po překrystalování z dietyleteru).
’Η-NMR (CDCI3,5): 1,35 (bs, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,81 (m, 4H), 4,47 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8,1H), 7,82 (m, 2H).
’3C-NMR (CDClj, 5): 23,8, 33,3, 34,2, 53,6, 60,6, 62,7, 106,8, 110,7, 126,8, 128,9, 137,5, 138,3, 141,1,156,0, 158,2.
FAB MS (%): 297 (rodičovský + 1,12), 167 925), 149 (100), 119 (27), 111 (25).
Analýza: vypočteno pro Ci8H24N4.3HCl.H20.1/4(C4HioO): C 51,59, H 7,18, N 12,67. nalezeno: C 51,86, H 7,23, N 12,31.
Příklad 96
6-{4-[2-(l-Benzylpiperidin-4-ylamino)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití l-benzyl-4-aminopiperidinu (přečištění se provádí tak, že se připraví terc.butylkarbamátový derivát, který se chromatografuje a následně se
-59CZ 291647 B6 z něj působením trifluoroctové kyseliny v metylenchloridu odstraní chránící skupina) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 82 %) ve formě hydrochloridové soli.
‘H-NMR (CDClj, δ): 1,38 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,83 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 4,57 (bs, 2H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 7, 1H), 7,30 (m, 7H), 7,45 (t,J = 8, 1H), 7,85 (m, 2H).
nC-NMR (CDC13, δ): 32,7, 36,3, 48,0, 52,5, 54,9, 36,1, 106,9, 110,7, 126,9, 128,2, 128,9, 129,1, 137,8, 138,3,138,6, 140,6, 156,0, 158,3.
FAB MS (%): 387 (rodičovský + 1,47), 174 (31), 149 (100), 119 (97), 103 (52).
HRMS vypočteno pro C25H30N4: 387,2548. nalezeno: 387,2582.
Příklad 97
3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-ylamin (anti-izomer)
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití terc.-butylkarbamátu odvozeného od 3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-ylaminu (anti-izomeru) a následnou deprotekcí působením trifluoroctové kyseliny v metylenchloridu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 79%) ve formě hydrochloridové soli (po překrystalování z dietyleteru).
’Η-NMR (CDCI3, δ): 1,34 (m, 2H), 1,90 (bs, 2H), 2,29 (t, J = 7, 1H), 2,63 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,09 (d, J = 9, 2H), 4,52 (bs, 2H), 6,41 (d, J= 8, 1H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, δ): 19,9, 34,4, 35,4, 52,7, 57,0, 106,8, 110,7, 126,7, 128,8, 137,5, 138,3, 141,2, 156,1, 158,2.
FAB MS (%): 295 (rodičovský + 1, 3), 279 (10), 167 (20), 149 (100), 129 (6), 113 (25).
Analýza: vypočteno pro CI8H22N4.2HC1.1/4CH2C12.1/2(C4Hi0O) 5/4H2O: C 54,27, H7,20, N 12,50. nalezeno: C 53,92, H 6,83, N 12,19.
Příklad 98
6-{4-[2-(Piperidin-4-ylamino)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Odblokováním produktu z příkladu 96 za použití mravenčanu amonného a 10% palladia na uhlíku v refluxujícím etanolu se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 67,5 %) ve formě hydrochloridové soli (po překrystalování z dietyleteru).
'H-NMR (CDCI3, δ): 1,30 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,65 (m, 3H), 2,81 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 4,54 (bs, 2H), 6,42 (d, J = 8,1H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8,1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 6):32,3, 36,1, 44,2, 47,7, 53,9, 107,0, 110,7, 127,0, 128,9, 137,8, 138,4,
140,3,155,95,158,3.
MS (%): 297 (rodičovský + 1, 10), 199 (35), 149 (100), 119 (30).
-60CZ 291647 B6
Analýza: vypočteno pro CisH24N4.3HC1.1/4H20.1/2(C4HioO): C 53,70, H 7,32. N 12,52. nalezeno: C 53,61, H 6,99, N 12,18.
Příklad 99
6-(4-{2-[(Piperidin-4-yImetyl)amino]etyl}fenyl)pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 4-aminometylpiperidin-l-terc.buty lkarbamátu a následné deprotekci působením trifluroctové kyseliny v metylenchloridu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 80,5 %) ve formě hydrochloridové soli.
'H-NMR (CDC13, δ): 1,25 (m, 3H), 1,87 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 4,54 (bs, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,46 (t. J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDCIj, δ): 32,3, 36,1, 44,2, 47,7, 53,9, 107,0, 127,0, 128,9, 137,8, 138,4, 140,3, 155,95, 158,3.
FAB MS (%): 297 (rodičovský + 1, 16), 199 (35), 119 (30).
Analýza: vypočteno pro Ci9H26N4.3HC1.7/4H2O.3/4(C4Hi0O): C 52,12, H 7,95, NI 1,05. nalezeno: C 52,62, H 7,59, N 10,96.
Příklad 100 (3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-azabicyklo[3.1,0]hex-6-yl)-(4-men lpiperazin- l-yl)metanon
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)-(4-metylpiperazin-l-yl)metanonu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 14 %) ve formě hydrochloridové soli.
'H-NMR (CDCI3, δ): 1,94 (bs, 2H), 2,09 (bs, 1H), 2,2 - 2,4 (bs, 1H), 2,2-2,4 (m, 8H), 2,27 (s,3H), 2,68 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,61 (m, 4H), 4,49 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 8, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 19,7, 25,6, 35,1, 41,8, 45,5, 46,0, 54,5, 54,7, 55,3, 56,7, 106,9, 110,7, 126,7, 128,8,137,5, 138,3, 140,9,156,0, 158,0, 171,1.
MS (%): 406 (rodičovský + 1,3), 391 (20), 167 (18), 149 (100), 113 (19).
Analýza: vypočteno pro C24H31N5O.3HC1.2H2O.5/4(C4H10O): C 54,12, H7,91, N 10,88. nalezeno: C 53,97, H 7,57, N 10,56.
Příklad 101 {2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-(9-benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3.3.1]non-7-yl)amin (polárnější diastereomer)
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití polárnějšího diastereomeru (9-benzyl-3-oxa-9azabicyklo[3.3.1]non-7-yl)aminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 38 %), ve formě pěny, jako hydrochloridová sůl.
-61 CZ 291647 B6 'H-NMR (CDC13, δ): 1,52 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,88 (m, 4H), 2,97 (m, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,82 (m, 2H), 4,50 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 27,4, 36,7, 48,4, 49,0, 50,8, 56,1, 69,5, 106,8, 110,7, 126,7, 127,0, 128,3,
128,9, 137,5,138,3, 139,0, 141,2, 156,1,158,2.
MS (%): 429 (rodičovský + 1,42), 216 (53), 91 (100).
Analýza: vypočteno pro C27H52N4O.3HCl.H2O: C 58,33, H6,71, N 10,08. nalezeno: C 58,12, H 6,82, N 9,83.
Příklad 102 {2-(4-( 6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl }-(9-benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3.3.1 ]non-7-amin (méně polární diastereomer)
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití méně polárního izomerů (9-benzyl-3-oxa-9azabicyklo[3.3.1]non-7-yl)aminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 32 %) o teplotě tání 215 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
'H-NMR (CDC13, δ): 1,74 (m, 4H), 2,685 (bs, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 3,70 (m, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,87 (m, 2H), 4,52 (bs, 2H), 6,42 (d, J= 8, 1H), 7,06 (d, J = 7, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,86 (m, 2H).
13C-NMR (CDCIj, δ): 31,3, 36,4, 47,8, 50,8, 52,5, 54,9, 71,4, 106,9, 110,75, 127,0,128,3,128,5, 129,0, 137,8, 138,4,139,2,140,6,156,1, 158,3.
MS (%): 429 (rodičovský + 1, 12), 216 (67), 91 (100).
Analýza vypočteno pro C27H52N4O.3HCl.H2O: C 58,33, H6,71, N 10,08. nalezeno: C 58,30, H 6,78, N 9,92.
Příklad 103
2-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-l-fenyletanol
Z produktu z příkladu 16 se za použití tetrahydroboritanu sodného v metanolu při teplotě místnosti během 2 hodin vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 98,5 %) o teplotě tání 235 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
'H-NMR (CDC13, δ): 2,51 (m, 6H), 2,63 (m, 4H), 2,82 (m, 4H), 4,10 (bs, 1H), 4,54 (bs, 2H), 4,74 (m, 1H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,4, 53,3, 60,3, 66,2, 68,8, 106,9, 110,7, 125,9, 126,9, 127,6, 128,4,
128,9, 137,7, 138,3, 140,8,142,2, 156,0,158,3.
MS (%): 403 (rodičovský + 1,100), 295 (54), 219 (41), 197 (76), 113 (35), 97 (89).
-62CZ 291647 B6
Analýza vypočteno pro C25H30N4O.3HCI.I/2H2O: C 57,64, H 7,58, N 10,76. nalezeno: C 57,66, H 6,45, N 10,77.
Příklad 104 {2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-(3-oxa-9-azabicyklo[3.3.1]non-7-yl)amin
Z produktu z příkladu 101 se za použití mravenčanu amonného a palladia na uhlíku v refluxujícím etanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 81 %) o teplotě tání 100 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
'H-NMR (CDCI3, δ): 1,69 (m. 1H), 2,06 (m, 1H), 2,6-3,0 (m, 5H), 3,5-3,9 (m, 4H), 4,64 (bs, 2H), 6,35 (d, J = 8, 1H), 7,00 (d, J = 8, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,40 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
MS (%): 339 (rodičovský + 1,100), 254 (35), 199 (45), 159 (38).
HRMS vypočteno pro C20H27N4O (rodičovský + 1): 339,2184. nalezeno: 339,2164.
Příklad 105
6-(4-{2-[4-(2-Amino-2-fenyletyl)piperazin-l-yl]etyl}fenyl)pyridin-2-yIamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z produktu z příkladu 16 tak, že se za použití hydrochloridu O-metylhydroxylaminu v refluxujícím metanolu připraví oximmetyleter, který se redukuje působením boranu/metylsulfidu v refluxujícím tetrahydrofuranu. Produkt se získá ve výtěžku 54 % jako hydrochloridová sůl.
‘H-NMR (CDCI3, δ): 2,2 - 2,9 (m, 14H), 4,12 (m, 1H), 4,52 (bs, 2H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,45 (t, J = 7, 1H), 7,81 (m, 2H).
MS (%): 402 (rodičovský + 1, 6), 149 (100), 119 (47).
HRMS vypočteno pro C25H32N5 (rodičovský + 1): 402,2658. nalezeno: 402,2657.
Příklad 106
9-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-oxa-9-azabicyklo[3.3.1]non-7-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 za použití N-terc.-butoxykarbonyl-3-oxa-9-azabicyklo[3.3.1]non-7-ylaminu (výtěžek 9,5%) a po následném odstranění terc.butoxykarbonylové skupiny působením trifluoroctové kyseliny v metylenchloridu při teplotě místnosti se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 88 %) ve formě hydrochloridové soli.
‘H-NMR (CDCI3, δ): 1,36 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,46 (bs, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 4,51 (bs, 2H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
bC-NMR (CDCI3, δ): 31,5, 34,5, 42,1, 51,4, 53,9, 69,8,106,9, 110,7, 126,7, 129,0, 137,6,138,3, 140,9,156,0,158,0.
FAB MS (%): 339 (rodičovský + 1, 46), 322 (51), 197 (65), 149 (74), 119 (100), 103 (77), 98 (74).
-63CZ 291647 B6
Analýza vypočteno pro C2oH26N40.3HC1.H20.3/2(C4H|oO): C 54,12, H 8,04, N 9,71. nalezeno: C 54,31, H 7,63, N 9,37. HRMS vypočteno pro C20H27N4O (rodičovský + 1): 339,2184, nalezeno: 339,2155
Příklad 107 {2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-(3-oxa-9-azabicyklo[3.3.1]non-7-yl)amin
Způsobem popsaným v příkladu 102 se za použití mravenčanu amonného a palladia na uhlíku v refluxujícím etanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 87 %) o teplotě tání 170 °C (za rozkladu), ve formě hydrochloridové soli.
'H-NMR (CDCI3, δ): 1,36 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,91 (m, 4H), 3,7 - 3,9 (m, 5H), 4,56 (bs, 2H), 6,36 (d, J = 8, 1H), 7,01 (d, J = 7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,42 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m,2H).
13C-NMR (CDCI3, δ): 36,4, 39,2, 47,7, 48,9, 50,5, 71,7, 106,9, 110,6, 126,9, 128,9, 137,7,138,3, 140,6, 155,9,158,3.
MS (%): 339 (rodičovský + 1,6), 167 (21), 149 (100), 129 (12), 113 (31).
Analýza vypočteno pro C20H26N4O.3HCI.3/2H2O: C 51,62, H 7,29, N 10,95. nalezeno: C 51,65, H 7,24, N 10,95.
Příklad 108
6-{4-[2-(4-Amino-2,6-dimetylpiperidin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin (cis diastereomer)
A. N-Benzyl-2,6-dimetylpiperidin-4-on
Do 500ml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 40 g (0,28 mol) 1,3-acetondikarboxylové kyseliny, 24,8 g (0,64 mol) acetaldehydu a 60 ml vody. K výsledné směsi se během 30 minut pomalu přidá 30 ml (0,28 mol) benzylaminu. Hodnota pH vzniklé směsi se nastaví na 4 až 5. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, přefiltruje a její pH se 6M hydroxidem sodným nastaví na 10. Zalkalizovaná směs se extrahuje etylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a etylacetátu, jako elučního činidla. Získají se oba izomery.
Trans izomer: 10,1 g (16,5 %) ve formě oleje.
'H-NMR (CDClj, δ): 1,07 (d, J = 7, 6H), 2,17 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,75 (ABq, J = 14, Dn = 110,2H), 7,23 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,37 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, δ): 174, 47,4, 51,3, 51,8, 126,9, 128,2, 128,3, 140,2, v tomto spektru není viditelný karbonylový uhlík.
MS (%): 218 (rodičovský + 1,100).
Cis izomer: 3,31 g (5,4 %) ve formě oleje.
-64CZ 291647 B6 'H-NMR (CDC13, δ): 1,13 (d, J = 6, 6H), 2,32 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,39 (m, 2H).
BC-NMR (CDC13, δ): 21,5, 47,1, 50,0, 57,3, 126,5, 127,6, 128,2, 141,0, v tomto spektru není viditelný karbonylový uhlík.
MS (%): 218 (rodičovský + 1, 100).
B. N-Benzyl-2,6-dimetylpiperidin-4-onmetoxim (cis izomer)
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 3,31 g (15,2 mmol) cis izomeru N-benzyl-2,6-dimetylpiperidin-4-onu, 2,1 g (24,3 mmol) hydrochloridu metoximu, 3,4 ml (24,3 mmol) trietylaminu a 50 ml metanolu. Reakční směs se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří. Zbytek se vyjme do směsi vody a etylacetátu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a etylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 1,5 g (40 %) produktu ve formě oleje.
'H-NMR (CDC13, δ): 1,10 (m, 6H), 1,92 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 7,19 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,36 (m, 2H).
13C-NMR(CDC13, δ): 16,5, 16,6, 31,6, 37,8,49,65, 50,6, 52,3, 61,1,126,7, 128,2, 140,6, 157,3.
APCI MS (%): 247 (rodičovský + 1, 100).
C. N-Benzyl-2,6-dimetylpiperidin-4-amin (cis izomer)
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 1,5 g (6,1 mmol) N-benzyl-2,6-dimetylpiperidin-4-onmetoximu (cis izomeru), 60 ml suchého tetrahydrofuranu a 15 ml (30 mmol) 2,0M roztoku boranu/metylsulfidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se smísí se 60 ml etanolu, 1,9 g (18,3 mmol) uhličitanu sodného a 1,5 g fluoridu česného. Reakční směs se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří. Zbytek se vyjme do směsi vody a etylacetátu. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 1,5 g (100 %) produktu ve formě oleje.
'H-NMR (CDC13, δ): 1,07 (d, J = 6, 6H), 1,41 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,34 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 11,3, 21,7,40,8,44,4, 45,1,48,5, 50,4, 52,5, 126,4, 128,1, 128,2,141,2.
MS (%): 219 (rodičovský + 1,100).
D. terc.Butylkarbamát N-benzyl-2,6-dimetylpiperidin-4-aminu (cis izomer)
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 1,3 g (6,0 mmol) N-benzyl-2,6-dimetylpiperidin-4-aminu (cis izomer), 1,3 g (6,0 mmol) diterc.butyldikarbonátu, 1,2 ml (8,9 mmol) trietylaminu a 50 ml metylenchloridu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, promyje vodnou kyselinou citrónovou, vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi metylenchloridu a etylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 1,6 g (84 %) produktu ve formě oleje.
-65CZ 291647 B6 'H-NMR (CDC13, δ): 1,05 (d, J = 6, 6H), 1,13 (q, J = 12, 2H), 1,42 (s, 9H). 1,87 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 3,5 (bs, 1H), 3,76 (s, 2H), 4,3 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7.33 (m. 2H).
13C-NMR (CDCIj, δ): 10,8, 21,6, 28,5, 37,6, 41,7, 44,2, 50,2, 52,7, 79,0, 126,5, 128,1, 128,2, 141,0, 155,3.
APCI MS (%): 319 (rodičovský + 1, 100).
E. terc.Butylkarbamát 2,6-dimetylpiperidin-4-aminu (cis izomer)
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 1,6 g (5,0 mmol) terc.butylkarbamátu N-benzyl-2,6-dimetylpiperidin-4~aminu (cis izomeru), 2,5 g mravenčanu amonného, 250 mg 10% palladia na uhlíku a 40 ml etanolu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přefiltruje přes celit za použití etanolu a metylenchloridu. Filtrát se odpaří a zbytek se vyjme do směsi etylacetátu a vody. Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se bílá pevná látka o nízké teplotě tání (1,09 g, 95,5 %) ‘H-NMR (CDCI3, δ): 0,81 (q, J= 11, 2H), 1,06 (d, J = 6, 6H), 1,41 (s, 9H), 1,91 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,5 (bs, 1H), 4,4 (m, 1H).
I3C-NMR (CDCIj, δ): 19,0, 22,8, 28,3,37,5, 42,3,43,7,44,0,47,6, 78,9.
MS (%): 229 (rodičovský + 1, 62), 173 (100).
F. 2-(2,5-Dimetylpyrrolyl)-6-((4-(4-terc.butylkarboxamido-2,6-dimetylpiperidin-l-ylkarboxamido)metyl)fenyl))pyridin
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené přívodem plynného dusíku se předloží 1,3 g (4,4 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-((4-(karboxymetyl)fenyl))pyrÍdinu, 1,0 g (4,4 mmol) terc.butylkarbamátu 2,6-dimetylpiperidin—4-aminu (cis izomeru), 1,7 g (8,8 mmol) N-etyl-N-
3-dimetylaminopropylkarbodiimidu, 2,7 g (22 mmol) 4-dimetylaminopyridinu a 25 ml dimetylformamidu. Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a vyjme do směsi etylacetátu a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vy suší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a etylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 1,8 g (79 %) produktu ve formě pěny.
’Η-NMR (CDCIj, δ): 1,89 (m, 8H), 1,35 (s, 9H), 2,1 (m, 2H), 2,16 (s, 6H), 3,4 (bs, 1H), 3,72 (s, 2H), 4,8 (m, 1H), 5,86 (s, 2H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8, 1H), 7,79 (t, J = 8, 1H), 7,98 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, δ): 13,4, 28,3, 35,6, 41,3, 44,1, 47,0, 60,2, 79,1, 106,9, 118,1, 119,65, 127,1, 128,4,128,9,136,7,138,5,151,5,155,0,156,4,169,7.
APCI MS (%): 517 (rodičovský + 1,65), 461 (100), 417 (32).
G. 2-(2,5-Dimetylpyrrolyl)-6-((4-(4-amino-2,6-dimetylpiperidin-l-yl-karboxamido)metyl)fenyl))pyridin
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené přívodem plynného dusíku se předloží 1,0 g (1,94 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-((4-(6-terc.butylkarboxamido-2,6-dimetylpiperidin-4ylkarboxamido)metyl)fenyl)pyridinu a 100 ml etylacetátu. Vzniklý roztok se ochladí na 0°C a nasytí chlorovodíkem. Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti a odpaří. Zbytek se vyjme do 1M roztoku hydroxidu sodného a extrahuje metylenchloridem. Organická vrstva se
-66CZ 291647 B6 promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 770 mg (95,5 %) produktu ve formě pěny.
’Η-NMR (CDCIj, δ): 1,18 (m, 2H), 1,22 (d, J = 7, 6H), 1,97 (m, 2H), 2,15 (s, 6H), 2,68 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 4,3 (bs, 2H), 5,86 (s, 2H), 7,06 (d, J = 8, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8, 1H), 7,79 (t, J = 8, 1H), 7,97 (m, 2H).
’3C-NMR (CDC13, δ): 13,4, 24,3, 39,0,41,6, 44,7, 47,1,60.2, 106,9, 118,1, 119,7, 127,1,128,45, 128,9, 136,7,136,9, 138,5, 151,5, 156,3, 169,7.
MS (%): 417 (rodičovský + 1, 100).
H. 2-(2,5-Dimetylpyrrolyl)-6-{4-[2-(4-amino-2,6-dimetylpiperidin-l-yl)etyl]fenyl}pyridín (cis diastereomer)
Do lOOml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem, šeptem a přívodem plynného dusíku se předloží 640 mg (4,8 mmol) chloridu hlinitého a 20 ml suchého tetrahydrofuranu. Vzniklá směs se ochladí na 0 °C a poté se k ní přidá 11,2 ml (11,2 mmol) l,0M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při 0 °C, ochladí na -78 °C a přidá se k ní roztok 670 mg (1,6 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-((4-(4-amino2,6-dimetylpiperidin-l-ylkarboxamido)metyl)fenyl)pyridinu v 10 ml suchého tetrahydrofuranu. V míchání při -78 °C se pokračuje další 1 hodinu. Poté se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti, přes noc míchá a opatrně rozloží zředěno kyselinou chlorovodíkovou. Hodnota pH směsi se 6M roztokem hydroxidu sodného nastaví na 10 a zalkalizovaná směs se extrahuje etylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi metanolu a metylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 423 mg (66 %) produktu ve formě oleje.
’Η-NMR (CDC13, δ): 1,17 (m, 2H), 1,22 (d, J = 6, 6H), 1,81 (m, 2H), 1,95 (bs, 2H), 2,19 (s, 6H), 2,70 (m, 5H), 2,99 (m, 2H), 5,90 (s, 2H), 7,08 (d, J = 8, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8, 1H), 7,81 (t,J = 8,1H), 7,97 (m, 2H).
’3C-NMR (CDC13, δ): 13,4, 21,0, 45,1, 48,1, 48,6, 49,4, 49,9, 53,4, 106,9, 117,9, 119,5, 127,0, 158,5, 158,9, 136,1, 138,5, 142,2, 151,5,156,6.
MS (%): 403 (rodičovský + 1, 100).
I. 6-{4-[2-(4-Amino-2,6-dimetylpiperidin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin (cis diastereomer)
Odblokováním za použití hydrochloridu hydroxylaminu podle příkladu 124F se získá produkt ve formě oleje (výtěžek 100 %), který se převede na hydrochloridovou sůl ve formě amorfní pevné látky.
’Η-NMR (CDC13, δ): 1,06 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6, 6H), 1,75 (m, 2H), 2,63 (m, 5H), 2,95 (m, 2H), 4,58 (bs, 2H), 6,35 (d, J = 8, 1H), 6,99 (d, J = 8,1H), 7,15 (m, 2H), 7,40 (t, J = 8, 1H), 7,79 (m, 2H).
’3C-NMR (CDCI3, δ): 21,0,45,3, 48,1, 48,6, 49,4, 53,4, 106,8, 110,5,126,8, 128,6, 137,4,138,2,
141,1, 155,8, 158,2.
FAB MS (%): 325 (rodičovský + 1,18), 149 (69), 119 (100).
HRMS vypočteno pro C20H29N4 (rodičovský + 1): 325,2392. nalezeno: 325,2369.
-67CZ 291647 B6
Příklad 109
6-{4-[2-(4-Metylpiperazin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití N-metylpiperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 74 %) o teplotě tání 170 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
'H-NMR (CDCIj, 6): 2,26 (s, 3H), 2,4 - 2,6 (široký multiplet, 8H), 2,60 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 4,56 (bs, 2H), 6,35 ((d, J = 8, 1H), 7,00 (d, J = 7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,41 (t, J = 8, 1H), 7,80 (m, 2H).
13C-NMR (CDCIj, δ): 33,3, 46,1, 53,1, 55,1, 60,3, 106,8, 110,6, 126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 140,8, 156,0, 158,3.
FAB MS (%): 297 (rodičovský + 1, 100), 197 (28), 113 (73).
Analýza vypočteno pro CigH24N4.3HCl.l/2H->0: C 52,12, H 6,80, N 13,51. nalezeno: C 52,05, H 7,00, N 13,07.
Příklad 110
6-{4-[2-(4-Benzensulfonylpiperazin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití N-benzensulfonylpiperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 93 %) ve formě hydrochloridové soli.
’Η-NMR (CDCIj, δ): 2,60 (m,6H), 2,74 (m, 2H), 3,04 (m, 4H), 4,64 (bs, 2H), 6,44 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,48 (t, J = 8, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,73 (m, 2H), 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDCIj, δ): 33,0, 45,8, 51,9, 59,4, 106,9, 110,4, 126,7, 127,6, 128,6, 128,8, 132,6, 135,0,138,4, 140,0,156,0, 158,0.
FAB MS (%): 423 (rodičovský + 1,25), 167 (25), 149 (100), 113 (22).
Analýza vypočteno pro C2jH26N4O2S.2HC1.5/4H2O: C 53,33, H 5,94, N 10,82. nalezeno: C 53,33, H 5,92, N 10,45.
Příklad 111
6-{4—[2-(4~Metansulfonylpiperazin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití N-metansulfonylpiperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 15 %) ve formě hydrochloridové soli.
'H-NMR (CDCIj, δ): 2,61 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,23 (m, 4H), 4,49 (bs, 2H), 6,42 (d, J = 8,1H), 7,04 (d, J = 7,1H), 7,23 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8,1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDCIj, δ): 33,1, 33,9, 45,8, 52,2, 59,6, 106,9, 110,6, 126,8, 128,8, 137,6, 138,3, 140,3, 155,8, 158,1.
-68CZ 291647 B6
MS (%): 361 (rodičovský + 1, 17), 149(100), 135 (54), 119 (89), 103 (48).
Analýza vypočteno pro C18H24N4O7S.2HCI: C 49,88, H 6,05, N 12,93. nalezeno: C 50,11, H 6,08, N 11,69.
Příklad 112
6-{4-[2-(2,6-Dimetylpiperazin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin (viz schéma 2)
A. 2-(2,5-Dimetylpyrrolyl-6-(4-formylfenyl)pyridin
Do jednolitrové baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem dusíku se předloží 20,0 g (79,6 mmol) 6-brom-2-(2,5-dimetylpyrrolyl)pyridinu, 11,9 g (79,6 mmol)
4-formylfenylboronové kyseliny, 33,8 g (300 mmol) uhličitanu sodného, 1 g (0,8 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), 370 ml etanolu a 40 ml vody. Reakční směs se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku a nalije do vody. Vodná směs se extrahuje etylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a etylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 21,0 g (95,5 %) produktu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 106 až 108 °C.
'H-NMR (CDC13, δ): 2,21 (s, 6H), 5,94 (s, 2H), 7,22 (d, J = 8, 1H), 7,82 (d, J = 8, 1H), 7,93 (t, J = 8,1H), 7,98 (m, 2H), 8,22 (m, 2H), 10,07 (s, IH).
13C-NMR (CDC13, δ): 13,4, 107,2, 119,0, 120,9, 127,4, 128,6, 130,1, 136,6, 138,8, 155,2, 191,9.
APCI MS (%): 277 (rodičovský + 1,100).
B. 2-(2,5-Dimetylpyrrolylj-6-(4-(kyanometyl)fenyl)pyridin
Do dvoulitrové baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 17,1 g (152 mmol) terc.butoxidu draselného a 250 ml suchého 1,2-dimetoxyetanu (DME). Reakční směs se ochladí na -60 °C a během 5 minut se k ní přikape roztok 16,2 g (83 mmol) toluensulfonylmetylizokyanidu ve 250 ml DME. Výsledná směs se 5 minut míchá a během 10 minut se kní přikape roztok 21,0 g (76 mmol) 2-(2,5-dimetyIpyrrolyl)-6-(4formylfenyl)pyridinu v 500 ml DME. V míchání se pokračuje 1 hodinu při -60 °C, načež se k výsledné směsi přidá 250 ml metanolu. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, 20 minut zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří. Zbytek se vyjme do vody a 8 ml kyseliny octové. Vzniklá směs se extrahuje metylenchloridem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a metylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 16,8 g (77 %) pevné látky o nízké teplotě tání.
'H-NMR (CDC13, δ): 2,21 (s, 6H), 3,80 (s, 2H), 5,93 (s, 2H), 7,16 (d, J = 8, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,1H), 7,89 (t, J = 8,1H), 8,08 (m, 2H).
APCI MS (%): 287 (rodičovský + 1, 100).
C. 2-(2,5-Dimetylpyrrolyl)-6-(4-(karboxymetyl)fenyl)pyridin
Do dvoulitrové baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 16,8 g (58,5 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-(4-(kyanometyl)fenyJ)pyridinu a 500 ml etanolu. Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku a během 2 hodin se k ní přikape 1400 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se další 2 hodiny
-69CZ 291647 B6 zahřívá ke zpětnému toku, odpaří na malý objem, okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (chlazení ledem) na pH 1 a extrahuje etylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se světle žlutá pevná látka o nízké teplotě tání (16,9 g, 94 %).
’Η-NMR (CDC13, 5): 2,20 (s, 6H), 3,69 (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 7,13 (d, J = 8, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8, 1H), 7,86 (t, J = 8,1H), 8,03 (m, 2H).
’3C-NMR (CDC13, δ): 13,4, 40,7, 106,9, 118,2, 119,9, 127,1, 128,6, 129,8, 134,5, 137,4, 138,6, 151,6, 156,3, 177,4.
APCI MS (%): 307 (rodičovský + 1,100).
D. 2-(2,5-Dimetylpyrrolyl)-6-(4-((2,6-dimetyl-4-terc.butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)metyl)fenyl)pyridin
Do lOOml buňky s kulatým dnem vybavené přívodem plynného dusíku se předloží 500 mg (1,6 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-(4-(karboxymetyI)fenyl)pyridinu, 350 mg (1,6 mmol) 2,6-dimetyl-4-terc.butoxykarbonylpiperazinu, 626 mg (3,2 mmol) N-etyl-N-3-dimetylaminopropylkarbodiimidu, 996 mg (8,1 mmol) 4-dimetylaminopyridinu a 10 ml suchého dimetylformamidu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a nalije do vody. Vodná směs se extrahuje etylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi metanolu a metylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 817 mg (100 %) produktu ve formě pěny.
’Η-NMR (CDC13, δ): 1,23 (d, J = 7, 6H), 1,44 (s, 9H), 2,19 (s, 6H), 2,8 (m, 4H), 3,76 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,12 (d, J = 8,1H), 7,33 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8,1H), 7,85 (t, J = 8,1H), 8,01 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 13,4, 19,8, 21,0, 28,2, 40,8, 44,8, 45,9, 48,1, 48,9, 79,9, 106,9, 118,1, 119,7,127,2,128,5,128,9, 136,4,136,9,138,5,151,6, 155,2,156,3,169,8.
APCI MS (%): 503 (rodičovský + 1,40), 447 (100), 403 (55).
E. 6-(4-((2,6-Dimetyl)piperazin-l-yl)metyl)fenyl)pyridin-2-ylamin
2-(2,5-Dimetylpyrrolyl)-6-(4-((2,6-dimetyI-4-terc.butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)metyl)fenyl)pyridin se odblokuje nejprve způsobem popsaným v příkladu 1F za použití nejprve hydrochloridu hydroxylaminu a poté způsobem popsaným v příkladu 2 za použití trifluoroctové kyseliny v metylenchloridu. Získá se 455 mg (88 % celkem) produktu ve formě pěny.
’Η-NMR (CDC13, δ): 1,28 (d, J = 7, 6H), 2,8 (m, 4H), 3,74 (s, 2H), 4,55 (m, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8,1H), 7,30 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8,1H), 7,86 (m, 2H).
’3C-NMR (CDC13, δ): 40,5, 44,0, 48,2, 50,1, 107,2, 110,4, 126,9, 128,7, 135,7, 138,0, 138,3, 155,3,158,4, 170,0.
IR(KBr, cm’’): 1620 (C = 0).
APCI MS (%): 325 (rodičovský + 1,100).
F. 6-{4-[2-(2,6-Dimetylpiperazin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
-70CZ 291647 B6
6-(4-((2,6-Dimetyl)piperazin-l-yl)metyl)fenyl)pyridin-2-ylamin se redukuje způsobem popsaným v příkladu 124B za použití boranu a metylsulfidu. Získá se produkt (výtěžek 8 %) ve formě hygroskopické pevné látky jako hydrochloridová sůl.
'H-NMR (CDC13, 5): 1,13 (d, 6H), 2,53 (m, 2H), 2,68 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 4,49 (bs, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7,1H), 7,19 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 17,6, 28,7, 49,8, 53,6, 54,2, 106,8, 110,6, 126,9, 128,6, 137,5, 138,3,
141,1, 155,9, 158,1.
MS (%): 311 (rodičovský + 1, 14), 167 (23), 149 (100).
HRMS vypočteno pro C19H27N4: 311,2236. nalezeno: 311,2236.
Příklad 113
6-{4-[2-(2,6-Dimetyl-4-metylaminopiperidin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 112 se za použití 4-terc.butoxykarbonylamino-2,6-dimetylpiperidinu, kopulací s 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-(4-(karboxymetyl)fenyl)pyridinem vyrobí produkt v 75% výtěžku. Tento produkt se dále redukuje reakcí s boranmetylsulfidem v refluxujícím tetrahydrofuranu, čímž se získá produkt v 17% výtěžku. Z této sloučeniny se deprotekcí působením hydrochloridu hydroxylaminu v refluxujícím etanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hydrochloridové soli jako hygroskopické pevné látky (výtěžek 85 %).
'H-NMR (CDCI3, δ): 1,06 (m, 6H), 1,23 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,53 (m, 1H), 2,7 -2,9 (m, 6H), 4,51 (bs,2H), 6,41 (d, J= 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8,1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDCi3, 5): 11,4, 21,3, 32,4, 35,4, 36,6, 40,1, 48,7, 50,8, 51,1, 52,0, 106,9, 110,7, 126,8,129,0, 137,5, 138,3, 141,3, 156,1, 158,2.
APCI MS (%): 339 (rodičovský + 1,100).
Analýza vypočteno pro C2iH3oN4.3HC1.1/2CH2C12.9/4(C4HioO): C 55,75, H 8,67, N 8,53. nalezeno: C 55,66, H 8,21, N 8,02.
Příklad 114
6-{4-[2-(4-Cyklohexylpiperazin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 112 se za použití N-cyklohexylpiperazinu, kopulací s 2—(2,5—dimetylpyrrolyl)-6-(4-(karboxymetyl)fenyl)pyridinem vyrobí produkt v 100% výtěžku. Tento produkt se dále redukuje reakcí s boranmetylsulfidem v refluxujícím tetrahydrofuranu, čímž se získá produkt v 97% výtěžku. Z této sloučeniny se deprotekcí působením hydrochloridu v hydroxylaminu v refluxujícím etanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hydrochloridové soli (výtěžek 98 %).
'H-NMR (CDC13, δ): 1,09 (m, 6H), 1,75 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,59 (m, 10H), 2,83 (m, 2H), 4,53 (bs, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 8, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,43 (t, J = 8,1H), 7,81 (m, 2H).
-71 CZ 291647 B6 13C-NMR (CDC13, δ): 25,5, 25,9, 28,5, 33,0. 48,5, 53,2, 60,0, 63,1, 106,5, 110,3, 126,4, 128,5,
137,2, 137,9, 140,5, 155,6, 157,8.
APCI MS (%): 365 (rodičovský + 1, 100).
Analýza vypočteno pro GsHjjN^HCl.lMHjO.lMíC^oOýlMCHjCb: C 56,21, H 7,49, N 10,81. nalezeno: C 56,12, H 7,83, N 10,44.
Příklad 115
6-{4-[2-(Adamantan-l-ylamino)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 112, při němž se pro kopulaci s 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-(4(karboxymetyl)fenyl)pyridinem použije 1-aminoadamantanu a následným odblokováním působením hydrochloridu hydroxylaminu a redukcí boran/metylsulfídem, se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 89,5 %) o teplotě tání 200 až 220 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
'H-NMR (CDCl3, δ): 1,58 (bs, 12H), 2,02 (bs, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 4,54 (bs, 2H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8,1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDCIj, δ): 29,6, 36,7, 36,8,41,7,42,6, 50,5, 106,9, 110,7, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3, 140,7,156,0, 158,3.
FAB MS (%): 348 (rodičovský + 1,44), 135 (100).
Analýza vypočteno pro C23H29N3.2HC1.3/2HO.l/2(C4H10O): C 61,98, H 8,11, N 8,67. nalezeno: C 61,95, H 7,90, N 8,69.
Příklad 116
6-{4-[2-(Adamantan-2-ylamino)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 112, při němž se pro kopulaci s 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-(4(karboxymetyl)fenyl)pyridinem použije 2-aminoadamantanu a následným odblokováním působením hydrochloridu hydroxylaminu a redukcí boran/metylsulfidem, se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 98 %) o teplotě tání 215 až 230 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
'H-NMR (CDCI3, δ): 1,43 (m, 2H), 1,67 (bs, 4H), 1,81 (m, 8H), 2,72 (bs, 1H), 2,85 (m, 4H), 4,53 (bs, 2H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,45 (t, J= 8, 1H), 7,83 (m,2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 27,5, 27,8, 31,3, 32,0, 37,6, 37,9, 48,1, 106,8, 110,7, 126,8, 128,9, 137,6,
138,3, 141,0, 156,1, 158,2.
FAB MS (%): 348 (rodičovský + 1, 80), 135 (100).
Analýza vypočteno pro C23H29N3.2HC1.7/4H20.3/4(C4HioO): C 61,53, H 8,34, N 8,28. nalezeno: C 61,55, H 8,12, N 8,01.
-72CZ 291647 B6
Příklad 117
6-{4-[2-(Indan-2-ylamino)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
A. 6-(4-(2-Aminoetyl)fenyl-2-(2,5-dimetylpynOlyl)pyridin
Do 250ml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 3,04 g (10,59 mmol) 6-(4-(kyanometyl)fenyl-2-(2,5-dimetylpynOlyl)pyridinu, 100 ml suchého tetrahydrofiiranu a 53 ml (53 mmol) l,0M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 40 hodin zahřívá ke zpětnému toku, přičemž se k ní po 24 hodinách přidá 20 ml roztoku lithiumaluminiumhydridu. Reakční směs se ochladí, opatrně rozloží vodou a rozdělí mezi 0,05M vodný hydroxid sodný a etylacetát. Organická vrstva se promyje vodou a extrahuje kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva se promyje vodou, vodným roztokem hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 10 a extrahuje etylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se olejovitý produkt (1,37 g, 43 %), kterého se použije bez dalšího přečištění.
’Η-NMR (d, CDC13, 8): 1,6 (br, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,80 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,10 (d, J = 8,1H), 7,28 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,98 (m, 2H).
MS (APC1) (%): 292 (100, rodičovský + 1).
B. 6-{4-[2-(Indan-2-ylamino)etyl]fenyl}pyrídin-2-ylamin
Olejovitý produkt získaný podle předchozího odstavce se reduktivně aminuje 2-indanonem za použití natriumkyanborhydridu v metanolu při teplotě místnosti, čímž se získá produkt v 17% výtěžku. Tento produkt se následně odblokuje působením hydrochloridu hydroxylaminu v refluxujícím etanolu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 82,5 %) o teplotě tání 60 až 70 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
'H-NMR (CDClj, δ): 2,72 (AB, 2H), 2,91 (ddd, J = 6,6, 7, 38, 4H), 3,14 (AB, 2H), 3,64 (kvintet, J = 7, 1H), 4,56 (bs, 2H), 6,40 (dd, J = 0,4, 8, 1H), 7,04 (dd, J = 0,6, 7, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,27 (m, 2H), 7,46 (dt, J = 0,4, 8, 1H), 7,85 (m, 2H).
nC-NMR (CDClj, 6):36,1, 39,9, 49,4, 59,5, 107,0, 110,8, 124,7, 126,4, 127,0, 128,9, 137,8,
138,4, 140,4,141,5, 156,0,158,3.
FAB MS (%): 330 (rodičovský + 1, 100), 197 (42), 132 (43), 117 (80).
Analýza vypočteno pro C22H23N3.2HCl.2H2O: C 60,27, H6,67, N 9,58. nalezeno: C 60,35, H 6,48, N 10,00.
Příklad 118
6-(4-(2-Aminoetyl)fenyIpyridin-2-ylamin
Odblokováním sloučeniny z příkladu 117A za použití hydrochloridu hydroxylaminu v refluxujícím etanolu se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 56 %) o teplotě tání 73 až 83 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
'H-NMR (DMSO-dí, δ): 2,95 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 4,0 (bs, 4H), 6,96 (d, J = 9, 1H), 7,21 (d, J = 7, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,8 - 8,0 (m, 3H).
-73CZ 291647 B6 13C-NMR (DMSO-d6, 8):25,4, 32,8, 40,4, 67,8, 110,0, 111,8, 127.5, 129,9, 140,3, 143,8,
146,3,155,3.
FAB MS (%): 214 (rodičovský + 1, 54), 135 (49), 119 (100), 103 (49).
HRMS vypočteno pro C13HI6N3 (rodičovský + 1): 214,1344. nalezeno: 214,1351.
Příklad 119
6-{4-[2-(Bis-pyridin-3-ylmetylamino)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Ze sloučeniny z příkladu 117A se reduktivní aminací pyridin-3-karboxaldehydem za použití natriumkyanborhydridu v metanolu a následným odblokováním působením hydrochloridu hydroxylaminu v refluxujícím etanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 63 %), jako hygroskopická pevná látka, ve formě hydrochloridové soli.
’Η-NMR (CDC13, 8): 2,72 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,61 (s,4H), 6,46 (d, J = 8, 1H), 6,97 (d, J = 7, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 8,41 (m,4H).
13C-NMR (CDC13, δ): 29,7, 53,4, 54,9, 107,7, 110,6, 123,6, 126,9, 129,0, 134,8, 136,6, 139,1,
140,9,148,3, 149,6, 154,8,158,0.
MS (%): 396 (rodičovský + 1,100).
HRMS vypočteno pro C25H26N5 (rodičovský + 1): C 396,2188. nalezeno: 396,2155.
Příklad 120
6-{4-[2-(Bis-pyridin-4-ylmetylamino)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 119 se za použití pyridin-4-karboxaldehydu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 75 %) o teplotě tání 150 až 163 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
’Η-NMR (CDC13, δ): 2,70 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,60 (s, 4H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,16 (m, 4H), 7,46 (t, J = 8,1H), 7,81 (m, 2H), 8,46 (m, 4H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,4, 55,4, 57,3, 107,0, 110,6, 123,3, 126,7, 128,9, 137,7, 138,3, 140,3,
148,4, 149,7, 155,7, 158,2.
MS (%): 396 (rodičovský + 1,100).
HRMS vypočteno pro C25H26N5 (rodičovský + 1): C 396,2188. nalezeno: 396,2152.
Příklad 121
N-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-N-(l-benzylpiperidÍn-4-yl)acetamid
Způsobem popsaným v příkladu 117 se za použití N-benzyl-4-piperidonu a natriumkyanborhydridu v metanolu a následnou acetylací acetylchloridem za použití trietylaminu v metylenchloridu a odblokování působením hydrochloridu hydroxylaminu v refluxujícím
-74CZ 291647 B6 etanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 44 %) o teplotě tání 60 až 70 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
'H-NMR (CDCIj, δ): 1,8 - 1,9 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,50 (s, 2H), 4,59 (bs, 2H), 6,42 (t, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 7, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,45 (dt, J = 7, 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 14,2, 14,7, 22,1, 22,2, 30,0, 30,8, 35,5, 37,6, 43,8, 46,0, 53,0, 53,1, 62,9, 63,0, 107,1, 107,2, 110,8, 126,9, 128,1, 128,2, 128,7, 128,9, 129,2, 129,3, 137,0, 137,7, 137,8,
138,3, 138,4, 138,6, 140,2, 155,7, 156,1,158,2,158,3, 170,2, 170,7.
FAB MS (%): 429 (rodičovský + 1, 44), 91 (100).
HRMS vypočteno pro C27H33N4O (rodičovský + 1): C 429,2654. nalezeno: 429,2669.
Příklad 122
6-[4-(4-Mety lpiperazin-1 -ylmetyi)feny 1] pyridin-2-y lamin
Z (6-(4-formylfenyl)-2-(2,5-dimetylpyrrolyl)pyridinu (z příkladu 112) se za použití N-metylpiperazinu a natriumkyanborhydridu v metanolu vyrobí produkt ve výtěžku 43 %. Tento produkt se poté odblokuje působením hydrochloridu hydroxylaminu v refluxujícím etanolu, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 78 %) o teplotě tání 240 až 250 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
'H-NMR (CDClj, δ): 2,24 (s, 3H), 2,4- 2,5 (m, 8H), 3,49 (s, 2H), 4,66 (bs, 2H), 6,36 (d, J = 8, 1H), 7,00 (d, J = 7, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,41 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, δ): 46,0, 53,0, 55,1, 62,7, 107,0, 110,7, 126,7, 129,4, 138,3, 138,6, 156,0,
158,4.
FAB MS (%): 283 (rodičovský + 1, 82), 244 (45), 183 (100).
Analýza vypočteno pro C17H22N4.3HCl.2H2O: C 47,73, H 6,83, N 13,10. nalezeno: C 47,85, H 6,78, N 12,92.
Příklad 123
3-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)benzyl]-3-azabicyklo[3.1,0]hex-6-ylamin
Pracuje se způsobem popsaným v příkladu 122, přičemž se pro reduktivní aminaci použije 6-(terc.butoxykarbonylamino)-3-azabicyklo[3.1.0]hexanu. Získá se produkt v 66% výtěžku, který se odblokuje odstraněním terc.butoxykarbonylskupiny působením trifluoroctové kyseliny v metylenchloridu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 75 %) o teplotě tání 189 až 192 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
‘H-NMR (CDCh, δ): 1,28 (bs, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,51 (bs, 1H), 2,85 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,61 (bs), 6,38 (d, J = 8,1H), 6,90 (d, J = 7,1H), 7,23 (m, 2H), 7,39 (t, J = 8,1H), 7,66 (m, 2H).
,3C-NMR (MeOD4, δ): 25,2, 32,1, 54,4, 58,9, 107,3, 110,9, 126,7, 128,8, 138,4, 138,5, 139,4, 156,0, 158,5.
-75CZ 291647 B6
FAB MS (%): 281 (rodičovský + 1, 97), 212 (30), 183 (100).
Analýza vypočteno pro C17Hi9N4.3HCl.l/2H,O: C 70,56, H 7,31, N 19,36. nalezeno: C 70,76, H 7,15, N 19,17.
Příklad 124
6-{4-[2-(Biscyklohexylmetylamino)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin (postup podle schématu 2)
A. N,N-Dibenzyl(4-bromfenyl)acetamid
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené přívodem plynného dusíku se předloží 1,075 g (5 mmol) 4-bromfenyloctové kyseliny, 0,961 ml (5 mmol) dibenzylaminu, 20 ml suchého acetonitrilu, 10 mg 1-hydroxybenzotriazolu, 959 mg (5 mmol) EDAC a 1,74 ml (12,5 mmol) trietylaminu. Reakční směs se 36 hodin míchá při teplotě místnosti, nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje etylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vodným citrátem, vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 2,0 g (100 %) produktu ve formě oleje, kterého se použije přímo.
‘H-NMR (CDClj, 5): 3,705 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 7,1 - 7,4 (m, 14H).
13C-NMR (CDCIj, 5):40,1, 48,5, 50,2, 120,9, 126,3, 127,5, 127,8, 128,3, 128,6, 129,1, 130,7, 130,8, 131,7, 134,0, 136,2, 137,1, 171,1.
MS (%): 393/395 (rodičovský + 1,98/100).
B. N,N-Dibenzyl-2-(4-bromfenyl)etanamin
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem dusíku se předloží olej získaný v předchozím stupni (5 mmol), 25 ml suchého tetrahydrofuranu a 7,5 ml (15 mmol) 2,0M roztoku boran/metylsulfidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří. Zbytek se vyjme do 25 ml etanolu a etanolický roztok se smísí s 1 g uhličitanu sodného a 1 g fluoridu česného. Vzniklá směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří. Zbytek se vyjme do směsi vody a etylacetátu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získaného oleje (1,75 g, 92 %) se použije přímo.
'H-NMR (CDC13, 5): 2,70 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,65 (s, 4H), 6,95 (d, J = 8, 1H), 7,2-7,4 (m, 13H).
13C-NMR(CDCI3, 5): 33,0, 54,8, 119,6, 126,9, 128,2, 128,7, 130,7, 131,2, 139,563, 139,635.
MS (%): 380/382 (rodičovský + 1, 95/100).
C. 2-(2,5-Dimetylpyrrol-l-yl)-6-(4-(2-(N,N-dibenzylamino)etyl)fenyl)pyridin
Do lOOml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené šeptem a přívodem dusíku se předloží 1,75 g (4,60 mmol) N,N-dibenzyI-2-(4-bromfenyl)etanaminu a 16 ml suchého eteru. Výsledný roztok se ochladí na -70 °C a během 5 minut se kněmu přikape 3,45 ml 1,6M roztok (5,53 mmol) butyllithia v hexanech. Reakční směs se 5 minut míchá při -70 °C, poté zahřeje na teplotu místnosti a během 3 minut se k ní přidá roztok 0,950 g (5,53 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrol-lyl)pyridinu v 5 ml suchého eteru. Reakční směs se 6 hodin míchá při teplotě místnosti, přičemž se zabarví do tmavooranžova a poté do tmavočervena, načež se rozloží vodným chloridem amonným. Organická vrstva se zředí etylacetátem, oddělí, promyje vodným chloridem amonným
-76CZ 291647 B6 a vodným chloridem sodným, 14 hodin suší síranem sodným na vzduchu (aby se umožnila oxidace pyridinu vzduchem) a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 10% etylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě oleje (860 mg, 40 %).
’Η-NMR (CDCIj, δ): 2,45 (s, 6H), 2,94 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 3,84 (s, 4H), 6,18 (s, 2H), 7,24 (d, J = 8, 1H), 7,3 - 7,5 (m, 12H), 7,83 (d, J = 8, 1H), 7,92 (t, J = 8, 1H), 8,17 (m, 2H).
13C-NMR (CDCIj, δ): 13,8, 33,5, 55,1, 58,5, 107,3, 118,2, 119,7, 127,0, 128,4, 128,8, 128,9, 129,1, 129,5, 138,7, 139,85, 142,4, 151,8, 157,0.
MS (%): 472 (rodičovský + 1, 100).
D. 2-(2,5-Dimetylpyrrol-l-yl)-6-(4-(2-aminoetyl)fenyl)pyridin
Do lOOml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené šeptem a přívodem dusíku se předloží 860 mg (1,826 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)-6-(4-(2-(N,N-dibenzylamino)etyl)fenyl)pyridinu, 576 mg (9,13 mmol, 5 ekvivalentů) mravenčanu amonného, 20 ml etanolu a 100 mg 10% palladia na uhlíku. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, přidá se k ní další dávka mravenčanu amonného a palladia a v refluxování se pokračuje další 1 hodinu. Reakční směs se ochladí a přefiltruje přes celit za použití etanolu a metylenchloridu a filtrát se odpaří. Zbytek se vyjme do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a etylacetátu. Vodná vrstva se reextrahuje etylacetátem. Organická vrstva se oddělí a promyje vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a odpaří. Surového oleje (430 mg, 81 %) se použije přímo.
’Η-NMR (CDCIj, δ): 2,20 (s, 6H), 2,4 (bs, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,09 (d, J = 8, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8, 1H), 7,82 (t, J = 8, 1H), 7,99 (m, 2H).
13C-NMR (CDCIj, δ): 14,2, 39,3, 43,2, 60,4, 106,9, 118,1, 119,7, 127,0, 129,3, 136,5, 138,6, 141,0, 151,6, 156,7.
MS (%): 292 (rodičovský + 1,100).
E. 2-(2,5-Dimetylpyrrol-l-yl)-6-{4-[2-(biscyklohexylmetylamino)etyl]fenyl}pyridin
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené přívodem dusíku se předloží 215 mg (0,739 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)-6-(4-(2-aminoetyl)fenyl)pyridinu, 179 μΐ (1,48 mmol) cyklohexankarboxaldehydu, 7 ml metanolu a 93 mg (1,48 mmol) natriumkyanborhydridu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, nalije do zředěného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje etylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi etylacetátu a hexanu, jako elučního činidla. Získá se 134 mg produktu (37,5 %) ve formě oleje.
’Η-NMR (CDCIj, δ): 0,84 (m, 4H), 1,20 (m, 6H), 1,40 (m, 2H), 1,69 (m, 6H), 1,78 (m, 2H), 2,2 (m, 6H), 2,24 (s, 6H), 2,63 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8, 1H), 7,85 (t, J = 8,1H), 8,01 (m, 2H).
13C-NMR (CDCIj, δ): 13,5, 26,3, 27,0, 31,9, 33,5, 36,4, 57,2, 62,4, 106,9, 118,0, 119,5, 126,8, 128,7, 129,3, 135,9, 138,5, 143,0, 151,6, 157,0.
MS (%): 484 (rodičovský + 1,100).
F. 6-{4-[2-(Biscyklohexylmetylamino)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
-77CZ 291647 B6
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem dusíku se předloží 134 mg (0,277 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)-6-{4-[2--(biscykIohexylmetylamino)etyl]fenyl} pyridinu, 96 mg (1,387 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu, 1 ml vody a 5 ml etanolu. Reakční směs se 35 hodin zahřívá na 80 °C, ochladí a nalije do zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se promyje etylacetátem, 1M roztokem hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 11 a extrahuje etylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a odpaří. Olejovitý zbytek se vyjme do eteru. Produkt se vysráží přídavkem 1M chlorovodíku v eteru a shromáždí (68 mg, 51 %) ve formě zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 75 až 85 °C.
'H-NMR (CDCIj, 8): 0,81 (m, 6H), 1,24 (m, 6H), 1,38 (m, 2H), 1,66 (m, 6H), 1,74 (m, 2H), 2,17 (d, J = Ί, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 4,55 (bs, 2H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDCIj, 8): 26,3, 27,0, 31,9, 33,4, 36,4, 57.2, 62,4, 106,8, 110,7, 126,7, 129,0, 137,2,
138,3, 142,0, 156,2, 158,3.
MS (%): 406 (rodičovský + 1, 100).
Analýza vypočteno pro C27H39N3.2HCl.2H7O: C 63,02, H8,81, N 8,17. nalezeno: C 62,54, H 8,92, N 8,56.
Příklad 125
6-{4-[2-(4-Fenylbutylamino)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
A. N-(2-(2,5-DimetylpyrTol-l-yl)-6-etyl]fenyl}pyridyl-(3-fenylbutyramid)
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené přívodem dusíku se předloží 200 mg (0,687 mmol) 2-(2,5-dímetylpyrrol-l-yl)-6-(4-(2-aminoetyl)fenyl)pyridinu (příklad 100D), 113 mg (0,687 mmol) 3-fenylmáselné kyseliny, 132 mg (0,687 mmol) EDAC, 10 mg N-hydroxybenzotriazolu, 5 ml suchého acetonitrilu a 211 μΐ (1,51 mmol) trietylaminu. Reakční směs se 12 hodin míchá při teplotě místnosti, nalije do zředěného vodného citrátového roztoku a extrahuje etylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získaného žlutého oleje (300 mg, 100 %) se použije přímo.
'H-NMR (CDCIj, 8): 1,28 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,61 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 3,51 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,1-7,4 (m, 8H), 7,70 (d, J = 8,1H), 7,85 (t, J = 8, 1H), 8,00 (m, 2H).
13C-NMR(CDC13, 8): 13,5,27,1,35,2, 35,5, 35,8, 40,4,107,0, 118,2,119,8,125,9,127,2,128,4,
128,5, 128,6, 129,2, 136,7, 138,0, 140,5, 141,5, 151,7,156,6, 172,8.
MS (%): 438 (rodičovský + 1,100).
B. 2-(2,5-Dimetylpyrrol-l-yl}-6-{4-[2-(4-fenylbutyl)etyl]fenyl}pyridin
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem dusíku se předloží 300 mg (0,687 mmol) N-(2-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)-6-etyl)fenyl)pyridyl)-(3-fenylbutyramidu), 10 ml suchého tetrahydrofuranu a 1,0 ml (2,06 mmol) 2,0M roztoku boran/metylsulfidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 20 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří. Zbytek se vyjme do 40 ml etanolu. Etanolický roztok se smísí s 1 g uhličitanu sodného a 0,5 g fluoridu česného. Výsledná směs se 40 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří. Zbytek se vyjme do směsi etylacetátu a vody. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a vodným
-78CZ 291647 B6 roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi metanolu a metylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě pevné látky s nízkou teplotou tání (13 mg, 4,5 %).
'H-NMR (CDC13, δ): 1,67 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,58 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 5,91 (s, 2H). 7,1 - 7,3 (m, 8H), 7,66 (d, J = 8, 1H), 7,82 (t, J = 8, 1H), 7,96 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 13,4, 26,1, 28,6, 33,8, 35,3, 47,9, 49,0, 107,0, 118,2, 119,9, 126,0, 127,4,
128,3, 128,4, 129,1, 138,2, 138,6, 141,4, 151,7, 156,4.
MS (%): 424 (rodičovský + 1,100).
C. 6-{4-[2-(4-Fenylbutylamino)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Do 1 OOml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem dusíku se předloží 13 mg (0,0307 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)-6-{4-[2-(4-fenylbutyl)etyl]fenyl}pyridinu, 21 mg (0,307 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu, 4 ml etanolu a 1 ml vody. Reakční směs se 40 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a nalije do vody. Vodná směs se extrahuje etylacetátem. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se vyjme do eteru a po přídavku 1M chlorovodíku v eteru se vyloučí sraženina. Získá se hygroskopická pevná látka (3 mg, 23 %).
'H-NMR (CDC13, δ): 1,49 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 2,84 (m, 4H), 4,54 (bs, 2H), 6,42 (d, J = 8,1H), 7,03 (d, J = 7,5, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,24 (m, 5H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 29,1, 29,6, 35.8, 35,9, 49,6, 50,9, 106,9, 110,8, 125,6, 126,9, 127,1, 128,2, 128,4,128,9, 138,3, 140,5,142,4,156,1,158,2.
MS (%): 346 (rodičovský + 1,100).
Příklad 126
6-{4-[2-(5-Fenylpentylamino)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 100A se za použití 4-fenylpentanové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (45% výtěžek v posledním stupni) ve formě pevné látky o teplotě tání 60 až 70 °C.
'H-NMR (CDC13, δ): 1,31 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 2,58 (m, 4H), 2,87 (m, 4H), 4,49 (bs, 2H), 6,42 (d, J = 8,1H), 7,04 (d, J = 7,1H), 7,14 (m, 2H), 7,24 (m, 5H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR(CDC13, δ): 26,9, 29,6, 31,3, 35,8, 49,6, 50,9,106,9,110,7, 125,6,126,9,128,2,128,4, 128,9, 137,8, 138,3, 142,6, 158,2.
MS (%): 360 (rodičovský + 1,100).
Příklad 127
6-{4-[3-(l,2,3,4-Tetrahydronaftalen-2-ylamino)propyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
-79CZ 291647 B6
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 2-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)-6-(4-(3-aminopropyl)fenyl)pyridinu získaného podle příkladu 100 za použití 3-(4-bromfenyl)propionové kyseliny, jako výchozí látky. Tato látka se vyrobí následujícím postupem: Do 500ml baňky s kulatým dnem vybavené kapací nálevkou a přívodem dusíku se předloží 45 ml kyseliny mravenčí, která se ochladí na 0 °C, načež se k ní přikape 67 ml trietylaminu. Výsledný roztok se zahřeje na teplotu místnosti, načež se kněmu přidá 9,25 g (50 mmol) 4-brombenzaldehydu a 7,21 g (50 mmol) Meldrumovy kyseliny. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 95 °C a 2 hodiny na 95 až 100 °C, ochladí a nalije do směsi ledu a vody. Vodná směs se okyselí 6M kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a nechá stát 14 hodin při 0 °C. Vyloučená sraženina se shromáždí, promyje vodou a vyjme do etylacetátu. Etylacetátový roztok se extrahuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se promyje etylacetátem, okyselí 6M kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a poté extrahuje etylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se pevná látka (4,56 g, 40 %).
'H-NMR (CDClj, δ): 2,66 (t, J = 7, 2H), 2,92 (t, J = 7,2H), 7,1 (m, 2H), 7,45 (m, 2H).
nC-NMR (CDC13, δ): 29,9,35,3, 120,2, 130,0, 131,6, 139,0, 178,8.
Další stupně reakce se provedou za podmínek popsaných v příkladu 124, čímž se získá 2-(2,5dimetylpyrrol-l-yl)-6-(4-(3-aminopropyl)fenyl)pyridin, který se poté transformuje následujícím postupem: Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené přívodem dusíku se předloží 300 mg (0,984 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)-6-(4-(3-aminopropyl)fenyl)pyridinu, 156 μΐ (1,18 mmol) l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-onu, 7 ml metanolu a 74 mg (1,18 mmol) natriumkyanborhydridu a poté 3 ml 1M chlorovodíku v metanolu. Reakční směs se 6 hodin míchá při teplotě místnosti, nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje etylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi metanolu a metylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-{4-[3-(l,2,3,4tetrahydronaftalen-2-ylamino)propyl]fenyl}pyridin ve formě oleje (120 mg, 28 %).
'H-NMR (CDC13, δ): 1,70 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 2,205 (s, 6H), 2,7 - 2,9 (m, 6H), 3,04 (m, 3H), 3,6 (bs, 1H), 5,92 (s, 2H), 7,0 - 7,2 (m, 5H), 7,27 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,1H), 7,84 (t, J = 8, 1H), 7,96 (m, 2H).
I3C-NMR (CDC13, δ): 13,5, 27,9, 28,4, 30,5, 33,2, 45,9, 54,0, 106,9, 118,1, 119,6, 125,8, 126,0, 127,0, 128,6, 128,8, 129,3, 134,2, 138,6, 142,9, 151,6, 156,8.
MS (%): 436 (rodičovský + 1,100).
Výsledný olej se vyjme do 5 ml etanolu a 1 ml vody a vzniklá směs se během 36 hodin při 80 °C nechá reagovat s 96 mg (1,38 mmol, 5 ekvivalentů) hydrochloridu hydroxylaminu. Reakční směs se ochladí, nalije do zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové a promyje etylacetátem. Vodná vrstva se 1M roztokem hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 10 a extrahuje etylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se produkt ve formě oleje (65 mg, 66 %), který se za použití chlorovodíku v eteru převede na hydrochloridovou sůl o teplotě tání 120 až 130 °C.
'H-NMR (CDCI3, δ): 1,57 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,6- 3,0 (m, 9H), 4,58 (bs, 2H), 6,40 (d, J = 8,1H), 7,0 - 7,1 (m, 5H), 7,25 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 28,1, 29,6, 31,9, 33,5, 36,8, 46,6, 53,6, 106,9, 110,7, 125,7, 125,8, 126,8, 128,6,128,7, 129,4, 135,3, 136,3, 137,4, 138,4, 142,6, 156,1,158,3.
MS (%): 358 (rodičovský + 1, 100).
-80CZ 291647 B6
Analýza vypočteno pro C24H27N3.2HCI.2/3H2O: C 65,15, H 6,91, N 9.50. nalezeno: C 65,01, H 7,10, N 9,22.
Příklad 128
6-{4-[2-(4-Fenetylpiperazin-l-yl)etyl]fenyl}-4-metylpyridin-2-ylamin (viz schéma 3)
A. ((4-Jodfenyl)acetyl)fenetylpiperazin
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené přívodem dusíku se předloží 1,0 g (3,816 mmol) 4-jodfenyloctové kyseliny, 725 mg (3,816 mmol) fenetylpiperazinu, 10 ml suchého acetonitrilu, 10 mg 1-hydroxybenzotriazolu, 732 mg (3,816 mol) EDAC a 1,17 ml (8,395 mmol) trietylaminu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi metanolu a metylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 1,74 g (100 %) pevné látky s nízkou teplotou tání.
‘H-NMR (CDCI3, δ): 2,34 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 7,17 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,62 (m, 2H).
,3C-NMR (CDCI3, δ): 33,5, 40,2, 41,8, 46,0, 52,7, 53,2, 60,1, 92,2, 126,1, 128,4, 128,5, 128,7,
130,8, 134,8, 137,7, 139,95, 168,7.
MS (%): 435 (rodičovský + 1, 100).
B. ((4-Jodfenyl)etyl)fenetylpiperazin
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem dusíku se předloží 1,66 g (3,8 mmol) ((4-jodfenyl)acetyl)fenetylpiperazinu, 15 ml suchého tetrahydrofuranu a 5,73 ml (11,46 mmol) 2,0M roztoku boran/metylsulfidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří. Zbytek se vyjme do 25 ml etanolu a etanolický roztok se smísí s 1 g uhličitanu sodného a 1 g fluoridu česného. Výsledná směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří. Zbytek se vyjme do směsi vody a etylacetátu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získané pevné látky o teplotě tání 91 až 93 °C (0,74 g, 46 %) se použije přímo.
'H-NMR (CDCI3, δ): 2,5 - 2,7 (m, 12H), 2,71 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 6,94 (m, 2H), 7,19 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,58 (m, 2H).
I3C-NMR(CDC13, δ): 33,1, 33,6, 53,2, 60,2, 60,6, 91,1,126,0, 128,4, 128,7, 130,8,137,4,140,0,
140,3.
MS (%): 420 (rodičovský + 1,100).
C. 2-(2,5-Dimetylpyrrolyl)-4-mety lpyridin
Do 250ml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem se předloží 10,8 g (100 mmol) 2-aminopyridinu, 11,7 ml (100 mmol) hexan-2,5-dionu a 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se pomalu během 2 hodin zahřeje na 150 °C a poté po dobu 2 hodin na 165 až 170 °C a ochladí. Zbytek se nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje etylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za
-81 CZ 291647 B6 použití etylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě pevné látky o nízké teplotě tání (15,36 g, 83 %).
‘H-NMR (CDC13, δ): 2,11 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 5,87 (s, 2H), 7,02 (bs, 1H), 7,10 (m, 1H), 8,44 (d, J = 5,1H).
,3C-NMR (CDClj, δ): 13,1,21,0,106,7, 122,75,123,4,128,5,149,0, 149,4, 152,2.
MS (%): 187 (rodičovský + 1, 100).
D. 2-(2,5-Dimetylpyrrol-l-yl)-4-metyI-6-(4-(2-(fenetylpiperazin-4-yl)etyl)fenyl)pyridin
Do 1 OOml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené šeptem a přívodem dusíku se předloží 440 mg (1,05 mmol) ((4-jodfenyl)etyl)fenetylpiperazinu a 5 ml suchého eteru. Vzniklý roztok se ochladí na -70 °C a během 5 minut se kněmu přikape 0,625 ml 1,6M roztoku (1,0 mmol) butyllithia v hexanech. Reakční směs se 5 minut míchá při -70 °C, poté zahřeje na teplotu místnosti a během 3 minut se k ní přidá roztok 186 mg (1,0 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)4-metylpyridinu v 5 ml suchého eteru. Reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti, přičemž se zabarví do tmavooranžova a poté do tmavočervena, načež se rozloží vodným chloridem amonným. Organická vrstva se zředí etylacetátem, oddělí, promyje vodným chloridem amonným a vodným chloridem sodným, 14 hodin suší síranem sodným na vzduchu (aby se umožnila oxidace pyridinu vzduchem) a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití vodného acetonitrilu, jako elučního Činidla. Získá se produkt ve formě oleje (165 mg, 34,5 %).
‘H-NMR (CDC13, δ): 2,19 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 2,6 - 2,9 (m, 16H), 5,90 (s, 2H), 6,93 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,27 (m, 3H), 7,57 (m, 2H), 7,96 (d, J = 8,1H).
13C-NMR (CDC13, δ): 13,5, 21,3, 33,0, 33,5, 53,0, 60,0, 60,4, 106,7, 119,2, 120,5, 126,1, 127,0,
128.4, 128,6, 128,7, 129,1, 130,8, 137,4, 139,8,140,1, 151,8, 156,5.
MS (%): 479 (rodičovský + 1,100).
E. 6-(4-(2-(Fenetylpiperazin-4-yl)etyl)fenyl)-4-metylpyridinyl-2-amin
Do lOOml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené šeptem a přívodem dusíku se předloží 165 mg (0,345 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)-4-metyl-6-(4-(2-(fenetylpiperazin-4yl)etyl)fenyl)pyridinu, 120 mg (1,726 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu, 1 ml vody a 5 ml etanolu. Reakční směs se 14 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí, odpaří a vyjme do etylacetátu. Organická vrstva se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi metanolu a metylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě oleje, který se za použití 1M chlorovodíku v eteru převede na hydrochloridovou sůl (18 mg, 10 %) o teplotě tání 242 až 250 °C.
'H-NMR (CDC13, δ): 2,22 (s, 3H), 2,63 (m, 4H), 2,79 (m, 12H), 6,24 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,71 (m, 2H).
,3C-NMR (CDC13, δ): 21,1, 32,8, 33,0, 52,6, 59,9, 60,1, 107,7, 112,6, 126,2, 127,0, 128,4, 128,6,
139.5, 140,2, 149,8, 158,4.
MS (%): 401 (rodičovský + 1,100).
-82CZ 291647 B6
Příklad 129
6-{4-[3-(4-Fenetylpiperazin-l-yl)propyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 128 se nechá reagovat výchozí 3-(4-bromfenyl)propionová kyselina připravená podle příkladu 125. Získaný produkt se odblokuje působením hydrochloridu hydroxylaminu a výsledný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití směsi metanolu a metylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se olejovitý produkt (46 %), který se reakcí s 1M chlorovodíkem v eteru převede na hydrochloridovou sůl o teplotě tání 125 až 140 °C.
'H-NMR (CDClj, δ): 1,87 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,5- 2,7 (m, 10H), 2,81 (m, 2H), 4,73 (bs, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 7,01 (d, J = 7,5, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 7H), 7,44 (t, J = 8, 1H), 7,80 (m,2H).
13C-NMR (CDCIj, δ): 28,3, 32,7, 33,5, 53,0, 57,95, 60,5, 107,0, 110,7, 126,0, 126,9, 128,4,
128,6, 137,3, 138,0, 138,4, 140,3, 142,6, 156,2, 158,4.
MS (%): 401 (rodičovský + 1, 100).
Analýza vypočteno pro C26H32N4.3HCl.H2O: C 59,15, H 7,06, N 10,61. nalezeno: C 58,67, H 7,02, N 11,23.
Příklad 130
6-{3-[2-(4-Fenetylpiperazin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Postupem popsaným v příkladu 1 se nechá reagovat výchozí 3-aminofenetylalkohol. V závěrečném kondenzačním stupni se po chromatografii na silikagelu za použití směsi metanolu a metylenchloridu získá produkt ve 25% výtěžku. Tento produkt se vysráží z eteru 1M chlorovodíkem v eteru ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 120 °C (za rozkladu).
'H-NMR (CDCb, δ): 2,5- 2,7 (m, 12H), 2,80 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 4,54 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 7, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,25 (m, 2H), 7,33 (t, J = 8,1H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,78 (s, 1H).
I3C-NMR (CDCI3, δ): 33,6, 33,7, 53,2, 60,5, 60,6, 107,1, 111,0, 124,6, 126,0, 127,2, 128,4, 128,6,128,7,129,0,138,3,140,3, 140,6,156,2,158,3.
MS (%): 387 (rodičovský + 1, 100).
Analýza vypočteno pro C25H30N4.2HCI.I/2CH2CI2.H2O: C 58,91, H6,19, N 10,78. nalezeno: C59,22, H 6,64, N 10,38.
Příklad 131
6-{4-[2-(4-Amino-2,6-dimetyIpiperídin-l-yl)etyl]fenyi}pyridin-2-ylamin (cis diastereomer)
Postupem popsaným v příkladu 108 se za použití trans izomeru N-benzyl-2,6-dimetylpiperidin4-onu získaného podle příkladu 108A vyrobí produkt ve výtěžku 92 % v konečném stupni ve formě hydrochloridové soli.
-83CZ 291647 B6 ’Η-NMR (CDC13, δ): 1,05 (m, 6H), 1,47 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 4,49 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8,1H), 7,82 (m, 2H).
’3C-NMR (CDCIj, δ): 11,3, 21,4, 35,6, 41,4, 44,1, 45,5, 48,8, 51,1, 51,2, 106,8, 110,7, 126,7, 128,9,137,5,138,3, 141,5, 156,1,158,2.
FAB MS (%): 325 (rodičovský + 1,4), 279 (20), 167 (45), 149 (100), 113 (36).
HRMS vypočteno pro C20H29N4 (rodičovský + 1): 325,2392. nalezeno: 325,2369.
Příklad 132
6-{4-[2-(4-Amino-2,6-diizopropylpiperidin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin (cis diastereomer)
Postupem popsaným v příkladu 108 se za použití izopropanalu získá olejovitý produkt (výtěžek v konečném stupni 90 %), který se převede na hydrochloridovou sůl ve formě amorfní pevné látky.
’Η-NMR (CDCh, δ): 0,8- 1,0 (m, 12H), 1,60 (m, 4H), 1,84 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 4,54 (bs, 2H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 8,1H) 7,21 (m, 2H), 7,44 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
’3C-NMR (CDCIj, δ): 20,6, 20,8, 21,1, 27,1, 29,6, 29,9, 33,9, 36,6, 46,2, 47,8, 60,4, 63,0, 106,7,
110,6,126,6, 128,9, 137,2, 138,2,141,5, 156,0,158,2.
APCI MS (%): 381 (rodičovský + 1, 100).
Příklad 133
6-{4-[2-(4-Izobutylpiperazin-l-yl)-l-metyletyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
A. 2-(2,5-Dimetylpyrrolyl)-6-((4-( l-kyanoetyl)fenyl))pyridin
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené šeptem a přívodem dusíku se předloží 500 mg (1,74 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-(4-kyanometyl)fenyl))pyridinu (příklad 112) a 17 ml suchého tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se ochladí na -78 °C a během 3 minut se k němu přikape 1,92 ml (1,92 mmol) l,0M roztoku lithiumbistrimetylsilylamidu. Vzniklá směs se 15 minut míchá a přidá se kní 0,23 ml (3,66 mmol) metyljodidu. Reakční směs se míchá při -78 °C dalších 15 minut a poté nalije do vodného chloridu amonného. Výsledná směs se extrahuje etylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a etylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 404 mg (77 %) produktu ve formě oleje.
’Η-NMR (CDCI3, δ): 1,67 (d, J = 7, 3H), 2,22 (s, 6H), 3,96 (q, J = 7, 1H), 5,95 (s, 2H), 7,17 (d, J = 8,1H), 7,45 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,1H), 7,89 (t, J = 8,1H), 8,10 (m, 2H).
’3C-NMR (CDCI3, δ): 13,5, 21,4, 31,1, 107,1, 118,3, 120,2, 121,4, 127,2, 127,7, 128,7, 138,2, 138,3, 138,8, 141,8, 156,0.
IR (in substancia, KBr): 2240 (CN).
-84CZ 291647 B6
FAB MS (%): 302 (rodičovský + 1,4), 279 (20), 167 (45), 149 (100), 113 (36).
B. 2-(2,5-DÍmetylpyrrolyl)-6-((4-(l-karboxyetyl)fenyl))pyridin
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem dusíku se předloží 400 mg (1,33 mmol) 2-(2,5-dimetylpynOlyl)-6-((4-(l-kyanoetyl)fenyl))pyridinu a 20 ml etanolu. Vzniklá směs se zahřeje ke zpětnému toku, pomalu se k ní přikape 30 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a v refluxování se pokračuje přes noc. Poté se reakční směs ochladí, 6M kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 1 a extrahuje etylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se produkt ve formě hnědé pevné látky (384 mg, 90,5 %) o teplotě tání 149 až 155 °C.
’Η-NMR (CDCIj, δ): 1,55 (dd, J = 7, 3H), 2,22 (s, 6H), 3,80 (q, J = 7, 1H), 5,95 (s, 2H), 7,14 (d, J = 8, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8, 1H), 7,87 (t, J = 8,1H), 8,05 (m, 2H).
nC-NMR (CDCIj, δ): 13,5, 18,1, 45,2, 107,0, 118,3, 119,9, 127,3, 128,1, 128,7, 137,5, 138,65, 141,1, 151,7, 156,5,180,4.
FAB MS (%): 321 (rodičovský + 1, 4), 279 (20), 167 (45), 149 (100), 113 (66).
Analýza vypočteno pro C20H20N2O2.I/4H2O: C 73,94, H 6,36, N 8,62. nalezeno: C 73,95, H 6,18, N 8,41.
C. 2-(2,5-Dimetylpyrrolyl)-6-((4-(l-(4-izobutylpiperazin-l-ylamido)etyl)fenyl))pyridin
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem dusíku se předloží 187 mg (0,584 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-((4-(l-karboxyetyl)fenyl))pyridinu, 124 mg (0,584 mmol) hydrochloridu N-izobutylpiperazinu, 112 mg (0,584 mmol) N-etyl-N-3-dimetylaminopropylkarbodiimidu, 79 mg (0,584 mmol) 1-hydroxybenztriazolu, 0,2 ml (1,461 mmol) trietylaminu a 6 ml acetonitrilu. Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti, nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a etylacetátu. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi metanolu a metylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 218 mg (84 %) produktu ve formě oleje.
'H-NMR (CDCIj, δ): 0,82 (d, J = 7, 6H), 1,45 (d, J = 7, 3H), 1,68 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,2 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,93 (q, J = 7, 1H), 5,92 (s, 2H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8, 1H), 7,85 (t, J = 8, 1H), 8,01 (m, 2H).
I3C-NMR (CDCIj, δ): 13,5, 20,6, 20,7, 25,3, 42,0, 43,0, 45,5, 53,1, 53,3, 66,5, 107,0, 118,2,
119,8, 127,5, 127,7,128,6,136,9,138,6, 143,5,151,7,156,5,171,1.
APCI MS (%): 445 (rodičovský + 1,100).
D. 2-(2,5-Dimetylpyrrolyl}-6-{4-[2-(4-izobutylpiperazin-l-yl)-l-metyletyl]fenyl}pyridin
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem dusíku se předloží 218 mg (0,491 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-((4-(l-(4-izobutylpiperazin-l-ylamido)etyl)fenyl))pyridinu, 20 ml suchého tetrahydrofuranu a 10 ml (20 mmol) 2,0M roztoku boran/metylsulfidu v tetrahydrofuranu. Reakční roztok se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří se z něj tetrahydrofuran. Zbytek se smísí s 25 ml etanolu, 1 g uhličitanu sodného a 300 mg fluoridu česného. Reakční směs se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí, nalije do 1M kyseliny chlorovodíkové a promyje etylacetátem. Vodná vrstva se zalkalizuje 6M hydroxidem
-85CZ 291647 B6 sodným na pH 10 a extrahuje etylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Obě organické vrstvy se shromáždí a první z nich se použije v následujícím stupni.
APCI MS (%): 431 (rodičovský + 1,100).
E. 6-{4-[2-(4-Izobutylpiperazin-l-yl)-l-metyletyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí za použití hydrochloridu hydroxylamínu způsobem popsaným v příkladu 124 F. Získaný produkt se přečistí tak, že se za použití trifenylmetylchloridu a trietylaminu přes noc při teplotě místnosti připraví N-tritylový derivát, který se následně přečistí chromatografii na silikagelu za použití směsi metanolu a metylenchloridu, jako elučního činidla. Ze získaného produktu se za použití 50% vodné kyseliny mravenčí během 1 hodiny při 55 °C odstraní tritylová skupina. Získaná směs se přefiltruje, pH filtrátu se 6M roztokem hydroxidu sodného nastaví na 10 a zalkalizovaná směs se extrahuje etylacetátem. Výsledný produkt se za použití chlorovodíku v etyleteru převede na hydrochloridovou sůl ve formě bílé pevné látky (výtěžek 17 %) o teplotě tání 250 až 260 °C.
’Η-NMR (CDClj, δ): 0,86 (d, J = 7, 6H), 1,26 (d, J = 6, 3H), 1,74 (m, J = 7, 1H), 2,04 (d, J = 7, 2H), 2,37 (m, 6H), 2,47 (d, J = 7, 2H), 2,97 (m, 1H), 4,48 (bs, 2H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7,5, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 20,1, 20,9, 25,3, 37,2, 53,5, 66,0, 66,9, 106,7, 110,7, 126,7, 127,3, 127,8, 137,5,138,2,146,9,156,1,158,1
APCI MS (%): 353 (rodičovský + 1,100).
Analýza vypočteno pro C22H32N4.3HC1.3/2H2O.l/2(C4H10O): C 55,12, H7,71, N 10,71. nalezeno: C 55,47, H 8,10, N 10,52.
Příklad 134
6— {4—[ 1 -Benzyl-2-(4-izobutylpiperazin-1 -yl)etyl]fenyl} pyridin-2-ylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 133, přičemž se při alkylaci použije benzylbromidu, podobně jako ve stupni 133A. Po závěrečném odblokování se získá produkt v 13% výtěžku, který se v eteru převede na hydrochloridovou sůl.
’Η-NMR (CDC13, δ): 0,86 (d, J = 6, 6H), 1,73 (m, J = 6, 1H), 2,03 (d, J = 7, 2H), 2,37 (m, 6H), 2,53 (m, 3H), 2,69 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 4,465 (bs, 2H), 6,30 (d, J = 8, 1H), 6,97 (m, 2H), 7,03 (d, J = 7,5, 1H), 7,13 (m, 5H), 7,45 (t, J = 8,1H), 7,78 (m, 2H).
I3C-NMR (CDC13, δ): 20,9, 25,3, 40,6, 45,1, 53,4, 53,5, 63,7, 66,8, 106,7, 110,7, 125,6, 126,5,
127,9, 128,1, 129,1,137,4,138,2,140,4,144,5, 156,0, 158,1.
APCI MS (%): 429 (rodičovský + 1,100).
Analýza vypočteno pro C28H36N4.3HCl.H2O.l/2(C4Hi0O): C 60,76, H7,82, N 9,45. nalezeno: C 61,14, H 7,93, N 9,17.
Příklad 135
6-[4-(Fenetylaminometyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
-86CZ 291647 B6
A. 2-(2,5-Dimetylpyrrolyl)-6-(4-karboxyfenyl)pyridin
Způsobem popsaným v příkladu 112A se za použití 4-karboxyfenylboronové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 22 %) ve formě pevné látky s nízkou teplotou tání.
‘H-NMR (CDC13, δ): 2,22 (s, 6H), 5,94 (s, 2H), 7,21 (d, J = 8, 1H), 7,81 (d, J = 8, 1H), 7,92 (t, J = 8, 1H), 8,18 (m, 4H).
APCI MS (%): 293 (rodičovský + 1,100).
B. 2-(2,5-Dimetylpyrrolyl)-6-(4-(N-fenetylkarboxamido)fenyl)pyridin
Způsobem popsaným v příkladu 108F se za použití produktu z předchozího stupně a fenetylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 70 %) ve formě žluté pevné látky o nízké teplotě tání.
'H-NMR (CDCI3, δ): 2,20 (s, 6H), 2,95 (t, J = 7, 2H), 3,73 (dt, J = 5, 7, 2H), 5,925 (s, 2H), 6,17 (br triplet, J = 5, 1H), 7,17 (d, J= 8, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,31 (m, 2H), 7,78 (m, 3H), 7,89 (t, J = 8, 1H), 8,10 (m, 2H).
APCI MS (%): 396 (rodičovský + 1, 100).
C. 6-(4-(N-Fenetylkarboxamido)fenyl)pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1F se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 36 %) ve formě zlatohnědé pevné látky o nízké teplotě tání.
'H-NMR (CDCI3, δ): 2,94 (t, J = 7, 2H), 3,72 (dt, J = 5, 7, 2H), 4,93 (bs, 2H), 6,175 (m, 1H), 6,52 (d, J = 8, 1H), 7,09 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,31 (m, 2H), 7,54 (t, J = 8, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,97 (m, 2H).
APCI MS (%): 318 (rodičovský + 1, 100).
D. 6-[4-(Fenetylaminometyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 133D se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 61 %) ve formě hydrochloridu o teplotě tání 236 až 238 °C.
'H-NMR (CDCI3, δ): 2,81 - 2,85 (m, 2H), 2,88 - 2,92 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 4,47 (bs, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,18 - 7,29 (m, 3H), 7,24 - 7,27 (m, 2H), 7,29 - 7,34 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,86 (d, J = 8,1H).
13C-NMR (CD3OD, δ): 33,3, 49,4, 50,0, 51,7, 112,3, 113,4, 128,3, 129,1, 129,8, 130,0, 132,3, 136,1,137,8,145,8, 147,2, 157,4.
MS (%): 304 (rodičovský + 1, 100).
Příklad 136
6-{4-[(Cyk!ohexylmetylamino)metyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 135 se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 43 %) ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání nad 250 °C.
-87CZ 291647 B6 'H-NMR (CDC13, δ): 1,10 -1,30 (m, 5H), 1,60-1,63 (m, 1H), 1,63- 1,87 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,41 - 2,46 (m, 1H), 3,60 (bs, 2H), 4,48 (bs, 2H), 6,44 (d, J = 8, 1H), 7,06 (d, J = 8, 1H), 7,41 - 7,50 (m, 3H), 7,83 - 7,87 (m, 2H).
MS (%): 296 (rodičovský + 1, 100).
Příklad 137
6-[4-(4-Am inopiperidin-1 -ylmetyl)fenyl} pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 135 se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 25 %) ve formě amorfní pevné látky.
'H-NMR (CDC13, δ): 1,30 - 1,34 (m, 2H), 1,71 - 1,74 (m, 2H), 1,97 - 2,00 (m, 2H), 2,57 - 2,60 (m, 1H), 2,77 - 2,80 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 6,94 (d, J = 8, 1H), 7,27 - 7,29 (m, 2H), 7,42 (t, J = 8, 1H), 7,70 - 7,73 (m, 2H).
MS (%): 283 (rodičovský + 1,100).
Příklad 138
6-(4-Piperidin-l-ylmetylfenyl)pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 135 se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 53 %) ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání nad 250 °C.
’Η-NMR (CDC13, δ): 1,40 - 1,42 (m, 2H), 1,54 - 1,59 (m, 4H), 2,39 (bs, 4H), 3,51 (s, 2H), 4,50 (bs, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,36 (d, J = 8, 2H), 7,47 (t, J = 8,1H), 7,84 (d, J = 8,2H).
,3C-NMR(CDC13, δ): 24,2,25,7, 54,3, 63,4, 106,9, 110,8, 126,5, 129,5, 138,3, 156,0.
MS (%): 268 (rodičovský + 1,100).
Příklad 139
6-[4-(Indan-2-ylaminometyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 135 se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 35 %) ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 185 až 187 °C.
'H-NMR (CDClj, δ): 2,81 (dd, Ji = 9, J2 = 6, 2H), 3,66- 3,69 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 4,48 (bs, 2H), 6,42 (d, J = 8,1H), 7,06 (d, J = 8, 1H), 7,11 - 7,20 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8, 1H), 7,49 (t, J = 7,1H), 7,88 (d, J = 8, 1H).
13C-NMR(CDC13, δ): 39,8, 51,9, 58,8, 107,0, 110,9,124,7,126,4,126,9,128,5,138,4.
MS (%): 316 (rodičovský + 1, 100).
-88CZ 291647 B6
Příklad 140
6-{4-[(Thiofen-2-yletylamino)metyl]fenyl}pyridin-2-yIamin
Způsobem popsaným v příkladu 135 se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 68 %) ve formě amorfní pevné látky.
'H-NMR (CDClj, δ): 2,92 (t, J = 6, 2H), 3,04 (t, J = 6, 2H), 3,84 (s, 2H), 4,48 (bs, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 6,81 - 6,82 (m, 1H), 6,91 - 6,93 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8, 2H), 7,48 (t, J = 7, 1H), 7,86 (d, J = 8, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 30,4, 50,3, 53,3, 106,9, 110,8, 123,5, 124,9, 126,8, 128,2, 138,3, 140,6,
142,9, 155,7, 158,2.
MS (%): 310 (rodičovský + 1,100).
Příklad 141
6-[2-Metoxy-4-(fenetylaminometyl)fenyl]pyridin-2-ylamin (postup podle schématu 5)
A. 2-Metoxy-4-metylfenylboronová kyselina
Do 125ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené šeptem a přívodem dusíku se předloží 2,3 g (11,4 mmol) 2-brom-5-metylanisolu (získaného podle EP 470794 Al, viz Chem. Abs., 116: 193935) a 25 ml suchého tetrahydrofuranu. Vzniklý roztok se ochladí na -70 °C a během 3 minut se kněmu přidá 5,5 ml (13,7 mmol) 2,5M roztoku butyllithia v hexanu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při -70°C, poté se kní přidá 2,34 ml (13,7 mmol) trietylborátu a vmíchání se pokračuje 2 hodiny při -70 °C. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, 60 hodin míchá, rozloží vodným roztokem chloridu amonného a zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje etylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Tmavý olejovitý zbytek se trituruje s hexanem. Získá se 630 mg (33 %) olejovitého produktu.
'H-NMR (CDCI3, δ): 2,37 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,715 (s, 1H), 6,84 (d, J =7, 1H), 7,70 (d, J = 7,1H).
B. 2-(2,5-Dimetylpyrrolyl)-6-(2-metoxy-4-metylfenyl)pyridin
Způsobem popsaným v příkladu 112A se za použití 953 mg (3,795 mmol) 2-(2,5-dimetyl)-6brompyridinu, 630 mg (3,795 mmol) 2-metoxy-4~metylfenylboronové kyseliny, 1,61 g (15,18 mmol) uhličitanu sodného, 44 mg (0,038 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia, 18 ml etanolu a 2 ml vody získá 670 mg (60 %) olejovitého produktu.
'H-NMR (CDC13, δ): 2,28 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 5,98 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,1H), 7,14 (d, J = 8, 1H), 7,84 (t, J = 8,1H), 7,91 (d, J = 8,1H), 7,98 (d, J = 8,1H).
13C-NMR (CDC13, δ): 13,4, 21,7, 55,4, 106,7, 112,2, 119,2, 121,8, 123,1, 125,1, 128,6, 131,2, 137,6, 140,6, 151,3, 155,6, 157,1.
APCI MS (%): 293 (rodičovský + 1, 100).
C. 6-(2-Metoxy-4-metylfenyl)pyridin-2-ylamin
-89CZ 291647 B6
Způsobem popsaným v příkladu 1F se získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 90 %) ve formě oleje.
'H-NMR (CDCI3, δ): 2,365 (s, 3H), 3,785 (s, 3H), 4,67 (bs, 2H), 6,34 (d, J = 8, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,1H), 7,09 (d, J = 7,5,1H), 7,39 (t, J = 8,1H), 7,57 (d, J = 8, 1H).
BC-NMR(CDC13, δ): 216, 55,4,106,5,112, 15, 114,95, 121,5, 126,5, 130,6,137,4, 139,5, 154,3, 156,7, 158,2.
APCI MS (%): 215 (rodičovský + 1, 100).
D. 2-Ftalimido-6-(2-metoxy-4-metylfenyl)pyridin
Do 1 OOml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem dusíku se předloží 440 mg (2,15 mmol) 6-(2-metoxy-4-metylfenyl)pyridin-2-ylaminu, 502 mg (2,29 mmol) N-etoxykarbonylftalimidu a 20 ml suchého toluenu. Reakční roztok se 14 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přečistí chromatografíí na silikagelu za použití směsi hexanu a etylacetátu, jako elučniho činidla. Získá se 710 mg (90 %) pevné látky o nízké teplotě tání.
‘H-NMR (CDCh, δ): 2,355 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,775 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,1H), 7,27 (m, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,83 (t, J = 8,1H), 7,92 (m, 3H).
13C-NMR (CDCI3, 6):21,3, 55,2, 112,0, 119,6, 121,6, 123,5, 124,7, 131,0, 131,5, 133,9, 134,4, 135,3, 137,8,140,6, 156,0, 156,8, 166,8.
APCI MS (%): 345 (rodičovský + 1,100).
E. 2-Ftalimido-6-(2-metoxy-4-brommetylfenyl)pyridin
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem dusíku se předloží 0,7 g (2,03 mmol) 2-ftalimido-6-(2-metoxy-4-metylfenyl)pyridinu, 0,36 g (2,03 mmol) N-bromsukcinimidu, 10 mg azobisisobutyronitrilu a 30 ml tetrachlormetanu. Reakční směs se 24 hodin zahřívá na 50 °C, ochladí, zředí metylenchloridem, promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Surového zbytku (0,81 g) se použije přímo.
APCI MS (%): 423/425 (rodičovský + 1,100).
F. 2-Ftalimido-6-[2-metoxy-4-(fenetylaminometyl]fenyl)pyridin
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem dusíku se předloží 120 mg (0,28 mmol) 2-ftalimido-6-(2-metoxy-4-brommetylfenyl)pyridinu, 0,04 ml (0,3 mmol) fenyletylaminu, 29 mg (0,35 mol) hydrogenuhličitanu sodného a 6 ml acetonitrilu. Reakční směs se 8 hodin zahřívá na 50 °C, ochladí a extrahuje etylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi metanolu a metylenchloridu, jako elučniho činidla. Získá se 40 mg (31 %) produktu ve formě oleje.
'H-NMR (CDClj, 6): 2,85 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,96 (m, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,8 - 8,0 (m, 6H).
APCI MS (%): 464 (rodičovský + 1,100).
G. 6-[2-Metoxy-4-(fenetylaminometyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
-90CZ 291647 B6
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem dusíku se předloží 30 mg (0,065 mmol) 2-ftalimido-6-[2-metoxy-4-(fenetylaminometyl)fenyl]pyridinu, 7 μΐ (0,2 mmol) hydrazinu a 3 ml metanolu. Reakční směs se 3,5 hodiny zahřívá na 50 °C, ochladí a zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v metylenchloridu a vzniklý roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi metanolu a metylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 10 mg (46 %) olejovitého produktu, který se převede na hydrochloridovou sůl.
'H-NMR (CDC13, δ): 2,88-2,95 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 6,94 (bs, 1H), 7,10 (d, J = 8, 1H), 7,18 - 7,20 (m, 3H), 7,25 - 7,29 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,61 (d, J = 8,1H).
MS (%): 334 (rodičovský + 1,100).
Příklad 142
6-{4-[(Cyklohexylmetylamino)metyl]-2-metoxyfenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 141 se za použití N-metylcyklohexylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 86 % v závěrečném stupni).
'H-NMR (CDC13, δ): 1,07 - 1,34 (m, 5H), 1,60 - 1,63 (m, 1H), 1,77 -1,87 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,42 - 2,47 (m, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,44 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,95 - 7,98 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8, 1H), 7,44 (t, J = 8, 1H), 7,59 (d, J = 8, 1H).
I3C-NMR (CDC13, δ): 26,0, 26,5, 28,6, 37,8, 55,7, 57,9, 62,0, 106,6, 111,6, 115,4, 121,3, 130,5, 137,5,152,5,157,0,159,0.
MS (%): 326 (rodičovský + 1, 100).
Příklad 143
6-{4-[ 1 -Cinnamyl-2-(4-izobutylpiperazin-l-yl)etyl]fenyl} pyridin-2-ylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 133, přičemž se při alkylaci použije cinnamylbromidu, podobně jako ve stupni 133A. Po závěrečném odblokování se získá produkt v 98% výtěžku, který se v eteru převede na hydrochloridovou sůl.
'H-NMR (CDC13, δ): 0,85 (d, J = 7, 6H), 1,73 (m, J = 6, 1H), 2,03 (d, J = 7, 2H), 2,36 (m, 6H), 2,49 (m, 5H), 2,67 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 4,50 (bs, 2H), 6,08 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,21 (m, 7H), 7,45 (t, J = 8,1H), 7,82 (m, 2H).
I3C-NMR (CDCIj, δ): 21,0, 25,3, 38,1, 43,7, 53,6, 64,1, 66,9, 106,9, 110,8, 126,0, 126,8, 128,1, 128,4, 128,8,131,2,137,7,138,3,144,8,156,1,158,2.
APCI MS (%): 455 (rodičovský + 1,100).
Příklad 144
6-{4-[(Cyklohexylmetylamino)metyl]-2-fluorfenyl}pyridin-2-ylamin
-91 CZ 291647 B6
A. 2-Fluor-4-metylfenylboronová kyselina
Způsobem popsaným v příkladu 141A se za použití 2-fluor-4-metylbrombenzenu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 97 %) ve formě pevné látky o nízké teplotě tání.
'H-NMR (CDC13, 8): 2,37 (s, 3H), 6,86 (d, J = 8, 1H), 7,00 (d, J = 8,1H), 7,685 (m, 1H).
B. 2-(2,5-Dimetylpyrrolyl)-6-(2-fluor—4-metylfenyl)pyridin
Způsobem popsaným v příkladu 141B se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 73 %) ve formě žluté pevné látky o nízké teplotě tání.
'H-NMR (CDC13, 8): 2,20 (s, 6H), 2,37 (s, 3H), 5,91 (s, 2H), 6,97 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 8,1H), 7,13 (d, J = 7, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,98 (t, J = 8,1H).
APCI MS (%): 281 (rodičovský + 1,100).
C. 6-(2-Fluor-4-metylfenyl)pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 141C se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 68 %) ve formě oleje.
'H-NMR (CDCI3, 8): 2,35 (s, 3H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 6,92 (d, J = 8, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,46 (t, J = 8,1H), 7,76 (t, J = 8, IH).
APCI MS (%): 203 (rodičovský + 1,100).
D. 2-Ftalimido-6-(2-fluor-4-metylfenyl)pyridin
Způsobem popsaným v příkladu 141D se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 73 %) ve formě pevné látky o nízké teplotě tání.
'H-NMR (CDCI3, 8): 2,37 (s, 3H), 6,96 (d, J = 8, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 1, 8, 1H), 7,8 - 8,0 (m, 7H).
APCI MS (%): 333 (rodičovský + 1, 100).
E. 2-Ftalimido-6-(2-fluor-4-brommetylfenyl)pyridin
Způsobem popsaným v příkladu 141E se vyrobí surový produkt (výtěžek 62 %), kterého se použije přímo v následujícím stupni.
APCI MS (%): 411/413 (rodičovský + 1,45/42), zbývající píky vlivem nečistot
F. 2-Ftalimido-6-[2-fluor-4-(N-cyklohexyl-N-metylaminometyl]fenyl)pyridin
Způsobem popsaným v příkladu 141F se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 8 %) ve formě oleje.
'H-NMR (CDCI3, 8): 1,22 (m, 6H), 1,6-1,8 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 7,19 (d, J = 7,1H), 7,35 (dd, J = 1, 8,1H), 7,8 - 8,0 (m, 8H).
APCI MS (%): 444 (rodičovský + 1,100).
G. 6-{4-[(Cyklohexylmetylamino)metyl]-2-fluorfenyl}pyridin-2-ylamin
-92CZ 291647 B6
Způsobem popsaným v příkladu 141G se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 57 %) ve formě oleje, která se převede na hydrochloridovou sůl.
'H-NMR (hydrochloridová sůl CD3OD, δ): 1,16 - 1,48 (m, 7H), 1,57 - 1,77 (m, 3H), 1,89 - 2,05 (m, 2H), 2,09 - 2,22 (m, 2H), 2,76 (s, 2H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,16 (s, J = 8, 1H), 7,58 - 7,66 (m, 2H), 7,83 (t, J = 8, 1H), 7,99 (t, J = 8, 1H).
APCI MS (%): 314 (rodičovský + 1,100).
Příklad 145
6-[4-((N-Fenetyl-N-metyl)aminometyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 133D se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 57 %) ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání nad 250 °C.
'H-NMR (CDClj, δ): 2,30 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,51 (bs, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 7,08 (d, J = 7, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,48 (t, J = 8, 1H), 7,87 (m, 2H).
nC-NMR (CD3OD, δ): 33,8, 42,2, 59,1, 61,85, 107,0, 110,7, 125,9, 126,7, 128,3, 128,7, 129,2, 138,3, 138,4, 139,3, 140,4, 156,0, 158,3.
MS (%): 318 (rodičovský + 1, 100).
Příklad 146
6-{4-[2-(4-(Izochinolin-l-yl)piperazin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití N-izochinolin-l-ylpiperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu v 30% výtěžku.
'H-NMR (CDC13, δ): 2,63 (m, 2H), 2,75 (bs, 4H), 2,85 (m, 2H), 3,38 (bs, 4H), 5,95 (bs, 2H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 7, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,39 (d, J = 4,1H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,60 (t, J = 6, 1H), 7,71 (t, J = 6, 1H), 7,89 (m, 3H), 8,09 (m, 2H).
MS (%): 410 (rodičovský + 1,100), 216 (38), 145 (45).
Analýza (po konverzi na hydrochloridovou sůl) vypočteno pro C26H27N5.4HCl.2H2O: C 52,79, H 5,92, N 11,83. nalezeno: C 53,11, H 6,06, N 11,53.
-93CZ 291647 B6
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 6-Fenylpyridyl-2-aminové deriváty obecného vzorce I kde
    R1 a R2 představuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, tetrahydronaftylskupinu nebo aralkylskupinu, v níž arylová část představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a tetrahydronaftylskupina a arylová část uvedené arylalkylskupiny jsou popřípadě substituovány 1 a 3 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, nitroskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny s 1 a 4 atomy uhlíku a alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo
    R1 a R2 dohromady, spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří piperazinový, piperidinový nebo pyrrolidinový kruh nebo azabicyklický zbytek obsahující 6 až 14 kruhových členů, z nichž 1 až 3 jsou dusíky a zbytek jsou uhlíky, uvedený piperazinový, piperidinový nebo pyrrolidinový kruh je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty, přednostně 0 až 2 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (dialkyl)aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, fenylsubstituovaného 5- nebo 6-členného heterocyklického zbytku obsahujícího 1 až 4 kruhové dusíky, benzoylskupiny, benzoylmetylskupiny, benzylkarbonylskupiny, fenylaminokarbonylskupiny, fenyletylskupiny a fenoxykarbonylskupiny, přičemž fenylové části kteréhokoliv zvýše uvedených substituentů jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, trifluormetylskupiny a trifluormetoxyskupiny;
    nebo představují skupinu obecného vzorce
    -94CZ 291647 B6 kde NR3R4 představuje skupinu NH2;
    nebo představují skupinu obecného vzorce kde R5 představuje aralkylskupinu a R6 představuje (4-fluor)fenylacetylskupinu;
    n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
    m představuje číslo 0,1 nebo 2;
    R8 a R9 každý nezávisle představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jejíž arylovou částí je fenylskupina nebo naftylskupina; allylskupinu nebo fenylallylskupinu;
    X a Y představuje každý nezávisle metylskupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu nebo vodík; a
    R10 představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku;
    -95CZ 291647 B6 přičemž, R8 chybí, když n představuje číslo 0 a R9 chybí, když m představuje číslo 0;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  2. 2. 6-Fenylpyridyl-2-aminové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde NR!R2 představuje popřípadě substituovaný piperidinový, piperazinový nebo pyrrolidinový kruh.
  3. 3. 6-Fenylpyridyl-2-aminové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde NR*R2 představuje
  4. 4-fenoxykarbonylpiperazin-l-ylskupinu;
    4-(4-fluorfenylacetyl)piperazin-l-ylskupinu;
    4-fenyletylpiperazin-l-ylskupinu;
    4-fenoxymetylkarbonylpiperazin-l-ylskupinu;
    4-fenylaminokarbonylpiperazin-l-ylskupinu;
    4-benzoylmetylpiperazin-l-ylskupinu; nebo
    4-benzylkarbonylpiperazin-l-ylskupinu;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    4. 6-Fenylpyridyl-2-aminový derivát podle nároku 1, kterým je
    1 -(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl} piperazin-l-yl)etanon;
    l-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-2-metoxyetanon;
    1—(4— {2-[4-{6-aminopyridin-2-yl)feny ljetyl} piperazin-l-yl)-2-fenoxyetanon;
    (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)cyklopentylmetanon;
    1- (4-{2-[4-(6-ammopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-2-fenyletanon;
    3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-ylfenyl]etyl }-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-ylamin;
    2- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-l-fenyletanon;
    1- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yI)-2-(4—fluorfenyl)etanon;
    6-{4-[2-(4-fenetylpiperazin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin;
    2- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-l-fenyletanol;
    {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-(3-oxa-9-azabicyklo[3.3.1]non-7-yl)amin;
    6-(4-{2-[4-(2-amino-2-fenyletyl)piperazin-l-yl]etyl}fenyl)pyridin-2-ylamin;
    6-{4-[2-(4-amino-2,6-dimetylpiperidin-l-yl)etyl]fenyl}pyridm-2-ylamin;
    6-{4-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin;
    (3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)dimetylamin;
    -96CZ 291647 B6
    6-[4-(2-aminoetyl)fenyl]pyridin-2-ylamin;
    6-{4-[2-(8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin;
    6-{4-[2-(4-izobutylpiperazin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin;
    p-tolylamid 4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-karboxylové kyseliny;
    6-(4-{2-[4-(3-fenylpropyl)piperazin-l-yl]etyl}fenyl)pyridin-2-ylamin;
    1- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-2-(4-chlorofenyl)etanon; 8-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-benzyl-l,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-2,4-dion;
    N-( 1 - {2-[4-(6-aminopyridin-2-y l)fenyl] etyl} pyrrolidin-3-yl)-2-(4-fluorofeny l)acetamid;
    8-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylamin;
    3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylamin;
    2- amino-l-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-3-fenylpropan-l-on;
    6-{4-[2-(4-aminopiperidin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin;
    6-{4-[2-(4-benzhydrylpiperazin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin nebo
    6-{4-[2-(4-benzhydrylpiperidin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin.
  5. 5. Farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby (například astma), mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfuzní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená skleróza, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislost na chemických látkách (například drogová, alkoholová a nikotinová závislost), emese, epilepsie, úzkost, psychózy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, osteoartritis, reumatoidní artritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopatie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neuropatie, diabetická nefropatie a rakovina u savců, vyznačující se tím, že obsahuje 6-fenylpyridyl-2-aminový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro léčbu nebo prevenci takového stavu, a farmaceuticky vhodný nosič.
  6. 6. 6-Fenylpyridyl-2-aminové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití jako léčiva.
  7. 7. 6-Fenylpyridyl-2-aminové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití pro léčení nebo prevenci stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby, mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfuzní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená skleróza, demence spojená sAIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislost na chemických látkách, emese, epilepsie, úzkost, psychózy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá
    -97CZ 291647 B6 choroba střev, osteoartritis, reumatoidní artritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopatie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neuropatie, diabetická nefropatie a rakovina u savců.
  8. 8. Farmaceutická kompozice pro inhibici synthasy oxidu dusnatého (NOS) u savců, vyznačující se tím, že obsahuje 6-fenylpyridyl-2-aminový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro inhibici NOS a farmaceuticky vhodný nosič.
  9. 9. 6-Fenylpyridyl-2-aminové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití k inhibici synthasy oxidu dusnatého (NOS) u savců.
  10. 10. Farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby, mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfuzní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená skleróza, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislost na chemických látkách, emese, epilepsie, úzkost, psychózy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, osteoartritis, reumatoidní artritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopatie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neuropatie, diabetická nefropatie a rakovina u savců, vyznačující se tím, že obsahuje 6-fenylpyridyl-2-aminový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro inhibici NOS a farmaceuticky vhodný nosič.
  11. 11. Použití 6-fenylpyridyl-2-aminových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby, mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfuzní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená skleróza, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislost na chemických látkách, emese, epilepsie, úzkost, psychózy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, osteoartritis, reumatoidní artritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopatie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neuropatie, diabetická nefropatie a rakovina u savců.
CZ19982614A 1996-03-29 1997-02-17 6-Fenylpyridyl-2-aminové deriváty, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi CZ291647B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1434396P 1996-03-29 1996-03-29
PCT/IB1997/000132 WO1997036871A1 (en) 1996-03-29 1997-02-17 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ261498A3 CZ261498A3 (cs) 1999-08-11
CZ291647B6 true CZ291647B6 (cs) 2003-04-16

Family

ID=21764907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19982614A CZ291647B6 (cs) 1996-03-29 1997-02-17 6-Fenylpyridyl-2-aminové deriváty, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi

Country Status (43)

Country Link
US (2) US6235747B1 (cs)
EP (2) EP0891332B1 (cs)
JP (1) JP3455229B2 (cs)
KR (1) KR100313641B1 (cs)
CN (2) CN1168719C (cs)
AP (1) AP677A (cs)
AR (1) AR006391A1 (cs)
AT (1) ATE261942T1 (cs)
AU (1) AU729129B2 (cs)
BG (1) BG64310B1 (cs)
BR (1) BR9708386A (cs)
CA (1) CA2250372C (cs)
CO (1) CO4650042A1 (cs)
CZ (1) CZ291647B6 (cs)
DE (1) DE69728138T2 (cs)
DK (1) DK0891332T3 (cs)
DZ (1) DZ2197A1 (cs)
EA (1) EA002270B1 (cs)
ES (1) ES2214604T3 (cs)
GT (1) GT199700033A (cs)
HR (1) HRP970174B1 (cs)
HU (1) HUP9902455A3 (cs)
ID (1) ID17116A (cs)
IL (1) IL125811A (cs)
IS (1) IS4823A (cs)
MA (1) MA26424A1 (cs)
MY (1) MY118283A (cs)
NO (1) NO312460B1 (cs)
NZ (2) NZ326874A (cs)
OA (1) OA10873A (cs)
PE (1) PE55098A1 (cs)
PL (1) PL329195A1 (cs)
PT (1) PT891332E (cs)
SI (1) SI0891332T1 (cs)
SK (1) SK113998A3 (cs)
TN (1) TNSN97055A1 (cs)
TR (1) TR199801930T2 (cs)
TW (1) TW438793B (cs)
UA (1) UA49006C2 (cs)
UY (1) UY24503A1 (cs)
WO (1) WO1997036871A1 (cs)
YU (1) YU12097A (cs)
ZA (1) ZA972689B (cs)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ291647B6 (cs) * 1996-03-29 2003-04-16 Pfizer Inc. 6-Fenylpyridyl-2-aminové deriváty, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi
HN1997000027A (es) 1996-12-06 1997-06-05 Pfizer Prod Inc Derivados de 6-fenil piridil - 2 amina
EA003834B1 (ru) * 1997-02-10 2003-10-30 Пфайзер Продактс Инк 2-амино-6-(2-замещенные-4-фенокси)-замещенные-пиридины в качестве ингибиторов синтазы окиси азота
US20010049379A1 (en) 1997-08-27 2001-12-06 Lowe John Adams 2-aminopyridines containing fused ring substituents
HN1998000118A (es) * 1997-08-27 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2 - aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados.
HN1998000125A (es) * 1997-08-28 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2-aminopiridinas con sustituyentes alcoxi ramificados
DE19806348A1 (de) * 1998-02-12 1999-08-19 Schering Ag 3,4-Dihydrochinolin-Derivate und ihre Verwendung in Arzneimitteln
YU73200A (sh) 1998-06-03 2003-02-28 Pfizer Products Inc. 2-aminopiridini koji sadrže spojene ciklične supstituente kao inhibitori nitro oksid sintaze
AR019190A1 (es) * 1998-07-08 2001-12-26 Sod Conseils Rech Applic Derivados de 2-aminopiridinas, productos intermedios para su preparacion, medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para preparar medicamentos
TR200401803T2 (tr) * 1998-08-11 2004-11-22 Pfizer Products Inc. NOS önleyicileri için yeni farmasötik kullanımlar.
DE19845830A1 (de) * 1998-09-24 2000-03-30 Schering Ag Aminoalkyl-3,4-dihydrochinolin-Derivate und ihre Verwendung in Arzneimitteln
SE9803710L (sv) 1998-09-25 2000-03-26 A & Science Invest Ab Användning av vissa substanser för behandling av nervrotsskador
US7115557B2 (en) 1998-09-25 2006-10-03 Sciaticon Ab Use of certain drugs for treating nerve root injury
SE9803518D0 (sv) * 1998-10-15 1998-10-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
AU764074B2 (en) 1998-11-13 2003-08-07 Schering Aktiengesellschaft Fluorinated 3,4-dihydroquinoline derivatives used as nos inhibitors
PE20001420A1 (es) * 1998-12-23 2000-12-18 Pfizer Moduladores de ccr5
PT1394150E (pt) 1999-02-24 2011-02-17 Hoffmann La Roche Derivados de 4-fenilpiridina e a sua utilização como antagonistas dos receptores de nc-1
IL144308A0 (en) * 1999-02-25 2002-05-23 Pfizer Prod Inc 2-aminopyridines containing fused ring substituents
US6344358B1 (en) * 1999-05-28 2002-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for expression of long-term potentiation of synaptic transmission comprising compound having brain somatostatin activation property
SE9904765D0 (sv) 1999-12-23 1999-12-23 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
IL145209A0 (en) 2000-09-06 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury
CA2443868C (en) 2001-04-10 2011-01-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of orl-1 receptor mediated disorders
US20030045449A1 (en) * 2001-08-15 2003-03-06 Pfizer, Inc. Pharmaceutical combinations for the treatment of neurodegenerative diseases
US20030232739A1 (en) * 2001-08-15 2003-12-18 Pfizer Inc. Pharmaceutical combinations comprising a NOS inhibitor and an NMDA receptor antagonist
US6514960B1 (en) 2001-08-27 2003-02-04 Hedonist Biochemical Technologies Co., Ltd. Use of bismuth subgallate in inhibition of production of nitric oxide synthase
US20040077853A1 (en) * 2001-10-10 2004-04-22 Pfizer Inc. 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines
DOP2002000467A (es) * 2001-10-10 2003-04-15 Pfizer Prod Inc 2-amino-6 (fenilo sustituido en las posiciones 2,4,5)-piridinas
US6803470B2 (en) 2001-10-10 2004-10-12 Pfizer Inc 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines
US20030232741A1 (en) * 2002-05-06 2003-12-18 Washington University Methods of treatment of glaucoma and other conditions mediated by NOS-2 expression via inhibition of the EGFR pathway
GB0218326D0 (en) * 2002-08-07 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
CA2498275C (en) 2002-09-09 2011-07-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Hydroxy alkyl substituted 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of orl-1 receptor mediated disorders
WO2004052857A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
TWI280239B (en) 2003-07-15 2007-05-01 Hoffmann La Roche Process for preparation of pyridine derivatives
WO2005007627A1 (ja) * 2003-07-18 2005-01-27 Nihon Nohyaku Co., Ltd. フェニルピリジン誘導体、その中間体及びこれを有効成分とする除草剤
RS20060190A (en) * 2003-10-14 2008-08-07 Pfizer Products Inc., Bicyclic /3.1.0/ derivatives as glycine transporter inhibitors
US20080070952A1 (en) * 2005-02-21 2008-03-20 Proximagen Ltd., Inhibition or Treatment of Dyskinesia
EP1884236B1 (en) * 2005-05-17 2011-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Angiogenesis inhibitor containing amine derivative as active ingredient
DE602006018725D1 (de) * 2005-05-17 2011-01-20 Santen Pharmaceutical Co Ltd Amidin-derivate zur verwendung in der vorbeugung oder behandlung von glaukom
PL1928427T3 (pl) 2005-09-23 2010-06-30 Hoffmann La Roche Nowa postać dawkowana
WO2007136790A2 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Mannkind Corporation Intracellular kinase inhibitors
KR20090083954A (ko) 2006-11-28 2009-08-04 얀센 파마슈티카 엔.브이. 3-(3-아미노-2-(ｒ)-하이드록시프로필)-1-(4-플루오로페닐)-8-(8-메틸나프탈렌-1-일메틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온의 염
MX2009011006A (es) 2007-04-09 2009-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 1,3,8-trisustituido-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-4- ona como ligandos del receptor de orl-1 para el tratamiento de ansiedad y depresion.
LT2639223T (lt) * 2007-12-07 2017-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cikloalkilkarboksiamido-piridino benzenkarboksirūgščių gamybos būdas
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
EP2621902B1 (en) 2010-09-28 2017-04-12 Panacea Biotec Ltd 3-azabicyclo[3.1.0]hexane compounds useful for the treatment of cns disorders
US20130281702A1 (en) * 2012-04-24 2013-10-24 Jonathan P. Pease Methods For Preparing Fentanyl And Fentanyl Intermediates
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
KR101652577B1 (ko) * 2013-04-19 2016-08-30 영남대학교 산학협력단 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 혈관신생으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물
US10759791B2 (en) * 2014-11-04 2020-09-01 Northwestern University Mammalian and bacterial nitric oxide synthase inhibitors
EP3509588B1 (en) 2016-09-12 2023-06-07 Integral Health,Inc. Bicyclic compounds useful as gpr120 modulators
US10800773B2 (en) * 2016-09-12 2020-10-13 Integral Health, Inc. Monocyclic compounds useful as GPR120 modulators
AU2018227417B2 (en) 2017-02-28 2021-12-23 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
EP4159727A1 (en) 2017-02-28 2023-04-05 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
WO2020047239A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Morphic Therapeutic, Inc. INHIBITING αV β6 INTEGRIN
US12213973B2 (en) 2021-10-18 2025-02-04 Northwestern University Bacterial nitric oxide synthase inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK40192D0 (da) * 1992-03-26 1992-03-26 Neurosearch As Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DE4241801A1 (de) * 1992-12-11 1994-06-16 Bernhard Icking Vorrichtung zum Aufschluß von stärke- und/oder zuckerhaltigen Rohstoffen
AU5704594A (en) * 1992-12-18 1994-07-19 Wellcome Foundation Limited, The Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors
DK0724570T3 (da) * 1993-10-21 1999-09-27 Searle & Co Amidinoderivater som NO syntase inhibitorer
US5629322A (en) * 1994-11-15 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase
AU4515696A (en) * 1994-12-12 1996-07-03 Merck & Co., Inc. Substituted 2-aminopyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
CZ291647B6 (cs) * 1996-03-29 2003-04-16 Pfizer Inc. 6-Fenylpyridyl-2-aminové deriváty, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi
HN1997000027A (es) * 1996-12-06 1997-06-05 Pfizer Prod Inc Derivados de 6-fenil piridil - 2 amina

Also Published As

Publication number Publication date
PE55098A1 (es) 1998-10-07
MY118283A (en) 2004-09-30
AU729129B2 (en) 2001-01-25
UY24503A1 (es) 2000-09-29
EA002270B1 (ru) 2002-02-28
HRP970174B1 (en) 2002-06-30
IL125811A0 (en) 1999-04-11
GT199700033A (es) 1998-09-10
CN1215391A (zh) 1999-04-28
EA199800772A1 (ru) 1999-04-29
ID17116A (id) 1997-12-04
NO984516D0 (no) 1998-09-28
AU1554897A (en) 1997-10-22
US6235747B1 (en) 2001-05-22
CO4650042A1 (es) 1998-09-03
CN1546470A (zh) 2004-11-17
BG102872A (en) 1999-11-30
HK1018780A1 (en) 2000-01-07
KR100313641B1 (ko) 2002-02-19
WO1997036871A1 (en) 1997-10-09
BG64310B1 (bg) 2004-09-30
AR006391A1 (es) 1999-08-25
NO984516L (no) 1998-09-28
OA10873A (en) 2001-09-27
UA49006C2 (uk) 2002-09-16
IL125811A (en) 2003-01-12
CA2250372C (en) 2005-06-21
PT891332E (pt) 2004-07-30
EP1471055A1 (en) 2004-10-27
NZ326874A (en) 2000-01-28
NZ500927A (en) 2004-11-26
NO312460B1 (no) 2002-05-13
CZ261498A3 (cs) 1999-08-11
HUP9902455A2 (hu) 1999-11-29
US6465491B2 (en) 2002-10-15
ES2214604T3 (es) 2004-09-16
EP0891332A1 (en) 1999-01-20
CA2250372A1 (en) 1997-10-09
YU12097A (en) 1999-11-22
TW438793B (en) 2001-06-07
DE69728138D1 (de) 2004-04-22
PL329195A1 (en) 1999-03-15
JP3455229B2 (ja) 2003-10-14
DK0891332T3 (da) 2004-07-05
IS4823A (is) 1998-08-13
DZ2197A1 (fr) 2002-12-02
EP0891332B1 (en) 2004-03-17
TNSN97055A1 (fr) 2005-03-15
AP9700954A0 (en) 1997-04-30
SK113998A3 (en) 2001-05-10
US20010034348A1 (en) 2001-10-25
CN1168719C (zh) 2004-09-29
MA26424A1 (fr) 2004-12-20
HUP9902455A3 (en) 2000-06-28
TR199801930T2 (xx) 1998-12-21
ZA972689B (en) 1998-09-28
JPH11510513A (ja) 1999-09-14
ATE261942T1 (de) 2004-04-15
SI0891332T1 (en) 2004-06-30
AP677A (en) 1998-09-25
BR9708386A (pt) 1999-08-03
DE69728138T2 (de) 2004-09-16
HRP970174A2 (en) 2000-12-31
KR20000005127A (ko) 2000-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ291647B6 (cs) 6-Fenylpyridyl-2-aminové deriváty, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi
SK70899A3 (en) 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives useful as nos inhibitors
EP1007520B1 (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nos inhibitors
KR20150092173A (ko) Pde4-억제제로서 페닐에틸피리딘 유도체
KR20150090253A (ko) Pde4-억제제로서 페닐에틸피리딘 유도체
EP0612730A1 (en) O-aryl ethers of morphinans
CZ20013036A3 (cs) 2-aminopyridiny obsahující jako substituenty kondenzované kruhové skupiny
AP1208A (en) 2-Aminopyridines containing fused ring substituents
US20010049379A1 (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents
CZ20004494A3 (cs) 2-aminopyridiny obsahující kondenzované cyklické substituenty jako inhibitory synthasy oxidu dusnatého
MXPA00002030A (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nos inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050217