CZ261498A3 - 6-fenylpyridyl-2-aminové deriváty, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsoby léčení - Google Patents

6-fenylpyridyl-2-aminové deriváty, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsoby léčení Download PDF

Info

Publication number
CZ261498A3
CZ261498A3 CZ982614A CZ261498A CZ261498A3 CZ 261498 A3 CZ261498 A3 CZ 261498A3 CZ 982614 A CZ982614 A CZ 982614A CZ 261498 A CZ261498 A CZ 261498A CZ 261498 A3 CZ261498 A3 CZ 261498A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
ethyl
nmr
pyridin
ylamine
Prior art date
Application number
CZ982614A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ291647B6 (cs
Inventor
John Adams Lowe
Peter John Whittle
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ261498A3 publication Critical patent/CZ261498A3/cs
Publication of CZ291647B6 publication Critical patent/CZ291647B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(57) Anotace:
6-Fenylpyridyl-2-aminové deriváty obecného vzorce I, kde obecné symboly mají specifický význam a jejich farmaceuticky vhodné soli. Tyto deriváty jsou inhibitory synthasy oxidu dusného /NOS/. Farmaceutické kompozice na bázi těchto sloučenin pro léčení nebo prevenci stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfusní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená sklerosa, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislost na chemických látkách, emese, epilepsie, úzkost, psychosy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých /ARDS/, tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, osteoathritis, rheumatoidní arthritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopathie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace mak uly, diabetická neuropathie, diabetická nefropathie a rakovina u savců. Odpovídající způsoby léčení.
R10
........
• · · · · · ···· · · · · • ·· ······ • · · · • · · · · · ·
01—1826—98-Ηο
6-Fenylpyridyl-2-aminové deriváty, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsoby léčení
Oblast techniky
Vynález se týká určitých 6-fenylpyridyl-2-aminových derivátů, které jsou účinné jako inhibitory synthasy oxidu dusnatého (NOS). Dále se vynález týká farmaceutických kompozic na bázi těchto sloučenin a jejich použití pro léčbu nebo prevenci poruch centrálního nervového systému, zánětlivých chorob, septického šoku a jiných poruch. Vynález se také týká způsobů léčení těchto chorob podáváním výše uvedených sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Existují tři známé formy NOS: indukovatelná forma (I-NOS) a dvě konstitutivní formy, které jsou označovány jako neuronální NOS (N-NOS) a endotheliální NOS (E-NOS). Každý z těchto enzymů při odpovědi na různé stimuly provádí konverzi argininu na citrulin, která je doprovázena vznikem molekuly oxidu dusnatého. (NO). Má se za to, že nadměrná produkce oxidu dusnatého (NO) prostřednictvím NOS hraje určitou úlohu v patologii mnoha chorob a stavů u savců. Tak se například má za to, že oxid dusnatý produkovaný I-NOS má určitou roli u chorob, které zahrnují systemickou hypotensi, jako je toxický šok a léčení určitými cytokiny. Ukázalo se, že pacienti s rakovinou léčení cytokiny, jako interleukinem 1 (IL-1), interleukinem 2 (IL-2) nebo faktorem nekrosy nádorů (TNF), jsou postižení šokem indukovaným cytokinem a hypotenzí působením oxidu dusnatého, který je produkován makrofágy, tj . indukovatelnou formou NOS (I-NOS) (vi.z Chemical & Engineering News, 20. prosince, str. 33 (1993)).
»0 0 · · 0
0 · 0 ·
0 0
Inhibitory I-NOS mohou tento proces zvrátit. Také se má za to, že I-NOS účinkuje v patologii chorob centrálního nervového systému, jako je ischemie. Například se ukázalo, že inhibice I-NOS snižuje škody způsobené cerebrální ischemií u potkanů (viz Am. J. Physiol. 268, str. R286 (1995)). Potlačení adjuvantní indukované arthritis selektivní inhibici I-NOS je popsáno v Eur. J. Pharmacol. 273, str. 15 až 24 (1995).
Oxid dusnatý produkovaný N-NOS je považován za činitele u různých chorob, jako je cerebrální ischemie, bolest a tolerance k opiátům. Tak například, inhibice N-NOS snižuje objem infarktu po proximální okluzi střední cerebrální artérie u potkanů (viz J. Cerebr. Blood Flow Metab., 14, str. 924 až 929 (1994). Ukázalo se také, že inhibice N-NOS má antinoticeptivní účinky, což dokazuje účinnost v pozdní fázi zkoušky s formalinem indukovaným olizováním zadní tlapky a zkouškou abdominální konstrikce indukované kyselinou octovou, viz Br. J. Pharmacol. 110, str. 219 až 224 (1993). V Neuropsychopharmacol., 13, str. 269 až 293 (1995) se uvádí že syndrom po odejmutí opioidů u hlodavců je snižován inhibici N-NOS.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty obecného vzorce, I
6-fenylpyridyl-2-aminové
R1
(i)
kde
R1 a R2 kde
R1 a R2
R1 a R2
R1 a R2 představuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, tetrahydronaftylskupinu nebo aralkylskupinu, v níž arylová část.představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu a alkylová část je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a tetrahydronaftylskupina a arylová část uvedené arylalkylskupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty, přednostně 0 až 2 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu (například chloru, fluoru, bromu a jodu), nitroskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo dohromady, spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří piperazinový, piperidinový nebo pyrrolidinový kruh nebo azabicyklický zbytek obsahu jící 6 až 14 kruhových členů, z nichž 1 až 3 jsou dusíky a zbytek jsou uhlíky, například azabicyklický zbytek vzorce
R3R4N • · ·· ·· ·· ···· ·· 4 4 4 «44 4
4444 4 4444 4
R3 a R4 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, naftylskupinu, skupinu alkyl-C(=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HC(=O)-, alkoxy-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenyl-C(=O)-, naftyl-C(=O)- nebo R7R8NC(=O)-, kde R7 a R8 představuje každý nezávisle atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R5 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, naftylskupinu, fenylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo naftylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; a uvedený piperazinový, piperidinový nebo pyrrolidinový kruh je popřípadě substituován jedním nebo
·· více substituenty, přednostně 0 až 2 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (dialkyl)aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, fenylsubstituovaného 5- nebo 6-členného heterocyklického zbytku obsahujícího 1 až 4 kruhové dusíky, benzoylskupiny, benzoylmethylskupiny, benzylkarbonylskupiny, fenylaminokarbonylskupiny, fenylethylskupiny a fenoxykarbonylskupiny, přičemž fenylové části kteréhokoliv z výše uvedených substituentů jsou popřípadě substituovány jedním nebo více, přednostně 0 až 2, substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylskupiny a trifluormethoxyskupiny;
n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
m představuje číslo 0, 1 nebo 2;
R8 a R9 každý nezávisle představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jejíž arylovou částí je fenylskupina nebo naftylskupina; allylskupinu nebo fenylallylskupinu;
X a Y představuje každý nezávisle methylskupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu nebo vodík; a
RlO představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku;
• ·
·· ·♦ ·· ···· • · · · · · ···· · ···· _ £ ······ ·· V 9 9··· ·
99 9 · · ·· 999 přičemž, R8 chybí, když n představuje číslo 0 a R9 chybí, když m představuje číslo 0;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Předmětem vynálezu jsou tedy také farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami. Pro přípravu farmaceuticky vhodných adičních solí výše uvedených bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se používá kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, tj . soli, jež obsahují farmakologicky vhodné anionty. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartřáty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukováty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty a pamoáty (tj. 1,1'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty).
Pod pojmem alkyl se zde rozumí, pokud není uvedeno jinak, jednovazné uhlovodíkové zbytky, které mají řetězec přímý, rozvětvený nebo cyklický nebo kombinovaný.
Pod pojmem jeden nebo více substituentů se zde rozumí počet substituentů, který odpovídá jednomu substituentu až maximálně možnému počtu substituentů, který je dán počtem dostupných vazebných míst.
Pod pojmem halogen se zde rozumí, pokud není uvedeno jinak, chlor, fluor, brom a jodí
Jako příklady přednostních sloučenin podle vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde NR^R2 představuje ·· ·· · · · · · · • · · 0 · ·
000 · · ♦·· ·· 0 0 0 · · · • · · · · · • •00 0 0 ·♦ · 0 ·
4-fenoxykarbonylpiperazin-l-ylskupinu;
4-(4-fluorfenylacetyl)piperazin-l-ylskupinu;
4-fenylethylpiperazin-l-ylskupinu;
4-fenoxymethylkarbonylpiperazin-l-ylskupinu;
4-fenylaminokarbonylpiperazin-l-ylskupinu;
4-benzoylmethylpiperazin-l-ylskupinu; nebo
4-benzylkarbonylpiperazin-l-ylskupinu;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde NR1!^2 představuje skupinu obecného vzorce
kde NR3R4 představuje aminoskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Dalšími přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde NR-^R2 představuje skupinu obecného vzorce nr3r4
o ·· ··
·· ···· • · · • · · · · • · · • · · ·« ···
kde R5 představuje aralkylskupinu, například benzylskupinu, a R6 představuje (4-fluor)fenylacetylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Jako konkrétní příklady přednostních sloučenin podle vynálezu je možno uvést l-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyllpiperazin-1-yl)ethanon;
1-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}píperazin-1-yl)-2-methoxyethanon;
1-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-2-fenoxyethanon;
(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}piperazin-1-yl)cyklopentylmethanon;
1- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}piperazin-l-yl)-2-fenylethanon;
3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-ylfenyl]ethyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-ylamin;
2- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethylIpiperazin-1-yl)-l-fenylethanon;
1- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethylIpiperazin-1-yl)-2-(4-fluorfenyl)ethanon;
6-{4-[2-(4-fenethylpiperazin-l-yl)ethyl]fenyl}pyridin-2-ylamin;
2- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyljpiperazin-l-yl)-l-fenylethanol;
· {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}-(3-oxa-9-azabicyklo[3.3.1]non-7-yl)amin;
6-(4-{2-[4-(2-amino-2-fenylethyl)piperazin-l-yl]ethyl}fenyl)pyridin-2-ylamin;
6-{4-[2-(4-amino-2,6-dimethylpiperidin-l-yl)ethyl]fenyl}pyridin-2-ylamin;
6-{4-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethyl]fenyl}pyridin-2ylamin;
(3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)dimethylamin;
6-[4-(2-aminoethyl)fenyl]pyridin-2-ylamin;
6-{4-[2-(8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)ethyl]fenyl}pyridin-2ylamin;
6-{4-[2-(4-isobutylpiperazin-l-yl)ethyl]fenyljpyridin-2-ylamin;
2- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}piperazin-l yl)-N-isopropylacetamid;
p-tolylamid 4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}piperazin-l-karboxylové kyseliny;
6-(4-{2-[4-(3-fenylpropyl)piperazin-l-yl]ethyl}fenyl)pyridin-2-ylamin;
1- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}piperazin-l yl)-2-(4-chlorofenyl)ethanon;
8-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}-3-benzyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-2,4-dion;
N-(1-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}pyrrolidin-3-yl)-2-(4-fluorofenyl)acetamid;
8-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylamin;
3- {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}-3-azabicyklo[3.2.1.]okt-8-ylamin;
2- amino-l-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}piperazin-l-yl)-3-fenylpropan-l-on;
6-{4-[2-(4-aminopiperidin-l-yl)ethyl]fenyl}pyridin-2ylamin;
·· ·♦ • · · ··· • · • · ··· · ·« ·· ·*·· • · • ··· • · ·· «
<
··>
6- {4- [ 2- (4-benzhydrylpiperazin-l-yl) ethyl ] fenyl}pyridin-2-ylamin;
6- {4- [ 2- (4-benzhydrylpiperidin-l-yl) ethyl ]fenyl}pyridin-2-ylamin;
6- {4- [ (cyklohexylmethylamino)methyl ] fenyl}pyridin-2-ylamin;
6—{4—[(cyklohexylmethylamino)methyl ]-2-methoxyfenyl}pyridin-2-ylamin;
6-[4-(f enethylaminomethyl)fenyl]pyridin-2-ylamin;
6- [ 2-methoxy-4- (f enethylaminomethyl) fenyl ]pyridin-2-ylamin;
6-[4-(4-aminopiperidin-l-ylmethyl)fenyl)pyridin-2-ylamin;
6- {4-[ (cyklohexylmethylamino)methyl ] -2-fluorofenyl}pyridin-2-ylamin;
Z jiných sloučenin obecného vzorce I je možno uvést
1- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-methoxyfenyl]ethyl} piperazin-l-yl)-2-fenylethanon;
6- { 4- [ 2- (4-isobutylpiperazin-l-yl) ethyl ]-2-methoxyfenyl}pyridin-2-ylamin;
3- {2- [ 4- (6-aminopyridin-2-yl) -2-methoxyf enyl ] ethyl} -3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-ylamin;
{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl) -2-methoxyf enyl ]ethyl} — (3 — -oxa-9-azabicyklo[3.3.1]non-7-yl)amin;
6- (4- {2- [ 4- (2-amino-2-f enylethyl) piperazin-l-yl ] ethyl}-2-methoxyfenyl)pyridin-2-ylamin;
6-{4-[2-(4-amino-2-methoxypiperidin-l-yl)ethyl] -2-methoxyfenyl}pyridin-2-ylamin;
2- (4- {2- [ 4- (6-aminopyridin-2-yl) -2-methoxyf enyl ] ethyl }piperazin-l-yl)-N-isopropylacetamid;
6- [ 4- (4-aminopiperidin-l-ylmethyl) -2-methoxyf enyl }pyridin-2-ylamin;
φφ φφφφ φ φ φ φ φφφφ φφφ · φ φ φ φφ φφφ φφ φφ φ φ φ φ φφφ φφφ φφφ φφφφ φ φ φ φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ
1- (4- {2- [ 4- (6-aminopyridin-2-yl) -2-me thy lf enyl ] ethyl} piperazin-l-yl)-2-fenylethanon;
6- {4- [ 2- (4-isobutylpiperazin-l-yl) ethyl ]-2-methylfenyl}pyridin-2-ylamin;
3- {2- [ 4- (6-aminopyridin-2-yl) -2-methylf enyl ] ethyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-ylamin;
2- (4- {2- [ 4- (6-aminopyridin-2-yl) -2-methylf enyl ] ethyl} piperazin-l-yl)-l-fenylethanon;
1- (4- {2- [ 4- (6-aminopyridin-2-yl) -2-methylf enyl ] ethyl} piperazin-l-yl)-2-(4-fluorofenyl)ethanon;
6- {4- [ 2- (4-f enethylpiperazin-l-yl) ethyl ] -2-methylf enyl}pyridin-2-ylamin;
2- (4- {2- [ 4- (6-aminopyridin-2-yl) -2-methylf enyl ] ethyl} piperazin-l-yl)-1-fenylethanol;
{2- [ 4- (6-aminopyridin-2-yl) -2-methylf enyl ] ethyl} — (3— -oxa-9-azabicyklo[3.3.1]non-7-yl)amin;
6-(4-{2-[4-(2-amino-2-fenylethyl)piperazin-l-yl] ethyl} -2-methylfenyl)pyridin-2-ylamin;
6- {4- [ 2- (4-amino-2,6-dimethylpiperidin-l-yl) ethyl ] -2-methylfenyl}pyridin-2-ylamin;
2- (4- {2- [ 4- (6-aminopyridin-2-yl) -2-methylf enyl ] ethyl} piperazin-l-yl)-N-isopropylacetamid;
6- [ 4- (4-aminopiperidin-l-ylmethyl) -2-methylf enyl }pyridin-2-ylamin;
N- (1- {2- [ 4- (6-aminopyridin-2-yl) fenyl ] ethyl }pyrrolidin -3-yl)-2-fenylacetamid;
N- (1- {2- [ 4- (6-aminopyridin-2-yl) fenyl ]ethyl }pyrrolidin -3-yl)-2-(3-trifluoromethylfenyl)acetamid;
N- (1- {2- [ 4- (6-aminopyridin-2-yl) fenyl ] ethyl}pyrrolidin -3-yl)-2-(4-tolylJacetamid;
N-(1-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl) f ehyl ] ethyl }pyrrolidin -3-yl)-2-(4-methoxyfenylJacetamid;
2- (4- { 2- [ 4- (6-aminopyridin-2-yl) -2-methoxy fenyl ] ethyl} piperazin-l-yl)-1-fenylethanon;
99
9 9
999 9 9 9 • « 9
9999 99
9999
9 9 999 • 0 00 0 0 0 0
0 0 0
000 0·0 0 0
00
1- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-methoxyfenyl]ethyl} piperazin-l-yl)-2-(4-fluorofenyl)ethanon;
N-(1-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}pyrrolidin -3-yl)-2-cyklohexylacetamid;
2- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyljethylIpiperazin-1-yl)-1-(4-tolyl)ethanon;
2—(4—(2—[4—(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyllpiperazin-1-yl)-1-(4-methoxyfenyl)ethanon;
2—(4—{2—[4—(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethylIpiperazin-1-yl)-1-(4-chlorofenyl)ethanon;
2-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyllpiperazin-1-yl)-1-(4-fluorofenyl)ethanon;
2- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyllpiperazin-1-yl)-1-cyklohexylethanon;
1- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-fluorofenyl]ethyl}piperazin-l-yl)-2-fenylethanon;
6-{4-[2-(4-isobutylpiperazin-l-yl)ethyl]-2-fluorofenylIpyridin-2-ylamin;
3- {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-fluorofenyl]ethyl) -3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-ylamin;
2- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-fluorofenyl]ethyl|piperazin-l-yl)-1-fenylethanon;
1- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-fluorofenyl]ethyl}piperazin-l-yl)-2-(4-fluorofenyl)ethanon;
6-{4-[2-(4-fenethylpiperazin-l-yl)ethyl]-2-fluorofenyl|pyridin-2-ylamin;
2- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-fluorofenyl]ethyl}piperazin-l-yl)-1-fenylethanol;
{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-fluorofenyl]ethyl}-(3-oxa-9-azabicyklo[3.3.1]non-7-yl)amin;
6-(4-{2-[4-(2-amino-2-fenylethyl)piperazin-l-yl]ethyl} -2-fluorofenyl)pyridin-2-ylamin;
6-{4-[2-(4-amino-2-fluorpiperidin-l-yl)ethyl]-2-fluorfenyl}pyridin-2-ylamin;
·· 99
9 9
999 9 9 9
9 9
9999 99
9999
9 9
9 999
9 9 9
9 9
999
99
9 9 9
9 9 9 • 999 999
9
99
2-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-fluorfenyl]ethyl}piperazin-l-yl)-N-isopropylacetamid;
6-[4-(4-aminopiperidin-l-ylmethyl)-2-fluorfenyl}pyridin-2-ylamin;
6-{4-[2-(4-amino-2,6-diethylpiperidin-l-yl)ethyl]fenyl } pyridin- 2-ylamin;
6-{4-[2-(4-amino-2,6-dibenzylpiperidin-l-yl)ethyl]f enyl)pyridin-2-ylamin;
{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}-(9-(4-fluor)benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3.3.l]non-7-yl)amin;
{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl)-(9-(4-chlor)benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3.3.l]non-7-yl)amin;
{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl)-(9-(4-methyl)benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3.3.1]non-7-yl)amin; a {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl)-(9-(4-methoxy)benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3.3.l]non-7-yl)amin.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby (například asthma), mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfusní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená sklerosa, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, Álzheimerova choroba, návyk a závislost na chemických látkách (například drogová, alkoholová a nikotinová závislost), emese, epilepsie, úzkost, psychosy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu ú dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, osteoarthritis, rheumatoidní arthritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopathie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neuropathie, diabetická nefropathie a rakovina u savců, včetně člověka, který zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství
9 • 0
0
0 • 9 • Φ ·« ·· ·00 0 0 0
0 0
0000 ·· ·
• 0
0 ·
0 • 000
9
9
9 0 účinném pro léčbu nebo prevenci takového stavu, a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je dále také způsob léčby nebo prevence stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby (například asthma), mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfusní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená sklerosa, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislost na chemických látkách (například drogová, alkoholová a nikotinová závislost), emese, epilepsie, úzkost, psychosy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, osteoarthritis, rheumatoidní arthritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopathie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neuropathie, diabetická nefropathie a rakovina u savců, včetně člověka, při němž se savci podá sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro léčení nebo prevenci takového stavu.
Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro inhibici synthasy oxidu dusnatého (NOS) u savců, včetně člověka, která zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro inhibici NOS a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je dále také způsob inhibice NOS u savců, včetně člověka, při němž se takovému savci podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro inhibici NOS.
·0 0 0 0 ··· • 0 • 0 ···· ·· ·· *«»· «· ·· • 0 · 0 0 0 * • 0 000 0 00 0
0 00 000 000
0 0 0 0
Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby (například asthma), mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfusní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená sklerosa, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislost na chemických látkách (například drogová, alkoholová a nikotinová závislost), emese, epilepsie, úzkost, psychosy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, osteoarthritis, rheumatoidní arthritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopathie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neuropathie, diabetická nefropathie a rakovina u savců, včetně člověka, který zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro inhibici NOS a farmaceuticky vhodný nosič.
Dále je předmětem vynálezu způsob léčby nebo prevence stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby (například asthma), mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfusní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená sklerosa, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislost na chemických látkách (například drogová, alkoholová a nikotinová závislost), emese, epilepsie, úzkost, psychosy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, osteoarthritis, rheumatoidní arthritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopathie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace makuly,
Φ· φφ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φφφ φφφφ φφ φφφφ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φφ φφφ diabetická neuropathie, diabetická nefropathie a rakovina u savců, včetně člověka, při němž se takovému savci podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro inhibici NOS.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují centra chira lity, a mohou se tedy vyskytovat v různých enantiomerních a diastereomerních formách. Předmětem vynálezu jsou všechny optické isomery a stereoisomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi a dále také farmaceutické prostředky, které tyto formy obsahují, a způsoby léčby, při nichž se jich využívá.
Obecný vzorec I zahrnuje sloučeniny, které jsou totožné se znázorněnými strukturami, přičemž však je v těchto sloučeninách jeden nebo více vodíků, uhlíků nebo jiných atomů nahrazeno jejich isotopy. Takových sloučenin j možno použít jako zkušebních nebo diagnostických prostředků při metabolických farmakokinetických studiích a vazebných zkouškách.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat postupy znázorněnými v následujících reakčních schématech a popsanými v diskusi. Pokud není uvedeno jinak, obecné symbo ly R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 a R10 a obecný vzorec I mají v reakčních schématech a následné diskusi výše uvede ný význam.
Schéma 1 ·· 90 09 9099 09 0· • 90 000 0090 η *7 _ 0090 · 0 0 0· 0 ·· ·
X / 00 000 · 90 000000
00900 · · ·
9000 09 99 999 00 ·«
· « •
• ·
Schéma 2 ·· *
«·· · «·
99 • · • · ·« ·« «··* • * · « · ··· • · · * • * · ·· ··· • · « · • «
Β · · ·
·· • » » • 999 9 9 9 9
9 9
9999 99
9 4
9 99 9
9 9
9 9
999
99
9 9 9
9 9 9
949 949
9
44
Schéma
R10
I
NH/0H-HC1 £ tOH/HjO
[
Schéma 4 ·· ·» ·· ···· ·· ·· ··· ··· ···· — · ··· · · ··· • · · · · • · · · · ···* ·· ·· ··· • · · • · ·«· ··· • · · ·· ··
x í v
CH,
N'
E^L i . E t,Q 5 ·: - a o z'
1. R^HO. NaCNSH,
XV 1 i
XVIII 3OH-HC i
I
Schéma • · · · • · ·
- 2i • · · • · · · · ·
i on ···· · · ··· · ·· · — zz — · · ··· · ·· ··· ···
Výchozí látky, jichž se používá při postupu podle schématu 1, jsou dostupné na trhu, známé z dosavadního stavu techniky nebo je lze snadno získat ze známých sloučenin způsoby, které odborníkům v tomto oboru budou zřejmé. Postupem podle schématu 1 je sloučeninu obecného vzorce II možno převést na sloučeninu obecného vzorce III tak, že se nejprve sloučenina obecného vzorce II převede na odpovídající 2-amino sloučeninu reakcí s amoniakem v polárním hydroxylovém nebo polárním nehydroxylovém rozpouštědle při teplotě asi 100 až asi 250°C za tlaku asi 343,5 až asi 3435 kPa po dobu asi 1 až asi 24 hodin, přednostně za použití bomby z nerezové oceli. K vzniklému produktu se poté připojí pyrrolylskupina za použití hexan-2,5-dionu, buď in substancia nebo v nepolárním rozpouštědle, jako toluenu, za přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako kyseliny octové nebo kyseliny chlorovodíkové, při teplotě od asi teploty místnosti do asi teploty zpětného toku, obvykle při asi teplotě zpětného toku, během asi 1 až 72 hodin.
Sloučenina obecného vzorce III, vzniklá výše popsanou reakcí, se na sloučeninu obecného vzorce IV převádí kopulační reakcí s vhodně substituovaným aryljodidem nebo bromidem mediovanou přechodovým kovem. V konkrétnějším provedení se připraví lithiový derivát sloučeniny obecného vzorce III za použití etherového nebo uhlovodíkového rozpouštědla při teplotě od asi -100°C do asi teploty místnosti, přednostně při asi -78°C, a alkyllithia, jako butyllithia, během 10 až 120 minut. Poté se k reakční směsi přidá kovový katalyzátor, jako chlorid zinečnatý a vzniklá směs se zahřeje na teplotu místnosti, čímž se dosáhne transmetalace. Následně se k získané směsi přidá aryljodid (například l-jod-4-(2-chlorethyl)benzen) nebo bromid a přechodový kov, jako palladium ve formě tetrakis(trifenylfosfin)palladia a reakční směs se zahřívá na teplotu asi 30 až • · · · · · • · • ·
asi 100°C, obvykle na asi teplotu zpětného toku použitého rozpouštědla, po dobu asi 1 až asi 24 hodin.
Sloučenina obecného vzorce IV se na požadovanou sloučeninu obecného vzorce I převede tak, že se nejprve odstraní pyrrolylová chránící skupina, obvykle za použití hydroxylaminu nebo hydrochloridu hydroxylaminu v polárním protickém rozpouštědle, jako alkoholu, při teplotě od asi teploty místnosti do asi 150°C, obvykle při teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla, během asi i až asi 72 hodin. Poté se reakcí s aminem obecného vzorce HNR1R2, vytěsněním chloru, zavede skupina NR^R2. Tato reakce se provádí za použití polárního aprotického nebo polárního protického rozpouštědle, jako alkoholu, dimethylformamidu (DMF), methylisobutylketonu nebo N-methylpyrrolidonu (NMP), popřípadě za přítomnosti katalyzátoru, jako jodidu sodného, při teplotě od asi teploty místnosti do asi 200°C, obvykle při teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla nebo, v případě použití dimethylformamidu nebo N-methylpyrrolidonu při asi 140°C, po dobu asi 100, obvykle asi 12 až asi 24 hodin.
Při postupu podle schématu 2 se připraví sloučenina obecného vzorce VI tak, že se sloučenina obecného vzorce V nechá reagovat s p-formylbenzenboronovou kyselinou v rozpouštědle tvořeném alkoholem, přednostně ethanolem, popřípadě ve směsi s vodou nebo halogenovaným uhlovodíkem, při teplotě od 25 do 150°C, po dobu 1 až 24 hodin, za použití katalyzátoru na bázi palladia buď v oxidačním stupni 0 nebo 2, obvykle s fosfinovými ligandy, přednostně tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O). Sloučenina obecného vzorce VII se připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce VI nechá reagovat s toluensulfonylmethylisokyanidem za přítomnosti terč.butoxidu draselného a ethanolu, v etherovém rozpouštědle, jako 1,2-dimethoxyethanu, při teplotě od -100 do 100°C, po dobu 1 až 24 hodin. Sloučenina obecného vzorce
• ·
VIII se vyrobí ze sloučeniny obecného vzorce VII bázickou hydrolýzou nitrilu za použití hydroxidu alkalického kovu v rozpouštědle na vodně-alkoholické bázi, jako vodném ethanolu, při teplotě od 25 do 125°C, po dobu 30 minut až 48 hodin. Sloučenina obecného vzorce IX se vyrobí tak, že se sloučenina obecného vzorce VIII dehydratačně kopuluje s amoniakem, primárním aminem nebo sekundárním aminem za přítomnosti dehydratačního činidla, jako karbodiimidu, například N-ethyl-N-(dimethyl- aminopropyl)karbodiimidu, v rozpouštědle na bázi halogenovaného uhlovodíku nebo Ν,Ν-dialkylamidu, jako dimethylformamidu, při teplotě od 0 do 100°C, po dobu 1 až 48 hodin. Sloučenina obecného vzorce X se připraví tak, že se odblokuje sloučenina obecného vzorce IX působením hydrochloridu hydroxylaminu ve vodném nebo alkoholickém rozpouštědle, přednostně vodném ethanolu, při teplotě od 25 do 100 °C, po dobu od 1 do 48 hodin. Tento postup může zahrnovat odštěpení chránící skupiny, jako terč.butoxykarbonylskupiny, působením trifluoroctové kyseliny nebo příbuzné polyhalogenované octové kyseliny, nebo plynného halogenovodíku, jako chlorovodíku, v halogenovaném uhlovodíku, etherovém rozpouštědle nebo ethylacetátu, při teplotě od 70 do 100°C po dobu 10 minut až 24 hodin. Při postupu podle schématu 2. se konečná sloučenina obecného vzorce I vyrobí tak, že se sloučenina obecného vzorce X redukuje působením boranu, trialkylboranu, alanu nebo lithiumaluminiumhydridu v etherovém rozpouštědle, jako ethyletheru nebo tetrahydrofuranu, při teplotě od -100 do 100°C, po dobu 30 minut až 24 hodin, popřípadě za použití fluoridu česného a uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin ve vodně-alkoholickém rozpouštědle, při teplotě od 25 do 125°C po dobu 1 až 72 hodin.
Při postupu podle schématu 3 se připraví sloučenina obecného vzorce XI dehydratační kopulací N-fenethylpiperazinu s 4-bromfenyloctovou kyselinou za použití dehydratačního činidla na bázi karbodiimidu, jakoi N-ethyl,N-(dimethylaminopropyl)karbodiimidu, v rozpouštědle, jako halogenovaném uhlovodíku nebo rozpouštědele na bázi dialkylamidu, jako je dimethyiformamid, při teplotě od 0 do 100°C, po dobu 1 až 48 hodin. Sloučenina obecného vzorce XI se převede na sloučeninu obecného vzorce XII redukcí boranem, trialkylboranem, alanem nebo lithiumaluminiumhydridem v etherovém rozpouštědle, jako ethyletheru nebo tetrahydrofuranu, při teplotě od -100 do 100°C po dobu 30 minut až 24 hodin, popřípadě za použití fluoridu česného a uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin ve vodně-alkoholickém rozpouštědle, při teplotě od 25 do 125°C po dobu 1 až 72 hodin. Sloučenina obecného vzorce XII se poté převede na organolithný derivát za přítomnosti organolithného reakčního činidla, jako butyllithia, a tento derivát se přidá k 4-methyl-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridinu v etherovém rozpouštědle, jako ethyletheru. Tato reakce se provádí při teplotě od -70 do 70°C po dobu 30 minut až 24 hodin. Konečná sloučenina obecného vzorce I se při postupu podle schématu 3 získá deprotekcí působením hydrochloridu hydroxylaminu ve vodném nebo alkoholickém rozpouštědle, přednostně vodném ethanolu, při teplotě od 25 do 100°C po dobu 1 až 48 hodin.
Při postupu podle schématu 4 se připraví sloučenina obecného vzorce XIV tak, že se dehydratačně kopuluje dibenzylamin s 4-bromfenyloctovou kyselinou za použití dehydratačního činidla, jako karbodiimidu, například N-ethyl-N-(dimethylaminopropy1)karbodiimidu, v rozpouštědle na bázi halogenovaného uhlovodíku nebo Ν,Ν-dialkylamidu, jako dimethylformamidu, při teplotě od 0 do 100°C, po dobu 1 až 48 hodin. Sloučenina obecného vzorce XIV se převede na sloučeninu obecného vzorce XV redukcí boranem, trialkylboranem, alanem nebo lithiumaluminiumhydridem v etherovém rozpouštědle, jako ethyletheru nebo tetrahydrofuranu, při teplotě od -100 do 100°C, během 30 minut až 24 hodin, a popřípadě za φφφφ :
• · · · · ·
použití fluoridu česného a uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin ve vodně-alkoholickém rozpouštědle, při teplotě od 25 do 125°C podobu 1 až 72 hodin. Sloučenina obecného vzorce XV se poté převede na organolithný derivát za přítomnosti organolithného činidla, jako butyllithia. Organolithný derivát se přidá k 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridinu v etherovém rozpouštědle, jako ethyletheru, při teplotě -70 až 70°C během 30 minut až 24 hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XVI. Sloučenina obecného vzorce XVII se vyrobí tak, že se sloučenina obecného vzorce XVI hydrogenolyzuje vodíkem nebo mravenčanem amonným za přítomnosti katalyzátoru na bázi vzácného kovu, jako palladia, v etherovém rozpouštědle, halogenovaném uhlovodíku, alkoholickém nebo vodně-alkoholickém rozpouštědle při teplotě 0 až 100°C po dobu 30 minut až 24 hodin. Sloučenina obecného vzorce XVIII se vyrobí tak, že se reduktivně aminuje sloučenina obecného vzorce XVII aldehydem nebo ketonem za přítomnosti reakčního činidla na bázi borhydridu, jako natriukyanborhydridu nebo natriumtriacetoxyborhydridu, v etherovém rozpouštědle, halogenovaném uhlovodíku nebo alkoholickém nebo vodně-alkoholickém rozpouštědle, při teplotě od 0 do 100°C po dobu 1 až 72 hodin. Sloučenina obecného vzorce XVIII se odblokováním za použití hydrochloridu hydroxylaminu ve vodném nebo alkoholickém rozpouštědle, přednostně vodném ethanolu, při 25 až 100°C během 1 až 48 hodin převede na sloučeninu obecného vzorce I.
Při postupu podle schématu 5 se sloučenina obecného vzorce XIX připraví tak, že se nechá reagovat známý (EP 470794 Al, viz Chem. Abst. 116:193935) 2-brom-5-methylanisol s alkyllithiem, obvykle butyllithiem, v etherovém nebo uhlovodíkovém rozpouštědle, při teplotě od -100 do 0°C po dobu 1 minuty až 24 hodin. K výsledné směsi se poté přidá alkyl- nebo arylester kyseliny borité, obvykle triethylborát, při teplotě od -100 do 0°C. Reakční směs se míchá, _ · • ·· přičemž se teplota udržuje na 0 až teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla, obvykle na 65°C, po dobu 1 až 48 hodin. Sloučenina obecného vzorce XIX se převede na sloučeninu obecného vzorce XX tak, že se nechá reagovat s 6-brom-2-( 2,5-dimethylpyrrolyl)pyridinem a uhličitanem alkalického kovu v rozpouštědle sestávajícím z alkoholu, přednostně ethanolu, popřípadě smíšeného s vodou nebo halogenovaným uhlovodíkem, při teplotě od 25 do 150°C, po dobu 1 až 24 hodin, za použití katalyzátoru na bázi palladia v oxidačním stavu 0 nebo 2, obvykle s fosfinovými ligandy, přednostně tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Sloučenina obecného vzorce XXI se připraví tak, že se nejprve odblokuje sloučenina obecného vzorce XX za použití hydrochloridu hydroxylaminu ve vodném nebo alkoholickém rozpouštědle, přednostně vodném ethanolu, při teplotě 25 až 100°C, během 1 až 48 hodin a nechráněný produkt se nechá reagovat s N-ethoxykarbonylftalimidem v uhlovodíkovém rozpouštědle při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla nebo při 180°C, obvykle při 110°C, po dobu 1 až 48 hodin. Sloučenina obecného vzorce XXI se převede na sloučeninu obecného vzorce XXII tak, že se nechá reagovat s N-bromsukcinimidem v chlorovaném uhlovodíku, jako rozpouštědle, obvykle tetrachlormethanu, za přítomnosti katalytického množství radikálového iniciátoru, jako azobisisobutyronitrilu, při teplotě od teploty místnosti do 100°C, po dobu 10 minut až 24 hodin. Sloučenina obecného vzorce XXII se poté převede na sloučeninu obecného vzorce XXIII reakcí s aminem, jako fenylethylaminem, v uhlovodíkovém, halogenovaném uhlovodíkovém, etherovém nebo polárním aprotickém rozpouštědle, jako acetonitrilu, za přítomnosti uhličitanu alkalického kovu, jako báze, při teplotě od teploty místnosti do 100°C, po dobu 10 minut až 48 hodin. Sloučenina obecného vzorce XXIII se poté převede na konečný produkt postupu podle schématu 5, sloučeninu obecného vzorce I, odblokováním za použití hydrazinu v alkoholickém, vodném
9
9 9 9 99 999 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 999 9 9 9 9 _ QQ ······ ·· ··· ··· άϋ 9 · · 9 · · · · ···· ·· ·· 999 99 99 nebo etherovém rozpouštědle, při teplotě od teploty místnosti do 150°C, po dobu 1 až 72 hodin.
Způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I, které nejsou konkrétně popsány v předcházejících odstavcích, je možno provádět za použití kombinací reakcí uvedených výše, které si odborník v tomto oboru snadno odvodí.
Ve všech výše diskutovaných nebo znázorněných reakcích tlak nepředstavuje kritickou veličinu, pokud není uvedeno jinak. Pro tyto postupy jsou obecně přijatelné tlaky od asi 50 do asi 500 kPa, přednost se však dává okolnímu tlaku, tj. tlaku okolo 100 kPa, s ohledem na účelnost.
Sloučeniny obecného vzorce I (účinné sloučeniny podle vynálezu), které mají bázickou povahu, jsou schopny tvořit řadu různých solí s nejrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami. Přestože tyto soli musí být pro podávání živočichům farmaceuticky vhodné, často je v praxi žádoucí izolovat sloučeninu obecného vzorce I z reakční směsi nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, potom tuto nevhodnou sůl převést na volnou bázi zpracováním alkalickým činidlem a nakonec převést vzniklou volnou bázi na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli účinných bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno vyrábějí tak, že se na výchozí sloučeninu v podobě báze působí v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém prostředí nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Požadovanou pevnou sůl je pak možno získat po šetrném odpaření rozpouštědla.
Účinné sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou užitečné jako inhibitory NOS, tj.
vykazují schopnost inhibovat enzym NOS u savců, a tudíž ·· ·· • · · • ··· ·· ···· ·· ··
I · · · ► · · * • · · · · · ···· ·· mohou účinkovat jako terapeutická činidla pro léčbu výše uvedených poruch a chorob u postižených savců.
Účinné sloučeniny podle vynálezu je možno podávat orální, parenterální nebo topickou cestou. Přednost se dává orálnímu podávání. Obvykle se tyto sloučeniny nejvhodněji podávají v dávkách v rozmezí od asi 0,01 mg do asi 250 mg za den, ve formě jediné nebo několika dílčích dávek (tj. jedné až čtyř dávek za den), přestože se samozřejmě budou vyskytovat variace těchto dávek v závislosti na druhu, hmotnosti a stavu léčeného subjektu a konkrétně zvolené cestě podávání. Nejvýhodnější denní dávka leží v rozmezí od asi 0,07 mg do asi 21 mg na kilogram tělesné hmotnosti. Nicméně se mohou vyskytovat odchylky od tohoto rozmezí v závislosti na druhu léčeného živočicha a individuální odpovědi na toto léčivo, jakož i na typu zvoleného farmaceutického prostředku a časovém období a intervalu, v němž se léčivo podává.
V některých případech může být výhodnější nižší úroveň dávkování? než j.e výše uvedená spodní hranice, zatímco v jiných případech může být vhodnější použít i dávek přesahujících výše uvedenou horní hranici, aniž by to vyvolalo nějaké škodlivé vedlejší účinky, za předpokladu, že takové vyšší dávky se nejprve rozdělí do několika menších dílčích dávek, jejichž podání se rozloží v průběhu dne.
Účinné sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly některou z výše uvedených tří cest, přičemž se může podávat jedna nebo více dávek. Nová terapeutická činidla podle vynálezu se mohou podávat ve formě nejrůznějších dávkovačích forem, v nichž mohou být smísena s různými farmaceuticky vhodnými inertními nosiči a zpracována do podoby tablet, tobolek, pastilek, tvrdých bonbonů, prášků, sprejů, krémů, salves, čípků, želé, gelů, past, lotionů, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů
99
9 9
999
·· ···· 99 99
9 9 9 9 9 9 • · ··· · · · ·
9 9 9 999999
9 9 9 9
999 99 99 apod. Takové nosiče zahrnují pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla atd. Farmaceutické prostředky pro orální podávání mohou kromě toho přídavně obsahovat sladidla a/nebo aromatizační přísady. Terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu jsou v takových dávkových formách přítomny v koncentraci od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostních.
Pro orální podávání se může použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycin, spolu s různými rozvolňovadly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní silikáty s granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Pro tabletovací účely mohou být přídavně přítomna lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevné prostředky podobného typu mohou být také přítomny jako náplně v želatinových tobolkách.
V tomto případě obsahují použité prostředky přednostně také laktosu nebo vysokomolekulární polyethylenglykoly. Při výrobě vodných suspenzí a/nebo elixírů, které se hodí pro orální podávání, se může účinná přísada mísit s různými sladidly nebo aromatizačními látkami, barvicími přísadami či barvivý a - pokud je to zapotřebí - emulgátory a/nebo suspenzními činidly a dále také takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.
Pro parenterální podávání se může použít roztoků terapeuticky užitečných sloučenin podle vynálezu bud v sezamovém nebo arašídovém oleji, nebo ve vodném propylenglykolu. Vodné roztoky by měly být, pokud je to nutné účelně pufrovány (přednostně na pH vyšší než 8) a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno. Takové vodné roztoky se ·· ··*· ·· ·· • · · • · ··
- · · · ♦ • · · ···· ·· • · · • · ··· • · · * • · · ·· ·· • · · · • · · · • · · · · · • · hodí pro intravenosní injekční podávání. Olejové roztoky se hodí pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podávání. Výroba všech takových roztoků za sterilních podmínek se snadno provádí standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru.
Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat topicky při léčbě zánětlivých chorob kůže, a to se může přednostně provádět za použití krémů, želé, gelů, past, mastí apod., které se vyrábějí podle standardních farmaceutických technologií.
Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat NOS je možno stanovit za použití postupů popsaných v literatuře. Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat endotheliální NOS je možno stanovit za použití postupů popsaných v Schmidt et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 88, str. 365 až 369 (1991) a Pollock et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 88, str. 10480 až 10484 (1991). Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat indukovatelnou NOS je možno stanovit za použití postupů popsaných v Schmidt et al., Proč. Nati.
Acad. Sci. USA, 88, str. 365 až 369 (1991) a Garvey et al., J. Biol. Chem., 269, str. 26669 až 26676 (1994). Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat neuronální NOS je možno stanovit za použití postupů popsaných v Bredt a Synder Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 87, 682 až 685 (1990).
Bylo zkoušeno 100 sloučenin obecného vzorce I, a všechny tyto sloučeniny při inhibicí indukovatelné nebo neuronální NOS vykazovaly hodnotu IC50 < 10μΜ.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
00
0 0 ·
0 0 0
000 000
0
0* • 0 00 0 0 0
000 0 0 0 ·
0 0
0000 00
0000
0 0
0 0 0 0
0 0 0 0 0 0
000
Příklady provedení vynálezu
Teploty tání uváděné v následujících příkladech jsou nekorigovány. Spektra protonové nukleární magnetické resonance (1H NMR) a spektra C13 nukleární magnetické resonance byla naměřena pro roztoky v deuterochloroformu (CDC13) nebo v CD3OD nebo CD3SOCD3 a polohy píků jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů (ppm) směrem dolů od tetramethylsilanu (TMS). Tvary píků jsou označovány následujícími zkratkami: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet a b = široký.
Příklad 1
6-{4-[2-(4-Fenethylpiperazin-l-yl) ethyl ] fenyl }pyridin-2-ylamin
A. 2-Amino-6-brompyridin
Do 300ml bomby se předloží 40 g (168 mmol) 2,6-dibrompyridinu a 125 ml 30% vodného hydroxidu amonného. Bomba se uzavře a zahřívá na 170°C (za tlaku 2748 kPa) po dobu 3 hodin. Obsah reakční nádoby se ochladí a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří se z něj rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 2% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 19,5 g (67 %) světle žluté pevné látky.
1H-NMR (CDC13,5): 106,8, 116,8, 139,9, 158,8.
MS (%): 173/175 (rodičovský, B79/Br81, 100/98).
B. 2-Bromo-6-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)pyridin
Do jednolitrové nádoby s kulatým dnem vybavené Dean-Starkovým odlučovačem, zpětným chladičem a přívodem
4 4 9
9 4 4
4 949
4
4 44 ·· ·♦ • · · • · ··
-49 · • · 9
9994 44
4 4
4 4 94
4 4
4 4
449 dusíku se předloží 21,3 g (123 mmol) 2-amino-6-brompyridinu, 400 ml toluenu, 14,1 g (123 mmol) acetonylacetonu a 20 kapek kyseliny óctové. Reakční směs se 5 dní zahřívá ke zpětnému toku (chromatografie na tenké vrstvě za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla:
Rf = 0,8 (produkt) a 0,5 (výchozí látka)), poté ochladí a nalije do ethylacetátu. Ethylacetátová směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití 5% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla.
Získá se 14,4 g (47 %) produktu ve formě žluté pevné látky o nízké teplotě tání.
1H-NMR (CDC13,6): 2,16 (s, 2H), 5,89 (s, 2H), 7,17 (d,
J = 7, 1H), 7,47 (d, J = 7, 1H), 7,67 (t, J = 8, 1H).
13C-NMR (CDC13,S): 13,3,107,6, 120,3, 126,4,
128,7, 139,8, 140,6, 151,9.
MS (%):' 251/253 (rodičovský, Br79Br81, 100/98).
C. 2-(4-Jodfenyl)ethanol)
Do 500ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené kapací nálevkou a přívodem dusíku se předloží 20,5 g (150 mmol) 2-(4-aminofenyl)ethanolu a 100 ml horké vody, čímž se získá roztok. K tomuto roztoku se přikape roztok 3,5 ml koncentrované kyseliny sírové v 10 ml vody. Výsledný roztok se ochladí na 4°C a přikape se k němu 13,5 ml koncentrované kyseliny sírové v 50 ml vody, přičemž se teplota udržuje mezí 0 až 5°C a poté po kapkách při stejné teplota přidá roztok 13 g (188 mmol) dusitanu sodného v 50 ml vody. Výsledná směs se 30 minut míchá při 0 až 5°C a přikape se k ní roztok 85 g (512 mmol) jodidu draselného ve 100 ml vody. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 2 hodiny míchá, 30 minut zahřívá na 60°C, ochladí na teplotu místnosti a extrahuje ethylacetátem (2 x 250 ml). Ethylφφ φφ ·Φ «φφφ φ· φφ φφφ φφφ φφφφ φφφφ « φ φφφ φ φ φ φ — — φ «φφφφ Φ Φ φφφ φφφ *^ ~ · · · Φ · φ Φ Φ φφφφ φφ «φ φφφ Φ* ·* acetátová vrstva se promyje vodným roztokem thiosíranu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití 20% a 50% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 30,7 g (82,5 %) produktu ve formě světle žluté pevné látky.
1H-NMR (CDC13,5): 2,74 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 5,93 (m, 2H), 7,57 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13,6): 38,6, 63,3, 91,7, 131,1, 137,6, 138,3. MS (%): 247 (rodičovský, 23).
D. 2-(4-Jodfenyl)ethylchlorid
Do 500ml baňky s kulatým dnem vybavené kapací nálevkou, zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 307 g (124 mmol) 2-(4-jodfenyl)ethanolu, 200 ml chloroformu a 10,0 ml (124 mmol) pyridinu. Ke vzniklé směsi se během 15 minut přikape roztok 13,5 ml (186 mmol) thionylchloridu v 50 ml chloroformu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se vyjme do ethylacetátu, ethylacetátový roztok se promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Olejovitý zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití 20% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 32,6 g (99 %) produktu ve formě oleje.
1H-NMR (CDC13,6): 3,00 (t, J = 7, 2H), 3,68 (t, J = 7, 2H), 6,99 (m, 2H), 7,63 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13,5): 38,6, 44,6, 92,3, 130,9, 137,7.
E. 2-(2,5-Dimethylpyrrol-l-yl)-6-(4-(2-chlorethyl)fenyl)pyridin
Do jednolitrové tříhrdlé baňky s kulatým dnem
• Φ φφφφ — · vybavené kapací nálevkou a přívodem dusíku se předloží 10,0 g (40 mmol) 2-brom-6-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)pyridinu a 200 ml suchého tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se ochladí na -78°C a během 10 minut se k němu přikape 1,6M roztok butyllithia v hexanu (25 ml, 40 mmol). Reakční směs se 20 minut míchá při -78°C, načež se k ní během 40 minut přikape l,0M roztok chloridu zinečnatého v etheru (100 ml, 100 mmol), přičemž se teplota udržuje pod -70°C. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a přidá se k ní 11,0 g (40 mmol) 2-(4-jodfenyl)ethylchloridu a poté 200 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přefiltruje přes celit. Filtrát se odpaří a zbytek se vyjme do ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se přefiltruje přes vrstvu silikagelu za použití methylenchloridu a poté zkoncentruje. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití 1% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 7,3 g (59 %) produktu ve formě oleje.
1H-NMR (CDC13,6): 2,19 (s, 6H), 3,10 (t, J = 7, 2H),
3,73 (t, J = 7, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,12 (d, J = 7, 1H),
7,32 (d, J = 8, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,01 (m,
2H) .
13C-NMR (CDC13,5): 13,5, 28,9, 44,7, 106,9, 118,1,
119,8, 127,1, 128,7, 129,3, 137,1, 138,6, 139,4, 151,7,
156,6.
MS (%): 311 (rodičovský + l, 100).
F. Hydrochlorid 6-(4-(2-.chlorethyl)fenyl)pyridin-2-ylaminu
Do 500ml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem dusíku se předloží 9,0 g (29,0 mmol)
2- (2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-6-(4-(2-chlorethyl)fenyl)pyridinu, 250 ml ethanolu, 50 ml vody a 10,1 g (145 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu. Reakční směs se 36 hodin zahřívá ke • · ·
99 99 9
9
99
9 9
9 99 — « 9 9
9 9
9999 9«
9999
9 • ··· ·· ··· zpětnému toku, ochladí a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se vyjme do ethylacetátu, ethylacetátový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití 2% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla.
Získá se 7,8 g (88 %) produktu ve formě-světle hnědé pevné látky.
1H-NMR (CDClg, 5): 2,97 (bs, 2H, NH2), 3,05 (t, J= 7,
2H), 3,68 (t, J = 7, 2H), 6,85 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 7,33 (m, 2H) 7,68 (6, J = 7, 1H), 7,78 (m, 2H).
MS (%): 232 (rodičovský, 60), 183 (100).
G. 6-{4-[2-(4-Fenethylpiperazin-l-yl)ethyl]fenyljpyridin -2-ylamin
Do 50ml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem dusíku se předloží 20 mg (0,65 mmol) hydrochloridu 6-(4-(2-chlorethyl)fenyl)pyridin-2-ylaminu,
125 mg (0,98 mmol) diisopropylethylaminu, 208 mg (1,9 mmol) uhličitanu sodného a 5 ml suchého dimethylformamidu. Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a nalije do vody. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se extrahuje IM kyselinou chlorovodíkovou a získaná vodná vrstva se promyje čerstvým ethylacetátem, zalkalizuje IM vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatograf uje na silikagelu za použití 2% a 5% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 71 mg (28 %) produktu ve formě zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 111 až 113°C.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,64 (m, 6H), 2,84 (m, 2H), 4,52 (b s,
2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,1-7,3 (m,
7H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H).
99
9 9
9 ·· ·· • · · • ··· • · ·
-¼ · · ···· ♦» •é «··· • · • ···
9 9 9 9 9
999
999
99 13C-NMŘ (CDC13, δ): 33,3, 33,6, 53,2, 60,3, 60,5, 106,9,
110,7, 126,1, 126,8, 128,4, 128,9, 137,6, 138,3, 140,3,
140,9, 156,1, 158,2.
MS (%): 387 (rodičovský + 1, 100)
Analýza: vypočteno pro C25H30N4.1/2H2O: C 75,91, H 7,90, N 14,16. nalezeno: C 76,00, H 8,01, N 14,17.
Příklad 2
6-((2-(6-(t-Butoxykarbonylamino)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl)ethyl)fenyl)pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1G se za použití
6-(terč.butoxykarbonylamino)-3-azabicyklo[3.1.0] hexanu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 48 %) ve formě hnědého oleje.
l-H-NMR (CD ci3, δ): 1, 43 (s, 9H) , 1,50 (m, 1H), 1, 70 (m,
ÍH) , 2,40 (m, ÍH) , 2, 64 (m, ÍH) , 2 ,75 (m, ÍH) , 3,15 (m,
ÍH) , 4,46 (m, ÍH) , 6, 42 (d, J = 8, ÍH), 7,05 (d, J = 7,
ÍH) , 7,22 (m, 2H) , Ί, 47 (t, J = 8, ÍH), 7,81 (d, J = 8, ÍH).
13c-nmr (c dci3 , δ) : 2 8,4 , 31 ,4, 35,2, 36,4 , 54,5, 56 /9,
79, 4, 106, 8, 110, 75, 126 ,7, 128 ,8, 137,4, 138 ,3, 141
156,1, 158,2, 162,5.
MS (%): 395 (rodičovský, 100).
3- { 2- [ 4- (6-Aminopyridin-2-yl) fenyl ] ethyl } -3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-ylamin
Do 25ml baňky s kulatým dnem vybavené přívodem dusíku se předloží 135 mg (0,342 mmol) 6-((2-(6-(terč.butoxykarbonylamino)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl)ethyl)fenyl)pyridin-2-ylaminu, 10 ml methylenchloridu a 3 ml trifluoroctové kyseliny. Výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a poté odpaří. Zbytek se trituruje s tetrahydrof uranem a ethyletherem. Získá se 195 mg (76 %) nažloutlé pevné látky o teplotě tání 187 až 190’C.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,33 (m, 2H), 2,95 (m, ÍH), 3,10 (m, 3H), 3,47 (m, 2H), 3,6-4,0 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8, ÍH), 7,13 (d, J = 7, ÍH), 7,49 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,94 (t,
J = 7, ÍH).
13C-NMR (volná báze V CDC13, δ): 25,8, 32,7, 35,2, 55,0, 57, 3, 106,8, 110,8, 126,7, 128,9, 137,5, 138,3, 141,0,
156.1, 158,2.
MS (%): 295 (rodičovský + 1, 100).
Analýza: vypočteno pro C18H22N4.3(C2HF302): C 45,29,
H 3,96, N 8,80. nalezeno C 45,30, H 3,93, N 8,80.
Příklad 3
1-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}piperaz in-1-yl)-2-fenylethanon
A. 6-((2-(4-(terč.Butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)ethyl)fenyl)pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1G se za použití terč.butoxykarbonylpiperazinu a methylisobutylketonu, jako rozpouštědla, po pětidenním refluxování vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 57,5 %) ve formě světle hnědé pevné látky.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,45 (s, 9H), 2,46 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 4,48 (b, s, 2H), 6,42 (d, J = 8, ÍH), 7,05 (d, J = 7, ÍH), 7,25 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, ÍH), 7,84 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 28,4, 33,3, 53,0, 60,3, 106,9,
110,7, 126,8, 128,9, 137,7, 138,3, 140,7, 154,8, 156,0,
158.2.
MS (%): 383 (rodičovský + 1, 14), 283 (70), 197 (72), 99 (100).
·· ·· • · • · · ·
B. 6-((2—(Piperazin-l-yl)ethyl)fenyl)pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 2B se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 94 %) ve formě světle hnědé pevné látky.
1H-NMR (CDClg, δ): 1,69 (s, 1H), 2,49 (b S, 4H), 2,58 (m, 2H), 2,85.(m, 2H), 2,91 (m, 4H), 4,49 (b s, 2H), 6,41 d,
J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,46 (t,
J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,1, 46,1, 54,5, 61,0, 106,8,
110,7, 126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 140,9, 156,1, 158,2.
MS (%): 283 (rodičovský, 100).
C. 1-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}piperazin1-yl)-2-fenylethanon
Do 50ml baňky s kulatým dnem vybavené přívodem dusíku se předloží 150 mg (0,53 mmol) 6-((2-(piperazin-l-yl)ethyl)fenyl)pyridin-2-ylaminu, 15 ml methylenchloridu, 0,070 ml (0,53 mmol) triethylaminu a 0,070 ml (0,53 mmol) fenylacetylchloridu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 2,5% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 126 mg (59 %) produktu ve formě zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 135 až 137°C.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,31 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,73 (s,
2H), 4,53 (b s, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,1, 41,0, 41,7, 46,0, 52,6, 53,0,
59,9, 107,0, 110,7, 126,8, 126,9, 128,6, 128,7, 128,9,
135,1, 137,6, 138,4, 140,5, 155,9, 158,2,169,4.
MS (%): 401 (rodičovský + 1, 100).
Analýza; vypočteno pro C25H28N4°·1/4H2O: C 74,14,
H 7,04, N 13,83. Nalezeno: C 74,48, H 7,05, N 13,86.
• · · «· ·· • · ·
- 40 ··
Příklad 4
Fenylamid 4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}piperazin -1-karboxylové kyseliny
Do 50 ml baňky s kulatým dnem vybavené přívodem dusíku se předloží 150 mg (0,53 mmol) 6-((2-piperazin-l-yl) ethyl)fenyl)pyridin-2-ylaminu, 60 μΐ (0,53 mmol) fenylisokyanátu, 10 ml 1,2-dichlorethanu, 10 ml ethylacetátu a 64 mg (0,53 mmol) 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se 14 hodin míchá při teplotě místnosti a poté odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 5% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 205 mg (96 %) produktu ve formě pěny o teplotě tání 60°C.
^H-NMR (CDC13, δ): 2,55 (m, 4H) , 2,68 (m, 2H) , 2,85 (m, 2H), 3,52 (m, 4H) , 4,49 (b s, 2H), 6,39 (s, 1H), 6,42 (d,
J = 8, 1H), 7,0-7,4 (m, 7H), 7,48 (t, J = 8, 1H), 7,86 (m, 2H) .
13C-NMR (CDC13, δ): 33,3, 44,1, 52,8, 60,1, 106,9,
110,8, 119,9, 123,1, 126,9, 128,9, 137,7, 138,4, 139,0,
140,6, 155,0, 156,0, 158,2.
MS (%): 402 (rodičovský + 1, 100).
Analýza: vypočteno pro C24H27N5O.1/2H2O: C 70,22,
H 6,88, N.17,06. nalezeno: C 70,27, H 6,60, N 17,22.
Příklad 5
1- (4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}piperazin-l-yl)-2-(4.-f luorofenyl) ethanon
Do 50 ml baňky s kulatým dnem vybavené přívodem dusíku se předloží 200 mg (0,71 mmol) 6-((2-(piperazin-l-yl)ethyl)fenyl)pyridin-2-ylaminu, 10 ml suchého dimethylformamidu, 109 mg (0,71 mmol) 4-fluorfenyloctové kyseliny, • · • · · ·
• · ·
204 mg (1,1 mmol) ethyl-(3-dimethylaminopropyl Jkarbodiimidu a 0,36 ml (2,1 mmol) diisopropylethylaminu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a nalije do vody. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se extrahuje ÍM kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva se promyje čerstvým ethylacetátem a vodná vrstva se zalkalinuje 1M vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití 3% methanolu v methylenchloridu, jako elučniho činidla. Získá se 100 mg (34 %) produktu ve formě zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 143 až 145°C.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,34 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,67 (s,
2H), 4, 52 (b s, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 6,9-7,3 (m, 6H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, 5): 33,2, 39,9, 41,8, 46,0, 52,7, 53,1,
59,9, 106,9, 110,7, 115,4, 115,7, 126,8, 128,9, 130,2,
130,3, 130,7, 130,8, 137,7, 138,3, 140,5, 155,9, 158,2,
160,1, 163,4, 169,2.
MS (%): 419 (rodičovský + 1, 100).
Analýza: vypočteno pro C25H27FN4O: C 71,75, H 6,50,
N 13,39. nalezeno: C 71,46, H 6,68, N, 13,39.
Příklad 6
6—{4— [2-(3,4-Dihydro-lH-isoquinolin-2-yl)ethyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití
1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 51 %) o teplotě tání 130 až 132°C.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,8-3,0 (m, 8H), 3,76 (bs, 2H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,0-7,3 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,87 • · • · • ·· · · · · ·« • · ·
0 ·«· 00 · · (d, J = 8, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 29,0, 33,6, 50,9, 55,9, 60,0, 107,0,
110,7, 125,7, 126,2, 126,7, 127,0, 128,7, 129,0, 134,2, 134,5, 137,7, 138,4, 140,9, 156,0,158,4.
MS (%): 330 (rodičovský + 1, 100).
Analýza: vypočteno pro C22 H23N3: c 80/21/ H 7,04,
N 12,75. nalezeno: C 80,05, H 7,11, N 12,62.
Příklad 7 (4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}piperazin-l-yl)furan-2-yl-methanon
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití (2-furoyl)piperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 51 %) o teplotě tání 152 až 154°C.
1H-NMR (CDC13, 5): 2,55 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,82 (m,
2H), 3,81 (bs, 2H), 4,55 (bs, 2H), 6,44 (m, 2H), 6,96 (m,
1H), 7,02 (d, J = 8, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,2, 53,2 (b), 60,0, 106,9, 110,6,
111,2, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3, 140,6, 143,6, 148,0,
155,9, 158,3, 159,1.
MS (%): 377 (rodičovský + 1, 100).
Analýza: vypočteno pro C22H24N4°2 * 3//4H2O: C 67,76, H,
6,59, N 14,37. nalezeno: C 67,65, H 6,25, N 14,44.
Příklad 8
6-{4-[2-(4-m-Tolylpiperazin-l-yl)ethyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití (3-tolyl)piperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek
%) o teplotě tání 158 až 160°C.
*· ····· · · · ···· ·· ·· ··· ·· ·· 1H-NMR (CDC13, δ): 2,32 (s, 3H), 2,69 (m, 4H), 2,89 (m, 2H), 3,23 (m, 4H), 4,52 (bs, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 6,6-6,8 (m, 3H), 7,07 (d, J = 8, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,48 (t, J = 8, 1H), 7,86 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 21,8, 33,4, 49,2, 53,3, 60,3, 106,9,
110.7, 113,2, 116,9, 120,6, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3,
138.8, 140,8, 151,4, 156,0, 158,2.
MS (%): 373 (rodičovský + 1(.
Analýza: vypočteno pro ϋ24Η28Ν4.1/4H2O: C 76,46, H 7,62,
N 14,86. nalezeno: C 76,45, H 7,43, N 14,66.
Příklad 9
6—(4—{2—[4—(3-Trifluoromethylfenyl)piperazin-l-yl]ethyl)fenyl)pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití (3-trifluormethylfenyl)piperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 62 %) o teplotě tání 189 až 191°C.
1H-NMR’(CDC13, δ): 2,68 (m, 4H), 2,88 (m, 2H), 3,26 (m, 4H), 4,51 (bs, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 7,0-7,4 (m, 7H) , 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,86 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,4, 48,7, 53,0, 60,2, 106,9,
110,7, 112,0, 112,1, 115,7, 115,8, 118,6, 122,5, 126,2,
126.9, 128,9, 129,5, 131,2, 131,6, 137,7, 138,3, 140,7,
151,4, 156,0, 158,2.
MS (%): 427 (rodičovský + 1, 41).
Analýza: vypočteno pro C24H25F3N4: c 67'59/ H 5/91f N 13,14. nalezeno: C 67,30, H 5,95, N 13,28.
Příklad 10
1-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}piperazin-l-yl)ethanon »«
0 · · · 0 0 0 0 • · 4 · · 0 0·· V 00 t
000 0 00 000 00 0
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití N-acetylpiperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 47 %) o teplotě tání 201 až 203°C.
1H-NMR (cdci3, δ) : 2, 08 (s, 3H), 2,49 (m, 4H), 2,62 (m,
2H), 2,82 (m, 2H) , 3 z47 (m, 2H), 3,64 (m, 2H) , 4,47 (bs,
2H), 6,43 d, J = 8, 1H) , 7,05 (d, J = 8, 1H) , 7,1-7,2 (m,
2H), 7,47 (T, J = 8, 1H) , 7,84 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 21,3, 33,3, 41,4, 46,3, 52,7, 53,3, 60,1, 106,9, 110,7, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3, 140,6, 156,0, 158,2, 168,9.
MS (%): 325 (rodičovský + 1, 100).
Analýza: vypočteno pro ci9H24N4O: c 70z34/ H 7z46z
N 17,27. nalezeno: C 70,21, H 7,77, N 17,10.
Příklad 11
1- (4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}piperazin-l-yl)-2-methoxyethanon
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 4
-(2-methoxyacetyl)piperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 53 %) o teplotě tání 148 až 150°C.
1H-NMR·(CDC13, δ): 2,49 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,40 (S, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 4,53 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,2, 41,8, 44,9, 52,8, 53,4, 59,0, 60,0, 71,8, 106,9, 110,7·, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3,
140,5, 155,9, 158,3, 167,4.
MS (%): 355 (rodičovský + 1, 100).
Analýza: vypočteno pro θ20^26^4θ2: C 67,77, H 7,39, N 15,81. nalezeno: C 67,80, H 7,66, N 15,79.
Příklad 12
4 4
44
4 4
444
• 44
1-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}piperazin-l-yl)-2-fenoxyethanon
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 4-(2-fenoxyacetyl)piperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 57,5 %) o teplotě tání 127 až 130°C.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,49 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,51 (bs, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 6,8-7,0 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,2, 42,1, 45,4, 52,7, 53,3, 60,0,
67.7, 106,9, 110,7, 114,6, 121,7, 126,9, 128,9, 129,6,
137.7, 138,3, 140,5, 155,9, 157,8, 158,2, 166,4.
MS (%): 417 (rodičovský + l, 100).
Analýza: vypočteno pro C25H28N4°2;1/4H2O: C 71'32'
H 6,82, N 13,31. nalezeno: C 71,55, H 6,93, N 13,25.
Příklad 13 (4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}piperazin-l-yl)cyklopentylmethanón
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 4-(cyklopentankarbonyl)piperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 53,5 %) o teplotě tání 185 až 187°C.
^•H-NMR (CDC13, δ): 1,55 (m, 2H) , 1,74 (m, 2H) , 1,79 (m,
4H), 2,48 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,83 (m, 3H), 3,53 (m,
2H), 3,65 (m, 2H), 4,51 (bs, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H) .
13C-NMR (CDC13, δ): 26,0, 30,1, 33,3, 41,0, 41,8, 45,5,
52,9, 53,6, 60,1, 106,9, 110,7, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3,
140,6, 156,0, 158,2, 174,5.
MS (%): 379 (rodičovský + 1, 100)Analýza: vypočteno pro C23H30N4O.3/4H2O: C 70,47, • φ ··· · • Φ φφ φφφ φφφ φ φφφφ φ φφφφ « φ φ φ •φ φφφ φ φφ φφφ φφφ
Η 8,10, Ν 14,29. nalezeno: C 70,40, Η 7,91, Ν 14,02.
Příklad 14
6-{4-[2-(5-Methyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)ethyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití
5-methyl-2,5-diazabicyklo[3.3.1]heptanu.vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 29 %) o teplotě tání 132°C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
FAB MS (%): 309 (rodičovský, 4), 279 (7), 167 (18), 149 (100), 113 (19).
Analýza: vypočteno pro C19H24N4.3HC1: C 53,34, H 6,83,
N 13,10. nalezeno: C 53,61, H 6,94, N 12,05.
Příklad 15
6-(4-{2-[4-(4-Fenylthiazol-2-yl)piperazin-1-yl]ethyl}fenyl)pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití N-(4fenyl-2-thiazolyl)piperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 30 %) o teplotě tání 158 až 161°C.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,65 (m, 4H), 2,87 (m, 2H), 3,58 (m, 6H), 4,50*(bs, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,47 (d, J = 8, 1H), 7,85 (m, 4H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,3, 48,4, 52,4, 60,2, 101,5,
107,0, 110,7, 126,1, 126,9, 127,6, 128,5, 128,9, 129,3,
135,1, 137,6, 138,4, 140,6, 151,9, 155,9, 158,2, 160,9, 171,0.
MS (%): 442 (rodičovský + 1, 100).
Analýza: vypočteno pro C2gH27N5S.1/4H2O: C 70,02,
H 6,21, N 15,70. nalezeno: C 69,92, H 6,18, N 15,31.
ΦΦ ·· « · · φ φ
ΦΦΦΦ 9 ·
Φ Φ ΦΦΦ Φ • · · - · ·
Φ · · · ΦΦ ΦΦ • 9 ΦΦΦ·
ΦΦ ΦΦ
- W Φ Φ Φ φφφ φ φ φ φ • φ φφφ φφφ φ φ φ • ΦΦ φφ φφ
Příklad 16
2-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}piperazin-l-yl)-1-fenylethanon
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití N-(benzoylmethyl)piperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 66 %) o teplotě tání 225°C za rozkladu ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,8-3,2 (m, 10H), 3,56 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 6,48 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,2-7,6 (m, 6H), 7,82 (m, 2H), 7,93 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 31,6, 42,4, 51,7, 52,6, 54,1, _59,2, 63,6, 107,6, 110,6, 127,1, 128,0, 128,7, 129,0, 129,6,
133,5, 135,7, 137,2, 138,9, 139,1, 154,8, 158,1, 170,5.
MS (%): 401 (rodičovský + 1, 100).
Analýzá: vypočteno pro C25H28N4°· 3HC·*· ’ 3H2O: C 53,24,
H 6,61, N 9,93. nalezeno: C 53,39, H 6,21, N 10,06.
Příklad 17
6- {4-[2-(4-Isobutylpiperazin-l-yl)ethyl]fenyljpyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití N-isobutylpiperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 44,5 %) o teplotě tání 85 až 88C.
1H-NMR (CDC13, δ): 0,88 (d, J = 7, 6H), 1,77 (m, 1H),
2,11 (d, J = 7, 2H), 2,5-2,7 (m, 10H), 2,83 (m, 2H), 4,49 (bs, 2H), 5,40 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7,5, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H) .
13C-NMŘ (CDC13, δ): 20,9, 25,3, 33,2, 53,9, 53,3, 60,2,
106,9, 110,7, 126,9, 128,9, 137,65, 138,4, 140,7, 156,0,
158,3.
·· • · · · « • ··· · · • · · · · * • · r · ·
99 9 99 99 • · ···*
99
9 9 9 9
999 · 99 9 · 9 99 999
9 9 •99 99 99
MS (%): 339 (rodičovský + 1, 42).
Analýza: vypočteno pro C21H30N4.1/2H2O: C 72,58, H 8,99, N 16,12. nalezeno: C 72,98, H 9,12, N 16,44.
Příklad 18
6- {4-[2-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)ethyl]fenyl} pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 2-aminotetralinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 18 %) o teplotě tání 320 až 322°C ve formě hydrochloridové soli 3H-NMR (CD3OD, δ) hydrochloridová sůl: 1,8-2,0 (m, 2H), 2,4-2,5 (m, 4H), 2,9-3,0 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 3H), 5,99 (d, J = 8, 1H), 7,1-7,2 (m, 5H), 7,59 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,9-8,0 (m, 1H).
13C-NMR (CDC13, δ): 15,5, 27,2, 28,4, 33,2, 56,2, 66,9, 112,0, 112,9, 127,5, 127,9, 128,8, 129,8, 130,3, 131,2, 133,0, 136,0, 141,7, 145,9.
MS (%): 344 (rodičovský + 1, 100).
Analýza: vypočteno pro C23H25N3.2HC1.1/2H2O: C 64,94,
H 6,63, N 9,88. nalezeno: C 64,87, H 6,83, N 9,85.
Příklad 19
6-Dibenzylamino)ethyl)fenyl)pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití dibenzylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 14 %) o teplotě tání 206 až 208°C ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMR (CDgOD, δ) hydrochloridová sůl: 2,91 (t, J = 7, 2H), 3,80 (t, J = 7, 2H), 4,24 /bs, 4H), 6,97 (d, J = 8, *· ···· ·· 44 ♦ · 4 · · 4 4 • 444 4 · 444 4
444 4 44
44444 4 4 4
4444 44 44 444 *· 44 ♦ · * • · · •·· ···
1Η), 7,15 (d, J = 7, 1H), 7,4-7,5 (m, 12H), 7,74 (m, 2H) , 7,97 (dd, J = 7,8, 1H).
13C-NMR (CDC13, 8): 39,9, 52,1, 63,6, 111,8, 112,5,
128,2, 130,3, 130,7, 130,9, 131,1, 131,3, 132,4, 144,8,
134,9, 148,5, 156,7.
MS (%): 309 (4), 215 (25), 198 (100), 155 (22), 135 (13), 119 (47), 103 (21).
Analýza: vypočteno pro C27H27N3 ·3HC-*·: C 64,48, H 6,01, N 8,36: náleženo: C 64,84, H 6,31, N 9,07.
Příklad 20
6- {4- [ 2- (8-Azaspirol [ 4,5]dec-8-yl) ethyl ] fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 8-aza spiro[4,5]dekanu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 63 %) o teplotě tání 130 až 132°C.
1H-NMR (cdci3, δ): 1,3-1, 7 (m, 12H), 2,47 (bs, 4H), 2,59
(m, 2H), 2 ,86 (m, 2H), 4,49 (bs, 2H), 6,42 (d , J = 8, 1H),
7,04 (d, J = 7,5, 1H), 7,2-7 ,3 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8,
1H), 7,83 (m, 2H),
13C-NMR (cdci3, , δ): 24,3, 33,5, 37,5, 38,0 , 40,7, 51,5,
60,8, 106’8, 110,7, 126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 141,1,
156,1, 158,2.
MS (%): 336 (rodičovský + 1, 79).
Analýza: vypočteno pro C22H29N3 1//4H2O: C 77,72, H 8,75, N 12,36. nalezeno: C 77,74, H 8,74, N 12,41.
Příklad 21
6-{4-[2-(4-Dimethylaminopiperidin-l-yl)ethyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 4·· ···· ·· «· • · · • · · · • · · ···· ·· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· ·· »· • 9 · *
9 9 9
999 99 9
9
9 9
-(Ν,Ν-dimethylamino)piperidinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 60 %) o teplotě tání 174 až 176°C.
1H-NMR (CDC13, S): 1,5-1,6 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,0 (m, 2H) 2,29 (s, 6H), 2,60 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, ÍH), 4,51 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, ÍH), 7,04 (d, J = 7, ÍH), 7,24 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, ÍH),
7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 28,1, 33,6, 41,.5, 53,1, 60,4, 62,3,
106,9, 110,7, 126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 141,0, 156,1,
158,2.
MS (%): 325 (rodičovský + 1, 100), 280 (45), 197 (65).
Analýza: vypočteno pro C23H25N3.1/2H2O: C 72,03, H 8,77, N 16,80. nalezeno: C 72,09, H 8,57, N 16,86.
Příklad
6-{4-[2-(1,3-Dihydroisoindol-2-yl)ethyl]fenyl}pyridin-2ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití dihydroisoindolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 19 %) o teplotě tání 140 až 143°C.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,97 (m, 4H), 4,00 (bs, 4H), 4,51 (bs, 2H), NH), 6,42 (d, J = 8, ÍH), 7,06 (d, J = 8, ÍH), 7,20 (m, 4H), 7,32 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, ÍH), 7,86 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 35,5, 57,8, 59,2, 106,9, 110,8,
122,3, 126,7, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3, 139,9, 140,8,
156,1, 158,2.
MS (%): 316 (rodičovský + 1, 92), 197 (43), 132 (100).
Analýza: vypočteno pro C21H21N3.1/2H2O: C 77,75,
H 6,84, N 12,95. nalezeno: C 78,03, H 6,78, N 12,58.
Příklad 23
2-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}piperazinφφ φφφφ φ * · φ φφφφ φ φ · φ φ φ φφ φφφ
ΦΦ φφ φ φ φ φφφφ φφφ φφφ φφφφ φφ • φ φφφφ φ· φφ * Φ Φ 4
Φ · Φ 4 ··· Φ·<
• «
Φ* Φ·
-1-yl)-N-isopropylacetamid
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 4-(N-isopropylacetamido)piperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 78 %) o teplotě tání 163 až 165°C.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,14 (d, J = 6, 6H), 2,55 (m, 8H) 2,6 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,96 (s, 2H) , 4,07 (hp, J = 6, 1H), 4,52 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,46 (/t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H) .
13C-NMR (CDC13, 5): 22,8, 33,4, 40,7, 53,2, 53,4, 60,2, 61,6, 106,9, 110,7, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3, 140,7,
156,0, 158,2, 169,1.
MS (%): 382 (rodičovský + 1, 100), 198 (75).
Analýza: vypočteno pro c22H31N50: C 69,26, H 8,19,
N 18,36. nalezeno: C 68,97, H 8,36, N 18,58.
Příklad 24
Ethylester (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}piperazin-l-yl)octové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 4-(Nethoxykarbonylmethyl)piperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 16 %) ve formě pevné látky o nízké teplotě tání.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,26 (t, J = 7, 3H), 2,5-2,7 (m,
10H), 2,83 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 4,17 (q, J = 7, 2H), 4,49 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,46.(t, J = 7, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 14,25, 33,3, 52,9, 53,0, 59,6, 60,2,
60,6, 106,9, 110,7, 126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 140,8,
156,0, 158,2, 170,3.
IR (cm.-1, KBr): 1740 (C = 0).
MS (%): 369 (rodičovský + 1, 100), 197 (35), 185 (70), • ft ftft ftft ftftftft ftft ftft · ft ftftft ftftftft • ftftft ft · ftftft · ·« · • ft ftftft · ·· ftftft ftftft • ••ftftft ftft ftftftft ftft ftft ftftft ftft ftft
119 (38).
HRMS (%): 369,23070 (rodičovský + 1, vypočteno 369,22905) .
Příklad 25 (4- {2- [ 4- (6-Aminopyridin-2-yl) fenyl ] ethyl} piperaz in-l-yl) fenylmethanon
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití (N-benzoyl)piperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 43 %) o teplotě tání 125 až 127°C.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,4 (m, 2H), 2,5-2,7 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,53 (bs, 2H), NH), 6,41 (d,
J = 8, 1H)., 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,38 (m,
5H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H) .
13C-NMR (CDC13, δ): 33,2, 60,1, 106,9, 110,7, 126,9,
127,1, 128,5, 128,9, 129,7, 135,8, 137,7, 138,3, 140,5,
155,9, 158,3, 170,3.
MS (%): 387 (rodičovský + 1, 92), 203 (35), 105 (100).
Analýza: vypočteno pro C24H26N4°,1//,4H2O: C 73,72,
H 5,83, N 14,33. nalezeno: C 73,96, H 6,88, N 14,39.
Příklad 26
6- {4-[2-(3-Fenylpyrrolidin-l-yl)ethyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 3-fenylpyrrolidinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 54 %) o teplotě tání 100°C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
^H-NMR pro hydrochloridovou sůl (MeOD, δ): 2,2-2,6 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 5H), 3,5-3,7 (m, 2H) , 3,7-4,0 (m, 2H) ,
6,99 (d, J = 8, 1H), 7,17 (d, J = 7, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H) ,
00*0
0 0
0 000
0 0 0
0 ·
000 ·· 00 0 0 0
000 0 0 0
0 0
0000 00
00 0 0 0 0 0 0 0 0
000 000 0 0 • 0 0 0
7,59 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,97 (T, J = 8, 1H).
3-3C-NMR (CDCl3, δ): (alifatické a některé aromatické uhlíky jsou zdvojeny, pravděpodobně kvůli omezené rotaci)
31.9, 32,7, 32,8, 34,2, 55,0, 56,5, 56,9, 57,5, 60,6, 60,9,
111.9, 112,9, 128,4, 128,6, 128,7, 128,9, 130,0, 131,2,
131.9, 139,8, 140,8, 141,6, 145,9, 147,8, 156,8.
MS (%): 344 (rodičovský + 1, 100), 197 (26), 160 (40). Analýza: vypočteno pro C23H25N3.2HC1.5/4H2O: c 62,94,
H 6,77, N 9,57. nalezeno: C 62,90, H 6,93, N 9,46.
Příklad 27
6-(4-{2-[4-(l-Fenyl-lH-tetrazol-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl}fenyl)pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 4-(Nfenyltetrazol-5-yl)piperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 50 %) o teplotě tání 212 až 214°C.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,55 (m, 4H), 2,64 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 4,52 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 6H), 7,81 (m, 2H) .
13C-NMR (CDC13, δ): 33,2, 48,7, 52,1, 60,0, 107,0,
110.7, 123,7, 123,8, 126,9, 128,9, 129,7, 130,1, 135,0,
137.7, 138,4, 140,5, 155,9, 157,5, 158,2, 160,8.
MS (%): 427 (rodičovský + 1, 100), 197 (85).
Analýza: vypočteno pro Ο24Η26Ν8.1/2H2O: C 66,19, H 6,25,
N 25,73. nalezeno: C 66,03, H 6,24, N 25,88.
Příklad
2-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylóvá kyselina
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 3• · 0 » 0
00 «
«· 900 · karboxy-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 17 %) o teplotě tání 110°C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
^-H-NMR (CDC13, δ): 2,9-3,1 (m, 6H) , 3,7 (m, 1H) , 4,4 (m, 2H), 4,54 (bs, 2H, NH), 6,43 (d, J = 8, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,05 (d, J = 7, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8,
1H), 7,86 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 31,6, 34,8, 47,2, 55,9, 65,3, 107,0,
110,7, 126,1, 126,2, 127,0, 129,1, 133,1, 134,8, 138,1,
138,2, 155,8, 158,3, 173,1.
MS (%); 374 (rodičovský + 1, 81), 197 (100).
Analýza: vypočteno pro C23H23N3O2.HCI.I/4 H20: C 60,13,
H 6,47, N 9,15. nalezeno: C 60,54, H 6,07, N 8,78.
Příklad 29
4-(Chlorfenyl)amid 4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyllpiperazin-l-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 4 se za použití 4-chlorfenylisokyanátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 75,5 %) o teplotě tání 160 až 162°C.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,49 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,47 (itl, 4H), 4,69 (bs, 2H, NH) , 6,40 (d, J = 8, 1H) , 6,96 (d, J = 7, 1H), 7,1-7,4 (m, 6H), 7,44 (t, J = 8, 1H), 7,73 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,0, 43,7, 52,7, 60,0, 107,3,
110,9, 121,4, 121,5, 127,0, 127,9, 128,7, 128,9, 137,7,
137,8, 138,6, 140,4, 155,3, 155,9, 158,4.
MS (%): 436 (rodičovský +1, 24), 283 (27), 155 (950), 119 (100).
Analýza: vypočteno pro C24H26N5OC1: C 66,12, H 6,01,
N 16,06. nalezeno: C 65,92, H 6,21, N 16,18.
Příklad 30 «-· <··*·
9
9
9
9
9 *« • · 9
999 9 9 9
9 9
9999 99
9 9
9 999 •9 9
9 9
999 p-Tolylamid 4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}piperazin-l-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 4 se za použití 4-methylfenylisokyanátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 79 %) o teplotě tání 160 až 162°C.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,287 (s, 3H), 2,52 (m, 4H), 2,64 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,49 (m, 4H), 4,52 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,44 (m, 1H) , 7,0-7,1 a 7,2-7,4 (m, 6H), 7,47 (d, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 20,8, 33,25, 44,1, 52,8, 60,1,107,0, 110,7, 120,3, 126,9, 128,9, 129,4, 136,4, 137,7, 138,4,
140,6, 155,2, 155,9, 158,2.
MS (%): 416 (rodičovský + 1, 71), 283 (100), 2332 (73), 197 (70), 119 (53), 99 (66).
Analýza: vypočteno pro C25H29N5O: C 72,26, H 7,03,
N 15,85. nalezeno: C 72,07, H 7,13, N 16,99.
Příklad 31
4-(Methoxyfenyl)amid 4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}piperazin-l-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 4 se za použití 4-methoxyfenylisokyanátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 80 %) o teplotě tání 182 až 184°C.
^H-NMR. (CDC13, δ): 2,53 (m, 4H) , 2,55 (m, 2H) , 2,83 (m, 2H), 3,49 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 4,57 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,02 (d, J = 7, 1H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,80 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,1, 44,0, 52,7, 52,8, 60,1, 107,1,
110,8, 114,1, 122,4, 122,6, 126,9, 128,9, 131,9, 137,7,
138,5, 140,5, 155,7, 155,9, 158,3.
MS (%): 4332 (rodičovský + 1, 15,5), 283 (20), 155 (50)
ΦΦ Φ· φ · · φ φφφ φ φ φ · φφφ φφφφ · φ φφ φφφφ • Φ 9 » Φφφφ
Φ Φ Φ
Φ Φ Φ • Φ ΦΦΦ
Φ·
Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ φ ΦΦΦ ΦΦΦ Φ Φ
ΦΦ ΦΦ
119 (100), 103 (47).
Analýza: vypočteno pro θ25Η29Ν5ο2* 1/4H2O: C 68,86, H 6,82, N 16,06. nalezeno: C 68,80, H 6,80, N 16,20.
Příklad 32
Cyklohexylamid 4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl} piperazin-l-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 4 se za použití cyklohexyl isokyanátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 79 %) o teplotě tání 180 až 182°C.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,1 (m, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,8 (m,
3H), 2,0 (m, 2H), 2,48 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,36 (m, 4H), 3,63 (m, 1H), 4,30 (d, J = 5, 1H, NH), 4,54 (bs 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 8, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8. 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 25,1, 25,7, 33,3, 34,0, 43,7, 49,4,
52,8, 60,2, 106,9, 110,7, 126,9, 137,6, 138,4, 140,6,
155,9, 157,0, 158,2.
MS (%): 408 (rodičovský + 1, 55), 283 (100), 224 (50),
197 (60), 119 (44).
Analýza: vypočteno pro C24H33N5O.1/4H2O: C 69,96,
H 8,19, N 17,00. nalezeno: C 70,13, H 8,32, N 17,19.
Příklad 33
Fenylester 4-{2-[4- (6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}piperazin-l-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 4 se za použití fenylchlorformiátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek
%) o teplotě tání 102 až 104°C.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,57 (m, 4H), 2,69 (m, 2H), 2,83 (m,
2H), 3,6-3,8 (m, 4H), 4,52 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, ·* 9999
9 9 9 9 9 9 • · · 9 9 9 9 9 9 •9 < 99 999 999
9 9 9 9
9 99 9 9 9 9
99
9 9 • « *· — 57 — · · · ' 9 9 9
1H), 7,1-7,4 (m, 7H), 7,48 (t, J = 8, 1H), 7,85 (m, 2H) . 13C-NMR (CDC13, £): 33,3, 44,0, 44,5, 52,5, 53,0, 60,2,
107,0, 110,7, 121,7, 125,3, 127,0, 128,9, 129,3, 137,7, 138,4, 140,6, 151,4, 153,7, 155,95, 158,2.
MS (%): 403 (rodičovský +1, 100), 219 (90), 197 (77). Analýza: vypočteno pro C24H26N4°2: C 71,62, H 6,51,
N 13,92. nalezeno: C 71,23, H 6,55, N 14,01.
Příklad 34
6-(4-{2-[4-(l-Fenyl-lH-imidazol-2-yl)piperazin-l-yl]ethyl}fenyl)pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu l.se za použití (N-fenylimidazol-2-ylJpiperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 63 %) o teplotě tání 140 až 142°C.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,49 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 4,55 (bs, 2H, NH), 6,39 (d, J=8, 1H), 6,84 (s, 2H), 7,01 (d, J = 7, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,3-7,6 (m, 6H), 7,80(m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,3, 49,6, 52,7, 60,6, 106,9,
110.6, 118,3, 123,8, 125,4, 126,8, 127,2, 128,9, 129,4,
137.6, 138,3, 140,75, 151,3, 156,0, 158,3.
MS (%): 425 (rodičovský + 1, 100), 241 (33), 197 (40),
184 (32) , 172 (55), 160 (38).
Analýza: vypočteno pro C26H28N6.1/4H2O: C 72,79, H 6,70,
N 19,59. nalezeno: C 72,63, H 6,56, N 19,66.
Příklad 3 5·
6-[4-(2-Fenethylaminoethyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití benzylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 38 %) o teplotě tání 212 až 215°C ve formě hydrochloridové soli.
•9 0000 * 0 • 009 ·9
9 0
0« 00 0009 09 09 • 9*0 9900 ·09· 0 0009 9 90 9 • 0 000 0 00 »00 «00 09090 9 0 «
14·· 09 09 9-4 0 00 09 1H-NMR (CD3OD, δ): hydrochloridová sůl: 3,04 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 6,99 (d, J = 8, 1H), 7,17 (d, J = 7, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,55 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,97 (m, 1H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,0, 33,4, 111,9, 112,9, 128,3,
128.9, 129,8, 130,0, 131,1, 132,0, 137,8, 141,7, 145,9,
147.9, 156,8.
MS (%): 318,3009 (rodičovský + 1, 100, vypočteno 318,19702).
Analýza: vypočteno pro C21H23N3.2HC1.H20: C 61,77,
H 6,66, N 10,29. nalezeno: C 61,49, H 6,67, N 10,35.
Příklad 36
1-(3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)-3-fenylmočovina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z produktu z příkladu 2 za použití fenylisokyanátu (výtěžek 67 %). Získaný produkt má teplotu tání 192 až 194°C.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,59 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 6,50 (d,
J = 8, 1H), 6,97 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,48 (t, J = 8, 1H), 7,74 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 25,8, 31,8, 35,9, 55,9, 58,5, 108,5,
111,2, 120,4, 123,6, 128,0, 129,8, 129,9, 139,1, 139,7,
140,7, 142,1, 157,2, 158,9, 160,9.
MS (%): 414 rodičovský + 1, 100), 226 (40), 149 (81),
127 (63).
Analýza: vypočteno pro C25H27N5O: C 72,61, H 6,58,
N 16,94. nalezeno: C 72,34, H 6,24, N 17,00.
Příklad 37 (3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}-3-azabicyklo ·· ···· • · · • · ··· «· • · ···· ·· • ·· • · · • · ·* ·· ·· • · · · • · · · • · · ·· ··· • · ··· ·· • · ··· ·· [3.1.O]hex-6-yl)dimethylamin
Z produktu z příkladu 2 se za použití formaldehydu v kyselině mravenčí při 80°C během 2,5 hodiny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 56,5 %) ve formě amorfní pevné látky
l-H-NMR (cdci3, δ): 1 ,47 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 2, 31 (S,
6H) , 2,41 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 3, 08 (m,
2H) , 4,52 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d J = 7,
2H) , 7,24 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H)
13c-nmr (cdci3, δ): 24,8, 35,3, 45,1, 48,3, 55 ,o, 57,4,
106,8, 110,7, 459,7, 128,8, 137,5, 138,3, 141,1, 156,1,
158,2.
MS (%): 323 (rodičovský + 1, 7), 167 (35), 149 (100), 113 (37).
Analýza: vypočteno pro C2qH26N4.3HC1,H20: C 53,40,
H 6,45, N 12,45. nalezeno: C 53,44, H 7,03, N 12,32.
Příklad 38
N- (3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)-2-(4-fluorfenylJacetamid
Z produktu z příkladu 2 se za použití 4-fluorfenyloctové kyseliny kopulací mediovanou N-ethyl,N-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidem vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 38 %) o teplotě tání 161 až 163°C 1H-NMR (CDC13, 6): 1,42 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,45 (s,
2H), 4,51 (bs, 2H, NH), 5,49 (bs, 1H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,0-7,3 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,80 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 24,3, 30,5, 35,1, 42,8, 54,4, 56,7,
106,9, 110,7, 115,6, 115,9, 126,7, 128,8, 130,8, 130,9, 137,4, 138,3, 141,0, 156,0, 158,2, 160,4, 163,7, 171,5.
MS (%): 431 (rodičovský + 1, 100), 226 (33), 197 (60),
109 (60).
Analýza: vypočteno pro C26H27FN4O.1/2H2O: C 71,05, H 6,42, N 12,75. nalezeno: C 71,14, H 6,53, N 12,60.
Příklad 39
6- ( 4-{2-[4-(3-Fenylallyl)piperazin-l-yl]ethyl}fenyl) pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití (3-fenylallyl)piperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 67 %) o teplotě tání 249 až 255°C (hydrochloridová sůl).
3H-NMR hydrochloridové soli (CDCl3/Me0D, δ): 3,27 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,7-4,0 (m, 8H), 4,08 (d, J = 7, 2H) ,
6,34 (m, 2H), 6,95 (m, 2H) , 7,11 (d, J = 7, ÍH), 7,33 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,79 (m, 2H), 7,93 (dd, J = 7,8, ÍH).
13C-NMR (CDC13, 5): 27,1, 31,1, 57,0 58,1, 59,9, 112,0,
113,2, 116,5, 128,4, 1218,5, 128,8, 129,0, 131,9, 136,4, 141,0, 143,2, 145,8, 147,8, 150,3, 156,8.
MS (%): 399 (rodičovský + 1, 54), 149 (77), 119 (93),
117 (100).
Analýza: vypočteno pro C26H30N4.3HC1. 1/2H2O: C 60,41,
H 6,63, N 10,84. nalezeno: C 60,79, H 6,65, N 10,67.
Příklad 40
6- (4-{2-[4-(3-Fenylpropyl)piperazin-l-yl]ethyl}fenyl) pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití (3-fenylpropyl)piperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 64 %) o teplotě, tání 258 až 264’C (hydrochloridová sůl).
··· • <
• ·
1H-NMR (CDC13, δ): 1,83 (qn, J = 8, 2H) , 2,54 (m, 2H) , 2,6-2,8 (m, 12H), 2,83 (m, 2H), 4,47 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 7, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 28,6, 33,3, 33,7, 53,2, 58,0, 60,3,
65,8, 106,8, 110,7, 125,8, 126,8, 128,3, 128,4, 128,9, 137,6, 138,3, 140,9, 142,1, 156,1, 158,2.
MS (%): 401 (rodičovský + 1, 10), 167 (21), 149 (100), 113 (24).
Analýza: vypočteno pro C26H32N4.3HC1.5/2H2O: C 56,27,
H 7,26, N 10,10. nalezeno: C 56,35, H 7,47, N 9,72.
Příklad 41 (3,4-Dimethylfenyl)amid 4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}piperazin-l-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 4 za použití 3,4-dimethylfenylisokyanátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 90 %) o teplotě tání 122 až 125°C.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,15 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,47 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,55 (m, 4H), 4,55 (bs, 2H, NH), 6,35 (s, 1H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,0-7,3 (m, 5H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 19,0, 19,9, 33,2, 44,1, 52,8, 60,1, 104,0, 110,7, 227,7, 121,7, 126,9, 128,9, 129, 131,4,
136,6, 137,0, 137,6, 138,4, 140,6, 155,2, 155,9, 158,2.
MS (%): 430 (rodičovský + 1, 41), 283 (100), 246 (58), 197 (81), 99 (76).
Analýza: vypočteno pro θ26Η31Ν5Ο: c 72»70, H 7 »27,
N 16,30. nalezeno: C 72,51, H 7,33, N 16,06.
Příklad 42
1-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}piperazin-1-
• ·
-yl)-2-(4-chlorofenyl)ethanon
Způsobem popsaným v příkladu 5 se za použití
4-chlorfenyloctová kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 38 %) o teplotě tání 205°C (za rozkladu hydrochlořidová sůl).
1H-NMR (CDC13, δ): 2,37 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,67 (s, 2H)
4,86 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,01 (d, J = 7, 1H), 7,1-7,3 (m, 6H), 7,47 (dd, J = 7,8, 1H), 7,79 (m, 2H) 13C-NMR (CDC13, 8):33,1, 40,0, 41,7, 45,9, 52,6, 53,0,
59,8, 107,2, 110,7, 127,0, 128,5, 128,8, 130,0, 130,8,
122,7, 133,5, 137,3, 138,6, 140,5, 155,6, 158,2, 169,0.
MS (%): 435 (rodičovský + 1, 100), 251 (49), 197 (61), 119 (62).
Analýza: vypočteno pro C25H27N4C1O.1/4H2O: C 68,33,
H 6,31, N 12,75. nalezeno: C 68,59, H 6,13, N 12,53.
Příklad 43
8-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}-3-benzyl-l,3,8-triazaspirof 4,5]dekan-2,4-dion
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 3-benzyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-2,4-dionu (připraveného podle WO 95/12577, 1995) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 42 %) o teplotě tání 190°C (za rozkladu, hydrochloridová sůl).
XH NMR (CDC13, 5): 1,62 (m, 2H) , 2,11 (m, 2H) , 2,23 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 4,50 (bs,
2H, NH), 4,63 (s, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7,
1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,46 (dd, J = 7,8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,2, 33,4, 42,1, 49,0, 60,1, 60,2,
106,9, 110,7, 126,9, 127,8, 128,3, 128,7, 128,9, 136,1,
167,7, 138,4, 140,7, 155,9, 156,8, 158,2, 176,0.
• · • · ·· » · · • ···
I ·· · · ·
MS (%): 456 (rodičovský + 1, 100), 272 (81), 197 (79), 119 (35).
Analýza: vypočteno pro C27H29N5°2.1/2H2O: (analyzován ve formě volné báze): C 69,81, H 6,51, N 15,07. nalezeno:
C 69,94, H 6,52, N 15,00.
Příklad 44
3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}-3-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 2 se za použití 3-azabicyklo[3.2.l]okt-8-ylaminu ve formě terč.butylkarbamátu a po následném odstranění terc.butylkarbamátové skupiny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 83 %) o teplotě tání 235°C (za rozkladu, hydrochloridová sůl).
1H-NMR (CDC13, δ): 1,69 (m, 4H) , +,82 (m, 2H) , 2,59 (m, 6H), 2,75 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 4,53 (BS, 2H, NH), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H) 7,24 (m, 2H), 7,43 (dd,
J = 7,8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDCÍ3, δ): 26,9, 33,2, 39,2, 52,1, 54,1, 59,7,
106,8, 110,65, 126,6, 128,9, 139,3, 138,3, 141,6, 156,1,
158,2.
MS (%): 323 (rodičovský + 1, 10), 167 (24), 149 (100),
113 (27).
Analýza: vypočteno pro C2OH26N4,HC1,7/4H2°*CH2C12:
C 53,06, H 6,89, N 11,79. nalezeno: C 53,35, H 7,07,
N 11,79.
Příklad 45 m-Tolylamid 4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}piperazin-l-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 3 se za použití 364 tolylisokyanátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 85 %) o teplotě tání 88 až 94°C.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,30 (s, 3H), 2,52 (m, 4H), 2,64 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,50 (m, 4H) , 4,54 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,48 (S, 1H), 6,83 (d, J = 7, 1H), 7,04 (d,
J = 7, 1H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H) .
13C-NMR (CDC13, δ): 21,5, 33,2, 44,1, 52,8, 60,1, 107,0,
11,7, 117,1, 120,8, 123,9, 126,9, 128,7, 128,9, 137,7,
138,4, 138,7, 138,9, 140,6, 155,1, 255,9, 158,2.
MS (%): 416 (rodičovský + 1, 33), 283 (100), 232 (60),
197 (95). .
Analýza: vypočteno pro C25H29N5O: C 72,26, H 7,03,
N 16,85. nalezeno: C 72,08, H 7,08, N 16,74.
Příklad 46 (3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl-fenethylamin
Za použití produktu z příkladu 2 se reakcí s fenylacetaldehydem a natriumkyanborhydridem v methanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 41 %) o teplotě tání 165°C (za rozkladu, ve formě hydrochloridové soli).
1H-NMR (CDC13, δ): 1,43 (m, 2H), 2,4 (m, 3H), 2,6 (m,
2H), 2,8 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 4,51 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,43 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 24,4, 35,0, 36,1, 39,0, 50,6, 55,0, 57,3, 106,9, 110,7, 126,1, 126,8, 128,5, 128,7, 128,9,
137,6, 138,35, 140,0, 140,7, 156,0, 158,2.
HRMS (%): vypočteno pro c26H30N4: 399,2549. nalezeno: 399,2534.
' · · · <
• · « ··· • · »· · · <
• <
» · ·
Příklad 47
Benzylamid 4—{2—[4—(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}-piperazin-l-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 3 se za použití benzylisokyanátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 60 %) o teplotě tání 172 až 175’C.
1H-NMR (MeOD, CDClg, δ): 2,48 (m 4H) , 2,63 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,39 ( m, 4H), 4,37 (s. 2H) , 4,61 (bs pro NH2, částečně zaměněný), 5,03 (m, NH, částečně zaměněný), 6,41 (d, J = 8, 1H), 6,99 (d, J = 7, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,76 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,1, 43,6, 44,8, 52,8, 60,1, 107,1,
110,8, 126,9, 127,3, 127,7, 128,6, 128,9, 137,7, 138,5,
139,3, 140,5, 155,9, 157,7, 158,3.
MS (%): 416 (rodičovský + 1, 60), 283 (100), 232 (56), 197 (80), 99 (70).
Analýza: vypočteno pro C25H29N5O.1/4H2O: C 71,49,
H 7,28, N 16,67. nalezeno: G 71,45, H 7,06, N 16,67.
Příklad 48
6- [ 4- (2- {4- [ 1- (4-Fluorof enyl) -lH-tetrazol-5-yl]piperazin-l-yl}ethyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití [(4-fluorfenyl)-lH-tetrazol-5-yl]piperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 20 %) o teplotě tání 185 až 187°C.
3H-NMR (CDC13, δ): 2,58 (m, 4H), 2,67 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 4,51 (bs, 2H, NH), 6,45 (d, J = 8, 1H) , 7,06 (d, J = 7, 1H), 7,2-7,3 (m, 4H), 7,49 (t, J = 8, 1H) , 7,60 (m, 2H), 7,85 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,2, 48,7, 52,1, 60,0, 106,9,
66 - ...........
110,7, 116,8, 117,1, 125,8, 125,9, 126,9, 128,9, 131,0,
137,7, 138,4, 140,4, 155,9, 157,6, 158,2, 161,1, 164,5.
MS i (%): 445 (rodičovský + 1, 85) , 197 (80), 119 (100),
103 (84) . '
Analýza: vypočteno pro C24H25N8F: C 64,85, H 5,67,
N 25,21. nalezeno: 64,63, H 5,75, N 25,36.
Příklad 49
6-(4-{2-[4-cis-(4-Fenylcyklohexyl)piperazin-l-yl]ethyl}fenyl)pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu l.se za použití cis-(4-fenylcyklohexyl)piperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 46 %) o teplotě tání 127 až 130°C.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,58 (m, 4H), 1,95 (m, 4H), 2,27 (m, ÍH), 2,5-2,8 m, 10H), 2,83 (m, 2H), 4,50 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, ÍH), 7,06 (d, J = 7, ÍH), 7,2-7,3 (m, 7H), 7,47 (t, J = 8, ÍH), 7,85 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 28,0, 28,4, 33,4, 42,8, 49,8, 53,8, 59,1, 60,5, 106,9, 110,7, 125,7, 126,8, 127,1, 128,2,
128,9, 129,2, 137,6, 138,3, 141,0, 147,1, 156,1, 158,2.
MS (%): 441 (rodičovský + 1, 59), 257 (75), 197 (40), 91 (100).
Analýza: vypočteno pro C29H36N4O.1/4H2O: C 78,25,
H 8,27, N 12,59. nalezeno: C 78,30, H 8,22, N 12,70.
Příklad 50
6-(4-{2-[4-trans-(4-Fenylcyklohexyl)piperazin-l-yl]ethyl}fenyl)pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití trans· -(4-fenylcyklohexyl)piperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 54 %) o teplotě tání 178 až 180°C.
·« ♦··· t 0 > ··
0
0·· *·· 1H-NMR (CDC13, δ): 1,49 (m, 4H), 2,03 (m, 4H), 2,47 (m, 2H), 2,65 (m, 8H), 2,85 (m, 2H), 4,50 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 7, 1H), 7,1-7,2 (m, 7H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 28,9 33,3, 33,5, 44,1, 49,1, 53,5, 60,4, 63,3, 106,9, 110,7, 126,0, 126,8, 126,9, 128,3,
128,9, 137,6, 138,3, 140,9, 146,9, 156,0, 158,2.
MS (%): 441 (rodičovský + 1, 89), 257 (90), 197 (40), 91 (100).
Analýza: vypočteno pro C29H36N4O.1/4H2O: C 78,25,
H 8,27, N 12,59. nalezeno: C 677,98, H 8,25, N 12,60.
Příklad 51
Hydrochloridová sůl (3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)-(3-fenylpropy1)aminu
Z konečného produktu z příkladu 2 za použití 3-fenylpropionylaldehydu se reduktivní aminaci natriumkyanborhydridem v methanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 27 %) o teplotě tání 160 až 163°C (hydrochloridová sůl po překrystalování z 1,2-dichlorethanu).
1H-NMR (CDC13, δ): 1,44 (m, 2H), 1,83 (qn, 2H), 2,43 (m, 3H), 2,6-2,8 (m, 8H), 3,09 (m, 2H), 4,54 (bs, 2H, NH), 6,43 (d, J = 8, 1H), 7,07 (d, J = 7, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,48 (t, J = 8, 1H), 7,85 (m,‘ 2H) .
13C-NMR (CDC13, δ): 24,4, 31,5, 33,6, 35,2, 39,0, 49,1, 55,0, 57,3, 106,8, 110,7, 125,8, 126,7, 128,3, 128,4,
128,9, 137,5, 138,3, 141,0, 142,1, 156,1, 158,2.
MS (%): 413 (rodičovský +1, 70), 226 (73), 197 (66), 91 (100).
Analýza: vypočteno pro C27H32N4.2HC1.2H2O.1/2C2H4C12:
C 58,90, H 7,06, N 9,81. nalezeno: C 59,19, H 7,18, N 9,46.
·» ···· í » · » · · · ·
Příklad 52
2-(3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}-3-azabicyklo[3.1.O]hex-6-ylamino)acetamid
Z konečného produktu z příkladu 2 se za použití jodacetamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 39,5 %) o teplotě tání 140°C (za rozkladu).
1H-NMR (CDC13, 6): 1,51 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,65.(m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 6,49 (d, J = 8, 1H), 6,96 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 8, 1H), 7,74 (m, 2H) .
13C-NMR (CDC13, δ): 25,3, 35,7, 40,6, 56,1, 58,6, 60,1,
108,5, 111,1, 128,0, 129,8, 139,2, 139,7, 141,9, 157,1, 161,0, 177,0.
HRMS (%): 352 (rodičovský + 1, 43), 155 (47), 119 (100) 103 (54).
Příklad 53
6-[ 4-(2-{4-[2-(4-Fluorfenyl)ethyl]piperazin-l-yl}ethyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití (4-fluor)fenethylpiperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 35 %) o teplotě tání 165 až 167°C.
XH-NMR (CDC13, δ): 2,5-2,7 (m, 12H), 2,7-2,9 (m, 4H), 4,51 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,25 (m, 2H),7,47 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 32,8, 33,3, 53,1, 60,3, 60,5, 106,9
110,7, 115,0, 115,3, 126,8, 128,9, 130,0, 130,1, 135,9, 136,0, 137,6, 138,3, 140,9, 156,1, 158,2, 159,8, 163,0.
MS (%): 405 (rodičovský +1, 92), 221 (100), 197 (53), 123 (75).
φ · ···· • ·
Φ Φ··
Φ ♦ ·· ·♦ • 8 8 ···
ΦΦ • · *
Φ Φ · »Φ· 899 • · · •ΦΦΦ ··
Analýza: vypočteno pro c 25H2gFN4.1/4H2O: H 7,31, N 13,55. nalezeno: C 72,74, H 7,05,
C 72,61, N 13,22.
Příklad 54
6-(4-{2-[4-(l-Methyl-2-fenylethyl)piperazin-l-yl]ethyl}fenyl)pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 1-methyl-2-fenylethylpiperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 30 %) o teplotě tání 252 až 256ec ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 0,95 (d, J = 6, 3H), 2,41 (m, 1H), 2,5-2,7 (m, 10H), 2,83 (m, 3H), 3,04 (m, 1H), 4,54 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8, 1J), 7,84 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 14,4, 33,4, 39,3, 48,3, 53,6, 60,4,
61.3, 106,9, 110,7, 125,8, 126,9, 127,0, 128,2, 128,9,
129.3, 137,6, 138,3, 140,6, 140,9, 156,1, 158,3.
MS (%): 401 (rodičovský + 1, 64), 309 (35), 217 (40),
197 (34), 91 (100).
Analýza: vypočteno pro C26H32N4.3HC1.H2O: C 59,15,
H 7,06, N 10,61. nalezeno: C 59,07, H 7,22, N 10,46.
Příklad 55
6-(4-{2-[4-(l,2,3,4-Tetrahydronaphtalen-2-yl)piperazin-1-yl]ethyl}fenyl)pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 4-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)piperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 33 %) o teplotě tání nad 220°C ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,65 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,6-3,0 (m, 17H), 4,52 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,09 (m, • ·: :
··· ···· ·· ··♦· » · • · ··· • * ί
9 · ·· ··· • 9 9 1
5Η), 7,26 (m, 2Η), 7,46 (t, J = 8, 1H), 13C-NMŘ (CDC13, δ): 26,1, 29,4, 32,0,
60,3, 60,4, 106,9, 110,7, 125,7, 125,8,
128,9, 129,5, 135,9, 136,4, 137,6, 138,3
7,84 (m, 2H).
33,3, 49,1, 53,5,
126,9, 128,5, , 140,9, 156,1,
158,2.
MS (%): 413 (rodičovský + 1, 30), 229 (65), 197 (30), 131 (100).
Analýza: vypočteno pro C27H32N4.3HC1: c 62,13, H 6,76, N 10,73. nalezeno: C 62,44, H 7,11, N 10,49.
Příklad 56.
N-(1-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}pyrrolidin-3-yl)-2-(4-fluorofenyl)acetamid
Z (1-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}pyrrolidin-3-yl)-2-aminu a 4-fluorfenyloctové kyseliny se kopulací mediovanou N-ethyl,N-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidem vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 55 %) o teplotě tání 90°C (za rozkladu).
1H-NMR (CDC13, δ): 1,54 (itl, 2H) , 2,24 (m, 3H) , 2,53 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 298 (m, 1H), 4,5 (m, 2H), 6,19 (m, 1H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,02 (m, 3H), 7,20 (m,
4H), 7,46 (T, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 32,1, 34,6, 42,7, 48,6, 52,8, 57,2, 60,6, 107,0, 110,7, 115,5, 115,7, 126,9; 128,8, 130,8,
130,9, 137,8, 138,4, 140,2, 155,8, 158,3, 160.,8, 163,2,
170,2.
MS (%): 419 (rodičovský + 1, 43), 391 (38), 167 (40),
149 (100), 119 (46), 113 (73).
HRMS: vypočteno pro C25H28N4OF: 419,2247. nalezeno: 419,2266.
Příklad 57
• ft ftft • · · ftftftft • · · · • ftft • ftftft ftft • ft ftftftft • ft · ft ftftftft ftft · • · ft ftft ftftft
8-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}-3-fenethyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-2,4-dion
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 3-fenethyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-2,4-dionu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 45 %) o teplotě tání 176 až 180°C ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,51 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,92 (m, 4H), 3,73 (t,
J = 7, 2H), 4,54 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, ÍH), 7,05 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 5H), 7,47 (t, J = 8, ÍH), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, S): 33,2, 33,3, 33,8, 39,5, 49,0, 59,7, 60,1, 106,9, 110,7, 126,6, 126,9, 128,5, 128,9, 129,0,
137,7, 138,4, 140,7, 156,0, 156,8, 158,3, 176,1.
MS (%): 470 (rodičovský + 1, 70), 360 (67), 340 (100),
338 (75), 332 (55).
Analýza: vypočteno pro 02θΗ3^Ν^02.1/2H2O: C 70,27,
H 6,74, N 14,63. nalezeno: C 70,16, H 6,65, N 14,85.
Příklad 58
8-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl} -8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 8azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylaminu, jako terc.butylkarbamátu, a po následné deprotekci působením kyseliny trifluoroctové vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 67 %) o teplotě tání nad 300°C ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,45 (m 4H), 1,54 (m, 2H), 2,68 (m,
2H), 1,91, (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,93 (m,
ÍH) , 3,29 (m, 2H), 4,50 (bs, 2H, NH), 6 ,39 (d, J = 8, 1J),
7,03 (d, J = 7, ÍH) , 7,24 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, ÍH),
7,81 (m, 2H).
13 C-NMR (CDC13, δ): 26,9, 35,6, 41,2 , 43,0, 53,3, 58,8,
·*
Μ
0 0 0 0 0 ♦ ·
0 ·
0« 0 0 0 0 • 000
0 0 0 0
0 0 0 0 » 0
0 0
000
00 0 0 0 · 0 0 0 · t 00· «··
0
0 0 0
106,8, 110,7, 126,7, 128,9, 137,5, 138,3, 141,1, 156,0,
158,2.
MS (%): 323 (rodičovský + 1, 23), 197 (25), 149 (36), 109 (57), 95 (100).
Analýza: vypočteno pro C20H26N4*HC1,3//2H2O,CH2C12:
C 53,57, H 6,85, N 11,90. nalezeno: C 53,90, H 7,09,
N 12,14.
Příklad 59
Benzylamid 4-amino-l-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití benzylamidu 4-aminopiperidin-4-karboxylové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání nad 240°C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli, LH-NMR (CDC13, S): 1,47 (m, 2H) , 2,36 (m, 4H) , 2,64 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 4,42 (d, J = 6, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 7, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H), 8,02 (bs, 1H, NH) .
13C-NMŘ (CDC13, δ): 33,1, 34,8, 43,2, 48,9, 55,1, 60,3, 107,1, 110,9, 126,9, 127,3, 127,6, 128,6, 128,9, 137,7,
138,5, 140,5, 156,0, 158,3, 177,0.
MS (%): 430 (rodičovský + 1, 100), 197 (47), 133 (962).
Analýza: vypočteno pro C2gH32N5O.HCl.5/4H2O.CH2Cl2:
C 56,55, H 6,42, N 12,21. nalezeno: C 56,88, H 6,84,
N 12,09.
Příklad 60
6-(4-{2-[4-(2-Aminoethyl)piperaz in-l-yl]ethyl}fenyl)pyridin-2-ylamin ·· *· φ φ · φφφφ φ φ · φ · · φφφφ ·· ·« Φ·Φ· « · φ« ·· φ φ · · « φ φ · φφφ *·· φ φ «φ ··
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití (2aminoethyl)piperazinu, jako terč.butylkarbamátu, a po následné deprotekci působením trifluoroctové kyseliny v methylenchloridu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 90 %) ve formě hygroskopické pevné látky ve formě trifluoracetátové soli.
1H-NMR (CDC13, S): 1,93 (m, 2H), 2,3-2,5 (m, 14H), 2,81 (m, 2H), 4,50 (bs, 2H, HN), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d,
J = 7, 1J, 7,23 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,3, 53,2, 60,4, 106,9, 110,7,
126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 140,9, 156,0, 158,2.
MS (%): 326 (rodičovský + 1, 8), 167 (25), 149 (100),
133 (45), 119 (28), 113 (25).
HRMS: vypočteno pro ci9H27N5: 326,2345. nalezeno: 326,2340.
Příklad 61
2-Amino-l-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]ethyl}piperazin-l-yl)-3-fenylpropan-l-on
Z konečného produktu z příkladu 3B se za použití t-BOC-fenylalaninu kopulací mediovanou N-ethyl,N-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidem vyrobí produkt ve výtěžku 68 %. Po následné deprotekci působením kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 78 %) o teplotě tání 230°C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli (po překrystalování z diethyletheru).
1H-NMR (CDC13, S): 1,89 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,50 (m, 3H), 2,74 (m, 3H), 2,90 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,31 (m,
1H), 3,5-3,7 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 4,59 (bs, 2H, NH), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 7, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,44 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, £):33,1, 41,9, 45,2, 52,5, 52,8, 59,9,
107,0, 110,6, 126,9, 128,6, 128,8, 129,4, 137,6, 137,7, ·· ·* · · ♦ · · 3 • · ·
Φ · · •·Τ· ·· •V *··Φ * 9 • ··· «
• · • · • Φ ►·* • · ·* » · · · • · · · • ««« «ΦΦ
138,3, 140,5, 155,8, 158,3, 173,0.
MS (%): 430 (rodičovský + 1, 23), 167 (26), 149 (100),
133 (72), 113 (25).
HRMS: vypočteno pro C2gH31N5O.3HC1.5/4H2O: C 56,19,
H 6,99, N 11,70. nalezeno: C 56,55, H 6,73, N 11,32.
Příklad 62 {2-[ 4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}-(8-benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)amin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití (8benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)aminu vyrobí sloučenina uvedená v.nadpisu o teplotě tání 260°C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,45 (m, 3H), 1,53 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 197 (m, 2H), 2,7-2,9 (m, 4H), 3,18 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 4,49 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J =
7, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H),. 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H) .
13C-NMR (CDC13, δ): 27,0, 36,5, 38,3, 48,1, 48,9, 55,5,
58,5, 106,9, 110,8, 126,6, 126,9, 128,1, 128,5, 128,9, 137,7, 138,3, 140,3, 140,7, 156,0, 158,2.
MS (%): 413 (rodičovský +1, 6), 200 (40), 133 (28), 91 (100).
Analýza: vypočteno pro C27H32N4.3HC1.H2O: C 60,06,
H 6,91, N 10,38. nalezeno: C 60,33, H 6,82, N 10,39.
Příklad 63
1- (1- {2- [ 4- (6-Aminopyridin-2-yl) fenyl ] ethyl }piperidin-4-yl)-3-fenylmočovina
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 4(fenylureido)piperidinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání nad 280C ve formě hydrochloridové soli.
·· • · · · • »·* • · >
• · · «··· ·· ·· ···«» • « • ··· • · · • · ·· ··· ·· Λ* · · · • · · · « ··· ·*· • · ·· ·· 1H-NMR (CDC13, δ): 1,41 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,585 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 7H) , 7,42 (t, J = 8, 1H), 7,69 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, MeOD, δ): 31,9, 32,8, 46,2, 52,4, 60,1,
107.3, 110,9, 119,0, 122,4, 127,0, 128,8, 137,8, 138,6,
139.3, 140,0, 155,6, 155,9, 158,5.
MS (%): 416 (rodičovsky + 1, 78), 323 (52), 232 (50), 197 (100), 133 (82), 119 (79), 103 (69).
Analýza: vypočteno pro C25H29N5O.2HC1.1/2H2O.3/4CH2Cl2: C 55,11, H 6,02, N 12,48. nalezeno: C 55,34, H 6,05,
N 12,14.
Příklad 64
1- (1-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethylIpiperidin-4-yl)-3-benzylmočovina
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 4(benzylureido)piperidinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 24 %) o teplotě tání 120°C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,42 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2, 16 (m,
2H) , 2,58 (m, 2H), 2,7-2,9 (m, 4H), 3,60 (rn, 1H), 4, 32
(d, J =5, 2H), 4,48 (bs, 2H, NH), 4 ,90 (ir l, 1H), 6 ,41 (d,
j = 7, 1H) , 7,03 (d, J = 7, 1H), 7, 1-7,3 (m, 7H), 7, 46
(t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 32,7, 33,4, 44,5, 47,1, 52 , 0 , 60,2,
106 ,9, 110 ,8, 126,9, 127,3, 127,5, 128,6, 128,9, 137 ,7,
138 ,6, 139 ,2, 140,6, 139,2, 140,6, 156,0, 157,5, 158 t 2 ·
MS (%): 430 (rodičovský + 1, 10) , 155 (50), 13 5 ( 28),
119 (100), 103 (55).
Analýza : vypočteno pro c26H3lN5° .2HC1. H2O:C 60 ,00 f
H 6,78, N 13,45. nalezeno: C 60,23, H 6,57, N 13,29.
··· · ·· ·· ··· ··
Příklad 65
N-(1-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}piperidin-4-yl)—2—(4-fluorofenyl)acetamid
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 4-((4-fluorfenyl)acetamido)piperidinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 35 %) o teplotě tání 170C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,37 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,14 (m,
2H) , 2,59 (m, 2H), 2, 77 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,50 (s,
2H) , 3,79 (m, 1H), 4» 46 (bs, 2H, NH), 5,23 (d, J = 7, 1H),
6,42 (d, J = 8, 1H) t 7, 02 (m, 3H), 7,2-7,3 (m, 5H), 7,46
(dd, J = 7,8, 1H), 7 , 81 (m, 2H).
13 C-NMR (CDC13, δ) 32,0, 33,5, 43,0, 46,5, 52,2, 60,2,
106,9, 110,7, 115,7, 115,95, 126,8, 128,9, 130,8, 130,9, 137,6, 138,3, 140,7, 156,0, 158,2, 170,0.
MS (%): 433 (rodičovský + 1, 70), 155 (48), 119 (100), 103 (61).
Analýza: vypočteno pro C2gH2gN4OF.2HC1.3/4H2O: C 60,17,
H 6,31, N 10,80. nalezeno: C 60,56, H 6,24, N 10,75.
Příklad 66 {2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}-(8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-yl)amin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití N-benzyl-(8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-yl)aminu a následné debenzylaci mravenčanem amonným za přítomnosti 10% palladia na uhlíku v ethanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 71 %) o teplotě tání 170°C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,24 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 4H), 2,7-2,9 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,49
9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 (bs, 2H, HN), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H) ,
7,2-7,3 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 29,1, 36,4, 40,7, 47,9, 19,0, 54,2,
106.9, 110,8, 126,9, 128,9, 137,7, 138,4, 140,5, 156,0,
158,2.
MS (%): 323 (rodičovský + 1, 66), 199 (55), 133 (81),
110 (100).
Analýza: vypočteno pro C20H26^4.2HC1.2H2O.1/4CH2C12:
C 53,73, H 7,24, N 12,38. nalezeno: C 53,48, H 7,23,
N 12,04.
Příklad 67
6- {4- [ 2- (4-Aminopiperidin-l-yl) ethyl ] fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 4-(terc.butoxykarbonylamino)piperidinu a po následném odbloko vání působením kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu při teplotě místnosti vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 100 %) o teplotě tání 190 až 195°C ve formě trifluoracetátové soli.
1H-NMR (TFA sůl, CDC13, δ): 1,99 (m, 2H, 2,28 (m, 2H), 3,17 (m, 4H), 3,41 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,78 (m, 2H),
6,96 (d, J = 8, 1H), 7,14 (d, J = 7, 1H), 7,52 (m, 2H) ,
7,78 (m, 2H), 7,95 (dd, J = 7,8, 1H).
13C-NMR (CDC13, δ): 28,5, 31,1, 46,7, 46,8, 51,9, 112,0,
112.9, 128,9, 131,1, 132,3, 141,3, 145,8, 156,8.
MS (%): 297 (rodičovský + 1, 100), 197 (50), 133 (52).
Analýza: vypočteno pro ci8H24N4’3^c2HF3°2^*H20: C 43,91,
Η 4,45,! N 8,53. nalezeno: C 43,82, H 4,11, N 8,48.
Příklad 68.
Morfolinamid 4-amino-l-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl] - 78 «· ·· · · · · · · ·· ·· ··· · · · · ···· · ···· · · · · • · · · · · ·· ······ ···· · · « · • ·· · · ·· ··· ·· · · ethyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití morfo linamidu 4-aminopiperidin-4-karboxylové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 13 %) o teplotě tání nad 280°C ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMR (CDC13, S): 2,2-2,4 (m, 4H), 2,57 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,8-2,9 (m, 4H), 3,5-3,7 (m, 8H), 4,48 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8, ÍH), 7,04 (d, J = 7, ÍH), 7,24 (m, 2H),
7,46 (t, J = 8, ÍH), 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, 5):33,4, 34,0, 37,0, 56,4, 49,9, 60,3,
61,3, 67,1, 106,9, 110,7, 126,8, 128,9, 137,0, 138,3,
156,0, 158,2 (karbonylový uhlík není na tomto záznamu viditelný).
MS (%): 410 (rodičovský + 1, 12), 242 (100) not Analýza: vypočteno pro C25H29N5O,2HC1,1/2H2°-3/4CH2C12: C 55'13-' H 6/02/ N 12,48. nalezeno: C 55,34, H 6,05, N 12,14.
Příklad 69
Pyrrolidinamid 4-amino-l-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití pyrro lidinamidu 4-aminopiperidinkarboxylové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 39 %) o teplotě tání 220°C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMR (CDC13, 5): 1,8 (bs, 6H), 2,51 (m, 4H), 2,59 (m,
2H), 2,79 (m, 2H), 3,4-3,6 (m, 4H), 3,8 (bs, 4H), 4,51 (bs,
2H), 6,39 (d, J = 8, ÍH), 7,02 (D, J = 7, ÍH), 7,22 (m,
2H), 7,46 (t, J = 8, ÍH)’, 7,80 (m, 2H) .
13C-NMR (CDC13, 5): 33,4, 35,6, 45,4, 48,0, 59,8, 56,1,
60,4, 106,9, 110,7, 126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 141,0, 156,0, 158,2, 173,8.
• · · · · · · • · · · · ···· · ·· · ·· ··· · ·· ······ ····· · * · ···· ·· ·· ··· ·· ··
FAB MS (%): 394 (rodičovský + 1, 28), 197 (38), 149 (63), 133 (100).
Analýza: vypočteno pro C23H31N5O.HC1.l/4H2O.CH2Cl2:
C 55,50, H 6,64, N 13,48. nalezeno: C 55,79, H 6,85,
N 13,10.
Příklad 70
6- { 4-[2-(3-Aminopyrrolidin-l-yl)ethyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 3-(terc.butoxykarbonylamino)pyrrolidinu a po následné deprotek ci působením trifluoroctové kyseliny v methylenchloridu při teplotě místnosti vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 92 %) o teplotě tání 135°C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMR (CDC13, S): 1,4-1,5 (m, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,37
(m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,7-2,9 (m, 6H), 3,51 (m, 1H), 4,53
(bs, 2H, NH), 6,42 (d, J. = 8, 1H) , 7,05 (d, J = 7, 1H),
7,27 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H).
1 3c-nmr (cdci3, S): 35,2, 35,3, 51,0, 53,3, 58,0, 64,1,
106, 8, 110,7, 126, 8, 128,8, 137,6, 138,3, 141,0, 156,1,
158,2.
MS (%): 283 (rodičovský + 1, 100), 197 (37), 99 (75). Analýza: vypočteno pro C17H22N4.3HC1.H2O: C 49,83,
H 6,64, N 13,67. nalezeno: C 49,94, H 6,89, N 13,29.
Příklad 71 l-( 3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethylamino}-8-azabicyklo[3.2.l]okt-8-yl)-2-(4-fluorfenyl)ethanon
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 1-amino-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-2-(4-fluorfenyl)ethanonu
·· ·· • · · · vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 23,5 %) o teplotě tání 170°C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMr'(CDC13, δ): 1,12 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,84 (m, 4H), 2,79 (m, 4H), 2,97 (m, 1H), 3,56 (dd,
J = 15,35, 2H), 4,165 (m, 1H), 4,49 (bs, 2H, NH), 4,68 (m, 1H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,
1H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,47 (t, J = 8, 1H, 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 27,2, 28,9, 36,3, 38,3, 39,9, 40,4,
47.9, 48,9, 51,1, 54,4, 107,0, 110,8, 115,3, 115,5, 127,0,
128.9, 130,3, 131,0, 137,9, 138,4, 140,2, 155,9, 158,2,
162.9, 166,2.
MS (%): 459 (rodičovský + 1, 27), 133 (98), 110 (100), 109 (30).
Analýza: vypočteno pro C28H31N4OF.2HC1.3/4H2O: C 61,70, H 6,38, N 10,28. nalezeno: C 61,82, H 6,43, N 10,11.
Příklad 72
1-(1-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-ylfenyl]ethyl}pyrrolidin-3-yl)-3-fenylmočovina
Z produktu z příkladu 73 se za použití fenylisokyanátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 53,5 %) o teplotě tání 130°C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli (po překrystalování ze směsi methylenchloridu a etheru).
1H-NMR (CDC13, δ): 1,64 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,79 (m, 4H), 2,97 (m,lH), 4,25 (bs,
1H, NH), 4,54 (bs, 2H, NH), 5,94 (bs, 1H, NH), 6,40 (d,
J = 8, 1H), 6,9-7,0 (m, 3H), 7,2-7,3 (m, 5H), 7,46 (t, J =
8, 1H), 7,80 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 32,3, 34,7, 49,4, 53,1, 57,3, 61,0,
107,1, 110,8, 119,9, 122,8, 126,9, 1287,8, 129,0, 137,6,
138,5, 139,3, 140,6, 155,8, 156,0, 158,4.
MS (%): 402 (rodičovský + 1,97), 197.(48), 155 (48), 133 (100), 119 (78), 103 (48).
Analýza: vypočteno pro C24H27N5O.2HC1.I/2C4H10O.1/2CH2C12ί C 57,46, H 6,37, N 12,64. nalezeno: C 57,74, H 6,35,
N 12,44.
Příklad 73
1-(1-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}pyrrolidin-3-yl)-3-benzylmočovina
Z produktu z příkladu 73 se za použití benzylisokyanátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 42 %) o teplotě tání 90°C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli (po překrystalování ze směsi methylenchloridu a etheru).
1H-NMR (CDC13, δ): 1,65 (m, ÍH), 2,19 (m, 2H), 2,45 (m, ÍH), 2,6-2,8 (m, 6H), 2,95 (m, ÍH), 4,17 (m, ÍH), 4,28 (d, J = 6, 2H), 4,52 (m, 2H, NH), 5,27 (m, ÍH), 6,40 (d,
J = 8, ÍH), 7,01 (d, J = 7, ÍH), 7,2-7,3 (m, 7H), 7,45 (t, J = 8, ÍH), 7,79 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 32,4, 34,7, 44,3, 49,7, 53,0, 57,2, 61,0, 107,0, 110,7, 126,8, 127,1, 127,5, 128,5, 128,8,
137,6, 138,4, 139,5, 140,5, 155,9, 157,8, 158,2.
MS (%): 416 (rodičovský +1, 100), 197 (52), 133 (63),
119 (55), 91 (65).
Analýza: vypočteno pro C21H2gN5O.2HC1.l/2C4H10O.1/2CH2C12. .1/2H2O: C 57,25, H 6,64, N 12,14. nalezeno: C 56,93,
H 6,64, N 11,74.
Příklad 74
1-(1-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}pyrrolidin-3-yl)-3-cyklohexylmočovina ·· ··♦· ·· ·· • · · · · · · · · • · · · 9 9 9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 99 999999
9 9 9 9 9 9 9
Z produktu z příkladu 73 se za použití cyklohexylisokyanátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 27 %) o teplotě tání 120°C (za rozkladu) ve formě hydrochlo ridové soli (po překrystalování ze směsi methylenchloridu
a etheru).
1H-NMR (cdci3, δ): 1, 02 (m, 3H), 1,26 (m, 3H), 1,50 (m,
ÍH), 1,60 (m, 3H) , 1,83 (m, 2H) , 2,56 (m, ÍH) , 2,69 (m,
2H), 2,79 (m, 2H) , 2,91 (m, ÍH) , 3,47 (m, ÍH) , 4,18 (m,
ÍH), 5,50 (m, ÍH) , 6,38 (d, J = 8, ÍH), 6,99 (d, J = 7,
ÍH), 7,19· (m, 2H) , 7,42 (d, J = 8, ÍH), 7,79 (m, 2H).
13C-NMR (cdci3 , δ): 25,0 , 25 ,6, 32,3, 33,9 , 34,7, 48,7,
49,4, 53,1 , 57 ,5, 61,1, 107 ,0, 110,6, 126,9, 128,8, 137,7,
138,3, 140 ,4, 155 ,8, 157 ,4, 158 ,4.
MS (%): 408 (rodičovský + i, 95), 309 (62) , 197 (100),
133 (61).
Analýza: vypočteno pro C24H33N5°·2HC1’1/2C4Hio°· . 1/2CH2C12.5/4H2O: C 54,64, H 7,53, N 12,02. nalezeno:
C 54,52, H 7,28, N 12,00.
Příklad 75 {2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}-(8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)amin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití (8-methyl-8-azabicyklo[ 3.2.1] okt-3-yl) -2-aminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 27 %) o teplotě tání 98°C (za rozkladu) ve formě hydrochloridová soli (po překrystalování z etheru).
^H-NMR (CDC13, δ): 0,9-1,9 (multiplety, 8H), 2,49 (s, 3H), 2,8-3,0 (m, 6H), 3,25 (m, ÍH), 3,49 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, ÍH), 7,02 (d, J = 7, ÍH), 7,23 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, ÍH), 7,81 (m, 2H).
MS (%): 337 (rodičovský + 1, 100).
Analýza: vypočteno pro C21H28N4.3HC1.5/2H2O.l/4.C4H10O:
> «* » · • » ·· ·· ··«·
C 51,87, Η 7,62, Ν 11,00. nalezeno: C 51,87, Η 7,58,
Ν 10,98.
Příklad 76 {2—[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}-(3-benzyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)amin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 3-benzyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-aminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 19 %) ve formě zlatohnědé pevné látky jako hydrochloridové sůl.
1H-NMR.(CDClg, δ): 1,42 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,94 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 4,52 (bs,
2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 /d, J = 8, 1H), 7,2-7,3 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 24,3, 35,7, 38,7, 50,5, 54,4, 59,1,
106,9, 110,7, 126,8, 126.,9, 128,2, 128,6, 128,9, 137,7, 138,4, 139,5, 140,4, 156,0, 158,2.
MS (%): 385 (rodičovský + 1, 20), 155 (64), 119 (100). not - Analýza: vypočteno pro C23H31N5O.HC1.l/4H2O.CH2Cl2:
C 55,50, H 6,64, N 13,48. nalezeno: C 55,79, H 6,85,
N 13,10.
Příklad 77 {2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}-[8-(4-fluoroben•zyl)-8-azabicyklo[3.2.1.]okt-3-yl]amin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 9-(4-fluorbenzyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-aminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 22 %) o teplotě tání 190“C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMR (CDClg, δ): 1,43 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, 5H), 3,14 (m, 2H), 3,50 (s,
49 • * · • ··» a a • · · «·«« aa • a a a · a a a
9 9 9
9 9
999
9 4 4
4 4 9
4 9 9
44 4 949
4
49
2H), 4,49 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 6,94 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 77,24 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 27,0, 36,4, 38,3, 48,0, 48,9, 54,8,
58,3, 106,9, 110,7, 114,ý, 114,9, 126,7, 126,9, 128,9,
129,8, 129,9, 135,9, 137,8, 138,3, 140,6, 156,0, 158,2, 160,5, 162,9.
MS (%): 431 (rodičovský + 1, 44), 218 (56), 109 (100).
Analýza: vypočteno pro C27H3iN4F·3HC1.3/2H2O: C 57,20,
H 6,58, N 9,88. nalezeno: C 57,30, H 6,91, N 9,56.
Příklad 78 {2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl} -8-(4-chlorobenzyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl]amin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 8-(4 -chlorbenzyl)-8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-aminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 29 %) o teplotě tání 198°C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,42 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,8-2,9 (m, 5H), 3,13 (bs, 2H), 3,49 (s 2H), 4,53 (bs, 2H, NH), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,2-7,3 (m, 7H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H) 13C-NMR (CDC13, δ): 24,0, 36,2, 37,9, 47,9, 49,0, 54,8,
58,1, 107,0, 110,7, 126,8, 127,0, 128,2, 128,3, 128,9,
129,8, 130,0, 132,2, 137,8, 138,4, 138,7, 140,4, 156,0,
158,2.
MS (%): 447 (rodičovský + 1, 45), 234 (54), 125 (100).
Analýza: vypočteno pro C27H31N4C1.3HC1.1/2H2O: C 57,36, H 6,24, N.9,91. nalezeno: C 57,27, H 6,44, N 9,57.
Příklad 79
Fenethylamid 4-amino-l-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]·· ·* *· *··« ·· ·» • » · ··· « r t t _ _ · ··* · · ··· · · · *
-85- ······ ·»······
9 9 9 9 9 9 ·
9999 99 99 999 99 99 ethyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití fenethylamidu 4-aminopiperidin-4-karboxylové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 12 %) o teplotě tání 215 až 219°C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMR (CDC13, 5): 1,31 (m, 2H), 1,80 (bs, 2H), 2,25 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,8-3,0 (m, 6H), 3,48 (m, 2H), 4,49 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8,' 1H) , 7,82 (m, 2H) .
13C-NMR (CDC13, S): 33,4, 35,0, 35,8, 40,4, 49,0, 55,2,
60.4, 106,9, 110,7, 126,4, 126,8, 128,5, 128,8, 128,9, 137,6, 138,3, 140,9, 156,0, 158,2, 176,9.
MS (%): 444 (rodičovský + 1, 15), 197 (54), 133 (100).
Analýza: vypočteno pro C27H33N5O.3HC1: C 58,65, H 6,56,
N 12,66. nalezeno: C58,29, H 6,97, N 12,28.
Příklad 80
Fenylamid 3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethylamino}pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití fenyl amidu 3-aminopyrrolidin-l-karboxylové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 8 %) o teplotě tání 130°C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli (po překrystalování z diethyletheru).
XH-NMR (CDC13, δ): 1,64 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 2,46 (dd, J = 3,7, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 2,97 (m, 1H) ,
4,25 (bs, 1H, NH), 4,53 (bs, 2H, NH), 5,85 (d, J = 7, 1H) , 6,40 (d, J = 8, 1H), 6,9-7,0 (m, 3H), 7,2-7,3 (m, 5H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,79 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 32,4, 34,8, 49,6, 53,1, 57,3, 61,0,
107,1, 110,8, 120,0, 122,9, 126,9, 128,8, 129,0, 137,6,
138.4, 139,2, 140,7, 155,6, 156,0, 158,3.
• · • · · ··· ···· _ or ···· · ···· · ·· · oO ” · · ··· · · · ··· ··· • · · · · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ··
MS (%): 402 (rodičovský + 1, 100), 283 (20), 264 (18).
Analýza: vypočteno pro c24H27N5°*2Hcl,H2°,c4H10O:
C 59,36, H 7, 29, N 12,36. nalezeno: C 59,34, H 6,69,
N 12,59.
Příklad 81 (3—{2—[4 — (6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethylamino Jpyrrolidin-1-yl)fenylmethanon
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 3-aminopyrrolidin-l-ylfenylmethanonu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 10 %) o' teplotě tání 130°C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli (po překrystalování z diethylethe ru).
1H-NMR (CDC13, δ): 1,71 (m, 1H), 1,98 a 2,13 (multiplets, 1H), 2,7-3,0 (m, 3H) , 3,2-3,8 (multiplets, 6H), 4,51 (bs,
2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,04 (t, J = 7, 1H), 7,20 (d,
J = 8, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 30,8, 32,5, 36,0, 44,7, 47,8, 49,2, 49,3, 52,1, 55,1, 56,3, 57,9, 107,0, 110,75, 127,0, 127,1,
128.2, 128,3, 128,9, 129,9, 137,9, 138,4, 140,0, 155,8,
158.2, 169,8.
MS (%): 387 (rodičovský + 1, 75), 155 (44), 119 (100),
105 (60).
Analýza: vypočteno pro C24H2gN4O.HCl.l/2CH2Cl2.C4H10O:
C 63,44, H 7,10, N 10,38. nalezeno: C 63,33, H 6,72,
N 10,39.
Příklad 82
6- {4- [ 2-(l-Benzylpyrrolidin-3-ylamino)ethyl]fenylJpyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 1-ben87 ···· · ···· · · · · ·· 9 9 · · · · ······ ····· · · · zylpyrrolidin-3-aminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 27 %) o teplotě tání 145°C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,49 (m, 1H), 2 ,08 (m, 1H), 2,26 (dd,
J = 5,9, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,81 (s, 4H), 3,29 (m, 1H),
3,56 (ABq, J = 19, Dn = 13, 2H), 4,52 (bs , 2H, NH), 6,39 (d
J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,28 (m, 7H) , 7,45 (t,
J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 32,1 , 36,3, 49 ,5, 53,0, 57,3, 60,5,
60,7, 106,9, 110,7, 126,88, 126,94, 128,2, 128,8, 128,9,
137.8, 138,3, 139,0, 140,5, 156,0, 158,3.
MS (%): 373 (rodičovský + 1, 100), 155 (35), 119 (78), 103 (35).
Analýza: vypočteno pro C24H2gN4.3HC1.1/2H2O: c 58,72,
H 6,57, N 11,41. nalezeno: C 58,37, H 6,67, N 11,23.
Příklad 83
N-(8-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)benzamid
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylJbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 29 %) o teplotě tání 211°C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMR'(CDC13, δ): 1,67 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,47 (bs,
2H, NH), 5,96 (d, J = 8, 1H), 6,42 (d, J = 8, 1H) , 7,04 (d, J = 8, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 26,4, 35,4, 37,65, 41,6, 53,8, 59,2,
106.9, 110,7, 126,8, 128,5, 128,9, 131,4, 134,7, 137,ý,
138,3, 140,7, 156,0, 158,2, 166,7.
MS (%): 427 (rodičovský + 1, 100).
Analýza: vypočteno pro Ο2γΗ3θΝ4Ο.2HC1.H2O: C 62,67, • · ·« ·· ···· ·· ··
Η 6,62, Ν 10,83. nalezeno: C 62,85, Η 6,57, Ν 10,52.
Příklad 84 {2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}-(3-benzyl-3-azabicyklo[3.3.1]non-9-yl)amin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití (3-benzyl-3-azabicyklo[3.3.l]non-9-yl)amihu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 24 %) o teplotě tání 190°C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli jako směs endo a exo isomerů.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,44 (m, 2H), 1,76 (m, 4H), 2,37 (m, 2H), 2,55.(m, 2H), 2,86 (s, 4H), 2,94 (m, 2H), 3,28 a 3,27 (singlety, 2H, endo a exo isomery ve směsi přibližně 1:1, N-benzyl CH2 skupina), 4,47 (bs, 2H, NH), 6,44 (dd, J =
2,8, 1H), 7,07 (dd, J = 3,7, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,47 (dt, J = 2,8, 1H), 7,86 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 21,2, 24,5, 32,3, 33,0, 47,8, 53,1,
60.2, 63,5, 63,8, 106,9, 110,7, 126,2, 126,6, 126,9,
128.1.128.2, 128,6, 128,7, 128,9, 129,0, 138,3, 139,0,
141,0, 158,0, 159,0.
MS (%): 427 (rodičovský + 1, 68), 91 (100).
Analýza: vypočteno pro C28H34N4,3HC1,1/2H2O: C 61,71,
H 7,03, N 10,28. nalezeno: C 61,86, H 7,19, N 9,97.
Příklad 85
N-(8-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2-(4-fluorfenyl)acetamid
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2-(4-fluorfenyl)acetamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 23 %) o teplotě tání
160°C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
·· · · ftft ftftftft ftft ··· ftftft ftftft • · · · · ftftftft · ·· · ft · ftftft · ftft ftftft ftftft • ftftftft · · · • ftftft ftft ftft ftftft ftft ·· 1H-NMR (CDC13, S): 1,49 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,33 (bs, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,49 (s, ÍH), 4,13 (m, ÍH), 4,49 (bs,
2H, NH), 6,41 (d, J = 8, ÍH), 7,01 (m, 3H), 7,21 (m, 4H), 7,45 (t, J = 8, ÍH), 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 26,1, 35,1, 37,6, 37,8, 41,0, 42,9,
52.9, 54,0, 59,4, 107,0, 110,7, 115,ý, 115,9, 126,9, 127,3,
128.9, 129,0, 129,4, 130,9, 137,8, 138,4, 140,3, 155,9,
158,2, 170,1.
MS (%): 459 (rodičovský + 1, 100), 197 (21), 119 (31), 103 (36).
Analýza: vypočteno pro C2gH31N4FO.2HC1.1/2H2O: C 62,22,
H 6,34, N 10,37. nalezeno: 61,99, H 6,50, N 10,01.
Příklad 86
6- { 4- [ 2- (3-Aminopiperidin-l-yl) ethyl ] fenyl }pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 3-(terč.butoxykarbonylamino)piperidinu a následné kondenzaci s (6-aminopyridin-2-yl)fenyl-2-chlorethanem a odblokování působením trifluoroctové kyseiny v methylenchloridu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 100 %) o teplotě tání 150°C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,20 (m, ÍH), 1,42 (m, ÍH), 1,62 (m, ÍH), 1,85 (m, ÍH), 2,31 (td, J = 2,9, ÍH), 2,51 (m, 2H),
2,79 (m, 2H), 2,86 (m, 3H), 3,08 (m, ÍH) , 4,52 (bs, 2H, NH),
6,39 (dd, J = 1,8, ÍH), 7,02 (dd, J = 1,7, ÍH), 7,23 (m,
2H), 7,44 (td, J = 1,8, ÍH), 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 25,1, 31,8, 36,3, 46,6, 48,1,52,4, 54,75, 106,9, 110,7, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3, 140,5, 156,0, 158,2.
MS (%): 297 (rodičovský + 1, 57), 135 (40), 119 (100),
103 (62).
Analýza: vypočteno pro ClgH24N4.3HC1.H2O.1/2CH2C12:
- 90 ΦΦΦ φ
φ φ φφφφ
C 51, 70, Η 6,80, Ν 13,03. nalezeno: C 51,90, Η 6,64, Ν 12,59.
Příklad 87
Ν-(3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}-3-azabicyklo[3.3.1]non-9-yl)benzamid, anti-isomer
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití antiisomeru 3-azabicyklo[3.3.1]non-9-yl)benzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 18 %) o teplotě tání 185°C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMR (CDC13, 5): 1,35 (m, 1H), 1,71 (m, 4H), 195 (m,
2H) , 2,4-2,5 (m, 5H), 2,79 (m, 2H) , 3,04 (m, 2H), 4,10 (m,
1H) , 4,53 (bs, 2H, NH), 6,41 (dd, J = 1,8 , 1H), 6,42 (m,
1H) , 7,05 (dd, J = 1,7, 1H), 7,25 (m, 2H) , 7,4-7,5 (m, 4H),
7,75 (m, 2H), 7,84 (m, 2H).
13 C-NMR (CDC13, δ): 20,6, 25,3, 32,9, 33,5, 51,4, 59,5,
59,9, 106,8, 110,6, 126,6, 126,8, 128,6, 158,9, 131,3,
135,1, 137,3, 138,3, 141,5, 156,1, 158,2, 166,9.
MS (%): 441 (rodičovský + 1, 41), 149 (75), 119 (100). Analýza: vypočteno pro C26H32N4O.2HC1.1/2H2O.
.l/4(C4H10O): C 64,38, H 6,99, N 10,36. nalezeno: C 64,49, H 6,43, N 9,91.
Příklad 88
N- (3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}-3-azabicyklo[3.3.1]non-9-ylbenzamid, syn-isomer
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití synisomeru 3-azabicyklo[3.3.1]non-9-yl)benzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 9 %) jako hygroskopická pevná látka ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMR·(CDC13, δ): 1,37 (m 1H), 1,81 (m, 4H), 2,00 (m, •· ·« ·· ···· ·· ·· ··· · · · · · · · ···· · ···· · · · · — Q1 _ · · ··· · · · ··· ··· · · · · · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ··
2H), 2,33 (m, 1H), 2,51 (m, 4H), 2,83 (m, 4H), 4,04 (m,
1H), 4,48 (bs, 2H, NH), 6,42 (dd, J = 1,8, 1H), 7,05 (dd,
J = 1,7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,4-7,5 (m,.4H), 7,74 (m, 2H),
7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 20,3, 31,9, 33,4, 33,7, 50,8, 53,8,
60,5, 107,1, 110,7, 126,7, 126,8, 128,6, 128,9, 131,3,
135,1, 137,0, 138,6, 141,4, 155,6, 158,1, 166,6.
MS (%): 441 (rodičovský + 1, 5), 391 (10), 167 (23), 149 (100).
Analýza: vypočteno pro €28Η32Ν4Ο.ΗΟ1.1/2CH2C12· .l/2(C4H10O): C 65,82, H 7,06, N 10,07. nalezeno: C 66,20,
H 6,80, N 10,10.
Příklad 89
6-{4-[2-(4-Benzhydrylpiperazin-l-yl)ethyl]fenylIpyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 4-benzhydrylpiperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 54 %) o teplotě tání 170°C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,45 (m, 4H), 2,56 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 4,24 (s, 1H), 4,54 (bs, 2H, NH), 6,37 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,26 (m,
6H), 7,42 (m, 5H), 7,85 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,4, 51,9, 52,0, 53,5, 60,4, 106,8,
110,6, 126,8, 126,9, 128,0, 128,5, 128,9, 137,6, 138,3, 141,0, 142,8, 156,0, 158,3.
MS (%): 449 (rodičovský +1, 17), 253 (12), 167 (100),
149 (14).
Analýza: vypočteno pro C30H32N4.2HC1.1/4CH2C12: C 66,94,
H 6,41, N 10,32. nalezeno: C 66,57, H 6,22, N 10,17.
Příklad 90 ·· · · · ·
6-{4-[2-(4-Benzhydrylpiperidin-l-yl)ethyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 4-benzhydrylpiperidinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 24 %) o teplotě tání 175°C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMR (CDC13, 5): 1,32 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 2,61 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,99 (m,
2H), 3,50 (d, J = 11, 1H), 4,46 (bs, 2H, NH), 6,41 (dd,
J = 0,5, 8, 1H), 7,04 (dd, J = 0,5, 7,5, 1H), 7,14 (m, 2H),
7,2-7,3 (m, 10H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 31,2, 33,4, 39,5, 53,9, 58,9, 60,6,
106,9, 110,7, 126,2, 126,8, 128,0, 128,5, 128,9, 138,3,
143,7, 156,0, 158,2.
MS (%): 448 (rodičovský + 1, 100), 264 (32), 149 (70).
Analýza: vypočteno pro C31H33N3.2HC1.1/4CH2C12: C 69,28, H 6,60, N 7,76. nalezeno: C 68,96, H 6,48, N 7,36.
Příklad 91.
3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl} -3-azabicyklo[3.3.1]non-9-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití terč. butylkarbámátu odvozeného od 3-azabicyklo[3.3.1]non-9-ylaminu a následné deprotekci působením trifluoroctové kyseliny v methylenchloridu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 85 %) jako pevná látka s nízkou teplotou tání ve formě hydrochlo- ridové soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,28 (m, 1H), 1,48 (m, 2H), 1,61 (bs,
2H), 1,82 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,46 (t,
J = 7, 2H), 2,78 (m, 3H), 3,02 (m, 2H), 4,46 (bs, 2H, NH),
6,41 (dd, J = 0,5, 8, 1H), 7,05 (d, J = 0,6, 7, 1H), 7,24 • * • ··· · · ··* · · · · — 93 — · · ··· · ·· ··· ··· · φ ♦ e · · · · ···· ·· ·· ··· ·9 ·· (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 20,9, 24,1, 33,7, 36,1, 52,8, 60,2,
106,7, 110,7, 126,6, 128,9, 137,2, 138,3, 141,7, 156,2,
158.1.
MS (%): 337 (rodičovský + 1, 13), 279 (14), 167 (30),
149 (100), 113 (39).
Analýza: vypočteno pro 021Η28Ν4.2HC1.1/2CH2C12· .(C4H10O): C 58,23, H 7,86, N 10,65. nalezeno: C 58,15,
H 7,31, N 10,72.
Příklad 9 2
Ethylester 3- {2- [ 4-(6-aminopyridin-2-yl) fenyl ]ethyl}-3azabicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití ethylesteru 3-azabicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxylové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 18 %), jako pevná látka s nízkou teplotou tání, ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,23 (t, J = 7, 3H) , 1,93 (bs, 2H), 1,99 (bs, 1H), 2,40 (d, J = 9, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,71 (m,
2H), 3,12 (d, J = 9, 2H), 4,49 (bs, 2H, NH), 6,40 (d, J =
8, 1H), 7,04 (d, J = 7,5, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,45 (t, J =
7,5, 1H), 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 14,3, 21,8, 26,3, 35,1, 54,4, 56,4,
30,2, 106,8, 110,7, 126,7, 128,8, 137,5, 138,3, 141,0,
156.1, 158,2, 173,9.
MS (%): 352 (rodičovský + 1, 5), 167 (22), 149 (100),
113 (20) .’
Příklad 93
3- {2- [ 4- (6-aminopyridin-2-yl) f enyl ] ethyl } -3-azabicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxylová kyselina ·· ···· ·· ··
9 9 9 9 9 9 φ 9 9 99 9 9 9 9
999 9 99 999 999
9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9
Hydrolýzou produktu z příkladu 92 se za použití 2M kyseliny chlorovodíkové při 70°C během 8 hodin vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 83 %), jako pevná látka s nízkou teplotou tání, ve formě hydrochloridové soli 1H-NMR (HC1 sůl, CDC13, δ): 2,18 (s, 2H), 2,31 (m, 2H), 3,28 (s, 1H), 3,4-3,6 (m, 4H), 3,89 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,94 (m, 1H).
13C-NMR (CDC13, δ): 24,3, 29,2, 31,5, 38,8, 55,7, 110,7,
111.6, 124,7, 127,6, 128,5, 130,0, 130,6, 131,0, 140,0,
144.6, 146,4, 155,4, 167,9.
MS (%): 324 (rodičovský + 1, 3), 279 (11), 167 (25), 149 (100), 129 (12), 113 (27).
HRMS vypočteno pro cigH22N3°2 (rodičovský + 1):
324,1712. nalezeno: 324,1717.
Příklad 94
Terč.butylester 3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethylamino }piperidin-l-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití terč. butylesteru piperidin-l-karboxylové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 29 %) ve formě pěny.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,43 (s, 9H), 1,6-1,8 (m, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,54 (m,3H), 2,76 (t, J = 8, 2H), 3,74 (m, 1H), 4,55 (bs, 2H), 5,03 (bs, 1H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,44 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H) 13C-NMR (CDC13, δ): 22,3, 28,5, 29,7, 33,3, 46,3, 53,8,
58,5, 60,3, 78,9, 106,8, 110,6, 126,8, 128,9, 13,5, 138,3, 141,0, 155,2, 156,0, 158,3.
MS (%): 397 (rodičovský + 1, 56), 297 (38), 280 (48),
213 (40), 197 (95), 157 (100).
HRMS vypočteno pro C23H33N4°2 (rodičovský + 1): 397,26035. nalezeno: C 397,2581.
·· ·< ·· • · φ · · · · • · · ♦ · ···· · · · · _· · · · · · · · ··· ··· ······ · · ···· ·· ·· ·*· ·· ··
Příklad 95
6-{4-[2-(Piperidin-3-ylamino)ethyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Deprotekcí produktu z příkladu 94 se za použití tri fluoroctové kyseliny v methylenchloridu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 92 %) ve formě hydrochloridové soli (po překrystalování z diethyletheru).
1H-NMR (cdci3, δ): 1, 35 (bs, 2H) , i ,58 (m, ÍH), 1 ,69 (m,
ÍH) , 1,85 (m, ÍH) , 2, 07 (m, ÍH), 2, 60 (m, 2H), 2,74 (m,
ÍH) , 2,79 (m, 2H) , 2, 81 (m, 4H), 4, 47 (bs , 2H) , 6,41 (d,
J = 8, ÍH) , 7,04 (d, J = 8, 1H), 7, 23 (m, 2H) , 7,46 (t,
J = 8, ÍH) , 7,82 (m, 2H)
13c-nmr (cdci3 , δ) : 2 3,8 , 33,3, 34, 2, 53,6, 60,6, 62,7,
106,8, 110,7, 126,8, 128,9, 137,5, 138,3, 141,1, 156,0,
158,2.
FAB MS (%): 297 (rodičovský + 1, 12), 167 925), 149 (100), 119 (27), 111 (25).
Analýza: vypočteno pro C18H24N4.3HCl.H2O.l/4(C4H10O):
C 51,59, H 7,18, N 12,67. nalezeno: C 51,86, H 7,23,
N 12,31.
Příklad 96
6-{4-[2-(l-Benzylpiperidin-4-ylamino)ethyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 1-benzyl-4-aminopiperidinu (přečištění se provádí tak, že se připraví terč.butylkarbamátový derivát, který se chromátografuje a následně se z něj působením trifluoroctové kyseliny v methylenchloridu odstraní chránící skupina) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 82 %) ve formě hydrochloridové soli.
888 898
89
8 8
8 98 _ 9 · · • 9 ·
899 9 89 ·· ··« ·
9 8
9 8 88
9 9 8
9 9
988 3H-NMR (CDC13, δ): 1,38 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,83 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 4,57 (bs, 2H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 7, 1H), 7,30 (m, 7H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,85 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 32,7, 36,3, 48,0, 52,5, 54,9, 36,1,
106,9, 110,7, 126,9, 128,2, 128,9, 129,1, 137,8, 138,3,
138,6, 140,6, 156,0, 158,3.
FAB MS (%): 387 (rodičovský + 1, 47), 174 (31), 149 (100), 119 (97), 103 (52).
HRMS vypočteno pro C25H30N4: 387,2548. nalezeno: 387,2582.
Příklad 97
3- {2- [ 4- (6-Aminopyridin-2-yl) fenyl ] ethyl } -3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-ylamin (anti-isomer)
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití terc.butylkarbamátu odvozeného od 3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-ylaminu (anti-isomeru) a následnou deprotekcí působením trifluoroctové kyseliny v methylenchloridu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 79 %) ve formě hydrochloridové soli (po překrystalování z diethyletheru).
1H-NMR (CDC13, δ): 1,34 (m, 2H), 1,90 (bs, 2H), 2,29 (t,
J = 7, 1H), 2,63 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,09 (d, J = 9, 2H), 4,52 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H) .
13C-NMR (CDC13, δ): 19,9, 34,4, 35,4, 52,7, 57,0, 106,8,
110,7, 126,7, 128,8, 137,5, 138,3, 141,2, 156,1, 158,2.
FAB MS (%): 295 (rodičovský + 1, 3), 279 (10), 167 (20), 149 (100), 129 (6), 113 (25).
Analýza: vypočteno pro C18H22N4.2HC1.1/4CH2C12.
.1/2(C4H10O) 5/4H2O: C 54,27, H 7,20, N 12,50. nalezeno:
C 53,92, H 6,83, N 12,19.
*· 99 ** 9999 99 ** • » · * · · ···· __ · «·· · ···* · ·· * — 97 — ·· ··· · ·· «·· ’··
9 9 9 9 · · ·
9999 99 99 999 99 99
Příklad 98
6- {4- [ 2- (Piper idin-4-y lamino) ethyl ] fenyl}pyridin-2-ylamin
Odblokováním produktu z příkladu 96 za použití mravenčanu amonného a 10% palladia na uhlíku v refluxujícím ethanolu se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 67,5 %) ve formě hydrochloridové soli (po překrystalování z diethyletheru).
1H-NMR (CDC13, δ): 1,30 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,65 (m, 3H), 2,81 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 4,54 (bs,
2H), 6,42 (d, J = 8, ÍH), 7,04 (d, J = 8, ÍH), 7,25 (m,
2H), 7,46(t, J = 8, ÍH), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 32,3, 36,1, 44,2, 47,7, 53,9, 107,0,
110,7, 127,0, 128,9, 137,8, 138,4, 140,3, 155,95, 158,3.
MS (%): 297 (rodičovský +1, 10), 199 (35), 149 (100),
119 (30).
Analýza: vypočteno pro C18H24N4.3HC1.1/4H20.1/2(C4H1QO):
C 53,70, H 7,32, N 12,52. nalezeno: C 53,61, H 6,99,
N 12,18.
Příklad 99
6-(4-{2-[(Piperidin-4-ylmethyl)amino]ethyl}fenyl)pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 4-aminomethylpiperidin-l-terc.butylkarbamátu a následné deprotekci působením trifluoroctové kyseliny v methylenchloridu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 80,5 %) ve formě hydrochloridové soli.
^H-NMR (CDC13, δ): 1,25 (m, 3H) , 1,87 (m, 2H) , 2,65 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 4,54 (bs,
2H), 6,42 (d, J = 8, ÍH), 7,04 (d, J = 8, ÍH), 7,26 (m,
2H), 7,46 (t, J = 8, ÍH), 7,83 (m, 2H).
• · • · • · ·
·· 99 • · · 13C-NMR (CDC13, δ): 32,3, 36,1, 44,2, 47,7, 53,9, 107,0, 127,0, 128,9, 137,8, 138,4, 140,3, 155,95, 158,3.
FAB MS (%): 297 (rodičovský + 1, 16), 199 (35), 119 (30). Analýza: vypočteno pro C19H26N4.3HC1.7/4H2O.3/4(C4H1QO)
C 52,12, H 7,95, N 11,05. nalezeno: C 52,62, H 7,59, N 10,96
Příklad 100 (3- {2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)-(4-methylpiperazin-l-yl)methanon
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)-(4-methylpiperazin-l-yl)methanonu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 14 %) ve formě hydrochloridové soli.
^-H-NMR-(CDC13, δ): 1,94 (bs, 2H) , 2,09 (bs, 1H) , 2,2-2,4 (m, 8H), 2,27 (S, 3H), 2,68 (m, 2H) , 2,73 (m, 2H) , 3,11 (m,' 2H), 3,61 (m, 4H), 4,49 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 8, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H) .
13C-NMR (CDC13, δ): 19,7, 25,6, 35,1, 41,8, 45,5, 46,0,
54,5, 54,7, 55,3, 56,7, 106,9, 110,7, 126,7, 1228,8, 137,5,
138,3, 140,9, 156,0, 158,0, 171,1.
MS (%): 406 (rodičovský + 1, 3), 391 (20), 167 (18), 149 (100), 113 (19).
Analýza: vypočteno pro C24H31N5O.3HCl.2H2O.5/4(C4H10O):
C 54,12, H 7,91, N 10,88. nalezeno: C 53,97, H 7,57,
N 10,56.
Příklad 101 {2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}-(9-benzyl-3-oxa9-azabicyklo[3.3.1]non-7-yl)amin (polárnější diastereomer)
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití ► · · · • « · • · · » · · · · 9
9 » · · ···· · · ··’ ······ ·· • · · · · · »··· · · ·· ··· polárnějšího diastereomerů (9-benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3.3.1]non-7-yl)aminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 38 %), ve formě pěny, jako hydrochloridová sůl.
XH-NMR (CDC13, δ): 1,52 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,88 (m, 4H), 2,97 (m, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,79 (s,
2H), 3,82 (m, 2H), 4,50 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 27,4, 36,7, 48,4, 49,0, 50,8, 56,1,
69,5, 106,8, 110,7, 126,7, 127,0, 128,3, 128,9, 137,5,
138,3, 139,0, 141,2, 156,1, 158,2.
MS (%): 429 (rodičovský + 1, 42), 216 (53), 91 (100).
Analýza: vypočteno pro C27H32N4O.3HC1.H20: C 58,33,
H 6,71, N 10,08. nalezeno: C 58,12, H 6,82, N 9,83.
- 100
000 · ·· • · • · 0 0«
Příklad 102 {2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}-(9-benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3.3.1]non-7-amin (méně polární diastereomer)
Způsobem popsaným v příkladu lse za použití méně polárního isomeru (9-benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3.3.1]non-7yl)aminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 32 %) o teplotě tání 215°C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,74 (m, 4H), 2,685 (bs, 2H), 2,86 (m,
2H) , 2,97 (m, 2H), 3, 70 (m, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,87 (m,
2H) , 4,52 (bs, 2H), 6 ,42 (d , J = 8, 1H), 7,06 (d, J = 7,
1H) , 7,2-7 ,4 (m, 7H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,86 (m, 2H) .
13c-nmr (cdci3, δ) : 31,3 , 36,4, 47,8, 50,8, 52,5, . 54,9,
71.4, 106,9, 110,75, 127,0, 128,3, 128,5, 129,0, 137,8,
138.4, 139,2, 140,6, 156,1, 158,3.
MS (%): 429 (rodičovský + 1, 12), 216 (67), 91 (100). Analýza vypočteno pro C27H32N40,3HC1.H2O: C 58,33,
H 6,71, N 10,08. nalezeno: C 58,30, H 6,78, N 9,92.
Příklad 103
2-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}piperazin-l-yl)-1-fenylethanol
Z produktu z příkladu 16 se za použití tetrahydroboritanu sodného v methanolu při teplotě místnosti během 2 hodin vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 98,5 %) o teplotě tání 235°C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,51 (m, 6H), 2,63 (m, 4H), 2,82 (m, 4H), 4,10 (bs, 1H), 4,54 (bs, 2H), 4,74 (m, 1H), 6,39 (d,
J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H).
• · ·
• · · · · ·
- 101 »· ·· • · · · • « · · • · · · · · e· ··« 13C-NMR (CDC13, δ): 33,4, 53,3, 60,3, 66,2, 68,8, 106,9,
110.7, 125,9, 126,9, 127,6, 128,4, 128,9, 137,7, 138,3,
140.8, 142,2, 156,0, 158,3.
MS (%): 403 (rodičovský + 1, 100), 295 (54), 219 (41), 197 (76), 113 (35), 97 (89).
Analýza vypočteno pro C25H30N4O.3HC1.1/2H2O: C 57,64,
H 7,58, N 10,76. nalezeno: C 57,66, H 6,45, N 10,77.
Příklad 104 {2- [ 4- (6-Aminopyridin-2-yl) fenyl ] ethyl} - (3-oxa-9-azabicyklo[3.3.1]non-7-yl)amin
Z produktu z příkladu 101 se za použití mravenčanu amonného a palladia na uhlíku v refluxujícím ethanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 81 %) o teplotě tání 100 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,69 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,6-3,0 (m, 5H), 3,5-3,9 (m,4H), 4,64 (bs, 2H), 6,35 (d, J = 8,
1H), 7,00 (d, J = 8, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,40 (t, J = 8,
1H), 7,81 (m, 2H).
MS (%): 339 (rodičovský +1, 100), 254 (35), 199 (45),
159 (38).
HRMS vypočteno pro c20H27N4° (rodičovský + 1): 339,2184. nalezeno: 339,2164.
Příklad 105
6-(4-(2-[4-(2-Amino-2-fenylethyl)piperazin-l-yl]ethyl}fenyl)pyridin-2-ylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z produktu z příkladu 16 tak, že se za použití hydrochloridu O-methylhydroxylaminu v refluxujícím methanolu připraví oximmethylether, který se redukuje působením boranu/methylsulfidu
- 102 > ft · ► · · • ftft 1 v refluxujícím tetrahydrofuranu. Produkt se získá ve výtěžku 54 % jako hydrochloridová sůl.
Lh-NMR (CDC13, δ): 2,2-2,9 (m, 14H), 4,12 (m, 1H), 4,52 (bs, 2H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,45 (t, J = 7, 1H), 7,81 (m, 2H).
MS (%): 402 (rodičovský + 1, 6), 149 (100), 119 (47).
HRMS vypočteno pro C25H32N5 (rodičovský + 1): 402,2658. nalezeno: 402,2657.
Příklad 106
9-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}-3-oxa-9-azabicyklo[3.3.l]non-7-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 za použití N-terc.butoxykarbonyl-3-oxa-9-azabicyklo[3.3.1]non-7-ylaminu (výtěžek 9,5 %) a po následném odstranění terč.butoxykarbonylové skupiny půso- bením trifluoroctové kyseliny v methylenchloridu při teplotě místnosti se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 88 %) ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,36 (m, 2H) , 2,36 (m, 2H) , 2,46 (bs, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,68 (m,
2H), 3,87 (m, 2H), 4,51 (bs, 2H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H) .
13C-NMR (CDC13, δ): 31,5, 34,5, 42,1, 51,4, 53,9, 69,8,
106,9, 110,7, 126,7, 129,0, 137,6, 138,3, 140,9, 156,0, 158,0.
FAB MS (%): 339 (rodičovský + 1, 46), 322 (51), 197 (65), 149 (74), 119 (100), 103 (77), 98 (74).
Analýza vypočteno pro C20H26N40,3HC1*H20,3/2^C4H100^:
C 54,12, H 8,04, N 9,71. nalezeno: C 54,31, H 7,63, N 9,37.
HRMS vypočteno pro c20H27N4° (rodičovský +1): 339,2184, nalezeno: 339,2155
- 103 ·· »·
I · · <
• · < • · · · · <
• I »· · ·
Příklad 107 {2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}-(3-oxa-9-azabicyklo[3.3.1]non-7-yl)amin
Způsobem popsaným v příkladu 102 se za použití mra venčanu amonného a palladia na uhlíku v refluxujícím ethanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 87 %) o teplotě tání 170°C (za rozkladu), ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,36 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,91 (m, 4H), 3,7-3,9 (m, 5H), 4,56 (bs, 2H), 6,36 (d, J = 8, 1H), 7,01 (d, J = 7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,42 (t,
J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 36,4, 39,2, 47,7, 48,9, 50,5, 71,7,
106,9, 110,6, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3, 140,6, 155,9,
158,3.
MS (%): 339 (rodičovský +1, 6), 167 (21), 149 (100),
129 (12), 113 (31).
Analýza vypočteno pro C2qH26N4O.3HC1.3/2H2O: C 51,62,
H 7,29, N 10,95. nalezeno: C 51,65, H 7,24, N 10,95.
Příklad 108
6-{4-[2-(4-Amino-2,6-dimethylpiperidin-l-yl)ethyl]fenyl}pyridin-2-ylamin (cis diastereomer)
A. N-Benzyl-2,6-dimethylpiperidin-4-on
Do 500ml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 40 g (0,28 mol) 1,3-acetondikarboxylové kyseliny, 24,8 g (0,64 mol) acetaldehydu a 60 ml vody. K výsledné směsi se během 30 minut pomalu přidá 30 ml (0,28 mol) benzylaminu. Hodnota pH
- 104 -.
vzniklé směsi se nastaví na 4 až 5. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, přefiltruje a její pH se 6M hydroxidem sodným nastaví na 10. Zalkalizovaná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získají se oba isomery.
Trans isomer: 10,1 g (16,5 %) ve formě oleje.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,07 (d, J = 7, 6H), 2,17 (m, 2H) ,
2,47 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,75 (ABqZ J = 14, Dn = 110,
2H), 7,23 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,37 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 174, 47,4, 51,3, 51,8, 126,9, 128,2,
128,3, 140,2, v tomto spektru není viditelný karbonylový uhlík.
MS (%): 218 (rodičovský + 1, 100).
Cis isomer: 3,31 g (5,4 %) ve formě oleje.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,13 (d, J = 6, 6H), 2,32 (m, 4H) ,
3,10 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,30 (m, 2H) ,
7,39 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 21,5, 47,1, 50,0, 57,3, 126,5,
127,6, 128,2, 141,0, v tomto spektru není viditelný karbonylový uhlík.
MS (%): 218 (rodičovský + 1, 100).
B. N-Benzyl-2,6-dimethylpiperidin-4-onmethoxim (cis isomer)
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 3,31 g (15,2 mmol) cis isomeru N-benzyl-2,6-dimethylpiperidin-4-onu, 2,1 g (24,3 mmol) hydrochloridu methoximu, 3,4 ml (24,3 mmol) triethylaminu a 50 ml methanolu. Reakční směs se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří. Zbytek se vyjme do směsi vody a ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a ·· • · ·
- 105 í ····
·· ·· • · ♦ · • · · 9 ··· 999 »· ·· odpaří.Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 1,5 g (40 %) produktu ve formě oleje.
^H-NMR (CDC13, δ): 1,10 (m, 6H) , 1,92 (m, ÍH) , 2,11 (m, ÍH), 2,29 (m, ÍH), 2,80 (m, ÍH), 2,87 (m, ÍH), 2,92 (m,
ÍH), 3,78 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 7,19 (m, ÍH), 7,28 (m,
2H), 7,36 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 16,5, 16,6, 31,6, 37,8, 49,65, 50,6,
52,3, 61,1, 126,7, 128,2, 140,6, 157,3.
APCI MS (%): 247 (rodičovský + 1, 100).
C. N-Benzyl-2,6-dimethylpiperidin-4-amin (cis isomer)
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 1,5 g (6,1 mmol) N-benzyl-2,6-dimethylpiperidin-4-onmethoximu (cis isomeru), 60 ml suchého tetrahydrofuranu a 15 ml (30 mmol) 2,0M roztoku boranu/methylsulfidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se smísí se 60 ml ethanolu, 1,9 g (18,3 mmol) uhličitanu sodného a 1,5 g fluoridu česného. Reakční směs se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří. Zbytek se vyjme do směsi vody a ethylacetátu. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 1,5 g (100 %) produktu ve formě oleje.
1H-NMR·(CDC13, δ): : 1.,07 (d, J = 6, 6H) , 1,41 (m, 2H),
i, 70 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,66 (Μ, ÍH), 3,77 (s, 2H),
7, 17 (m, ÍH), 7,25 (m, 2H), 7,34 (m, 2H).
13c-nmr (cdci3, δ): 11,3, 21,7, 40,8, 44,4, 45,1, 48,5,
50 ,4, 52,5, 126,4, 128 ,1, 128,2, 141,2.
MS (%): 219 (rodičovský + 1, 100).
D. terč.Butylkarbamát N-benzyl-2,6-dimethylpiperidin-4-aminu (cis isomer)
ΦΦΦ
106 -.
« · • ·9· • ·
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 1,3 g (6,0 mmol) N-benzyl-2,6-dimethylpiperidin-4-aminu (cis isomer), 1,3 g (6,0 mmol) diterc.butyldikarbonátu, 1,2 ml (8,9 mmol) triethylaminu a 50 ml methylenchloridu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, promyje vodnou kyselinou citrónovou, vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 1,6 g (84 %) produktu ve formě oleje.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,05 (d, J = 6, 6H), 1,13 (q, J = 12, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,87 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 3,5 (bs,
1H), 3,76 (s, 2H), 4,3 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,33 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 10,8, 21,6, 28,5, 37,6, 41,7, 44,2,
50,2, 52,7, 79,0, 126,5, 128,1, 128,2, 141,0, 155,3.
APCI MS (%): 319 (rodičovský + 1, 100).
E. terč.Butylkarbamát 2,6-dimethylpiperidin-4-aminu (cis isomer)
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 1,6 g (5,0 mmol) terč.butylkarbamátu N-benzyl-2,6-dimethylpiperidin-4aminu (cis isomeru), 2,5 g mravenčanu amonného, 250 mg 10% palladia na uhlíku a 40 ml ethanolu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přefiltruje přes celit za použití ethanolu a methylenchloridu. Filtrát se odpaří a zbytek se vyjme do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se bílá pevná látka o nízké teplotě tání (1,09 g, 95,5 %) 1H-NMR (CDC13, δ): 0,81 (q, J = 11, 2H), 1,06 (d, J = 6, ·* ····
- 107 -.
• · • ··· • · «
6H), 1,41 (s, 9H), 1,91 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,5 (bs,
1H), 4,4 (m, 1H).
13C-NMR (CDC13, δ): 19,0, 22,8, 28,3, 37,5, 42,3, 43,7, 44,0, 47,6, 78,9.
MS (%): 229 (rodičovský + 1, 62), 173 (100).
F. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-((4-(4-terc.butylkarboxamido-2,6-dimethylpiperidin-l-yl-karboxamido )methyl) fenyl))pyridin
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené přívodem plynného dusíku se předloží 1,3 g (4,4 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-((4-(karboxymethyl)fenyl))pyridinu, 1,0 g (4,4 mmol) terč.butylkarbamátu 2,6-dimethylpiperidin-4-aminu (cis isomeru), 1,7 g (8,8 mmol) N-ethyl-N-3-dimethylaminopropylkarbodiimidu, 2,7 g (22 mmol) 4-dimethylaminopyridinu a 25 ml dimethylformamidu. Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a vyjme do směsi ethylacetátu a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 1,8 g (79 %) produktu ve formě pěny.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,89 (m, 8H), 1,35 (s, 9H), 2,1 (m, 2H), 2,16 (s, 6H), 3,4 (bs, 1H), 3,72 (s, 2H), 4,8 (m, 1H),
5,86 (s, 2H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,68 (d,
J = 8, 1H), 7,79 (t, J = 8, 1H), 7,98 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 13,4, 28,3, 35,6; 41,3, 44,1, 47,0,
60,2, 79,1, 106,9, 118,1, 119,65, 127,1, 128,4, 128,9,
136,7, 138,5, 151,5, 155,0, 156,4, 169,7.
APCI MS (%): 517 (rodičovský + 1, 65), 461 (100), 417 (32).
G. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-((4-(4-amino-2,6-dimethylpiperidin-l-yl-karboxamido )methyl)fenyl))pyridin ·· ···· • · ·♦ *
108 ·· ♦ · • · • · ···« ·»
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené přívodem plynného dusíku se předloží 1,0 g (1,94 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-((4-(6-terc.butylkarboxamido-2,6-dimethylpiperidin-4-ylkarboxamido)methyl)fenyl)pyridinu a 100 ml ethylacetátu. Vzniklý roztok se ochladí na 0’C a nasytí chlorovodíkem. Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti a odpaří. Zbytek se vyjme do IM roztoku hydroxidu sodného a extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 770 mg (95,5 %) produktu ve formě pěny.
^H-NMR (CDC13, δ): 1,18 (m, 2H) , 1,22 (d, J = 7, 6H) , 1,97 (m, 2H), 2,15 (s, 6H), 2,68 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 4,3 (bs, 2H), 5,86 (s, 2H), 7,06 (d, J = 8, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8, 1H), 7,79 (t, J = 8, 1H), 7,97 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 13,4, 24,3, 39,0, 41,6, 44,7, 47,1,
60,2, 106,9, 118,1, 119,7, 127,1, 128,45, 128,9, 136,7,
136,9, 138,5, 151,5, 156,3, 169,7.
MS (%): 417 (rodičovský + 1, 100).
H. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-{4-[2-(4-amino-2,6-dimethylpiperidin-l-yl)ethyl]fenylIpyridin (cis diastereomer)
Do lOOml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem, šeptem a přívodem plynného dusíku se předloží 640 mg (4,8 mmol) chloridu hlinitého a 20 ml suchého tetrahydrofuranu. Vzniklá směs se ochladí na 0°C a poté se k ní přidá 11,2 ml (11,2 mmol) l,0M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při 0°C, ochladí na -78°C a přidá se k ní roztok 670 mg (1,6 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-((4- (4-amino-2,6-dimethylpiperidin-l-ylkarboxamido) methyl) fenyl)pyridinu v 10 ml suchého tetrahydrofuranu. V míchání při -78°C se pokračuje další 1 hodinu. Poté se reakční směs ·· ··♦* • ···
109 ·· ·· • » » • · ·· • ·
- · · ···· ·· • ·
4» * ftft • ft ftft • · · * · · · ftftft ftft · • · zahřeje na teplotu místnosti, přes noc míchá a opatrně rozloží zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Hodnota pH směsi se 6M roztokem hydroxidu sodného nataví na 10 a zalkalizovaná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 423 mg (66 %) produktu ve formě oleje.
1H-NMR (CDClg, δ): 1,17 (m, 2H), 1,22 (d, J = 6, 6H),
1,81 (m, 2H), 1,95 (bs, 2H), 2,19 (s, 6H), 2,70 (m, 5H), ě,99 (m, 2H), 5,90 (s, 2H), 7,08 (d, J = 8, ÍH), 7,22 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8, ÍH), 7,81 (t, J = 8, ÍH), 7,97 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 13,4, 21,0, 45,1, 48,1, 48,6, 49,4,
49,9, 53,4, 106,9, 117,9, 119,5, 127,0, 158,5, 158,9,
136.1, 138,5, 142,2, 151,5, 156,6.
MS (%): 403 (rodičovský + 1, 100).
I. 6—{4—[2—(4-Amino-2,6-dimethylpiperidin-l-yl)ethyl]fenyl}pyridin-2-ylamin (cis diastereomer)
Odblokováním za použití hydrochloridu hydroxylaminu podle příkladu 124F se získá produkt ve formě oleje (výtěžek 100 %), který se převede na hydrochloridovou sůl ve formě amorfní pevné látky.
^H-NMR' (CDC13, δ): 1,06 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6, 6H) ,
1,75 (m, 2H), 2,63 (m, 5H), 2,95 (m, 2H), 4,58 (bs, 2H),
6,35 (d, J = 8, ÍH), 6,99 (d, J = 8, ÍH), 7,15 (m, 2H),
7,40 (t, J = 8, ÍH), 7,79 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 21,0, 45,3, 48,1, 48,6, 49,4, 53,4,
106,8, 110,5, 126,8, 128,6, 137,4, 138,2, 141,1, 155,8,
158.2.
FAB MS (%): 325 (rodičovský + 1, 18), 149 (69), 119 (100).
HRMS vypočteno pro C20H29N4 (rodičovský +1): 325,2392. nalezeno: 325,2369.
110 ·· ·· • · · » ·♦· _ · · ♦ • · · ♦·♦· ·· ♦··· * · « 999 ·· ··
I ♦ ♦ 1
999 999
Příklad 109
6-{4-[2-(4-Methylpiperazin-l-yl)ethyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití N-methylpiperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 74 %) o teplotě tání 170°C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
XH-NMR (CDC13, δ): 2,26 (s, 3H) , 2,4-2,6 (široký multiplet, 8H), 2,60 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 4,56 (bs, 2H),
6,35 ((d,.J = 8, 1H), 7,00 (d, J = 7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,41 (t, J = 8, 1H), 7,80 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,3, 46,1, 53,1, 55,1, 60,3, 106,8,
110,6, 126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 140,8, 156,0, 158,3.
FAB MS (%): 297 (rodičovský + 1, 100), 197 (28), 113 (73).
Analýza vypočteno pro clgH24N4.3HC1.1/2H2O: C 52,12,
H 6,80, N 13,51. nalezeno: C 52,05, H 7,00, N 13,07.
Příklad 110
6-{4-[2-(4-Benzensulfonylpiperazin-l-yl)ethyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití N-benzensulfonylpiperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 93 %) ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,60 (m, 6H) , 2,74 (m, 2H), 3,04 (m,
4H) , 4,64 (bs, 2H) , 6,44 (d. J = 8 , 1H), 7,03 (d, J = 7,
1H) , 7,20 (m, 2H), 7,48 (t, J = 8, 1H), 7 , 52 (m, 3H), 7,73
(m, 2H), 7,81 (m, 2H) .
13c-nmr (cdci3, δ): 33,0, 45,8, 51,9, 59,4, 106,9,
110 ,4, 126,7, 127, 6, 128,6, 128,8, 132,6, 135,0, 138,4,
» 9 » · ···
111 ·· *» • · · • ··· • · ♦ 9 ” 9 · ·
999· 99
9999 ♦ · • · 999
9 9
9 ·
999
140,0, 156,0, 158,0.
FAB MS (%): 423 (rodičovský + 1, 25), 167 (25), 149 (100), 113 (22).
Analýza vypočteno pro C23H26N4O2S.2HC1.5/4H2O: C 53,33, H 5,94, N 10,82.nalezeno: C 53,33, H 5,92, N 10,45.
Příklad 111
6-{4-[2-(4-Methansulfonylpiperazin-l-yl)ethyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití N-methansulfonylpiperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 15 %) ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMR (CDClg, δ): 2,61 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,23 (m, 4H), 4,49 (bs, 2H), 6,42 (d,
J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,46 (t,
J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,1, 33,9, 45,8, 52,2, 59,6, 106,9,
110,6, 126,8, 128,8, 137,6, 138,3, 140,3, 155,8, 158,1.
MS (%): 361 (rodičovský + 1, 17), 149 (100), 135 (54), 119 (89), 103 (48).
Analýza vypočteno pro C18H24N4O2S.2HC1: C 49,88, H 6,05, N 12,93. nalezeno: C 50,11, H 6,08, N 11,69.
Příklad 112
6-{4-[2-(2,6-Dimethylpiperazin-l-yl)ethyl]fenylIpyridin-2-ylamin (viz schéma 2)
A. 2-(2/5-Dimethylpyrrolyl-6-(4-formylfenyl)pyridin
Do jednolitrové baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem dusíku se předloží 20,0 g (79,6 mmol) 6-brom-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridinu, 11,9 g (79,6
112
*· ·· • · ♦ • « · *·· ··· • · ♦ ♦ ♦ · mmol) 4-formylfenylboronové kyseliny, 33,8 g (300 mmol) uhličitanu sodného, 1 g (0,8 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O), 370 ml ethanolu a 40 ml vody. Reakční směs se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku a nalije do vody. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 21,0 g (95,5 %) produktu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 106 až 108°C.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,21 (s, 6H), 5,94 (s, 2H), 7,22 (d, J = 8, 1H), 7,82 (d, J = 8, 1H), 7,93 /t, J = 8, 1H) , 7,98 (m, 2H), 8,22 (m, 2H), 10,07 (s, 1H).
13C-NMR (CDC13, δ): 13,4, 107,2, 119,0, 120,9, 127,4,
128,6, 130,1, 136,6,138,8, 155,2, 191,9.
APCI MS (%): 277 (rodičovský + 1, 100).
B. 2-( 2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(kyanomethyl)fenyl)pyridin
Do dvoulitrové baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 17,1 g (152 mmol) terc.butoxidu draselného a 250 ml suchého
1,2-dimethoxyethanu (DME). Reakční směs se ochladí na -60°C a během 5 minut se k ní přikape roztok 16,2 g (83 mmol) toluensulfonylmethylisokyanidu ve 250 ml DME. Výsledná směs se 5 minut míchá a během 10 minut se k ní přikape roztok 21,0 g (76 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-(4-formylfeny 1)pyridinu v 500 ml DME. V míchání se pokračuje 1 hodinu při -60°C, načež se k výsledné směsi přidá 250 ml methanolu. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, 20 minut zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří. Zbytek se vyjme do vody a 8 ml kyseliny octové. Vzniklá směs se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří.
9
I 9 9 9
I 9 9 9
999 999
113 ·· *··* • · • ···
99
9 9 9
999 9
9 9 9 · — 9 9 9 9
Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 16,8 g (77 %) pevné látky o nízké teplotě tání.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,21 (s, 6H), 3,80 (s, 2H), 5,93 (s, 2H), 7,16 (d, J = 8, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,
1H), 7,89 (t, J = 8, 1H), 8,08 (m, 2H).
APCI MS (%): 287 (rodičovský + 1, 100).
C. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(karboxymethyl)fenyl)pyridin
Do dvoulitrové baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 16,8 g (58,5 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-(4-(kyanomethyl)fenyl)pyridinu a 500 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku a během 2 hodub se k ní přikape 1400 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se další 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, odpaří na malý objem, okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (chlazení ledem) na pH 1 a extrahuje ethylacetátem.
Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se světle žlutá pevná látka o nízké teplotě tání (16,9 g, 94 %).
1H-NMR (CDC13, δ): 2,20 (s, 6H), 3,69 (s, 2H), 5,92 (s,
2H), 7,13 (d, J = 8, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8,
1H), 7,86 (t, J = 8, 1H), 8,03 (m, 2H) .
13C-NMR (CDC13, δ): 13,4, 40,7, 106,9, 118,2, 119,9,
127,1, 128,6, 129,8, 134,5, 137,4, 138,6, 151,6, 156,3,
177,4.
APCI MS (%): 307 (rodičovský + 1, 100).
D. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-((2,6-dimethyl-4-terc.butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)methyl)fenyl)pyridin
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené přívodem
0 ♦ · ’ 0 · »
0000 ··
- 114
0
0 00 ·* 0000 0 ·
000
0
0 0 · 00
000
00 0 0 0 *
0 0 ·
000 00· 0 ·
0 0 0 plynného dusíku se předloží 500 mg (1,6 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-(4-(karboxymethyl)fenyl)pyridinu, 350 mg (1,6 mmol) 2,6-dimethyl-4-terc.butoxykarbonylpiperazinu, 626 mg (3,2 mmol) N-ethyl-N-3-dimethylaminopropylkarbodiimidu, 996 mg (8,1 mmol) 4-dimethylaminopyridinu a 10 ml suchého dimethylformamidu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a nalije do vody. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 817 mg (100 %) produktu ve formě pěny.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,23 (d, J = 7, 6H), 1,44 (s, 9H),
2,19 (s, 6H), 2,8 (m, 4H), 3,76 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 5,91 (S. 2H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8, 1H), 7,85 (t, J = 8, 1H), 8,01 (m, 2H).
13C-NMR (CDClg, δ): 13,4, 19,8, 21,0, 28,2, 40,8, 44,8,
45.9, 48,1, 48,9, 79,9, 106,9, 118,1, 119,7, 127,2, 128,5,
128.9, 136,4, 136,9, 138,5, 151,6, 155,2, 156,3, 169,8.
APCI MS (%): 503 (rodičovský + 1, 40), 447 (100), 403 (55).
E. 6-(4-((2,6-Dimethyl)piperazin-l-yl)methyl)fenyl)pyridin-2-ylamin
2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-((2,6-dimethyl-4-terc.butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)methyl)fenyl)pyridin se odblokuje nejprve způsobem popsaným v příkladu 1F za použití nejprve hydrochloridu hydroxylaminu a poté způsobem popsaným v příkladu 2 za použití trifluoroctové kyseliny v methylenchloridu. Získá se 455 mg (88 % celkem) produktu ve formě pěny.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,28 (d, J = 7, 6H), 2,8 (m, 4H),
3,74 (s, 2H), 4,55 (m, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d,
J = 8, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,86 (m, 2H).
·· • ·
115 ·· ·« • · · • · ·· • · * — · · · ···« ·· ·· «·*· • · e ··· ·· · ··· 13C-NMR (CDC13, δ): 40,5, 44,0, 48,2, 50,1, 107,2,
110,4, 126,9, 128,7, 135,7, 138,0, 138,3, 155,3, 158,4, 170,0.
IR (KBr, cm-1): 1620 (C = 0).
APCI MS (%): 325 (rodičovský + 1, 100).
F. 6-{4-[2-(2,6-Dimethylpiperazin-l-yl)ethyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
6-(4-((2,6-Dimethyl)piperazin-l-yl)methyl)fenyl) pyridin-2-ylamin se redukuje způsobem popsaným v příkladu 124B za použití boranu a methylsulfidu. Získá se produkt (výtěžek 8 %) ve formě hygroskopické pevné látky jako hydrochloridové sůl.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,13 (d, 6H), 2,53 (m, 2H), 2,68 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 4,49 (bs, 2H), 6,42 (d,
J = 8, ÍH), 7,04 (d, J = 7, ÍH), 7,19 (m, 2H), 7,46 (t,
J = 8, ÍH), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 17,6, 28,7, 49,8, 53,6, 54,2, 106,8,
110,6, 126,9, 128,6, 137,5, 138,3, 141,1, 155,9, 158,1.
MS (%): 311 (rodičovský + 1, 14), 167 (23), 149 (100).
HRMS vypočteno pro cigH27N4: 311,2236. nalezeno: 311,2236.
Příklad 113
6- {4- [ 2- (2,6-Dimethyl-4-methylaminopiperidin-l-yl) ethyl ] fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 112 se za použití 4-terc-butoxykarbonylamino-2,6-dimethylpiperidinu, kopulací s 2- (2,5-dimethylpyrrolyl )-6-(4-( karboxymethyl) fenyl) pyridinem vyrobí produkt v 75% výtěžku. Tento produkt se dále redukuje reakcí s boranmethylsulfidem v ref luxujícím tetrahydrofuranu, čímž se získá produkt v 17% výtěžku. Z této sloučeniny ·· ·«
- 116 * · • · ·Φ • · ·· ··· se deprotekcí působením hydrochloridu hydroxylaminu v refluxujícím ethanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hydrochloridové soli jako hygroskopická pevné látky (výtěžek 85 %).
1H-NMR (CDC13, δ): 1,06 (m, 6H), 1,23 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,53 (m, 1H), 2,7-2,9 (m, 6H), 4,51 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m,
2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 11,4, 21,3, 32,4, 35,4, 36,6, 40,1, 48,7, 50,8, 51,1, 52,0, 106,9, 110,7, 126,8, 129,0, 137,5, 138,3, 141,3, 156,1, 158,2.
APCI MS (%): 339 (rodičovský + 1, 100).
Analýza vypočteno pro C21H30N4.3HC1.1/2CH2C12.
.9/4(C4H1QO): C 55,75, H 8,67, N 8,53. nalezeno: C 55,66,
H 8,21, N 8,02.
Příklad 114
6-{4-[2-(4-Cyklohexylpiperazin-l-yl)ethyl]fenyljpyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 112 se za použití Ncyklohexylpiperazinu, kopulací s 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-(4-(karboxymethyl)fenyl)pyridinem vyrobí produkt v 100% výtěžku. Tento produkt se dále redukuje reakcí s boranmethylsulfidem v refluxujícím tetrahydrofuranu, čímž se získá produkt v 97% výtěžku. Z této sloučeniny se deprotekcí působením hydrochloridu v hydroxylaminu v refluxujícím ethanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hydrochloridové soli (výtěžek 98 %).
3H-NMR (CDC13, δ): 1,09 (m, 6H), 1,75 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,59 (m, 10H), 2,83 (m, 2H), 4,53 (bs,
2H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 8, 1H), 7,22 (m,
2H), 7,43 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 25,5, 25,9, 28,5, 33,0,48,5, 53,2,
- 117 • · · * • » · φ · ·· • * *
-· · · »»·· ** ř ···· • Φ t · · ·
♦ · «* «·
60,0, 63,1, 106,5, 110,3, 126,4, 128,5, 137,2, 137,9,
140,5, 155,6, 157,8.
APCI MS (%): 365 (rodičovský + 1, 100).
Analýza vypočteno pro C23H32N4.3HCl.l/4H2O.l/4(C4H10O) . .1/4CH2C12: C 56,21, H 7,49, N 10,81. nalezeno: C 56,12,
H 7,83, N’10,44.
Příklad 115
6—(4—[2—(Adamantan-l-ylamino) ethyl ] fenyl }pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 112, při němž se pro kopulaci s 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-(4-(karboxymethyl) fenyl)pyridinem použije 1-aminoadamantanu a následným odblokováním působením hydrochloridu hydroxylaminu a redukcí boran/methylsulfidem, se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 89,5 %) o teplotě tání 200 až 220°C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMR (CDC13, S): 1,58 (bs, 12H), 2,02 (bs, 3H) , 2,80 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 4,54 (bs, 2H), 6,40 (d, J = 8, ÍH) , 7,03 (d, J = 7, ÍH), 7,25 (Μ, 2H), 7,45 (t, J = 8, ÍH) ,
7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, 5): 29,6, 36,7, 36,8, 41,7, 42,6, 50,5,
106,9, 110,7, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3, 140,7, 156,0, 158,3.
FAB MS (%): 348 (rodičovský + 1, 44), 135 (100).
Analýza vypočteno pro C23H29N3.2HC1.3/2H2O.l/2(C4H10O):
C 61,98, H 8,11, N 8,67. nalezeno: C 61,95, H 7,90, N 8,69.
Příklad 116
6- {4- [ 2- (Adamantan-2-ylamino) ethyl ] f enyl} pyridin-2-y lamin
Způsobem popsaným v příkladu 112, při němž se pro kopulaci s 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-(4-(karboxymethyl)• Φ φφ » φ · φ φφφ
118 »φ ·««· • φ • ··· «φ φφ » · · ·
I Φ Φ Φ • φ φ φ φ · φ · φ« · φ fenyl)pyridinem použije 2-aminoadamantanu a následným odblokováním působením hydrochloridu hydroxylaminu a redukcí boran/methylsulfidem, se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 98 %) o teplotě tání 215 až 230°C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,43 (m, 2H), 1,67 (bs, 4H), 1,81 (m, 8H), 2,72 (bs, 1H), 2,85 (m, 4H), 4,53 (bs, 2H), 6,40 (d,
J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,45 (t,
J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, S): 27,5, 27,8, 31,3, 32,0, 37,6, 37,9,
48.1, 106,8, 110,7, 126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 141,0,
156.1, 158,2.
FAB MS (%): 348 (rodičovský + 1, 80), 135 (100).
Analýza vypočteno pro C23H29N3.2HC1.7/4H2O.3/4(C4H1QO):
C 61,53, H 8,34, N 8,28. nalezeno: C 61,55, H 8,12, N 8,01.
Příklad 117
6-{4-[2-(Indan-2-ylamino)ethyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
A. 6-(4-(2-Aminoethyl)fenyl-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridin
Do 250ml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem plynného dusíku se předloží 3,04 g (10,59 mmol) 6-(4-(kyanomethy1)fenyl-2-(2,5-dimethylpyrrolyl )pyridinu, 100 ml suchého tetrahydrofuranu a 53 ml (53 mmol) l,0M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 40 hodin zahřívá ke zpětnému toku, přičemž se k ní po 24 hodinách přidá 20 ml roztoku lithiumaluminiumhydridu. Reakční směs se ochladí, opatrně rozloží vodou a rozdělí mezi 0,05M vodný hydroxid sodný a ethylacetát. Organická vrstva se promyje vodou a extrahuje kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva se promyje vodou, vodným roztokem hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 10
119 • 0 0 999 0 _·
9949
0· ·»«· • · · « 0 ··« s · :
• 0 · ·· ·*0
0 0 0 • 00 0
0 0 0 «
a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se olejovitý produkt (1,37 g, 43 %), kterého se použije bez dalšího přečištění.
1H-NMR (d, CDClg): 1,6 (br, 2H), 2,20 (s, 6H) , 2,80 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,10 (d, J = 8, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,98 (m, 2H).
MS (APCI) (%): 292 (100, rodičovský +1).
B. 6-{4-[2-(Indan-2-ylamino)ethyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Olejovitý produkt získaný podle předchozího odstavce se reduktivně aminuje 2-indanonem za použití natriumkyanborhydridu v methanolu při teplotě místnosti, čímž se získá produkt v 17% výtěžku. Tento produkt se následně odblokuje působením hydrochloridu hydroxylaminu v refluxujícím ethanolu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 82,5 %) o teplotě tání 60 až 70°C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
^-H-NMR (CDClg, δ): 2,72 (AB, 2H) , 2,91 (ddd,
J = 6,6, 7, 38, 4H), 3,14 (AB, 2H), 3,64 (kvintet,
J = 7, 1H), 4,56 (bs, 2H), 6,40 (dd, J = 0,4, 8, 1H), 7,04 (dd, J = 0,6, 7, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,27 (m, 2H), 7,46 (dt,
J = 0,4, 8, 1H), 7,85 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, 6): 36,1, 39,9, 49,4, 59,5, 107,0,
110,8, 124,7, 126,4, 127,0, 128,9, 137,8, 138,4, 140,4,
141,5, 156,0, 158,3.
FAB MS (%): 330 (rodičovský + 1, 100), 197 (42), 132 (43), 117 (80).
Analýza vypočteno pro C22H23N-j.2HCl.2H2O: C 60,27,
H 6,67, N 9,58. nalezeno: C 60,35, H 6,48, N 10,00.
Příklad 118
6-(4-(2-Aminoethyl)fenylpyridin-2-ylamin
120 •9 ·· ·· ···· ·· ·· ··· ··· ···· • ··· · · ··· · · · · • · ··· · · · ··· ··» ····· · · · ···· 4· ·6 ··« ·· ·*
Odblokováním sloučeniny z příkladu 117A za použití hydrochloridu hydroxylaminu v refluxujícím ethanolu se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 56 %) o teplotě tání 73 až 83°C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMR (DMSO-dg, 8): 2,95 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 4,0 (bs, 4H), 6?96 (d, J = 9, 1H), 7,21 (d, J = 7, 1H), 7,45 (m,
2H), 7,8-8,0 (m, 3H).
13C-NMR (DMSO-d6, δ): 25,4, 32,8, 40,4, 67,8, 110,0, 111,8, 127,5, 129,9, 140,3, 143,8, 146,3, 155,3.
FAB MS (%): 214 (rodičovský + 1, 54), 135 (49), 119 (100), 103 (49).
HRMS vypočteno pro C13H16N3 (rodičovský + 1): 214,1344. nalezeno: 214,1351.
Příklad 119
6-(4-[2-(Bis-pyridin-3-ylmethylamino)ethyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Ze sloučeniny z příkladu 117A se reduktivní aminací pyridin-3-karboxaldehydem za použití natriumkyanborhydridu v methanolu a následným odblokováním působením hydrochloridu hydroxylaminu v refluxujícím ethanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 63 %), jako hygroskopická pevná látka, ve formě hydrochloridové soli.
XH-NMR (CDC13, δ): 2,72 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,61 (s, 4H), 6,46 (d, J = 8, 1H), 6,97 (d, J = 7, 1H), 7,09 m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 8,41 (m, 4H).
13C-NMR (CDC13, δ): 29,7, 53,4, 54,9, 107,7, 110,6,
123.6, 126,9, 129,0, 134,8, 136,6, 139,1, 140,9, 148,3,
149.6, 154,8, 158,0.
MS (%): 396 (rodičovský + 1, 100).
HRMS vypočteno pro C25H26N5 (rodičovský +1):
- 121 » · · · · » · « » · <
• · φφφ
C 396,2188. nalezeno: 396,2155.
Příklad 120
6-{4-[2-(Bis-pyridin-4-ylmethylamino)ethyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 119 se za použití pyridin-4-karboxaldehydu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 75 %) o teplotě tání 150 až 163 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMR (CDC13, 5): 2,70 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,60 (s, 4H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = ?, 1H), 7,06 (m,
2H), 7,16 (m, 4H), 7,46 (t, J = 8, 1H) , 7,81 (m, 2H), 8,46 (m, 4H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,4, 55,4, 57,3, 107,0, 110,6,
123.3.126.7, 128,9, 137,7, 138,3, 140,3, 148,4, 149,7,
155.7, 158,2.
MS (%): 396 (rodičovský + l, 100).
HRMS vypočteno pro C25H26N5 (rodičovský + 1):
C 396,2188. nalezeno: 396,2152.
Příklad 121
N-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}-N-(1-benzylpiperidin-4-yl)acetamid
Způsobem popsaným v příkladu 117 se za použití N-benzyl-4-piperidonu a natriumkyanborhydridu v methanolu a následnou acetylací acetylchloridem za použití triethylaminu v methylenchloridu a odblokování působením hydrochloridu hydroxylaminu v refluxujícím ethanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 44 %) o teplotě tání 60 až 70°C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,8-1,9 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,84
- 122 • ft • ftftft • ftft • ftft · (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,50 (s, 2H), 4,59 (bs, 2H), 6,42 (t, J = 8, ÍH), 7,02 (d, J = 7, ÍH), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,45 (dt, J = 7, 8, ÍH), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 14,2, 14,7, 22,1, 22,2, 30,0, 30,8, 35,5, 37,6, 43,8, 46,0, 53,0, 53,1, 62,9, 63,0, 107,1,
107.2, 110,8, 126,9, 128,1, 128,2, 128,7, 128,9, 129,2,
129.3, 137,0, 137,7, 137,8, 138,3, 138,4, 138,6, 140,2,
155,7, 156,1, 158,2, 158,3, 170,2, 170,7.
FAB MS (%): 429 (rodičovský +1, 44), 91 (100).
HRMS vypočteno pro C27H33N4O (rodičovský + 1):
C 429,2654. nalezeno: 429,2669.
Příklad 122
6-[4-(4-Methylpiperazin-l-ylmethyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Z (6-(4-formylfenyl)-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridinu (z příkladu 112) se za použití N-methylpiperazinu a natriumkyanborhydridu v methanolu vyrobí produkt ve výtěžku 43 %. Tento produkt se poté odblokuje působením hydrochloridu hydroxylaminu v refluxujícím ethanolu, čímž se získá sloučenině uvedená v nadpisu (výtěžek 78 %) o teplotě tání 240 až 250°C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMR (CDClg, δ): 2,24 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 8H), 3,49 (S, 2H), 4,66 (bs, 2H), 6,36 (d, J = 8, ÍH), 7,00 (d, J =
7, ÍH), 7,34 (m, 2H), 7,41 (t, J = 8, ÍH), 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDClg, δ): 46,0, 53,0, 55,1, 62,7, 107,0,
110,7, 126,7, 129,4, 138,3, 138,6, 156,0, 158,4.
FAB MS (%): 283 (rodičovský + 1, 82), 244 (45), 183 (100) .
Analýza vypočteno pro C17H22N4.3HC1.2H2O: C 47,73,
H 6,83, N 13,10. nalezeno: C 47,85, H 6,78, N 12,92.
Příklad 123 • ·
- 123
3-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)benzyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-ylamin
Pracuje se způsobem popsaným v příkladu 122, přičemž se pro reduktivní aminaci použije 6-(terc.butoxykarbonylamino)-3-azabicyklo[3.1.0]hexanu. Získá se produkt 66% výtěžku, který se odblokuje odstraněním terč.butoxykarbonylskupiny působením trifluoroctové kyseliny v methylenchloridu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 75 %) o teplotě tání 189 až 192°C (za rozkladu) ve formě hydro chloridové soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,28 (bs, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,51 (bs ÍH), 2,85 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,61 (bs), 6,38 (d, J = 8, ÍH), 6,90 (d, J = 7, ÍH), 7,23 (m, 2H), 7,39 (t, J = 8,
ÍH), 7,66 (m, 2H).
13C-NMR (MeOD4, δ): 25,2, 32,1, 54,4, 58,9, 107,3,
110,9, 126,7, 128,8, 138,4, 138,5, 139,4, 156,0, 158,5.
FAB MS (%): 281 (rodičovský + 1, 97), 212 (30), 183 (100).
Analýza vypočteno pro C17HigN4.3HC1.1/2H2O: C 70,56,
H 7,31, N 19,36. nalezeno: C 70,76, H 7,15, N 19,17.
Příklad 124
6- {4- [ 2- (Biscyklohexylmethylamino) ethyl ] fenyl}pyridin-2-ylamin (postup podle schématu 2)
A. N,N-Dibenzyl(4-bromfenyl)acetamid
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené přívodem plynného dusíku se předloží 1,075 g (5 mmol) 4-bromfenyloctové kyseliny, 0,961 ml (5 mmol) dibenzylaminu, 20 ml suchého acetonitriilu, 10 mg 1-hydroxybenzotriazolu, 959 mg (5 mmol) EDAC a 1,74 ml (12,5 mmol) triethylaminu. Reakční směs se 36 hodin míchá při teplotě místnosti, nalije do ·· · · vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vodným citrátem, vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 2,0 g (100 %) produktu ve formě oleje, kterého se použije přímo.
1H-NMR (CDC13, δ): 3,705 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 7,1-7,4 (m, 14H).
13C-NMR (CDC13, δ): 40,1, 48,5, 50,2, 120,9, 126,3,
127,5, 127,8, 128,3, 128,6, 129,1, 130,7, 130,8, 131,7, 134,0, 136,2, 137,1, 171,1.
MS (%): 393/395 (rodičovský + 1, 98/100).
Β. Ν,N-;Dibenzyl-2- (4-bromfenyl)ethanamin
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem dusíku se předloží olej získaný v předchozím stupni (5 mmol), 25 ml suchého tetrahydrofuranu a 7,5 ml (15 mmol) 2,0M roztoku boran/methylsulfidu v tetrahydrofu ránu. Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří. Zbytek se vyjme do 25 ml ethanolu a ethanolický roztok se smísí s 1 g uhličitanu sodného a 1 g fluoridu česného. Vzniklá směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří. Zbytek se vyjme do směsi vody a ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získaného oleje (1,75 g, 92 %) se použije přímo.
1H-NMR.(CDC13, δ): 2,70 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,65 (s, 4H), 6,95 (d, J = 8, 1H), 7,2-7,4 (m, 13H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,0, 54,8, 119,6, 126,9, 128,2,
128,7, 130,7, 131,2, 139,563, 139,635.
MS (%): 380/382 (rodičovský + 1, 95/100).
C. 2-(2,5-Dimethylpyrrol-l-yl)-6-(4-(2-(N,N-dibenzylamino)ethyl)fenyl)pyridin
125 • · · · · ·
Do lOOml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené šeptem a přívodem dusíku se předloží 1,75 g (4,60 mmol) N,N -dibenzyl-2-(4-bromfenyl)ethanaminu a 16 ml suchého etheru. Výsledný roztok se ochladí na -70°C a během 5 minut se k němu přikape 3,45 ml 1,6M roztok (5,53 mmol) butyllithia v hexanech. Reakční směs se 5 minut míchá při -70°C, poté zahřeje na teplotu místnosti a během 3 minut se k ní přidá roztok 0,950 g (5,53 mmol) 2-(2,5-dimethypyrrol-l-yl)pyridinu v 5 ml suchého etheru. Reakční směs se 6 hodin míchá při teplotě místnosti, přičemž se zabarví do tmavooranžova a poté do tmavočervena, načež se rozloží vodným chloridem amonným. Organická vrstva se zředí ethylacetátem, oddělí, promyje vodným chloridem amonným a vodným chloridem sodným, 14 hodin suší síranem sodným na vzduchu (aby se umožnila oxidace pyridinu vzduchem) a odpaří. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu, jako elučniho činidla. Získá se produkt ve formě oleje (860 mg, 40 %).
1H-NMR (CDC13, δ): 2,45 (s, 6H), 2,94 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 3,84 (s, 4H), 6,18 (s, 2H), 7,24 (d, J = 8, 1H),
7,3-7,5 (m, 12H), 7,83 (d, J = 8, 1H), 7,92 (t, J = 8, 1H) , 8,17 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 13,8, 33,5, 55,1, 58,5, 107,3,
118,2, 119,7, 127,0, 128,4, 128,8, 128,9, 129,1, 129,5,
138,7, 139,85, 142,4, 151,8, 157,0.
MS (%): 472 (rodičovský + 1, 100).
D. 2- (2,5-Dimethylpyrrol-l-yl) -6- (4- (2-aminoethyl) fenyl) pyridin
Do lOOml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené šeptem a přívodem dusíku se předloží 860 mg (1,826 mmol) 2- (2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-6-(4-(2-(N,N-dibenzylamino) ethyl)fenyl)pyridinu, 576 mg (9,13 mmol, 5 ekvivalentů) « ·
- 126 mravenčanu amonného, 20 ml ethanolu a 100 mg 10% palladia na uhlíku. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, přidá se k ní další dávka mravenčanu amonného a palladia a v refluxování se pokračuje další 1 hodinu. Reakční směs se ochladí a přefiltruje přes celit za použití ethanolu a methylenchloridu a filtrát se odpaří. Zbytek se vyjme do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetátu. Vodná vrstva se reextrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí a promyje vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a odpaří. Surového oleje (430 mg, 81 %) se použije přímo.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,20 (s, 6H) , , 2, 4 (bs, 2H), 2,80 (m,
2H) , 2,98 (m, 2H), 5, 91 (s, 2H) , 7, ,09 (d, J = 8, 1H), 7 ,26
(m, 2H), 7 ,69 (d, J = 8, 1H), 7 ,82 (t, J = 8, 1H), 7,99 (m,
2H) •
13c-nmr (cdci3, δ) : 14,2, 39 ,3, 43, 2, 60,4 , 106,9,
118 ,1, 119 ,7, 127,0, 129,3, 136 ,5, 138 ,6, 141 ,0, 151,6,
156,7.
MS (%): 292 (rodičovský + 1, 100).
E. 2-(2,5-Dimethylpyrrol-l-yl)-6-(4-(2-(biscyklohexylmethylamino)ethyl]fenyl}pyridin
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené přívodem dusíku se předloží 215 mg (0,739 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-6-(4-(2-aminoethyl)fenyl)pyridinu, 179 μΐ (1,48 mmol) cyklohexankarboxaldehydu, 7 ml methanolu a 93 mg (1,48 mmol) natriumkyanborhydridu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, nalije do zředěného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatograf uje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla. Získá se 134 mg produktu (37,5 %) ve formě oleje.
- 127 -
XH-NMR (CDC13, δ): 0,84 (m, 4H), 1,20 (m, 6H), 1,40 (m,
2H), 1,69 (m, 6H), 1,78 (m, 2H), 2,2 (m, 6H), 2,24 (s, 6H),
2,63 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 5,96 (s, 2H) , 7,12 (d, J = 8,
1H), 7,30 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8, 1H), 7,85 (t, J = 8,
1H), 8,01 (m, 2H).
13c-nmr (cdci3, δ): 13,5 , 26,3, 27,0, 31,9, 33,5, 36 ,4,
57,2, 62,4, 106,9, 118,0, 119,5, 126,8, 128,7, 129,3,
135,9, 138,5, 143,0, 151,6, 157,0.
MS (%): 484 (rodičovský + 1, 100).
F. 6-{4-[2-(Biscyklohexylmethylamino)ethyl]fenyl}pyridin -2-ylamin
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem dusíku se předloží 134 mg (0,277 mmol) 2-( 2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-6-{4-[2-(biscyklohexylmethylamino) ethyl ] fenyl} pyridinu, 96 mg (1,387 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu, 1 ml vody a 5 ml ethanolu. Reakční roztok se 35 hodin zahřívá na 80°C, ochladí a nalije do zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se promyje ethylacetátem, IM roztokem hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 11 a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a odpaří. Olejovitý zbytek se vyjme do etheru. Produkt se vysráží přídavkem IM chlorovodíku v etheru a shromáždí (68 mg, 51 %) ve formě zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 75 až 85°C.
1H-NMR (CDC13, 6): 0,81 (m, 6H), 1,24 (m, 6H), 1,38 (m, 2H), 1,66 (m, 6H), 1,74 (m, 2H), 2,17 (d, J = 7, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 4,55 (bs, 2H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H),
7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 26,3, 27,0, 31,9, 33,4, 36,4, 57,2, 62,4, 106,8, 110,7, 126,7, 129,0, 137,2, 138,3, 142,0,
156,2, 158,3.
- 128 ···· • · • ··· · · ···
MS (%): 406 (rodičovský + 1, 100).
Analýza vypočteno pro C27H39N3.2HC1.2H2O: C 63,02,
H 8,81, N 8,17. nalezeno: C 62,54, H 8,92, N 8,56.
Příklad 125
6-{4-[2-(4-Fenylbutylamino)ethyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
A. N-(2-(2,5-Dimethylpyrrol-l-yl)-6-ethyl]fenyl}pyridyl- (3 -fenylbutyramid)
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené přívodem dusíku se předloží 200 mg (0,687 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-6-(4-(2-aminoethyl)fenyl)pyridinu (příklad 100D), 113 mg (0,687 mmol) 3-fenylmáselné kyseliny, 132 mg (0,687 mmol) EDAC, 10 mg N-hydroxybenzotriazolu, 5 ml suchého acetonitrilu a 211 μΐ (1,51 mmol) triethylaminu. Reakční směs se 12 hodin míchá při teplotě místnosti, nalij do zředěného vodného citrátového roztoku a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získaného žlutého oleje (300 mg, 100 %) se použije přímo.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,28 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,61 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 3,51 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,1-7,4 (m, 8H), 7,70(d, J = 8, 1H), 7,85 (t, J = 8, 1H), 8,00 (m, 2H) 13C-NMR (CDC13, δ): 13,5, 27,1, 35,2, 35,5, 35,8, 40,4, 107,0, 118,2, 119,8, 125,9, 127,2, 128,4, 128,5, 128,6,
129,2, 136,7, 138,0, 140,5, 141,5, 151,7, 156,6, 172,8.
MS (%): 438 (rodičovský + 1, 100).
B. 2-(2,5-Dimethylpyrrol-l-yl)-6-{4-[2-(4-fenylbutyl)ethyl]fenyl}pyridin
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným
129 ·
·♦
9 9 • · ·· 9 9
99»· • 9 ♦ ··♦ • 9 99
9 * ·
9 9 9 • · M« 999 ·· chladičem a přívodem dusíku se předloží 300 mg (0,687 mmol) N-(2-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-6-ethyl)fenyl)pyridyl)-(3fenylbutyramidu), 10 ml suchého tetrahydrofuranu a 1,0 ml (2,06 mmol) 2,0M roztoku boran/methylsulfidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 20 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří. Zbytek se vyjme do 40 ml ethanolu. Ethanolický roztok se smísí s 1 g uhličitanu sodného a 0,5 g fluoridu česného. Výsledná směs se 40 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří. Zbytek se vyjme do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě pevné látky s nízkou teplotou tání (13 mg, 4,5 %).
1H-NMR (CDC13, δ): 1,67 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,58 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,25 (m,
2H), 5,91 (s, 2H), 7,1-7,3 (m, 8H), 7,66 (d, J = 8, 1H),
7,82 (t, J = 8, 1H), 7,96 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 13,4, 26,1, 28,6, 33,8, 35,3, 47,9, 49,0, 107,0, 118,2, 119,9, 126,0, 127,4, 128,3, 128,4,
129,1, 138,2, 138,6, 141,4, 151,7, 156,4.
MS (%): 424 (rodičovský + 1, 100).
C. 6-{4-[2-(4-Fenylbutylamino)ethyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem.a přívodem dusíku se předloží 13 mg (0,0307 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-6-{4-[2-(4-fenylbutyl)ethyl]fenyl}pyridinu, 21 mg (0,307 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu, 4 ml ethanolu a 1 ml vody. Reakční směs se 40 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a nalije do vody. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší » · · ► · 9 • 99 <
130 ··♦ síranem sodným a odpaří. Zbytek se vyjme do etheru a po přídavku 1M chlorovodíku v etheru se vyloučí sraženina. Získá se hygroskopická pevná látka (3 mg, 23 %).
1H-NMR (CDC13, δ): 1,49 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 2,84 (m, 4H), 4,54 (bs, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7,5 1H), 7,14 (m, 2H), 7,24 (m, 5H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 29,1, 29,6, 35,8, 35,9, 49,6, 50,9,
106,9, 110,8, 125,6, 126,9, 127,1, 128,2, 128,4, 128,9,
138,3, 140,5, 142,4, 156,1, 158,2.
MS (%): 346 (rodičovský + 1, 100).
Příklad 126
6- {4- [ 2- (5-Fenylpentylamino) ethyl ] f enyl }pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 100A se za použití 4-fenylpentanové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (45% výtěžek v posledním stupni) ve formě pevné látky o teplotě tání 60 až 70°C.
^H-NMR (CDC13, δ): 1,31 (m, 2H) , 1,50 (m, 2H) , 1,60 (m, 2H), 2,58 (m, 4H), 2,87 (m, 4H), 4,49 (bs, 2H), 6,42 (d,
J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,24 (m, 5H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 26,9, 29,6, 31,3, 35,8, 49,6, 50,9,
106,9, 110,7, 125,6, 126,9, 128,2, 128,4, 128,9, 137,8,
138,3, 142,6, 158,2.
MS (%): 360 (rodičovský + 1, 100).
Příklad 127
6- {4- [ 3- (1,2,3,4-Tetrahydronaf talen-2-ylamino) propyl ] fenyl}pyridin-2-ylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 2-(2,5131 ·· 99 • · · • ··* • · · • · · ···· ·· ·· ···· • · • ··· •
9 9
9
999
9 99
9 9 9
9 9 9
999 999
9
99
-dimethylpyrrol-1-yl)-6-(4-(3-aminopropy1)fenyl)pyridinu získaného podle příkladu 100 za použití 3-(4-bromfenyl)propionové kyseliny, jako výchozí látky. Tato látka se vyrobí následujícím postupem: Do 500ml baňky s kulatým dnem vybavené kapací nálevkou a přívodem dusíku se předloží 45 ml kyseliny mravenčí, která se ochladí na 0°C, načež se k ní přikape 67 ml triethylaminu. Výsledný roztok se zahřeje na teplotu místnosti, načež se k němu přidá 9,25 g (50 mmol) 4-brombenzaldehydu a 7,21 g (50 mmol) Meldrumovy kyseliny. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 95°C a 2 hodiny na 95 až 100°C, ochladí a nalije do směsi ledu a vody. Vodná směs se okyselí 6M kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a nechá stát 14 hodin při 0°C. Vyloučená sraženina se shromáždí, promyje vodou a vyjme do ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se extrahuje vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného. Vodná vrstva se promyje ethylacetátem, okyselí 6M kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a poté extrahuje ethylacetátem. Oragnická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se pevná látka (4,56 g, 40 %).
1H-NMR'(CDC13, fi): 2,66 (t, J = 7, 2H), 2,92 (t, J = 7, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,45 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 29,9, 35,3, 120,2, 130,0, 131,6,
139,0, 178,8.
Další stupně reakce se provedou za podmínek popsaných v příkladu 124, čímž se získá 2-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-6-(4-(3-aminopropy1)fenyl)pyridin, který se poté transformuje následujícím postupem: Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené přívodem dusíku se předloží 300 mg (0,984 mmol) 2(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-6-(4-(3-aminopropyl)fenyl)pyridinu, 156 μΐ (1,18 mmol) 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-onu, 7 ml methanolu a 74 mg (1,18 mmol) natriumkyanborhydridu a poté 3 ml ÍM chlorovodíku v methanolu. Reakční směs se 6 hodin míchá při teplotě místnosti, nalije do vodného roztoku φ φ φφ «φ • φ φ • · ·♦ φ φ φ ♦ φ φ · φφφφ φφ
132
ΦΦ φφφφ • · · * φφφφ φ φ • φ φφ φ φ φ · φφφ φφφ φ φ φφ φφ hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuj e na silikagelu za použití směsi methanolu a methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-{4-[3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)propyl]fenyljpyridin ve formě oleje (120 mg, 28 %).
^•H-NMR (CDC13, δ): 1,70 (m, 1H) , 1,99 (m, 2H) , 2,11 (m, 1H), 2,205 (s, 6H), 2,7-2,9 (m, 6H), 3,04 (m, 3H), 3,6 (bs, 1H), 5,92 (s, 2H), 7,0-7,2 (m, 5H), 7,27 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8, 1H), 7,84 (t, J = 8, 1H), 7,96 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 13,5, 27,9, 28,4, 30,5, 33,2, 45,9, 54,0, 106,9, 118,1, 119,6, 125,8, 126,0, 127,0, 128,6,
128,8, 129,3, 134,2, 138,6, 142,9, 151,6, 156,8.
MS (%): 436 (rodičovský + 1, 100).
Výsledný olej se vyjme do 5 ml ethanolu a 1 ml vody a vzniklá směs se během 36 hodin při 80°C nechá reagovat s 96 mg (1,38 mmol, 5 ekvivalentů) hydrochloridu hydroxylaminu. Reakční směs se ochladí, nalije do zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové a promyje ethylacetátem. Vodná vrstva se IM roztokem hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 10 a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se produkt ve formě oleje (65 mg, 66 %), který se za použití chlorovodíku v etheru převede na hydrochloridovou sůl o teplotě tání 120 až 130°C.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,57 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,6-3,0 (m, 9H) 4,58 (bs, 2H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,0-7,1 (m,
5H), 7,25 (m, 2H), 7,46 ((t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ):28,1, 29,6, 31,9, 33,5, 36,8, 46,6, 53,6, 106,9, 110,7, 125,7, 125,8, 126,8, 128,6, 128,7,
129,4, 135,3, 136,3, 137,4, 138,4, 142,6, 156,1, 158,3.
MS (%): 358 (rodičovský + 1, 100).
Analýza vypočteno pro C24H27N3.2HC1.2/3H2O: C 65,15,
133
Η 6,91, Ν 9,50. nalezeno: C 65,01, Η 7,10, Ν 9,22.
Příklad 128
6- {4- [ 2- (4-Fenethylpiperazin-l-yl) ethyl ] fenyl} -4-methylpyridin-2-ylamin (viz schéma 3)
A. ((4-Jodfenyl)acetyl)fenethylpiperazin
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené přívodem dusíku se předloží 1,0 g (3,816 mmol) 4-jodfenyloctové kyseliny, 725 mg (3,816 mmol) fenethylpiperazinu, 10 ml suchého acetonitrilu, 10 mg 1-hydroxybenzotriazolu, 732 mg (3,816 mmol) EDAC a 1,17 ml (8,395 mmol) triethylaminu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 1,74 g (100 %) pevné látky s nízkou teplotou tání.
1H-NMR (CDC13, S): 2,34 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,65 (m,
2H), 6,97 (m, 2H), 7,17 (m, 3H), 7,25 (m, 2H),7,62 (m, 2H) .
13C-NMR (CDC13, S): 33,5, 40,2, 41,8, 46,0, 52,7, 53,2, 60,1, 92,2, 126,1, 128,4, 128,5, 128,7, 130,8, 134,8,
137,7, 139,95, 168,7.
MS (%): 435 (rodičovský + 1, 100).
B. ((4-rJodfenyl)ethyl )fenethylpiperazin
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem dusíku se předloží 1,66 g (3,8 mmol) ((4-jodfenyl)acetyl)fenethylpiperazinu, 15 ml suchého tetrahydrofuranu a 5,73 ml (11,46 mmol) 2,0M roztoku boran/methylsulfidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří. Zbytek se vyjme do 25 ml ethanolu a ethanolický roztok se smísí s 1 g φφ φ φ φ
134 • φ • φφ* φφφφ φφ • Φ φφφφ φ φ φφφφ φφφ
uhličitanu sodného a 1 g fluoridu česného. Výsledná směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří. Zbytek se vyjme do směsi vody a ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získané pevné látky o teplotě tání 91 až 93C (0,74 g, 46 %) se použije přímo.
1H-NMR (CDC13, 5): 2,5-2,7 (m, 12H), 2,71 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 6,94 (m, 2H), 7,19 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,58 (m,
2H) .
13C-NMR (CDC13, 5):33,1, 33,6, 53,2, 60,2, 60,6, 91,1,.
126,0, 128,4, 128,7, 130,8, 137,4, 140,0, 140,3.
MS (%): 420 (rodičovský + 1, 100).
C. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-4-methylpyridin
Do 250ml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem se předloží 10,8 g (100 mmol) 2-aminopyridinu,
11,7 ml (100 mmol) hexan-2,5-dionu a 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se pomalu během 2 hodin zahřeje na 150°C a poté po dobu 2 hodin na 165 až 170°C a ochladí. Zbytek se nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě pevné látky o nízké teplotě tání (15,36 g, 83 %).
1H-NMR (CDC13, 5): 2,11 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 5,87 (s,
2H), 7,02 (bs, 1H), 7,10 (m, 1H), 8,44 (d, J = 5, 1H) .
13C-NMR (CDC13, 5): 13,1, 21,0, 106,7, 122,75, 123,4,
128,5, 149,0, 149,4, 152,2.
MS (%): 187 (rodičovský + 1, 100).
D. 2-(2,5-Dimethylpyrrol-l-yl)-4-methyl-6-(4-(2-(fenethylpiperazin-4-yl)ethyl)fenyl)pyridin
135 • ft ftft • ftft • ftftft • · ft • · · • ftftft ftft ·· »··· • ♦ • ftftft ftft ·· • ftft * ( ftft · • · · ft ftftft ft · • ft ftft
Do lOOml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené šeptem a přívodem dusíku se předloží 440 mg (1,05 mmol) ((4-jodfeňyl)ethyl)fenethylpiperazinu a 5 ml suchého etheru. Vzniklý roztok se ochladí na -70°C a během 5 minut se k němu přikape 0,625 ml 1,6M roztoku (1,0 mmol) butyllithia v hexanech. Reakční směs se 5 minut míchá při -70°C, poté zahřeje na teplotu místnosti a během 3 minut se k ní přidá roztok 186 mg (1,0 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-4-methylpyridinu v 5 ml suchého etheru. Reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti, přičemž se zabarví do tmavooranžova a poté do tmavočervena, načež se rozloží vodným chloridem amonným. Organická vrstva se zředí ethylacetátem, oddělí, promyje vodným chloridem amonným a vodným chloridem sodným, 14 hodin suší síranem sodným na vzduchu (aby se umožnila oxidace pyridinu vzduchem) a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití vodného acetonitrilu, jako elučniho činidla. Získá se produkt vé formě oleje (165 mg, 34,5 %).
1H-NMR (CDC13, δ): 2,19 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 2,6-2,9 (m, 16H), 5,90 (s, 2H), 6,93 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,27 (m, 3H), 7,57 (m, 2H), 7,96 (d, J = 8, 1H).
13C-NMR (CDC13, δ): 13,5, 21,3, 33,0, 33,5, 53,0, 60,0, 60,4, 106,7, 119,2, 120,5, 126,1, 127,0, 128,4, 128,6,
128,7, 129,1, 130,8, 137,4, 139,8, 140,1, 151,8, 156,5.
MS (%): 479 (rodičovský + 1, 100).
E. 6-(4-(2-(Fenethylpiperazin-4-yl)ethyl)fenyl)-4-methylpyridinyl-2-amin
Do lOOml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené šeptem a přívodem dusíku se předloží 165 mg (0,345 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-4-methyl-6-(4-(2-(fenethylpiperazin-4-yl)ethyl)fenyl)pyridinu, 120 mg (1,726 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu, 1 ml vody a 5 ml ethanolu. Reakční
136 ·« φ« « 9 · • · *· • · • · • •«4» ** ·» « · • · • · · * · ·· «· · · t • · « « »· ·* ·· • · · · • · « · g * « · » « · • · ·· ·· směs se 14 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí, odpaří a vyjme do ethylacetátu. Organická vrstva se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě oleje, který se za použití 1M chlorovodíku v etheru převede na hydrochloridovou sůl (18 mg, 10 %) o teplotě tání 242 až 250°C.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,22 (s, 3H), 2,63 (m, 4H), 2,79 (m, 12H), 6,24 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,71 (m, 2H) .
13C-NMR (CDC13, δ): 21,1, 32,8, 33,0, 52,6, 59,9, 60,1,
107.7, 112,6, 126,2, 127,0, 128,4, 128,6, 139,5, 140,2,
149.8, 158,4.
MS (%): 401 (rodičovský + 1, 100).
Příklad 129
6-{4-[3-(4-Fenethylpiperazin-l-yl)propyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 128 se nechá reagovat výchozí 3-(4-bromfenyl)propionová kyselina připravená podle příkladu 125. Získaný produkt se odblokuje působením hydrochloridu hydroxylaminu a výsledný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methanolu a methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se olejovitý produkt (46 %), který se reakcí s 1M chlorovodíkem v etheru převede na hydrochloridovou sůl o teplotě tání 125 až 140°C.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,87 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,5-2,7 (m, 10H), 2,81 (m, 2H), 4,73 (bs, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 7,01 (d, J = 7,5, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,44 (t, J = 8,
1H), 7,80 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 28,3, 32,7, 33,5, 53,0, 57,95, 60,5,
107,0, 110,7, 126,0, 126,9, 128,4, 128,6, 137,3, 138,0, »· ·· ·· ··♦♦
ΦΦΦ · · · • ΦΦΦ · · *·· .
-φφφφ·· ·» • · · · · ·
137 ···· ·· φφ Φ·· • Φ »· • e · · < · · · ··· ··· • · φ· ··
138,4, 140,3, 142,6, 156,2, 158,4.
MS (%): 401 (rodičovský + 1, 100).
Analýza vypočteno pro C25H32N4.3HCl.H2O: C 59,15,
H 7,06, N 10,61. nalezeno: C 58,67, H 7,02, N 11,23.
Příklad
0
6-{3-[2-(4-Fenethylpiperazin-l-yl)ethyl]fenyljpyridin-2-ylamin
Postupem popsaným v příkladu 1 se nechá reagovat výchozí 3-aminofenethylalkohol. V závěrečném kondenzačním stupni se po chromatografíi na silikagelu za použití směsi methanolu a methylenchloridu získá produkt ve 25% výtěžku. Tento produkt se vysráží z etheru IM chlorovodíkem v etheru ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 120°C (za rozkladu).
1H-NMR (CDC13, δ): 2,5-2,7 (m, 12H), 2,80 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 4,54 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J =
7, 1H), 7,20 (m, 4H) , 7,25 (m, 2H), 7,33 (t, J = 8, 1H) , 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,78 (s. 1H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,6, 33,7, 53,2, 60,5, 60,6, 107,1, 111,0, 124,6, 126,0, 127,2, 128,4, 128,6, 128,ý, 129,0, 138,3, 140,3, 140,6, 156,2, 158,3.
MS (%): 387 (rodičovský + 1, 100).
Analýza vypočteno pro c25H30N4 ·2HC3 · 3///2CH2c32 *H20:
C 58,91, H 6,19, N 10,78. nalezeno: C 59,22, H 6,64,
N 10,38.
Příklad
1
6-{4-[2-(4-Amino-2,6-dimethylpiperidin-l-yl)ethyl]fenyl} pyridin-2-ylamin (cis diastereomer)
Postupem popsaným v příkladu 108 se za použití • · • ·
138
trans isomerů N-benzyl-2,6-dimethylpiperidin-4-onu získaného podle příkladu 108A vyrobí produkt ve výtěžku 92 % v konečném stupni ve formě hydrochloridové soli.
1H-NMR (CDC13, 6): 1,05 (m, 6H), 1,47 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,34 (m,
ÍH), 4,49 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8, ÍH), 7,05 (d, J = 8,
ÍH), 7,25 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, ÍH), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, 6):11,3, 21,4, 35,6, 41,4, 44,1, 45,5,
48.8, 51,1, 51,2, 106,8, 110,7, 126,7, 128,9, 137,5, 138,3,
141,5, 156,1, 158,2.
FAB MS (%): 325 (rodičovský +1, 4), 279 (20), 167 (45), 149 (100), 113 (36).
HRMS vypočteno pro C20H2gN4 (rodičovský + 1): 325,2392. nalezeno: 325,2369.
Příklad 132
6-{4-[2-(4-Amino-2,6-diisopropylpiperidin-l-yl)ethyl]fenyl}pyridin-2-ylamin (cis diastereomer)
Postupem popsanýmv příkladu 108 se za puožití isopropanalu získá olejovitý produkt (výtěžek v konečném stupni 90 %), který se převede na hydrochloridovou sůl ve formě amorfní pevné látky.
1H-NMR (CDC13, 6): 0,8-1,0 (m, 12H), 1,60 (m, 4H), 1,84 (m, 2H), 2,13 (m, ÍH), 2,37 (m, ÍH), 2,51 (m, ÍH), 2,65 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 4,54 (bs, 2H), 6,39 (d- J = 8, ÍH), 7,03 (d, J = 8, ÍH), 7,21 (m, 2H) , 7,44 (t, J = 8, ÍH), 7,81 (m, 2H) .
13C-NMR (CDC13, 6): 20,6, 20,8, 21,1, 27,1, 29,6, 29,9,
33.9, 36,6, 46,2, 47,8, 60,4, 63,0, 106,7, 110,6, 126,6,
128.9, 137,2, 138,2, 141,5, 156,0, 158,2.
APCI MS (%): 381 (rodičovský + 1, 100).
Příklad 133 • · • · • ·
- 139
6-{4-[2-(4-Isobutylpiperazin-l-yl)-1-methylethyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
A. 2- (2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-((4-(1-kyanoethyl)fenyl))pyridin
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené šeptem a přívodem dusíku se předloží 500 mg (1,74 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-(4-(kyanomethy1)fenyl))pyridinu (příklad 112) a 17 ml suchého tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se ochladí na -78°C a během 3 minut se k němu přikape 1,92 ml (1,92 mmol) 1,OM roztoku lithiumbistrímethylsilylamidu. Vzniklá směs se 15 minut míchá a přidá se k ní 0,23 ml (3,66 mmol) methyljodidu. Reakční směs se míchá při -78°C dalších 15 minut a poté nalije do vodného chloridu amonného.
Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu, jako elučniho činidla. Získá se 404 mg (77 %) produktu ve formě oleje.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,67 (d, J = 7, 3H), 2,22 (s, 6H),
3,96 (q, J = 7, 1H), 5,95 (s, 2H), 7,17 (d, J = 8, 1H),
7,45 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8, 1H), 7,89 (t, J = 8, 1H),
8,10 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 13,5, 21,4, 31,1> 107,1, 118,3,
120,2, 121,4,127,2, 127,7, 128,7, 138,2, 138,3, 138,8,
141,8, 156,0.
IR (in substancia, KBr): 2240 (CN).
FAB MS (%): 302 (rodičovský + 1, 4), 279 (20), 167 (45), 149 (100), 113 (36).
B. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-((4-(1-karboxyethyl)fenyl))pyridin
- 140 • · · • · ·
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem dusíku se předloží 400 mg (1,33 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-((4-(1-kyanoethyl)fenyl))pyridinu a 20 ml ethanolu. Vzniklá směs se zahřeje ke zpětnému toku, pomalu se k ní přikape 30 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a v refluxování se pokračuje přes noc. Poté se reakční směs ochladí, 6M kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 1 a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se produkt ve formě hnědé pevné látky (384 mg, 90,5 %) o teplotě tání 149 až 155°C.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,55 (dd, J = 7, 3H), 2,22 (s, 6H), 3,80 (q, J = 7, ÍH), 5,95 (s. 2H), 7,14 (d, J = 8, ÍH),
7,43 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8, ÍH), 7,87 (t, J = 8, ÍH),
8,05 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 13,5, 18,1, 45,2, 107,0, 118,3,
119,9, 127,3, 128,1, 128,7, 137,5, 138,65, 141,1, 151,7,
156,5, 180,4.
FAB MS (%): 321 (rodičovský + 1, 4), 279 (20), 167 (45), 149 (100), 113 (36).
Analýza vypočteno pro ^20¾1^ C 73,94,
H 6,36, N 8,62. nalezeno: C 73,95, H 6,18, N 8,41.
C. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-((4-(1-(4-isobutylpiperazin-l-ylamido)ethyl)fenyl))pyridin
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem dusíku se předloží.187 mg (0,584 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-((4-(1-karboxyethyl)fenyl))pyridinu, 124 mg (0,584 mmol) hydrochloridu N-isobutylpiperazinu, 112 mg (0,584 mmol) N-ethyl-N-3-dimethylaminopropylkarbodiimidu, 79 mg (0,584 mmol) 1-hydroxybenztriazolu, 0,2 ml (1,461 mmol) triethylaminu a 6 ml acetonitrilu. Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti,
- 141 • · · · · • ··· · · • · · · · · • · · · · nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetátu. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodnýma odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 218 mg (84 %) produktu ve formě oleje.
^H-NMR (CDC13, S): 0,82 (d, J = 7, 6H) , 1,45 (d, J = 7, 3H), 1,68 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 2,20 (s,
6H), 2,2 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,42 (m, 1H) , 3,54 (m, 1H), 3,74 ((m, 1H), 3,93 (q, J = 7, 1H), 5,92 (s,
2H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8,
1H), 7,85 (t, J = 8, 1H), 8,01 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 13,5, 20,6, 20,7, 25,3, 42,0, 43,0,
45,5, 53,1, 53,3, 66,5, 107,0, 118,2, 119,8, 127,5, 127,7, 128,6, 136,9, 138,6, 143,5, 151,7, 156,5, 171,7.
APCI MS (%): 445 (rodičovský + 1, 100).
D. 2- (2,5-Dimethylpyrrolyl) -6- {4- [ 2- (4-isobutylpiperazin-1-yl)-1-methylethyl]fenyl}pyridin
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem dusíku se předloží 218 mg (0,491 mmol) 2- (2,5-dimethylpyrrolyl) -6- ((4-(1-( 4-isobutylpiperazin-l-ylamido)ethyl)fenyl))pyridinu, 20 ml suchého tetrahydrofuranu a 10 ml (20 mmol) 2,0M roztoku boran/methylsulfidu v tetrahydrofuranu. Reakční roztok se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří se z něj tetrahydrofuran. Zbytek se smísí s 25 ml ethanolu, 1 g uhličitanu sodného a 300 mg fluoridu česného. Reakční směs se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí, nalije do IM kyseliny chlorovodíkové a promyje ethylacetátem. Vodná vrstva se zalkalizuje 6M hydroxidem sodným na pH 10 a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Obě organické vrstvy se shromáždí a první z nich se použije v následujícím • · ·
- 142 » ·· · · • · stupni.
APCI MS (%): 431 (rodičovský + 1, 100).
E. 6-{4-[2-(4-Isobutylpiperazin-l-yl)-l-methylethyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí za použití hydrochloridu hydroxylaminu způsobem popsaným v příkladu 124 F. Získaný produkt se přečistí tak, že se za použití trifenylmethylchloridu a triethylaminu přes noc při teplotě místnosti připraví N-tritylový derivát, který se následně přečistí chromatografii na silikagelu za použití směsi methanolu a methylenchloridu, jako elučního činidla. Ze získaného produktu se za použití 50% vodné kyseliny mravenčí během 1 hodiny při 55°C odstraní tritylová skupina. Získaná směs se přefiltruje, pH filtrátu se 6M roztokem hydroxidu sodného nastaví na 10 a zalkalizovaná směs se extrahuje ethylacetátem. Výsledný produkt se za použití chlorovodíku v ethyletheru převede na hydrochloridovou sůl ve formě bílé pevné látky (výtěžek 17 %) o teplotě tání 250 až 260°C.
1H-NMR (CDC13, 5): 0,86 (d, J = 7, 6H), 1,26 (d, J = 6
3H) , 1,74 (m, J = 7, ÍH), 2,04 (d, J = ‘ 7, 2H), 2,37 (m,
6H) , 2,47 (d, J = 7, 2H), 2,97 (m, ÍH) , 4,48 (b s, 2H), 6,
(d, J = 8, ÍH), 7,03 (d, J = 7, 5, ÍH), 7,25 (m, 2H), 7,46
(t, J = 8, ÍH), 7,82 (m, 2H).
13C NMR (CDC13, S) : 20,1, 20 ,9, 25, 3, 37,2, 53,5, 66,0
66, 9, 106,7, 110,7, 1 26,7, 127, 3, 127, 8, 137,5, 138,2,
146,9, 156,1, 158,1
APCI MS (%): 353 (rodičovský + 1, 100).
Analýza vypočteno pro C22H32N4.3HCl.3/2H2O.l/2(C4H10O):
C 55,12, H 7,71, N 10,71.. nalezeno: C 55,47, H 8,10,
N 10,52.
Příklad 134
143 • · ·
4 44¢4
4 4 · ··
6-{4-[l-Benzyl-2-(4-isobutylpiperazin-l-yl)ethyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 133, přičemž se při alkylaci použije benzylbromidu, podobně jako ve stupni 133A. Po závěrečném oblokování se získá produkt v 13% výtěžku, který se v etheru převede na hydrochloridovou sůl.
1H-NMR (CDC13, δ): 0,86 (d, J = 6, 6H), 1,73 (m, J = 6, 1H), 2,03 (d, J = 7, 2H), 2,37 (m, 6H), 2,53 (m, 3H), 2,69 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 4,465 (bs, 2H), 6,30 (d, J = 8, 1H), 6,97 (m, 2H) , 7,03 (d, J = 7,5, 1H), 7,13 (m, 5H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,78 (m, 2H) .
13C-NMR (CDC13, δ): 20,9, 25,3, 40,6, 45,1, 53,4, 53,5, 63,7, 66,8, 106,7, 110,7, 125,6, 126,5, 127,9, 128,1,
129,1, 137,4, 138,2, 140,4, 144,5, 156,0, 158,1.
APCI MS (%): 429 (rodičovský + 1, 100).
Analýza vypočteno pro C28H36N4 ’ 3HC1 · H20.1/2 (C^O) :
C 60,76, H 7,82, N 9,45. nalezeno: C 61,14, H 7,93, N 9,17.
Příklad 135
6-[4-(Fenethylaminomethyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
A. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-karboxyfenyl)pyridin
Způsobem popsaným v příkladu 112A se za použití 4-karboxyfenylboronové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 22 %) ve formě pevné látky s nízkou teplotou tání.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,22 (s, 6H), 5,94 (s, 2H), 7,21 (d, J = 8, 1H), 7,81 (d, J = 8, 1H), 7,92 (t, J = 8, 1H), 8,18 (m, 4H).
APCI MS (%): 293 (rodičovský + 1, 100).
- 144 ·· ·· ···· • · · · * · • ··· · · ··· • · · t · · · • · · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ·· • · · • · 9
999 999
9
9 9 9
Β. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl )-6-(4-(N-fenethylkarboxamido) fenyl)pyridin
Způsobem popsaným v příkladu 108F se za použití produktu z předchozího stupně a fenethylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 70 %) ve formě žluté pevné látky o nízké teplotě tání.
1H-NMR (CDC13, 5): 2,20 (s, 6H), 2,95 (t, J = 7, 2H) ,
3,73 (dt, J = 5, 7, 2H), 5,925 (s, 2H) , 6,17 (br triplet,
J = 5, 1H), 7,17 (d, J = 8, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,31 (m,
2H), 7,78 (m, 3H), 7,89 (t, J = 8, 1H), 8,10 (m, 2H).
APCI MS (%): 396 (rodičovský + 1, 100).
C. 6-(4-(N-Fenethylkarboxamido)fenyl)pyridin-2-ylamin
Způsobemm popsaným v příkladu IF se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 36 %) ve formě zlatohnědé pevné látky o nízké teplotě tání.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,94 (t, J = 7, 2H) , 3,72 (dt, J = 5,
7, 2H), 4,93 (bs, 2H), 6,175 (m, 1H), 6,52 (d, J = 8, 1H) , 7,09 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,31 (m, 2H), 7,54 (t,
J = 8, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,97 (m, 2H).
APCI MS (%): 318 (rodičovský + 1, 100).
D. 6-[4-(Fenethylaminomethyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 133D se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 61 %) ve formě hydrochloridu o teplotě tání 236 až 238C.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,81-2,85 (m, 2H), 2,88-2,92 (m, 2H),
3,84 (s, 2H), 4,47 (bs, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H) , 7,05
(d, J = 8, 1H), 7,18-7, 29 (m, 3H), 7,24-7,27 (m, 2H) ,
7,29-7,34 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,86 (d, J = 8,
13c-nmr (cd3od, δ): 33,3, 49,4, 50,0, 51,7 , 112,3,
113,4, 128,3, 129,1, 129,8, 130,0, 132,3, 136 ,1, 137,8,
·«
4 9
999
9 9 9
9 9
9999 99
- 145 ·« «*«« r 9 9
4 999
9 9 4
9 9
999 ··
9 ♦ 9
9 9 9
999 949
145,8, 147,2, 157,4.
MS (%): 304 (rodičovský + 1, 100).
Příklad 136
6-{4-[(Cyklohexylmethylamino)methyl ]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 135 se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 43 %) ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání nad 250°C.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,10-1,30 (m, 5H), 1,60-1,63 (m, ÍH), 1,63-1,87 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,41-2,46 (m, ÍH), 3,60 (bs, 2H), 4,48 (bs, 2H), 6,44 (d, J = 8, ÍH), 7,06 (d, J = 8, ÍH), 7,41-7,50 (m, 3H), 7,83-7,87 (m, 2H) .
MS (%): 296 (rodičovský + 1, 100).
Příklad 137
6-[4-(4-Aminopiperidin-l-ylmethyl)fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 135 se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 25 %) ve formě amorfní pevné látky.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,30-1,34 (m, 2H), 1,71-1,74 (m, 2H) , + ,97-2,00 (m, 2H), 2,57-2,60 (m, ÍH), 2,77-2,80 (m, 2H) , 3,46 (s, 2H), 6,39 (d, J = 8, ÍH), 6,94 (d, J = 8, ÍH), 7,27-7,29 (m, 2H), 7,42 (t, J = 8, ÍH), 7,70-7,73 (m, 2H) .
MS (%): 283 (rodičovský + 1, 100).
Příklad 138
6-(4-Piperidin-l-ylmethylfenyl)pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 135 se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 53 %) ve formě hydrochlori♦ ·
- 146 ·· ·· • · · κ • 999 9
9 9 9 9
9 9 9
9999 99
9 • ··· « 9
9
999
9 9 9 • · · ·
999 999
9 dové soli o teplotě tání nad 250°C.
XH-NMR (CDC13, δ): 1,40-1,42 (m, 2H) , 1,54-1,59 (m, 4H) ,
2,39 (bs, 4H), 3,51 (s, 2H), 4,50 (bs, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,36 (d, J = 8, 2H), 7,47 (t,
J = 8, 1H), 7,84 (d, J = 8, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 24,2, 25,7, 54,3, 63,4, 106,9,
110,8, 126,5, 129,5, 138,3, 156,0.
MS (%): 268 (rodičovský + 1, 100).
Příklad 139
6-[ 4-(Indan-2-ylaminomethyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 135 se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 35 %) ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 185 až 187°C.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,81 (dd, J1 = 9, J2 = 6, 2H),
3,66-3 ,69 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 4,48 (bs, 2H), 6,42 (d,
J = 8, 1H) , 7,06 (d, J = 8, 1H), 7,11-7,20 (m, 2H), 7,40
J = 8, 1H) , 7,49 (t, J = 7, 1H), 7,88 (d, J = 8, 1H).
13c -NMR (CDC13, δ): 39,8 , 51,9, 58,8, 107,0, 110,9,
124,7, 126 ,4, 126,9, 128,5, 138,4.
MS (%): 316 (rodičovský + 1, 100).
Příklad 140
6-{4-[ (2-Thiofen-2-ylethylamino)methyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 135 se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 68 %) ve formě amorfní pevné látky.
XH-NMR (CDC13, δ): 2,92 (t, J = 6, 2H), 3,04 (t, J = 6, 2H), 3,84 (s, 2H), 4,48 (bs, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 6,81-6,82 (m, 1H), 6,91-6,93 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8, 1H),
7,13 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8, 2H), 7,48 (t, J = 7, 1H),
7,86 (d, J= 8, 2H).
13c-nmr (cdci3, δ): 30,4, 50,3, 53,3, 106,9, 110,8,
123,5, 124,9, 126,8 , 128,2, 138,3, 140,6, 142,9, 155,7,
158,2.
MS (%): 310 (rodičovský + 1, 100).
Příklad 141
6-[2-Methoxy-4-(fenethylaminomethyl)fenyl]pyridin-2-ylamin (postup podle schématu 5)
A. 2-Methoxy-4-methylfenylboronová kyselina
Do 125ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené šeptem a přívodem dusíku se předloží 2,3 g (11,4 mmol) 2-brom-5-methylanisolu (získaného podle EP 470794 Al, viz Chem. Abs., 116: 193935) a 25 ml suchého tetrahydrofuranu. Vzniklý roztok se ochladí na -70°C a během 3 minut se k němu přidá 5,5 ml (13,7 mmol) 2,5M roztoku butyllithia v hexanu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při -70°C, poté se k ní přidá 2,34 ml (13,7 mmol) triethylborátu a v míchání se pokračuje 2 hodiny při -70°C. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, 60 hodin míchá, rozloží vodným roztokem chloridu amonného a zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Tmavý olejovitý zbytek se trituruje s hexanem. Získá se 630 mg (33 %) olejovitého produktu.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,37 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,715 (s, 1H), 6,84 (d, J = 7, 1H), 7,70 (d, J = 7, 1H).
B. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(2-methoxy-4-methylfenyl)pyridin
148 • · · · • · · · · · • · • · · ·
Způsobem popsaným v příkladu 112A se za použití 953 mg (3,795 mmol) 2-(2,5-dimethyl)-6-brompyridinu, 630 mg (3,795 mmol) 2-methoxy-4-methylfenylboronové kysleiny, 1,61 g (15,18 mmol) uhličitanu sodného, 44 mg (0,038 mmol) tetrakis (trif enylf osf in) palladia, 18 ml ethanolu a 2 ml vody získá 670 mg (60 %) olejovitého produktu.
1H-NMR (CDClg, δ): 2,28 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 5,98 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,94 (d, J= 8, 1H), 7,14 (d, J = 8, 1H), 7,84 (t, J= 8, 1H), 7,91 (d, J = 8, 1H),
7,98 (d, J = 8, 1H).
13C-NMR (CDC13, δ): 13,4, 21,7, 55,4, 106,7, 112,2,
119.2, 121,8, 123,1, 125,1, 128,6, 131,2, 137,6, 140,6,
151.3, 155,6, 157,1.
APCI MS (%): 293 (rodičovský + 1, 100).
C. 6-(2-Methoxy-4-methylfenyl)pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1F se získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 90 %) ve formě oleje.
1H-NMR (CDClg, δ): 2,365 (s, 3H), 3,785 (s, 3H), 4,67 (bs, 2H), 6,34 (d, J = 8, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,84 (d, J =
8, 1H), 7,09 (d, J = 7,5, 1H), 7,39 (t, J = 8, 1H), 7,57 (d, J = 8, 1H).
13C-NMR (CDC13, δ): 216, 55,4, 106,5, 112, 15, 114,95, 121,5, 126,5, 130,6, 137,4, 139,5, 154,3, 156,7, 158,2.
APCI MS (%): 215 (rodičovský + 1, 100).
D. 2-Ftalimido-6-(2-methoxy-4-methylfenyl)pyridin
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem dusíku se předloží 440 mg (2,15 mmol) 6-(2-methoxy-4-methylfenyl)pyridin-2-ylaminu, 502 mg (2,29 mmol) N-ethoxykarbonylftalimidu a 20 ml suchého toluenu. Reakční roztok se 14 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přečistí chromatografii na siikagelu za použití směsi • · • · · · • ·
- 149 • · · · · • · · · · · · • · · ··· « hexanu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 710 mg (90 %) pevné látky o nízké teplotě tání.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,355 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,775 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,83 (t, J = 8, 1H), 7,92 (m, 3H).
13C-NMR (CDC13, δ): 21,3, 55,2, 112,0, 119,6, 121,6,
123.5, 124,7, 131,0, 131,5, 133,9, 134,4, 135,3, 137,8,
140.6, 156,0, 156,8, 166,8.
APCI MS (%): 345 (rodičovský + 1, 100).
. E. 2-Ftalimido-6-( 2-methoxy-4-brommethylfenyl)pyridin
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem dusíku se předloží 0,7 g (2,03 mmol)
2-f talimido-6-(2-methoxy-4-methylf enyl)pyridinu, 0,36 g (2,03 mmol) N-bromsukcinimidu, 10 mg azobisisobutyronitrilu a 30 ml tetrachlormethanu. Reakční směs se 24 hodin zahřívá na 50°C, ochladí, zředí methylenchloridem, promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Surového zbytku (0,81 g) se použije přímo.
APCI MS (%): 423/425 (rodičovský + 1, 100).
F. 2-Ftalimido-6-[2-methoxy-4-(fenethylaminomethyl]fenyl)pyridin
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem dusíku se předloží 120 mg (0,28 mmol) 2-f talimido-6-(2-methoxy-4-brommethylf enyl) pyridinu, 0,04 ml (0,3 mmol) fenylethylaminu, 29 mg (0,35 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a 6 ml acetonitrilu. Reakční směs se 8 hodin zahřívá na 50°C, ochladí a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 40 mg (31 %)
- 150 φφ φφ φφ φ Φ φφφ produktu ve formě oleje.
^H-NMR (CDC13, 5): 2,85 (m, 2H) , 2,89 (m, 2H) , 3,84 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,96 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,8-8,0 (m, 6H).
APCI MS (%): 464 (rodičovský + 1, 100).
G. 6-[2-Methoxy-4-(fenethylaminomethyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Do lOOml baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem dusíku se předloží 30 mg (0,065 mmol) 2-ftalimido-6-[2-methoxy-4-(fenethylaminomethyl)fenyl]pyridinu, 7 μΐ (0,2 mmol) hydrazinu a 3 ml methanolu. Reakční směs se 3,5 hodiny zahřívá na 50°C, ochladí a zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a vzniklý roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 10 mg (46 %) olejovítého produktu, který se převede na hydrochloridovou sůl.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,88 -2,95 (m, 4H), 3,82 (s, 3H),
3,87 (s, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 6,94 (bs, 1H), 7,10 (d, J = 8, 1H), 7,18-7,20 (m, 3H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,61 (d, J = 8, 1H).
MS (%): 334 (rodičovský + 1, 100).
Příklad 142
6- {4- [ (Cyklohexy lmethy lamino) methyl ]-2-methoxyfenyl} pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 141 se za použití N-methylcyklohexylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 86 % v závěrečném stupni).
1H-NMR (CDC13, δ): 1,07-1.34 (m, 5H), 1,60-1,63 (m, 1H),
- 151 • ·
1,77-1,87 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,42-2,47 (m, 1H), 3,59 (s,
2H), 3,83 (s, 3H), 4,44 (bs, , 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H),
7,95-7,98 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8, 1H), 7,44 (t, J = 8,
1H), 7,59 (d, J = 8, 1H) •
13C-NMR (CDC13, δ): 26,0, 26,5, 28,6, 37,8, 55,7, 57,9, 62,0, 106,6, 111,6, 115,4, 121,3, 130,5, 137,5, 152,5, 157,0, 159,0.
MS (%): 326 (rodičovský + 1, 100).
Příklad
3
6-{4-[l-Cinnamyl-2-(4-isobutylpiperazin-l-yl)ethyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 133, přičemž se při alkylaci použije cinnamylbromidu, podobně jako ve stupni 133A. Po závěrečném oblokování se získá produkt v 98% výtěžku, který se v etheru převede na hydrochloridovou sůl.
1H-NMR (CDC13, δ): 0,85 (d, J = 7, 6H), 1,73 (m, J = 6, 1H), 2,03 (d, J = 7, 2H), 2,36 (m, 6H), 2,49 (m, 5H), 2,67 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 4,50 (bs, 2H), 6,08 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,12 (m,
1H), 7,21 (m, 7H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 21,0, 25,3, 38,1, 43,7, 53,6, 64,1,
66,9, 106,9, 110,8, 126,0, 126,8, 128,1, 128,4, 128,8,
131,2, 137,7, 138,3, 144,8, 156,1, 158,2.
APCI MS (%): 455 (rodičovský + 1, 100).
Příklad 144
6-{4-[(Cyklohexylmethylamino)methyl]-2-fluorfenyl}pyridin-2-ylamin
A. 2-Fluor-4-methylfenylboronová kyselina
- 152
Způsobem popsaným v příkladu 14IA se za použití 2-fluor-4-methylbrombenzenu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 97 %) ve formě pevné látky o nízké teplotě tání.
1H-NMR (CDC13, 5): 2,37 (s, 3H), 6,86 (d, J = 8, 1H) ,
7,00 (d, J = 8, 1H), 7,685 (m, 1H).
B. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(2-fluor-4-methylfenyl) pyridin
Způsobem popsaným v příkladu 141B se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 73 %) ve formě žluté pevné látky o nízké teplotě tání.
l-H-NMR (CDC13, δ): 2,20 (s, 6H) , 2,37 (s, 3H) , 5,91 (s, 2H), 6,97 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 7,13 (d,
J = 7, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,98 (t- J = 8, 1H).
APCI MS (%): 281 (rodičovský + 1, 100).
C. 6-(2-Fluor-4-methylfenyl)pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 14IC se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 68 %) ve formě oleje.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,35 (s, 3H), 6,43 (d, J = 8, 1H) ,
6,92 (d, J = 8, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,46 (t,
J = 8, 1H), 7,76 (t, J = 8, 1H).
APCI MS (%): 203 (rodičovský + 1, 100.
D. 2-Ftalimido-6-(2-fluor-4-methylfenyl)pyridin
Způsobem popsanýmv příkladu 141D se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 73 %) ve formě pevné látky o nízké teplotě tání.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,37 (s, 3H), 6,96 (d, J = 8, 1H) ,
7,04 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 1, 8, 1H), 7,8-8,0 (m, 7H) .
153 _ · · · · · · · ♦ · · · · · ···· · · ·· ···
APCI MS (%): 333 (rodičovský + 1, 100).
E. 2-Ftalimido-6-(2-fluor-4-brommethylfenyl)pyridin
Způsobem popsaným v příkladu 14IE se vyrobí surový produkt (výtěžek 62 %), kterého se použije přímo v následujícím stupni.
APCI MS (%): 411/413 (rodičovský + 1, 45/42), zbývající píky vlivem nečistot
F. 2-Ftalimido-6-[2-fluor-4-(N-cyklohexyl-N-methylaminomethyl]fenyl)pyridin
Způsobem popsaným v příkladu 141F se vyrobí slouče nina uvedená v nadpisu (výtěžek 8 %) ve formě oleje.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,22 (m, 6H), 1,6-1,8 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,45 (m, ÍH), 3,62 (s, 2H), 7,19 (d, J = 7, ÍH),
7,35 (dd, J = 1, 8, ÍH), 7,8-8,0 (m, 8H).
APCI MS (%): 444 (rodičovský + 1, 100).
G. 6—{4—[(Cyklohexylmethylamino)methyl]-2-fluorfenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 141G se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 57 %) ve formě oleje, která se převede na hydrochloridovou sůl.
^H-NMR (hydrochloridová sůl CD3OD, δ): 1,16-1,48 (m,
7H), 1,57-1,77 (m, 3H), +,89-2,05 (m, 2H), 2,09-2,22 (m,
2H), 2,76 (s, 2H), 7,05 (d, J = 8, ÍH), 7,16 (s, J = 8,
ÍH), 7,58-7,66 (m, 2H), 7,83 (t, J = 8, ÍH), 7,99 (t, J =
8, ÍH).
APCI MS (%): 314 (rodičovský + 1, 100).
Příklad 145 • · · · · ·
• · · ·
154
6- [ 4-((N-Fenethyl-N-methyl)aminomethyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 133D se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 57 %) ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání nad 250°C.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,30 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,51 (bs, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 7,08 (d, J = 7, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,48 (t, J = 8, 1H), 7,87 (m, 2H).
13C-NMR (CD3OD, δ): 33,8, 42,2, 59,1, 61,85, 107,0, 110,7, 125,9, 126,7, 128,3, 128,7, 129,2, 138,3, 138,4, 139,3, 140,4, 156,0, 158,3.
MS (%): 318 (rodičovský + 1, 100).
Příklad 146
6-{4-[2-(4-(Isochinolin-l-yl)piperazin-l-yl)ethyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití N-iso chinolin-l-ylpiperazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu v 30% výtěžku.
^H-NMR (CDC13, δ): 2,63 (m, 2H) , 2,75 (bs, 4H) , 2,85 (m, 2H), 3,38 (bs, 4H), 5,95 (bs, 2H), 6,39 (d, J = 8, 1H),
7,02 (d, J = 7, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,39 (d, J = 4, 1H),
7,45 (t, J = 8, 1H), 7,60 (t, J = 6, 1H), 7,71 (t, J = 6, 1H), 7,89 (m, 3H), 8,09 (m, 2H).
MS (%): 410 (rodičovský + 1, 100), 216 (38), 145 (45).
Analýza (po konverzi na hydrochloridovou sůl) vypočteno pro C2gH27N5.4HCl.2H2O: C 52,79, H 5,92, N 11,83. nalezeno: C 53,11, H 6,06, N 11,53.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 6-Fenylpyridyl-2-aminové deriváty obecného vzorce
    R1
    R
    Z (i) kde
    R1 a R2
    R1 a R2 představuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, tetrahydronaftylskupinu nebo aralkylskupinu, v níž arylová část představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a tetrahydronaftylskupina a arylová část uvedené arylalkylskupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, nitroskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo dohromady, spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří piperazinový, piperidinový nebo pyrrolidinový kruh nebo azabicyklický zbytek obsahující 6 až 14 kruhových členů, z nichž 1 až 3 jsou dusíky a zbytek jsou uhlíky, uvedený piperazinový, piperidinový nebo pyrrolidinový kruh je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty, přednostně 0 až 2 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6
    00 0000 00 00
    0 0 0 0 0 0 0
    0 0 000 0 0 0 0
    0 0 00 000 000
    0 0 0 0 0
    00 000 00 ··
    156
    0 0 00 • 0 0
    0 *00 0 0
    0 0 0000 00 atomy uhlíku, (dialkyl)aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, fenylsubstituovaného 5- nebo 6-členného heterocyklického zbytku obsahujícího 1 až 4 kruhové dusíky, benzoylskupiny, benzoylmethylskupiny, benzylkarbonylskupiny, fenylaminokarbonylskupiny, fenylethýlskupiny a fenoxykarbonylskupiny, přičemž fenylové části kteréhokoliv z výše uvedených substituentu jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, trifluormethy1skupiny a trifluormethoxyskupiny;
    n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
    m představuje číslo 0, 1 nebo 2;
    R8 a R9 každý nezávisle představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkýlové části, jejíž arylovou částí je fenylskupina nebo naftylskupina; allylskupinu nebo fenylallylskupinu?
    X a Y představuje každý nezávisle methylskupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu nebo vodík; a r10 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    přičemž, R8 chybí, když n představuje číslo 0 a R9 chybí, když m představuje číslo 0;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    - 157 • · φ φ ··· φ φ · φφφ φφ φ φ φφ • · ·φ · ·
  2. 2. 6-Fenylpyridyl-2-aminové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde NR-^-R2 představuje popřípadě substituovaný piperidinový, piperazinový nebo pyrrolidinový kruh nebo jeden z následujících kruhů: R3 a R4 představuje každý vodík, alkylskupinu, arylskupinu, acylskupinu, aroylskupinu, karbamoylskupinu, alkoxykarbonylskupinu; a R5 představuje atom vodíku, alkylskupinu, arylskupinu nebo arylalkylskupinu.
  3. 3. 6-Fenylpyridyl-2-aminové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde NR^-R2 představuje 4-fenoxykarbonylpiperazin-l-ylskupinu;
  4. 4-( 4-f luorf enylacetyl )piperazin-l-ylskupinu;
    4-fenylethylpiperazin-l-ylskupinu;
    4-fenoxymethylkarbonylpiperazin-l-ylskupinu;
    4-fenylaminokarbonylpiperazin-l-ylskupinu;
    4-benzoylmethylpiperazin-l-ylskupinu; nebo
    4-benzylkarbonylpiperazin-l-ylskupinu;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    4. 6-Fenylpyridyl-2-aminové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde NR1R2 představuje skupinu obecného vzorce kde NR3R4 představuje skupinu NH2; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  5. 5. 6-Fenylpyridyl-2-aminové deriváty podle nároku
    1 obecného vzorce I, kde NR^R2 představuje skupinu obecného vzorce
    99 9999 99 99
    9 9 9 9 9 9
    9999 9 99 9
    9 9 « 999 999
    9 9 9 9
    99 9·· ·· 9· ·· 99
    9 9 9 . 9
    Ί CQ _ * *·· *
    IDo 9 9 999
    9 9 9 9
    9999 99 kde R5 představuje aralkylskupinu a R6 představuje (4-fluor) fenylacetylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  6. 6. 6-Fenylpyridyl-2-aminový derivát podle nároku 1, kterým je
    1-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}piperazin-1-yl)ethanon;
    1-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}piperazin-1-y1)-2-methoxyethanon;
    1-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-2-fenoxyethanon;
    159
    00 0·
    0 0 0
    0 000 0 0 0
    0 0 0
    0000 00
    00 0000 00 ··
    0 0 0 0 0 0 0
    0 0 000 0 0 0 ·
    0 0 00 000000 0 0 0 0 0
    00 000 00 ·· (4-(2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}piperazin-1-yl)cyklopentylmethanon;
    1- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-2-fenylethanon;
    3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-ylfenyl]ethyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-ylamin ;
    2- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-1-fenylethanon;
    1- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethylIpiperazin-1-yl)-2-(4-fluorfenyl)ethanon;
    6-{4-[2-(4-fenethylpiperazin-l-yl)ethyl]fenyl}pyridin-2-ylamin;
    2- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-1-fenylethanol;
    {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}-(3-oxa-9-azabicyklo[3.3.1]non-7-yl)amin;
    6-(4-{2-[4-(2-amino-2-fenylethyl)piperazin-l-yl]ethyl}fenyl)pyridin-2-ylamin;
    6-{4-[2-(4-amino-2,6-dimethylpiperidin-l-yl)ethyl]fenyl}pyridin-2-ylamin;
    6-{4-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethyl]fenyl}pyridin-2ylamin;
    (3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-y1)dimethylamin;
    6-[4-(2-aminoethyl)fenyl]pyridin-2-ylamin;
    6-{4-[2-(8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)ethyl]fenyl}pyridin-2ylamin;
    6-{4-[2-(4-isobutylpiperazin-l-yl)ethyl]fenyl}pyridin-2-ylamin;
    p-tolylamid 4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}piperazin-l-karboxylové kyseliny;
    6-(4-{2-[4-(3-fenylpropyl)piperazin-l-yl]ethyl}fenyl)pyridin-2-ylamin;
    1-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl}piperazin-lyl)-2-(4-chlorofenyl)ethanon;
    160 φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φφφφ φφ
    ΦΦ φφφφ • · φ φφφ φ
    φ φ φ φ φ φφ φφ φφ • φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ
    8- { 2- [ 4- (6-aminopyridin-2-yl) fenyl ] ethyl} -3-benzyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-2,4-dion;
    N-(l-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl) fenyl ] ethyl}pyrrolidin-3-yl)-2-(4-fluorofenyl)acetamid;
    8- {2- [ 4- (6-aminopyridin-2-yl) fenyl ] ethyl } -8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylamin;
    3-{2-[4-( 6-aminopyridin-2-yl) fenyl ] ethyl }-3-azabicyklo[3.2.1.]okt-8-ylamin;
    2-amino-l-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ethyl} piperazin-l-yl)-3-fenylpropan-l-on;
    6- {4- [ 2- (4-aminopiperidin-l-yl) ethyl ] f enyl }pyridin-2ylamin;
    6- {4- [ 2- (4-benzhydrylpiperazin-l-yl) ethyl ] f enyl }pyridin-2-ylamin nebo
    6- { 4- [ 2- ( 4-benzhydrylpiperidin-l-yl) ethyl ] fenyl}pyridin-2-ylamin.
  7. 7. Farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby, mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfusní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená sklerosa, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, Alzheimeróva choroba, návyk a závislost na chemických látkách, emese, epilepsie, úzkost, psychosy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, osteoarthritis, rheumatoidní arthritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopathie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neuropathie, diabetická nefropathie a rakovina u savců, vyznačuj ící se t í m , že zahrnuje 6-fenylpyridyl-2-aminový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky
    - 161 •ft ftftftft ·· ·· • ftft ftftftft ft ftftftft · ftft · • · ftft ftftft··· • ftft ftft • ft ftftft ·· ftft vhodnou sůl v množství účinném pro léčbu nebo prevenci takového stavu, a farmaceuticky vhodný nosič.
  8. 8. Způsob léčby nebo prevence stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby, mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfusní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená sklerosa, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislost na chemických látkách, emese, epilepsie, úzkost, psychosy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, osteoarthritis, rheumatoidní arthritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopathie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace mak uly, diabetická neuropathie, diabetická nefropathie a rakovina u savců, vyznačující se tím, že se savci podá 6-fenylpyridyl-2-aminový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro léčbu nebo prevenci takového stavu.
  9. 9. Farmaceutická kompozice pro inhibici synthasy oxidu dusnatého (NOS) u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje 6-fenylpyridyl-2-aminový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro inhibici NOS a farmaceuticky vhodný nosič.
  10. 10. Způsob inhibice NOS u savců, vyznačující se tím, že se takovému savci podává 6-fenyÍpyridyl-2-aminový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro inhibici NOS.
    ···
    162 • · ft··· ftft ·· • · · ftftftft • ftftftft ft ftft · ft· ftftft · ·· ······ *“*····· · · · ···· ·· ftft ftftft ftft ftft
  11. 11. Farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby, mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfusní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená sklerosa, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislost na chemických látkách, emese, epilepsie, úzkost, psychosy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, osteoarthritis, rheumatoidní arthritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopathie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neuropathie, diabetická nefropa thie a rakovina u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje 6-fenylpyridyl-2-aminový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro inhibici NOS a farmaceuticky vhodný nosič.
  12. 12. Způsob léčby nebo prevence stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby, mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfusní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená sklerosa, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislost na chemických látkách, emese, epilepsie, úzkost, psychosy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, osteoarthritis, rheumatoidní arthritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopathie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace mak uly, diabetická neuropathie, diabetická nefropathie a rakovina u savců, vyznačující se tím, že se ·<
    • · • · • · · • ·
    - 163 • · · • ♦ · *· • · · · · • · · • · · · « savci podá 6-fenylpyridyl-2-aminový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro inhibicí NOS.
CZ19982614A 1996-03-29 1997-02-17 6-Fenylpyridyl-2-aminové deriváty, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi CZ291647B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1434396P 1996-03-29 1996-03-29
PCT/IB1997/000132 WO1997036871A1 (en) 1996-03-29 1997-02-17 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ261498A3 true CZ261498A3 (cs) 1999-08-11
CZ291647B6 CZ291647B6 (cs) 2003-04-16

Family

ID=21764907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19982614A CZ291647B6 (cs) 1996-03-29 1997-02-17 6-Fenylpyridyl-2-aminové deriváty, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi

Country Status (43)

Country Link
US (2) US6235747B1 (cs)
EP (2) EP0891332B1 (cs)
JP (1) JP3455229B2 (cs)
KR (1) KR100313641B1 (cs)
CN (2) CN1546470A (cs)
AP (1) AP677A (cs)
AR (1) AR006391A1 (cs)
AT (1) ATE261942T1 (cs)
AU (1) AU729129B2 (cs)
BG (1) BG64310B1 (cs)
BR (1) BR9708386A (cs)
CA (1) CA2250372C (cs)
CO (1) CO4650042A1 (cs)
CZ (1) CZ291647B6 (cs)
DE (1) DE69728138T2 (cs)
DK (1) DK0891332T3 (cs)
DZ (1) DZ2197A1 (cs)
EA (1) EA002270B1 (cs)
ES (1) ES2214604T3 (cs)
GT (1) GT199700033A (cs)
HR (1) HRP970174B1 (cs)
HU (1) HUP9902455A3 (cs)
ID (1) ID17116A (cs)
IL (1) IL125811A (cs)
IS (1) IS4823A (cs)
MA (1) MA26424A1 (cs)
MY (1) MY118283A (cs)
NO (1) NO312460B1 (cs)
NZ (2) NZ326874A (cs)
OA (1) OA10873A (cs)
PE (1) PE55098A1 (cs)
PL (1) PL329195A1 (cs)
PT (1) PT891332E (cs)
SI (1) SI0891332T1 (cs)
SK (1) SK113998A3 (cs)
TN (1) TNSN97055A1 (cs)
TR (1) TR199801930T2 (cs)
TW (1) TW438793B (cs)
UA (1) UA49006C2 (cs)
UY (1) UY24503A1 (cs)
WO (1) WO1997036871A1 (cs)
YU (1) YU12097A (cs)
ZA (1) ZA972689B (cs)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE261942T1 (de) * 1996-03-29 2004-04-15 Pfizer 6-phenylpyridinderivate
HN1997000027A (es) 1996-12-06 1997-06-05 Pfizer Prod Inc Derivados de 6-fenil piridil - 2 amina
CN1523015A (zh) * 1997-02-10 2004-08-25 �Ʒ� 2-氨基-6-(2-取代的-4-苯氧基)取代的吡啶类化合物
US20010049379A1 (en) 1997-08-27 2001-12-06 Lowe John Adams 2-aminopyridines containing fused ring substituents
HN1998000118A (es) 1997-08-27 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2 - aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados.
HN1998000125A (es) * 1997-08-28 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2-aminopiridinas con sustituyentes alcoxi ramificados
DE19806348A1 (de) * 1998-02-12 1999-08-19 Schering Ag 3,4-Dihydrochinolin-Derivate und ihre Verwendung in Arzneimitteln
HRP20000825A2 (en) * 1998-06-03 2001-12-31 Pfizer Prod Inc 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nitric oxide synthase inhibitors
AR019190A1 (es) * 1998-07-08 2001-12-26 Sod Conseils Rech Applic Derivados de 2-aminopiridinas, productos intermedios para su preparacion, medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para preparar medicamentos
CA2340200A1 (en) * 1998-08-11 2000-02-24 John Adams Lowe Iii New pharmaceutical uses for nos inhibitors
DE19845830A1 (de) * 1998-09-24 2000-03-30 Schering Ag Aminoalkyl-3,4-dihydrochinolin-Derivate und ihre Verwendung in Arzneimitteln
US7115557B2 (en) 1998-09-25 2006-10-03 Sciaticon Ab Use of certain drugs for treating nerve root injury
SE9803710L (sv) 1998-09-25 2000-03-26 A & Science Invest Ab Användning av vissa substanser för behandling av nervrotsskador
SE9803518D0 (sv) * 1998-10-15 1998-10-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
CA2350443A1 (en) 1998-11-13 2000-05-25 Schering Aktiengesellschaft Fluorinated 3,4-dihydroquinoline derivatives used as nos inhibitors
PE20001420A1 (es) * 1998-12-23 2000-12-18 Pfizer Moduladores de ccr5
SE1035115T5 (sv) 1999-02-24 2015-08-04 Hoffmann La Roche 4-fenylpyridin-derivat och deras anvaendning som NK-1 receptor-antagonister
BR0008569A (pt) 1999-02-25 2002-01-22 Pfizer Prod Inc 2-aminopiridinas contendo anéis fundidos como substituintes
US6344358B1 (en) * 1999-05-28 2002-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for expression of long-term potentiation of synaptic transmission comprising compound having brain somatostatin activation property
SE9904765D0 (sv) 1999-12-23 1999-12-23 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
IL145209A0 (en) 2000-09-06 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury
US6777421B2 (en) * 2001-04-10 2004-08-17 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 1,3,8-Triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of ORL-1 receptor mediated disorders
US20030232739A1 (en) * 2001-08-15 2003-12-18 Pfizer Inc. Pharmaceutical combinations comprising a NOS inhibitor and an NMDA receptor antagonist
US20030045449A1 (en) * 2001-08-15 2003-03-06 Pfizer, Inc. Pharmaceutical combinations for the treatment of neurodegenerative diseases
US6514960B1 (en) 2001-08-27 2003-02-04 Hedonist Biochemical Technologies Co., Ltd. Use of bismuth subgallate in inhibition of production of nitric oxide synthase
DOP2002000467A (es) * 2001-10-10 2003-04-15 Pfizer Prod Inc 2-amino-6 (fenilo sustituido en las posiciones 2,4,5)-piridinas
US20040077853A1 (en) * 2001-10-10 2004-04-22 Pfizer Inc. 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines
US6803470B2 (en) 2001-10-10 2004-10-12 Pfizer Inc 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines
CA2484797A1 (en) * 2002-05-06 2003-11-13 Washington University Methods of treatment of glaucoma and other conditions mediated by nos-2 expression via inhibition of the egfr pathway
GB0218326D0 (en) * 2002-08-07 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1601674B1 (en) 2002-09-09 2012-08-08 Janssen Pharmaceutica NV Hydroxyalkyl substituted 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of ORL-1 receptor mediated disorders
ATE400553T1 (de) * 2002-12-10 2008-07-15 Ranbaxy Lab Ltd 3,6-disubstituierte azabicyclo 3.1.0 - hexanderivative als antagonisten des muscarinrezeptors
TWI280239B (en) 2003-07-15 2007-05-01 Hoffmann La Roche Process for preparation of pyridine derivatives
WO2005007627A1 (ja) * 2003-07-18 2005-01-27 Nihon Nohyaku Co., Ltd. フェニルピリジン誘導体、その中間体及びこれを有効成分とする除草剤
UA86037C2 (ru) * 2003-10-14 2009-03-25 Пфайзер Продактс Инк. Бициклические [3.1.0] производные, как ингибиторы переносчика глицина
SG160342A1 (en) * 2005-02-21 2010-04-29 Proximagen Ltd Inhibition or treatment of dyskinesia
EP1884237B1 (en) * 2005-05-17 2010-12-08 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Amidino derivatives for use in the prevention or treatment of glaucoma
ES2361932T3 (es) * 2005-05-17 2011-06-24 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibidor de angiogénesis que contiene un derivado de amina como ingrediente activo.
DK1928427T3 (da) 2005-09-23 2010-03-08 Hoffmann La Roche Hidtil ukendt dosisformulering
EP2027087A2 (en) * 2006-05-18 2009-02-25 MannKind Corporation Intracellular kinase inhibitors
EP2102206B1 (en) 2006-11-28 2015-04-08 Janssen Pharmaceutica NV Salts of 3-(3-amino-2-(r)-hydroxy-propyl)-1-(4-fluoro-phenyl)-8-(8-methyl-naphthalen-1-ylmethyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one
EP2150552B1 (en) 2007-04-09 2013-01-02 Janssen Pharmaceutica NV 1,3,8-trisubstituted-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one derivatives as ligands of the orl-i receptor for the treatment of anxiety and depression
JP5702149B2 (ja) * 2007-12-07 2015-04-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ シクロアルキルカルボキサミドピリジン安息香酸を生成するためのプロセス
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
EP2621902B1 (en) 2010-09-28 2017-04-12 Panacea Biotec Ltd 3-azabicyclo[3.1.0]hexane compounds useful for the treatment of cns disorders
US20130281702A1 (en) * 2012-04-24 2013-10-24 Jonathan P. Pease Methods For Preparing Fentanyl And Fentanyl Intermediates
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING SCHIZOPHRENIA
KR101612179B1 (ko) * 2013-04-19 2016-04-12 영남대학교 산학협력단 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물
US10759791B2 (en) * 2014-11-04 2020-09-01 Northwestern University Mammalian and bacterial nitric oxide synthase inhibitors
JP7086942B2 (ja) * 2016-09-12 2022-06-20 インテグラル ヘルス， インコーポレイテッド Ｇｐｒ１２０モジュレーターとして有用な単環式化合物
CN110121343B (zh) 2016-09-12 2023-11-03 整体健康 用作gpr120调节剂的双环化合物
JP7092784B2 (ja) 2017-02-28 2022-06-28 モーフィック セラピューティック，インコーポレイテッド αｖβ６インテグリン阻害剤
EP3589285A4 (en) 2017-02-28 2020-08-12 Morphic Therapeutic, Inc. INHIBITORS OF INTEGRIN (ALPHA-V) (BETA-6)
CR20210109A (es) 2018-08-29 2021-06-24 Morphic Therapeutic Inc INHIBICIÓN DE LA INTEGRINA av ß6
US12213973B2 (en) 2021-10-18 2025-02-04 Northwestern University Bacterial nitric oxide synthase inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK40192D0 (da) * 1992-03-26 1992-03-26 Neurosearch As Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DE4241801A1 (de) * 1992-12-11 1994-06-16 Bernhard Icking Vorrichtung zum Aufschluß von stärke- und/oder zuckerhaltigen Rohstoffen
WO1994014780A1 (en) * 1992-12-18 1994-07-07 The Wellcome Foundation Limited Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors
AU688811B2 (en) * 1993-10-21 1998-03-19 G.D. Searle & Co. Amidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US5629322A (en) * 1994-11-15 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase
WO1996018616A1 (en) * 1994-12-12 1996-06-20 Merck & Co., Inc. Substituted 2-aminopyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
ATE261942T1 (de) * 1996-03-29 2004-04-15 Pfizer 6-phenylpyridinderivate
HN1997000027A (es) * 1996-12-06 1997-06-05 Pfizer Prod Inc Derivados de 6-fenil piridil - 2 amina

Also Published As

Publication number Publication date
ES2214604T3 (es) 2004-09-16
AU1554897A (en) 1997-10-22
YU12097A (en) 1999-11-22
TNSN97055A1 (fr) 2005-03-15
AP677A (en) 1998-09-25
DK0891332T3 (da) 2004-07-05
AU729129B2 (en) 2001-01-25
JP3455229B2 (ja) 2003-10-14
NO312460B1 (no) 2002-05-13
CN1215391A (zh) 1999-04-28
US6465491B2 (en) 2002-10-15
PE55098A1 (es) 1998-10-07
SI0891332T1 (en) 2004-06-30
NO984516D0 (no) 1998-09-28
CN1546470A (zh) 2004-11-17
EP0891332A1 (en) 1999-01-20
WO1997036871A1 (en) 1997-10-09
PL329195A1 (en) 1999-03-15
IL125811A0 (en) 1999-04-11
GT199700033A (es) 1998-09-10
KR100313641B1 (ko) 2002-02-19
ATE261942T1 (de) 2004-04-15
HUP9902455A3 (en) 2000-06-28
UY24503A1 (es) 2000-09-29
HK1018780A1 (en) 2000-01-07
US20010034348A1 (en) 2001-10-25
MA26424A1 (fr) 2004-12-20
NO984516L (no) 1998-09-28
ZA972689B (en) 1998-09-28
TR199801930T2 (xx) 1998-12-21
EA199800772A1 (ru) 1999-04-29
US6235747B1 (en) 2001-05-22
EP1471055A1 (en) 2004-10-27
UA49006C2 (uk) 2002-09-16
DE69728138T2 (de) 2004-09-16
DE69728138D1 (de) 2004-04-22
BR9708386A (pt) 1999-08-03
OA10873A (en) 2001-09-27
HUP9902455A2 (hu) 1999-11-29
CA2250372C (en) 2005-06-21
SK113998A3 (en) 2001-05-10
TW438793B (en) 2001-06-07
AR006391A1 (es) 1999-08-25
EP0891332B1 (en) 2004-03-17
AP9700954A0 (en) 1997-04-30
DZ2197A1 (fr) 2002-12-02
BG102872A (en) 1999-11-30
CA2250372A1 (en) 1997-10-09
IL125811A (en) 2003-01-12
PT891332E (pt) 2004-07-30
HRP970174A2 (en) 2000-12-31
CO4650042A1 (es) 1998-09-03
EA002270B1 (ru) 2002-02-28
MY118283A (en) 2004-09-30
BG64310B1 (bg) 2004-09-30
NZ326874A (en) 2000-01-28
JPH11510513A (ja) 1999-09-14
CN1168719C (zh) 2004-09-29
KR20000005127A (ko) 2000-01-25
IS4823A (is) 1998-08-13
NZ500927A (en) 2004-11-26
ID17116A (id) 1997-12-04
CZ291647B6 (cs) 2003-04-16
HRP970174B1 (en) 2002-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ261498A3 (cs) 6-fenylpyridyl-2-aminové deriváty, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsoby léčení
SK70899A3 (en) 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives useful as nos inhibitors
WO2010052448A2 (en) Fused pyrazine derivatives as kinase inhibitors
SK1402000A3 (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nos inhibitors
US20090170903A1 (en) Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors
EP1155000B1 (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents
EP0612730A1 (en) O-aryl ethers of morphinans
DE602004004550T2 (de) Substituierte heterocyclische verbindungen und anwendungsverfahren
AP1208A (en) 2-Aminopyridines containing fused ring substituents
JP2011508758A (ja) Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−α］ピリジン−２−カルボキサミド誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途
US20010049379A1 (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050217