JP5702149B2 - シクロアルキルカルボキサミドピリジン安息香酸を生成するためのプロセス - Google Patents
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Description
本出願は、米国特許法§119の下、2007年12月7日に出願された米国仮特許出願第61/012,181号、および2008年10月30日に出願された同第61/109,573号の利益を主張し、この両出願の全内容は、本明細書中で参考として援用される。
本発明は、嚢胞性線維症などのCFTR媒介性疾患の治療に有用である化合物の調製プロセスに関する。
CFTRは、吸収及び分泌上皮細胞を含めて、種々の細胞タイプにおいて発現されるcAMP/ATP媒介性陰イオンチャネルであり、膜を横切る陰イオンの流れ、並びに他のイオンチャネル及びタンパク質の活性を調節する。上皮細胞では、CFTRの正常な機能は、呼吸器及び消化器組織を含めて、体全体にわたる電解質輸送の維持に重要である。CFTRは、膜貫通領域の縦列反復で構成されるタンパク質をコードする、約1480個のアミノ酸で構成され、膜貫通領域の各々が6回膜貫通ヘリックスとヌクレオチド結合領域を含む。2つの膜貫通領域は、チャネル活性及び細胞内輸送を調節する複数のリン酸化部位を有する大きな極性調節(R)領域によって連結される。
本明細書に記載のように、本発明は、嚢胞性線維症の治療に有用であるCFTR修正物質を調製するプロセスを提供する。かかる化合物としては、以下の構造を有する3−(6−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−3−メチルピリジン−2−イル)安息香酸(以下「化合物1」)が挙げられる。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
化合物1を調製するプロセスであって、
i)2−ブロモ−3−メチルピリジン(化合物2)及び3−(t−ブトキシカルボニル)フェニルボロン酸(化合物3)を提供するステップと、
ii)水、第1の有機溶媒、第1の塩基及び遷移金属触媒を含む二相混合物中で化合物2と化合物3をクロスカップリングさせて、化合物4を生成するステップと、
iii)化合物4を酸化して化合物5を生成するステップと、
iv)アミン基をピリジル部分の6位に付加して、化合物6を生成するステップと、
v)第2の有機溶媒中で第2の塩基の存在下で化合物6を化合物7
と反応させて、化合物8
を生成するステップと、
vi)水、第3の有機溶媒及び第1の酸を含む二相混合物中で化合物8を脱エステル化して、化合物9を生成するステップと、
vii)化合物9を適切な溶媒中で有効時間スラリー化又は溶解して、化合物1を生成するステップと
を含む、プロセス。
(項目2)
前記第1の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、項目1に記載のプロセス。
(項目3)
前記第1の有機溶媒がトルエンである、項目1に記載のプロセス。
(項目4)
前記第1の有機溶媒がプロトン性溶媒である、項目1に記載のプロセス。
(項目5)
前記第1の有機溶媒がメタノール、エタノール又はイソプロパノールから選択される、項目1に記載のプロセス。
(項目6)
前記第1の塩基が無機塩基である、項目1に記載のプロセス。
(項目7)
前記第1の塩基が炭酸カリウムである、項目1に記載のプロセス。
(項目8)
前記遷移金属触媒がパラジウム系触媒である、項目1に記載のプロセス。
(項目9)
前記パラジウム系触媒がPd(dppf)Cl 2 である、項目1に記載のプロセス。
(項目10)
前記クロスカップリング反応が60℃から100℃で行われる、項目1に記載のプロセス。
(項目11)
前記酸化反応が過酸化物を使用して行われる、項目1に記載のプロセス。
(項目12)
前記酸化反応が過酢酸を使用して行われる、項目1に記載のプロセス。
(項目13)
前記酸化反応が酸無水物の存在下で行われる、項目1に記載のプロセス。
(項目14)
前記酸化反応が無水フタル酸の存在下で行われる、項目1に記載のプロセス。
(項目15)
前記酸化反応が25℃から65℃で行われる、項目1に記載のプロセス。
(項目16)
前記アミノ化反応がスルホニル化合物の存在下で行われる、項目1に記載のプロセス。
(項目17)
前記アミノ化反応がメタンスルホン酸無水物の存在下で行われる、項目1に記載のプロセス。
(項目18)
前記アミノ化反応に使用されるアミノ化試薬がアルコールアミンである、項目1に記載のプロセス。
(項目19)
前記アミノ化反応に使用されるアミノ化試薬がエタノールアミンである、項目1に記載のプロセス。
(項目20)
前記第2の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、項目1に記載のプロセス。
(項目21)
前記第2の有機溶媒がトルエンである、項目1に記載のプロセス。
(項目22)
前記第2の塩基が有機塩基である、項目1に記載のプロセス。
(項目23)
前記第2の塩基がトリエチルアミンである、項目1に記載のプロセス。
(項目24)
化合物6と化合物7の前記反応がアミン触媒の存在下で行われる、項目1に記載のプロセス。
(項目25)
化合物6と化合物7の前記反応が触媒量のジメチルアミノピリジンの存在下で行われる、項目1に記載のプロセス。
(項目26)
前記第3の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、項目1に記載のプロセス。
(項目27)
前記第3の有機溶媒がアセトニトリルである、項目1に記載のプロセス。
(項目28)
前記第1の酸が無機酸である、項目1に記載のプロセス。
(項目29)
前記第1の酸が塩酸である、項目1に記載のプロセス。
(項目30)
前記脱エステル化反応が20℃から60℃で行われる、項目1に記載のプロセス。
(項目31)
前記適切な溶媒が水又は50%メタノール/水混合物から選択される、項目1に記載のプロセス。
(項目32)
前記適切な溶媒が水である、項目1に記載のプロセス。
(項目33)
前記有効時間が2から24時間である、項目1に記載のプロセス。
(項目34)
化合物1の前記スラリーをろ過するステップ、又は化合物1の前記溶液を濃縮して、再結晶させ、再結晶した化合物1をろ過するステップを更に含む、項目1に記載のプロセス。
(項目35)
化合物1を調製するプロセスであって、
i)第2の有機溶媒中で第2の塩基の存在下で化合物6
を化合物7
と反応させて、化合物8
を生成するステップと、
ii)水、第3の有機溶媒及び第1の酸を含む二相混合物中で化合物8を脱エステル化して、化合物9を生成するステップと、
iii)化合物9を適切な溶媒中で有効時間スラリー化又は溶解して、化合物1を生成するステップと
を含む、プロセス。
(項目36)
式1の化合物を調製するプロセスであって、
ia)第2の有機溶媒中で第2の塩基の存在下で式6aの化合物
(式中、
Rは、H、C 1〜6 脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
R 1 は−R J 、−OR J 、−N(R J ) 2 、−NO 2 、ハロゲン、−CN、−C 1〜4 ハロアルキル、−C 1〜4 ハロアルコキシ、−C(O)N(R J ) 2 、−NR J C(O)R J 、−SOR J 、−SO 2 R J 、−SO 2 N(R J ) 2 、−NR J SO 2 R J 、−COR J 、−CO 2 R J 、−NR J SO 2 N(R J ) 2 、−COCOR J から独立に選択され、
R J は水素又はC 1〜6 脂肪族であり、
oは0以上3以下の整数であり、
pは0以上5以下の整数である。)
を式7aの化合物
(式中、
Aは、縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環であり、
R 1 は−R J 、−OR J 、−N(R J ) 2 、−NO 2 、ハロゲン、−CN、−C 1〜4 ハロアルキル、−C 1〜4 ハロアルコキシ、−C(O)N(R J ) 2 、−NR J C(O)R J 、−SOR J 、−SO 2 R J 、−SO 2 N(R J ) 2 、−NR J SO 2 R J 、−COR J 、−CO 2 R J 、−NR J SO 2 N(R J ) 2 、−COCOR J から独立に選択され、
R J は水素又はC 1〜6 脂肪族であり、
mは0以上3以下の整数であり、
nは1以上4以下の整数であり、
Xはハロ又はOHである。)
と反応させるステップ
を含む、プロセス。
(項目37)
前記第2の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、項目36に記載のプロセス。
(項目38)
前記第2の有機溶媒がトルエンである、項目36に記載のプロセス。
(項目39)
前記第2の塩基が有機塩基である、項目36に記載のプロセス。
(項目40)
前記第2の塩基がトリエチルアミンである、項目36に記載のプロセス。
(項目41)
化合物6aと化合物7aの反応がアミン触媒の存在下で行われる、項目36に記載のプロセス。
(項目42)
化合物6aと化合物7aの反応が触媒量のジメチルアミノピリジンの存在下で行われる、項目36に記載のプロセス。
(項目43)
式1中のフェニル環上のR 1 がエステルであるときに、前記プロセスが、水、第3の有機溶媒及び第1の酸を含む二相混合物中で式1の前記化合物を脱エステル化して酸性塩を生成することを更に含む、項目36に記載のプロセス。
(項目44)
前記第3の有機溶媒がアセトニトリルである、項目43に記載のプロセス。
(項目45)
前記第1の酸が無機酸である、項目43に記載のプロセス。
(項目46)
前記第1の酸が塩酸である、項目43に記載のプロセス。
(項目47)
前記脱エステル化反応が20℃から60℃で行われる、項目43に記載のプロセス。
(項目48)
前記酸性塩が、前記酸性塩を適切な溶媒中に有効時間スラリー化又は溶解させることによって遊離型、形態Iに転化される、項目43に記載のプロセス。
(項目49)
前記適切な溶媒が水又は50%メタノール/水混合物から選択される、項目48に記載のプロセス。
(項目50)
前記適切な溶媒が水である、項目48に記載のプロセス。
(項目51)
前記有効時間が2から24時間である、項目48に記載のプロセス。
(項目52)
形態Iの式1の前記化合物の前記スラリーをろ過するステップ、又は形態Iの式1の前記化合物の前記溶液を濃縮して、再結晶させ、再結晶した形態Iの式1の化合物をろ過するステップを更に含む、項目48に記載のプロセス。
(項目53)
式6aの化合物を調製するプロセスであって、
(式中、
Rは、H、C 1〜6 脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
R 1 は−R J 、−OR J 、−N(R J ) 2 、−NO 2 、ハロゲン、−CN、−C 1〜4 ハロアルキル、−C 1〜4 ハロアルコキシ、−C(O)N(R J ) 2 、−NR J C(O)R J 、−SOR J 、−SO 2 R J 、−SO 2 N(R J ) 2 、−NR J SO 2 R J 、−COR J 、−CO 2 R J 、−NR J SO 2 N(R J ) 2 、−COCOR J から独立に選択され、
R J は水素又はC 1〜6 脂肪族であり、
oは0以上3以下の整数であり、
pは0以上5以下の整数である。)
ib)化合物2a及び化合物3aを提供するステップと、
(式中、
R 1 は−R J 、−OR J 、−N(R J ) 2 、−NO 2 、ハロゲン、−CN、−C 1〜4 ハロアルキル、−C 1〜4 ハロアルコキシ、−C(O)N(R J ) 2 、−NR J C(O)R J 、−SOR J 、−SO 2 R J 、−SO 2 N(R J ) 2 、−NR J SO 2 R J 、−COR J 、−CO 2 R J 、−NR J SO 2 N(R J ) 2 、−COCOR J から独立に選択され、
R J は水素又はC 1〜6 脂肪族であり、
oは0以上4以下の整数であり、
pは0以上5以下の整数である。)
iib)水、第1の有機溶媒、第1の塩基及び遷移金属触媒を含む二相混合物中で化合物2aと化合物3aをクロスカップリングさせて、化合物4aを生成するステップと、
(式中、R 1 、o及びpは、化合物2a及び3aに対して上で定義されたとおりである。)
iiib)化合物4aを酸化して化合物5aを生成するステップと、
(式中、R 1 、o及びpは、化合物2a及び3aに対して上で定義されたとおりである。)
ivb)アミン基をピリジル部分の6位に付加して、化合物6a
(式中、
Rは、H、C 1〜6 脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
R 1 、o及びpは、化合物2a及び3aに対して上で定義されたとおりである。)
を生成するステップと
を含む、プロセス。
(項目54)
前記第1の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、項目53に記載のプロセス。
(項目55)
前記第1の有機溶媒がトルエンである、項目53に記載のプロセス。
(項目56)
前記第1の有機溶媒がプロトン性溶媒である、項目53に記載のプロセス。
(項目57)
前記第1の塩基が無機塩基である、項目53に記載のプロセス。
(項目58)
前記第1の塩基が炭酸カリウムである、項目53に記載のプロセス。
(項目59)
前記遷移金属触媒がパラジウム系触媒である、項目53に記載のプロセス。
(項目60)
前記パラジウム系触媒がPd(dppf)Cl 2 である、項目53に記載のプロセス。
(項目61)
前記クロスカップリング反応が60℃から100℃で行われる、項目53に記載のプロセス。
(項目62)
前記酸化反応が過酸化物を使用して行われる、項目53に記載のプロセス。
(項目63)
前記酸化反応が過酢酸を使用して行われる、項目53に記載のプロセス。
(項目64)
前記酸化反応が酸無水物の存在下で行われる、項目53に記載のプロセス。
(項目65)
前記酸化反応が無水フタル酸の存在下で行われる、項目53に記載のプロセス。
(項目66)
前記酸化反応が25℃から65℃で行われる、項目53に記載のプロセス。
(項目67)
前記アミノ化反応がスルホニル化合物の存在下で行われる、項目53に記載のプロセス。
(項目68)
前記アミノ化反応がメタンスルホン酸無水物の存在下で行われる、項目53に記載のプロセス。
(項目69)
前記アミノ化反応に使用されるアミノ化試薬がアルコールアミンである、項目53に記載のプロセス。
(項目70)
前記アミノ化反応に使用されるアミノ化試薬がエタノールアミンである、項目53に記載のプロセス。
(項目71)
式7aの化合物を調製するプロセスであって、
(式中、
Aは、縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環であり、
R 1 は−R J 、−OR J 、−N(R J ) 2 、−NO 2 、ハロゲン、−CN、−C 1〜4 ハロアルキル、−C 1〜4 ハロアルコキシ、−C(O)N(R J ) 2 、−NR J C(O)R J 、−SOR J 、−SO 2 R J 、−SO 2 N(R J ) 2 、−NR J SO 2 R J 、−COR J 、−CO 2 R J 、−NR J SO 2 N(R J ) 2 、−COCOR J から独立に選択され、
R J は水素又はC 1〜6 脂肪族であり、
mは0以上3以下の整数であり、
nは1以上4以下の整数であり、
Xはハロゲン化物又はOHである。)
ic)化合物10a
(式中、
Aは、縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環であり、
R 1 は−R J 、−OR J 、−N(R J ) 2 、−NO 2 、ハロゲン、−CN、−C 1〜4 ハロアルキル、−C 1〜4 ハロアルコキシ、−C(O)N(R J ) 2 、−NR J C(O)R J 、−SOR J 、−SO 2 R J 、−SO 2 N(R J ) 2 、−NR J SO 2 R J 、−COR J 、−CO 2 R J 、−NR J SO 2 N(R J ) 2 、−COCOR J から独立に選択され、
R J は水素又はC 1〜6 脂肪族であり、
mは0以上3以下の整数である。)
を第4の有機溶媒中で還元剤を用いて還元して、化合物11a
(式中、環A、R 1 及びmは、化合物10aにおいて上で定義されたとおりである。)を生成するステップと、
iic)化合物11aを第1のハロゲン化剤と第5の有機溶媒中で反応させて、化合物12aを生成するステップと、
(式中、環A、R 1 及びmは、化合物10aにおいて上で定義されたとおりであり、Halはハロゲン化物である。)
iiic)化合物12aをシアン化物と反応させて、化合物13aを生成するステップと、
(式中、環A、R 1 及びmは、化合物10aにおいて上で定義されたとおりである。)
ivc)化合物13aを第3の塩基の存在下で式13aaの化合物
(式中、
Halはハロゲン化物であり、
qは0以上3以下の整数である。)
と反応させて、式14aの化合物
(式中、
rは1以上4以下の整数であり、
環A、R 1 及びmは、化合物10aにおいて上で定義されたとおりである。)
を生成するステップと、
vc)化合物14aを水酸化物塩基及び第2の酸と逐次的に反応させて、X=OHのときの化合物7aである、化合物15aを形成するステップと、
(式中、r、環A、R 1 及びmは、化合物14aにおいて上で定義されたとおりである。)
vic)化合物15aを第2のハロゲン化剤と第6の有機溶媒中で反応させて、X=ハロゲン化物のときの化合物7aである、化合物16a
(式中、
Halはハロゲン化物であり、
r、環A、R 1 及びmは、化合物14aにおいて上で定義されたとおりである。)
を形成するステップと
を含む、プロセス。
(項目72)
前記第4の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、項目71に記載のプロセス。
(項目73)
前記第4の有機溶媒がトルエンである、項目71に記載のプロセス。
(項目74)
前記還元剤が水素化物である、項目71に記載のプロセス。
(項目75)
前記還元剤がナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリドである、項目71に記載のプロセス。
(項目76)
前記還元反応が15℃から40℃で行われる、項目71に記載のプロセス。
(項目77)
前記第5の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、項目71に記載のプロセス。
(項目78)
前記第5の有機溶媒がメチルt−ブチルエーテルである、項目71に記載のプロセス。
(項目79)
前記第1のハロゲン化剤が塩化チオニルである、項目71に記載のプロセス。
(項目80)
化合物11aと第1のハロゲン化反応の前記反応が15℃から30℃で行われる、項目71に記載のプロセス。
(項目81)
前記シアン化物がシアン化ナトリウムである、項目71に記載のプロセス。
(項目82)
化合物12aとシアン化物の前記反応が30℃から40℃で行われる、項目71に記載のプロセス。
(項目83)
前記第3の塩基が無機塩基である、項目71に記載のプロセス。
(項目84)
前記第3の塩基が水酸化カリウムである、項目71に記載のプロセス。
(項目85)
化合物13aaが1−ブロモ−2−クロロエタンである、項目71に記載のプロセス。
(項目86)
化合物13aと式13aaの化合物の前記反応が50℃から90℃で行われる、項目71に記載のプロセス。
(項目87)
前記水酸化物塩基が水酸化ナトリウムである、項目71に記載のプロセス。
(項目88)
前記第2の酸が無機酸である、項目71に記載のプロセス。
(項目89)
前記第2の酸が塩酸である、項目71に記載のプロセス。
(項目90)
化合物14aと水酸化物塩基及び第2の酸との前記逐次反応が70℃から90℃で行われる、項目71に記載のプロセス。
(項目91)
前記第6の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、項目71に記載のプロセス。
(項目92)
前記第6の有機溶媒がトルエンである、項目71に記載のプロセス。
(項目93)
前記第2のハロゲン化剤が塩化チオニルである、項目71に記載のプロセス。
(項目94)
化合物15aと第2のハロゲン化剤の前記反応が40℃から80℃で行われる、項目71に記載のプロセス。
(項目95)
化合物1を下記化合物9から調製するプロセスであって、
該プロセスが、化合物9を適切な溶媒中でスラリー化し、有効時間撹拌して、化合物1を生成するステップを含む、プロセス。
(項目96)
化合物1を下記化合物8から調製するプロセスであって、化合物1をギ酸と60℃から80℃で反応させることを含む、プロセス。
(項目97)
式6bの化合物:
(式中、
Rは、H、C 1〜6 脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
R 1 及びR 2 は、−R J 、−OR J 、−N(R J ) 2 、−NO 2 、ハロゲン、−CN、−C 1〜4 ハロアルキル、−C 1〜4 ハロアルコキシ、−C(O)N(R J ) 2 、−NR J C(O)R J 、−SOR J 、−SO 2 R J 、−SO 2 N(R J ) 2 、−NR J SO 2 R J 、−COR J 、−CO 2 R J 、−NR J SO 2 N(R J ) 2 、−COCOR J から独立に選択され、
R J は水素又はC 1〜6 脂肪族であり、
oは0以上3以下の整数であり、
pは0以上5以下の整数である。)。
(項目98)
RがHである、項目97に記載の化合物。
(項目99)
R 1 がC 1〜6 脂肪族であり、oが1である、項目97に記載の化合物。
(項目100)
R 1 がメチルであり、oが1である、項目97に記載の化合物。
(項目101)
R 2 が−CO 2 R J であり、pが1である、項目97に記載の化合物。
(項目102)
R 2 が−CO 2 R J であり、R J がC 1〜6 脂肪族であり、pが1である、項目97に記載の化合物。
(項目103)
以下の化合物
。
i)有機溶媒中で塩基の存在下で化合物6
Rは、H、C1〜6脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
R1は−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立に選択され、
RJは水素又はC1〜6脂肪族であり、
oは0以上3以下の整数であり、
pは0以上5以下の整数である。)
を式7aの化合物
Aは、縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環であり、
R1は−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立に選択され、
RJは水素又はC1〜6脂肪族であり、
mは0以上3以下の整数であり、
nは1以上4以下の整数であり、
Xはハロ又はOHである。)
と反応させるステップ
を含む、プロセスも提供する。
Rは、H、C1〜6脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
R1は−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立に選択され、
RJは水素又はC1〜6脂肪族であり、
oは0以上3以下の整数であり、
pは0以上5以下の整数である。)
ib)化合物2a及び化合物3aを提供するステップと、
R1は−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立に選択され、
RJは水素又はC1〜6脂肪族であり、
oは0以上4以下の整数であり、
pは0以上5以下の整数である。)
iib)水、有機溶媒、塩基及び遷移金属触媒を含む二相混合物中で化合物2aと化合物3aをクロスカップリングさせて、化合物4aを生成するステップと、
Rは、H、C1〜6脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
R1、o及びpは、化合物2a及び3aに対して上で定義されたとおりである。)
を生成するステップと
を含む、プロセスを提供する。
Aは、縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環であり、
R1は−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立に選択され、
RJは水素又はC1〜6脂肪族であり、
mは0以上3以下の整数であり、
nは1以上4以下の整数であり、
Xはハロゲン化物又はOHである。)
ib)化合物10b
Aは、縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環であり、
R1は−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立に選択され、
RJは水素又はC1〜6脂肪族であり、
mは0以上3以下の整数である。)
を還元剤を用いて還元して、化合物11b
rは1以上4以下の整数であり、
環A、R1及びmは化合物10bにおいて上で定義されたとおりである。)
を生成するステップと、
vb)化合物14bを水酸化物塩基及び酸と逐次的に反応させて、X=OHのときの化合物7aである、化合物15bを形成するステップと、
vib)化合物15bをハロゲン化剤と反応させて、X=ハロゲン化物のときの化合物7aである、化合物16bを形成するステップ
を含む、プロセスも提供する。
Rは、H、C1〜6脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
R1及びR2は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立に選択され、
RJは水素又はC1〜6脂肪族であり、
oは0以上3以下の整数であり、
pは0以上5以下の整数である。)
定義
本明細書では、別段の記載がない限り、以下の定義を適用するものとする。
i)第2の有機溶媒中で第2の塩基の存在下で化合物6
Rは、H、C1〜6脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
R1は−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立に選択され、
RJは水素又はC1〜6脂肪族であり、
oは0以上3以下の整数であり、
pは0以上5以下の整数である。)
を式7aの化合物
Aは、縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環であり、
R1は−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立に選択され、
RJは水素又はC1〜6脂肪族であり、
mは0以上3以下の整数であり、
nは1以上4以下の整数であり、
Xはハロ又はOHである。)
と反応させるステップ
を含む、プロセスを提供する。
Rは、H、C1〜6脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
R1は−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立に選択され、
RJは水素又はC1〜6脂肪族であり、
oは0以上3以下の整数であり、
pは0以上5以下の整数である。)
ib)化合物2a及び化合物3aを提供するステップと、
R1は−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立に選択され、
RJは水素又はC1〜6脂肪族であり、
oは0以上4以下の整数であり、
pは0以上5以下の整数である。)
iib)水、第1の有機溶媒、第1の塩基及び遷移金属触媒を含む二相混合物中で化合物2aと化合物3aをクロスカップリングさせて、化合物4aを生成するステップと、
Rは、H、C1〜6脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
R1、o及びpは、化合物2a及び3aに対して上で定義されたとおりである。)
一部の実施形態においては、第1の有機溶媒は非プロトン性溶媒である。
Aは、縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環であり、
R1は−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立に選択され、
RJは水素又はC1〜6脂肪族であり、
mは0以上3以下の整数であり、
nは1以上4以下の整数であり、
Xはハロゲン化物又はOHである。)
ic)化合物10aを第4の有機溶媒中で還元剤を用いて還元して、化合物11aを生成するステップと、
Aは、縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環であり、
R1は−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立に選択され、
RJは水素又はC1〜6脂肪族であり、
mは0以上3以下の整数である。)
rは1以上4以下の整数であり、
環A、R1及びmは化合物10aにおいて上で定義されたとおりである。)
を生成するステップと、
vc)化合物14aを水酸化物塩基及び第2の酸と逐次的に反応させて、X=OHのときの化合物7aである、化合物15aを形成するステップと、
vic)化合物15aを第2のハロゲン化剤と第6の有機溶媒中で反応させて、X=ハロゲン化物のときの化合物7aである、化合物16a
Rは、H、C1〜6脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
R1及びR2は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立に選択され、
RJは水素又はC1〜6脂肪族であり、
oは0以上3以下の整数であり、
pは0以上5以下の整数である。)
一部の実施形態においては、本発明は、RがHである式6bの化合物及び付随的定義に関する。
化合物1は、3−(6−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−3−メチルピリジン−2−イル)安息香酸の遊離型であり、一実施形態においては、3−(6−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−3−メチルピリジン−2−イル)安息香酸のHClなどの塩形態を適切な溶媒に有効時間分散又は溶解させることから調製される。別の一実施形態においては、形態Iは、3−(6−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−3−メチルピリジン−2−イル)−t−ブチルベンゾアート及びギ酸などの適切な酸から直接形成される。一実施形態においては、3−(6−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−3−メチルピリジン−2−イル)安息香酸のHCl塩形態が出発点であり、一実施形態においては、スキーム1〜3に従って酸塩化物部分をアミン部分とカップリングさせることによって調製することができる。
化合物1は、本明細書においてX線粉末回折、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)及び1H NMR分光法によって特徴づけられる、3−(6−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−3−メチルピリジン−2−イル)安息香酸の実質的な遊離型、形態Iとして存在する。
示差走査熱量測定(DSC)
化合物1の示差走査熱量測定(DSC)データをDSC Q100 V9.6 Build 290(TA Instruments、New Castle、DE)を用いて収集した。温度をインジウムを用いて較正し、熱容量をサファイアを用いて較正した。試料3〜6mgをアルミニウムパンに計量し、1個のピンホールを有する蓋を圧着した。試料を25℃から350℃まで加熱速度1.0℃/min、窒素ガスパージ50ml/minで走査した。データをThermal Advantage Q SeriesTM version 2.2.0.248ソフトウェアによって収集し、Universal Analysis software version 4.1D(TA Instruments、New Castle、DE)によって分析した。報告した数は、単一の分析結果である。
HI−STAR2次元検出器及びフラットグラファイトモノクロメーターを備えたBruker D8 DISCOVER粉末回折計によって、形態1のX線回折(XRD)データを収集した。Kα照射のCu封管を40kV、35mAで使用した。試料を25℃のゼロバックグラウンドシリコンウェーハ上に置いた。各試料について、2個のデータフレームを各々2つの異なるθ2角度8°及び26°で120秒目に収集した。データをGADDSソフトウェアによって積分し、DIFFRACTplusEVAソフトウェアによってマージした。報告したピーク位置の不確実性は±0.2度である。
酸塩化物部分
(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−メタノール(化合物18)の合成
tert−ブチル−3−(3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾアート(化合物4)の合成
Claims (53)
- 化合物1を調製するプロセスであって、
vi)水、第3の有機溶媒及び第1の酸を含む二相混合物中で化合物8を脱エステル化して、化合物9を生成するステップと、
を含む、プロセス。 - 前記第1の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、請求項1に記載のプロセス。
- 前記第1の有機溶媒がトルエンである、請求項1に記載のプロセス。
- 前記第1の有機溶媒がプロトン性溶媒である、請求項1に記載のプロセス。
- 前記第1の有機溶媒がメタノール、エタノール又はイソプロパノールから選択される、請求項1に記載のプロセス。
- 前記第1の塩基が無機塩基である、請求項1に記載のプロセス。
- 前記第1の塩基が炭酸カリウムである、請求項1に記載のプロセス。
- 前記遷移金属触媒がパラジウム系触媒である、請求項1に記載のプロセス。
- 前記パラジウム系触媒がPd(dppf)Cl2である、請求項1に記載のプロセス。
- 前記クロスカップリング反応が60℃から100℃で行われる、請求項1に記載のプロセス。
- 前記酸化反応が過酸化物を使用して行われる、請求項1に記載のプロセス。
- 前記酸化反応が過酢酸を使用して行われる、請求項1に記載のプロセス。
- 前記酸化反応が酸無水物の存在下で行われる、請求項1に記載のプロセス。
- 前記酸化反応が無水フタル酸の存在下で行われる、請求項1に記載のプロセス。
- 前記酸化反応が25℃から65℃で行われる、請求項1に記載のプロセス。
- 前記アミノ化反応がスルホニル化合物の存在下で行われる、請求項1に記載のプロセス。
- 前記アミノ化反応がメタンスルホン酸無水物の存在下で行われる、請求項1に記載のプロセス。
- 前記アミノ化反応に使用されるアミノ化試薬がアルコールアミンである、請求項1に記載のプロセス。
- 前記アミノ化反応に使用されるアミノ化試薬がエタノールアミンである、請求項1に記載のプロセス。
- 前記第2の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、請求項1に記載のプロセス。
- 前記第2の有機溶媒がトルエンである、請求項1に記載のプロセス。
- 前記第2の塩基が有機塩基である、請求項1に記載のプロセス。
- 前記第2の塩基がトリエチルアミンである、請求項1に記載のプロセス。
- 化合物6と化合物7の前記反応がアミン触媒の存在下で行われる、請求項1に記載のプロセス。
- 化合物6と化合物7の前記反応が触媒量のジメチルアミノピリジンの存在下で行われる、請求項1に記載のプロセス。
- 前記第3の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、請求項1に記載のプロセス。
- 前記第3の有機溶媒がアセトニトリルである、請求項1に記載のプロセス。
- 前記第1の酸が無機酸である、請求項1に記載のプロセス。
- 前記第1の酸が塩酸である、請求項1に記載のプロセス。
- 前記脱エステル化反応が20℃から60℃で行われる、請求項1に記載のプロセス。
- 前記適切な溶媒が水又は50%メタノール/水混合物から選択される、請求項1に記載のプロセス。
- 前記適切な溶媒が水である、請求項1に記載のプロセス。
- 前記有効時間が2から24時間である、請求項1に記載のプロセス。
- 化合物1の前記スラリーをろ過するステップ、又は化合物1の前記溶液を濃縮して、再結晶させ、再結晶した化合物1をろ過するステップを更に含む、請求項1に記載のプロセス。
- 式6aの化合物を調製するプロセスであって、
Rは、H、C1〜6脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
R1は−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立に選択され、
RJは水素又はC1〜6脂肪族であり、
oは0以上3以下の整数であり、
pは0以上5以下の整数である。)
ib)化合物2a及び化合物3aを提供するステップと、
R1は−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立に選択され、
RJは水素又はC1〜6脂肪族であり、
oは0以上4以下の整数であり、
pは0以上5以下の整数である。)
iib)水、第1の有機溶媒、第1の塩基及び遷移金属触媒を含む二相混合物中で化合物2aと化合物3aをクロスカップリングさせて、化合物4aを生成するステップと、
iiib)化合物4aを酸化して化合物5aを生成するステップと、
ivb)アミン基をピリジル部分の6位に付加して、化合物6a
Rは、H、C1〜6脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
R1、o及びpは、化合物2a及び3aに対して上で定義されたとおりである。)
を生成するステップと
を含む、プロセス。 - 前記第1の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、請求項36に記載のプロセス。
- 前記第1の有機溶媒がトルエンである、請求項36に記載のプロセス。
- 前記第1の有機溶媒がプロトン性溶媒である、請求項36に記載のプロセス。
- 前記第1の塩基が無機塩基である、請求項36に記載のプロセス。
- 前記第1の塩基が炭酸カリウムである、請求項36に記載のプロセス。
- 前記遷移金属触媒がパラジウム系触媒である、請求項36に記載のプロセス。
- 前記パラジウム系触媒がPd(dppf)Cl2である、請求項36に記載のプロセス。
- 前記クロスカップリング反応が60℃から100℃で行われる、請求項36に記載のプロセス。
- 前記酸化反応が過酸化物を使用して行われる、請求項36に記載のプロセス。
- 前記酸化反応が過酢酸を使用して行われる、請求項36に記載のプロセス。
- 前記酸化反応が酸無水物の存在下で行われる、請求項36に記載のプロセス。
- 前記酸化反応が無水フタル酸の存在下で行われる、請求項36に記載のプロセス。
- 前記酸化反応が25℃から65℃で行われる、請求項36に記載のプロセス。
- 前記アミノ化反応がスルホニル化合物の存在下で行われる、請求項36に記載のプロセス。
- 前記アミノ化反応がメタンスルホン酸無水物の存在下で行われる、請求項36に記載のプロセス。
- 前記アミノ化反応に使用されるアミノ化試薬がアルコールアミンである、請求項36に記載のプロセス。
- 前記アミノ化反応に使用されるアミノ化試薬がエタノールアミンである、請求項36に記載のプロセス。
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