CN101910134A - 环烷基甲酰氨基-吡啶苯甲酸类的生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及提供化合物1的方法。

Description

环烷基甲酰氨基-吡啶苯甲酸类的生产方法
相关申请的交叉参考
本申请根据35 U.S.C.§119要求2007年12月7日提交的美国临时专利申请顺序号US 61/012,181和2008年10月30日提交的US61/109,573的利益，将这两篇文献的全部内容引入本文参考。
本发明的技术领域
本发明涉及用于治疗CFTR介导的疾病例如囊性纤维化的化合物的制备方法。
发明背景
CFTR是在多种细胞类型包括吸收性和分泌上皮细胞中表达的cAMP/ATP-介导的阴离子通道，其中它调节通过膜的阴离子流量和其他离子通道和蛋白的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常概念对维持遍布体内包括呼吸和消化组织的电解质运输而言是关键的。CFTR由约1480个氨基酸组成，这些氨基酸编码由跨膜结构域的串联重复单元构成的蛋白质，所述跨膜结构域各自包含六个跨膜螺旋和核苷酸结合结构域。两个跨膜结构域通过大的极性调节(R)-结构域连接，所述大的极性调节(R)-结构域具有调节通道活性和细胞运输的多个磷酸化位点。
编码CFTR的基因已被鉴别和测序(参见Gregory，R.J.等人，(1990)Nature 347：382-386；Rich，D.P.等人，(1990)Nature 347：358-362；Riordan，J.R.等人，(1989)Science 245：1066-1073)。这种基因的缺陷引起CFTR突变，导致囊性纤维化(“CF”)，这是人类最常见的致命性遗传疾病。囊性纤维化影响大约两千五百分之一的美国新生儿。在全部美国人口中，多达一千万人携带有缺陷基因的单一副本，没有明显的疾病效应。相反，带有两个CF相关基因副本的个体遭受CF的衰弱与致命性效应，包括慢性肺病。
在囊性纤维化患者中，在呼吸道上皮中被内源性表达的CFTR的突变引起顶端阴离子分泌减少，导致离子和体液转运的失衡。所致阴离子转运降低导致肺中粘液蓄积增强和伴随的微生物感染，最终导致CF患者死亡。除了呼吸疾病以外，CF患者通常经历胃肠问题和胰腺机能不全，如果不加治疗则导致死亡。另外，大多数患有囊性纤维化的男性是不育的，患有囊性纤维化的女性的生育力降低。与两个CF相关基因副本的严重效应相反，带有单一CF相关基因副本的个体表现出对霍乱和腹泻所致脱水的抗性增加-这也许解释了人群内相对高频率的CF基因的原因。
CF染色体CFTR基因的序列分析已经揭示了多种致病性突变(Cutting，G.R.等人，(1990)Nature 346：366-369；Dean，M.等人，(1990)Cell 61：863：870；和Kerem，B-S.等人，(1989)Science 245：1073-1080；Kerem，B-S等人，(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：8447-8451)。迄今已经鉴别了1000种以上致病性CF基因突变(http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/)。最常见的突变是CFTR氨基酸序列508位苯丙氨酸的缺失，其普遍被称为ΔF508-CFTR。这种突变发生在大约70％的囊性纤维化病例中，与严重的疾病有关。
ΔF508-CFTR中残基508的缺失阻止初生蛋白正确地折叠。这导致该突变蛋白不能退出ER并运输至质膜。其结果是，膜中通道数量远远少于表达野生型CFTR的细胞中所观察到的。除了运输受损以外，突变还导致有缺陷的通道门控。同时，膜中通道数量减少和有缺陷的门控引起跨越上皮的阴离子转运减少，引起有缺陷的离子和体液转运(Quinton，P.M.(1990)，FASEB J.4：2709-2727)。不过，研究已经显示，膜中ΔF508-CFTR的数量减少是功能性的，尽管少于野生型CFTR(Dalemans等人，(1991)，Nature Lond.354：526-528；Denning等人，见上；Pasyk和Foskett(1995)，J.Cell.Biochem.270：12347-50)。除了ΔF508-CFTR以外，其他导致有缺陷的运输、合成和/或通道门控的致病性CFTR突变可能被增量或减量调节，以改变阴离子分泌和减缓疾病进展和/或严重性。
尽管CFTR除了阴离子以外还转运多种分子，不过显然这种角色(阴离子的转运)代表了跨越上皮转运离子和水的重要机理中的一种要素。其他要素包括上皮Na+通道、ENaC、Na+/2Cl-/K+共同转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道，它们负责摄取氯化物进入细胞。
这些要素一起工作，经由它们在细胞内的选择性表达和定位实现跨越上皮的定向转运。借助存在于顶端膜上的ENaC与CFTR和在细胞基底外侧表面上表达的Na+-K+-ATP酶泵与Cl-通道的协调活性，发生氯化物的吸收。氯化物从腔侧的次级主动转运引起细胞内氯化物的蓄积，然后可以被动地经由Cl-通道离开细胞，导致向量转运。Na+/2Cl-/K+共同转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道在基底外侧表面上的排列和腔侧上的CFTR协调氯化物经由腔侧上CFTR的分泌。因为水可能从不主动转运自己，它跨越上皮的流动依赖于由钠和氯化物的大量流动所生成的微小跨上皮渗透梯度。
正如上文所讨论的，据信ΔF508-CFTR中残基508的缺失阻止初生蛋白正确地折叠，导致这种突变蛋白不能退出ER和运输至质膜。其结果是，存在于质膜的成熟蛋白数量不足，上皮组织内氯化物的转运显著减少。事实上，这种ABC转运蛋白被ER机构有缺陷的ER加工的细胞现象已被显示不仅是囊性纤维化疾病的基础，而且是广泛的其他孤立性与遗传性疾病的基础。ER机构可能发生故障的两种方式要么是与蛋白质的ER输出的偶联丧失，引起降解，要么是这些有缺陷/误折叠的蛋白质的ER蓄积[Aridor M.等人，Nature Med.，5(7)，pp745-751(1999)；Shastry，B.S.等人，Neurochem.International，43，pp 1-7(2003)；Rutishauser，J.等人，Swiss Med Wkly，132，pp 211-222(2002)；Morello，JP等人，TIPS，21，pp.466-469(2000)；Bross P.等人，Human Mut.，14，pp.186-198(1999)]。
盐形式的3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸作为CFTR活性调节剂公开在国际PCT公开号WO 2007056341中(将该公开文献的全部内容引入本文参考)且由此用于治疗CFTR-介导的疾病例如囊性纤维化。然而，对制备本文所述环烷基甲酰氨基吡啶苯甲酸的经济方法存在需求。
发明概述
如本文所述，本发明提供了用于治疗囊性纤维化的CFTR纠正剂的制备方法。这种化合物包括3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(下文的“化合物1”)，它具有如下结构：
Figure BPA00001178439300041
化合物1。
化合物1及其药学上可接受的组合物用于治疗各种CFTR介导的疾病或减轻其严重性。在一个方面中，化合物1是基本上结晶且不含盐(salt free)的形式，被称为如下文所述和表征的晶型I。
附图简述
图1是根据化合物1的晶型I的单晶结构计算的X-射线衍射图案。
图2是化合物1的晶型I的实际X-射线粉末衍射图案。
图3是根据化合物1的晶型I的单晶结构计算的X-射线衍射图案和化合物1的晶型I的实际X-射线粉末衍射图案的覆盖图。
图4是化合物1的晶型I的差示扫描量热(DSC)扫迹。
图5是基于单晶X-射线分析的化合物1的晶型I的构象照片。
图6是基于作为通过羧酸基团形成的二聚体的单晶X-射线分析的化合物1的晶型I的构象照片。
图7是基于显示分子彼此叠加的单晶X-射线分析的化合物1的晶型I的构象照片。
图8是显示不同视图的基于单晶X-射线分析的化合物1的晶型I的构象照片(a向下)。
图9是化合物1的晶型I的50mg/mL、0.5甲基纤维素-聚山梨醇酯80混悬液在T(0)的1HNMR分析。
图10是贮存在室温24小时的化合物1的晶型I的50mg/mL、0.5甲基纤维素-聚山梨醇酯80混悬液在T(0)的1HNMR分析。
图11是化合物1·HCl标准品的1HNMR分析。
发明详述
本发明涉及化合物1的制备方法：
Figure BPA00001178439300051
化合物1
该方法包括下列步骤：
提供2-溴-3-甲基吡啶(化合物2)和3-(叔丁氧羰基)苯基硼酸(化合物3)，
使化合物2和化合物3在包含水、有机溶剂、碱和过渡金属催化剂的双相混合物中交叉偶合，得到化合物4，
Figure BPA00001178439300053
氧化化合物4，得到化合物5，
Figure BPA00001178439300061
iv)将胺基添加到吡啶基结构部分的6位上，得到化合物6，
Figure BPA00001178439300062
v)使化合物6与化合物7，
在有机溶剂中、在碱的存在下反应，得到化合物8，
Figure BPA00001178439300064
vi)使化合物8在包含水、有机溶剂和酸的双相混合物中脱酯化，得到化合物9，
Figure BPA00001178439300071
vii)使化合物9在适宜溶剂中成为淤浆或溶于该溶剂有效量的时间，得到化合物1，它是化合物9的游离形式且有时被称为如本文所表征的晶型I。
在其他实施方案中，化合物1的制备方法包括下列步骤：
使化合物6，
Figure BPA00001178439300072
与化合物7，
Figure BPA00001178439300073
在有机溶剂中、在碱的存在下反应，得到化合物8，
Figure BPA00001178439300074
使化合物8在包含水、有机溶剂和酸的双相混合物中脱酯化，得到化合物9，
Figure BPA00001178439300081
iii)使化合物9在适宜溶剂中成为淤浆或溶于该溶剂有效量的时间，得到化合物1。
本发明还提供了式1化合物的制备方法：
Figure BPA00001178439300082
该方法包括下列步骤：
ia)使式6a的化合物：
Figure BPA00001178439300083
其中
R是H、C1-6脂族基团、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
R1独立地选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
o是0-3的整数；且
p是0-5的整数；
与式7a的化合物：
Figure BPA00001178439300091
其中
A是稠合环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
R1独立地选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
m是0-3的整数；
n是1-4的整数；且
X是卤素或OH；
在有机溶剂中、在碱的存在下反应。
本发明提供了式6a化合物的制备方法：
Figure BPA00001178439300092
其中
R是H、C1-6脂族基团、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
R1独立地选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
o是0-3的整数；且
p是0-5的整数；
该方法包括下列步骤：
ib)提供化合物2a和化合物3a，
Figure BPA00001178439300101
其中
R1独立地选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
o是0-4的整数；且
p是0-5的整数；
iib)使化合物2a和化合物3a在包含水、有机溶剂、碱和过渡金属催化剂的双相混合物中交叉偶合，得到化合物4a，
Figure BPA00001178439300102
其中R1、o和p如上述化合物2a和3a所定义；
iiib)氧化化合物4a，得到化合物5a，
Figure BPA00001178439300103
其中R1、o和p如上述化合物2a和3a所定义；
ivb)将胺基添加到吡啶基结构部分的6位上，得到化合物6a，
Figure BPA00001178439300111
其中
R是H、C1-6脂族基团、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；且
R1、o和p如上述化合物2a和3a所定义。
本发明还提供了式7a化合物的制备方法：
Figure BPA00001178439300112
其中
A是稠合环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
R1独立地选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
m是0-3的整数；
n是1-4的整数；且
X是卤化物或OH；
该方法包括下列步骤：
ib)用还原剂还原化合物10b：
Figure BPA00001178439300121
其中
A是稠合环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
R1独立地选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；且
m是0-3的整数，
得到化合物11b：
Figure BPA00001178439300122
其中环A、R1和m如上述化合物10b所定义；
iib)使化合物11b与卤化剂反应，得到化合物12b：
Figure BPA00001178439300123
其中环A、R1和m如上述化合物10b所定义且Hal是卤化物；
iiib)使化合物12b与氰化物反应，得到化合物13b：
Figure BPA00001178439300124
其中环A、R1和m如上述化合物10b所定义；
ivb)使化合物13b与式13bb的化合物在碱的存在下反应：
Figure BPA00001178439300131
其中
Hal是卤化物；且
q是0-3的整数；得到式14b的化合物：
Figure BPA00001178439300132
其中
r是1-4的整数；且
环A、R1和m如上述化合物10b所定义；
vb)连续地使化合物14b与氢氧化物碱和酸反应，形成化合物15b，它在X＝OH时是化合物7a：
Figure BPA00001178439300133
其中r、环A、R1和m如上述化合物14b所定义；且
vib)使化合物15b与卤化剂反应，形成化合物16b，它在X＝卤化物时是化合物7a：
Figure BPA00001178439300141
其中
Hal是卤化物；且
r、环A、R1和m如上述化合物14b所定义。
本发明还提供了由如下化合物9制备化合物1的方法：
该方法包括使化合物9在适宜溶剂中成为淤浆并搅拌有效量的时间的步骤，得到化合物1。
本发明还提供了由如下化合物9制备化合物1的方法：
Figure BPA00001178439300143
该方法包括使化合物9成为淤浆、添加NaOH水溶液和进行重结晶的步骤，得到化合物1。
本发明还提供了式6b的化合物：
Figure BPA00001178439300151
其中
R是H、C1-6脂族基团、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
R1和R2独立地选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
o是0-3的整数；且
p是0-5的整数。
定义
除非另作陈述，否则本文所用的下列定义应适用。
本文所用的术语“CFTR”表示囊性纤维化跨膜传导调节剂或其具有调节剂活性的突变体，包括但不限于ΔF508CFTR和G551D CFTR(参见例如http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/，关于CFTR突变)。
本文所用的“结晶”意指化合物或组合物，其中结构单元以固定几何模式或晶格排列，使得结晶固体具有刚性长程序。构成晶体结构的结构单元可以是原子、分子或离子。结晶固体显示确定的熔点。
如本领域所公认的，作为在Pd(dppf)Cl2中的二齿配位体(dppf)表示二苯基膦基二茂铁和表示为式Ph2PC5H4FeC5H4PPh2。
本文所用的术语“调节”表示以可测量的量增加或降低例如活性。
如本文所述，从取代基拉出至多环系内的一个环中心的键(如下所示)表示在多环系内任意环的任意可取代位置上的取代基的取代。例如，图a表示图b中所示任意位置上可能的取代。
Figure BPA00001178439300161
  图a                       图b
除非另有表述，否则本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如每个不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E)构象异构体，包括含有相对于另一种对映异构体过量的一种对映异构体或者相对于另一种非对映异构体过量的一种非对映异构体的混合物。除非另有指定，这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都属于本发明的范围。除非另有规定，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。另外，除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这种化合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针或具有改善的治疗特性的CFTR纠正剂。
在一个实施方案中，本发明提供了化合物1的制备方法：
Figure BPA00001178439300162
化合物1。
在一些实施方案中，化合物1的制备方法包括下列步骤：
提供2-溴-3-甲基吡啶(化合物2)和3-(叔丁氧羰基)苯基硼酸(化合物3)，
Figure BPA00001178439300171
ii)使化合物2和化合物3在包含水、第一种有机溶剂、第一种碱和过渡金属催化剂的双相混合物中交叉偶合，得到化合物4，
氧化化合物4，得到化合物5，
将胺基添加到吡啶基结构部分的6位上，得到化合物6，
Figure BPA00001178439300174
使化合物6与化合物7，
Figure BPA00001178439300181
在第二种有机溶剂中、在第二种碱的存在下反应，得到化合物8，
Figure BPA00001178439300182
使化合物8在包含水、第三种有机溶剂和第一种酸的双相混合物中脱酯化，得到化合物9，
Figure BPA00001178439300183
使化合物9在适宜溶剂中成为淤浆或溶于该溶剂有效量的时间，得到化合物1。
在一些实施方案中，第一种有机溶剂是非质子溶剂。
在一些实施方案中，第一种有机溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。
在一些实施方案中，第一种有机溶剂选自乙腈、甲苯、苯或二甲苯。在一些实施方案中，第一种有机溶剂是甲苯。
在其他实施方案中，第一种有机溶剂是质子溶剂。在一些实施方案中，第一种有机溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
在一些实施方案中，第一种碱是无机碱。
在一些实施方案中，第一种碱选自碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、碳酸钠、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
在其他一些实施方案中，第一种碱选自碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾。在其他实施方案中，第一种碱选自碳酸钾。
在一些实施方案中，过渡金属催化剂是基于钯的催化剂。
在一些实施方案中，基于钯的催化剂选自乙酸钯(II)、Pd(dppf)Cl2、四(三苯基膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。在其他实施方案中，基于钯的催化剂是Pd(dppf)Cl2。
在一些实施方案中，交叉偶合反应在约60℃-约100℃进行。
在其他实施方案中，交叉偶合反应在约70℃-约90℃进行。在其他实施方案中，交叉偶合反应在约80℃进行。
在一些实施方案中，使用过氧化物进行氧化反应。
在一些实施方案中，使用过氧化物进行氧化反应，所述过氧化物选自脲-过氧化氢、过乙酸、过氧化甲基乙基酮、过氧化钠、过氧化氢、过氧化钾、过氧化锂、过氧化钡、过氧化钙、过氧化锶、过氧化镁、过氧化锌、过氧化镉或过氧化汞。在一些实施方案中，使用过乙酸进行氧化反应。
在一些实施方案中，在酸酐的存在下进行氧化反应。
在一些实施方案中，在酸酐的存在下进行氧化反应，所述酸酐选自乙酐、邻苯二甲酸酐或马来酸酐。在一些实施方案中，在邻苯二甲酸酐的存在下进行氧化反应。
在一些实施方案中，氧化反应在约25℃-约65℃进行。
在一些实施方案中，氧化反应在约35℃-约55℃进行。在其他实施方案中，氧化反应在约45℃进行。
在一些实施方案中，氨基化反应在磺酰基化合物的存在下进行。
在一些实施方案中，氨基化反应在磺酰基化合物的存在下进行，所述磺酰基化合物选自对-甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、甲磺酰氯或对-甲苯磺酸酐。一些实施方案中，氨基化反应在甲磺酸酐的存在下进行。
在一些实施方案中，氨基化反应在环境温度下进行。
在一些实施方案中，用于氨基化反应的氨基化试剂是醇胺。
在一些实施方案中，用于氨基化反应的氨基化试剂是醇胺，所述醇胺选自甲醇胺、乙醇胺、丙醇胺、丁醇胺、戊醇胺或己醇胺。在一些实施方案中，用于氨基化反应的氨基化试剂是乙醇胺。
在一些实施方案中，第二种有机溶剂是非质子溶剂。
在一些实施方案中，第二种有机溶剂是非质子溶剂，所述非质子溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。在一些实施方案中，第二种有机溶剂是甲苯。
在一些实施方案中，第二种碱是有机碱。
在一些实施方案中，第二种碱是有机碱，所述有机碱选自三乙胺、三甲胺、甲胺、二乙胺、三丙胺、乙基甲胺、二乙基甲胺或吡啶。在一些实施方案中，第二种碱是三乙胺。
在一些实施方案中，化合物6与化合物7的反应在催化胺的存在下进行。在一些实施方案中，化合物6与化合物7的反应在催化量的二甲基氨基吡啶的存在下进行。
在一些实施方案中，第三种有机溶剂是非质子溶剂。
在一些实施方案中，第三种有机溶剂是非质子溶剂，所述非质子溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。在一些实施方案中，第三种有机溶剂是乙腈。
在一些实施方案中，第一种酸是无机酸。
在一些实施方案中，第一种酸是无机酸，所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸或硼酸。在一些实施方案中，第一种酸是盐酸。
在一些实施方案中，脱酯化反应在约20℃-约60℃进行。
在其他实施方案中，脱酯化反应在约30℃-约50℃进行。在其他实施方案中，脱酯化反应在约40℃进行。
在一些实施方案中，适宜溶剂选自水或醇/水混合物。在一些实施方案中，适宜溶剂选自水或约50％甲醇/水混合物。在其他实施方案中，适宜溶剂是水。
在一些实施方案中，有效量的时间为约2-约24小时。
在一些实施方案中，有效量的时间为约2-约18小时。在其他实施方案中，有效量的时间为约2-约12小时。在其他实施方案中，有效量的时间为约2-约6小时。
在其他实施方案中，该方法还包括下列步骤：过滤化合物1的淤浆或浓缩化合物1的溶液以进行重结晶和过滤重结晶的化合物1。
在其他实施方案中，通过从有机溶剂中重结晶进一步纯化化合物1。有机溶剂的实例包括但不限于甲苯、枯烯、茴香醚、1-丁醇、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、甲基叔丁基醚、甲基异丁基酮或1-丙醇/水(以不同比例)。例如，在一个实施方案中，在约75℃将化合物1溶于1-丁醇，直到它完全溶解。以约0.2℃/min的速率将该溶液冷却至约10℃，得到化合物1的晶体，其可以通过过滤分离。
在其他实施方案中，化合物1的制备方法包括下列步骤：
使化合物6，
Figure BPA00001178439300211
与化合物7，
Figure BPA00001178439300212
在第二种有机溶剂中、在第二种碱的存在下反应，得到化合物8，
Figure BPA00001178439300221
使化合物8在包含水、第三种有机溶剂和第一种酸的双相混合物中脱酯化，得到化合物9，
使化合物9在适宜溶剂中成为淤浆或溶于该溶剂有效量的时间，得到化合物1。
在一些实施方案中，第二种有机溶剂是非质子溶剂。
在一些实施方案中，第二种有机溶剂是非质子溶剂，所述非质子溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。在一些实施方案中，第二种有机溶剂是甲苯。
在一些实施方案中，第二种碱是有机碱。
在一些实施方案中，第二种碱是有机碱，所述有机碱选自三乙胺、三甲胺、甲胺、二乙胺、三丙胺、乙基甲胺、二乙基甲胺或吡啶。在一些实施方案中，第二种碱是三乙胺。
在一些实施方案中，化合物6与化合物7的反应在催化胺的存在下进行。在一些实施方案中，该反应在催化量的二甲基氨基吡啶的存在下进行。
在一些实施方案中，第三种有机溶剂是非质子溶剂。
在一些实施方案中，第三种有机溶剂是非质子溶剂，所述非质子溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。在一些实施方案中，第三种有机溶剂是乙腈。
在一些实施方案中，第一种酸是无机酸。
在一些实施方案中，第一种酸是无机酸，所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸或硼酸。在一些实施方案中，第一种酸是盐酸。
在一些实施方案中，脱酯化反应在约20℃-约60℃进行。
在其他实施方案中，脱酯化反应在约30℃-约50℃进行。在其他实施方案中，脱酯化反应在约40℃进行。
在一些实施方案中，适宜溶剂选自水或醇/水混合物。在一些实施方案中，适宜溶剂选自水或约50％甲醇/水混合物。在其他实施方案中，适宜溶剂是水。
在一些实施方案中，有效量的时间为约2-约24小时。
在一些实施方案中，有效量的时间为约2-约18小时。在其他实施方案中，有效量的时间为约2-约12小时。在其他实施方案中，有效量的时间为约2-约6小时。
在其他实施方案中，该方法还包括下列步骤：过滤化合物1的淤浆或浓缩化合物1的溶液以进行重结晶和过滤重结晶的化合物1。
在一些实施方案中，通过从有机溶剂中重结晶进一步纯化化合物1。在其他实施方案中，通过从有机溶剂中重结晶进一步纯化化合物1。有机溶剂的实例包括但不限于甲苯、枯烯、茴香醚、1-丁醇、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、甲基叔丁基醚、甲基异丁基酮或1-丙醇/水(以不同比例)。例如，在一个实施方案中，在约75℃将化合物1溶于1-丁醇，直到它完全溶解。以约0.2℃/min的速率将该溶液冷却至约10℃，得到化合物1的晶体，其可以通过过滤分离。
在另一个实施方案中，本发明提供了式1化合物的制备方法：
Figure BPA00001178439300241
该方法包括下列步骤：
ia)使式6a的化合物：
Figure BPA00001178439300242
其中
R是H、C1-6脂族基团、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
R1独立地选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
o是0-3的整数；且
p是0-5的整数；
与式7a的化合物：
Figure BPA00001178439300243
其中
A是稠合环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
R1独立地选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
m是0-3的整数；
n是1-4的整数；且
X是卤素或OH；
在第二种有机溶剂中、在第二种碱的存在下反应。
在一些实施方案中，第二种有机溶剂是非质子溶剂。
在一些实施方案中，第二种有机溶剂是非质子溶剂，所述非质子溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。在一些实施方案中，第二种有机溶剂是甲苯。
在一些实施方案中，第二种碱是有机碱。
在一些实施方案中，第二种碱是有机碱，所述有机碱选自三乙胺、三甲胺、甲胺、二乙胺、三丙胺、乙基甲胺、二乙基甲胺或吡啶。在一些实施方案中，第二种碱是三乙胺。
在一些实施方案中，化合物6a与化合物7a的反应在催化胺的存在下进行。在一些实施方案中，该反应在催化量的二甲基氨基吡啶的存在下进行。
在一些实施方案中，当式1苯基环上的R1是酯时，该方法还包括使化合物在包含水、第三种有机溶剂和第一种酸的双相混合物中脱酯化，得到酸盐。
在一些实施方案中，第三种有机溶剂是非质子溶剂，所述非质子溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。在一些实施方案中，第三种有机溶剂是乙腈。
在一些实施方案中，第一种酸是无机酸。
在一些实施方案中，第三种酸是无机酸，所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸或硼酸。在一些实施方案中，第一种酸是盐酸。
在一些实施方案中，脱酯化反应在约20℃-约60℃进行。
在其他实施方案中，脱酯化反应在约30℃-约50℃进行。在其他实施方案中，脱酯化反应在约40℃进行。
在一些实施方案中，可以通过使酸盐在适宜溶剂中成为淤浆或溶于该溶剂有效量的时间来将酸盐转化成游离形式，即晶型I。
在一些实施方案中，适宜溶剂选自水或醇/水混合物。在一些实施方案中，适宜溶剂选自水或约50％甲醇/水混合物。在其他实施方案中，适宜溶剂是水。
在一些实施方案中，有效量的时间为约2-约24小时。
在一些实施方案中，有效量的时间为约2-约18小时。在其他实施方案中，有效量的时间为约2-约12小时。在其他实施方案中，有效量的时间为约2-约6小时。
在其他实施方案中，该方法还包括下列步骤：过滤式1化合物的晶型I的淤浆或浓缩式1化合物的晶型I的溶液以进行重结晶和过滤重结晶的式1化合物的晶型I。
在其他实施方案中，通过从有机溶剂中重结晶进一步纯化化合物1。有机溶剂的实例包括但不限于甲苯、枯烯、茴香醚或1-丁醇。例如，在一个实施方案中，将化合物1在约75℃溶于1-丁醇，直到它完全溶解为止。以约0.2℃/min的速率将该溶液冷却至约10℃，得到化合物1的晶体，其可以通过过滤分离。
在另一个实施方案中，本发明提供了式6a化合物的制备方法：
Figure BPA00001178439300261
其中
R是H、C1-6脂族基团、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
R1独立地选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
o是0-3的整数；且
p是0-5的整数；
该方法包括下列步骤：
ib)提供化合物2a和化合物3a，
Figure BPA00001178439300271
其中
R1独立地选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
o是0-4的整数；且
p是0-5的整数；
iib)使化合物2a和化合物3a在包含水、第一种有机溶剂、第一种碱和过渡金属催化剂的双相混合物中交叉偶合，得到化合物4a，
其中R1、o和p如上述化合物2a和3a所定义；
iiib)氧化化合物4a，得到化合物5a，
Figure BPA00001178439300281
其中R1、o和p如上述化合物2a和3a所定义；
ivb)将胺基添加到吡啶基结构部分的6位上，得到化合物6a，
Figure BPA00001178439300282
其中
R是H、C1-6脂族基团、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；且
R1、o和p如上述化合物2a和3a所定义。
在一些实施方案中，第一种有机溶剂是非质子溶剂。
在一些实施方案中，第一种有机溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷。二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。
在一些实施方案中，第一种有机溶剂选自乙腈、甲苯、苯或二甲苯。在一些实施方案中，第一种有机溶剂是甲苯。
在其他实施方案中，第一种有机溶剂是质子溶剂。在一些实施方案中，第一种有机溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
在一些实施方案中，第一种碱是无机碱。
在一些实施方案中，第一种碱选自碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、碳酸钠、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
在其他一些实施方案中，第一种碱选自碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾。在其他实施方案中，第一种碱是碳酸钾。
在一些实施方案中，过渡金属催化剂是基于钯的催化剂。
在一些实施方案中，所述基于钯的催化剂选自乙酸钯(II)、Pd(dppf)Cl2、四(三苯基膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。在其他实施方案中，基于钯的催化剂是Pd(dppf)Cl2。
在一些实施方案中，交叉偶合反应在约60℃-约100℃进行。
在其他实施方案中，交叉偶合反应在约70℃-约90℃进行。在其他实施方案中，交叉偶合反应在约80℃进行。
在一些实施方案中，使用过氧化物进行氧化反应。
在一些实施方案中，使用过氧化物进行氧化反应，所述过氧化物选自脲-过氧化氢、过乙酸、过氧化甲基乙基酮、过氧化钠、过氧化氢、过氧化钾、过氧化锂、过氧化钡、过氧化钙、过氧化锶、过氧化镁、过氧化锌、过氧化镉或过氧化汞。在一些实施方案中，使用过乙酸进行氧化反应。
在一些实施方案中，氧化反应在酸酐的存在下进行。
在一些实施方案中，氧化反应在选自乙酐、邻苯二甲酸酐或马来酸酐的酸酐的存在下进行。在一些实施方案中，氧化反应在邻苯二甲酸酐的存在下进行。
在一些实施方案中，氧化反应在约25℃-约65℃进行。
在一些实施方案中，氧化反应在约35℃-约55℃进行。在其他实施方案中，氧化反应在约45℃进行。
在一些实施方案中，氨基化反应在磺酰基化合物的存在下进行。
在一些实施方案中，氨基化反应在磺酰基化合物的存在下进行，所述磺酰基化合物选自对-甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、甲磺酰氯或对-甲苯磺酸酐。在一些实施方案中，氨基化反应在甲磺酸酐的存在下进行。
在一些实施方案中，氨基化反应进行环境温度进行。
在一些实施方案中，用于氨基化反应的氨基化试剂是醇胺。
在一些实施方案中，用于氨基化反应的氨基化试剂是醇胺，所述醇胺选自甲醇胺、乙醇胺、丙醇胺、丁醇胺、戊醇胺或己醇胺。在一些实施方案中，用于氨基化反应的氨基化试剂是乙醇胺。
本发明还提供了式7a化合物的制备方法：
Figure BPA00001178439300301
其中
A是稠合环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
R1独立地选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
m是0-3的整数；
n是1-4的整数；且
X是卤化物或OH；
该方法包括下列步骤：
ic)用还原剂在第四种有机溶剂中还原化合物10a：
Figure BPA00001178439300302
其中
A是稠合环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
R1独立地选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；且
m是0-3的整数，
得到化合物11a：
其中环A、R1和m如上述化合物10a所定义；
iic)使化合物11a与第一种卤化剂在第五种有机溶剂中反应，得到化合物12a：
其中环A、R1和m如上述化合物10a所定义，Hal是卤化物；
iiic)使化合物12a与氰化物反应，得到化合物13a：
Figure BPA00001178439300313
其中环A、R1和m如上述化合物10a所定义；
ivc)使化合物13a与式13aa的化合物在第三种碱的存在下反应：
Figure BPA00001178439300314
其中
Hal是卤化物；且
q是0-3的整数；得到式14a的化合物：
Figure BPA00001178439300321
其中
r是1-4的整数；且
环A、R1和m如上述化合物10a所定义；
vc)连续地使化合物14a与氢氧化物碱和第二种酸反应，形成化合物15a，它在X＝OH时是化合物7a：
Figure BPA00001178439300322
其中r、环A、R1和m如上述化合物14a所定义；且
vic)使化合物15a与第二种卤化剂在第六种有机溶剂中反应，形成化合物16a，它在X＝卤化物时是化合物7a：
Figure BPA00001178439300323
其中
Hal是卤化物；且
r、环A、R1和m如上述化合物14a所定义。
在一些实施方案中，第四种有机溶剂是非质子溶剂。
在一些实施方案中，第四种有机溶剂是非质子溶剂，所述非质子溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。
在一些实施方案中，第四种有机溶剂选自乙腈、甲苯、苯或二甲苯。在一些实施方案中，第四种有机溶剂是甲苯。
在一些实施方案中，还原剂是氢化物。
在一些实施方案中，还原剂是氢化钠、氢化铝锂、硼氢化钠或氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠。在一些实施方案中，还原剂是氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠。
在一些实施方案中，还原反应在约5℃-约50℃进行。在其他实施方案中，还原反应在约15℃-约40℃进行。
在一些实施方案中，第五种有机溶剂是非质子溶剂。
在一些实施方案中，第五种有机溶剂是非质子溶剂，所述非质子溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。
在一些实施方案中，第五种有机溶剂选自乙腈、甲苯、甲基叔丁基醚、苯或二甲苯。在一些实施方案中，第五种有机溶剂是甲基叔丁基醚。
在一些实施方案中，第一种卤化剂是亚硫酰卤。在其他实施方案中，第一种卤化剂是亚硫酰氯。
在一些实施方案中，化合物11a与第一种卤化剂之间的反应在约10℃-约35℃进行。在其他实施方案中，卤化反应在约15℃-约30℃进行。
在一些实施方案中，氰化物是碱金属氰化物。在其他实施方案中，氰化物是氰化钠。
在一些实施方案中，将化合物19溶于有机溶剂并且加入到碱金属氰化物淤浆中。在其他实施方案中，有机溶剂是DMSO。
在一些实施方案中，化合物12a与氰化物的反应在约10℃-约60℃进行。在其他实施方案中，该反应在约20℃-约50℃进行。在其他实施方案中，该反应在约30℃-约40℃进行。
在一些实施方案中，步骤ivc)中的第三种碱是无机碱。
在一些实施方案中，第三种碱选自碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、碳酸钠、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
在一些实施方案中，第三种碱是氢氧化钠或氢氧化钾。在一些实施方案中，第三种碱是氢氧化钾。
在一些实施方案中，化合物13aa选自二氯乙烷、二氯丙烷、二氯丁烷、二氯戊烷、二溴乙烷、二溴丙烷、二溴丁烷、二溴戊烷、1-溴-2-氯乙烷、1-溴-3-氯丙烷、1-溴-4-氯丁烷或1-溴-5-氯戊烷。
在一些实施方案中，化合物13aa是1-溴-2-氯乙烷。
在一些实施方案中，化合物13a与式13aa的化合物的反应在约0℃-约90℃进行。在一些实施方案中，该反应在约60℃-约80℃进行。在一些实施方案中，该反应在约70℃进行。
在一些实施方案中，氢氧化物碱是氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾。在其他实施方案中，氢氧化物碱是氢氧化钠。
在一些实施方案中，第二种酸是无机酸。在一些实施方案中，第二种酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸或硼酸。在一些实施方案中，第二种酸是盐酸。
在一些实施方案中，化合物14a与氢氧化物碱和第二种酸的连续反应在约70℃-约90℃进行。在一些实施方案中，该反应在约80℃进行。
在一些实施方案中，在共溶剂的存在下用氢氧化物碱处理化合物14a。在其他实施方案中，共溶剂是醇。在其他实施方案中，醇是乙醇。
在一些实施方案中，在用氢氧化物碱处理化合物14a后，在用第二种酸处理前将其分离。在其他实施方案中，将其作为与用于水解化合物14a的碱不同的碱分离。在其他实施方案中，所用的不同的碱是环己基胺，形成环己基铵盐。
在一些实施方案中，第六种有机溶剂是非质子溶剂。
在一些实施方案中，第六种有机溶剂是非质子溶剂，所述非质子溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。
在一些实施方案中，第六种有机溶剂选自乙腈、甲苯、苯或二甲苯。在一些实施方案中，第六种有机溶剂是甲苯。
在一些实施方案中，第二种卤化剂是亚硫酰卤。在一些实施方案中，第二种卤化剂是亚硫酰氯。
在一些实施方案中，化合物15a与第二种卤化剂的反应在约40℃-约80℃进行。在一些实施方案中，该反应在约50℃-约70℃进行。在一些实施方案中，该反应在约70℃进行。
本发明还提供了由如下化合物9制备化合物1的方法：
Figure BPA00001178439300351
该方法包括使化合物9在适宜溶剂中成为淤浆并搅拌有效量的时间的步骤，得到化合物1。
本发明还提供了由如下化合物9制备化合物1的方法：
Figure BPA00001178439300352
Figure BPA00001178439300361
该方法包括使化合物9成为淤浆、添加NaOH水溶液和进行重结晶的步骤，得到化合物1。
在一些实施方案中，重结晶通过添加浓HCl进行。
在一些实施方案中，适宜溶剂是水或约50％甲醇/水混合物。在一些实施方案中，适宜溶剂是水。
在一些实施方案中，有效量的时间为约2小时-约24小时。在一些实施方案中，有效量的时间为约2小时-约18小时。在一些实施方案中，有效量的时间为约2小时-约12小时。在一些实施方案中，有效量的时间为约2小时-约6小时。
在一些实施方案中，该方法还包括过滤化合物1的淤浆的步骤。
在其他实施方案中，由如下化合物8制备化合物9：
Figure BPA00001178439300362
该方法包括使化合物8在包含水、第三种有机溶剂和第一种酸的双相混合物中脱酯化的步骤，得到化合物9。
在一些实施方案中，第三种有机溶剂是非质子溶剂。在一些实施方案中，第三种有机溶剂是非质子溶剂，所述非质子溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。在一些实施方案中，第三种有机溶剂是乙腈。
在一些实施方案中，第一种酸是无机酸。在一些实施方案中，第一种酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸或硼酸。在一些实施方案中，第一种酸是盐酸。
在一些实施方案中，脱酯化反应在约20℃-约60℃进行。在一些实施方案中，脱酯化反应在约30℃-约50℃进行。在一些实施方案中，脱酯化反应在约40℃进行。
在一些实施方案中，由如下化合物6和化合物7制备化合物8：
该方法包括使化合物6与化合物7在第二种有机溶剂中、在第二种碱的存在下反应的步骤，得到化合物8，
Figure BPA00001178439300372
在一些实施方案中，第二种有机溶剂是非质子溶剂。在一些实施方案中，第二种有机溶剂是非质子溶剂，所述非质子溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。在一些实施方案中，第二种有机溶剂是甲苯。
在一些实施方案中，第二种碱是有机碱。在一些实施方案中，第二种碱选自三乙胺、三甲胺、甲胺、二乙胺、三丙胺、乙基甲胺、二乙基甲胺或吡啶。在一些实施方案中，第二种碱是三乙胺。
在一些实施方案中，该方法在催化胺的存在下进行。在一些实施方案中，催化胺是二甲基氨基吡啶。
在一些实施方案中，由如下化合物4制备化合物6：
Figure BPA00001178439300381
该方法包括下列步骤：
氧化化合物4，得到化合物5
Figure BPA00001178439300382
使化合物5氨基化，以将胺基添加到化合物5上的吡啶基结构部分的6-位上，得到化合物6，
Figure BPA00001178439300383
在一些实施方案中，使用过氧化物进行氧化反应。在一些实施方案中，过氧化物选自脲-过氧化氢、过乙酸、过氧化甲基乙基酮、过氧化钠、过氧化氢、过氧化钾、过氧化锂、过氧化钡、过氧化钙、过氧化锶、过氧化镁、过氧化锌、过氧化镉或过氧化汞。在一些实施方案中，过氧化物是过乙酸。
在一些实施方案中，在酸酐的存在下进行氧化反应。在一些实施方案中，酸酐选自乙酐、邻苯二甲酸酐或马来酸酐。在一些实施方案中，酸酐是邻苯二甲酸酐。
在一些实施方案中，氧化反应在约25℃-约65℃进行。在一些实施方案中，氧化反应在约35℃-约55℃进行。在一些实施方案中，氧化反应在约45℃进行。
在一些实施方案中，氨基化反应在磺酰基化合物的存在下进行。在一些实施方案中，磺酰基化合物选自对-甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、甲磺酰氯或对-甲苯磺酸酐。在一些实施方案中，磺酰基化合物是甲磺酸酐。
在一些实施方案中，氨基化反应在环境温度下进行。
在一些实施方案中，用于氨基化反应的氨基化试剂是醇胺。在一些实施方案中，醇胺选自甲醇胺、乙醇胺、丙醇胺、丁醇胺、戊醇胺或己醇胺。在一些实施方案中，醇胺是乙醇胺。
本发明还提供了式6b的化合物：
Figure BPA00001178439300391
其中
R是H、C1-6脂族基团、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
R1和R2独立地选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
o是0-3的整数；且
p是0-5的整数。
在一些实施方案中，本发明涉及式6b的化合物和相关定义，其中R是H。
在一些实施方案中，本发明涉及式6b的化合物和相关定义，其中R1是C1-6脂族基团且o是1。
在一些实施方案中，本发明涉及式6b的化合物和相关定义，其中R1是甲基且o是1。
在一些实施方案中，本发明涉及式6b的化合物和相关定义，其中R2是-CO2RJ且p是1。
在一些实施方案中，本发明涉及式6b的化合物和相关定义，其中R2是-CO2RJ，RJ是C1-6脂族基团且p是1。
在一些实施方案中，本发明涉及如下的化合物
在一些实施方案中，化合物1可以包含放射性同位素。在一些实施方案中，化合物1可以包含14C原子。在一些实施方案中，化合物1的酰胺羰基碳是14C原子。
化合物1的制备方法
化合物1是3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的游离形式，且在一个实施方案中，通过例如将3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的盐形式例如HCl盐分散于或溶于适合溶剂有效量的时间制备。在另一个实施方案中，由3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)-叔丁基苯甲酸酯和适宜酸例如甲酸直接形成晶型I。在一个实施方案中，3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的HCl盐形式是起点，且在一个实施方案中，可以根据反应路线1-3通过使酰氯结构部分与胺结构部分偶合制备。
反应路线1.酰氯结构部分的合成
Figure BPA00001178439300411
在反应路线1中，用还原剂在适宜溶剂(例如甲苯)中还原羧酸17，得到醇18。用氯化剂在适宜溶剂(例如甲基-叔丁基醚(MTBE))中处理化合物18，得到化合物19。氰基替代了氯，得到化合物20。使化合物20与碱和烷基二卤化物(例如1-溴-2-氯乙烷)反应，得到螺环烷化合物21。水解氰基，得到羧酸22，将其氯化，得到酰卤7。
在一个实施方案中，化合物17是商购的。在一个实施方案中，还原剂是氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠[或NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2]；65wgt％的甲苯水溶液，它在
Figure BPA00001178439300412
名称下由Aldrich Chemicals销售。
在一个实施方案中，将化合物18转化成化合物19的氯化剂是亚硫酰氯。在另一个实施方案中，将亚硫酰氯加入到化合物18中，同时维持反应化合物温度在15℃-25℃，然后在30℃下再持续1小时。
在一个实施方案中，化合物20的氰基由化合物19与氰化钠在适宜溶剂(例如DMSO)中反应产生。在另一个实施方案中，将反应混合物的温度维持在30℃-40℃，同时加入氰化钠。
在一个实施方案中，使化合物20与氢氧化钾和烷基二卤化物在适宜溶剂(例如水)中反应，得到螺环化合物21。尽管螺环丙烷环如反应路线1中所述，但是该方法易于通过选择适宜的烷基二卤化物适合于其他螺环。例如，可以通过使化合物20与例如1-溴-3-氯丙烷反应产生螺环丁烷环。已经发现混合的溴和氯二卤化物以经济规模起到最佳效果，因为认为该反应的热力学更有利。
在一个实施方案中，在水和碱(例如氢氧化钠)的存在下、在适宜溶剂(例如乙醇)中水解化合物21，得到羧酸化合物22。然后用酸例如盐酸处理，得到化合物22。在另一个实施方案中，通过与二环己基胺(DCHA)反应后处理化合物22，得到DCHA盐，将其溶于适宜溶剂(例如MTBE)，与柠檬酸一起搅拌至固体溶解。然后用水和盐水洗涤MTBE层，与庚烷进行溶剂交换，然后过滤，得到化合物22。
在一个实施方案中，在适宜溶剂(例如甲苯)中用亚硫酰氯氯化化合物22，得到化合物7。在一个实施方案中，该步骤直接进行化合物7与化合物6的偶合，并且在同一反应容器中进行。
根据反应路线1和上述实施方案和本申请其他部分中的实施方案形成化合物7，存在一些非限制性优势。这些优势甚至在以经济规模制备化合物7时更显而易见，并且包括如下。相对于其他的还原剂例如氢化铝锂使用
Figure BPA00001178439300421
将化合物17还原成化合物18允许受控(可控放热反应和气体放出)和安全的还原剂添加。与一些其他的碱例如DMF相反，使用DMAP作为在化合物18与化合物19的卤化反应中的催化剂，避免了形成二甲基氨基甲酰基氯，即已知的一种致癌物。将化合物19在有机溶剂例如DMSO中的溶液加入到氰化物在有机溶剂例如DMSO中的淤浆中控制了放热反应温度并且将氰化物操作减少到最低限度。使用乙醇作为将化合物21水解成化合物22的共溶剂产生了均匀的反应混合物，从而使得取样和监测反应更容易。在起始水解后以二环己基铵盐纯化化合物21消除了对任意中间体的色谱步骤。
反应路线2.胺结构部分的合成
Figure BPA00001178439300431
使2-溴-3-甲基吡啶(化合物2)与3-(叔丁氧羰基)-苯基硼酸(化合物3)在适宜溶剂(例如甲苯)中反应，得到酯化合物4。用过渡金属催化剂例如钯催化剂催化偶合反应。用过氧化物在适宜溶剂(例如乙酸乙酯-水混合物)中氧化化合物4，得到化合物5。用氨基化试剂(例如醇胺)使化合物5氨基化，得到化合物6。
在一个实施方案中，钯催化剂是Pd(dppf)Cl2，它包括二齿二茂铁配体。在另一个实施方案中，仅使用相对于化合物20.025-0.005当量的催化剂。在另一个实施方案中，仅使用相对于化合物20.020-0.010当量的催化剂。在另一个实施方案中，仅使用相对于化合物20.015当量的催化剂。
在一个实施方案中，用脲-过氧化氢或过乙酸氧化化合物4。优选过乙酸，因为它在经济上更有利于得到和易于分离和此后的处置。在一个实施方案中，将酸酐逐步加入到反应混合物中，以维持反应容器中的温度低于45℃。在一个实施方案中，酸酐是邻苯二甲酸酐，以固体形式加入。在酸酐添加完成后，将该混合物加热至45℃并且搅拌4小时，然后分离化合物5。
在一个实施方案中，在适宜溶剂(例如吡啶-乙腈混合物)中将胺基添加到化合物5上，得到化合物6。在一个实施方案中，在化合物5首先与磺酸酐反应后进行氨基化。在一个实施方案中，磺酸酐是溶于乙腈的甲磺酸酐并且在50分钟内加入到溶于吡啶的化合物5中。在另一个实施方案中，在添加过程中将温度维持在低于75℃。在另一个实施方案中，氨基化试剂是乙醇胺。在另一个实施方案中，乙醇胺的量相对于化合物5是10当量。
根据反应路线2和上述实施方案和本申请其他部分中的实施方案形成化合物6，存在一些非限制性优势。这些优势甚至在以经济规模制备化合物6时更显而易见，并且包括如下。增加化合物2和3偶合反应形成化合物4中碳酸钾的浓度降低了硼酸自偶合的水平。硼酸自偶合的水平也通过在N2气气氛中加热后将过渡金属催化剂持续加入到反应混合物中降低。用MsOH水溶液萃取化合物4消除了对色谱纯化的需求。使用过乙酸作为氧化剂在将化合物4转化成化合物5时比其他氧化剂更经济并且产生更可控的副产物。在将化合物5转化成化合物6中使用Ms2O替代其他类似试剂例如对-甲苯磺酰氯消除了氯杂质的形成。在反应完成时添加水使化合物6直接从反应混合物中结晶，从而改善了收率且有利于分离。
反应路线3.3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的酸盐的形成
Figure BPA00001178439300441
化合物7与化合物6在适宜溶剂(例如甲苯)中的酸-碱反应生成酯化合物8。用酸(所示的盐酸)使化合物8脱酯化得到化合物9，它是化合物1的前体。
在一个实施方案中，如反应路线1所示，在同一反应容器中由化合物22制备酰氯化合物7，但不分离。在另一个实施方案中，基于酸的反应在碱例如三乙胺(TEA)和催化量的第二种碱例如二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下进行。在一个实施方案中，TEA的量相对于化合物6是3当量。在另一个实施方案中，DMAP的量相对于化合物6是0.02当量。在一个实施方案中，2小时反应时间后，将水加入到混合物中并且再搅拌30分钟。分离有机相，通过加入适宜溶剂(例如乙腈)和蒸馏出反应溶剂(例如t)分离化合物9。通过过滤收集化合物9。
使用化合物9例如作为起点，通过将化合物9分散于或溶于适宜溶剂有效量的时间形成高收率的化合物1。可以使用3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的其他盐形式例如其他无机酸或有机酸的盐形式。其他盐形式通过用相应酸水解叔丁基酯得到。其他酸/盐形式包括硝酸、硫酸、磷酸、硼酸、乙酸、苯甲酸、丙二酸等。化合物9根据所用溶剂的不同可溶或可以不溶，但缺乏溶解性不妨碍化合物1形成。例如，在一个实施方案中，适宜溶剂可以是水或醇/水混合物例如约50％甲醇/水混合物，即使化合物9仅微溶于水。在一个实施方案中，适宜溶剂是水。
由化合物9形成化合物1的有效量时间可以是2-24小时之间的任意时间或更长。一般而言，24小时以上不一定得到高收率(～98％)，但一些溶剂可能需要更长时间。还认为所需时间的量与温度成反比。即温度越高，则所需影响HCl解离形成化合物1的时间约短。当溶剂是水时，在室温将该混悬液搅拌约24小时得到约98％收率的化合物1。如果化合物9的溶液是方法目的所期望的，则可以使用高温和有机溶剂。将该溶液在高温下搅拌有效量的时间后，在冷却时重结晶得到基本上纯形式的化合物1。在一个实施方案中，基本上纯的含义是高于90％的纯度。在另一个实施方案中，基本上纯的含义是高于95％的纯度。在另一个实施方案中，基本上纯的含义是高于98％的纯度。在另一个实施方案中，基本上纯的含义是高于99％的纯度。选择的温度部分取决于所用的溶剂并且属于本领域技术人员决定能力的范围。在一个实施方案中，温度是室温-80℃。在另一个实施方案中，温度是室温-40℃。在另一个实施方案中，温度是40℃-60℃。在另一个实施方案中，温度是60℃-80℃。
在一些实施方案中，可以通过从有机溶剂中重结晶进一步纯化化合物1。有机溶剂的实例包括但不限于甲苯、枯烯、茴香醚、1-丁醇、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、甲基叔丁基醚、甲基异丁基酮或1-丙醇/水(以不同比例)。可以如上所述使用温度。例如，在一个实施方案中，将化合物1在75℃溶于1-丁醇至完全溶解。将该溶液以0.2℃/min的速率冷却至10℃，得到化合物1的晶体，其可以通过过滤分离。
根据反应路线3和上述实施方案和本申请其他部分中的实施方案形成化合物9，存在一些非限制性优势。这些优势甚至在以经济规模制备化合物9时更显而易见，并且包括如下。化合物7与化合物6反应后使化合物8结晶消除了色谱纯化。用酸处理化合物8后直接结晶化合物9与用另一种酸例如三氟乙酸脱保护、浓缩和与期望酸例如HCl交换相比减少了步骤并改善了收率。
在一些实施方案中，化合物1可以包含放射性同位素。在一些实施方案中，放射性同位素是14C。在一些实施方案中，化合物1的酰胺羰基碳是14C。通过使化合物19与放射性标记的氰化物如反应路线4所示反应将14C引入该位置。
反应路线4.将放射性同位素引入化合物1
Figure BPA00001178439300461
在一个实施方案中，化合物23的放射性标记的氰基由化合物19与放射性标记的氰化物在适宜溶剂(例如DMSO)中反应产生。在另一个实施方案中，将反应混合物的温度维持在30℃-40℃，同时加入氰化钠。然后根据反应路线1-3使化合物23进一步反应，得到放射性标记的化合物1。
化合物1的表征
化合物1作为3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的基本上游离形式即晶型I存在，其在本文中的特征为X-射线粉末衍射、差示扫描量热(DSC)、热重量分析(TGA)和1HNMR光谱。
在一个实施方案中，化合物1的特征在于使用Cu Kα射线得到的X-射线粉末衍射中在15.2-15.6度、16.1-16.5度和14.3-14.7度的一个或多个峰。在另一个实施方案中，化合物1的特征在于在15.4、16.3和14.5度的一个或多个峰。在另一个实施方案中，化合物1的特征还在于在14.6-15.0度的峰。在另一个实施方案中，化合物1的特征还在于在14.8度的峰。在另一个实施方案中，化合物1的特征还在于在17.6-18.0度的峰。在另一个实施方案中，化合物1的特征还在于在17.8度的峰。在另一个实施方案中，化合物1的特征还在于在16.4-16.8度的峰。在另一个实施方案中，化合物1的特征还在于在16.4-16.8度的峰。在另一个实施方案中，化合物1的特征还在于在16.6度的峰。在另一个实施方案中，化合物1的特征还在于在7.6-8.0度的峰。在另一个实施方案中，化合物1的特征还在于在7.8度的峰。在另一个实施方案中，化合物1的特征还在于在25.8-26.2度的峰。在另一个实施方案中，化合物1的特征还在于在26.0度的峰。在另一个实施方案中，化合物1的特征还在于在21.4-21.8度的峰。在另一个实施方案中，化合物1的特征还在于在21.6度的峰。在另一个实施方案中，化合物1的特征还在于在23.1-23.5度的峰。在另一个实施方案中，化合物1的特征还在于在23.3度的峰。
在一些实施方案中，化合物1的特征在于基本上与图1的衍射图案类似的衍射图案。
在一些实施方案中，化合物1的特征在于基本上与图2的衍射图案类似的衍射图案。
在另一个实施方案中，化合物1具有单斜晶系、P21/n空间群和如下晶胞大小：a＝4.9626(7)b＝12.2994(18)
Figure BPA00001178439300482
c＝33.075(4)
Figure BPA00001178439300483
α＝90°；β＝93.938(9)°；且γ＝90°。
在另一个实施方案中，化合物1的特征在于图4所示的DSC扫迹。
在另一个实施方案中，化合物1的特征在于图8-10所示的化合物1的1HNMR光谱。
为了更完整地理解本文所述的本发明，举出下列实施例。应理解这些实施例仅用于示例目的，而不以任何方式限定本发明。
实施例
方法和材料
差示扫描量热法(DSC)
使用DSC Q100 V9.6 Build 290(TA Instruments，New Castle，DE)采集化合物1的差示扫描量热法(DSC)数据。使用铟校准温度并且使用蓝宝石校准热容。将3-6mg样品称量入用带有1个针孔的盖覆盖的铝盘。从25℃-350℃以1.0℃/min的加热速率和50ml/min的氮气吹扫来扫描样品。用Thermal Advantage Q SeriesTM 2.2.0.248版软件采集数据并且用Universal Analysis软件4.1D版(TAInstruments，New Castle，DE)分析。报道的数值表示单一分析。
XRPD(X-射线粉末衍射)
用带有HI-STAR 2-维检测器和扁平石墨单色镜的Bruker D8DISCOVER粉末衍射计采集晶型1的X-射线衍射(XRD)数据。在40kV，35mA使用带有Kα射线的Cu密封试管。在25℃将样品置于零背景的硅晶片上。对每一样品而言，各自以2个不同的θ2角在120秒采集两个数据范围：8°和26°。用GADDS软件给数据积分并且用DIFFRACT+EVA软件进行数据合并。报道的峰位的不确定值是±0.2度。
Figure BPA00001178439300491
(双(2-甲氧基乙氧基)铝钠氢化物[或NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2]，65wgt％的甲苯溶液)购自Aldrich Chemicals。
2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸购自Saltigo(并入Lanxess Corporation)。
在本申请中化合物名称不能正确描述该化合物结构的任何地方，结构替代名称并且以其为准。
3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷 甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸·HCl的合成
酰氯结构部分
(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-甲醇(化合物18)的合成
Figure BPA00001178439300492
将商购2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸(1.0eq)在甲苯(10vol)中搅拌成淤浆。以维持温度在15-25℃的速率通过滴液漏斗加入
Figure BPA00001178439300493
(2eq)。在添加结束时，使温度增加至40℃ 2h，然后通过滴液漏斗谨慎加入10％(w/w)NaOH(4.0eq)水溶液，维持温度在40-50℃。再搅拌30分钟后，使各层在40℃分离。将有机相冷却至20℃，然后用水(2x1.5vol)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩至得到粗化合物18，将其直接用于下一步。
5-氯甲基-2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯(化合物19)的合成
Figure BPA00001178439300494
将化合物18(1.0eq)溶于MTBE(5vol)。加入催化量的DMAP(1mol％)，通过滴液漏斗加入SOCl2(1.2eq)。以维持反应器中在15-25℃温度的速率加入SOCl2。使温度增加至30℃1小时，然后冷却至20℃，然后通过滴液漏斗加入水(4vol)，维持温度低于30℃。再搅拌30分钟后，使各层分离。搅拌有机层，加入10％(w/v)NaOH水溶液(4.4vol)。搅拌15-20分钟后，使各层分离。然后干燥有机相(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗化合物19，将其直接用于下一步。
(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈(化合物20)的合成
Figure BPA00001178439300501
将化合物19(1eq)在DMSO(1.25vol)中的溶液加入到NaCN(1.4eq)在DMSO(3vol)中的淤浆中，维持温度在30-40℃。将该混合物搅拌1小时，然后加入水(6vol)，然后加入MTBE(4vol)。搅拌30min后，分离各层。用MTBE(1.8vol)萃取水层。用水(1.8vol)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗化合物20(95％)，将其直接用于下一步。
(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷腈(化合物21)的合成
将化合物20(1.0eq)、50wt％KOH水溶液(5.0eq)、1-溴-2-氯乙烷(1.5eq)和Oct4NBr(0.02eq)的混合物在70℃加热1h。冷却该反应混合物，然后用MTBE和水进行后处理。用水和盐水洗涤有机相，然后除去溶剂，得到化合物21。
1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酸(化合物22)的合成
在80℃使用6M NaOH(8当量)的乙醇(5vol)溶液水解化合物21过夜。将该混合物冷却至室温，真空蒸发乙醇。将残余物溶于水和MTBE，加入1M HCl，分离各层。然后用二环己基胺(0.97当量)处理MTBE层。将该淤浆冷却至0℃，过滤，用庚烷洗涤，得到相应的DCHA盐。将该盐溶于MTBE和10％柠檬酸，搅拌至全部固体溶解。分离各层，用水和盐水洗涤MTBE层。将溶剂交换成庚烷，然后过滤，在50℃、在真空烘箱内干燥过夜后得到化合物22。
1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷羰基氯(化合物7)的合成
Figure BPA00001178439300512
将化合物22(1.2eq)在甲苯(2.5vol)中搅拌成淤浆，将该混合物加热至60℃。通过滴液漏斗加入SOCl2(1.4eq)。30分钟后从反应混合物中蒸馏甲苯和SOCl2。再加入甲苯(2.5vol)，再蒸馏。
14C-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈(化合物23)的合成
Figure BPA00001178439300521
将化合物19(1eq)在DMSO(1.25vol)中的溶液加入到Na14CN(1.4eq)在DMSO(3vol)中的淤浆中，维持温度在30-40℃。将该混合物搅拌1小时，然后加入水(6vol)，接着加入MTBE(4vol)。搅拌30min后，分离各层。用MTBE(1.8vol)萃取水层。用水(1.8vol)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩至得到粗化合物23，其通过色谱法纯化。
14C-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷腈(化合物24)的合成
Figure BPA00001178439300522
将化合物23(1.0eq)和1，2-二溴乙烷(1.8eq)在THF(3vol)中的混合物通过外部冷却器冷却至-10℃。通过滴液漏斗、以维持反应器中的温度低于10℃的速率加入1M LHMDS的THF溶液(2.5eq)。添加完成后1小时，通过滴液漏斗加入20％w/v柠檬酸水溶液(13vol)，维持反应器中的温度低于20C。关闭外部冷却器，搅拌30min后，分离各层。过滤有机层，浓缩至得到粗化合物24，其通过色谱法纯化。
14C-1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酸(化合物25)的合成
Figure BPA00001178439300523
在80℃使用6M NaOH(8当量)的乙醇(5vol)溶液水解化合物24过夜。将该混合物冷却至室温，真空蒸发乙醇。将残余物溶于水和MTBE。将1M HCl加入到该混合物中，过滤有机层，浓缩至得到化合物25。
14C-1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷羰基氯(化合物26)的合成
Figure BPA00001178439300531
搅拌化合物25、4-二甲基氨基吡啶和亚硫酰氯(SOCl2)在CH2Cl2中的混合物，得到化合物26，其可以不经分离而进一步与化合物6反应。
胺结构部分
叔丁基-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸酯(化合物4)的合成
Figure BPA00001178439300532
将2-溴-3-甲基吡啶(1.0eq)溶于甲苯(12vol)。加入K2CO3(4.8eq)，然后加入水(3.5vol)，在N2气流中将该混合物加热至65℃1小时。然后加入3-(叔丁氧羰基)苯基硼酸(1.05eq)，然后加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.015eq)，将该混合物加热至80℃。2小时后，停止加热，加入水(3.5vol)，使各层分离。然后用水(3.5vol)洗涤有机相，用10％甲磺酸水溶液(2eq MsOH，7.7vol)萃取。用50％NaOH水溶液(2eq)使水相呈碱性，用EtOAc(8vol)萃取。浓缩有机层，得到粗化合物4(82％)，将其直接用于下一步。
2-(3-(叔丁氧羰基)苯基)-3-甲基吡啶-1-氧化物(化合物5)的合成
Figure BPA00001178439300541
将化合物4(1.0eq)溶于EtOAc(6vol)。加入水(0.3vol)，然后加入脲-过氧化氢(3eq)。逐步加入作为固体的邻苯二甲酸酐(3eq)，维持反应器内部温度低于45℃。邻苯二甲酸酐添加完成后，将该混合物加热至45℃。再搅拌4小时后，停止加热。通过滴液漏斗加入10％w/wNa2SO3水溶液(1.5eq)。Na2SO3添加完成后，将该混合物再搅拌30分钟，分离各层。搅拌有机层，加入10％w/w Na2CO3水溶液(2eq)。搅拌30分钟后，使各层分离。用13％w/v NaCl水溶液洗涤有机相。然后过滤有机相，浓缩，得到粗化合物5(95％)，将其直接用于下一步。
叔丁基-3-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸酯(化合物6)的合成
Figure BPA00001178439300542
将化合物5(1eq)和吡啶(4eq)在MeCN(8vol)中的溶液加热至70℃。在50min内通过滴液漏斗加入甲磺酸酐(1.5eq)在MeCN(2vol)中的溶液，维持温度低于75℃。添加完成后将该混合物再搅拌0.5小时。然后将该混合物冷却至环境温度。通过滴液漏斗加入乙醇胺(10eq)。搅拌2小时后，加入水(6vol)，将该混合物冷却至10℃。搅拌NLT 3小时后，通过过滤收集固体，用水(3vol)、2∶1MeCN/水(3vol)和MeCN(2x1.5vol)洗涤。在50℃、在通少许N2的真空烘箱内干燥固体至恒重(＜1％差异)，得到化合物6，为红-黄色固体(53％收率)。
3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)-叔丁基苯甲酸酯(化合物8)的合成
将化合物7溶于甲苯(基于酰氯2.5vol)，通过滴液漏斗加入到化合物6(1eq)、二甲基氨基吡啶(DMAP，0.02eq)和三乙胺(3.0eq)在甲苯(基于化合物64vol)中的混合物中。2小时后，向该反应混合物中加入水(基于化合物64vol)。搅拌30分钟后，分离各层。然后过滤有机相，浓缩至得到化合物8的粘稠油(定量粗收率)。加入MeCN(基于粗产物3vol)，蒸馏至出现结晶。加入水(基于粗产物2vol)，将该混合物搅拌2h。通过过滤收集固体，用1∶1(按体积计)MeCN/水(基于粗产物2x1vol)洗涤，在真空下在过滤器上部分干燥。在60℃、在通少许N2的真空烘箱内干燥固体至恒重(＜1％差异)，得到3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)-叔丁基苯甲酸酯，为棕色固体。
3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸·HCL盐(化合物9)的合成
Figure BPA00001178439300552
向化合物8(1.0eq)在MeCN(3.0vol)中的淤浆中加入水(0.83vol)，然后加入浓HCl水溶液(0.83vol)。将该混合物加热至45±5℃。搅拌24-48小时后，反应完成，将该混合物冷却至环境温度。加入水(1.33vol)，搅拌该混合物。通过过滤收集固体，用水(2x0.3vol)洗涤，在真空下在过滤器上部分干燥。在60℃、在通少许N2的真空烘箱内干燥固体至恒重(＜1％差异)，得到化合物9，为黄白色固体。
3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物1)的合成
Figure BPA00001178439300561
在环境温度搅拌3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸·HCl(1eq)在水(10vol)中的淤浆。搅拌24小时后取样。过滤样品，用水(2x)洗涤固体。对固体样品进行DSC分析。当DSC分析显示完全转化成化合物1时，通过过滤收集固体，用水(2x1.0vol)洗涤，在真空下在过滤器上部分干燥。在60℃、在通少许N2的真空烘箱内干燥固体至恒重(＜1％差异)，得到化合物1，为黄白色固体(98％收率)。
使用水和碱合成3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物1)
Figure BPA00001178439300571
向在环境温度下搅拌的3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸·HCl(1eq)在水(10vol)中的淤浆中加入50％w/w NaOH水溶液(2.5eq)。将该混合物搅拌NLT 15min或直到得到均匀溶液。加入浓HCl(4eq)以使化合物1结晶。如果需要，将该混合物加热至60℃或90℃，以降低叔丁基苯甲酸酯的水平。加热该混合物至HPLC分析显示NMT 0.8％(AUC)叔丁基苯甲酸酯。然后将该混合物冷却至环境温度，通过过滤收集固体，用水(3x3.4vol)洗涤，在真空下在过滤器上部分干燥。在60℃、在通少许N2的真空烘箱内干燥固体至恒重(＜1％差异)，得到化合物1，为黄白色固体(97％收率)。
直接由苯甲酸酯合成3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物1)
将3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)叔丁基苯甲酸酯(1.0eq)在甲酸(3.0vol)中的溶液加热至70±10℃。将反应持续至反应完成(NMT 1.0％AUC3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)-叔丁基苯甲酸酯)或加热至NMT 8h。将该混合物冷却至环境温度。将该溶液加入到水(6vol)中，在50℃加热，搅拌该混合物。然后将该混合物加热至70±10℃直到3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)-叔丁基苯甲酸酯的水平是NMT 0.8％(AUC)。通过过滤收集固体，用水(2x3vol)洗涤，在真空下在过滤器上部分干燥。在60℃、在通少许N2的真空烘箱内干燥固体至恒重(＜1％差异)，得到化合物1，为黄白色固体。
根据化合物1的晶型I的单晶结构计算的X-射线衍射图案如图1所示。表1举出了计算的图1的峰。
表1.
  峰等级(PeakRank)   2θ角[度]   相对强度[％]
  11   14.41   48.2
  8   14.64   58.8
  1   15.23   100.0
  2   16.11   94.7
  3   17.67   81.9
  7   19.32   61.3
  4   21.67   76.5
  5   23.40   68.7
  9   23.99   50.8
  6   26.10   67.4
  10   28.54   50.1
化合物1的晶型I的实际X-射线粉末衍射图案如图2所示。表2举出了图2的实际峰。
表2.
  峰等级   2θ角[度]   相对强度[％]
  7   7.83   37.7
  3   14.51   74.9
  4   14.78   73.5
  1   15.39   100.0
  2   16.26   75.6
  6   16.62   42.6
  5   17.81   70.9
  9   21.59   36.6
  10   23.32   34.8
  11   24.93   26.4
  8   25.99   36.9
化合物1的晶型I的单晶结构计算的X-射线衍射图案和化合物1的晶型I的实际X-射线粉末衍射图案的重叠图如图3所示。这种重叠图显示计算与实际峰位之间的良好一致性，其中差异仅为约0.15度。
化合物1的晶型I的DSC扫迹如图4所示。化合物1的晶型I的熔化在约204℃出现。
基于单晶X-射线分析的化合物1的晶型I的构象照片如图5-8所示。图6-8显示二聚体羧酸基团之间的氢键与得到的晶体中出现的堆积。该晶体结构揭示出分子的紧密堆积。化合物1的晶型I是单斜晶系，P21/n，其具有如下晶胞大小：a＝4.9626(7)
Figure BPA00001178439300591
b＝12.299(2)
Figure BPA00001178439300592
c＝33.075(4)
Figure BPA00001178439300593
β＝93.938(9)°，V＝2014.0Z＝4。根据结构数据计算的化合物1的晶型I的密度是在100K 1.492g/cm3。
化合物1的1HNMR光谱如图9-11所示(图9和10描述了化合物1的晶型I的50mg/mL、0.5甲基纤维素-聚山梨醇酯80的混悬液，图11描述了化合物1的HCl盐)。
下表3描述了化合物1的其他分析数据。
表3.
  化合物编号   LC/MSM+1   LC/RTmin NMR
1 453.3 1.93   H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.14(s，1H)，7.99-7.93(m，3H)，7.80-7.78(m，1H)，7.74-7.72(m，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.41-7.33(m，2H)，2.24(s，3H)，1.53-1.51(m，2H)，1.19-1.17(m，2H)

Claims (103)

1.化合物1的制备方法：
Figure FPA00001178439200011
该方法包括下列步骤：
i)提供2-溴-3-甲基吡啶(化合物2)和3-(叔丁氧羰基)苯基硼酸(化合物3)，
Figure FPA00001178439200012
ii)使化合物2和化合物3在包含水、第一种有机溶剂、第一种碱和过渡金属催化剂的双相混合物中交叉偶合，得到化合物4，
iii)氧化化合物4，得到化合物5，
iv)将胺基添加到吡啶基结构部分的6位上，得到化合物6，
Figure FPA00001178439200021
v)使化合物6与化合物7，
Figure FPA00001178439200022
在第二种有机溶剂中、在第二种碱的存在下反应，得到化合物8，
Figure FPA00001178439200023
vi)使化合物8在包含水、第三种有机溶剂和第一种酸的双相混合物中脱酯化，得到化合物9，
Figure FPA00001178439200024
vii)使化合物9在适宜溶剂中成为淤浆或溶于该溶剂有效量的时间，得到化合物1。
2.权利要求1的方法，其中第一种有机溶剂是非质子溶剂。
3.权利要求1的方法，其中第一种有机溶剂是甲苯。
4.权利要求1的方法，其中第一种有机溶剂是质子溶剂。
5.权利要求1的方法，其中第一种有机溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
6.权利要求1的方法，其中第一种碱是无机碱。
7.权利要求1的方法，其中第一种碱是碳酸钾。
8.权利要求1的方法，其中过渡金属催化剂是基于钯的催化剂。
9.权利要求1的方法，其中基于钯的催化剂是Pd(dppf)Cl2。
10.权利要求1的方法，其中交叉偶合反应在60℃-100℃进行。
11.权利要求1的方法，其中使用过氧化物进行氧化反应。
12.权利要求1的方法，其中使用过乙酸进行氧化反应。
13.权利要求1的方法，其中在酸酐的存在下进行氧化反应。
14.权利要求1的方法，其中在邻苯二甲酸酐的存在下进行氧化反应。
15.权利要求1的方法，其中氧化反应在25℃-65℃进行。
16.权利要求1的方法，其中在磺酰基化合物的存在下进行氨基化反应。
17.权利要求1的方法，其中在甲磺酸酐的存在下进行氨基化反应。
18.权利要求1的方法，其中用于氨基化反应的氨基化试剂是醇胺。
19.权利要求1的方法，其中用于氨基化反应的氨基化试剂是乙醇胺。
20.权利要求1的方法，其中第二种有机溶剂是非质子溶剂。
21.权利要求1的方法，其中第二种有机溶剂是甲苯。
22.权利要求1的方法，其中第二种碱是有机碱。
23.权利要求1的方法，其中第二种碱是三乙胺。
24.权利要求1的方法，其中化合物6与化合物7的反应在催化胺的存在下进行。
25.权利要求1的方法，其中化合物6与化合物7的反应在催化量的二甲基氨基吡啶的存在下进行。
26.权利要求1的方法，其中第三种有机溶剂是非质子溶剂。
27.权利要求1的方法，其中第三种有机溶剂是乙腈。
28.权利要求1的方法，其中第一种酸是无机酸。
29.权利要求1的方法，其中第一种酸是盐酸。
30.权利要求1的方法，其中脱酯化反应在20℃-60℃进行。
31.权利要求1的方法，其中适宜溶剂选自水或50％甲醇/水混合物。
32.权利要求1的方法，其中适宜溶剂是水。
33.权利要求1的方法，其中有效量的时间为2-24小时。
34.权利要求1的方法，该方法还包括下列步骤：过滤化合物1的淤浆或浓缩化合物1的溶液以进行重结晶，和过滤重结晶的化合物1。
35.化合物1的制备方法，该方法包括下列步骤：
i)使化合物6，
Figure FPA00001178439200051
与化合物7，
Figure FPA00001178439200052
在第二种有机溶剂中、在第二种碱的存在下反应，得到化合物8，
Figure FPA00001178439200061
ii)使化合物8在包含水、第三种有机溶剂和第一种酸的双相混合物中脱酯化，得到化合物9，
iii)使化合物9在适宜溶剂中成为淤浆或溶于该溶剂有效量的时间，得到化合物1。
36.式1化合物的制备方法：
Figure FPA00001178439200063
该方法包括下列步骤：
ia)使式6a的化合物：
Figure FPA00001178439200064
其中
R是H、C1-6脂族基团、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
R1独立地选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
o是0-3的整数；且
p是0-5的整数；
与式7a的化合物：
其中
A是稠合环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
R1独立地选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
m是0-3的整数；
n是1-4的整数；且
X是卤素或OH；
在第二种有机溶剂中、在第二种碱的存在下反应。
37.权利要求36的方法，其中第二种有机溶剂是非质子溶剂。
38.权利要求36的方法，其中第二种有机溶剂是甲苯。
39.权利要求36的方法，其中第二种碱是有机碱。
40.权利要求36的方法，其中第二种碱是三乙胺。
41.权利要求36的方法，其中化合物6a与化合物7a的反应在催化胺的存在下进行。
42.权利要求36的方法，其中化合物6a与化合物7a的反应在催化量的二甲基氨基吡啶的存在下进行。
43.权利要求36的方法，其中当式1的苯基环上的R1是酯时，该方法还包括使式1的化合物在包含水、第三种有机溶剂和第一种酸的双相混合物中脱酯化，得到酸盐。
44.权利要求43的方法，其中第三种有机溶剂是乙腈。
45.权利要求43的方法，第一种酸是无机酸。
46.权利要求43的方法，其中第一种酸是盐酸。
47.权利要求43的方法，其中脱酯化反应在20℃-60℃进行。
48.权利要求43的方法，其中通过使酸盐在适宜溶剂中成为淤浆或溶于该溶剂有效量的时间，将酸盐转化成游离形式即晶型I。
49.权利要求48的方法，其中适宜溶剂选自水或50％甲醇/水混合物。
50.权利要求48的方法，其中适宜溶剂是水。
51.权利要求48的方法，其中有效量的时间为2-24小时。
52.权利要求48的方法，该方法还包括下列步骤：过滤式1化合物的晶型I的淤浆或浓缩式1化合物的晶型I的溶液以进行重结晶，和过滤重结晶的式1化合物的晶型I。
53.式6a化合物的制备方法：
Figure FPA00001178439200091
其中
R是H、C1-6脂族基团、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
R1独立地选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
o是0-3的整数；且
p是0-5的整数；
该方法包括下列步骤：
ib)提供化合物2a和化合物3a，
Figure FPA00001178439200092
其中
R1独立地选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
o是0-4的整数；且
p是0-5的整数；
iib)使化合物2a和化合物3a在包含水、第一种有机溶剂、第一种碱和过渡金属催化剂的双相混合物中交叉偶合，得到化合物4a，
Figure FPA00001178439200101
其中R1、o和p如上述化合物2a和3a所定义；
iiib)氧化化合物4a，得到化合物5a，
Figure FPA00001178439200102
其中R1、o和p如上述化合物2a和3a所定义；
ivb)将胺基添加到吡啶基结构部分的6位上，得到化合物6a，
Figure FPA00001178439200103
其中
R是H、C1-6脂族基团、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；且
R1、o和p如上述化合物2a和3a所定义。
54.权利要求53的方法，其中第一种有机溶剂是非质子溶剂。
55.权利要求53的方法，其中第一种有机溶剂是甲苯。
56.权利要求53的方法，其中第一种有机溶剂是质子溶剂。
57.权利要求53的方法，其中第一种碱是无机碱。
58.权利要求53的方法，其中第一种碱是碳酸钾。
59.权利要求53的方法，其中过渡金属催化剂是基于钯的催化剂。
60.权利要求53的方法，其中基于钯的催化剂是Pd(dppf)Cl2。
61.权利要求53的方法，其中交叉偶合反应在60℃-100℃进行。
62.权利要求53的方法，其中使用过氧化物进行氧化反应。
63.权利要求53的方法，其中使用过乙酸进行氧化反应。
64.权利要求53的方法，其中在酸酐的存在下进行氧化反应。
65.权利要求53的方法，其中在邻苯二甲酸酐的存在下进行氧化反应。
66.权利要求53的方法，其中氧化反应在25℃-65℃进行。
67.权利要求53的方法，其中在磺酰基化合物的存在下进行氨基化反应。
68.权利要求53的方法，其中在甲磺酸酐的存在下进行氨基化反应。
69.权利要求53的方法，其中用于氨基化反应的氨基化试剂是醇胺。
70.权利要求53的方法，其中用于氨基化反应的氨基化试剂是乙醇胺。
71.式7a化合物的制备方法：
Figure FPA00001178439200121
其中
A是稠合环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
R1独立地选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
m是0-3的整数；
n是1-4的整数；且
X是卤化物或OH；
该方法包括下列步骤：
ic)用还原剂在第四种有机溶剂中还原化合物10a：
Figure FPA00001178439200131
其中
A是稠合环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
R1独立地选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；且
m是0-3的整数，
得到化合物11a：
Figure FPA00001178439200132
其中环A、R1和m如上述化合物10a所定义；
iic)使化合物11a与第一种卤化剂在第五种有机溶剂中反应，得到化合物12a：
其中环A、R1和m如上述化合物10a所定义且Hal是卤化物；
iiic)使化合物12a与氰化物反应，得到化合物13a：
Figure FPA00001178439200141
其中环A、R1和m如上述化合物10a所定义；
ivc)使化合物13a与式13aa的化合物在第三种碱的存在下反应：
Figure FPA00001178439200142
其中
Hal是卤化物；且
q是0-3的整数；得到式14a的化合物：
Figure FPA00001178439200143
其中
r是1-4的整数；且
环A、R1和m如上述化合物10a所定义；
vc)连续地使化合物14a与氢氧化物碱和第二种酸反应，形成化合物15a，它在X＝OH时是化合物7a：
其中r、环A、R1和m如上述化合物14a所定义；且
vic)使化合物15a与第二种卤化剂在第六种有机溶剂中反应，形成化合物16a，它在X＝卤化物时是化合物7a：
Figure FPA00001178439200151
其中
Hal是卤化物；且
r、环A、R1和m如上述化合物14a所定义。
72.权利要求71的方法，其中第四种有机溶剂是非质子溶剂。
73.权利要求71的方法，其中第四种有机溶剂是甲苯。
74.权利要求71的方法，其中还原剂是氢化物。
75.权利要求71的方法，其中还原剂是氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠。
76.权利要求71的方法，其中还原反应在15℃-40℃进行。
77.权利要求71的方法，其中第五种有机溶剂是非质子溶剂。
78.权利要求71的方法，其中第五种有机溶剂是甲基叔丁基醚。
79.权利要求71的方法，其中第一种卤化剂是亚硫酰氯。
80.权利要求71的方法，其中化合物11a与第一种卤化剂的反应在15℃-30℃进行。
81.权利要求71的方法，其中氰化物是氰化钠。
82.权利要求71的方法，其中化合物12a与氰化物的反应在30℃-40℃进行。
83.权利要求71的方法，其中第三种碱是无机碱。
84.权利要求71的方法，其中第三种碱是氢氧化钾。
85.权利要求71的方法，其中化合物13aa是1-溴-2-氯乙烷。
86.权利要求71的方法，其中化合物13a与式13aa的化合物的反应在50℃-90℃进行。
87.权利要求71的方法，其中氢氧化物碱是氢氧化钠。
88.权利要求71的方法，其中第二种酸是无机酸。
89.权利要求71的方法，其中第二种酸是盐酸。
90.权利要求71的方法，其中化合物14a与氢氧化物碱和第二种酸的连续反应在70℃-90℃进行。
91.权利要求71的方法，其中第六种有机溶剂是非质子溶剂。
92.权利要求71的方法，其中第六种有机溶剂是甲苯。
93.权利要求71的方法，其中第二种卤化剂是亚硫酰氯。
94.权利要求71的方法，其中化合物15a与第二种卤化剂的反应在40℃-80℃进行。
95.由如下化合物9制备化合物1的方法：
Figure FPA00001178439200171
该方法包括下列步骤：使化合物9在适宜溶剂中成为淤浆并搅拌有效量的时间，得到化合物1。
96.由如下化合物8制备化合物1的方法：
Figure FPA00001178439200172
该方法包括使化合物1与甲酸在60℃-80℃反应。
97.式6b的化合物：
其中
R是H、C1-6脂族基团、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
R1和R2独立地选自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；
RJ是氢或C1-6脂族基团；
o是0-3的整数；且
p是0-5的整数。
98.权利要求97的化合物，其中R是H。
99.权利要求97的化合物，其中R1是C1-6脂族基团且o是1。
100.权利要求97的化合物，其中R1是甲基且o是1。
101.权利要求97的化合物，其中R2是-CO2RJ且p是1。
102.权利要求97的化合物，其中R2是-CO2RJ、RJ是C1-6脂族基团且p是1。
103.如下的化合物
Figure FPA00001178439200191
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017133424A1 (zh) * 2016-02-03 2017-08-10 苏州旺山旺水生物医药有限公司 一种1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酸的制备方法及其中间体

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
RU2006111093A (ru) 2003-09-06 2007-10-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы атр-связывающих кассетных транспортеров
NZ547220A (en) * 2003-11-14 2009-12-24 Vertex Pharma Thiazoles and oxazoles useful as modulators of ATP-binding cassette transporters
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
BR122018075478B8 (pt) 2004-06-24 2023-10-31 Vertex Pharma moduladores de transportadores de cassete de ligação de atp
JP5143738B2 (ja) * 2005-08-11 2013-02-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の調節物質
ES2439736T3 (es) 2005-11-08 2014-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores heterocíclicos de transportadores de casete de unión a ATP
CA2856037C (en) * 2005-12-28 2017-03-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
HUE049976T2 (hu) 2005-12-28 2020-11-30 Vertex Pharma N-[2,4-bisz(1,1-dimetil-etil)-5-hidroxi-fenil]-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid amorf alakjának gyógyászati kompozíciói
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
RU2451018C2 (ru) 2006-04-07 2012-05-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модуляторы атф-связывающих кассетных транспортеров
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8563573B2 (en) * 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
CN104447716A (zh) 2007-05-09 2015-03-25 沃泰克斯药物股份有限公司 Cftr调节剂
WO2008147797A2 (en) * 2007-05-25 2008-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ion channel modulators and methods of use
WO2009038913A2 (en) 2007-08-24 2009-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isothiazolopyridinones useful for the treatment of (inter alia) cystic fibrosis
CA2705562C (en) * 2007-11-16 2016-05-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoquinoline modulators of atp-binding cassette transporters
CN101910156B (zh) 2007-12-07 2013-12-04 沃泰克斯药物股份有限公司 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
WO2009076141A2 (en) * 2007-12-07 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cycklopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
CA2989620C (en) 2007-12-07 2022-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
EP2271622B1 (en) 2008-02-28 2017-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as CFTR Modulators
PT2615085E (pt) 2008-03-31 2015-10-09 Vertex Pharma Derivados piridilo como moduladores cftr
CN102164587A (zh) 2008-09-29 2011-08-24 沃泰克斯药物股份有限公司 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的剂量单元
EA018891B1 (ru) 2008-10-23 2013-11-29 Вертекс Фармасьютикалз, Инкорпорейтед Модуляторы регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе
SG10201504084QA (en) 2009-03-20 2015-06-29 Vertex Pharma Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
BR112012026257A2 (pt) * 2010-04-07 2017-03-14 Vertex Pharma formas sólidas de ácido 3-(6-(1-(2-,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzóico
DK3150198T3 (da) 2010-04-07 2021-11-01 Vertex Pharma Farmaceutiske sammensætninger af 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-cyclopropancarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoesyre og indgivelse deraf
MX2012012204A (es) 2010-04-22 2012-12-05 Vertex Pharma Proceso para producir compuestos de cicloalquilcarboxamido-indol.
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
ME02650B (me) 2011-11-08 2017-06-20 Vertex Pharma Modulatori atp- vezujućih kasetnih transportera
CN109966264A (zh) 2012-02-27 2019-07-05 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
AR092857A1 (es) 2012-07-16 2015-05-06 Vertex Pharma Composiciones farmaceuticas de (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-n-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1h-indol-5-il)ciclopropancarboxamida y administracion de las mismas
US9783529B2 (en) 2013-03-13 2017-10-10 Flatley Discovery Lab, Llc Pyridazinone compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
US10231932B2 (en) 2013-11-12 2019-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR mediated diseases
ES2957761T3 (es) 2014-04-15 2024-01-25 Vertex Pharma Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por el regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística
GB201415381D0 (en) 2014-08-29 2014-10-15 Algipharma As Inhalable powder formulations of alginate oligomers
SG10201913603QA (en) 2014-10-06 2020-02-27 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN107250113B (zh) 2014-10-07 2019-03-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的调节剂的共晶
JP6494757B2 (ja) 2014-11-18 2019-04-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ハイスループット試験高速液体クロマトグラフィーを行うプロセス
GB201504878D0 (en) 2015-03-23 2015-05-06 Algipharma As Use of alginate oligomers and CFTR modulators in the treatment of conditions associated with CFTR dysfuntion
EP3302466A4 (en) 2015-05-29 2018-12-26 Emory University 3-(phenyl)-n-(4-phenoxybenzyl)-1,2,4-oxadiazole-5-carboxamide compounds for the management of cftr protein mediated diseases
EP3804706B1 (en) 2015-05-29 2023-08-23 Emory University 2-amino-n'-benzylideneacetohydrazides and derivatives for the management of cftr protein mediated diseases
WO2017017696A1 (en) * 2015-07-27 2017-02-02 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of lumacaftor
CN105130949B (zh) * 2015-09-02 2019-01-29 阜新奥瑞凯新材料有限公司 1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的制备方法
US10479782B2 (en) 2015-09-29 2019-11-19 Mylan Laboratories Limited Forms of lumacaftor and processes for the preparation thereof
GB201517639D0 (en) 2015-10-06 2015-11-18 Algipharma As Use of alginate oligomers to treat or prevent microbial overgrowth in the intestinal tract
WO2017137900A1 (en) 2016-02-10 2017-08-17 Lupin Limited Amorphous lumacaftor and its solid dispersion
LT3519401T (lt) 2016-09-30 2021-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliavimo moduliatorius, farmacinės kompozicijos, gydymo būdai ir moduliatoriaus gamybos būdas
WO2018107040A1 (en) * 2016-12-09 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(2-fluorophenyl)-n-[1-(2-fluoro-4-pyridyl)pyrazol-3-yl]cyclopropanecarboxamide, its solid forms and pharmaceutical uses thereof
WO2018107056A1 (en) * 2016-12-09 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1,3-substitued pyrazole compounds useful for reduction of very long chain fatty acic levels
US10793547B2 (en) 2016-12-09 2020-10-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
AU2018279646B2 (en) 2017-06-08 2023-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
CA3069226A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
CN111051280B (zh) 2017-08-02 2023-12-22 弗特克斯药品有限公司 制备吡咯烷化合物的方法
CA3078893A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of cftr modulators
JP7245834B2 (ja) 2017-12-08 2023-03-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーターを作成するためのプロセス
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
PT3752510T (pt) 2018-02-15 2023-03-15 Vertex Pharma Macrociclos como moduladores do regulador de condutância de transmembrana da fibrose cística, suas composições farmacêuticas, seu uso no tratamento da fibrose cística e processos para produzi-los
US11414439B2 (en) 2018-04-13 2022-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
WO2020214921A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cftr
TW202120517A (zh) 2019-08-14 2021-06-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
TW202115092A (zh) 2019-08-14 2021-04-16 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
BR112022002606A2 (pt) 2019-08-14 2022-05-03 Vertex Pharma Moduladores do regulador de condutância transmembrana da fibrose cística
BR112022002605A2 (pt) 2019-08-14 2022-05-03 Vertex Pharma Formas cristalinas de moduladores de cftr
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
CA3197173A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230373974A1 (en) 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076624A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230373935A1 (en) 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076621A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225763A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
JP2023545080A (ja) 2020-10-07 2023-10-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子モジュレーター
US20230373939A1 (en) 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076618A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225761A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
AU2023215372A1 (en) 2022-02-03 2024-08-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing and crystalline forms of (6a,12a)-17-amino-12-methyl-6,15-bis(trifluoromethyl)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricyclo[ 12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol
WO2023150237A1 (en) 2022-02-03 2023-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2023154291A1 (en) 2022-02-08 2023-08-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
AU2023249173A1 (en) 2022-04-06 2024-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2023224931A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2023224924A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a macrocyclic compounds as cftr modulators and their preparation

Family Cites Families (213)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3758475A (en) * 1971-07-20 1973-09-11 Sandoz Ag Pyrido(2,3-d)pyrimidin 2 ones
EP0081756B1 (en) 1981-12-14 1985-05-15 MEDEA RESEARCH S.r.l. New compounds with antiinflammatory and antitussive activity, process for their preparation and relative pharmaceutical compositions
IT1226048B (it) 1981-12-14 1990-12-10 Medea Res Srl Composti ad attivita'antiinfiammatoria, processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche relative
US4501729A (en) 1982-12-13 1985-02-26 Research Corporation Aerosolized amiloride treatment of retained pulmonary secretions
US5981714A (en) 1990-03-05 1999-11-09 Genzyme Corporation Antibodies specific for cystic fibrosis transmembrane conductance regulator and uses therefor
JP3167762B2 (ja) * 1990-11-27 2001-05-21 武田薬品工業株式会社 ピリドピリダジン誘導体およびその用途
US5612360A (en) * 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
CA2107196A1 (en) 1992-09-29 1994-03-30 Mitsubishi Chemical Corporation Carboxamide derivatives
GB9317764D0 (en) 1993-08-26 1993-10-13 Pfizer Ltd Therapeutic compound
CN1077886C (zh) * 1993-10-21 2002-01-16 G·D·瑟尔公司 用作一氧化一氮合酶抑制剂的脒基衍生物
DE4405712A1 (de) * 1994-02-23 1995-08-24 Basf Ag Substituierte Naphthyridine und deren Verwendung
RU2151145C1 (ru) * 1994-04-11 2000-06-20 Санкио Компани Лимитед Промежуточное соединение для получения гетероциклических соединений, обладающих антидиабетической активностью
DE69513846T2 (de) 1994-09-27 2000-07-06 Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse N-substituierte piperidinyl bicyclische benzoatderivate
US5656256A (en) 1994-12-14 1997-08-12 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of treating lung disease by an aerosol containing benzamil or phenamil
US5510379A (en) 1994-12-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonate ACAT inhibitors
DE69728138T2 (de) * 1996-03-29 2004-09-16 Pfizer Inc. 6-phenylpyridinderivate
JP2000507955A (ja) 1996-04-03 2000-06-27 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質転移酵素の阻害剤
DE69713402T2 (de) 1996-08-23 2002-11-07 Agouron Pharma Liganden des neuropeptids y
CA2276081A1 (en) 1996-12-30 1998-07-09 Lekhanh O. Tran Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5948814A (en) 1997-02-20 1999-09-07 The Curators Of The University Of Missouri Genistein for the treatment of cystic fibrosis
WO1998047868A1 (en) 1997-04-18 1998-10-29 Smithkline Beecham Plc Heterocycle-containing urea derivatives as 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonists
ID24376A (id) * 1997-10-02 2000-07-13 Sankyo Co Turunan-turunan asam amidokarboksilat
JP2003517266A (ja) 1998-02-17 2003-05-27 ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー ラクタムの酵素分割方法
EP1086078B1 (en) 1998-06-08 2003-02-05 Schering Corporation Neuropeptide y5 receptor antagonists
US6426331B1 (en) * 1998-07-08 2002-07-30 Tularik Inc. Inhibitors of STAT function
AUPP609198A0 (en) 1998-09-22 1998-10-15 Curtin University Of Technology Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments
JP2002532427A (ja) 1998-12-18 2002-10-02 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしてのｎ−ウレイドアルキルピペリジン
DK1157005T3 (da) 1999-02-24 2005-02-14 Hoffmann La Roche 3-phenylpyridinderivater og anvendelsen deraf som NK-1-receptorantagonister
ATE496032T1 (de) * 1999-02-24 2011-02-15 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivate und deren verwendung als nk-1 rezeptorantagonisten
TR200102490T2 (tr) 1999-02-24 2001-12-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Fenil ve piridinil türevleri
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
CN1356988A (zh) 1999-06-18 2002-07-03 拜尔公司 苯氧基氟代嘧啶类化合物
UA74539C2 (en) 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
AU2010601A (en) 1999-12-16 2001-07-03 Novartis Ag Organic compounds
KR20020071931A (ko) 2000-01-07 2002-09-13 트렌스폼 파마수티컬스 인코퍼레이티드 다양한 고체-형태들의 고도의 자료 처리 편성, 확인 및분석
AU2001233069A1 (en) 2000-01-28 2001-08-07 Biogen, Inc. Pharmaceutical compositions containing anti-beta 1 integrin compounds and uses
WO2001056989A2 (en) 2000-02-01 2001-08-09 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
US20010047100A1 (en) 2000-04-26 2001-11-29 Kjaersgaard Hans Joergen Chiral imidazoyl intermediates for the synthesis of 2-(4-imidazoyl)-cyclopropyl derivatives
AU2000249828A1 (en) 2000-05-03 2001-11-12 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Stat4 and stat6 binding dipeptide derivatives
BR0106717A (pt) 2000-06-01 2002-04-16 Bristol Myers Squibb Pharma Co Compostos, composição farmacêutica e usos dos compostos de lactama inovadora
TWI259180B (en) 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
JP4105948B2 (ja) * 2000-09-15 2008-06-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物
JP4272338B2 (ja) * 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
US20020115619A1 (en) 2000-10-04 2002-08-22 Rubenstein Ronald C. Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis
GB2367816A (en) 2000-10-09 2002-04-17 Bayer Ag Urea- and thiourea-containing derivatives of beta-amino acids
ATE269856T1 (de) 2000-10-20 2004-07-15 Merck Patent Gmbh Chirale binaphtol-verbindungen
US6884782B2 (en) 2000-11-08 2005-04-26 Amgen Inc. STAT modulators
AU3652102A (en) * 2000-12-01 2002-06-11 Guilford Pharm Inc Compounds and their uses
JP2002197001A (ja) 2000-12-27 2002-07-12 Fujitsu Ltd クライアント・サーバ型のシステムにおける情報の通信方法
GB0102687D0 (en) 2001-02-02 2001-03-21 Pharmacia & Upjohn Spa Oxazolyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US20100074949A1 (en) * 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US6531597B2 (en) 2001-02-13 2003-03-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of 2-phenyl acetic acid derivatives
CA2442654A1 (en) * 2001-04-10 2002-10-10 Transtech Pharma, Inc. Probes, systems, and methods for drug discovery
KR100599134B1 (ko) 2001-04-23 2006-07-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 양성 전립선 비대증에 대한 ｎｋ-1 수용체 길항물질의 용도
WO2002096421A1 (en) * 2001-05-22 2002-12-05 Neurogen Corporation 5-substituted-2-arylpyridines as crf1 modulators
JP2003015528A (ja) 2001-06-28 2003-01-17 Mint Bureau Ministry Of Finance 画像表示構造
US20030083345A1 (en) 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
US6627646B2 (en) 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
AU2002322585A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulating compounds
US6841566B2 (en) 2001-07-20 2005-01-11 Boehringer Ingelheim, Ltd. Viral polymerase inhibitors
JP2005508904A (ja) 2001-09-11 2005-04-07 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 血管新生阻害剤としてのフロ−及びチエノピリミジン誘導体
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
JP2003221386A (ja) * 2001-11-26 2003-08-05 Takeda Chem Ind Ltd 二環性誘導体、その製造法およびその用途
JP2005518391A (ja) 2001-12-21 2005-06-23 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｇｋ活性化剤としてのアミド誘導体
TW200307539A (en) 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
TW200304820A (en) 2002-03-25 2003-10-16 Avanir Pharmaceuticals Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
FR2840807B1 (fr) 2002-06-12 2005-03-11 Composition cosmetique de soin et/ou de maquillage, structuree par des polymeres silicones et des organogelateurs, sous forme rigide
GB0221443D0 (en) * 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
CA2501547A1 (en) 2002-10-15 2004-04-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as hcv inhibitors
JP2006507301A (ja) 2002-10-30 2006-03-02 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ケモカイン受容体活性のピペリジニルシクロペンチルアリールベンジルアミドモジュレーター
MXPA05006367A (es) * 2002-12-12 2005-08-29 Pharmacia Corp Metodo de uso de compuestos de aminocianopiridina como inhibidores de cinasa-2 de proteina activada de cinasa de proteina activada por mitogeno.
WO2004063179A1 (en) 2003-01-06 2004-07-29 Eli Lilly And Company Substituted arylcyclopropylacetamides as glucokinase activators
MXPA05008450A (es) * 2003-02-10 2005-10-18 Vertex Pharma Procesos para la preparacion de n-heteroaril-n-aril-aminas mediante reaccion de un ester de acido n-aril-carbamico con un halo-heteroarilo y procesos analogos.
WO2004080972A1 (en) * 2003-03-12 2004-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pirazole modulators of atp-binding cassette transporters
WO2004099168A2 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted carboxylic acids
DE602004022819D1 (de) * 2003-06-06 2009-10-08 Vertex Pharma Von atp-bindende kassette transportern
WO2005002519A2 (en) 2003-06-27 2005-01-13 Henry M.Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Amphiphilic pyridinium compounds, method of making and use thereof
GB0315111D0 (en) 2003-06-27 2003-07-30 Cancer Rec Tech Ltd Substituted 5-membered ring compounds and their use
JP2005053902A (ja) * 2003-07-18 2005-03-03 Nippon Nohyaku Co Ltd フェニルピリジン類、その中間体及びこれを有効成分とする除草剤
ZA200601978B (en) * 2003-09-05 2007-05-30 Neurogen Corp Heteroaryl fused pyridines, pyrazines and pyrimidines as CRF1 receptor ligands
RU2006111093A (ru) * 2003-09-06 2007-10-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы атр-связывающих кассетных транспортеров
US7534894B2 (en) 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US20050070718A1 (en) * 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
ZA200603515B (en) * 2003-10-08 2007-11-28 Vertex Pharma Modulators of ATP-binding cassette transporters
FR2861304B1 (fr) * 2003-10-23 2008-07-18 Univ Grenoble 1 Modulateurs des canaux cftr
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
NZ547220A (en) * 2003-11-14 2009-12-24 Vertex Pharma Thiazoles and oxazoles useful as modulators of ATP-binding cassette transporters
EP1687001A2 (en) 2003-11-19 2006-08-09 Glaxo Group Limited Use of cyclooxygenase-2 selective inhibitors for the treatment of schizophrenic disorders
BRPI0507278A (pt) 2004-01-30 2007-06-26 Vertex Pharma moduladores dos transportadores do cassete de ligação ao atp
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CN100567270C (zh) * 2004-02-19 2009-12-09 万有制药株式会社 磺酰胺衍生物
ES2241496B1 (es) * 2004-04-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridina.
US20080015196A1 (en) * 2004-04-16 2008-01-17 Neurogen Corporation Imidazopyrazines, Imidazopyridines, and Imidazopyrimidines as Crf1 Receptor Ligands
EP1740575A2 (en) * 2004-04-22 2007-01-10 Eli Lilly And Company Pyrrolidine derivatives useful as bace inhibitors
US7585885B2 (en) * 2004-04-22 2009-09-08 Eli Lilly And Company Pyrrolidine derivatives useful as BACE inhibitors
AU2005249154B2 (en) 2004-06-01 2011-02-10 Luminex Molecular Diagnostics, Inc. Method of detecting cystic fibrosis associated mutations
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US20140343098A1 (en) 2004-06-24 2014-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
BR122018075478B8 (pt) 2004-06-24 2023-10-31 Vertex Pharma moduladores de transportadores de cassete de ligação de atp
EP1781253A1 (en) 2004-07-01 2007-05-09 Warner-Lambert Company LLC Preparation of pharmaceutical compositions containing nanoparticles
WO2006014427A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Advancis Pharmaceutical Corporation Tablet for pulsed delivery
MX2007001215A (es) 2004-08-06 2007-04-17 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos aromaticos.
US20060069110A1 (en) * 2004-09-27 2006-03-30 Andersen Denise L Substituted heterocyclic compounds and methods of use
AU2005293336B2 (en) 2004-10-12 2009-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CA2587461A1 (en) * 2004-11-15 2006-05-18 Pfizer Products Inc. Azabenzoxazoles for the treatment of cns disorders
AU2005315591B2 (en) 2004-12-15 2011-03-17 Dompe' Farmaceutici S.P.A. 2-arylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP4790260B2 (ja) * 2004-12-22 2011-10-12 出光興産株式会社 アントラセン誘導体を用いた有機エレクトロルミネッセンス素子
JP2008528580A (ja) 2005-01-27 2008-07-31 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｐ２ｘ７受容体の阻害剤である新規二環式芳香族化合物
US7888374B2 (en) * 2005-01-28 2011-02-15 Abbott Laboratories Inhibitors of c-jun N-terminal kinases
WO2006082952A1 (ja) * 2005-02-01 2006-08-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited アミド化合物
WO2006099256A2 (en) 2005-03-11 2006-09-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
EP1710246A1 (en) 2005-04-08 2006-10-11 Schering Aktiengesellschaft Sulfoximine-pyrimidine Macrocycles and the salts thereof, a process for making them, and their pharmaceutical use against cancer
TW200716594A (en) * 2005-04-18 2007-05-01 Neurogen Corp Substituted heteroaryl CB1 antagonists
US20090215780A1 (en) 2005-04-19 2009-08-27 Bayer Pharmaceuticals Corporation Preparation and Use of Aryl Alkyl Acid Derivatives for the Treatment of Obesity
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
ATE533749T1 (de) * 2005-05-24 2011-12-15 Vertex Pharma Modulatoren von atp-bindenden kassettentransportern
BRPI0613535A2 (pt) 2005-06-02 2011-01-18 Bayer Cropscience Ag derivados de heteroarila substituìda por fenilalquila
EP1919875A2 (en) 2005-06-21 2008-05-14 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives and their use as pka and pkb modulators
ES2367844T3 (es) 2005-08-11 2011-11-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística.
JP5143738B2 (ja) 2005-08-11 2013-02-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の調節物質
JP5121716B2 (ja) 2005-09-09 2013-01-16 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ピリジン誘導体および精神異常の処置におけるそれらの使用
DK1928427T3 (da) 2005-09-23 2010-03-08 Hoffmann La Roche Hidtil ukendt dosisformulering
AU2006302371A1 (en) 2005-10-06 2007-04-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding cassette transporters
KR101347102B1 (ko) 2005-10-19 2014-01-03 그뤼넨탈 게엠베하 신규한 바닐로이드 수용체 리간드 및 약제를 제조하기 위한이의 용도
US20120232059A1 (en) 2005-11-08 2012-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
ES2439736T3 (es) 2005-11-08 2014-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores heterocíclicos de transportadores de casete de unión a ATP
WO2007054480A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 N.V. Organon 2-(benzimidazol-1-yl)-acetamide biaryl derivatives and their use as inhibitors of the trpv1 receptor
EP1971606B1 (en) 2005-12-05 2013-04-24 GlaxoSmithKline LLC 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine erbb kinase inhibitors
EP1968568A4 (en) 2005-12-22 2011-04-13 Glaxosmithkline Llc HEMMER OF NUTS ACTIVITY
US20090105272A1 (en) 2005-12-24 2009-04-23 Grootenhuis Peter D J Prodrugs of modulators of ABC transporters
CA2635214A1 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in cftr assays and methods therewith
CA2856037C (en) 2005-12-28 2017-03-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
HUE049976T2 (hu) 2005-12-28 2020-11-30 Vertex Pharma N-[2,4-bisz(1,1-dimetil-etil)-5-hidroxi-fenil]-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid amorf alakjának gyógyászati kompozíciói
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
RU2451018C2 (ru) * 2006-04-07 2012-05-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модуляторы атф-связывающих кассетных транспортеров
US7645789B2 (en) * 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
AU2007249269A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US8563573B2 (en) * 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
EP2118103B1 (en) 2006-11-03 2014-04-23 Vertex Pharmaceuticals Inc. Azaindole derivatives as cftr modulators
US7754739B2 (en) * 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
CN101541759A (zh) 2006-11-27 2009-09-23 诺瓦提斯公司 取代的二氢咪唑类及其在治疗肿瘤中的用途
US20080260820A1 (en) 2007-04-19 2008-10-23 Gilles Borrelly Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides
CN104447716A (zh) 2007-05-09 2015-03-25 沃泰克斯药物股份有限公司 Cftr调节剂
ES2548292T3 (es) 2007-05-25 2015-10-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
US20110177999A1 (en) * 2007-08-09 2011-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic Combinations Useful in Treating CFTR Related Diseases
WO2009038913A2 (en) 2007-08-24 2009-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isothiazolopyridinones useful for the treatment of (inter alia) cystic fibrosis
DE102007042754A1 (de) 2007-09-07 2009-03-12 Bayer Healthcare Ag Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung
NZ600865A (en) 2007-09-14 2014-01-31 Vertex Pharma Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
CN101821266B (zh) 2007-09-14 2014-03-12 沃泰克斯药物股份有限公司 囊性纤维化跨膜通道调节因子的调节剂
FR2921657A1 (fr) 2007-09-28 2009-04-03 Sanofi Aventis Sa Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2705562C (en) * 2007-11-16 2016-05-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoquinoline modulators of atp-binding cassette transporters
CA2989620C (en) 2007-12-07 2022-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
WO2009076141A2 (en) 2007-12-07 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cycklopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
CN101910156B (zh) 2007-12-07 2013-12-04 沃泰克斯药物股份有限公司 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
JP5637859B2 (ja) * 2007-12-13 2014-12-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンスレギュレーターのモジュレーター
EP2271622B1 (en) 2008-02-28 2017-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as CFTR Modulators
PT2615085E (pt) 2008-03-31 2015-10-09 Vertex Pharma Derivados piridilo como moduladores cftr
GB0813709D0 (en) 2008-07-26 2008-09-03 Univ Dundee Method and product
JP5575768B2 (ja) 2008-08-13 2014-08-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 薬学的組成物およびその投与
US20100256184A1 (en) 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
CN102164587A (zh) 2008-09-29 2011-08-24 沃泰克斯药物股份有限公司 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的剂量单元
JP5645834B2 (ja) 2008-10-23 2014-12-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の修飾因子
EA018891B1 (ru) 2008-10-23 2013-11-29 Вертекс Фармасьютикалз, Инкорпорейтед Модуляторы регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе
US20110257223A1 (en) 2008-10-23 2011-10-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
JP5645835B2 (ja) * 2008-10-23 2014-12-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｎ−（４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの固体形態
UA121188C2 (uk) 2008-11-06 2020-04-27 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори атф-зв'язувальних касетних транспортерів
UA104876C2 (uk) 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
EP2382197B1 (en) * 2008-12-30 2016-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA2755969C (en) 2009-03-20 2018-05-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
SG10201504084QA (en) 2009-03-20 2015-06-29 Vertex Pharma Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2010128359A1 (en) 2009-05-07 2010-11-11 Gea Pharma Systems Limited Tablet production module and method for continuous production of tablets
KR20120083416A (ko) 2009-09-17 2012-07-25 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 아자비시클릭 화합물의 제조 방법
EP2490687A1 (en) 2009-10-22 2012-08-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
CN102648182A (zh) 2009-10-23 2012-08-22 沃泰克斯药物股份有限公司 用于制备囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂的方法
CA2778493A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-trifluoromethyl)phenyl)-4-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide
CN103180298A (zh) 2010-03-19 2013-06-26 沃泰克斯药物股份有限公司 N-[2,4-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固体形式
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
PT2826776T (pt) 2010-03-25 2021-02-01 Vertex Pharma Forma amorfa sólida de (r)-1(2,2-difluorobenzo(d)(1,3)dioxol-5-ilo)-n-(1-(2,3-dihidroxipropilo)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo)-1h-indol-5-ilo)-ciclopropanocarboxamida
BR112012026257A2 (pt) 2010-04-07 2017-03-14 Vertex Pharma formas sólidas de ácido 3-(6-(1-(2-,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzóico
DK3150198T3 (da) 2010-04-07 2021-11-01 Vertex Pharma Farmaceutiske sammensætninger af 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-cyclopropancarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoesyre og indgivelse deraf
EP2560649A1 (en) 2010-04-22 2013-02-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
NZ603043A (en) 2010-04-22 2015-02-27 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions comprising cftr modulators and administrations thereof
EP2560651A1 (en) 2010-04-22 2013-02-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
MX2012012204A (es) 2010-04-22 2012-12-05 Vertex Pharma Proceso para producir compuestos de cicloalquilcarboxamido-indol.
US8404849B2 (en) 2010-05-20 2013-03-26 Vertex Pharmaceuticals Processes for producing modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
AU2011255237A1 (en) 2010-05-20 2012-11-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
MX2013002035A (es) 2010-08-23 2013-03-25 Vertex Pharma Composiciones farmaceuticas de (r)-1-(2, 2-difluorobenzo[d] [1, 3]dioxol-5-il)-n-(1-(2, 3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2 -metilpropano-2-il)-1h-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida y administracion de las mismas.
RU2013113627A (ru) 2010-08-27 2014-10-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Фармацевтическая композиция и ее введения
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
AU2012332225A1 (en) 2011-11-02 2014-05-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Use of (N- [2, 4 -bis (1, 1 -dimethylethyl) - 5 - hydroxyphenyl] - 1, 4 - dihydro - 4 - oxoquinoline - 3 - ca rboxamide) for treating CFTR mediated diseases
US20140127901A1 (en) 2012-11-08 2014-05-08 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Low-k damage free integration scheme for copper interconnects
ME02650B (me) 2011-11-08 2017-06-20 Vertex Pharma Modulatori atp- vezujućih kasetnih transportera
CA2862859C (en) 2012-01-25 2022-08-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
CN109966264A (zh) 2012-02-27 2019-07-05 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
AU2013270681A1 (en) 2012-06-08 2014-12-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR -mediated disorders
AR092857A1 (es) 2012-07-16 2015-05-06 Vertex Pharma Composiciones farmaceuticas de (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-n-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1h-indol-5-il)ciclopropancarboxamida y administracion de las mismas
IL283276B2 (en) 2012-11-02 2024-05-01 Vertex Pharma Preparations containing 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[1,3][D]dioxol-5-yl)cycloproponecarboxamide)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid and N-(5-hydroxy- 2,4-di-tert-butyl-phenyl)-4-oxo-H1-quinoline-3-carboxamide and their uses
US20140221424A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for use in the treatment of cystic fibrosis
ES2957761T3 (es) 2014-04-15 2024-01-25 Vertex Pharma Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por el regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística
SG10201913603QA (en) 2014-10-06 2020-02-27 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN107250113B (zh) 2014-10-07 2019-03-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的调节剂的共晶
MA41031A (fr) 2014-11-26 2017-10-03 Catabasis Pharmaceuticals Inc Conjugués cystéamine-acide gras et leur utilisation comme activateurs de l'autophagie
WO2016086136A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid cysteamine conjugates of cftr modulators and their use in treating medical disorders
CA2969587A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Compounds for treating cystic fibrosis
JP6662885B2 (ja) 2015-01-26 2020-03-11 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド カルボン酸生物学的等価体としてのテトラゾロン
UY36680A (es) 2015-05-19 2016-12-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Amidas heterocíclicas como inhibidores de quinasa

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017133424A1 (zh) * 2016-02-03 2017-08-10 苏州旺山旺水生物医药有限公司 一种1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酸的制备方法及其中间体
CN107033120A (zh) * 2016-02-03 2017-08-11 苏州旺山旺水生物医药有限公司 1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酸的制备方法及其中间体
CN107033120B (zh) * 2016-02-03 2020-03-17 苏州旺山旺水生物医药有限公司 2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
IL206205A0 (en) 2010-12-30
HK1146820A1 (zh) 2011-07-15
IL226411A (en) 2014-11-30
US20120190856A1 (en) 2012-07-26
PT2639222T (pt) 2016-11-01
DK2639222T3 (en) 2016-10-03
EA201070700A1 (ru) 2011-06-30
HRP20170851T1 (hr) 2017-08-25
NZ585794A (en) 2012-05-25
US20140121379A1 (en) 2014-05-01
PT2639224T (pt) 2016-12-01
NZ612635A (en) 2015-06-26
PT2231606E (pt) 2013-05-17
LT2639224T (lt) 2016-10-25
CN103864678B (zh) 2016-05-11
ES2604178T3 (es) 2017-03-03
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