ES2604555T3 - Procedimiento para producir ácidos cicloalquilcarboxiamido-piridinabenzoicos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula 6b:**Fórmula** en la que, R es H, alifático C1-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; R1 está seleccionado independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, halógeno, -CN, -haloalquilo C1-4, - haloalcoxi C1-4, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, - NRJSO2N(RJ)2, -CO-CORJ; R2 es -CO2RJ; RJ es alifático C1-6; o es un número entero de 0 a 3 inclusive; y p es 1.
Description
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Procedimiento para producir acidos cicloalquilcarboxiamido-piridinabenzoicos Descripcion
CAMPO TECNICO DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a procedimientos para la preparacion de compuestos utiles para tratar una enfermedad mediada por CFTR tal como fibrosis qulstica.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
CFTR es un canal de aniones mediado por AMPc/ATP que se expresa en diversos tipos de celulas, que incluyen celulas epiteliales absorbentes y secretoras, donde regular el flujo de aniones a traves de la membrana, ademas de la actividad de otros canales de iones y protelnas. En celulas del epitelio, el funcionamiento normal de CFTR es crltico para el mantenimiento del transporte de electrolitos por el cuerpo, que incluye tejido respiratorio y digestivo. CFTR esta compuesto por aproximadamente 1480 aminoacidos que codifican una protelna constituida por una repeticion en tandem de dominios transmembrana, cada uno de los cuales contiene seis helices transmembrana y un dominio de union a nucleotido. Los dos dominios transmembrana estan ligados por un dominio regulador (R) polar grande con multiples sitios de fosforilacion que regulan la actividad de canales y el trafico celular.
El gen que codifica CFTR se ha identificado y secuenciado (veanse Gregory, R. J. y col. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. y col. (1990) Nature 347:358-362) (Riordan, J. R. y col. (1989) Science 245:1066-1073). Un defecto en este gen produce mutaciones en CFTR produciendo fibrosis qulstica (“FQ”), la enfermedad genetica letal mas comun en los seres humanos. La fibrosis qulstica afecta aproximadamente a uno de cada 2.500 bebes en los Estados Unidos. Dentro de la poblacion general de los Estados Unidos, hasta 10 millones de personas llevan una unica copia del gen defectuoso sin efectos de enfermedad aparente. A diferencia, individuos con dos copias del gen asociado a FQ sufren los efectos debilitantes y letales de la FQ, que incluyen enfermedad pulmonar cronica.
En pacientes con fibrosis qulstica, las mutaciones en CFTR expresadas endogenamente en epitelios respiratorios conducen a secrecion apical de aniones reducida, causando un desequilibrio en el transporte de iones y fluido. La disminucion resultante en el transporte de aniones contribuye a la acumulacion potenciada de moco en el pulmon y las infecciones microbianas acompanantes que, en ultimo termino, producen la muerte en pacientes con FQ. Ademas de enfermedades respiratorias, los pacientes con FQ normalmente sufren problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreatica que, si se deja sin tratar, produce la muerte. Ademas, la mayorla de los hombres con fibrosis qulstica son infertiles y la fertilidad es disminuida entre mujeres con fibrosis qulstica. A diferencia de los graves efectos de dos copias del gen asociado a FQ, individuos con una unica copia del gen asociado a FQ presentan elevada resistencia al colera y a deshidratacion resultante de diarrea - que quizas explica la frecuencia relativamente alta del gen de FQ dentro de la poblacion.
El analisis de secuencias del gen de CFTR de cromosomas de FQ ha revelado diversas mutaciones causantes de enfermedad (Cutting, G. R. y col. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. y col. (1990) Cell 61:863:870; y Kerem, B-S. y col. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S y col. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:84478451). Hasta la fecha se han identificado > 1000 mutaciones causantes de enfermedad en el gen de FQ (
http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). La mutacion mas prevalente es una delecion de fenilalanina en la posicion 508 de la secuencia de aminoacidos de CFTR, y se denomina comunmente AF508-CFTR. Esta mutacion se produce en aproximadamente el 70 % de los casos de fibrosis qulstica y esta asociado a una enfermedad grave.
http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). La mutacion mas prevalente es una delecion de fenilalanina en la posicion 508 de la secuencia de aminoacidos de CFTR, y se denomina comunmente AF508-CFTR. Esta mutacion se produce en aproximadamente el 70 % de los casos de fibrosis qulstica y esta asociado a una enfermedad grave.
La delecion del residuo 508 en AF508-CFTR previene el plegamiento correcto de la protelna naciente. Esto produce la incapacidad de la protelna mutante a salir del ER, y circular a la membrana plasmatica. Como resultado, el numero de canales presentes en la membrana esta muy por debajo del observado en celulas que expresan CFTR natural. Ademas del trafico alterado, la mutacion produce seleccion defectuosa de canales. Juntos, el numero reducido de canales en la membrana y la seleccion defectuosa conducen a un transporte de aniones reducido a traves de epitelios que conducen a transporte de iones y fluido defectuoso (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 27092727). Sin embargo, los estudios han mostrado que los numeros reducidos de AF508-CFTR en la membrana son funcionales, no obstante inferiores a CFTR natural (Dalemans y col. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning y col., arriba; Pasyk y Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Ademas de AF508-CFTR, otras mutaciones causantes de enfermedad en CFTR que producen trafico, slntesis y/o seleccion de canales defectuosa podrlan regularse por incremento o por defecto para alterar la secrecion de aniones y modificar la progresion y/o gravedad de la enfermedad.
Aunque CFTR transporta diversas moleculas ademas de aniones, es evidente que esta funcion (el transporte de aniones) representa un elemento en un mecanismo importante de transporte de iones y agua a traves del epitelio. Los otros elementos incluyen el canal de Na+ epitelial, ENaC, co-transportador Na+/2Cl-/K+, bomba de Na+-K+- ATPasa y los canales de K+ de la membrana basolateral, que son responsables de la captacion de cloruro en la celula.
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Estos elementos colaboran para lograr el transporte direccional a traves del epitelio mediante su expresion y localizacion selectiva dentro de la celula. La absorcion de cloruro tiene lugar por la actividad coordinada de ENaC y CFTR presente sobre la membrana apical y la bomba de Na+-K+-ATPasa y canales de Cl- expresados sobre la superficie basolateral de la celula. El transporte activo secundario de cloruro del lado luminal conduce a la acumulacion de cloruro intracelular, que puede entonces abandonar pasivamente la celula mediante canales de Cl-, produciendo un transporte vectorial. La disposicion del co-transportador de Na+/2Cl-/K+, bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de K+ de la membrana basolateral sobre la superficie basolateral y CFTR sobre el lado luminal coordinan la secrecion de cloruro mediante CFTR sobre el lado luminal. Debido a que el agua es probable que nunca sea transportada activamente por si misma, su flujo a traves de los epitelios depende de minusculos gradientes osmoticos transepiteliales generados por el flujo global de sodio y cloruro.
Como se ha tratado anteriormente, se cree que la delecion del residuo 508 en AF508-CFTR impide el plegamiento correcto de la protelna naciente, produciendo la incapacidad de esta protelna mutante para salir del RE y trasladarse a la membrana plasmatica. Como resultado, cantidades insuficientes de la protelna madura estan presentes en la membrana plasmatica y el transporte de cloruro dentro de tejidos epiteliales es significativamente reducido. De hecho, se ha mostrado que este fenomeno celular de procesamiento del RE defectuoso de transportadores ABC por la maquinaria del RE es la base subyacente no solo para enfermedad de FQ, sino para una amplia gama de otras enfermedades aisladas y heredadas. Las dos formas en las que la maquinaria del RE puede fallar es tanto por perdida de acoplamiento a la exportacion del RE de las protelnas que conducen a degradacion como por la acumulacion en el rE de estas protelnas defectuosas/erroneamente plegadas [Aridor M y col., Nature Med., 5(7), pag. 745-751 (1999); Shastry, B.S. y col., Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J. y col., Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002); Morello, JP y col., TIPS, 21, pp. 466- 469 (2000); Bross P. y col., Human Mut., 14, pp. 186-198 (1999)].
El acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico en forma de sal se desvela en la publicacion pCt internacional Wo 2007056341 (estando dicha publicacion incorporada en el presente documento por referencia en su totalidad) como modulador de actividad de CFTR y, por tanto, util en el tratamiento de enfermedades mediadas por CFTR tales como fibrosis qulstica. Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de procedimientos economicos para la preparacion de los acidos cicloalquilcarboxamidopiridinabenzoicos descritos en el presente documento.
SUMARIO DE LA INVENCION
Como se describe en el presente documento, la presente invencion proporciona procedimientos para preparar correctores de CFTR utiles en el tratamiento de fibrosis qulstica. Tales compuestos incluyen acido 3-(6-( 1 - (2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico (en lo sucesivo “Compuesto 1”) que tiene la siguiente estructura:
El Compuesto 1 y las composiciones farmaceuticamente aceptables del mismo son utiles para tratar o reducir la gravedad de diversas enfermedades mediadas por CFTR. El Compuesto 1 esta en una forma sustancialmente cristalina y libre de sal denominada Forma I como se describe y se caracteriza en el presente documento.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 es un patron de difraccion de rayos X calculado a partir de una estructura monocristalina del Compuesto 1 en la Forma I.
La Figura 2 es un patron de difraccion de rayos X en polvo real del Compuesto 1 en la Forma I.
La Figura 3 es una superposicion de un patron de difraccion de rayos X calculada a partir de un monocristal del Compuesto 1 en la Forma I y un patron de difraccion de rayos X en polvo real del Compuesto 1 en la Forma I.
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La Figura 4 es un perfil de calorimetrfa diferencial de barrido (DSC) del Compuesto 1 en la Forma I.
La Figura 5 es una representacion conformacional del Compuesto 1 en la Forma I basada en analisis de rayos X del monocristal.
La Figura 6 es una representacion conformacional del Compuesto 1 en la Forma I basada en analisis de rayos X del monocristal a medida que se forma un dfmero mediante los grupos acido carboxflico.
La Figura 7 es una representacion conformacional del Compuesto 1 en la Forma I basada en analisis de rayos X del monocristal que muestra que las moleculas estan apiladas las unas sobre las otras.
La Figura 8 es una representacion conformacional del Compuesto 1 en la Forma I basada en analisis de rayos X del monocristal que muestra una vista diferente (abajo a).
La Figura 9 es un analisis de RMN 1H del Compuesto 1 en la Forma I en una suspension de 50 mg/ml, 0,5 de metilcelulosa-polisorbato 80 en T(0).
La Figura 10 es un analisis de RMN 1H del Compuesto 1 en la Forma I en una suspension de 50 mg/ml, 0,5 de metilcelulosa-polisorbato 80 guardada a temperatura ambiente durante 24 horas.
La Figura 11 es un analisis de RMN 1H del patron de Compuesto 1 ■ HCl.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a un procedimiento de preparacion del Compuesto 1:
que comprende las etapas de:
i) proporcionar 2-bromo-3-metilpiridina (Compuesto 2) y acido 3-(t-butoxicarbonil)fenilboronico (Compuesto 3)
ii) acoplar de forma cruzada el Compuesto 2 y el Compuesto 3 en una mezcla bifasica que comprende agua, un disolvente organico, una base y un catalizador de metal de transicion para producir el Compuesto 4
iii) oxidar el Compuesto 4 para producir el Compuesto 5
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iv) anadir un grupo amina a la posicion 6 del resto piridilo para producir el Compuesto 6
v) hacer reaccionar el Compuesto 6 con el Compuesto 7
en un disolvente organico en presencia de una base para producir el Compuesto 8
vi) desesterificar el Compuesto 8 en una mezcla bifasica que comprende agua, un disolvente organico y un acido para producir el Compuesto 9,
co2h
9 ;
vii) suspender o disolver el Compuesto 9 en un disolvente apropiado durante una cantidad eficaz de tiempo para producir el Compuesto 1, que es una forma libre del Compuesto 9 y algunas veces se denomina Forma I
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como se caracteriza en el presente documento.
En otros aspectos, el procedimiento de preparacion del Compuesto 1 comprende la etapa de:
i) hacer reaccionar el Compuesto 6
con el Compuesto 7
7,
en un disolvente organico en presencia de una base para producir el Compuesto 8
F O
C02tBu
8 ;
ii) desesterificar el Compuesto 8 en una mezcla bifasica que comprende agua, un disolvente organico y un acido para producir el Compuesto 9
iii) suspender o disolver el Compuesto 9 en un disolvente apropiado durante una cantidad eficaz de tiempo para producir el Compuesto 1.
Tambien se divulga en presente un procedimiento para preparar un compuesto de formula 1:
que comprende la etapa de: 1
ia) hacer reaccionar un compuesto de formula 6a:
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(Rl)o
HN
R
P
6a
en la que
R es H, alifatico Ci-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
R1 esta seleccionado independientemente de -RJ; -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, halogeno, -CN, -haloalquilo Ci-4, -haloalcoxi C1.4, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -
NRJSO2N(RJ)2, -COCORj;
RJ es hidrogeno o alifatico C1.6;
o es un numero entero de 0 a 3 inclusive; y
p es un numero entero de 0 a 5 inclusive;
con un compuesto de formula 7a:
A es un anillo heterocicloalquilo condensado;
R1 esta seleccionado independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, halogeno, -CN, -haloalquilo C1-4, - haloalcoxi C1.4, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2; -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -
NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ es hidrogeno o alifatico C1-6;
m es un numero entero de 0 a 3 inclusive;
n es un numero entero de 1 a 4 inclusive; y
X es un halogeno o OH;
en un disolvente organico en presencia de una base.
En la presente se divulga un proceso para preparar un compuesto de formula 6a:
n
7a
en la que
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en la que
(Ri)o
R es H, alifatico Ci-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
Ri esta seleccionado independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, NO2, halogeno, -CN, -haloalquilo C1-4, -haloalcoxi C1-4, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -
NRJSO2N(RJ)2, -COCORj;
RJ es hidrogeno o alifatico C1-6;
o es un numero entero de 0 a 3 inclusive; y p es un numero entero de 0 a 5 inclusive; que comprende las etapas de:
ib) proporcionar el Compuesto 2a y el Compuesto 3a
en las que
Ri esta seleccionado independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, halogeno, -CN, - haloalquilo C1-4, -haloalcoxi C1-4, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, - NRJSO2RJ, -CORj, -CO2RJ, -NRjS02n(RJ)2, -COCORj;
RJ es hidrogeno o alifatico Ci-6;
o es un numero entero de 0 a 4 inclusive; y p es un numero entero de 0 a 5 inclusive;
iib) acoplar de forma cruzada el Compuesto 2a y el Compuesto 3a en una mezcla bifasica que comprende agua, un disolvente organico, una base y un catalizador de metal de transicion para producir el Compuesto 4a
(Ri)o
en la que R1, o y p son como se definen para los Compuestos 2a y 3a anteriores; iiib) oxidar el Compuesto 4a para producir el Compuesto 5a
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en la que R1, o y p son como se definen para los Compuestos 2a y 3a anteriores;
ivb) anadir un grupo amina a la posicion 6 del resto piridilo para producir el Compuesto 6a
en la que
R es H, alifatico C1-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; y R1, o y p son como se definen para los Compuestos 2a y 3a anteriores.
En la presente se divulga la preparacion de un compuesto de formula 7a:
(R1 )m
X
n
en la que
A es un anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo condensado;
Ri esta seleccionado independientemente de -RJ, -ORJ-N(RJ)2, -NO2, halogeno, -CN, -haloalquilo C1-4, - haloalcoxi C1-4, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, - NRjS02n(RJ)2, -COCORj;
RJ es hidrogeno o alifatico C1-6;
m es un numero entero de 0 a 3 inclusive;
n es un numero entero de 1 a 4 inclusive; y
X es un haluro o OH;
que comprende las etapas de
ib) reducir el Compuesto 10b:
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en la que
A es un anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo condensado;
Ri esta seleccionado independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, halogeno, -CN, -haloalquilo Ci- 4, -haloalcoxi C1.4, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRjSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, - NRjSO2N(Rj)2, -COCORj;
RJ es hidrogeno o alifatico C1-6; y
m es un numero entero de 0 a 3 inclusive,
con un agente reductor para producir el Compuesto 11b:
(^1 )n
OH
en la que el anillo A, R1 y m son como se definen en el Compuesto 10b anterior; iib) hacer reaccionar el Compuesto 11b con un agente de halogenacion para producir el Compuesto 12b:
en la que el anillo A, R1 y m son como se definen en el Compuesto 10b anterior, y Hal es un haluro; iiib) hacer reaccionar el Compuesto 12b con un cianuro para producir el Compuesto 13b:
en la que el anillo A, R1 y m son como se definen en el Compuesto 10b anterior;
ivb) hacer reaccionar el Compuesto 13b con un compuesto de formula 13bb en presencia de una base:
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13bb
en la que
Hal es un haluro; y
q es un numero entero de 0 a 3 inclusive; para producir un compuesto de formula 14b:
en la que
r es un numero entero de 1 a 4 inclusive; y
el anillo A, R1 y m son como se definen en el Compuesto 10b anterior;
vb) hacer reaccionar secuencialmente el Compuesto 14b con una base de hidroxido y acido para formar el Compuesto 15b, que es el Compuesto 7a cuando X = OH:
en la que r, el anillo A, R1 y m son como se definen en el Compuesto 14b anterior; y
vib) hacer reaccionar el Compuesto 15b con un agente de halogenacion para formar el Compuesto 16b, que es el Compuesto 7a cuando X = haluro:
en la que
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Hal es haluro; y
r, el anillo A, Ri y m son como se definen en el Compuesto 14b anterior.
Se divulga en la presente un procedimiento para preparar el Compuesto 1 a partir del siguiente Compuesto
1
co2h
comprendiendo dicho procedimiento la etapa de suspender el Compuesto 9 en un disolvente apropiado y agitar durante una cantidad eficaz de tiempo para producir el Compuesto 1.
9:
Se divulga en la presente un procedimiento para preparar el Compuesto 1 a partir del siguiente Compuesto
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60
65
comprendiendo dicho procedimiento las etapas de suspender el Compuesto 9, anadir NaOH acuoso y efectuar la recristalizacion para producir el Compuesto 1.
La presente invencion proporciona compuestos que caen dentro del alcance de la formula dada a continuacion:
R es H, alifatico Ci-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
Ri y R2 se seleccionan independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, halogeno, -CN, -haloalquilo C1.4, - haloalcoxi C1.4, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRjSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -
NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ es hidrogeno o alifatico C1-6;
o es un numero entero de 0 a 3 inclusive; y
p es un numero entero de 0 a 5 inclusive.
Como se usa en el presente documento, las siguientes definiciones deben aplicarse a menos que se indique lo contrario.
El termino “CFTR” como se usa en el presente documento significa regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis qulstica o una mutacion del mismo que puede regular actividad, que incluye, pero no se limita a, AF508 CFTR y G551D CFTR (vease, por ejemplo,
http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/, para mutaciones de CFTR).
http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/, para mutaciones de CFTR).
Como se usa en el presente documento, “cristalino” se refiere a compuestos o composiciones en las que las unidades estructurales estan dispuestas en patrones geometricos fijos o redes cristalinas, de manera que los solidos cristalinos tienen orden de intervalo largo rlgido. Las unidades estructurales que constituyen la estructura cristalina pueden ser atomos, moleculas o iones. Los solidos cristalinos muestran puntos de fusion determinados.
Como se reconoce en la tecnica, el ligando bidentado (dppf) como en Pd(dppf)Cl2 representa difenilfosfinoferroceno y como formula Ph2PC5H4FeC5H4PPh2.
El termino “modular” como se usa en el presente documento significa aumentar o disminuir, por ejemplo, la actividad, una cantidad medible.
Como se describe en el presente documento, un enlace dibujado de un sustituyente al centro de un anillo dentro de0 un sistema de multiples anillos (como se muestra mas adelante) representa la sustitucion del sustituyente en cualquier posicion sustituible en cualquiera de los anillos dentro del sistema de multiples anillos. Por ejemplo, la Figura a representa la posible sustitucion en cualquiera de las posiciones mostradas en la Figura b.
en la que
Definiciones
Rb
Figura a
Figura b
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A menos que se establezca de otro modo, tambien se indica que las estructuras representadas en el presente documento incluyen todas las formas isomericas (por ejemplo, enantiomericas, diaestereomericas y geometricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimetrico, isomeros de doble enlace (Z) y (E), e isomeros conformacionales (Z) y (E). Por tanto, los isomeros estereoquimicos individuales, ademas de mezclas enantiomericas, diaestereomericas y geometricas (o conformacionales) de los presentes compuestos, estan dentro del alcance de la invencion. A menos que se establezca de otro modo, todas las formas tautomeras de los compuestos de la invencion estan dentro del alcance de la invencion. Adicionalmente, a menos que se establezca de otro modo, tambien se indica que las estructuras representadas en el presente documento incluyen compuestos que se diferencian solo en la presencia de uno o mas atomos isotopicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras, excepto la sustitucion de hidrogeno por deuterio otritio, o la sustitucion de un carbono por carbono enriquecido en 13C o 14C, estan dentro del alcance de la presente invencion. Tales compuestos son utiles, por ejemplo, como herramientas analiticas, sondas en ensayos biologicos o correctores de CFTR con perfil terapeutico mejorado.
En la presente se divulga un procedimiento de preparacion del Compuesto 1:
Compuesto 1.
En algunos aspectos, el procedimiento para preparar el Compuesto 1 comprende las etapas de:
i) proporcionar 2-bromo-3-metilpiridina (Compuesto 2) y acido 3-(t-butoxicarbonil)fenilboronico (Compuesto 3)
ii) acoplar de forma cruzada el Compuesto 2 y el Compuesto 3 en una mezcla bifasica que comprende agua, un primer disolvente organico, una primera base y un catalizador de metal de transicion para producir el Compuesto 4,
C02tBu
iii) oxidar el Compuesto 4 para producir el Compuesto 5
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CO^tBu
5 ;
iv) anadir un grupo amina a la posicion 6 del resto piridilo para producir el Compuesto 6 5
v) hacer reaccionar el Compuesto 6 con el Compuesto 7
en un segundo disolvente organico en presencia de una segunda base para producir el Compuesto 8
vi) desesterificar el Compuesto 8 en una mezcla bifasica que comprende agua, un tercer disolvente organico y un primer acido para producir el Compuesto 9,
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vii) suspender o disolver el Compuesto 9 en un disolvente apropiado durante una cantidad eficaz de tiempo para producir el Compuesto 1.
En algunos aspectos, el primer disolvente organico es un disolvente aprotico.
En algunos aspectos, el primer disolvente organico esta seleccionado de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metil-t-butil eter, metiletilcetona, metilisobutilcetona, acetona, N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o sulfoxido de dimetilo.
En algunos aspectos, el primer disolvente organico esta seleccionado de acetonitrilo, tolueno, benceno o xilenos. En algunos aspectos, el primer disolvente organico es tolueno.
En otros aspectos, el primer disolvente organico es un disolvente protico. En algunos aspectos, el primer disolvente organico esta seleccionado de metanol, etanol o isopropanol.
En algunos aspectos, la primera base es una base inorganica.
En algunos aspectos, la primera base esta seleccionada de carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de potasio, carbonato sodico, fosfato de sodio, hidroxido sodico, hidroxido potasico o hidroxido de litio.
En algunos otros aspectos, la primera base esta seleccionada de carbonato de potasio, carbonato de cesio o fosfato de potasio. En todavla otras realizaciones, la primera base esta seleccionada de carbonato de potasio.
En algunos aspectos, el catalizador de metal de transicion es un catalizador a base de paladio.
En algunos aspectos, el catalizador a base de paladio esta seleccionado de acetato de paladio (II), Pd(dppf)Cl2, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) o tria(dibencilidenacetona)dipaladio (0). En todavla otras realizaciones, el catalizador a base de paladio es Pd(dppf)Ch.
En algunos aspectos, la reaccion de acoplamiento cruzada se realiza a entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 100 °C.
En otros aspectos, la reaccion de acoplamiento cruzada se realiza a entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente 90 °C. En todavla otros aspectos, la reaccion de acoplamiento cruzada se realiza a aproximadamente 80 °C.
En algunos aspectos, la reaccion de oxidacion se lleva a cabo usando un peroxido.
En algunos aspectos, la reaccion de oxidacion se lleva a cabo usando un peroxido seleccionado de urea- peroxido de hidrogeno, acido peracetico, peroxido de metiletilcetona, peroxido de sodio, peroxido de hidrogeno, peroxido de potasio, peroxido de litio, peroxido de bario, peroxido de calcio, peroxido de estroncio, peroxido de magnesio, peroxido de cinc, peroxido de cadmio o peroxido de mercurio. En algunos aspectos, la reaccion de oxidacion se lleva a cabo usando acido peracetico.
En algunos aspectos, la reaccion de oxidacion se lleva a cabo en presencia de un anhldrido.
En algunos aspectos, la reaccion de oxidacion se lleva a cabo en presencia de un anhldrido seleccionado de anhldrido acetico, anhldrido ftalico o anhldrido maleico. En algunos aspectos, la reaccion de oxidacion se lleva a cabo en presencia de anhldrido ftalico.
En algunos aspectos, la reaccion de oxidacion se realiza a entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 65 °C.
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En algunos aspectos, la reaccion de oxidacion se realiza a entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 55 °C. En todavia otras realizaciones, la reaccion de oxidacion se realiza a aproximadamente 45 °C.
En algunos aspectos, la reaccion de aminacion se lleva a cabo en presencia de un compuesto de sulfonilo.
En algunos aspectos, la reaccion de aminacion se lleva a cabo en presencia de un compuesto de sulfonilo seleccionado de cloruro de p-toluenosulfonilo, anhidrido metanosulfonico, cloruro de metanosulfonilo o anhidrido p- toluenosulfonico. En algunos aspectos, la reaccion de aminacion se lleva a cabo en presencia de anhidrido metanosulfonico.
En algunos aspectos, la reaccion de aminacion se lleva a cabo a temperatura ambiente.
En algunos aspectos, el reactivo de aminacion usado en la reaccion de aminacion es una alcoholamina.
En algunos aspectos, el reactivo de aminacion usado en la reaccion de aminacion es una alcoholamina seleccionada de metanolamina, etanolamina, propanolamina, butanolamina, pentanolamina o hexanolamina. En algunos aspectos, el reactivo de aminacion usado en la reaccion de aminacion es etanolamina.
En algunos aspectos, el segundo disolvente organico es un disolvente aprotico.
En algunos aspectos, el segundo disolvente organico es un disolvente aprotico seleccionado de 1,2- dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metil-t-butil eter, cloruro de metileno, cloroformo, metiletilcetona, metilisobutilcetona, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o sulfoxido de dimetilo. En algunos aspectos, el segundo disolvente organico es tolueno.
En algunos aspectos, la segunda base es una base organica.
En algunos aspectos, la segunda base es una base organica seleccionada de trietilamina, trimetilamina, metilamina, dietilamina, tripropilamina, etilmetilamina, dietilmetilamina o piridina. En algunos aspectos, la segunda base es trietilamina.
En algunos aspectos, la reaccion entre el Compuesto 6 y el Compuesto 7 se lleva a cabo en presencia de una amina catalitica. En algunos aspectos, la reaccion entre el Compuesto 6 y el Compuesto 7 se lleva a cabo en presencia de una cantidad catalitica de dimetilaminopiridina.
En algunos aspectos, el tercer disolvente organico es un disolvente aprotico.
En algunos aspectos, el tercer disolvente organico es un disolvente aprotico seleccionado de 1,2- dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metil-t-butil eter, cloruro de metileno, cloroformo, metiletilcetona, metilisobutilcetona, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o sulfoxido de dimetilo. En algunos aspectos, el tercer disolvente organico es acetonitrilo.
En algunos aspectos, el primer acido es un acido inorganico.
En algunos aspectos, el primer acido es un acido inorganico seleccionado de acido clorhidrico, sulfurico, nitrico, fosforico o borico. En algunos aspectos, el primer acido es acido clorhidrico.
En algunos aspectos, la reaccion de desesterificacion se realiza a entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 60 °C.
En otros aspectos, la reaccion de desesterificacion se realiza a entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 50 °C. En otros aspectos mas, la reaccion de desesterificacion se realiza a aproximadamente 40 °C.
En algunos aspectos, el disolvente apropiado esta seleccionado de agua o una mezcla de alcohol/agua. En algunos aspectos, el disolvente apropiado esta seleccionado de agua o una mezcla de aproximadamente 50% de metanol/agua. En otros aspectos, el disolvente apropiado es agua.
En algunos aspectos, la cantidad eficaz de tiempo es entre aproximadamente 2 y aproximadamente 24
horas.
En algunos aspectos, la cantidad eficaz de tiempo es entre aproximadamente 2 y aproximadamente 18 horas. En otros aspectos, la cantidad eficaz de tiempo es entre aproximadamente 2 y aproximadamente 12 horas.
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En otros aspectos mas, la cantidad eficaz de tiempo es entre aproximadamente 2 y aproximadamente 6 horas.
En otros aspectos, el procedimiento comprende ademas la etapa de filtrar la suspension del Compuesto 1 o concentrar la solucion del Compuesto 1 para efectuar la recristalizacion y filtrar el Compuesto 1 recristalizado.
En otros aspectos, el Compuesto 1 se purifica adicionalmente por recristalizacion en un disolvente organico. Ejemplos de disolventes organicos incluyen, pero no se limitan a, tolueno, cumeno, anisol, 1-butanol, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo, metil-t-butil eter, metilisobutilcetona o 1-propanol/agua (a diversas relaciones). Por ejemplo, en una realizacion, el Compuesto 1 se disuelve en 1-butanol a aproximadamente 75 °C hasta que se disuelve completamente. El enfriamiento de la solucion a aproximadamente 10 °C a una tasa de aproximadamente 0,2 °C/min da cristales del Compuesto 1 que pueden aislarse por filtracion.
En otros aspectos, el procedimiento para preparar el Compuesto 1 comprende el paso de:
i) hacer reaccionar el Compuesto 6
con el Compuesto 7
en un segundo disolvente organico en presencia de una segunda base para producir el Compuesto 8
ii) desesterificar el Compuesto 8 en una mezcla bifasica que comprende agua, un tercer disolvente organico y un primer acido para producir el Compuesto 9
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En algunos aspectos, el segundo disolvente organico es un disolvente aprotico.
En algunos aspectos, el segundo disolvente organico es un disolvente aprotico seleccionado de 1,2- dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metil-t-butil eter, cloruro de metileno, cloroformo, metiletilcetona, metilisobutilcetona, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o sulfoxido de dimetilo. En algunos aspectos, el segundo disolvente organico es tolueno.
En algunos aspectos, la segunda base es una base organica.
En algunos aspectos, la segunda base es una base organica seleccionada de trietilamina, trimetilamina, metilamina, dietilamina, tripropilamina, etilmetilamina, dietilmetilamina o piridina. En algunos aspectos, la segunda base es trietilamina.
En algunos aspectos, la reaccion entre el Compuesto 6 y el Compuesto 7 se lleva a cabo en presencia de una amina catalitica. En algunos aspectos, la reaccion se lleva a cabo en presencia de una cantidad catalitica de dimetilaminopiridina.
En algunos aspectos, el tercer disolvente organico es un disolvente aprotico.
En algunos aspectos, el tercer disolvente organico es un disolvente aprotico seleccionado de 1,2- dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metil-t-butil eter, cloruro de metileno, cloroformo, metiletilcetona, metilisobutilcetona, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o sulfoxido de dimetilo. En algunos aspectos, el tercer disolvente organico es acetonitrilo.
En algunos aspectos, el primer acido es un acido inorganico.
En algunos aspectos, el primer acido es un acido inorganico seleccionado de acido clorhidrico, sulfurico, nitrico, fosforico o borico. En algunos aspectos, el primer acido es acido clorhidrico.
En algunos aspectos, la reaccion de desesterificacion se realiza a entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 60 °C.
En otros aspectos, la reaccion de desesterificacion se realiza a entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 50 °C. En otros aspectos mas, la reaccion de desesterificacion se realiza a aproximadamente 40 °C.
En algunos aspectos, el disolvente apropiado esta seleccionado de agua o una mezcla de alcohol/agua. En algunos aspectos, el disolvente apropiado esta seleccionado de agua o una mezcla de aproximadamente 50 % de metanol/agua. En otros aspectos, el disolvente apropiado es agua.
En algunos aspectos, la cantidad eficaz de tiempo es entre aproximadamente 2 y aproximadamente 24
horas.
En algunos aspectos, la cantidad eficaz de tiempo es entre aproximadamente 2 y aproximadamente 18 horas. En otros aspectos, la cantidad eficaz de tiempo es entre aproximadamente 2 y aproximadamente 12 horas. En otros aspectos mas, la cantidad eficaz de tiempo es entre aproximadamente 2 y aproximadamente 6 horas.
En otros aspectos, el procedimiento comprende ademas la etapa de filtrar la suspension del Compuesto 1 o concentrar la solucion del Compuesto 1 para efectuar la recristalizacion y filtrar el Compuesto 1 recristalizado.
En algunos aspectos, el Compuesto 1 se purifica adicionalmente por recristalizacion en un disolvente organico. En otros aspectos, el Compuesto 1 se purifica adicionalmente por recristalizacion en un disolvente
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organico. Ejemplos de disolventes organicos incluyen, pero no se limitan a, tolueno, cumeno, anisol, 1-butanol, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo, metil-t-butil eter, metilisobutilcetona o 1-propanol/agua (a diversas relaciones). Por ejemplo, en una realizacion, el Compuesto 1 se disuelve en 1-butanol a aproximadamente 75 °C hasta que se disuelve completamente. El enfriamiento de la solucion a aproximadamente 10 °C a una tasa de aproximadamente 0,2 °C/min da cristales del Compuesto 1 que pueden aislarse por filtracion.
En la presente se divulga un procedimiento para preparar un compuesto de formula 1:
1
que comprende la etapa de:
ia) hacer reaccionar un compuesto de formula 6a:
en la que
R es H, alifatico C1-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
R1 esta seleccionado independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, halogeno, -CN, -haloalquilo C1-4, - haloalcoxi C1-4, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRjSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, - NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ es hidrogeno o alifatico C1-6;
o es un numero entero de 0 a 3 inclusive; y
p es un numero entero de 0 a 5 inclusive;
con un compuesto de formula 7a:
(Rl)n
7a
en la que
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A es un anillo heterocicloalquilo condensado;
R1 esta seleccionado independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, halogeno, -CN, -haloalquilo C1-4, - haloalcoxi C1.4, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRjSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -
NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ es hidrogeno o alifatico C1.6;
m es un numero entero de 0 a 3 inclusive;
n es un numero entero de 1 a 4 inclusive; y
X es un halogeno o OH;
en un segundo disolvente organico en presencia de una segunda base.
En algunos aspectos, el segundo disolvente organico es un disolvente aprotico.
En algunos aspectos, el segundo disolvente organico es un disolvente aprotico seleccionado de 1,2- dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metil-t-butil eter, cloruro de metileno, cloroformo, metiletilcetona, metilisobutilcetona, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o sulfoxido de dimetilo. En algunos aspectos, el segundo disolvente organico es tolueno.
En algunos aspectos, la segunda base es una base organica.
En algunos aspectos, la segunda base es una base organica seleccionada de trietilamina, trimetilamina, metilamina, dietilamina, tripropilamina, etilmetilamina, dietilmetilamina o piridina. En algunos aspectos, la segunda base es trietilamina.
En algunos aspectos, la reaccion del Compuesto 6a con el Compuesto 7a se lleva a cabo en presencia de una amina catalltica. En algunos aspectos, la reaccion se lleva a cabo en presencia de una cantidad catalltica de dimetilaminopi ridina.
En algunos aspectos, si R1 en el anillo de fenilo en la formula 1 es un ester, el procedimiento comprende ademas desesterificar el compuesto en una mezcla bifasica que comprende agua, un tercer disolvente organico y un primer acido para dar una sal de acido.
En algunos aspectos, el tercer disolvente organico es un disolvente aprotico seleccionado de 1,2- dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metil-t-butil eter, cloruro de metileno, cloroformo, metiletilcetona, metilisobutilcetona, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o sulfoxido de dimetilo. En algunos aspectos, el tercer disolvente organico es acetonitrilo.
En algunos aspectos, el primer acido es un acido inorganico.
En algunos aspectos, el tercer acido es un acido inorganico seleccionado de acido clorhldrico, sulfurico, nltrico, fosforico o borico. En algunos aspectos, el primer acido es acido clorhldrico.
En algunos aspectos, la reaccion de desesterificacion se realiza a entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 60 °C.
En otros aspectos, la reaccion de desesterificacion se realiza a entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 50 °C. En otros aspectos mas, la reaccion de desesterificacion se realiza a aproximadamente 40 °C.
En algunos aspectos, la sal de acido puede convertirse en la forma libre, Forma I, suspendiendo o disolviendo la sal de acido en un disolvente apropiado durante una cantidad eficaz de tiempo.
En algunos aspectos, el disolvente apropiado esta seleccionado de agua o una mezcla de alcohol/agua. En algunos aspectos, el disolvente apropiado esta seleccionado de agua o una mezcla de aproximadamente 50 % de metanol/agua. En otros aspectos, el disolvente apropiado es agua.
En algunos aspectos, la cantidad eficaz de tiempo es entre aproximadamente 2 y aproximadamente 24
horas.
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En algunos aspectos, la cantidad eficaz de tiempo es entre aproximadamente 2 y aproximadamente 18 horas. En otros aspectos, la cantidad eficaz de tiempo es entre aproximadamente 2 y aproximadamente 12 horas. En otros aspectos mas, la cantidad eficaz de tiempo es entre aproximadamente 2 y aproximadamente 6 horas.
En otros aspectos, el procedimiento comprende ademas la etapa de filtrar la suspension del compuesto de formula 1 en la Forma I, o concentrar la solucion del compuesto de formula 1 en la Forma I, para efectuar la recristalizacion y filtrar el Compuesto recristalizado de formula 1 en la Forma I.
En otros aspectos, el Compuesto 1 se purifica adicionalmente por recristalizacion en un disolvente organico. Los ejemplos de disolventes organicos incluyen, pero no se limitan a, tolueno, cumeno, anisol o 1-butanol. Por ejemplo, en una realizacion, el Compuesto 1 se disuelve en 1-butanol a aproximadamente 75 °C hasta que se disuelve completamente. El enfriamiento de la solucion a aproximadamente 10 °C a una tasa de aproximadamente 0,2 °C/min da cristales del Compuesto 1 que pueden aislarse por filtracion.
En la presente se divulga un procedimiento para preparar un compuesto de formula 6a:
(Ri)o
6a
en la que
R es H, alifatico C1-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
R1 esta seleccionado independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, halogeno, -CN, -haloalquilo C1-4, - haloalcoxi C1-4, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRjSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, - NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ es hidrogeno o alifatico C1-6;
m es un numero entero de 0 a 3 inclusive;
n es un numero entero de 1 a 4 inclusive;;
que comprende las etapas de:
ib) proporcionar 2a y el Compuesto 3a
)o
Ha
2a 3a
(HObBs^^
en la que
R1 esta seleccionado independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, halogeno, -CN, -haloalquilo C1-4, - haloalcoxi C1-4, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -
NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ es hidrogeno o alifatico C1-6;
o es un numero entero de 0 a 4 inclusive; y
5
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65
p es un numero entero de 0 a 5 inclusive;
iib) acoplar de forma cruzada el Compuesto 2a y el Compuesto 3a en una mezcla bifasica que comprende agua, un primer disolvente organico, una primera base y un catalizador de metal de transicion para producir el Compuesto 4a
en la que Ri, o y p son como se definen para los Compuestos 2a y 3a anteriores;
iiib) oxidar el Compuesto 4a para producir el Compuesto 5a
en la que Ri, o y p son como se definen para los Compuestos 2a y 3a anteriores;
ivb) anadir un grupo amina a la posicion 6 del resto piridilo para producir el Compuesto 6a
en la que
R es H, alifatico Ci-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; y Ri, o y p son como se definen para los Compuestos 2a y 3a anteriores.
En algunos aspectos, el primer disolvente organico es un disolvente aprotico.
En algunos aspectos, el primer disolvente organico esta seleccionado de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metil-t-butil eter, metiletilcetona, metilisobutilcetona, acetona, N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o sulfoxido de dimetilo.
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En otros aspectos, el primer disolvente organico es un disolvente protico. En algunos aspectos, el primer disolvente organico esta seleccionado de metanol, etanol o isopropanol.
En algunos aspectos, la primera base es una base inorganica.
En algunos aspectos, la primera base esta seleccionada de carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de potasio, carbonato sodico, fosfato de sodio, hidroxido sodico, hidroxido potasico o hidroxido de litio.
En algunos otros aspectos, la primera base esta seleccionada de carbonato de potasio, carbonato de cesio o fosfato de potasio. En todavla otros aspectos, la primera base es carbonato de potasio.
En algunos aspectos, el catalizador de metal de transicion es un catalizador a base de paladio.
En algunos aspectos, el catalizador a base de paladio esta seleccionado de acetato de paladio (II), Pd(dppf)Cl2, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) o tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0). En todavla otros aspectos, el catalizador a base de paladio es Pd(dppf)Cl2.
En algunos aspectos, la reaccion de acoplamiento cruzada se realiza a entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 100 °C.
En otros aspectos, la reaccion de acoplamiento cruzada se realiza a entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente 90 °C. En todavla otros aspectos, la reaccion de acoplamiento cruzada se realiza a aproximadamente 80 °C.
En algunos aspectos, la reaccion de oxidacion se lleva a cabo usando un peroxido.
En algunos aspectos, la reaccion de oxidacion se lleva a cabo usando un peroxido seleccionado de urea- peroxido de hidrogeno, acido peracetico, peroxido de metiletilcetona, peroxido de sodio, peroxido de hidrogeno, peroxido de potasio, peroxido de litio, peroxido de bario, peroxido de calcio, peroxido de estroncio, peroxido de magnesio, peroxido de cinc, peroxido de cadmio o peroxido de mercurio. En algunos aspectos la reaccion de oxidacion se lleva a cabo usando acido peracetico.
En algunos aspectos, la reaccion de oxidacion se lleva a cabo en presencia de un anhldrido.
En algunos aspectos, la reaccion de oxidacion se lleva a cabo en presencia de un anhldrido seleccionado de anhldrido acetico, anhldrido ftalico o anhldrido maleico. En algunos aspectos, la reaccion de oxidacion se lleva a cabo en presencia de anhldrido ftalico.
En algunos aspectos, la reaccion de oxidacion se realiza a entre aproximadamente 25 °C y
aproximadamente 65 °C.
En algunos aspectos, la reaccion de oxidacion se realiza a entre aproximadamente 35 °C y
aproximadamente 55 °C. En todavla otros aspectos, la reaccion de oxidacion se realiza a aproximadamente 45 °C.
En algunos aspectos, la reaccion de aminacion se lleva a cabo en presencia de un compuesto de sulfonilo.
En algunos aspectos, la reaccion de aminacion se lleva a cabo en presencia de un compuesto de sulfonilo seleccionado de cloruro de p-toluenosulfonilo, anhldrido metanosulfonico, cloruro de metanosulfonilo o anhldrido p- toluenosulfonico. En algunos aspectos, la reaccion de aminacion se lleva a cabo en presencia de anhldrido metanosulfonico.
En algunos aspectos, la reaccion de aminacion se lleva a cabo a temperatura ambiente.
En algunos aspectos, el reactivo de aminacion usado en la reaccion de aminacion es una alcoholamina.
En algunos aspectos, el reactivo de aminacion usado en la reaccion de aminacion es una alcoholamina seleccionada de metanolamina, etanolamina, propanolamina, butanolamina, pentanolamina o hexanolamina. En algunos aspectos, el reactivo de aminacion usado en la reaccion de aminacion es etanolamina.
En la presente se divulga un procedimiento para preparar un compuesto de formula 7a:
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(Rita
7a
en la que
A es un anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo condensado;
R1 esta seleccionado independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, halogeno, -CN, haloalcoxi C1.4, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRjSO2RJ, NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ es hidrogeno o alifatico C1-6;
m es un numero entero de 0 a 3 inclusive;
n es un numero entero de 1 a 4 inclusive; y
X es un haluro o OH;
que comprende las etapas de
ic) reducir el Compuesto 10a en un cuarto disolvente organico:
en la que
A es un anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo condensado;
R1 esta seleccionado independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, halogeno, -CN, haloalcoxi C1.4, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRjSO2Rj, NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ es hidrogeno o alifatico C1-6; y
m es un numero entero de 0 a 3 inclusive,
con un agente reductor para producir el Compuesto 11a:
(Rita
OH
-haloalquilo C1-4, - -CORJ, -CO2RJ, -
-haloalquilo C1-4, - -CORJ, -CO2RJ, -
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en la que el anillo A, Ri y m son como se definen en el Compuesto 10a anterior;
iic) hacer reaccionar el Compuesto 11a con un primer agente de halogenacion en un quinto disolvente organico para producir el Compuesto 12a:
en la que el anillo A, R1 y m son como se definen en el Compuesto 10a anterior, y Hal es un haluro; iiic) hacer reaccionar el Compuesto 12a con un cianuro para producir el Compuesto 13a:
en la que el anillo A, R1 y m son como se definen en el Compuesto 10a anterior;
ivc) hacer reaccionar el Compuesto 13a con un compuesto de formula 13aa en presencia de una tercera base:
en la que
Hal es un haluro; y
q es un numero entero de 0 a 3 inclusive; para producir un compuesto de formula 14a:
en la que
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r es un numero entero de 1 a 4 inclusive; y
el anillo A, R1 y m son como se definen en el Compuesto 10a anterior;
vc) hacer reaccionar secuencialmente el Compuesto 14a con una base de hidroxido y segundo acido para formar el Compuesto 15a, que es el Compuesto 7a cuando X = OH:
en la que r, el anillo A, R1 y m son como se definen en el Compuesto 14a anterior; y
vic) hacer reaccionar el Compuesto 15a con un segundo agente de halogenacion en un sexto disolvente organico para formar el Compuesto 16a, que es el Compuesto 7a cuando X = haluro:
en la que Hal es Haluro; y
r, el anillo A, R1 y m son como se definen en el Compuesto 14a anterior.
En algunos aspectos, el cuarto disolvente organico es un disolvente aprotico.
En algunos aspectos, el cuarto disolvente organico es un disolvente aprotico seleccionado de 1,2- dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metil-t-butil eter, metiletilcetona, metilisobutilcetona, acetona, N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o sulfoxido de dimetilo.
En algunos aspectos, el cuarto disolvente organico esta seleccionado de acetonitrilo, tolueno, benceno o xilenos. En algunos aspectos, el cuarto disolvente organico es tolueno.
En algunos aspectos, el agente reductor es un hidruro.
En algunos aspectos, el agente reductor es hidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio o hidruro de sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio. En algunos aspectos, el agente reductor es hidruro de sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio.
En algunos aspectos, la reaccion de reduccion se realiza a entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 20 °C. En otros aspectos, la reaccion de reduccion se realiza a entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 40 °C.
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En algunos aspectos, el quinto disolvente organico es un disolvente aprotico seleccionado de 1,2- dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metil-t-butil eter, metiletilcetona, metilisobutilcetona, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o sulfoxido de dimetilo.
En algunos aspectos, el quinto disolvente organico esta seleccionado de acetonitrilo, tolueno, metil-t-butil eter, benceno o xilenos. En algunos aspectos, el quinto disolvente organico es metil-t-butil eter.
En algunos aspectos, el primer agente de halogenacion es un haluro de tionilo. En otros aspectos, el primer agente de halogenacion es cloruro de tionilo.
En algunos aspectos, la reaccion entre el Compuesto 11a y el primer agente de halogenacion se realiza a entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 35 °C. En otros aspectos, la reaccion de halogenacion se realiza a entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 30 °C.
En algunos aspectos, el cianuro es un cianuro de metal alcalino. En otros aspectos, el cianuro es cianuro de
sodio.
En algunos aspectos, el Compuesto 19 se disuelve en un disolvente organico y se anade a una suspension de un cianuro de metal alcalino. En otros aspectos, el disolvente organico es DMSO.
En algunos aspectos, la reaccion del Compuesto 12a con un cianuro se realiza a entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 60 °C. En otros aspectos, la reaccion se realiza a entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 50 °C. En otros aspectos, la reaccion se realiza a entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 40 °C.
En algunos aspectos, la tercera base en la etapa ivc) es una base inorganica.
En algunos aspectos, la tercera base esta seleccionada de carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de potasio, carbonato sodico, fosfato de sodio, hidroxido sodico, hidroxido potasico o hidroxido de litio.
En algunos aspectos, la tercera base es hidroxido sodico o hidroxido potasico. En algunos aspectos, la tercera base es hidroxido potasico.
En algunos aspectos, el Compuesto 13aa esta seleccionado de dicloroetano, dicloropropano, diclorobutano, dicloropentano, dibromoetano, dibromopropano, dibromobutano, dibromopentano, 1-bromo-2-cloroetano, 1-bromo-3- cloropropano, 1-bromo-4-clorobutano o 1-bromo-5-cloropentano.
En algunos aspectos, el Compuesto 13aa es 1-bromo-2-cloroetano.
En algunos aspectos, la reaccion del Compuesto 13a con un compuesto de formula 13aa se realiza a entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 90 °C. En algunos aspectos, la reaccion se realiza a entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 80 °C. En algunos aspectos, la reaccion se realiza a aproximadamente 70 °C.
En algunos aspectos, la base de hidroxido es hidroxido sodico, hidroxido de litio o hidroxido potasico. En otros aspectos, la base de hidroxido es hidroxido sodico.
En algunos aspectos, el segundo acido es un acido inorganico. En algunos aspectos, el segundo acido esta seleccionado de acido clorhldrico, sulfurico, nltrico, fosforico o borico. En algunos aspectos, el segundo acido es acido clorhldrico.
En algunos aspectos, la reaccion secuencial del Compuesto 14a con base de hidroxido y segundo acido se realiza a entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente 90 °C. En algunos aspectos, la reaccion se realiza a aproximadamente 80 °C.
En algunos aspectos, el tratamiento del Compuesto 14a con una base de hidroxido se hace en presencia de un codisolvente. En otros aspectos, el codisolvente es un alcohol. En otros aspectos, el alcohol es etanol.
En algunos aspectos, despues del tratamiento del Compuesto 14a con una base de hidroxido, se alsla antes del tratamiento con un segundo acido. En otros aspectos, se alsla como una base diferente de la que se uso para hidrolizar el Compuesto 14a. En otros aspectos, la base diferente usada es ciclohexilamina para formar la sal de ciclohexilamonio.
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En algunos aspectos, el sexto disolvente organico es un disolvente aprotico seleccionado de 1,2- dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metil-t-butil eter, metiletilcetona, metilisobutilcetona, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o sulfoxido de dimetilo.
En algunos aspectos, el sexto disolvente organico esta seleccionado de acetonitrilo, tolueno, benceno o xilenos. En algunos aspectos, el sexto disolvente organico es tolueno.
En algunos aspectos, el segundo agente de halogenacion es un haluro de tionilo. En algunos aspectos el segundo agente de halogenacion es cloruro de tionilo.
En algunos aspectos, la reaccion del Compuesto 15a con un segundo agente de halogenacion se realiza a entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 80 °C. En algunos aspectos, la reaccion se realiza a entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 70 °C. En algunos aspectos, la reaccion se realiza a aproximadamente 70 °C.
En la presente se divulga un procedimiento para preparar el Compuesto 1 a partir del compuesto 9 siguiente:
1
co2h
9
5
comprendiendo dicho procedimiento la etapa de suspender el Compuesto 9 en un disolvente apropiado y agitar durante una cantidad eficaz de tiempo para producir el Compuesto 1.
En la presente se divulga un procedimiento para preparar el Compuesto 1 a partir del compuesto 9 siguiente:
5
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50
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co2h
comprendiendo dicho procedimiento las etapas de suspender el Compuesto 9, anadir NaOH acuoso y efectuar la recristalizacion para producir el Compuesto 1.
En algunos aspectos, la recristalizacion se logra anadiendo HCl concentrado.
En algunos aspectos, el disolvente apropiado es agua o una mezcla de aproximadamente 50 % de metanol/agua. En algunos aspectos, el disolvente apropiado es agua.
En algunos aspectos, la cantidad eficaz de tiempo es entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 24 horas. En algunos aspectos, la cantidad eficaz de tiempo es entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 18 horas. En algunos aspectos, la cantidad eficaz de tiempo es entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 12 horas. En algunos aspectos, la cantidad eficaz de tiempo es entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 6 horas.
En algunos aspectos, el procedimiento comprende ademas la etapa de filtrar la suspension del Compuesto
1.
En otros aspectos, el Compuesto 9 se produce a partir del siguiente Compuesto 8:
comprendiendo dicho procedimiento la etapa de desesterificar el Compuesto 8 en una mezcla bifasica que comprende agua, un tercer disolvente organico y un primer acido para producir el Compuesto 9.
En algunos aspectos, el tercer disolvente organico es un disolvente aprotico. En algunos aspectos, el tercer disolvente organico es un disolvente aprotico seleccionado de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metil-t-butil eter, cloruro de metileno, cloroformo, metiletilcetona, metilisobutilcetona, acetona, N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o sulfoxido de dimetilo. En algunos aspectos, el tercer disolvente organico es acetonitrilo.
En algunos aspectos, el primer acido es un acido inorganico. En algunos aspectos, el primer acido esta seleccionado de acido clorhldrico, sulfurico, nltrico, fosforico o borico. En algunos aspectos, el primer acido es acido clorhldrico.
En algunos aspectos, la reaccion de desesterificacion se realiza a entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 60 °C. En algunos aspectos, la reaccion de desesterificacion reaccion se realiza a entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 50 °C. En algunos aspectos, la reaccion de desesterificacion se realiza a aproximadamente 40 °C.
En algunos aspectos, el compuesto 8 se prepara a partir del compuesto 6 y el compuesto 7 siguientes:
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comprendiendo dicho procedimiento la etapa hacer reaccionar el Compuesto 6 con el Compuesto 7 en un segundo disolvente organico en presencia de una segunda base para producir el Compuesto 8
En algunos aspectos, el segundo disolvente organico es un disolvente aprotico. En algunos aspectos, el segundo disolvente organico es un disolvente aprotico seleccionado de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metil-t-butil eter, cloruro de metileno, cloroformo, metiletilcetona, metilisobutilcetona, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o sulfoxido de dimetilo. En algunas realizaciones, el segundo disolvente organico es tolueno.
En algunos aspectos, la segunda base es una base organica. En algunos aspectos, la segunda base esta seleccionada de trietilamina, trimetilamina, metilamina, dietilamina, tripropilamina, etilmetilamina, dietilmetilamina o piridina. En algunos aspectos, la segunda base es trietilamina.
En algunos aspectos, el procedimiento se lleva a cabo en presencia de una amina catalitica. En algunos aspectos, la amina catalitica es dimetilaminopiridina.
En algunos aspectos, el Compuesto 6 se prepara a partir del siguiente Compuesto 4:
comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
oxidar el Compuesto 4 para producir el Compuesto 5
5
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aminar el Compuesto 5 para anadir un grupo amina a la posicion 6 del resto piridilo sobre el Compuesto 5 para producir el Compuesto 6
En algunos aspectos, la reaccion de oxidacion se lleva a cabo usando un peroxido. En algunos aspectos, el peroxido esta seleccionado de urea-peroxido de hidrogeno, acido peracetico, peroxido de metiletilcetona, peroxido de sodio, peroxido de hidrogeno, peroxido de potasio, peroxido de litio, peroxido de bario, peroxido de calcio, peroxido de estroncio, peroxido de magnesio, peroxido de cinc, peroxido de cadmio o peroxido de mercurio. En algunos aspectos, el peroxido es acido peracetico.
En algunos aspectos, la reaccion de oxidacion se lleva a cabo en presencia de un anhldrido. En algunos aspectos, el anhldrido esta seleccionado de anhldrido acetico, anhldrido ftalico o anhldrido maleico. En algunos aspectos, el anhldrido es anhldrido ftalico.
En algunos aspectos, la reaccion de oxidacion se realiza a entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 65 °C. En algunos aspectos, la reaccion de oxidacion se realiza a entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 55 °C. En algunos aspectos, la reaccion de oxidacion se realiza a aproximadamente 45 °C.
En algunos aspectos, la reaccion de aminacion se lleva a cabo en presencia de un compuesto de sulfonilo. En algunos aspectos, el compuesto de sulfonilo esta seleccionado de cloruro de p-toluenosulfonilo, anhldrido metanosulfonico, cloruro de metanosulfonilo o anhldrido p-toluenosulfonico. En algunos aspectos, el compuesto de sulfonilo es anhldrido metanosulfonico.
En algunos aspectos, la reaccion de aminacion se lleva a cabo a temperatura ambiente.
En algunos aspectos, el reactivo de aminacion usado en la reaccion de aminacion es una alcoholamina. En algunas realizaciones, la alcoholamina esta seleccionada de metanolamina, etanolamina, propanolamina, butanolamina, pentanolamina o hexanolamina. En algunos aspectos, la alcoholamina es etanolamina.
La presente invention proporciona un compuesto de formula 6b:
en la que,
R es H, alifatico Ci-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
R1 esta seleccionado independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, halogeno, -CN, -haloalquilo C1-4, - haloalcoxi C1.4, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRjSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -
NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
R2 es -CO2RJ;
RJ es alifatico C1-6;
o es un numero entero de 0 a 3 inclusive; y
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p es 1.
En algunas realizaciones, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula 6b y las definiciones concomitantes en las que R es H.
En algunas realizaciones, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula 6b y las definiciones concomitantes en las que Ri es alifatico Ci-6 y o es 1.
En algunas realizaciones, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula 6b y las definiciones concomitantes en las que R1 es metilo y o es 1.
La presente invencion se refiere a un compuesto de formula 6b y las definiciones concomitantes en las que R2 es -CO2RJ y p es 1.
La presente invencion se refiere a un compuesto de formula 6b y las definiciones concomitantes en las que R2 es -CO2RJ, Rj es alifatico C1-6 y p es 1.
En algunas realizaciones, la presente invencion se refiere al compuesto
En algunas realizaciones, el Compuesto 1 puede contener un isotopo radiactivo. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 puede contener un atomo de 14C. En algunos aspectos, el carbono de carbonilo de la amida del Compuesto 1 es un atomo de 14C.
Procedimientos de preparation del Compuesto 1.
El Compuesto 1 es una forma libre de acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-
il)ciclopropanocarboxamido)-3- metilpiridin-2-il)benzoico y, en una realization, se prepara dispersando o disolviendo una forma de sal, tal como HCl, de acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3- metilpiridin-2-il)benzoico en un disolvente apropiado durante una cantidad eficaz de tiempo. En otra realizacion, la Forma I se forma directamente a partir de benzoato de 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-
il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilo y un acido apropiado, tal como acido formico. En una realizacion, la forma de sal de HCl de acido 3-(6-(1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3- metilpiridin-2-il)benzoico es el punto de partida y en una realizacion puede prepararse acoplando un resto de cloruro de acido con un resto de amina segun los Esquemas 1-3.
Esquema 1. Slntesis del resto de cloruro de acido
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En el Esquema 1, el acido carboxllico 17 se reduce con un agente reductor en un disolvente adecuado (por ejemplo tolueno) para producir el alcohol 18. El tratamiento del Compuesto 18 con un agente de cloracion en un disolvente adecuado (por ejemplo metil-t-butil eter (MTBE)) produce el Compuesto 19. Un grupo cianuro desplaza el cloruro dando el Compuesto 20. La reaccion del Compuesto 20 con una base y dihaluro de alquilo (por ejemplo, 1- bromo-2-cloroetano) da el compuesto de espirocicloalcano 21. La hidrolizacion del grupo cianuro da el acido carboxllico 22 que se clora dando el haluro de acido 7.
En una realizacion, el Compuesto 17 esta comercialmente disponible. En una realizacion, el agente reductor es hidruro de sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio [o NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2], solucion al 65 % en peso en tolueno, que se comercializa con el nombre Vitride® de Aldrich Chemicals.
En una realization, el agente de cloracion que convierte el Compuesto 18 en el Compuesto 19 es cloruro de tionilo. En otra realizacion, el cloruro de tionilo se anade al Compuesto 18 a la vez que se mantiene la temperatura de la mezcla de reaccion a 15 °C a 25 °C y luego la agitation durante una hora adicional continua a 30 °C.
En una realizacion, el grupo cianuro del Compuesto 20 resulta de hacer reaccionar el Compuesto 19 con cianuro de sodio en un disolvente adecuado (por ejemplo, DMSO). En otra realizacion, la temperatura de la mezcla de reaccion se mantiene a 30 °C a 40 °C mientras que se anade el cianuro de sodio.
En una realizacion, el Compuesto 20 se hace reaccionar con hidroxido potasico y un dihaluro de alquilo dando el compuesto espiroclclico 21 en un disolvente adecuado (por ejemplo, agua). Aunque un anillo de propano espiroclclico se representa en el Esquema 1, el procedimiento es facilmente adaptable a otros anillos espiroclclicos que eligen el dihaluro de alquilo apropiado. Por ejemplo, un anillo de butano espiroclclico puede producirse haciendo reaccionar el Compuesto 20 con, por ejemplo, 1-bromo-3-cloropropano. Se ha encontrado que un dihaluro de bromo y cloro mixto funciona mejor a una escala economica ya que se cree que las termodinamicas de la reaccion son mas favorables.
En una realizacion, el Compuesto 21 es hidrolizado al compuesto de acido carboxllico 22 en presencia de agua y una base (por ejemplo, hidroxido sodico) en un disolvente adecuado (por ejemplo, etanol). El posterior tratamiento con un acido tal como acido clorhldrico da el Compuesto 22. En otra realizacion, el Compuesto 22 se procesa haciendolo reaccionar con diciclohexilamina (DCHA) dando la sal de DCHA que se recoge en un disolvente adecuado (por ejemplo, MTBE) y se agita con acido cltrico hasta que se disuelven los solidos. La fase de MTBE se lava entonces con agua y salmuera y un cambio de disolvente con heptano seguido por filtration da el Compuesto 22.
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En una realization, la cloracion del Compuesto 22 se lleva a cabo en un disolvente adecuado (por ejemplo, tolueno) con cloruro de tionilo dando el Compuesto 7. En una realization, esta etapa avanza directamente al acoplamiento entre el Compuesto 7 y el Compuesto 6 y se lleva a cabo en el mismo recipiente de reaction.
Hay varias ventajas no limitantes para formar el Compuesto 7 segun el Esquema 1 y las realizaciones descritas anteriormente y en cualquier parte en la solicitud. Estas ventajas son evidentes incluso tanto mas cuando el Compuesto 7 se fabrica a una escala economica e incluyen lo siguiente. El uso de Vitride® con respecto a otros agentes reductores, tales como hidruro de litio y aluminio, para reducir el Compuesto 17 al Compuesto 18 permite la adicion controlada (reaction exotermica y desprendimiento de gas manejables) y segura del agente reductor. El uso de DMAP como catalizador en la reaction de halogenacion del Compuesto 18 al Compuesto 19 a diferencia de ciertas otras bases tales como DMF evita la formation de cloruro de dimetilcarbamoilo, un carcinogeno conocido. La adicion de una solution del Compuesto 19 en un disolvente organico tal como DMSO a una suspension del cianuro en un disolvente organico tal como DMSO controla la temperatura de la reaction exotermica y minimiza la manipulation del cianuro. Usando etanol como codisolvente en la hidrolisis del Compuesto 21 al Compuesto 22 produce una mezcla de reaction homogenea, facilitando el muestreo y la monitorizacion de la reaction. La purificacion del Compuesto 21 como la sal de diciclohexilamonio despues de la hidrolizacion inicial elimina la cromatografia de cualquiera de los productos intermedios.
Esquema 2. Sintesis del resto amina
Se hace reaccionar 2-bromo-3-metilpiridina (Compuesto 2) con acido 3-(t-butoxicarbonil)-fenilboronico (Compuesto 3) en un disolvente adecuado (por ejemplo, tolueno) dando el compuesto de ester 4. La reaction de acoplamiento es catalizada por un catalizador de metal de transicion tal como un catalizador de paladio. La oxidacion del Compuesto 4 con un peroxido en un disolvente adecuado (por ejemplo, una mezcla de acetato de etilo-agua) da el Compuesto 5. La aminacion del Compuesto 5 con un agente de aminacion (por ejemplo, una alcoholamina) da el Compuesto 6.
En una realizacion, el catalizador de paladio es Pd(dppf)Cl2 que comprende un ligando de ferroceno bidentado. En otra realizacion, el catalizador se usa solo a 0,025 a 0,005 equivalentes con respecto al Compuesto 2. En otra realizacion, el catalizador se usa solo a 0,020 a 0,010 equivalentes con respecto al Compuesto 2. En otra realization, el catalizador se usa solo a 0,015 equivalentes con respecto al Compuesto 2.
En una realization, la oxidation del Compuesto 4 se lleva a cabo con urea-peroxido de hidrogeno o acido peracetico. Se prefiere acido peracetico ya que es mas economicamente favorable y mas facil de aislar y desechar despues. En una realization, un anhidrido se anade en porciones a la mezcla de reaction para mantener la temperatura en el recipiente de reaction por debajo de 45 °C. En una realization, el anhidrido es anhidrido ftalico y se anade en forma solida. Despues de completarse la adicion de anhidrido, la mezcla se calienta a 45 °C y se agita durante cuatro horas antes de aislar el Compuesto 5.
En una realizacion, un grupo amina se anade al Compuesto 5 dando el Compuesto 6 en un disolvente adecuado (por ejemplo, mezcla de piridina-acetonitrilo). En una realization, la aminacion se produce despues de hacer reaccionar primero el Compuesto 5 con un anhidrido sulfonico. En una realization, el anhidrido sulfonico es
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anhidrido metanosulfonico disuelto en acetonitrilo y se anade durante el transcurso de 50 minutos al Compuesto 5 disuelto en piridina. En otra realizacion, la temperatura se mantiene por debajo de 75 °C durante la adicion. En otra realizacion, el agente de aminacion es etanolamina. En otra realizacion, la cantidad de etanolamina es 10 equivalentes con respecto al Compuesto 5.
Hay varias ventajas no limitantes para formar el Compuesto 6 segun el Esquema 2 y las realizaciones descritas anteriormente y en cualquier parte en la solicitud. Estas ventajas son evidentes incluso tanto mas cuando el Compuesto 6 se prepara a una escala economica e incluyen las siguientes. El aumento de la concentracion de carbonato de potasio en la reaccion de acoplamiento de los Compuestos 2 y 3 para formar el Compuesto 4 reduce el nivel de homo-acoplamiento de acido boronico. El nivel de homo-acoplamiento de acido boronico tambien se reduce anadiendo el catalizador de metal de transicion el ultimo a la mezcla de reaccion despues de calentar bajo N2. La extraccion del Compuesto 4 con MsOH acuoso elimina la necesidad de purificacion cromatografica. Usando acido peracetico como agente de oxidacion cuando se convierte el Compuesto 4 en el Compuesto 5 es mas economico que otros agentes de oxidacion y produce subproductos mas manipulables. El uso de Ms2O en lugar de otros reactivos similares tales como cloruro de p-toluenosulfonilo en la conversion del Compuesto 5 en el Compuesto 6 elimina la formacion de impurezas de cloro. La adicion de agua al completarse la reaccion cristaliza el Compuesto 6 directamente en la mezcla de reaccion mejorando el rendimiento y facilitando el aislamiento.
Esquema 3. Formacion de una sal de acido de acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanecarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico
Una reaccion acido-base entre el Compuesto 7 y el Compuesto 6 en un disolvente adecuado (por ejemplo, tolueno) da el compuesto de ester 8. La desesterificacion del Compuesto 8 con un acido (se muestra acido clorhidrico) da el Compuesto 9 que es el precursor al Compuesto 1.
En una realizacion, el compuesto de cloruro de acido 7 se prepara a partir del Compuesto 22 como se representa en el Esquema 1 en el mismo recipiente de reaccion y no se aisla. En otra realizacion, la reaccion basada en acido se lleva a cabo en presencia de una base tal como trietilamina (TEA) y una cantidad catalitica de una segunda base tal como dimetilaminopiridina (DMAP). En una realizacion, la cantidad de TEA es 3 equivalentes con respecto al Compuesto 6. En otra realizacion, la cantidad de DMAP es 0,02 equivalentes con respecto al Compuesto 6. En una realizacion, despues de un tiempo de reaccion de dos horas, se anade agua a la mezcla y se agita durante 30 minutos adicionales. La fase organica se separa y el Compuesto 9 se aisla anadiendo un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo) y separando por destilacion el disolvente de reaccion (por ejemplo, t). El Compuesto 9 se recoge por filtracion.
Usando el Compuesto 9, por ejemplo, como punto de partida, el Compuesto 1 puede formarse con alto rendimiento dispersando o disolviendo el Compuesto 9 en un disolvente apropiado durante una cantidad eficaz de tiempo. Pueden usarse otras formas de sal de acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-3- metilpiridin-2-il)benzoico tales como, por ejemplo, otras formas de acidos minerales u organicos. Las otras formas de sales resultan de la hidrolisis del ester t-butilico con el acido correspondiente. Otros acidos/formas de sales incluyen nitrico, sulfurico, fosforico, borico, acetico, benzoico, malonico y similares. El Compuesto 9 puede o puede no ser soluble dependiendo del disolvente usado, pero la falta de solubilidad no impide la formacion del Compuesto 1. Por ejemplo, en una realizacion, el disolvente apropiado puede ser agua o una mezcla de alcohol/agua tal como una mezcla de aproximadamente 50 % de metanol/agua, aun cuando el Compuesto 9 sea solo moderadamente soluble en agua. En una realizacion, el disolvente apropiado es agua.
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La cantidad eficaz de tiempo para la formacion del Compuesto 1 a partir del Compuesto 9 puede ser cualquier tiempo entre 2 y 24 horas o superior. Generalmente, no se necesitan mas de 24 para obtener alto rendimiento (~98 %), pero ciertos disolventes puede requerir mayores cantidades de tiempo. Tambien se reconoce que la cantidad de tiempo necesaria es inversamente proporcional a la temperatura. Es decir, cuanto mayor sea la temperatura, menos tiempo se necesitara para afectar la disociacion de HCl para formar el Compuesto 1. Si el disolvente es agua, la agitacion de la dispersion durante aproximadamente 24 horas a temperatura ambiente da el Compuesto 1 con un rendimiento de aproximadamente el 98 %. Si se desea una solucion del Compuesto 9 para fines de procedimiento, puede usarse una temperatura elevada y disolvente organico. Despues de agitar la solucion durante una cantidad eficaz de tiempo a la temperatura elevada, la recristalizacion tras el enfriamiento da formas sustancialmente puras del Compuesto 1. En una realizacion, sustancialmente puro se refiere a mas del 90 % de pureza. En otra realizacion, sustancialmente puro se refiere a mas del 95 % de pureza. En otra realizacion, sustancialmente puro se refiere a mas del 98 % de pureza. En otra realizacion, sustancialmente puro se refiere a mas del 99 % de pureza. La temperatura seleccionada depende en parte del disolvente usado y esta perfectamente dentro de las capacidades de algun experto habitual en la materia para ser determinada. En una realizacion, la temperatura es entre temperatura ambiente y 80 °C. En otra realizacion, la temperatura es entre temperatura ambiente y 40 °C. En otra realizacion, la temperatura es entre 40 °C y 60 °C. En otra realizacion, la temperatura es entre 60 °C y 80 °C.
En algunas realizaciones, el Compuesto 1 puede purificarse adicionalmente por recristalizacion en un disolvente organico. Ejemplos de disolventes organicos incluyen, pero no se limitan a, tolueno, cumeno, anisol, 1- butanol, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo, metil-t-butil eter, metilisobutilcetona o 1- propanol/agua (a diversas relaciones). La temperatura puede usarse como se ha descrito anteriormente. Por ejemplo, en una realizacion, el Compuesto 1 se disuelve en 1-butanol a 75 °C hasta que se disuelve completamente. El enfriamiento de la solucion a 10 °C a una tasa de 0,2 °C/min da cristales del Compuesto 1 que pueden aislarse por filtracion.
Hay varias ventajas no limitantes para formar el Compuesto 9 segun el Esquema 3 y las realizaciones descritas anteriormente y en cualquier parte en la solicitud. Estas ventajas son evidentes incluso tanto mas cuando el Compuesto 9 se prepara a una escala economica e incluyen las siguientes. Cristalizar el Compuesto 8 despues de hacer reaccionar el Compuesto 7 con el Compuesto 6 elimina la purificacion cromatografica. La cristalizacion directa del Compuesto 9 despues del tratamiento del Compuesto 8 con un acido frente a la desproteccion con otro acido, tal como acido trifluoroacetico, concentracion e intercambio con el acido deseado, tal como HCl, elimina etapas y mejora el rendimiento.
En algunas realizaciones, el Compuesto 1 puede comprender un isotopo radiactivo. En algunas realizaciones, el isotopo radiactivo es 14C. En algunas realizaciones, el carbono del carbonilo de la amida del Compuesto 1 es 14C. El 14C se introduce en esta posicion haciendo reaccionar el Compuesto 19 con un cianuro radiomarcado como se representa en el esquema 4.
Esquema 4. Introduccion de un isotopo radioactivo en el Compuesto 1.
En una realizacion, el grupo cianuro radiomarcado del Compuesto 23 resulta de hacer reaccionar el Compuesto 19 con cianuro de sodio radiomarcado en un disolvente adecuado (por ejemplo, DMSO). En otra realizacion, la temperatura de la mezcla de reaccion se mantiene a 30 °C a 40 °C mientras que se anade el cianuro de sodio. El Compuesto 23 puede entonces hacerse reaccionar adicionalmente segun los Esquemas 1-3 para producir el Compuesto 1 radiomarcado.
Caracterizacion del Compuesto 1
El Compuesto 1 existe como forma sustancialmente libre de acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, Forma I, como se caracteriza en el presente documento por difraccion de rayos X en polvo, calorimetrla diferencial de barrido (DSC), analisis termogravimetrico (TGA) y espectroscopla de RMN 1H.
En una realizacion, el Compuesto 1 se caracteriza por uno o mas picos a 15,2 a 15,6 grados, 16,1 a 16,5 grados y 14,3 a 14,7 grados en una difraccion de rayos X en polvo obtenida usando radiacion K alfa del Cu. En otra realizacion, el Compuesto 1 se caracteriza por uno o mas picos a 15,4, 16,3 y 14,5 grados. En otra realizacion, el
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Compuesto 1 se caracteriza adicionalmente por un pico a 14,6 a 15,0 grados. En otra realizacion, el Compuesto 1 se
caracteriza adicionalmente por un pico a 14,8 grados. En otra realizacion, el Compuesto 1 se caracteriza
adicionalmente por un pico a 17,6 a 18,0 grados. En otra realizacion, el Compuesto 1 se caracteriza adicionalmente por un pico a 17,8 grados. En otra realizacion, el Compuesto 1 se caracteriza adicionalmente por un pico a 16,4 a
16.8 grados. En otra realizacion, el Compuesto 1 se caracteriza adicionalmente por un pico a 16,4 a 16,8 grados. En
otra realizacion, el Compuesto 1 se caracteriza adicionalmente por un pico a 16,6 grados. En otra realizacion, el Compuesto 1 se caracteriza adicionalmente por un pico a 7,6 a 8,0 grados. En otra realizacion, el Compuesto 1 se
caracteriza adicionalmente por un pico a 7,8 grados. En otra realizacion, el Compuesto 1 se caracteriza
adicionalmente por un pico a 25,8 a 26,2 grados. En otra realizacion, el Compuesto 1 se caracteriza adicionalmente por un pico a 26,0 grados. En otra realizacion, el Compuesto 1 se caracteriza adicionalmente por un pico a 21,4 a
21.8 grados. En otra realizacion, el Compuesto 1 se caracteriza adicionalmente por un pico a 21,6 grados. En otra realizacion, el Compuesto 1 se caracteriza adicionalmente por un pico a 23,1 a 23,5 grados. En otra realizacion, el Compuesto 1 se caracteriza adicionalmente por un pico a 23,3 grados.
En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se caracteriza por un patron de difraccion sustancialmente similar al de la Figura 1.
En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se caracteriza por un patron de difraccion sustancialmente similar al de la Figura 2.
En otra realizacion, el Compuesto 1 tiene un sistema cristalino monocllnico, un grupo espacial P21/n y las siguientes dimensiones de la celdilla unidad: a = 4,9626 (7) A; b = 12,2994 (18) A; c = 33,075 (4) A; a = 90°; p = 93,938 (9)°; y y = 90°.
En otra realizacion, el Compuesto 1 se caracteriza por el perfil de DSC mostrado en la Figura 4.
En otra realizacion, el Compuesto 1 se caracteriza por los espectros de RMN 1H del Compuesto 1 mostrados en las Figuras 8-10.
Se exponen los siguientes ejemplos con el fin de que la invencion descrita en el presente documento pueda entenderse mas completamente. Debe entenderse que estos ejemplos solo son para fines ilustrativos y no deben interpretarse de ningun modo como limitantes de la presente invencion.
Debe entenderse tambien que los ejemplos que no caen bajo las presentes reivindicaciones deben considerarse solamente con proposito de referencia.
EJEMPLOS
Metodos y Materiales
Calorimetria diferencial de barrido (DSC)
Los datos de calorimetria diferencial de barrido (DSC) del Compuesto 1 se recogieron usando un DSC Q100 V9.6 Build 290 (TA Instruments, New Castle, DE). La temperatura se calibro con indio y la capacidad termica se calibro con zafiro. Se pesaron muestras de 3-6 mg en platillos de aluminio que se sellaron usando tapas con 1 agujero. Las muestras se barrieron de 25 °C a 350 °C a una tasa de calentamiento de 1,0 °C/min y con una purga de gas nitrogeno de 50 ml/min. Los datos se recogieron por el software Thermal Advantage Q SeriesTM version 2.2.0.248 y se analizaron por el software Universal Analysis version 4.1D (TA Instruments, New Castle, DE). Los numeros informados representan analisis individuales.
XRPD (Difraccion de rayos X de polvo)
Los datos de difraccion de rayos X (XRD) de la Forma I se recogieron en un difractometro de polvo Bruker D8 DISCOVER con detector bidimensional HI-STAR y un monocromador de grafito plano. Se uso tubo sellado con Cu con radiacion Ka a 40 kV, 35 mA. Las muestras se colocaron sobre obleas de silicio de ruido cero a 25 °C. Para cada muestra se recogieron dos marcos de datos a 120 segundos cada uno a 2 angulos 02 diferentes: 8° y 26°. Los datos se integraron con el software GADDS y se juntaron con el software DIFFRACTplusEVA. Las incertidumbres para las posiciones de pico informadas son ± 0,2 grados.
Se compro Vitride® (hidruro de sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio [o NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2], solucion al 65 % en peso en tolueno) de Aldrich Chemicals.
El acido 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-carboxllico se compro de Saltigo (una filial de the Lanxess Corporation).
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En cualquier parte en la presente solicitud en la que un nombre de un compuesto pueda no describir correctamente la estructura del compuesto, la estructura sustituye el nombre y gobierna.
Sfntesis de acido 3-(6-(1-(2.2-difluorobenzofd1f1.31dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2- il)benzoico • HCl.
Resto de cloruro de acido
Sfntesis de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metanol (Compuesto 18).
1. Vitride (2 equiv)
PhCH3 (10 vol)
2. 10% de NaOH ac (peso/peso) (4 equiv)
Rendimiento del 86-92%
Acido 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-carboxflico (1,0 eq) comercialmente disponible se suspende en tolueno (10 vol). Se anade Vitride® (2 eq) mediante embudo de adicion a una tasa para mantener la temperatura a 15-25 °C. Al final de la adicion la temperatura se aumenta a 40 °C durante 2 h, luego se anade cuidadosamente 10 % de NaOH ac (peso/peso) (4,0 eq) mediante embudo de adicion manteniendo la temperatura a 40-50 °C. Despues de agitar durante 30 minutos adicionales se deja que las fases se separen a 40 °C. La fase organica se enfrfa a 20 °C, luego se lava con agua (2 x 1,5 vol), se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra proporcionando el Compuesto 18 en bruto que se usa directamente en la siguiente etapa.
Sfntesis de 5-clorometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol (Compuesto 19).
1. SOCl2 (1,5 equiv) DMAP (0,01 equiv) MTBE (5 vol)
2. agua (4 vol)
Rendimiento del 82-100%
El Compuesto 18 (1,0 eq) se disuelve en MTBE (5 vol). Se anade una cantidad catalftica de DMAP (1 % en moles) y se anade SOCl2 (1,2 eq) mediante embudo de adicion. El SOCl2 se anade a una tasa para mantener la temperatura en el reactor a 15-25 °C. La temperatura se eleva a 30 °C durante 1 hora, luego se enfrfa a 20 °C, luego se anade agua (4 vol) mediante embudo de adicion manteniendo la temperatura por debajo de 30 °C. Despues de agitar durante 30 minutos adicionales se deja que las fases se separen. La fase organica se agita y se anade 10 % (peso/volumen) de NaOH ac. (4,4 vol). Despues de agitar durante 15 a 20 minutos se deja que las fases se separen. Entonces, la fase organica se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra proporcionando el Compuesto 19 en bruto que se usa directamente en la siguiente etapa.
Sfntesis de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-acetonitrilo (Compuesto 20).
1. NaCN (1,4 equiv) DMSO (3 vol) 30-40°C
2. agua (6 vol) MTBE (4 vol)
Rendimiento del 95-100%
Una solucion del Compuesto 19 (1 eq) en DMSO (1,25 vol) se anade a una suspension de NaCN (1,4 eq) en DMSO (3 vol) manteniendo la temperatura entre 30-40 °C. La mezcla se agita durante 1 hora, luego se anade agua (6 vol) seguido de MTBE (4 vol). Despues de agitar durante 30 min se separan las capas. La fase acuosa se
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extrae con MTBE (1,8 vol). Las fases organicas combinadas se lavan con agua (1,8 vol), se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran proporcionando el Compuesto 20 en bruto (95 %) que se usa directamente en la siguiente etapa.
Sfntesis de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrilo (Compuesto 21).
1-bromo-2-cloroetano (1,5 equiv)
50% de KOH 5,0 equiv
Oct4NBr (0,02 equiv)
70°C
XXX
Rendimiento de 88-100%
Una mezcla del Compuesto 20 (1,0 eq), 50 % en peso de KOH acuoso (5,0 eq), 1-bromo-2-cloroetano (1,5 eq) y Oct4NBr (0,02 eq) se calienta a 70 °C durante 1 h. La mezcla de reaccion se enfrla, luego se procesa con MTBE y agua. La fase organica se lava con agua y salmuera, entonces el disolvente se elimina proporcionando el Compuesto 21.
Sfntesis de acido 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarboxflico (Compuesto 22).
CN
Rendimiento del 69%
1. NaOH 6 M (8 equiv)
EtOH (5 vol), 80°C
2. MTBE (10 vol) diciclohexilamina (1 equiv)
3. MTBE (10 vol)
10% de acido cftrico ac. (8 vol)
OH
El Compuesto 21 se hidroliza usando NaOH 6 M (8 equiv) en etanol (5 vol) a 80 °C durante la noche. La mezcla se enfrla hasta temperatura ambiente y el etanol se evapora a vaclo. El residuo se recoge en agua y MTBE, se anadio HCl 1 M y las fases se separan. Entonces, la fase de MTBE se trato con diciclohexilamina (0,97 equiv). La suspension se enfrla a 0 °C, se filtra y se lava con heptano dando la sal de DCHA correspondiente. La sal es recogida en MTBE y 10 % de acido cftrico y se agita hasta que se disuelven todos los solidos. Las fases se separan y la fase de MTBE se lavo con agua y salmuera. El cambio de disolvente a heptano seguido por filtracion da el Compuesto 22 despues de secar en un horno a vaclo a 50 °C durante la noche.
Sfntesis de cloruro de 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarbonilo (Compuesto 7).
El Compuesto 22 (1,2 eq) se suspende en tolueno (2,5 vol) y la mezcla se calienta a 60 °C. Se anade SOCl2 (1,4 eq) mediante embudo de adicion. El tolueno y el SOCl2 se destilan de la mezcla de reaccion despues de 30 minutos. Se anade tolueno adicional (2,5 vol) y se destila de nuevo.
Sfntesis de 14C-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-acetonitrilo (Compuesto 23).
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1. Na14CN (1,4 equiv)
DMSO (3 vol)
30-40°C
2. agua (6 vol) F
MTBE (4 vol) ^ FXoJl^Lj4CN
Una solucion del Compuesto 19 (1 eq) en DMSO (1,25 vol) se anade a una suspension de Na14CN (1,4 eq) en DMSO (3 vol) manteniendo la temperatura entre 30-40 °C. La mezcla se agita durante 1 hora, luego se anade agua (6 vol) seguido de MTBE (4 vol). Despues de agitar durante 30 min, las fases se separan. La fase acuosa se extrae con MTBE (1,8 vol). Las fases organicas combinadas se lavan con agua (1,8 vol), se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran proporcionando el Compuesto 23 en bruto que se purifica por cromatograffa.
Sintesis de 14C-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrilo (Compuesto 24).
Una mezcla del Compuesto 23 (1,0 eq) y 1,2-dibromoetano (1,8 eq) en THF (3 vol) se enfrfa a -10 °C mediante un enfriador externo. Se anade LHMDS 1 M en THF (2,5 eq) mediante un embudo de adicion y a una tasa para mantener la temperatura en el reactor por debajo de 10 °C. Una hora despues de completarse la adicion se anade 20 % en peso/volumen de acido cftrico ac. (13 vol) mediante embudo de adicion manteniendo la temperatura en el reactor por debajo de 20 °C. Se apaga el enfriador externo y despues de agitar durante 30 min las fases se separan. La fase organica se filtra y se concentra proporcionando el Compuesto 24 en bruto que se purifica por cromatograffa.
Sintesis de acido 14C-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarboxflico (Compuesto 25).
1. NaOH 6 M (8 equiv) EtOH (5 vol), 80°C
El Compuesto 24 se hidroliza usando NaOH 6 M (8 equiv) en etanol (5 vol) a 80 °C durante la noche. La mezcla se enfrfa hasta temperatura ambiente y el etanol se evapora a vacfo. El residuo se recoge en agua y MTBE. Se anade HCl 1 M a la mezcla y la fase organica se filtra y se concentra proporcionando el Compuesto 25.
Sintesis de cloruro de 14C-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarbonilo (Compuesto 26).
SOCU,
CH-,Ck
DMAP
Una mezcla del Compuesto 25, 4-dimetilaminopiridina y cloruro de tionilo (SOCl2) en CH2Cl2 se agita para producir el Compuesto 26, que puede hacerse reaccionar adicionalmente con el Compuesto 6 sin aislamiento.
Resto amina
Sintesis de 3-(3-metilpiridin-2-il)benzoato de terc-butilo (Compuesto 4).
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+
(HO)2B
- 1 tolueno, K2CO3 2 M
- Pd(dppf)CI2, 80°C fT
- 2. MsOH ac N
- 3. NaOH ac. VJ
- 1 CCyBu
- CC^tBu
Se disuelve 2-bromo-3-metilpiridina (1,0 eq) en tolueno (12 vol). Se anade K2CO3 (4,8 eq) seguido de agua (3,5 vol) y la mezcla se calienta a 65 °C bajo una corriente de N2 durante 1 hora. Entonces se anaden acido 3-(t- butoxicarbonil)fenilboronico (1,05 eq) y Pd(dppf)Cl2^CH2Cl2 (0,015 eq) y la mezcla se calienta a 80 °C. Despues de 2 horas, el calor se apaga, se anade agua (3,5 vol) y se deja que las fases se separen. Entonces, la fase organica se lava con agua (3,5 vol) y se extrae con 10 % de acido metanosulfonico acuoso (2 eq de MsOH, 7,7 vol). La fase acuosa se basifica con 50 % de NaOH acuoso (2 eq) y se extrae con EtOAc (8 vol). La fase organica se concentra proporcionando el Compuesto 4 en bruto (82 %) que se usa directamente en la siguiente etapa.
Sintesis de 2-(3-(terc-butoxicarbonil)fenil)-3-metilpiridina-1-6xido (Compuesto 5).
El Compuesto 4 (1,0 eq) se disuelve en EtOAc (6 vol). Se anade agua (0,3 vol), seguido de urea-peroxido de hidrogeno (3 eq). El anhldrido ftalico (3 eq) se anade en porciones como un solido para mantener la temperatura en el reactor por debajo de 45 °C. Despues de completarse la adicion de anhldrido ftalico, la mezcla se calienta a 45 °C. Despues de agitar durante 4 horas adicionales, el calor se apaga. Se anade 10 % en peso/peso de Na2SO3 acuoso 10 (1,5 eq) mediante embudo de adicion. Despues de completarse la adicion de Na2SO3, la mezcla se agita durante 30 minutos adicionales y las fases se separan. La fase organica se agita y se anade 10 % en peso/peso de Na2CO3 ac.(2 eq). Despues de agitar durante 30 minutos se deja que las fases se separen. La fase organica se lava con 13 % en peso/volumen de NaCl ac. Entonces, la fase organica se filtra y se concentra proporcionando el Compuesto 5 en bruto (95 %) que se usa directamente en la siguiente etapa.
ISfntesis de 3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoato de terc-butilo (Compuesto 6).
Una solucion del Compuesto 5 (1 eq) y piridina (4 eq) en MeCN (8 vol) se calienta a 70 °C. Una solucion de anhldrido metanosulfonico (1,5 eq) en MeCN (2 vol) se anade durante 50 min mediante embudo de adicion manteniendo la temperatura por debajo de 75 °C. La mezcla se agita durante 0,5 horas adicionales despues de completar la adicion. Entonces se deja que la mezcla se enfrle al ambiente. Se anade etanolamina (10 eq) mediante embudo de adicion. Despues de agitar durante 2 horas se anade agua (6 vol) y la mezcla se enfrla a 10 °C. Despues de agitar durante NMD 3 horas, el solido se recoge por filtracion y se lava con agua (3 vol), 2:1 de MeCN/agua (3 vol) y MeCN (2 x 1,5 vol). El solido se seca a peso constante (<1 % de diferencia) en un horno a vaclo a 50 °C con una ligera infiltracion de N2 proporcionando el Compuesto 6 como un solido amarillo rojizo (rendimiento del 53 %).
Sintesis de benzoato de 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin- 2-il)-t-butilo (Compuesto 8).
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El Compuesto 7 se disuelve en tolueno (2,5 vol basados en cloruro de acido) y se anade mediante embudo de adicion a una mezcla del Compuesto 6 (1 eq), dimetilaminopiridina (DMAP, 0,02 eq) y trietilamina (3,0 eq) en tolueno 30 (4 vol basados en el Compuesto 6). Despues de 2 horas se anade agua (4 vol basados en el Compuesto 6) a la mezcla de reaccion. Despues de agitar durante 30 minutos las fases se separan. Entonces, la fase organica se filtra y se concentra proporcionando un aceite espeso del Compuesto 8 (rendimiento bruto cuantitativo). Se anade MeCN (3 vol basados en producto bruto) y se destila hasta que se produce la cristalizacion. Se anade agua (2 vol basados en producto bruto) y la mezcla se agita durante 2 h. El solido se recoge por filtracion, se lava con 1:1 (en volumen) de MeCN/agua (2 x 1 vol basados en producto bruto) y se seca parcialmente sobre el filtro a vaclo. El solido se seca a peso constante (<1 % de diferencia) en un horno a vaclo a 60 °C con una ligera infiltracion de N2 proporcionando benzoato de 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2- il)-t-butilo como un solido marron.
Sfntesis de acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2- il)benzoico • sal de HCl (Compuesto 9).
A una suspension del Compuesto 8 (1,0 eq) en MeCN (3,0 vol) se anade agua (0,83 vol) seguido de HCl acuoso concentrado (0,83 vol). La mezcla se calienta a 45 ± 5 °C. Despues de agitar durante 24 a 48 horas, la reaccion se completa y se deja que la mezcla se enfrle al ambiente. Se anade agua (1,33 vol) y la mezcla se agita. El solido se recoge por filtracion, se lava con agua (2 x 0,3 vol) y se seca parcialmente sobre el filtro a vaclo. El solido se seca a peso constante (<1 % de diferencia) en un horno a vaclo a 60 °C con una ligera infiltracion de N2 proporcionando el Compuesto 9 como un solido blanquecino.
Sfntesis de acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2- il)benzoico (Compuesto 1).
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Compuesto 1
Una suspension de acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3- metilpiridin-2- il)benzoico • HCl (1 eq) en agua (10 vol) se agita a temperatura ambiente. Se toma una muestra despues de agitar durante 24 horas. La muestra se filtra y el solido se lava con agua (2 x). La muestra solida se envla a analisis de DSC. Cuando el analisis de DSC indica conversion completa en el Compuesto 1, el solido se recoge por filtracion, se lava con agua (2 x 1,0 vol) y se seca parcialmente sobre el filtro a vaclo. El solido se seca a peso constante (<1 % de diferencia) en un horno a vaclo a 60 °C con una ligera infiltracion de N2 proporcionando el Compuesto 1 como un solido blanquecino (rendimiento del 98 %).
Sfntesis de acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2- il)benzoico (Compuesto 1) usando agua y base.
1. H20, .50% de NaOH
2. HCl cone 60-90 °C
metilpiridin-2-il)benzoico • HCl (1 eq) en agua (10 vol) agitada a temperatura ambiente se anade 50 % en peso/peso de NaOH ac. (2,5 eq). La mezcla se agita durante NMD 15 min o hasta una solucion homogenea. Se anade HCl concentrado (4 eq) al Compuesto cristalizado 1. La mezcla se calienta a 60 °C o 90 °C si se necesita para reducir el nivel del ester de benzoato de t-butilo. La mezcla se calienta hasta que el analisis de HPLC indica NMD del 0,8 % (ABC) de ester de benzoato de t-butilo. Entonces, la mezcla se enfrla a ambiente y el solido se recoge por filtracion, se lava con agua (3 x 3,4 vol) y se seca parcialmente sobre el filtro a vaclo. El solido se seca a peso constante (<1 % de diferencia) en un horno a vaclo a 60 °C con una ligera infiltracion de N2 proporcionando el Compuesto 1 como un solido blanquecino (rendimiento del 97 %).
Sfntesis de acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2- il)benzoico (Compuesto 1) directamente a partir de benzoato.
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1. acido formico, 70 °C
2. agua
Una solucion de benzoato de 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3- metilpiridin-2- il)-t-butilo (1,0 eq) en acido formico (3,0 vol) se calienta a 70 ± 10 °C. La reaccion continua hasta que la reaccion se completa (NMD del 1,0 % de ABC de benzoato de 3-(6-(1-(2,2-difluoroberizo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilo) o se calienta durante NMD de 8 h. Se deja que la mezcla se enfrle al ambiente. La solucion se anade al agua (6 vol) calentada a 50 °C y la mezcla se agita. Entonces, la mezcla se calienta a 70 ± 10 °C hasta que el nivel de benzoato de 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilo es NMD del 0,8 % (ABC). El solido se recoge por filtracion, se lava con agua (2 x 3 vol) y se seca parcialmente sobre el filtro a vaclo. El solido se seca a peso constante (<1 % de diferencia) en un horno a vaclo a 60 °C con una ligera infiltracion de N2 proporcionando el Compuesto 1 como un solido blanquecino.
Un patron de difraccion de rayos X calculado a partir de una estructura monocristalina del Compuesto 1 en la Forma I se muestra en la Figura 1. La Tabla 1 enumera los picos calculados para la Figura 1.
Tabla 1
- Nivel de pico
- Angulo de 20 [grados] Intensidad relativa [%]
- 11
- 14,41 48,2
- 8
- 14,64 58,8
- 1
- 15,23 100,0
- 2
- 16,11 94,7
- 3
- 17,67 81,9
- 7
- 19,32 61,3
- 4
- 21,67 76,5
- 5
- 23,40 68,7
- 9
- 23,99 50,8
- 6
- 26,10 67,4
- 10
- 28,54 50,1
Un patron de difraccion de rayos X en polvo real del Compuesto 1 en la Forma I se muestra en la Figura 2. La Tabla 2 enumera los picos reales para la Figura 2.
5
10
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25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tabla 2
- Nivel de pico
- Angulo de 26 [grados] Intensidad relativa [%]
- 7
- 7,83 37,7
- 3
- 14,51 74,9
- 4
- 14,78 73,5
- 1
- 15,39 100,0
- 2
- 16,26 75,6
- 6
- 16,62 42,6
- 5
- 17,81 70,9
- 9
- 21,59 36,6
- 10
- 23,32 34,8
- 11
- 24,93 26,4
- 8
- 25,99 36,9
En la Figura 3 se muestra una superposicion de un patron de difraccion de rayos X calculada a partir de una estructura monocristalina del Compuesto 1 en la Forma I, y un patron de difraccion de rayos X en polvo real del Compuesto 1 en la Forma I. La superposicion muestra buena concordancia entre las posiciones de pico calculadas y reales, siendo la diferencia solo aproximadamente 0,15 grados.
En la Figura 4 se muestra el perfil de DSC del Compuesto 1 en la Forma I. La fusion para el Compuesto I en la Forma I se produce a aproximadamente 204 °C.
En las Figuras 5-8 se muestran las imagenes conformacionales del Compuesto 1 en la Forma I basandose en el analisis de rayos X de monocristales. Las Figuras 6-8 muestran enlace de hidrogeno entre grupos acido carboxllico de un dlmero y el apilamiento resultante que se produce en el cristal. La estructura cristalina revela un denso empaquetamiento de las moleculas. El Compuesto 1 en la Forma I es monocllnico, P21/n, con las siguientes dimensiones de la celdilla unitaria: a = 4,9626(7) A, b = 12,299(2) A, c = 33,075 (4) A, p = 93,938(9)°, V = 2014,0 A3, Z = 4. La densidad del Compuesto 1 en la Forma I calculada a partir de datos estructurales es 1,492 g/cm3 a 100 K.
Los espectros de RMN 1H del Compuesto 1 se muestran en las Figuras 9-11 (las Figuras 9 y 10 representan el Compuesto 1 en la Forma I en una suspension de 50 mg/ml, 0,5 de metilcelulosa-polisorbato 80, y la Figura 11 representa el Compuesto 1 como una sal de HCl).
La siguiente Tabla 3 enumera datos anallticos adicionales para el Compuesto 1.
Tabla 3
- Comp N°
- EM/CL M+1 CL/RT min RMN
- 1
- 453,3 1,93 RMN H (400 MHz, DMSO-d6) 9,14 (s, 1H), 7,99-7,93 (m, 3H), 7,80-7,78 (m, 1H), 7,74-7,72 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,41-7,33 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,53-1,51 (m, 2H), 1,19-1,17 (m, 2H)
Claims (2)
- 5101520253035404550556065Reivindicaciones1. Un compuesto de formula 6b:
imagen1 en la que,R es H, alifatico C1-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;R1 esta seleccionado independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, halogeno, -CN, haloalcoxi C1.4, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, NRJSO2N(RJ)2, -CO-CORj;R2 es -CO2RJ;RJ es alifatico C1-6;o es un numero entero de 0 a 3 inclusive; y p es 1. - 2. El compuesto de la reivindicacion 1 que tiene la estructura:
imagen2 -haloalquilo C1-4, - -CORJ, -CO2RJ, -
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