RU2497821C2 - ПРОИЗВОДНЫЕ 6-ЗАМЕЩЕННОГО-ТИО (ИЛИ -ОКСО-)-2-АМИНО-ХИНОЛИНА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ β-СЕКРЕТАЗЫ (BACE) - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ 6-ЗАМЕЩЕННОГО-ТИО (ИЛИ -ОКСО-)-2-АМИНО-ХИНОЛИНА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ β-СЕКРЕТАЗЫ (BACE) Download PDF

Info

Publication number
RU2497821C2
RU2497821C2 RU2010136048/04A RU2010136048A RU2497821C2 RU 2497821 C2 RU2497821 C2 RU 2497821C2 RU 2010136048/04 A RU2010136048/04 A RU 2010136048/04A RU 2010136048 A RU2010136048 A RU 2010136048A RU 2497821 C2 RU2497821 C2 RU 2497821C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
dementia
alkyl
compound
disease
Prior art date
Application number
RU2010136048/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010136048A (ru
Inventor
Эллен БАКСТЕР
Кристофер Дж. КРЕЙТОН
Тяньбао Лу
Аллен Б. Рейтц
Чарльз Х. РЕЙНОЛДС
Росс Тина Морган
Эллен ЗИБЕР-МАКМАСТЕР
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Нв filed Critical Янссен Фармацевтика Нв
Publication of RU2010136048A publication Critical patent/RU2010136048A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2497821C2 publication Critical patent/RU2497821C2/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16Anti-Parkinson drugs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58Radicals substituted by nitrogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным 2-аминохинолина формулы (I), или к их фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой 6-членный гетероциклоалкил (тетрагидропиранил); R2 выбирается из группы, состоящей из водорода и галогена; L1 выбирается из группы, состоящей из -CH2-NRA, -CH2CH2-NRA, -СН2-О- и -CH2-S-; где RA означает водород; R3 выбирается из группы, состоящей из карбоксизамещенного С1-4алкила, арила(фенила), -(С1-4алкил)-арила(фенила), -(С1-4алкил)-гетероарила(имидазолила, пиридинила); где арил, рассматриваемый индивидуально или в составе замещающей группы, несет от одного до трех заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из галогена, С1-4алкила, фторированного С1-4алкила, -С1-4алкоксигруппы- и -С1-4алкил-CO2H; либо RA и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцевую структуру, представляющую собой 6-членный гетероциклоалкил (пиперазинил). Также изобретение относится к конкретным соединениям (II-a) и (II-b), фармацевтической композиции на основе соединений формул (I), (II-a) и (II-b), способу получения фармацевтической композиции, способу лечения указанных расстройств, способу ингибирования активности фермента β-секретазы и применению соединений формул (I), (II-a) и (II-b). Технический результат: получены новые производные 2-амино-хинолина, полезные для лечения расстройств, опосредованного β-секретазой. 19 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 табл., 8 пр.
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение имеет отношение к производным 6-замещенного-тио-2-амино-хинолина, фармацевтическим препаратам, их содержащим, и их использованию при лечении болезни Альцгеймера (БА), умеренных нарушений памяти, признаков старения и/или деменции. Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, представляют собой ингибиторы β-секретазы, также называемой ферментом, отщепляющим β-участок амилоида, BACE, BACE1, Asp2 или мемапсином2.
Предпосылки создания изобретения
Болезнь Альцгеймера (БА) является возрастным нейродегенеративным заболеванием. Больные БА страдают от когнитивных нарушений и потери памяти, а также от проблем поведенческого характера, таких как беспокойство. Более 90% больных БА имеют спорадическую форму заболевания, а менее 10% случаев представляют собой семейную или наследственную форму. В Соединенных Штатах приблизительно 1 из 10 человек в возрасте 65 лет страдает БА, а у людей в возрасте 85 лет БА встречается у каждого второго. Средняя прогнозируемая продолжительность жизни после первичного установления диагноза составляет 7-10 лет, и пациентам с БА требуется серьезный уход либо в учреждении с соответствующими средствами поддержания жизни, что весьма затратно, либо оказываемый членами семьи. Учитывая возрастающую долю пожилых людей в составе населения, БА становится все более важной медицинской проблемой. Имеющиеся в настоящее время средства терапии БА направлены лишь на симптоматическое лечение заболевания. К ним относятся ингибиторы ацетилхолинэстеразы, улучшающие когнитивные способности, а также успокоительные и антипсихотические препараты для контроля поведенческих проблем, связанных с данным недугом.
Характерным признаком патологии в мозге больных БА являются нейрофибриллярные клубки, которые образуются вследствие гиперфосфорилирования тау-белка, и амилоидные бляшки, формирующиеся при агрегации пептида β-амилоида1-42 (Aβ1-42). Aβ1-42 образует олигомеры, затем фибриллы и, в конечном итоге, амилоидные бляшки. Принято считать, что олигомеры и фибриллы особенно нейротоксичны и могут быть основным источником неврологических повреждений, ассоциируемых с БА. Поэтому препараты, препятствующие образованию Aβ1-42, потенциально могут найти применение для модифицирующей терапии БА. Aβ1-42 образуется из белка-предшественника амилоида (APP), состоящего из 770 аминокислот. Сначала Aβ1-42 расщепляется по N-концу β-секретазой (BACE), а затем γ-секретаза расщепляет C-конец пептида. Наряду с пептидом Aβ1-42, γ-секретаза также высвобождает пептид Aβ1-40, который является основным продуктом расщепления, а также Aβ1-38 и Aβ1-43. Таким образом, можно ожидать, что ингибиторы BACE будут предотвращать образование Aβ1-42, а также Aβ1-40, Aβ1-38 и Aβ1-43, и тем самым могут потенциально найти применение в терапии БА.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение направлено на соединение по формуле (I)
Figure 00000001
где
R1 выбирается из группы, состоящей из C1-4алкила, C3-8циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, -(C1-4алкил)-(5-6-членного гетероарила), 5-6-членного гетероциклоалкила и -(C1-4алкил)-5-6-членного гетероциклоалкила;
R2 выбирается из группы, состоящей из водорода и галогена;
L1 выбирается из группы, состоящей из -CH2-NRA-, -CH2CH2-NRA, -CH2-O- и -CH2-S-; где RA выбирается из группы, состоящей из водорода, C1-4алкила, -C(O)-C1-4алкила, -C(O)O-C1-4алкила и -SO2-C1-4алкила;
R3 выбирается из группы, состоящей из C1-4алкила, карбоксизамещенного C1-4алкила, C4-8циклоалкила, -(C1-4алкил)-C4-8циклоалкила, частично ненасыщенного карбоциклила, -(C1-4алкил)-(частично ненасыщенного карбоциклила), арила, -(C1-4алкил)-арила, гетероарила, -(C1-4алкил)-гетероарила, гетероциклоалкила и -(C1-4алкил)-гетероциклоалкила; где C4-8циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил, рассматриваемые отдельно или входящие в замещающую группу, могут дополнительно нести один или несколько заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, карбоксильной группы, C1-4алкила, фторированного C1-4алкила, -C1-4алкоксигруппы-, фторированной -C1-4алкоксигруппы, -C1-4алкил-OH, -C1-4алкил-CO2H и фенила;
как вариант, RA и R3 берутся в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием кольцевой структуры, выбираемой из группы, состоящей из 5-6-членного гетероарила и 5-6-членного гетероциклоалкила;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
Настоящее изобретение также направлено на соединения по формуле (II-a)
Figure 00000002
и их фармацевтически приемлемые соли. Настоящее изобретение также направлено на соединения по формуле (II-b)
Figure 00000003
и их фармацевтически приемлемые соли.
Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, состоящая из фармацевтически приемлемого носителя и любого из описанных выше соединений. Одной из иллюстраций изобретения является фармацевтическая композиция, изготовленная путем смешивания любых соединений, описанных выше, с фармацевтически приемлемым носителем. Иллюстрацией изобретения является процесс изготовления лекарственного препарата, состоящий в смешивании любых соединений, описанных выше, с фармацевтически приемлемым носителем.
Примерами изобретения являются способы лечения заболевания, опосредуемого ферментом β-секретазой, заключающиеся во введении нуждающемуся субъекту терапевтически эффективного количества любого из описанных выше соединений или фармацевтических композиций.
Другими примерами изобретения являются способы ингибирования фермента β-секретазы, заключающиеся во введении нуждающемуся субъекту терапевтически эффективного количества любого из описанных выше соединений или фармацевтических композиций.
Примером изобретения является способ лечения заболевания, выбираемого из группы, которая включает в себя болезнь Альцгеймера (БА), умеренные когнитивные нарушения, старческое слабоумие, деменцию, деменцию с тельцами Леви, синдром Дауна, деменцию, связанную с ударом, деменцию, связанную с болезнью Паркинсона, и деменцию, связанную с бета-амилоидом, предпочтительно - болезнь Альцгеймера. Способ заключается во введении нуждающемуся субъекту терапевтически эффективного количества любого из описанных выше соединений или фармацевтических композиций.
Другим примером данного изобретения является применение любых соединений, описанных выше, при приготовлении медицинских препаратов для лечения: (a) болезни Альцгеймера (БА), (б) умеренных когнитивных нарушений, (в) старческого слабоумия, (г) деменции, (д) деменции с тельцами Леви, (е) синдрома Дауна, (ж) деменции, связанной с ударом, (з) деменции, связанной с болезнью Паркинсона, и (и) деменции, связанной с бета-амилоидом, у нуждающегося субъекта.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение направлено на соединения по формуле (I)
Figure 00000001
где R1, R2, L1 и R3 представляют собой описанные в настоящем документе соединения и их фармацевтически приемлемые соли; соединение по формуле (II-a)
Figure 00000002
и его фармацевтически приемлемые соли; и соединение по формуле (II-b)
Figure 00000003
и его фармацевтически приемлемые соли. Соединения по формуле (I), соединение по формуле (II-a), соединение по формуле (II-b) и соединение по формуле (II-с) являются ингибиторами фермента β-секретазы (также известного как фермент, отщепляющий β-участок, BACE, BACE1, Asp2 или мемапсин 2), и могут применяться при лечении болезни Альцгеймера (БА), умеренных когнитивных нарушений (УКН), старческого слабоумия, деменции, деменции с тельцами Леви, синдрома Дауна, деменции, связанной с ударом, деменции, связанной с болезнью Паркинсона, и деменции, связанной с бета-амилоидом, предпочтительно - болезни Альцгеймера, умеренных когнитивных нарушений или деменции; более предпочтительно - болезни Альцгеймера.
В одном из осуществлений настоящего изобретения R1 выбирается из группы, состоящей из C3-8циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, -(C1-4алкил)-(5-6-членного гетероарила), 5-6-членного гетероциклоалкила и -(C1-4алкил)-5-6-членного гетероциклоалкила. В другом осуществлении настоящего изобретения R1 выбирается из группы, состоящей из 5-6-членного гетероциклоалкила. В другом осуществлении настоящего изобретения R1 представляет собой тетрагидропиранил.
В одном из осуществлений настоящего изобретения R2 выбирается из группы, состоящей из водорода и галогена. В другом осуществлении настоящего изобретения R2 выбирается из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора и брома. В другом осуществлении настоящего изобретения R2 выбирается из группы, состоящей из водорода и фтора.
В одном из осуществлений настоящего изобретения L1 выбирается из группы, состоящей из -CH2-NRA-, -CH2CH2-NRA-, -CH2-O- и -CH2-S-; где RA выбирается из группы, состоящей из водорода, C1-4алкила и -C(O)O-C1-4алкила. В другом осуществлении настоящего изобретения L1 выбирается из группы, состоящей из -CH2-NRA-, -CH2CH2-NRA-, -CH2-O- и -CH2-S-; где RA представляет собой водород. В другом осуществлении настоящего изобретения L1 выбирается из группы, состоящей из -CH2-NH-, -CH2CH2-NH-, -CH2-O- и -CH2-S-. В другом осуществлении настоящего изобретения L1 выбирается из группы, состоящей из -CH2-NH-, -CH2CH2-NH- и -CH2-S-. В другом осуществлении настоящего изобретения L1 представляет собой -CH2-NH-.
В одном из осуществлений настоящего изобретения R3 выбирается из группы, состоящей из C1-4алкила, карбоксизамещенного C1-4алкила, C4-8циклоалкила, -(C1-4алкил)-C4-8циклоалкила, арила, -(C1-4алкил)-арила, гетероарила, -(C1-4алкил)-гетероарила, гетероциклоалкила и -(C1-4алкил)-гетероциклоалкила; где C4-8циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил, рассматриваемые отдельно или входящие в состав замещающей группы, могут дополнительно нести один или несколько заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из галогена, C1-4алкила, фторированного C1-4алкила, -C1-4алкоксигруппы-, фторированной -C1-4алкоксигруппы, -C1-4алкил-OH, -C1-4алкил-CO2H и фенила. Предпочтительно, C4-8циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил, рассматриваемые отдельно или входящие в состав замещающей группы, могут дополнительно нести один или несколько заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из галогена, C1-4алкила, фторированного C1-4алкила, -C1-4алкоксигруппы-, фторированной -C1-4алкоксигруппы, -C1-4алкил-OH, -C1-4алкил-CO2H и, дополнительно, заместитель в виде одного остатка фенила.
В другом осуществлении настоящего изобретения R3 выбирается из группы, состоящей из карбоксизамещенного C1-4алкила, C3-6циклоалкила, арила, -(C1-4алкил)-арила и -(C1-4алкил)-(5-6-членного гетероарила); где C3-6циклоалкил при необходимости включает заместитель в виде одного остатка фенила; и где арил или -(C1-4алкил)-арил, при необходимости, имеет от одного до трех заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из галогена, C1-4алкила, фторированного C1-4алкила, C1-4алкоксигруппы и -C1-2алкил-CO2H.
В другом осуществлении настоящего изобретения R3 выбирается из группы, состоящей из 1-(1-карбокси-н-бутила), 1S*-(2S*-фенил)-циклопропила, 3-(карбоксиметил)-фенила, 2,4,6-триметилфенила, 2-этоксибензила, 4-трифторметилбензила, 2,6-дифторбензила, 2,5-дифторбензила, 2,4-дихлорбензила, 2,6-дихлорбензила, 2,4-диметилбензила, 2,5-диметилбензила, 2,4-диметоксибензила, 2,4,6-триметилбензила, 4-имидазолилэтила- и 2-пиридилметила-. В другом осуществлении настоящего изобретения R3 выбирается из группы, состоящей из 3-(карбоксиметил)-фенила, 2-этоксибензила, 4-трифторметилбензила, 2,6-дифторбензила, 2,5-дифторбензила, 2,4-дихлорбензила, 2,4-диметилбензила, 2,4-диметоксибензила и 2,4,6-триметилбензила. В другом осуществлении настоящего изобретения R3 выбирается из группы, состоящей из 2-этоксибензила, 2,6-дифторбензила, 2,5-дифторбензила, 2,4-дихлорбензила, 2,4-диметилбензила и 2,4,6-триметилбензила.
В одном из осуществлений настоящего изобретения L1 представляет собой -CH2-NRA, и RA и R3 берутся в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием кольцевой структуры, выбираемой из группы, состоящей из 5-6-членного гетероциклоалкила. В другом осуществлении настоящего изобретения L1 представляет собой -CH2-NRA, и RA и R3 берутся в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 6-членного гетероциклоалкила. В другом осуществлении настоящего изобретения L1 представляет собой -CH2-NRA, и RA и R3 берутся в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 1-пиперазинила.
Дополнительные осуществления настоящего изобретения включают такие осуществления, где в качестве заместителей, выбираемых для одной или нескольких определенных здесь переменных функций (т.е. R1, a, R2, L1 и R3) независимо выбирается любой индивидуальный заместитель или любое множество заместителей из определенного здесь полного списка заместителей. В другом осуществлении настоящего изобретения любое индивидуальное соединение или любое подмножество соединений выбирается из списка представительных соединений, приведенных в Таблицах 1-2 ниже.
Представительные соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, перечислены в Таблицах 1-2 ниже. Если не указано иное, в случае наличия в присутствующем в таблицах соединении хирального центра, данное соединение было получено в виде смеси стереоконфигураций. В случае наличия в соединении хирального центра, обозначения S*- и R* будут обозначать, что точная стереоконфигурация данного центра не была определена.
Таблица 1
Представительные соединения по формуле (I)
Figure 00000004
Ид. № R1 R2 L1 R3
1 4-тетрагидропиранил водород -CH2-NH- 2,4,6-триметилбензил
2 4-тетрагидропиранил водород -CH2-NH- 2,4,6-триметилфенил
3 4-тетрагидропиранил водород -CH2-NH- 4-имидазолилэтил
4 4-тетрагидропиранил водород -CH2-NH- 2,6-дифторбензил
5 4-тетрагидропиранил водород -CH2-NH- 2-пиридилметил
6 4-тетрагидропиранил водород -CH2-NH- 2,4-диметилбензил
7 4-тетрагидропиранил водород -CH2-NH- 2,4-диметоксибензил
8 4-тетрагидропиранил водород -CH2-NH- 2,5-дифторбензил
9 4-тетрагидропиранил водород -CH2-NH- 2,4-дихлорбензил
10 4-тетрагидропиранил водород -CH2-NH- 2-этоксибензил
11 4-тетрагидропиранил водород -CH2-NH- 2,6-дихлорбензил
12 4-тетрагидропиранил водород -CH2-NH- 4-трифторметилбензил
13 4-тетрагидропиранил водород -CH2-NH- 1-(1-карбокси-н-бутил)
14 4-тетрагидропиранил водород -CH2-NH- 1S*-(2S*-фенил)-циклопропил
16 4-тетрагидропиранил водород -CH2-O- 2,5-диметилбензил
17 4-тетрагидропиранил водород -CH2-S- 3-(карбоксиметил)-фенил
18 4-тетрагидропиранил фтор -CH2-NH- 2-этоксибензил
19 4-тетрагидропиранил водород -CH2CH2-NH- 2,6-дифторбензил
20 4-тетрагидропиранил водород -CH2CH2-NH- 2-этоксибензил
21 4-тетрагидропиранил водород -CH2CH2-NH- 2-пиридилметил
Ид. № R1 R2 -L1-R3
15 4-тетрагидропиранил водород -CH2-(1-пиперазинил)
Таблица 2
Дополнительные соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения
Соединение (II-a)
Figure 00000005
Соединение (II-b)
Figure 00000006
Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "галоген" означает хлор, бром, фтор и йод. Предпочтительно галоген представляет собой фтор или хлор. Более предпочтительно галоген представляет собой фтор.
Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "алкил", рассматриваемый самостоятельно или в составе замещающей группы, включает в себя линейные и разветвленные цепи. Например, к алкильным радикалам относятся метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.п. Аналогичным образом, термин "C 1-4 алкил" включает в себя линейные и разветвленные цепи, содержащие от одного до четырех атомов углерода.
Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "фторированный C 1-4 алкил" означает любую C1-4алкильную группу согласно данному выше определению, в которую в качестве заместителя введен по крайней мере один атом фтора, предпочтительно от одного до трех атомов фтора. Соответствующие примеры включают в себя следующие группы, но не ограничиваются ими: -CF3, -CH2-CF3, -CH2-CF3, -CF2-CF2-CF2-CF3, и т.п.
Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "алкоксигруппа" означает радикал кислородного эфира указанных выше алкильных групп с линейной или разветвленной цепью. Например, метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, втор-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, н-гексилоксигруппа и т.п.
Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "фторированная C 1-4 алкоксигруппа" означает любую C1-4алкоксигруппу согласно данному выше определению, в которую в качестве заместителя введен по крайней мере один атом фтора, предпочтительно от одного до трех атомов фтора. Соответствующие примеры включают следующие группы, но не ограничиваются ими: -OCF3, -OCH2-CF3, -OCH2-CF3, -OCF2-CF2-CF2-CF3, и т.п.
Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "циклоалкил" означает любую стабильную моноциклическую, бициклическую, полициклическую, мостиковую или имеющую спиро-атом насыщенную кольцевую структуру. Соответствующие примеры включают в себя, среди прочего, следующие группы: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, норборанил, адамантил, спиропентан, 2,2,2-бициклооктил и т.п. Далее, термин "C 3-8 циклоалкил" означает описанный выше циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода. Если не оговорено особо, в состав "циклоалкильных" групп не входят гетероатомы N, O или S.
Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "частично ненасыщенный карбоциклил" означает любую стабильную моноциклическую, бициклическую, полициклическую, мостиковую и имеющую спиро-атом кольцевую систему, содержащую по меньшей мере ненасыщенную связь (т.е. двойную или тройную связь) или любую бициклическую, полициклическую, мостиковую и имеющую спиро-атом частично ароматическую (например, бензо-аннелированную) систему колец. Соответствующие примеры включают в себя следующие группы, но не ограничиваются ими: 1,2,3,4-тетрагидронафтил, флуоренил, 9,10-дигидроантраценил, инданил и т.п. Если не оговорено особо, в состав "частично ненасыщенных карбоциклильных" групп не входят гетероатомы N, O или S.
Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "арил" означает полностью сопряженные ароматические кольцевые структуры, такие как фенил, нафтил и т.п.
Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "гетероарил" означает любую пяти- или шестичленную моноциклическую ароматическую кольцевую структуру, в которой имеется по меньшей мере один гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из атомов O, N и S, возможно, дополнительно содержащую от одного до трех дополнительных гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из атомов O, N и S; или любую девяти- или десятичленную бициклическую ароматическую кольцевую структуру, в которой имеется по меньшей мере один гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из атомов O, N и S, возможно, дополнительно содержащую от одного до четырех дополнительных гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из атомов O, N и S. Гетероарильная группа может присоединяться по любому своему кольцевому гетероатому или атому углерода; при этом в результате образуется устойчивая химическая структура. Аналогичным образом, термин "5-6-членный гетероарил" означает любую пяти- или шестичленную моноциклическую ароматическую кольцевую структуру, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из O, N и S, и которая также может содержать от одного до трех дополнительных гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из O, N и S; где группа 5-6-членного гетероарила может связываться по любому кольцевому гетероатому или атому углерода так, чтобы в результате образовывалась устойчивая структура.
Примеры соответствующих гетероарильных групп включают в себя, среди прочего, следующие группы: пирролил, фурил, тиенил, оксазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, фуразанил, индолизинил, индолил, изоиндолинил, индазолил, бензофурил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, изотиазолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил, 5-тетразолил и т.п. Примеры соответствующих 5-6-членных гетероарильных групп включают в себя следующие группы, но не ограничиваются ими: фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил и т.п.
Используемый в настоящем документе термин "гетероциклоалкил" означает любую 5-7-членную моноциклическую насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую структуру, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из O, N и S, и которая также может содержать от одного до трех дополнительных гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из O, N и S; или 9-10-членную бициклическую насыщенную, частично ненасыщенную или частично ароматическую (например, бензо-аннелированную) кольцевую структуру, содержащая по меньшей мере один гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из O, N и S, и которая также может содержать от одного до четырех дополнительных гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из O, N и S; или 7-16-членную насыщенную, частично ненасыщенную или частично ароматическую полициклическую или мостиковую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из O, N и S, и которая также может содержать от одного до четырех дополнительных гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из O, N и S. Гетероциклоалкильная группа может связываться по любому своему кольцевому гетероатому или атому углерода; при этом в результате образуется устойчивая химическая структура. Аналогичным образом, термин "5-6-членный гетероциклоалкил" означает любую 5-7-членную моноциклическую, насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую структуру, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из O, N и S, и которая также может содержать от одного до трех дополнительных гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из O, N и S; где группа 5-6-членного гетероциклоалкила может связываться по любому своему кольцевому гетероатому или атому углерода; при этом в результате образуется устойчивая химическая структура.
Примеры соответствующих гетероциклоалкильных групп включают в себя следующие группы, но не ограничиваются ими: пирролинил, пирролидинил, диоксаланил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, диоксанил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, тритианил, индолинил, хроменил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-дигидробензофурил, тетрагидропиранил, азепинил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксанил, 1-аза-бицикло[2.2.2]октанил, 3-хинуклидинил и т.п. Примеры соответствующих 5-6-членных гетероциклоалкильных групп включают в себя, среди прочего, следующие группы: пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, и т.п.
При "замещении" какой-либо группы (например, циклоалкильной, арильной, гетероциклоалкильной, гетероарильной и т.д.) указанная группа может нести один или несколько заместителей, предпочтительно от одного до пяти заместителей, более предпочтительно от одного до трех заместителей, наиболее предпочтительно от одного до двух заместителей, независимо выбираемых из списка заместителей.
Применительно к заместителям термин "независимо" означает, что, когда возможно наличие более одного подобного заместителя, указанные заместители могут быть одинаковыми или различными.
Используемый в настоящем документе символ "*" означает наличие в соединении хирального центра.
В случаях, когда соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, имеют по меньшей мере один хиральный центр, они могут соответственно существовать в виде энантиомеров. В случаях, когда соединения обладают двумя и более хиральными центрами, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Необходимо понимать, что все подобные изомеры и их смеси попадают в рамки настоящего изобретения. Предпочтительно, когда соединение присутствует в виде энантиомера, чтобы указанный энантиомер присутствовал с энантиомерным избытком, более чем или равным приблизительно 80%, более предпочтительно, с энантиомерным избытком, более чем или равным приблизительно 90%, еще более предпочтительно, с энантиомерным избытком, более чем или равным приблизительно 95%, еще более предпочтительно, с энантиомерным избытком, более чем или равным приблизительно 98%, наиболее предпочтительно, с энантиомерным избытком, более чем или равным приблизительно 99%. Аналогичным образом, когда соединение присутствует в виде диастереомера, указанный диастереомер присутствует с диастереомерным избытком, более чем или равным приблизительно 80%, более предпочтительно, с диастереомерным избытком, более чем или равным приблизительно 90%, еще более предпочтительно, с диастереомерным избытком, более чем или равным приблизительно 95%, еще более предпочтительно, с диастереомерным избытком, более чем или равным приблизительно 98%, наиболее предпочтительно, с диастереомерным избытком, более чем или равным приблизительно 99%.
Более того, некоторые кристаллические формы соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, могут существовать в виде полиморфов, и в таком качестве также охватываются рамками настоящего изобретения. В дополнение к вышесказанному, некоторые из соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, могут образовывать растворы с водой (т.е. гидраты) или с распространенными органическими растворителями, и такие растворы также входят в рамки настоящего изобретения.
Соли соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, предназначенные для применения в медицине, описываются как нетоксичные "фармацевтически приемлемые соли". Однако при приготовлении соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, а также их фармацевтически приемлемых солей, могут использоваться и другие соли. Соответствующие фармацевтически приемлемые соли данных соединений включают в себя соли присоединения кислоты, которые, например, могут быть получены смешиванием раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Более того, когда в составе соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, имеется кислотный фрагмент, их соответствующие фармацевтически приемлемые соли могут включать в себя соли щелочных металлов, например, соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция или магния; а также соли с соответствующими органическим лигандами, например, соли четвертичного аммония.
Таким образом, представительные фармацевтически приемлемые соли включают, среди прочего, следующие соли: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, кальция эдетат, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, N-метилглюкамина аммониевая соль, олеат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтийодид и валерат.
Представительные кислоты, которые могут использоваться при приготовлении фармацевтически приемлемых солей, включают в себя следующие кислоты, но не ограничиваются ими: уксусная кислота, 2,2-дихлорактиновая кислота, ацилированные аминокислоты, адипиновая кислота, альгиновая кислота, аскорбиновая кислота, L-аспарагиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, 4-ацетамидобензойная кислота, (+)-камфарная кислота, камфаросульфоновая кислота, (+)-(1S)-камфаро-10-сульфоновая кислота, каприновая кислота, каприловая кислота, коричная кислота, лимонная кислота, цикламовая кислота, додецилсерная кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота, гентизиновая кислота, глюкогептоновая кислота, D-глюконовая кислота, D-глюкуроновая кислота, L-глутаминовая кислота, α-оксоглутаровая кислота, гликолевая кислота, гиппуровая кислота, бромистоводородная кислота, соляная кислота, (+)-L-молочная кислота, (±)-DL-молочная кислота, лактобионовая кислота, малеиновая кислота, (-)-L-яблочная кислота, малоновая кислота, (±)-DL-миндальная кислота, метансульфоновая кислота, нафталин-2-сульфоновая кислота, нафталин-1,5-дисульфоновая кислота, 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, никотиновая кислота, азотная кислота, олеиновая кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пальмитиновая кислота, памовая кислота, фосфорная кислота, L-пироглутаминовая кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, серная кислота, дигалловая кислота, (+)-L-винная кислота, роданистоводородная кислота, п-толуолсульфоновая кислота и ундеценовая кислота. Представительные основания, которые могут использоваться при приготовлении фармацевтически приемлемых солей, включают в себя следующие основания, но не ограничиваются ими: аммиак, L-аргинин, бенетамин, бензатин, кальция гидроксид, холин, динол, диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламино)-этанол, этаноламин, этилендиамин, N-метилглюкамин, гидрабамин, 1H-имидазол, L-лизин, магния гидроксид, 4-(2-гидроксиэтил)-морфолин, пиперазин, калия гидроксид, 1-(2-гидроксиэтил)-пирролидин, вторичный амин, натрия гидроксид, триэтаноламин, трометамин и цинка гидроксид.
В используемой в данном раскрытии стандартной номенклатуре сначала описывается терминальный участок рассматриваемой боковой цепи, а затем следует перечисление смежных функциональных групп в направлении к точке присоединения. Так, например, описание заместителя "фенил-(C1-C6алкил)-аминокарбонил-(C1-C6алкил)-" относится к группе формулы
Figure 00000007
Если не оговорено особо, положения, по которым группы-заместители в соединениях по формуле (I) могут вводиться в 2-аминохинолиновое ядро, будут нумероваться следующим образом:
Figure 00000008
В техническом описании, в частности, в Схемах и Примерах, применяются следующие сокращения:
Ас = Ацетил (т.е. -C(O)-CH3)
БА = Болезнь Альцгеймера
БПА = Белок-предшественник амилоида
BACE = Фермент расщепления амилоидов по бета-сайту (Beta Amyloid Site Cleaving Enzyme)
BH3·THF = Боран-тетрагидрофурановый комплекс
DCM = Дихлорметан
DIBAL = Гидрид диизобутилалюминия
DMF = N,N-диметилформамид
DMSO = Диметилсульфоксид
EtOAc = этилацетат
EtOH = Этанол
HEPES = 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазин-этансульфоновая кислота
HPLC = Высокоэффективная жидкостная хроматография
LiHMDS или LiN(TMS)2 = лития гексаметилизилазид
УКН = Умеренные когнитивные нарушения
MeOH = метанол
МТБЭ = Метил-трет-бутиловый эфир
NH4OAc = Аммония ацетат
ЯМР = Ядерный магнитный резонанс
OM99-2 = 4-амино-4-{1-[2-карбамоил-1-(4-{1-[3-карбокси-1-(1-карбокси-2-фенил-этилкарбамоил)-пропилкарбамоил]-этилкарбамоил}-2-гидрокси-1-изобутил-пентилкарбамоил)-этилкарбамоил]-2-метил-пропилкарбамоил}-масляная кислота
TFA = Трифторуксусная кислота
THF = Тетрагидрофуран
TMS = Триметилсилил
Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "изолированная форма" означает, что описываемое соединение присутствует в форме, которая отделена от любой твердой смеси с другим соединением (соединениями), системы раствора или биологической среды. В одном из осуществлений настоящего изобретения соединение по формуле (I), соединение по формуле (II-a) или соединение по формуле (II-b) присутствует в изолированной форме.
Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "существенно чистая форма" означает, что мольная доля примесей в изолированном соединении составляет менее чем приблизительно 5 мольных процентов, предпочтительно менее чем приблизительно 2 мольных процента, более предпочтительно менее чем приблизительно 0,5 мольного процента, наиболее предпочтительно менее чем приблизительно 0,1 мольного процента. В одном из осуществлений настоящего изобретения соединение по формуле (I), соединение по формуле (II-a) или соединение по формуле (II-b) присутствует в существенно чистой форме.
Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "существенно свободный от соответствующих солевых форм" применительно к описанию соединений по формуле (I) означает, что мольная доля соответствующих солевых форм в изолированной основной форме соединения по формуле (I) составляет менее чем приблизительно 5 мольных процентов, предпочтительно менее чем приблизительно 2 мольных процента, более предпочтительно менее чем приблизительно 0,5 мольного процента, наиболее предпочтительно менее чем приблизительно 0,1 мольного процента. В одном из осуществлений настоящего изобретения соединение по формуле (I), соединение по формуле (II-a) или соединение по формуле (II-b) получено в форме, существенно свободной от соответствующих солевых форм.
В сферу действия настоящего изобретения включены пролекарства соединений, являющихся предметом настоящего изобретения. В целом, такие пролекарства представляют собой функциональные производные целевых соединений, которые in vivo легко превращаются в требуемое соединение. Таким образом, в способах лечения, составляющих предмет настоящего изобретения, термин "вводить" охватывает лечение различных описанных заболеваний с применением конкретных раскрытых соединений либо с применением соединения, которое не было конкретно раскрыто в данном изобретении, но которое после введения пациенту in vivo превращается в раскрытое соединение. Общепринятые процедуры отбора и приготовления соответствующих производных пролекарственных форм описаны, например, в сборнике "Создание пролекарств" (Design of Prodrugs) под редакцией H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Для большей компактности описания некоторые из приведенных в настоящей заявке количественных выражений не сопровождаются наречием "приблизительно". Очевидно, что независимо от того, используется ли наречие "приблизительно" явным образом или нет, каждое приводимое здесь количественное значение относится к конкретному приведенному значению, а также относится к приближению к данному приведенному значению, которое может быть разумным образом оценено средним специалистом в данной области, включая приближения, связанные с условиями проведения эксперимента и/или измерения для этого приведенного значения.
Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "апротонный растворитель" означает любой растворитель, не образующий протонов. Соответствующие примеры включают следующие группы, но не ограничиваются ими: DMF, 1,4-диоксан, THF, ацетонитрил, пиридин, дихлорэтан, дихлорметан, МТБЭ, толуол, ацетон и т.п.
Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "уходящая группа" означает заряженный или незаряженный атом или группу атомов, которые уходят из молекулы в ходе реакции замещения или вытеснения. Соответствующие примеры включают в себя следующие группы, но не ограничиваются ими: Br, Cl, I, мезилат, тозилат и т.п.
Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "азотная защитная группа" означает группу, которая может быть присоединена к атому азота для защиты упомянутого атома от участия в реакции, и которая может быть легко удалена после проведения упомянутой реакции. Соответствующие примеры азотных защитных групп включают в себя, среди прочего, следующие группы: карбаматы - группы с формулой -C(O)O-R, где R, например, может выбираться из следующего ряда: метил, этил, трет-бутил, бензил, фенилэтил, CH2=CH-CH2-, и т.п.; амиды - группы с формулой -C(O)-R', где R', например, может выбираться из следующего ряда: метил, фенил, трифторметил и т.п.; Производные N-сульфонила - группы с формулой -SO2-R", где R", например, может выбираться из следующего ряда: бензил, толил, фенил, трифторметил, 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-ил-, 2,3,6-триметил-4-метоксибензол и т.п. Другие возможные азотные защитные группы можно найти в литературе, например, в книге T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999.
Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "кислородная защитная группа" означает группу, которая может быть присоединена к атому кислорода для защиты упомянутого атома от участия в реакции, и которая может быть легко удалена после проведения упомянутой реакции. Соответствующие примеры включают в себя следующие группы, но не ограничиваются ими: метил, бензил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, ацетат, 1-этоксиэтил и т.п. Другие возможные кислородные защитные группы можно найти в литературе, например, в книге T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Специалист в данной области определит, что, если реакционная стадия в соответствии с настоящим изобретением может быть проведена в различных растворителях или системах растворителей, упомянутая реакционная стадия может также быть проведена и в смеси соответствующих растворителей или систем растворителей.
Специалист в данной области определит, что в представленных описаниях и пунктах формулы изобретения, если реагент или класс/тип реагента (например, основание, растворитель, и т.д.) упоминается для более чем одной стадии процесса, индивидуальные реагенты выбираются независимо для каждой реакционной стадии и могут быть одинаковыми или различаться. Например, если в описании двух стадий процесса в качестве реагента упоминается органическое или неорганическое основание, то органическое или неорганическое основание, выбранное для первой стадии, может быть тем же самым или отличаться от органического или неорганического основания, используемого на второй стадии.
Если процессы приготовления соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, приводят к образованию смеси стереоизомеров, то такие стереоизомеры могут быть разделены стандартными способами, такими как препаративная хроматография или перекристаллизация. Соединения либо могут быть получены в рацемической форме, либо могут быть получены индивидуальные энантиомеры путем энантиоспецифического синтеза или разделения. Соединения могут быть, например, разделены на составляющие их энантиомеры с помощью стандартных способов, таких как образование диастереомерных пар путем образования соли с оптически активной кислотой, такой как (-)-ди-п-толуоил-D-винная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-L-винная кислота, с последующей дробной кристаллизацией и восстановлением свободного основания. Соединения также могут быть разделены путем образования диастереомерных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хиральной вспомогательной группы. Как вариант, соединения могут быть разделены на хиральной хроматографической колонке.
В ходе любого из процессов получения соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, может возникнуть необходимость в защите чувствительных или реакционных групп на любой из рассматриваемых молекул. Для этих целей могут использоваться стандартные защитные группы, например, описанные в книгах Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999. Защитные группы могут затем быть сняты на любой удобной для этого последующей стадии с помощью способов, известных специалистам в данной области.
Соединения по формуле (I), где -L1-R3 представляет собой -CH2-NRA-R3, могут быть получены в соответствии с процессом, описанным на Схеме 1.
Схема 1
Figure 00000009
Figure 00000010
Как показано на Схеме 1, соответствующим образом замещенное соединение по формуле (V), где LG1 представляет собой выбранную надлежащим образом уходящую группу, такую как фтор, хлор и т.п., известное соединение или соединение, полученное известными способами, вводится в реакцию с соответствующим образом замещенным соединением по формуле (VI), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как LiN(TMS)2, диизопропиламид лития, NaH и т.п., в органическом растворителе, например, THF, диэтиловом эфире и т.п., предпочтительно, при температуре в диапазоне от около 25°C до около 60°C, с образованием соответствующего соединения по формуле (VII), в форме смеси соответствующих (Z) и (E) изомеров.
Соединение по формуле (VII) вводится в реакцию с 3-[1,3]диоксан-2-ил-бензотиолом, известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии неорганического основания, такого как Cs2CO3, K2CO3 и т.п., в органическом растворителе, например, DMF, DMSO и т.п., предпочтительно при температуре в диапазоне от около 25°C до около 120°C, с образованием соответствующего соединения по формуле (VIII).
Соединение по формуле (VIII) вводится в реакцию с восстановителем, таким как цинк и т.п., в присутствии источника протонов, такого как хлорид аммония, хлорид кальция и т.п., в органическом растворителе, таком как метанол, этанол и т.п., при температуре в диапазоне от около 60°C до около 150°C, предпочтительно при температуре в диапазоне от около 75°C до около 100°C, с образованием соответствующего соединения по формуле (IX). Как вариант, соединение с формулой (VIII) вводится в реакцию с восстановителем, таким как хлорид олова, железо и т.п., в кислом растворителе, таком как водный раствор HCl, уксусной кислоты и т.п., при температуре в диапазоне от около 60°C до около 150°C, предпочтительно при температуре в диапазоне от около 75°C до около 100°C, с образованием соответствующего соединения по формуле (IX).
Соединение по формуле (IX) вводится в реакцию с соответствующим образом замещенным соединением по формуле (X), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии кислоты, например, уксусной кислоты, безводной HCl и т.п., или в присутствии осушающего реагента, такого как Na2SO4, MgSO4, и т.п., или в присутствии молекулярных сит, в органическом растворителе, таком как уксусная кислота, DCM, и т.п., при необходимости, с микроволновой обработкой, предпочтительно при температуре в диапазоне от около 25°C до около 150°C, с образованием имина, который вводится в реакцию с восстановителем, таким как боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия и т.п., в органическом растворителе, таком как метанол, этанол и т.п., предпочтительно при температуре в диапазоне от около 25°C до около 60°C, с образованием соответствующего соединения по формуле (Ia).
Соединения по формуле (I), где -L1-R3 представляет собой -CH2-NRA-R3, могут, как вариант, быть получены в соответствии с процессом, описанным на Схеме 2.
Схема 2
Figure 00000011
Figure 00000012
Как показано на Схеме 2, соответствующим образом замещенное соединение по формуле (VIII) вводится в реакцию с кислотой, например, HCl, серной кислотой, трифторуксусной кислотой и т.п., в органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, THF, DCM и т.п., в присутствии воды в качестве со-растворителя, предпочтительно при температуре в диапазоне от около 0°C до около 130°C, при необходимости, с микроволновой обработкой, с образованием соответствующего соединения по формуле (XI).
Соединение по формуле (XI) вводится в реакцию с соответствующим образом замещенным соединением по формуле (X), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии выбранного надлежащим образом восстановителя, такого как триацетоксиборогидрид натрия и т.п., в органическом растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан, THF и т.п., или такого как борогидрид натрия в протонном растворителе, таком как метанол или этанол и т.п., с образованием соответствующего соединения по формуле (Ia). Как вариант, соединение по формуле (XI) вводится в реакцию с соответствующим образом замещенным соединением по формуле (X), в присутствии цианоборогидрида натрия, в присутствии каталитического количества кислоты, например, уксусной кислоты, HCl и т.п., в органическом растворителе, таком как метанол, ацетонитрил и т.п., с образованием соответствующего соединения по формуле (Ia).
Соединения по формуле (I), где -L1-R3 представляет собой -CH2CH2-NRA-R3, могут быть получены в соответствии с процессом, описанным на Схеме 3, ниже.
Схема 3
Figure 00000013
Figure 00000013
Figure 00000014
Как показано на Схеме 3, соответствующим образом замещенное соединение по формуле (VII) вводится в реакцию с соответствующим образом замещенным соединением по формуле (XII), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как Cs2CO3, K2CO3, и т.п., в органическом растворителе, например, DMF, DMSO и т.п., предпочтительно при температуре в диапазоне от около 25°C до около 120°C, с образованием соответствующего соединения по формуле (XIII).
Соединение по формуле (XIII) вводится в реакцию с восстановителем, таким как цинк и т.п., в присутствии источника протонов, такого как хлорид аммония, хлорид кальция и т.п., в органическом растворителе, таком как метанол, этанол и т.п., при температуре в диапазоне от около 60°C до около 150°C, предпочтительно при температуре в диапазоне от около 75°C до около 100°C, с образованием соответствующего соединения по формуле (XIV).
Соединение по формуле (XIV) вводится в реакцию с хлорирующим реагентом, таким как тионил хлорид, хлорокись фосфора, и т.п., при необходимости, в присутствии основания, например, пиридина и т.п., в органическом растворителе, например, в толуоле, бензоле, хлороформе, хлористом метилене и т.п., при температуре в диапазоне от около 0°C до 80°C, предпочтительно при температуре в диапазоне от около 25°C до 60°C, с образованием соответствующего соединения по формуле (XV). Как вариант, соединение по формуле (XV) вводится в реакцию с хлорирующим реагентом, таким как хлористый мезил, и т.п., в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п., в органическом растворителе, например, THF, дихлорметане, хлороформе и т.п., при температуре в диапазоне от 0°C до 60°C, предпочтительно в диапазоне от 25°C до 40°C, с образованием соответствующего соединения по формуле (XV).
Соединение по формуле (XV) вводится в реакцию с соединением по формуле (X) в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат калия и т.п., в органическом растворителе, таком как THF, ацетонитрил, DMF, DMSO, и т.п., при необходимости - в присутствии источника йода, например, йодида натрия, йодида калия и т.п., при необходимости - в присутствии микроволнового излучения, при температурах в диапазоне от 25°C до 150°C, предпочтительно в диапазоне от 50°C до 100°C, с образованием соответствующего соединения по формуле (Ib).
Специалисту в данной сфере будет понятно, что соединения по формуле (XVI)
Figure 00000015
могут быть аналогичным образом получены в соответствии с процедурой, описанной выше на Схеме 2, с заменой соединения по формуле (XVII)
Figure 00000016
на соединение по формуле (XII).
Соединения по формуле (I), где -L1-R3 представляет собой -CH2-O-R3, могут, как вариант, быть получены в соответствии с процессом, описанным на Схеме 4.
Схема 4
Figure 00000017
Соединение по формуле (XVI) вводится в реакцию с соответствующим образом замещенным соединением по формуле (XVIII) в присутствии основания, такого как гидрид натрия, гидроксид натрия и т.п., при необходимости - в присутствии источника йода, например, йодида тетрабутиламмония, йодида калия и т.п., в органическом растворителе, таком как THF, DMF, и т.п., при температурах в диапазоне от 0°C до 60°C, предпочтительно при температурах в диапазоне от 25°C до 40°C, с образованием соответствующего соединения по формуле (Ic).
Соединения по формуле (I), где -L1-R3 представляет собой -CH2-S-R3, могут, как вариант, быть получены в соответствии с процессом, описанным на Схеме 5.
Схема 5
Figure 00000018
Как показано на Схеме 5, соединение по формуле (XVI) вводится в реакцию с соответствующим образом замещенным соединением по формуле (XIX) в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п., в органическом растворителе, таком как EtOH, MeOH, и т.п., при температурах в диапазоне от 0°C до 60°C, предпочтительно в диапазоне от 0°C до 25°C, с образованием соответствующего соединения по формуле (Id). Как вариант, соединение по формуле (XVI) вводится в реакцию с соответствующим образом замещенным соединением по формуле (XIX) в присутствии основания, такого как гидрид натрия и т.п., в органическом растворителе, таком как THF, диэтиловый эфир и т.п., при температурах в диапазоне от 0°C до 60°C, предпочтительно в диапазоне от 0°C до 25°C, с образованием соответствующего соединения по формуле (Id).
3-[1,3]Диоксан-2-ил-бензотиол может быть получен, например, в соответствии с процессом, описанным на Схеме 6, ниже.
Схема 6
Figure 00000019
Как показано на Схеме 6, 2-(3-MgBr замещенный фенил)-[1,3]диоксан вводится в реакцию со свободной серой в органическом растворителе, таком как THF, диэтиловый эфир и т.п., предпочтительно при температурах в диапазоне от около 0°C до около 40°C, в течение периода времени от около одного до около трех часов; с последующим добавлением надлежащим образом подобранного восстановителя, например, LiAlH4, NaBH4, и т.п., в органическом растворителе, таком как THF, диэтиловый эфир и т.п., предпочтительно при температурах в диапазоне от около 0°C до около 40°C. Получение 3-[1,3]диоксан-2-ил-бензолтиола описано ниже в Примере 1.
Соединения по формуле (VI) представляют собой известные соединения или соединения, полученные известными способами. Например, соединения по формуле (VI) могут быть получены в соответствии с процессом, описанным на Схеме 7, ниже.
Схема 7
Figure 00000020
Как показано на Схеме 7, соответствующим образом замещенное соединение по формуле (XV) - известное соединение, или соединение, полученное известными способами, вводится в реакцию с диэтиловым эфиром цианометил-фосфоновой кислоты - известным соединением, в присутствии органического амина, например, NH4OAc, пиперидина, пиридина и т.п., в присутствии кислоты, например, уксусной кислоты, муравьиной кислоты, β-аланина, и т.п., в органическом растворителе, таком как толуол, этанол, метанол и т.п., с образованием соответствующего соединения по формуле (XX).
Соединение по формуле (XX) вводится в реакцию с выбранным надлежащим образом восстановителем, таким как боргидрид натрия, боргидрид лития и т.п., в органическом растворителе, таком как этанол, метанол и т.п., с образованием соответствующего соединения по формуле (VI).
Термин "субъект" в настоящем документе обозначает животное, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человека, являющегося или являвшегося объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Используемый в настоящем документе термин "терапевтически эффективное количество" означает количество активного соединения или фармацевтического агента, вызывающего искомую биологическую или медицинскую реакцию в системе биологических тканей, у животного или у человека, находящегося под наблюдением исследователя, ветеринара, врача или иного клинициста, которая включает облегчение симптомов заболевания или расстройства, в связи с которым было назначено лечение.
Используемый в настоящем документе термин "композиция" собирательно обозначает продукт, состоящий из предписанных компонентов в предписанных количествах, а также любой продукт, который получен, непосредственно или опосредованно, путем сочетания предписанных компонентов в предписанных количествах.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько соединений по формуле (I) с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного компонента одно или более соединений в соответствии с раскрываемым изобретением, могут быть приготовлены путем тщательного перемешивания такого соединения или соединений с фармацевтически приемлемым носителем, используя традиционные способы приготовления фармацевтических композиций. Выбираемый для этих целей носитель может принимать самые разные формы в зависимости от планируемого способа введения композиции (например, перорально, парэнтерально). Так, в случае жидких композиций для перорального введения, таких как суспензии, эликсиры и растворы, в качестве носителя и добавок могут применяться вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, стабилизаторы, красители и т.п.; в случае твердых композиций для перорального введения, таких как порошки, капсулы и таблетки, в качестве носителя и добавок могут применяться крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие добавки, смазывающие добавки, связующие, добавки для улучшения распадаемости таблеток и т.п. Твердые композиции для перорального введения также могут иметь оболочку из сахара или энтеросолюбильное покрытие для регулирования места основного всасывания препарата. В случае композиций для парэнтерального введения в качестве носителя обычно применяется стерильная вода, а для повышения растворимости или сохраняемости вводятся специальные добавки. Суспензии или растворы для инъекций также могут быть приготовлены на основе водных носителей с соответствующими добавками.
Для приготовления фармацевтических композиций, составляющих предмет настоящего изобретения, одно или более соединений в соответствии с раскрываемым изобретением тщательно смешиваются с фармацевтически приемлемым носителем, используя традиционные способы приготовления фармацевтических композиций, причем выбираемый для этих целей носитель может принимать самые разные формы в зависимости от планируемого способа введения композиции, например, перорально или парэнтерально, в частности, внутримышечно. Для приготовления композиций в виде лекарственных форм для перорального введения могут использоваться любые обычные фармацевтические среды. Так, в случае жидких композиций для перорального введения, таких как суспензии, эликсиры и растворы, в качестве носителя и добавок могут применяться вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, стабилизаторы, красители и т.п.; в случае твердых композиций для перорального введения, таких как порошки, капсулы, каплеты, гелькапы и таблетки, в качестве носителя и добавок могут применяться крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие добавки, смазывающие добавки, связующие, добавки для улучшения распадаемости таблеток и т.п. Благодаря простоте применения таблетки и капсулы являются наиболее предпочтительными лекарственными формами для перорального введения, и в этом случае очевидным образом должны использоваться твердые фармацевтические носители. При необходимости на таблетки может быть стандартными способами нанесено сахарное или энтеросолюбильное покрытие. В случае композиций для парэнтерального введения в качестве носителя обычно применяется стерильная вода, хотя в нее могут добавляться и другие компоненты, например, для повышения растворимости или сохраняемости. Возможно также приготовление суспензий для инъекций, и в этом случае могут использоваться соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и другие компоненты. Фармацевтические композиции, описываемые в настоящем документе, содержат в каждой единице дозирования, например, таблетке, капсуле, порошке, инъекции, ложке и т.д., количество активного компонента, достаточное для введения в организм терапевтически эффективной дозы препарата, как описано выше. Раскрываемые фармацевтические композиции содержат в каждой единице дозирования, например, таблетке, капсуле, порошке, инъекции, суппозитории, ложке и т.д., от приблизительно 0,1 до 1000 мг препарата и могут даваться пациенту в дозировке от приблизительно 0,1 до 1000 мг/кг/сутки, предпочтительно в дозировке от приблизительно 0,5 до приблизительно 500 мг/кг/сутки, более предпочтительно в дозировке от приблизительно 0,5 до приблизительно 250 мг/кг/сутки, более предпочтительно в дозировке от приблизительно 0,5 до приблизительно 100 мг/кг/сутки, более предпочтительно в дозировке от приблизительно 1,0 до приблизительно 50 мг/кг/сутки. Тем не менее применяемые дозировки могут изменяться в зависимости от потребности конкретного пациента, степени тяжести расстройства и используемого соединения. Препарат может вводиться как ежедневно, так и более редкими дозировками.
Описываемые композиции предпочтительно применяются в единичных формах дозировки, таких как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, стерильные растворы или суспензии для парэнтерального введения, дозируемые аэрозоли и жидкие спреи, капли, ампулы, автоинъекторы или суппозитории; для перорального, парэнтерального, интраназального, сублингвального или ректального введения, либо введения путем ингаляции или инсуффляции. Как вариант, композиции могут иметь форму, предназначенную для введения раз в неделю или раз в месяц; например, на основе нерастворимой соли активного соединения, такой как соли каприновой кислоты, может быть изготовлена композиция для внутримышечного введения с замедленным высвобождением активного компонента. Для приготовления твердых композиций, таких как таблетки, основной активный компонент смешивается с фармацевтическим носителем, роль которого могут играть такие традиционные компоненты для таблетирования, как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбитол, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальцийфосфат или камеди, и иными фармацевтическими разбавителями, например, водой, с образованием твердой композиции требуемого состава, содержащей однородную смесь соединения, составляющего предмет настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли. Термин "однородный" применительно к такой предварительной композиции требуемого состава означает, что активный компонент равномерно распределен по объему композиции, так что композиция может быть разделена на одинаково эффективные меньшие формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Приготовленная таким образом твердая предварительная композиция требуемого состава затем разделяется на единичные формы дозировки описанного выше типа, в каждой из которых содержится от 0,1 до приблизительно 1000 мг, предпочтительно от 0,1 до приблизительно 500 мг, активного компонента из числа соединений, составляющих предмет настоящего изобретения. Таблетки или пилюли, изготовленные из описываемой новой композиции, могут быть заключены в оболочку или иным образом организованы для получения весьма желаемой лекарственной формы пролонгированного действия. Например, описываемая таблетка или пилюля может содержать внутреннюю дозу активного компонента и внешнюю дозу активного компонента, причем последняя служит оболочкой для первой. Два компонента лекарственной формы могут быть разделены слоем энтеросолюбильного покрытия, которое препятствует полному разрушению таблетки в желудке и дает возможность внутреннему компоненту в сохранности дойти до двенадцатиперстной кишки, или создает задержку в высвобождении внутреннего компонента. Для создания подобных энтеросолюбильных покрытий и разделительных слоев могут применяться различные материалы, включая ряд полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Жидкие лекарственные формы, в виде которых новые композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, могут быть приготовлены для перорального применения или инъекций, включают в себя водные растворы, соответствующим образом ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии на основе пищевых масел, таких как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и иные фармацевтические носители подобного рода. Соответствующие диспергирующие или суспендирующие агенты для приготовления водных суспензий включают в себя синтетические и натуральные камеди, такие как трагакантовая камедь, гуммиарабик, альгинат, декстран, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или желатин.
Описанный в настоящем изобретении способ лечения заболеваний, опосредуемых BACE, также может быть реализован с применением фармацевтической композиции, состоящей из любого из раскрываемых в настоящей заявке соединений и фармацевтически приемлемого носителя. Упомянутая фармацевтическая композиция может содержать от приблизительно 0,1 мг до 1000 мг, предпочтительно от приблизительно 50 мг до 500 мг, соединения и может быть помещена в любую лекарственную форму, приемлемую для выбранного способа введения препарата. Носители включают в себя необходимые и инертные фармацевтические наполнители, включая, но не ограничиваясь ими, связующие, суспендирующие агенты, смазывающие агенты, ароматизаторы, подсластители, консерванты, красители и покрытия. Композиции для перорального введения включают в себя твердые лекарственные формы, такие как пилюли, таблетки, каплеты, капсулы (причем каждая из перечисленных форм включает в себя варианты для немедленного, отложенного и пролонгированного высвобождения активного компонента), гранулы и порошки, а также жидкие лекарственные формы, такие как растворы, сиропы, эликсиры, эмульсии и суспензии. Лекарственные формы для парэнтерального введения включают в себя стерильные растворы, эмульсии и суспензии.
Полезным качеством соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, является возможность введения суточной дозы одного или нескольких соединений либо полной дозой за один прием, либо за два, три или четыре приема меньших разделенных доз препарата. Более того, для введения соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, могут использоваться интраназальные лекарственные формы с местным применением соответствующих интраназальных носителей, а также пластыри для трансдермального введения, хорошо известные специалистам в данной области. При использовании системы трансдермальной доставки введение находящейся в лекарственной форме дозы препарата, конечно, будет непрерывным, а не периодическим.
Например, при пероральном введении в форме таблетки или капсулы активный компонент лекарственного средства может комбинироваться с нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем для перорального применения, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Более того, если желательно или необходимо, в смесь также могут дополнительно вводиться соответствующие связующие вещества; смазывающие компоненты, вещества для улучшения распадаемости таблеток и красители. Соответствующие связующие включают в себя следующие вещества, но не ограничиваются ими: крахмал, желатин, натуральные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные сахаристые вещества, натуральные и синтетические смолы и камеди, такие как гуммиарабик, трагакантовая камедь или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Соответствующие вещества для улучшения распадаемости таблеток включают в себя следующие вещества, но не ограничиваются ими: крахмал, метилцеллюлоза, агар, бентонит, ксантановая камедь и т.п.
Жидкие лекарственные формы включают в себя соответствующие ароматизированные суспендирующие или диспергирующие агенты, такие как натуральные и синтетические смолы и камеди, например, трагакантовую камедь, гуммиарабик, метилцеллюлозу и т.п. Для парэнтерального введения желательно использовать стерильные суспензии и растворы. Если требуется внутривенное введение, обычно используются изотонические композиции с соответствующими консервантами.
Соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, могут вводиться в составе любой из описанных выше композиций и в соответствии со схемой приема, принятой в данной области для лечения заболеваний, опосредуемых BACE.
Суточная дозировка описываемых продуктов может изменяться в широких пределах от 0,01 до 10000 мг для взрослого человека в сутки или в любом меньшем диапазоне. Для перорального введения описываемые композиции предпочтительно изготавливаются в форме таблеток, содержащих 0,01; 0,05; 0,1; 0,5; 1,0; 2,5; 5,0; 10,0; 15,0; 25,0; 50,0; 100; 150; 200; 250; 500 и 1000 миллиграмм активного компонента для симптоматической регулировки дозировки у проходящего курс лечения пациента. Регулярное поступление терапевтически эффективного количества препарата в организм обеспечивается при уровнях дозирования от приблизительно 0,1-1000 мг/кг/сутки, или в любом меньшем диапазоне, предпочтительно при уровнях дозирования от приблизительно 0,5 до приблизительно 500 мг/кг/сут или в любом меньшем диапазоне, более предпочтительно при уровнях дозирования от приблизительно 0,5 до приблизительно 250 мг/кг/сут или в любом меньшем диапазоне, более предпочтительно при уровнях дозирования от приблизительно 0,5 до приблизительно 100 мг/кг/сут или в любом меньшем диапазоне, более предпочтительно при уровнях дозирования от приблизительно 1,0 до приблизительно 50 мг/кг/сут или в любом меньшем диапазоне. Соединения могут вводиться по схеме от 1 до 4 раз в день.
Оптимальные дозировки для введения могут быть легко определены специалистом в данной области и будут варьироваться в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения, концентрации композиции и степени прогрессирования заболевания. Кроме того, при корректировке дозы следует принимать во внимание факторы, связанные с конкретным проходящим курс лечения пациентом, включая возраст, вес, режим питания и время введения препарата.
Специалист в данной области определит, что как in vivo, так и in vitro испытания на соответствующих известных и общепринятых клеточных моделях и/или моделях животных дают возможность предсказать способность испытуемого соединения облегчить или предотвратить то или иное заболевание. Специалист в данной области далее определит, что клинические испытания на человеке, включая испытания типа "впервые на человеке", испытания по определению дозировки и эффективности препарата на здоровых добровольцах и/или пациентах с соответствующим заболеванием, могут быть выполнены в соответствии в способами, хорошо известными в медицинской и клинической области.
Приведенные ниже Примеры призваны помочь в понимании настоящего изобретения и не предназначены и не должны восприниматься как ограничивающие в какой-либо мере изобретение, изложенное в приведенных далее пунктах формулы изобретения.
В приведенных ниже Примерах ряд продуктов синтеза указан как выделенный в форме остатка. Средний специалист в данной области определит, что термин "остаток" не ограничивает физическое состояние выделенного продукта и может включать в себя, например, твердое вещество, масло, пену, смолу, сироп и т.п.
Пример 1
3-(Тетрагидро-пиран-4-илметил)-6-{3-[(2,4,6-триметил-бензиламино)-метил]-фенилсульфанил}-хинолин-2-иламин (Соединение № 1)
Figure 00000021
Стадия A: Диэтиловый эфир 1-циано-2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-винил]-фосфоновой кислоты
Карбоксиальдегид тетрагидропирана (10 г, 87,6 ммоль), диэтилцианоацетофосфонат (16,3 г, 92 ммоль), уксусную кислоту (3 мл, 50 ммоль), ацетат аммония (3 г, 38,9 ммоль) поместили в толуол (60 мл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем выдержали в течение двух часов при температуре 100°C, а затем отфильтровали через MgSO4. Растворитель удалили, а полученное масло очистили хроматографированием на колонке с силикагелем (50% EtOAc/гептан) и в результате получили масло.
Стадия Б: Диэтиловый эфир 1-циано-2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-этил]-фосфоновой кислоты
К раствору диэтилового эфира [1-циано-2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-винил]-фосфоновой кислоты (7,45 г, 27,1 ммоль) в метаноле (200 мл) порциями добавили боргидрид натрия (5 г, 135 ммоль, 5 гранул) в течение 1,5 часов. Полученную смесь перемешивали еще в течение 2 часов. Растворитель выпарили под вакуумом и получили масло, к которому добавили 0,1N растворы NaOH и этилацетата. Органический и водный слои разделили, органическую фазу высушили над MgSO4 и отфильтровали. Растворитель удалили, а полученное масло очистили хроматографированием на колонке с силикагелем (50% EtOAc/гептан) и в результате получили масло.
Стадия В: 3-[1,3]Диоксан-2-ил-бензотиол
3-[1,3]Диоксан-2-ил-бензолмагния бромид (200 мл, 50 ммоль, [0,25 M] в THF) и серу (3,67 г, 114 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем по каплям добавили алюмогидрид лития (105 мл, 105 ммоль, [1M] в THF) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную смесь погасили 1N HCl и льда и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отфильтровали через MgSO4, растворитель удалили и получили масло.
Стадия Г: 3-(5-Фтор-2-нитро-фенил)-2-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-акрилонитрил
Диэтиловый эфир [1-циано-2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-этил]-фосфоновой кислоты (5,4 г, 19,6 ммоль) растворили в THF (100 мл) и охладили до 0°C. В полученный раствор по каплям добавили (бистриметилсилил)амид лития (20 мл, 20 ммоль, [1M]). Полученную смесь перемешивали в течение 20 минут, после чего добавили 5-фтор-2-нитро-бензальдегид (3,31 г, 19,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавили этилацетатом и промыли насыщенным водным раствором NaHCO3. Органическую фазу отделили, высушили над MgSO4 и отфильтровали. Растворитель удалили и получили масло, которое очистили хроматографированием на колонке с силикагелем (колонка 120 г, 20% EtOAc/гептан) и получили твердое вещество.
Стадия Д: 3-[5-(3-[1,3]Диоксан-2-ил-фенилсульфанил)-2-нитро-фенил]-2-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-акрилонитрил
3-(5-Фтор-2-нитро-фенил)-2-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-акрилонитрил (1,2 г, 4,07 ммоль) и 3-[1,3]диоксан-2-ил-бензотиол (0,8 г, 4,07 ммоль) добавили к смеси Cs2CO3 (2,78 г, 8,56 ммоль) в DMF (100 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавили этилацетатом и промыли H2O. Органическую фазу отделили, высушили над MgSO4 и отфильтровали. Растворитель удалили и получили масло, которое очистили хроматографированием на колонке с силикагелем (40% EtOAc/гептан), в результате получили масло.
Стадия Е: 6-(3-[1,3]Диоксан-2-ил-фенилсульфанил)-3-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-хинолин-2-иламин
В четырех микроволновых установках ввели в реакцию 3-[5-(3-[1,3]диоксан-2-ил-фенилсульфанил)-2-нитро-фенил]-2-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-акрилонитрил (0,175 г, 0,375 ммоль в каждой установке), Zn (2,5 г, 0,038 моль в каждой установке), NH4Cl (0,8 г, 0,015 моль в каждой установке), CH3OH (3 мл в каждой установке) и THF (3 мл в каждой установке) в присутствии микроволнового излучения 300 Вт при температуре 150°C в течение 11 минут. Полученные смеси соединили и профильтровали через фильтр Celite®. Растворитель удалили и полученный осадок очистили хроматографированием на колонке с обращенной фазой (10-90% CH3CN/H2O/0,1% TFA) с образованием твердого вещества.
Стадия Ж: 3-(Тетрагидро-пиран-4-илметил)-6-{3-[(2,4,6-триметил-бензиламино)-метил]-фенилсульфанил}-хинолин-2-иламин
6-(3-[1,3]Диоксан-2-ил-фенилсульфанил)-3-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-хинолин-2-иламин (40 мг, 0,1 ммоль) растворили в уксусной кислоте (1 мл) и затем добавили 2,4,6-триметилбензиламина (0,1 г, 0,67 ммоль). Полученную смесь нагрели микроволновым излучением 300 Вт, 100°C в течение 12 мин. Полученную смесь выпаривали при пониженном давлении (высокий вакуум) в течение ночи. Затем добавили метанол (2 мл) с последующим добавлением NaBH4 (0,2 г, 5,2 ммоль, частями) в течение 1,5 ч. Растворитель удалили и получили осадок, к которому добавили раствор 0,1 N NaOH (5 мл). Полученную смесь экстрагировали хлороформом (3×). Органические фазы объединили, высушили над MgSO4, а затем отфильтровали. Растворитель удалили и получили осадок целевого соединения, который был очищен способом хроматографии с обращенной фазой (10-90% CH3CN/H2O/0,1% TFA). Фракции, содержащие продукт реакции, обработали 1N HCl (1 мл) и получили искомое вещество 3-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-6-{3-[(2,4,6-триметил-бензиламино)-метил]-фенилсульфанил}-хинолин-2-иламина в виде осадка.
MS m/z (ES) MH+ = 512,4
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,2 (c, 1H), 7,90 (c, 1H), 7,6-7,72 (м, 3H), 7,45-7,6 (м, 3H), 6,95 (с, 2H), 4,35 (с, 2H), 4,18 (с, 2H), 3,9 (м, 2H), 3,35 (м, 2H), 2,68-2,71 (м, 4H), 2,25 (м, 10H), 1,95 (м, 1H), 1,6 (м, 2H), 1,3-1,48 (м, 2H).
Пример 2
6-{3-[(2-Этокси-бензиламино)-метил]-фенилсульфанил}-7-фтор-3-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-хинолин-2-иламин (Соединение № 18)
Figure 00000022
Стадия A: (4,5-Дифтор-2-нитро-фенил)-метанол
4,5-Дифтор-2-нитро-бензойная кислоту (3,05 г, 15 ммоль) смешали с THF (20 мл), а затем с BH3·THF (35 мл) добавляли в течение 15 мин. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 60°C, а затем охладили до комнатной температуры. Затем добавили метанол и полученную смесь перемешивали в течение 15 мин. Растворитель удалили и получили масло, которое очистили хроматографированием на силикагеле с образованием осадка.
Стадия Б: [5-(3-[1,3]Диоксан-2-ил-фенилсульфанил)-4-фтор-2-нитро-фенил]-метанол
3-[1,3]Диоксан-2-ил-бензотиол (2,57 г, 14,02 ммоль), полученный, как описано в Примере 1, Стадия В, (4,5-дифтор-2-нитро-фенил)-метанол (2,65 г, 14,02 ммоль) и карбонат цезия (9,1 г, 28 ммоль) поместили в DMF (100 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавили воду и экстрагировали полученную смесь этилацетатом. Органическую фазу высушили с помощью Na2SO4 и отфильтровали, растворитель удалили и получили масло, которое очистили хроматографированием на колонке с силикагелем (50% EtOAc/гептан) с образованием твердого вещества.
Стадия В: 5-(3-[1,3]Диоксан-2-ил-фенилсульфанил)-4-фтор-2-нитро-бензальдегид
[5-(3-[1,3]Диоксан-2-ил-фенилсульфанил)-4-фтор-2-нитро-фенил]-метанол (2,22 г, 6,08 ммоль) поместили в хлороформ (250 мл) и затем добавили MnO2 (6,4 г). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После 18 часов перемешивания смесь нагрели до 40°C в течение 1 часа. Полученную смесь отфильтровали через фильтр Celite®. Фильтрат сконцентрировали и получили масло, которое очистили хроматографированием на колонке с силикагелем (20% EtOAc/гептан) с образованием твердого вещества.
Стадия Г: (3-[5-(3-[1,3]Диоксан-2-ил-фенилсульфанил)-4-фтор-2-нитро-фенил]-2-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-акрилонитрил
Диэтиловый эфир [1-циано-2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-этил]-фосфоновой кислоты (0,614 г, 2,23 ммоль), полученный, как описано в Примере 1, Стадии A и Б, растворили в THF (75 мл) и охладили полученную смесь до 0°C. В полученную смесь по каплям добавили (бистриметилсилил)амид лития (2,2 мл, 2,2 ммоль, [1M]). Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем добавили 5-(3-[1,3]диоксан-2-ил-фенилсульфанил)-4-фтор-2-нитро-бензальдегид (0,6 г, 1,65 ммоль). Перемешивание продолжалось при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь разбавили этилацетатом и промыли насыщенным водным раствором NaHCO3. Органическую фазу отделили, высушили над MgSO4 и отфильтровали. Растворитель удалили и получили масло, которое использовали на следующем этапе без дальнейшей очистки.
Стадия Д: 6-(3-[1,3]Диоксан-2-ил-фенилсульфанил)-7-фтор-3-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-хинолин-2-иламин
В трех микроволновых установках ввели в реакцию 3-[5-(3-[1,3]диоксан-2-ил-фенилсульфанил)-4-фтор-2-нитро-фенил]-2-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-акрилонитрил (0,25 г, 0,52 ммоль в каждой установке), Zn (3 г, 0,046 моль в каждой установке), NH4Cl (0,98 г, 0,018 моль в каждой установке), CH3OH (3 мл в каждой установке) и THF (1 мл в каждой установке) в присутствии микроволнового излучения 300 Вт, при температуре 130°C в течение 12 минут. Полученные смеси объединили, отфильтровали через фильтр Celite®, растворитель удалили и получили осадок, который очистили хроматографированием на колонке с силикагелем (50% EtOAc/гептаны) с образованием твердого вещества.
Стадия Е: 3-[2-Амино-7-фтор-3-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-хинолин-6-илсульфанил]-бензальдегид
В микроволновую установку поместили 6-(3-[1,3]диоксан-2-ил-фенилсульфанил)-7-фтор-3-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-хинолин-2-иламин (45 мг, 0,1 ммоль) с HCl (конц.) (0,5 мл), H2O (0,5 мл) и диэтиловым эфиром (0,2 мл), которые вступили в реакцию в присутствии микроволнового излучения 300 Вт, при температуре 130°C в течение 12 мин. Из полученной смеси удалили растворитель и получили осадок, который был очищен хроматографированием на колонке с силикагелем (50% EtOAc/гептаны) с образованием твердого вещества.
Стадия Ж: 6-{3-[(2-Этокси-бензиламино)-метил]-фенилсульфанил}-7-фтор-3-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-хинолин-2-иламин
3-[2-Амино-7-фтор-3-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-хинолин-6-илсульфанил]-бензальдегид (40 мг, 0,1 ммоль) растворили в метаноле (1 мл), после чего добавили 2-этоксибензиламин (60 мкл, 0,38 ммоль). Полученную смесь подвергли воздействию микроволнового излучения 300 Вт, при температуре 130°C в течение 12 мин, после чего по каплям добавили NaBH4 (50 мг, 1,3 ммоль) в течение 1,5 часов. Растворитель удалили и получили осадок, к которому добавили раствор 0,1 N NaOH (5 мл). Полученную смесь экстрагировали хлороформом (3×). Органические фазы объединили, высушили над MgSO4 и отфильтровали. Растворитель удалили и получили второй осадок, который очистили на силикагеле (2-10% MeOH/дихлорметан) с получением искомого вещества в виде осадка.
MS m/z (ES) MH+ = 532,3
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,16 (с, 1H), 7,97 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,3-7,6 (м, 7H), 6,9-7,1 (м, 2H), 4,255 (с, 2H), 4,05-4,23 (м, 6H), 3,9 (м, 2H), 3,3-3,45 (м, 2H), 2,68 (д, J=7,1 Гц, 2H), 1,8-2,0 (уш.с, 1H), 1,6 (м, 1H), 1,5 (т, 3H), 1,4-1,48 (м, 4H).
Пример 3
3-(Тетрагидро-пиран-4-илметил)-6-{3-[(2,4,6-триметилбензиламино)-метил]-фенокси}-хинолин-2-иламин (Соединение (II-a))
Figure 00000023
Стадия A: 3-[(2,4,6-Триметил-бензиламино)-метил]-фенол
3-Гидрокси-бензальдегид (1,22 г, 0,01 моль) и 2,4,6-триметил-бензиламин (1,19 г, 0,01 моль) добавили в метанол (10 мл) и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Затем добавили боргидрид натрия (0,45 г, 0,012 моль) и продолжали перемешивание в течение одного часа. Полученную смесь подкислили 2N раствора HCl, а затем нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3 и получили клейкий раствор. Указанный клейкий раствор экстрагировали с помощью EtOAc (3×100 мл). Органическую фазу промыли рассолом, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом, получив твердое вещество белого цвета.
MH+ 256
Стадия Б: 2-Нитро-5-{3-[(2,4,6-триметил-бензиламино)-метил]-фенокси}-бензальдегид
Твердое вещество, полученное на Стадии A выше (2,44 г, 9,6 ммоль), 5-фтор-2-нитро-бензальдегид (1,62 г, 9,6 ммоль) и карбонат цезия (6,25 г, 19,2 ммоль) поместили в DMF (30 мл) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавили дополнительное количество 5-фтор-2-нитро-бензальдегида (0,30 г, 1,8 ммоль) и перемешивали полученную смесь в течение шести часов. Реакционную смесь погасили водой и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли рассолом. Растворитель высушили над сульфатом натрия и удалили под вакуумом. Полученный осадок очистили на нормальной фазе (EtOAc/гептан) и получили масло светло-желтого цвета.
MH+ 405
Стадия В: (Тетрагидро-пиран-4-ил)-ацетонитрил; [3-(4-нитро-3-винил-фенокси)-бензил]-(2,4,6-триметил-бензил)-амин
Светло-желтое масло, полученное на Стадии Б (см. выше) (1,0 г, 2,5 ммоль), диэтиловый эфир [1-циано-2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-этил]-фосфоновой кислоты (0,75 г, 2,75 ммоль), полученный, как описано в Примере 1, Стадии A и Б, и 1N LiHMDS в THF (2,75 мл, 2,75 ммоль), поместили в THF (25 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь погасили водой и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли рассолом. Растворитель высушили над сульфатом натрия и удалили под вакуумом. Полученный осадок очистили нормально-фазной хроматографией (EtOAc/гептан) и получили масло.
MH+ 526
Стадия Г: 3-(Тетрагидро-пиран-4-илметил)-6-{3-[(2,4,6-триметил-бензиламино)-метил]-фенокси}-хинолин-2-иламин
Масло, полученное на описанной выше Стадии В (0,56 г, 1,1 ммоль), цинк (0,54 г, 8,8 ммоль) и хлорид аммония (0,47 г, 8,8 ммоль) поместили в метанол (5 мл) и перемешивали полученную смесь при 80°C в течение 2,5 часов. Затем смесь отфильтровали и удалили растворитель под вакуумом. Полученный осадок поместили в EtOAc и промыли насыщенным водным раствором NaHCO3 и рассолом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и удалили растворитель под вакуумом. Полученный второй осадок очистили на нормально-фазовой колонке (EtOAc/гептан) и получили искомое соединение в виде твердого вещества белого цвета.
MH+ 496
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 1,2-1,4 (м, 2H), 1,5 (д, 3H), 1,7-1,9 (м, 1H), 2,14 (с, 3H), 2,20 (с, 6H), 2,48 (д, 2H), 3,2-3,4 (т, 2H), 3,62 (с, 2H), 3,75 (с, 2H), 3,8-3,9 (м, 2H), 4,68 (с, 2H), 6,7 (с, 2H), 6,8-6,9 (д, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,05 (с, 2H), 7,2-7,3 (м, 2H), 7,45 (с, 1H), 7,6 (д, 1H).
Пример 4
3-[2-(Тетрагидро-пиран-4-ил)-этил]-6-{3-[(2,4,6-триметилбензиламино)-метил]-фенокси}-хинолин-2-иламин (Соединение (II-b))
Figure 00000024
Искомое соединение было получено по аналогии со способом, описанным выше в Примере 1, с заменой диэтилового эфира [1-циано-2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-пропил]-фосфоновой кислоты на диэтиловый эфир [1-циано-2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-этил]-фосфоновой кислоты на Стадии Г, с получением осадка.
MH+ 510,4
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 1,2-1,4 (м, 2H), 1,4-1,6 (м, 5H), 1,9 (с, 2H), 2,0 (с, 2H), 2,20 (с, 6H), 2,6 (д, 2H), 3,2-3,4 (т, 2H), 3,7-4,0 (м, 6H), 6,6 (с, 2H), 6,9 (д, 1H), 7,2 (с, 1H), 7,25-7,4 (м, 4H), 7,65 (д, 1H), 7,7 (с, 1H), 8,0 (с, 1H), 9,7 (с, 1H).
Пример 5: Анализ BACE in vitro
Данный анализ был проведен компанией CEREP (№ по каталогу. 761-B, Ссылка на стандартную рабочую процедуру № 1C131; ERMOLIEFF, J., LOY, J.A., KOELSCH, G. and TANG, J., Proteolytic activation of recombinant pro-memapsin 2 (pro-BACE) studied with new fluorogenic substrates, Biochemistry, (2000) Vol. 39, p.12450).
Более конкретно, в ходе анализа, проводимого на пробах объемом 50 мкл на 96-луночном планшете, проверяется влияние испытуемого соединения на активность BACE-1 человека, количественно оцениваемую по измерению образования Mca-S-E-V-N-L-NH2 из Mca-S-E-V-N-L-D-A-E-F-R-K(Dnp)-R-R-NH2, с применением рекомбинантного фермента.
Испытуемое соединение, эталонное соединение или воду (контроль) добавляли в буферный раствор, содержащий 0,09 М ацетата натрия (pH 4,5) и 0,25 мкг BACE-1. Затем проверяли возможные погрешности для флюорометрического детектирования, связанные с автофлюоресценцией соединения на заданных длинах волн, на которых оценивается активность фермента. Затем инициировали реакцию путем добавления 7,5 мкМ субстрата Mca-S-E-V-N-L-D-A-E-F-R-K(Dnp)-R-R-NH2 и инкубировали смесь в течение 60 мин при 37°C. Для контрольных фоновых измерений субстрат в реакционную смесь не добавляли. Немедленно после окончания инкубации измеряли интенсивность флюоресценции, излучаемой продуктом реакции Mca-S-E-V-N-L-NH2 при длинах волн возбуждения λex=320 нм и λem=405 нм с применением планшетного флуориметра (Ultra, Tecan). В качестве стандартного эталонного вещества для определения эффективности ингибирования использовали OM99-2, который испытывали в каждом эксперименте при нескольких концентрациях для получения кривой ингибирования, по которой затем рассчитывали величину критической концентрации IC50.
Репрезентативные соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, испытали, как описано выше; результаты испытаний приведены в Таблице 3 ниже.
Таблица 3
Процент ингибирования и концентрация IC50
Ид. № IC50 (мкМ) % Инг. при 1 мкМ % Инг. при 10 мкМ
1 0,26 96
2 0,92 94
3 26
4 0,40 97
5 0,80 93
6 0,45 98
7 0,38 90
8 0,21 95
9 0,24 98
10 0,30 95
11 92
12 0,46 90
13 2,80 63
14 89
15 35
16 1,20 93
17 0,33 94
18 0,26 95
19 96
20 0,14 98
21 0,63 91
(II-a) 1,20 98
(II-b) >10 74
Репрезентативные соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, далее были протестированы с использованием различных типов анализов на клетках. Полученные в ходе этих анализов результаты, в целом, соответствовали приведенным выше результатам, полученным in vitro.
Пример 6: Испытания In Vivo
Соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, могут быть далее проверены на эффективность в лечении заболеваний, опосредуемых ферментом BACE, например болезни Альцгеймера, путем испытания упомянутых соединений в тестах in vivo, например, как описано в следующих публикациях:
Sirinathsinghji, D. J. S. ((Исследовательские лаборатории Шарп и Дом компании Мерк, Исследовательский центр по нейробиологии, Эссекс, Великобритания / Merck Sharp and Dohme Research Laboratories, Neuroscience Research Centre, Essex, UK.), Transgenic mouse models of Alzheimer's disease, Biochemical Society Transactions (1998), 26(3), pp504-508;
Van Leuven, F. (Группа экспериментальной генетики, Центр генетики человека, Институт биотехнологии, Левен, Бельгия / Experimental Genetics Group, Center for Human Genetics, Flemish Institute for Biotechnology (VIB), K.U.Leuven, Louvain, Belg.), Single and multiple transgenic mice as models for Alzheimer's disease, Progress in Neurobiology (Oxford) (2000), 61(3), pp305-312;
Hsiao, K.; Chapman, P.; Nilsen, S.; Eckman, C.; Harigaya, Y.; Younkin, S.; Yang, F.; Cole, G. (Отделение неврологии, Университет шт. Миннесоты, Миннеаполис, шт. Миннесота, США / Dep. Neurology, Univ. Minnesota, Minneapolis, MN, USA), Correlative memory deficits, Aβ elevation, and amyloid plaques in transgenic mice, Science (Washington, D. C.) (1996), 274(5284), pp99-102 (Tg2576 mice);
Oddo, S.; Caccamo, A.; Shepherd, J. D.; Murphy, M. P.; Golde, T. E.; Kayed, R.; Metherate, R.; Mattson, M. P.; Akbari, Y.; LaFerla, F. M. (Отделение нейробиологии и поведения, Университет Калифорнии в Ирвине, Ирвин, шт. Калифорния, США / Department of Neurobiology and Behavior, University of California, Irvine, Irvine, CA, USA), Triple-transgenic model of Alzheimer's disease with plaques and tangles: Intracellular Aβ and synaptic dysfunction, Neuron (2003), 39(3), pp409-421 (Трижды трансгенные APP мыши);
Ruberti, F.; Capsoni, S.; Comparini, A.; Di Daniel, E.; Franzot, J.; Gonfloni, S.; Rossi, G.; Berardi, N.; Cattaneo, A. (Программа по нейробиологии, Международная школа перспективных исследований, Триест, Италия / Neuroscience Program, International School for Advanced Studies (SISSA), Trieste, Italy), Phenotypic knockout of nerve growth factor in adult transgenic mice reveals severe deficits in basal forebrain cholinergic neurons, cell death in the spleen, and skeletal muscle dystrophy, Journal of Neuroscience (2000), 20(7), pp2589-2601 (мыши AD11);
Games, D.; Adams, D.; Alessandrini, R.; Barbour, R.; Berthelette, P.; Blackwell, C.; Carr, T.; Clemens, J.; Donaldson, T.; et al. (Компания Атена Нейросайенсес, Южный Сан-Франциско, шт. Калифорния, США / Athena Neurosciences, Inc., South San Francisco, CA, USA), Alzheimer-type neuropathology in transgenic mice overexpressing V717F β-amyloid precursor protein, Nature (London) (1995), 373(6514), pp523-7 (мыши V717F);
Neve, R. L.; Boyce, F. M.; McPhie, D. L.; Greenan, J.; Oster-Granite, M. L. (Отделение генетики, Гарвардская медицинская школа и Госпиталь Маклин, Бельмонт, шт. Массачусетс, США / Dep. Genetics, Harvard Medical School and McLean Hospital, Belmont, MA, USA), Transgenic mice expressing APP-C100 in the brain, Neurobiology of Aging (1996), 17(2), pp191-203 (APP-C100 mice);
и/или как раскрыто в следующих патентах: патент США № 5,811,633; патент США № 5,877,399; патент США № 5,672,805; патент США № 5,720,936; патент США № 5,612,486; патент США № 5,580,003; патент США № 5,850,003; патент США № 5,387,742; патент США № 5,877,015; патент США № 5,811,633; патент США № 6,037,521; патент США № 6,184,435; патенте США № 6,187,922; патент США № 6,211,428 и патент США № 6,340,783.
Пример 7: Испытания на человеке
Соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, могут быть далее проверены на эффективность в лечении заболеваний, опосредуемых ферментом BACE, например болезни Альцгеймера, путем испытания упомянутых соединений на пациентах - людях, например, как раскрыто в следующих публикациях:
Lins, H.; Wichart, I.; Bancher, C.; Wallesch, C.-W.; Jellinger, K. A.; Roesler, N. (Отделение неврологии, Университет Отто фон Герике, Магдебург, Германия / Department of Neurology, Otto-von-Guericke-University, Magdeburg, Germany), Immunoreactivities of amyloid β peptide(1-42) and total τ protein in lumbar cerebrospinal fluid of patients with normal pressure hydrocephalus, Journal of Neural Transmission (2004), 111(3), pp273-280;
Lewczuk, P.; Esselmann, H.; Otto, M.; Maler, J. M.; Henkel, A. W.; Henkel, M. K.; Eikenberg, O.; Antz, C.; Krause, W.-R.; Reulbach, U.; Kornhuber, J.; Wiltfang, J. (Отделение психиатрии и психотерапии, Лаборатория молекулярной нейробиологии, Университет Эрлангена-Нюремберга, Эрланген, Германия / Department of Psychiatry and Psychotherapy, Molecular Neurobiology Lab, University of Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Germany), Neurochemical diagnosis of Alzheimer's dementia by CSF Aβ42, Aβ42/Aβ40 ratio and total tau, Neurobiology of Aging (2004), 25(3), pp273-281;
Olsson, A.; Hoglund, K.; Sjogren, M.; Andreasen, N.; Minthon, L.; Lannfelt, L.; Buerger, K.; Moller, H.-J.; Hampel, H.; Davidsson, P.; Blennow, K. (Больница Университета Сальгренска, Отдел экспериментальной нейробиологии, Университет Гетеборга, Мельндаль, Швеция / Sahlgrenska University Hospital, Experimental Neuroscience Section, Institute of Clinical Neuroscience, Goteborg University, Moelndal, Sweden), Measurement of α- and β-secretase cleaved amyloid precursor protein in cerebrospinal fluid from Alzheimer patients, Experimental Neurology (2003), 183(1), pp74-80;
Wahlund, L.-O.; Blennow, K. (Институт Каролинска, Отдел гериатрической медицины, Отделение клинической нейробиологии и семейной медицины, Больница Университета Хаддинге, Стокгольм, Швеция / Karolinska Institute, Section of Geriatric Medicine, Department of Clinical Neuroscience and Family Medicine, Huddinge University Hospital, Stockholm, Sweden), Cerebrospinal fluid biomarkers for disease stage and intensity in cognitively impaired patients, Neuroscience Letters (2003), 339(2), pp99-102;
El Mouedden, M., Vandermeeren, M., Meert, T., Mercken, M. (Научно-исследовательский центр по фармакологии компании Джонсон и Джонсон, Отделение компании Джанссен Фармацевтика, Берс, Бельгия / Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development, Division of Janssen Pharmaceutica N.V., Turnhoutseweg 30, Beerse, Belg.), Development of a specific ELISA for the quantitative study of amino-terminally truncated beta-amyloid peptides, Journal of Neuroscience Methods (2005), 145(1-2), pp97-105;
Vanderstichele, H., Van Kerschaver, E., Hesse, C., Davidsson, P., Buyse, M.-A., Andreasen, N., Minthon, L., Wallin, A., Blennow, K., Vanmechelen, E., (компания Инногенетикс, Гент, Бельгия / Innogenetics NV, Ghent, Belg.), Standardization of measurement of β-amyloid(1-42) in cerebrospinal fluid and plasma, Amyloid (2000), 7(4), pp245-258;
и/или Schoonenboom, N.S., Mulder, C., Van Kamp, G. J., Mehta, S. P., Scheltens, P., Blankenstein, M. A., Mehta, P. D., Amyloid β 38, 40, and 42 species in cerebrospinal fluid: More of the same?, Annals of Neurology (2005), 58(1), pp139-142.
Пример 8: Препарат для перорального введения - прогностический пример
В качестве конкретного осуществления композиции для перорального применения 100 мг соединения, полученного в Примере 1, смешивают с достаточным количеством мелкоизмельченной лактозы и получают композицию в общем количестве от 580 до 590 мг, достаточном для заполнения твердой желатиновой капсулы типоразмера O.
Приведенное выше техническое описание содержит сведения о принципах, лежащих в основе настоящего изобретения, и иллюстрирующие его примеры, однако следует понимать, что практическое применение изобретения распространяется на все обычные вариации, адаптации и/или модификации, в соответствии с нижеприведенными пунктами формулы изобретения и их эквивалентами.

Claims (25)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000025

где
R1 представляет собой 6-членный гетероциклоалкил (тетрагидропиранил);
R2 выбирается из группы, состоящей из водорода и галогена;
L1 выбирается из группы, состоящей из -CH2-NRA, -CH2CH2-NRA, -СН2-О- и -CH2-S-; где RA означает водород;
R3 выбирается из группы, состоящей из карбоксизамещенного С1-4алкила, арила(фенила), -(С1-4алкил)-арила(фенила), -(С1-4алкил)-гетероарила(имидазолила, пиридинила); где арил, рассматриваемый индивидуально или в составе замещающей группы, несет от одного до трех заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из галогена, С1-4алкила, фторированного С1-4алкила, -С1-4алкоксигруппы- и -С1-4алкил-CO2H;
либо RA и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцевую структуру, представляющую собой 6-членный гетероциклоалкил (пиперазинил);
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где
R1 представляет собой 6-членный гетероциклоалкил(тетрагидропиранил);
R2 выбирается из группы, состоящей из водорода и галогена;
L1 выбирается из группы, состоящей из -CH2-NRA,
-CH2CH2-NRA, -СН2-O- и -CH2-S-; где RA представляет собой водород;
R3 выбирается из группы, состоящей из карбоксизамещенного С1-4алкила, арила(фенила), -(С1-4алкил)-арила(фенила) и -(С1-4алкил)гетероарила(имидазолила, пиридинила); где арил несет от одного до трех заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из галогена, С1-4алкила, фторированного С1-4алкила, С1-4алкоксигруппы и -С1-2алкил-CO2H;
либо L1 представляет собой -CH2-NRA, и RA и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцевую структуру, представляющую собой 6-членный гетероциклоалкил(пиперазинил);
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.2, где
R1 представляет собой тетрагидропиранил;
R2 выбирается из группы, состоящей из водорода и фтора;
L1 выбирается из группы, состоящей из -CH2-NH-, -CH2CH2-NH-, -СН2-O- и -CH2-S-;
R3 выбирается из группы, состоящей из 1-(1-карбокси-н-бутила), 3-(карбоксиметил)-фенила, 2,4,6-триметилфенила, 2-этоксибензила, 4-трифторметилбензила, 2,6-дифторбензила, 2,5-дифторбензила, 2,4-дихлорбензила, 2,6-дихлорбензила, 2,4-диметилбензила, 2,5-диметилбензила, 2,4-диметоксибензила, 2,4,6-триметилбензила, 4-имидазолилэтила- и 2-пиридилметила-;
либо L1 представляет собой -CH2-NRA, и RA и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 1-пиперазинил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.3, где
R1 представляет собой тетрагидропиранил;
R2 выбирается из группы, состоящей из водорода и фтора;
L1 выбирается из группы, состоящей из -CH2-NH-, -CH2CH2-NH- и -CH2-S-;
R3 выбирается из группы, состоящей из 3-(карбоксиметил)-фенила, 2-этоксибензила, 4-трифторметилбензила, 2,6-дифторбензила, 2,5-дифторбензила, 2,4-дихлорбензила, 2,4-диметилбензила, 2,4-диметоксибензила и 2,4,6-триметилбензила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.3, где
R1 представляет собой тетрагидропиранил;
R2 выбирается из группы, состоящей из водорода и фтора;
L1 представляет собой -CH2-NH-;
R3 выбирается из группы, состоящей из 2-этоксибензила, 2,6-дифторбензила, 2,5-дифторбензила, 2,4-дихлорбензила, 2,4-диметилбензила и 2,4,6-триметилбензила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства, опосредованного β-секретазой, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по п.1.
7. Способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание соединения по п.1 и фармацевтически приемлемого носителя.
8. Способ лечения расстройства, опосредованного β-секретазой, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
9. Способ по п.8, где расстройство, опосредованное β-секретазой, выбирается из группы, которая включает болезнь Альцгеймера (БА), умеренные когнитивные нарушения, старческое слабоумие, деменцию, деменцию с тельцами Леви, деменцию, связанную с ударом, деменцию, связанную с болезнью Паркинсона, и деменцию, связанную с бета-амилоидом.
10. Способ лечения расстройства, опосредованного β-секретазой, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества композиции по п.6.
11. Способ лечения состояния, выбираемого из группы, включающей в себя болезнь Альцгеймера (БА), умеренные когнитивные нарушения, старческое слабоумие, деменцию, деменцию с тельцами Леви, деменцию, связанную с ударом, деменцию, связанную с болезнью Паркинсона, и деменцию, связанную с бета-амилоидом, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
12. Способ ингибирования активности фермента β-секретазы, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества любого из соединений по п.1.
13. Соединение, выбираемое из группы, состоящей из соединения формулы (II-а)
Figure 00000026

или его фармацевтически приемлемой соли; и соединения формулы (II-b)
Figure 00000027

или его фармацевтически приемлемой соли.
14. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства, опосредованного β-секретазой, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по п.13.
15. Способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание соединения по п.13 и фармацевтически приемлемого носителя.
16. Способ лечения расстройства, опосредованного β-секретазой, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.13.
17. Способ по п.16, где расстройство, опосредованное β-секретазой, выбирается из группы, состоящей из болезни Альцгеймера (БА), умеренных когнитивных нарушений, старческого слабоумия, деменции, деменции с тельцами Леви, деменции, связанной с ударом, деменции, связанной с болезнью Паркинсона, и деменции, связанной с бета-амилоидом.
18. Способ лечения расстройства, опосредованного β-секретазой, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества композиции по п.14.
19. Способ лечения состояния, выбираемого из группы, состоящей из болезни Альцгеймера (БА), умеренных когнитивных нарушений, старческого слабоумия, деменции, деменции с тельцами Леви, деменции, связанной с ударом, деменции, связанной с болезнью Паркинсона, и деменции, связанной с бета-амилоидом, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.13.
20. Способ ингибирования активности фермента β-секретазы, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества любого из соединений по п.13.
21. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для лечения: (а) болезни Альцгеймера (БА), (б) умеренных когнитивных нарушений, (в) старческого слабоумия, (г) деменции, (д) деменции с тельцами Леви, (е) деменции, связанной с ударом, (ж) деменции, связанной с болезнью Паркинсона, и (з) деменции, связанной с бета-амилоидом, у нуждающегося в этом пациента.
22. Применение соединения по п.13 для получения лекарственного средства для лечения: (а) болезни Альцгеймера (БА), (б) умеренных когнитивных нарушений, (в) старческого слабоумия, (г) деменции, (д) деменции с тельцами Леви, (е) деменции, связанной с ударом, (ж) деменции, связанной с болезнью Паркинсона, и (з) деменции, связанной с бета-амилоидом, у нуждающегося в этом пациента.
23. Соединение, представляющее собой 3-(тетрагидропиран-4-илметил)-6-{3-[(1S*-(2S*-фенил)циклопропил)аминометил]-фенилсульфанил}-хинолин-2-иламин.
24. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства, опосредованного β-секретазой, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по п.23.
25. Способ лечения расстройства, опосредованного β-секретазой, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.23 или фармацевтической композиции по п.24.
RU2010136048/04A 2008-01-28 2009-01-27 ПРОИЗВОДНЫЕ 6-ЗАМЕЩЕННОГО-ТИО (ИЛИ -ОКСО-)-2-АМИНО-ХИНОЛИНА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ β-СЕКРЕТАЗЫ (BACE) RU2497821C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2403908P 2008-01-28 2008-01-28
US61/024,039 2008-01-28
PCT/US2009/032126 WO2009097278A1 (en) 2008-01-28 2009-01-27 6-SUBSTITUTED-THIO-2-AMINO-QUINOLINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF β-SECRETASE (BACE)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010136048A RU2010136048A (ru) 2012-03-10
RU2497821C2 true RU2497821C2 (ru) 2013-11-10

Family

ID=40913190

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010136048/04A RU2497821C2 (ru) 2008-01-28 2009-01-27 ПРОИЗВОДНЫЕ 6-ЗАМЕЩЕННОГО-ТИО (ИЛИ -ОКСО-)-2-АМИНО-ХИНОЛИНА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ β-СЕКРЕТАЗЫ (BACE)

Country Status (14)

Country Link
US (1) US8076358B2 (ru)
EP (1) EP2238111B1 (ru)
JP (1) JP2011510989A (ru)
KR (1) KR20100107045A (ru)
CN (1) CN101925578B (ru)
AU (1) AU2009209295A1 (ru)
BR (1) BRPI0906625A2 (ru)
CA (1) CA2713998A1 (ru)
ES (1) ES2400173T3 (ru)
IL (1) IL207099A0 (ru)
MX (1) MX2010008202A (ru)
NZ (1) NZ586831A (ru)
RU (1) RU2497821C2 (ru)
WO (1) WO2009097278A1 (ru)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7700603B2 (en) 2003-12-15 2010-04-20 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US8436006B2 (en) * 2004-08-06 2013-05-07 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
US8426429B2 (en) * 2004-08-06 2013-04-23 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
US8383637B2 (en) * 2004-08-06 2013-02-26 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
WO2006138264A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
AR056865A1 (es) 2005-06-14 2007-10-31 Schering Corp Heterociclos nitrogenados y su uso como inhibidores de proteasas, composiciones farmaceuticas
CN103936690B (zh) 2005-10-25 2016-06-08 盐野义制药株式会社 氨基二氢噻嗪衍生物
US7868022B2 (en) * 2006-02-06 2011-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
WO2007092839A2 (en) * 2006-02-06 2007-08-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Macrocycle derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace)
WO2007092846A2 (en) 2006-02-06 2007-08-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-AMINO-3,4-DIHYDRO-QUINOLINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF β-SECRETASE (BACE)
EP2032542A2 (en) 2006-06-12 2009-03-11 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
EP2147914B1 (en) 2007-04-24 2014-06-04 Shionogi&Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with cyclic groups
JP5383483B2 (ja) 2007-04-24 2014-01-08 塩野義製薬株式会社 アルツハイマー症治療用医薬組成物
CN101970429B (zh) * 2008-01-29 2013-05-29 詹森药业有限公司 可用作β-分泌酶(BACE)抑制剂的2-氨基喹啉衍生物
AR071385A1 (es) 2008-04-22 2010-06-16 Schering Corp Compuestos de 2-imino-3-metil pirrolopirimidinona sustituida con tiofenilo,composiciones farmaceuticas que los contienen,y uso de los mismos para el tratamiento de patologias asociadas con la proteina beta amiloide,tales como alzheimer y otros formas de demencia.
ES2738123T3 (es) 2008-06-13 2020-01-20 Shionogi & Co Derivado heterocíclico que contiene azufre que tiene actividad inhibitoria de ß-secretasa
JPWO2010047372A1 (ja) 2008-10-22 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 Bace1阻害活性を有する2−アミノピリミジン−4−オンおよび2−アミノピリジン誘導体
EP2389362B1 (en) 2009-01-21 2019-12-11 Oryzon Genomics, S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
ES2598358T3 (es) 2009-02-13 2017-01-27 Ucb Pharma, S.A. Derivados de quinolina como inhibidores de PI3K quinasa
KR101736218B1 (ko) 2009-09-25 2017-05-16 오리존 지노믹스 에스.에이. 라이신 특이적 디메틸라아제-1 억제제 및 이의 용도
EP2486002B1 (en) 2009-10-09 2019-03-27 Oryzon Genomics, S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
EP2504315A1 (en) 2009-11-23 2012-10-03 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
BR112012013854A2 (pt) 2009-12-11 2019-09-24 Shionogi & Co derivados de oxazina.
CA2788363A1 (en) * 2010-01-19 2011-07-28 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
WO2011106105A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
WO2011106573A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae
ES2607081T3 (es) 2010-04-19 2017-03-29 Oryzon Genomics, S.A. Inhibidores de desmetilasa específica de lisina-1 y su uso
US8198300B2 (en) 2010-04-29 2012-06-12 Universidad De Chile Method for preventing tau protein aggregation and treating Alzheimer's disease with a quinoline derivative compound
TWI537263B (zh) 2010-06-09 2016-06-11 健生藥品公司 使用作為β-分泌酶抑制劑之5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基-胺衍生物
SG186408A1 (en) * 2010-06-28 2013-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv 3-amino-5, 6-dihydro-1h-pyrazin-2-one derivatives useful for the treatment of alzheimer's disease and other forms of dementia
US9006449B2 (en) 2010-07-29 2015-04-14 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors
HUE037937T2 (hu) 2010-07-29 2021-11-29 Oryzon Genomics Sa Arilciklopropilamin-alapú LSD1-demetiláz inhibitorok és gyógyászati alkalmazásuk
US9061966B2 (en) 2010-10-08 2015-06-23 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
US8927721B2 (en) 2010-10-29 2015-01-06 Shionogi & Co., Ltd. Naphthyridine derivative
JP5766198B2 (ja) 2010-10-29 2015-08-19 塩野義製薬株式会社 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
KR101866987B1 (ko) 2010-12-22 2018-07-19 얀센 파마슈티카 엔.브이. 베타-세크레타아제(BACE) 저해제로 유용한 5,6-디하이드로-이미다조[1,2-a]피라진-8-일-아민 유도체
WO2012107498A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
PL2681219T3 (pl) 2011-03-01 2016-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodne 6,7-dihydropirazolo[1,5-a]pirazyn-4-yloaminowe jako inhibitory beta-sekretazy (BACE)
WO2012120023A1 (en) 2011-03-09 2012-09-13 Janssen Pharmaceutica Nv 3,4-DIHYDRO-PYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1-YLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF BETA-SECRETASE (BACE)
US8883779B2 (en) 2011-04-26 2014-11-11 Shinogi & Co., Ltd. Oxazine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting BACE1 containing them
PE20141692A1 (es) 2011-10-20 2014-11-08 Oryzon Genomics Sa Compuestos de (hetero) aril ciclopropilamina como inhibidores de lsd1
EP2768805B1 (en) 2011-10-20 2020-03-25 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
GB201212871D0 (en) 2012-07-20 2012-09-05 Eisai Ltd Novel compounds
WO2014065434A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having bace1 inhibitory activity
ES2697684T3 (es) 2013-06-12 2019-01-25 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 4-amino-6-fenil-5,6-dihidroimidazo[1,5 a]pirazina como inhibidores de beta-secretasa (BACE)
EP3008065B1 (en) 2013-06-12 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica NV 4-amino-6-phenyl-6,7-dihydro[1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazine derivatives as inhibitors of beta-secretase (bace)
US9834559B2 (en) 2013-06-12 2017-12-05 Janssen Pharmaceutica Nv 4-Amino-6-phenyl-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-3(2H)-one derivatives as inhibitors of beta-secretase (BACE)
CN107108582B (zh) 2014-12-18 2019-10-18 詹森药业有限公司 β-分泌酶的2,3,4,5-四氢吡啶-6-胺化合物抑制剂
CA3069524A1 (en) 2017-07-14 2019-01-17 Innate Tumor Immunity, Inc. Nlrp3 modulators

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2300531C2 (ru) * 2001-09-28 2007-06-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Хинолиновые производные в качестве антагонистов нейропептида y

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3138595A (en) * 1962-12-03 1964-06-23 American Home Prod Nu-(cycloalkyl)-pteridinecarboxamides
US4001237A (en) * 1976-02-18 1977-01-04 Bristol-Myers Company Oxazole, isoxazole, thiazole and isothiazole amides
NZ197420A (en) * 1980-07-01 1984-04-27 Ici Australia Ltd -(quinazolin-(2-or 4-)(oxy,ylthio or amino)phen(oxy or ylthio)alkanoic acid derivatives
US5684153A (en) * 1984-08-16 1997-11-04 Beecham Group Plc Process for the preparation of purine derivatives
US4761416A (en) * 1986-07-25 1988-08-02 Syntex (U.S.A.) Inc. N-N-disubstituted-ω-[2-amino-3-(carbonylmethyl)-3, 4-dihydroquinazolinyl]oxyalkylamides and related compounds
US4739056A (en) * 1986-11-26 1988-04-19 Syntex (U.S.A.) Inc. N-N-disubstituted-omega-(2-amino-3-(carbonylmethyl)-3,4-dihydroquinazolinyl)oxy-alkylamides and related compounds
JPH0730046B2 (ja) 1987-02-10 1995-04-05 第一製薬株式会社 キナゾリン酢酸誘導体
CA2002864C (en) 1988-11-29 1999-11-16 Eddy J. E. Freyne (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
NZ234186A (en) 1989-07-07 1991-10-25 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo quinazolin-one derivatives and pharmaceutical compositions
JP2726950B2 (ja) 1990-04-27 1998-03-11 富士写真フイルム株式会社 カラー画像形成方法
JPH06507782A (ja) * 1990-06-15 1994-09-08 サイオス ノバ インコーポレイテッド アルツハイマー病のアミロイド形成開症状を示すヒト以外の組換え哺乳動物
ES2236682T5 (es) * 1991-01-21 2011-03-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Ensayo y modelo para la enfermedad de alzheimer.
US5672805A (en) * 1991-07-18 1997-09-30 The Regents Of The University Of California Transgenic mice expressing the neurotoxic C-terminus of β-amyloid precursor protein
AU2765992A (en) * 1991-10-03 1993-05-03 Indiana University Foundation Method for screening for alzheimer's disease
WO1993014200A1 (en) * 1992-01-07 1993-07-22 Tsi Corporation Transgenic animal models for alzheimer's disease
SE511886C2 (sv) * 1992-01-31 1999-12-13 Svedala Arbra Ab Sätt att styra en gyratorisk kross
US5604102A (en) * 1992-04-15 1997-02-18 Athena Neurosciences, Inc. Methods of screening for β-amyloid peptide production inhibitors
US5958883A (en) * 1992-09-23 1999-09-28 Board Of Regents Of The University Of Washington Office Of Technology Animal models of human amyloidoses
PT730643E (pt) * 1993-10-27 2001-06-29 Lilly Co Eli Animais transgenicos portadores do alelo de app com mutacao sueca
JPH07132033A (ja) * 1993-11-12 1995-05-23 Hoechst Japan Ltd アルツハイマー病モデルトランスジェニック動物
US5877399A (en) * 1994-01-27 1999-03-02 Johns Hopkins University Transgenic mice expressing APP-Swedish mutation develop progressive neurologic disease
CA2198451A1 (en) * 1994-09-01 1996-03-07 Gurparkash Singh Transgenic animal expressing a familial form of human amyloid precursor protein
US6071903A (en) * 1998-01-27 2000-06-06 American Cyanamid Company 2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodiazepine-3-hydroxyamic acids
ES2208261T3 (es) * 1999-01-22 2004-06-16 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derivados de quinolina y derivados de quinazolina.
JP2003514901A (ja) 1999-11-22 2003-04-22 ワーナー−ランバート・カンパニー キナゾリン類およびシクリン依存性キナーゼ酵素を阻害するためのその使用
ATE296809T1 (de) 1999-11-23 2005-06-15 Smithkline Beecham Corp 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p38-kinase-inhibitoren
US20040087548A1 (en) * 2001-02-27 2004-05-06 Salvati Mark E. Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
CA2450167A1 (en) 2001-06-12 2002-12-19 Elan Pharmaceuticals, Inc. Macrocycles useful in the treatment of alzheimer's disease
AU2003223970B2 (en) * 2002-03-22 2008-03-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzylimidazolyl substituted 2-quinoline and quinazoline derivatives for use as farnesyl transferase inhibitors
AU2003303141A1 (en) 2002-04-30 2004-07-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Hydroxypropyl amides for the treatment of alzheimer's disease
DE10301105B4 (de) 2003-01-09 2005-11-24 Chemisch-Pharmazeutisches Labor, Rolf Sachse Gmbh Verwendung von 2-Amino-2H-chinazolin-Derivaten zur Behandlung von myeloproliferativen Erkrankungen, Bluthochdruck und Bronchodilation
BR0314071A (pt) 2002-09-06 2005-07-05 Pharmacia & Upjohn Co Llc Derivados de pró-droga de 1,3-diamino-2-hidroxipropano
EP1407774A1 (en) 2002-09-10 2004-04-14 LION Bioscience AG 2-Amino-4-quinazolinones as LXR nuclear receptor binding compounds
GB0325830D0 (en) 2003-11-05 2003-12-10 Novartis Ag Organic compounds
CN101035770B (zh) 2004-08-06 2011-02-23 詹森药业有限公司 可用作β-分泌酶(BACE)抑制剂的2-氨基-喹唑啉衍生物
US8383637B2 (en) * 2004-08-06 2013-02-26 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
US8426429B2 (en) * 2004-08-06 2013-04-23 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
US8436006B2 (en) 2004-08-06 2013-05-07 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
JP4898677B2 (ja) 2004-08-06 2012-03-21 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ β−セクレターゼ(BACE)のインヒビターとして有用な2−アミノ−キナゾリン誘導体
US20060074105A1 (en) * 2004-09-20 2006-04-06 Serenex, Inc. Substituted quinoline and quinazoline inhibitors of quinone reductase 2
US8338614B2 (en) 2005-01-19 2012-12-25 Merck, Sharp & Dohme Corp. Tertiary carbinamines having substituted heterocycles which are active as β-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
ATE502036T1 (de) 2005-10-25 2011-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Als inhibitoren von beta-sekretase (bace) geeignete 2-amino-3,4-dihydropyridoä3,4- düpyrimidinderivate
US7868022B2 (en) * 2006-02-06 2011-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
WO2007092839A2 (en) * 2006-02-06 2007-08-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Macrocycle derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace)
WO2007092846A2 (en) * 2006-02-06 2007-08-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-AMINO-3,4-DIHYDRO-QUINOLINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF β-SECRETASE (BACE)
CN101970429B (zh) * 2008-01-29 2013-05-29 詹森药业有限公司 可用作β-分泌酶(BACE)抑制剂的2-氨基喹啉衍生物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2300531C2 (ru) * 2001-09-28 2007-06-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Хинолиновые производные в качестве антагонистов нейропептида y

Also Published As

Publication number Publication date
US8076358B2 (en) 2011-12-13
WO2009097278A1 (en) 2009-08-06
KR20100107045A (ko) 2010-10-04
CN101925578B (zh) 2012-11-28
AU2009209295A1 (en) 2009-08-06
JP2011510989A (ja) 2011-04-07
RU2010136048A (ru) 2012-03-10
ES2400173T3 (es) 2013-04-08
MX2010008202A (es) 2010-12-06
CA2713998A1 (en) 2009-08-06
US20090227627A1 (en) 2009-09-10
CN101925578A (zh) 2010-12-22
NZ586831A (en) 2012-02-24
IL207099A0 (en) 2010-12-30
EP2238111B1 (en) 2013-01-16
BRPI0906625A2 (pt) 2015-07-14
EP2238111A1 (en) 2010-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2497821C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 6-ЗАМЕЩЕННОГО-ТИО (ИЛИ -ОКСО-)-2-АМИНО-ХИНОЛИНА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ β-СЕКРЕТАЗЫ (BACE)
AU2009209147B2 (en) 2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (BACE)
US7868022B2 (en) 2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
US7776882B2 (en) 2-amino-3,4-dihydro-quinoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
EP1966198B1 (en) 2-amino-3,4-dihydro-pyrido[3,4-d]pyrimidine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace)
ES2542021T3 (es) Derivados amida del ácido piperidina- y piperazina-1-carboxílico y compuestos relacionados como moduladores de la amida hidrolasa de ácidos grasos (faah) para el tratamiento de la ansiedad, el dolor y otras afecciones
JPH061788A (ja) 新規なアザインドール、その製造方法及びそれらを含む医薬品
US7932261B2 (en) Macrocycle derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
JPWO2006046575A1 (ja) シンナミド化合物の非晶質体
WO1994019320A1 (en) Aromatic compounds, compositions containing them and their use in therapy
JP6229717B2 (ja) ガンマセクレターゼモジュレーターとしての縮合トリアゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20140128