FI76331C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade 4-aminometylenkromaner och kromener. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade 4-aminometylenkromaner och kromener. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76331C FI76331C FI834872A FI834872A FI76331C FI 76331 C FI76331 C FI 76331C FI 834872 A FI834872 A FI 834872A FI 834872 A FI834872 A FI 834872A FI 76331 C FI76331 C FI 76331C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- preparation
- aminomethyl
- mmhg
- boiling point
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 117
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 79
- -1 ethylene chromanes Chemical class 0.000 title claims description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical compound N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RUHDMIRVAFTNRL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-4-carbaldehyde Chemical class C1=CC=C2C(C=O)CCOC2=C1 RUHDMIRVAFTNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- BMMOEZJGDLKHAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrochromen-4-ylidenemethanamine Chemical class C1=CC=C2C(=CN)CCOC2=C1 BMMOEZJGDLKHAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008371 chromenes Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 claims 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 87
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 47
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 47
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 11
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 3
- WRQGQTBQEWMFLP-UHFFFAOYSA-N 2h-chromen-4-ylmethanamine Chemical class C1=CC=C2C(CN)=CCOC2=C1 WRQGQTBQEWMFLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 3
- XGFJPMBRXFFNAH-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-4-ylmethanamine Chemical class C1=CC=C2C(CN)CCOC2=C1 XGFJPMBRXFFNAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- XSAABWKOIOJUDU-UHFFFAOYSA-N (7-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)methanamine Chemical compound NCC1CC(C)(C)OC2=CC(OC)=CC=C21 XSAABWKOIOJUDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMYZWICEDUEWIM-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)propan-2-one Chemical compound COC1=CC=C(CC(C)=O)C=C1OC UMYZWICEDUEWIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFWKNGZODAOLEO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-Methoxyphenyl)-2-propanone Chemical compound COC1=CC=C(CC(C)=O)C=C1 WFWKNGZODAOLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWJFKQLDRJLDNR-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2OC(C)(C)CC(C=O)C2=C1 DWJFKQLDRJLDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000000463 2H-chromenes Chemical class 0.000 description 2
- PIGDIAQNJLGVNC-UHFFFAOYSA-N 2h-chromene-4-carbonitrile Chemical class C1=CC=C2C(C#N)=CCOC2=C1 PIGDIAQNJLGVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- BSRHATGBRQMDRF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(CN)CCC2=C1 BSRHATGBRQMDRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanal Chemical compound O=CCCC1=CC=CC=C1 YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJIMCZDPGHYLKP-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-2,3-dihydrochromen-4-ol Chemical class C1=CC=C2C(CN)(O)CCOC2=C1 LJIMCZDPGHYLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1 LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFOBBBVFRVZTLN-UHFFFAOYSA-N 4-trimethylsilyloxy-2,3-dihydrochromene-4-carbonitrile Chemical class C1=CC=C2C(O[Si](C)(C)C)(C#N)CCOC2=C1 KFOBBBVFRVZTLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100483630 Arabidopsis thaliana UCH3 gene Proteins 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150024701 PPH3 gene Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- AKGGYBADQZYZPD-UHFFFAOYSA-N benzylacetone Chemical compound CC(=O)CCC1=CC=CC=C1 AKGGYBADQZYZPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound Br[CH2] AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 2
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- IRRAFVVDAMRVGP-UHFFFAOYSA-N (2,2,6-trimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)methanamine Chemical compound O1C(C)(C)CC(CN)C2=CC(C)=CC=C21 IRRAFVVDAMRVGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHOIIZBVPNGFJW-UHFFFAOYSA-N (2,2-diethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)methanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(CC)(CC)CC(CN)C2=C1 YHOIIZBVPNGFJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACXXBNISGUXOTM-UHFFFAOYSA-N (2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-3-yl)methanamine Chemical compound NCC1C(OC2=CC=CC=C2C1)(C)C ACXXBNISGUXOTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTWFXNJRCRIXES-UHFFFAOYSA-N (2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)methanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(C)(C)CC(CN)C2=C1 BTWFXNJRCRIXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCFFCAUZZMGQJN-UHFFFAOYSA-N (2-cyclohexyl-2h-chromen-4-yl)methanamine Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(CN)=CC1C1CCCCC1 GCFFCAUZZMGQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPHZGZOLOXIUCK-UHFFFAOYSA-N (2-cyclohexyl-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl)methanamine Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(CN)CC1C1CCCCC1 YPHZGZOLOXIUCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBJXOVKTXXFHEB-UHFFFAOYSA-N (2-hexyl-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl)methanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(CCCCCC)CC(CN)C2=C1 ZBJXOVKTXXFHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCFMLZHFRHCAJC-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-2h-chromen-4-yl)methanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CN)=CC(C)OC2=C1 SCFMLZHFRHCAJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVYZAVFGTQYXHX-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl)methanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(C)CC(CN)C2=C1 RVYZAVFGTQYXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCMBSGMPDRGOBS-UHFFFAOYSA-N (2-propan-2-yl-2h-chromen-4-yl)methanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CN)=CC(C(C)C)OC2=C1 GCMBSGMPDRGOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYZLBBSKLSJGSM-UHFFFAOYSA-N (2-propan-2-yl-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl)methanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(C(C)C)CC(CN)C2=C1 LYZLBBSKLSJGSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXFOWOFGTJLIGZ-UHFFFAOYSA-N (2-propyl-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl)methanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(CCC)CC(CN)C2=C1 VXFOWOFGTJLIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIXAYNMKFFQEFU-UHFFFAOYSA-N (4-Methylphenyl)acetaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(CC=O)C=C1 CIXAYNMKFFQEFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVAVRMCGIDQFGB-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)methanamine Chemical compound ClC1=CC=C2OC(CN)CCC2=C1 MVAVRMCGIDQFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGRMITBWUVWUEB-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanyl-3-methylbenzene Chemical group CC1=CC=CC([O])=C1 UGRMITBWUVWUEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAGYRUODPYNPGM-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)pentan-3-amine Chemical compound CCC(N)CCC1=CC=C2OCOC2=C1 BAGYRUODPYNPGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNCWKECHSBDMPF-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)piperazine Chemical compound C1=C2OCOC2=CC=C1N1CCNCC1 QNCWKECHSBDMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUIMBVCRNZHCRQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dimethylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1N1CCNCC1 RUIMBVCRNZHCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFVVJOORUPOLJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dimethylphenoxy)propan-2-one Chemical compound CC(=O)COC1=CC(C)=CC=C1C FUFVVJOORUPOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRIFWVMRUFKWLM-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dimethylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC=C(C)C(N2CCNCC2)=C1 YRIFWVMRUFKWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWZDJIUQHUGFRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 PWZDJIUQHUGFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBQIUSDQWOLCNY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxyphenyl)piperazine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 FBQIUSDQWOLCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJULELIONYLITF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-propan-2-yloxyphenyl)piperazine Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 QJULELIONYLITF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJFOXHYTIIFQAC-UHFFFAOYSA-N 1-(2h-chromen-4-ylmethyl)-4-phenylpiperazine Chemical compound C=1COC2=CC=CC=C2C=1CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 LJFOXHYTIIFQAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJGOOCTVMHMAQB-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenoxy)propan-2-one Chemical compound CC(=O)COC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 OJGOOCTVMHMAQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXFJLKKZSWWVRX-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)piperazine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 PXFJLKKZSWWVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJUAASWQUWIMHM-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 AJUAASWQUWIMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIJALJFDGDFUSE-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenoxy)propan-2-one Chemical compound COC1=CC=C(OCC(C)=O)C=C1OC SIJALJFDGDFUSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYJCQRIUCCQSKC-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)piperazine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1N1CCNCC1 XYJCQRIUCCQSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLNVAVCCYTHCQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)piperazine Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1N1CCNCC1 SFLNVAVCCYTHCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZIBVWUXWNYTNL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 PZIBVWUXWNYTNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBQMAPSJLHRQPE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1CCNCC1 IBQMAPSJLHRQPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFBZHQBJMFLYJF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenoxy)propan-2-one Chemical compound CC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 DFBZHQBJMFLYJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEJRYKSUUFKMBC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 WEJRYKSUUFKMBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRUVZSXCXPWZAC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-cyclohexylphenyl)piperazine Chemical compound C1CCCCC1C1=CC=C(N2CCNCC2)C=C1 CRUVZSXCXPWZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVXPKANJKOHDKJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenoxy)propan-2-one Chemical compound COC1=CC=C(OCC(C)=O)C=C1 IVXPKANJKOHDKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONEYFZXGNFNRJH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1CCNCC1 ONEYFZXGNFNRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOXKUHSBIXPZBJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=C(C)C=C1 NOXKUHSBIXPZBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMEHPDNBUYEJGP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-propan-2-ylphenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1N1CCNCC1 DMEHPDNBUYEJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORDMNUOREWSOKN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-tert-butylphenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1N1CCNCC1 ORDMNUOREWSOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOVLQDJRXJFKHO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine Chemical compound C1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC(N2CCNCC2)=C1 SOVLQDJRXJFKHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOPWDBMQHJBDIP-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4-chlorophenyl)-2-methylpropane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)(N)CNC1=CC=C(Cl)C=C1 HOPWDBMQHJBDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYNFWCYOVOCTN-UHFFFAOYSA-N 1-n-phenylbutane-1,2-diamine Chemical compound CCC(N)CNC1=CC=CC=C1 SCYNFWCYOVOCTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNQLRGJXXXBNMK-UHFFFAOYSA-N 1-n-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound CC(N)CNC1=CC=CC=C1 RNQLRGJXXXBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- QWAVNXZAQASOML-UHFFFAOYSA-N 1-phenoxypropan-2-one Chemical compound CC(=O)COC1=CC=CC=C1 QWAVNXZAQASOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQFIFFDSKDEASG-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-4-[(2,2,7-trimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)methyl]piperazine Chemical compound C1C(C)(C)OC2=CC(C)=CC=C2C1CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 YQFIFFDSKDEASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpropan-2-amine Chemical compound CC(N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKHJTPAYWYCBP-UHFFFAOYSA-N 2,2,3-trimethyl-3,4-dihydrochromene Chemical compound C1=CC=C2OC(C)(C)C(C)CC2=C1 LIKHJTPAYWYCBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBBMAXDAWPFINF-UHFFFAOYSA-N 2,2,6-trimethyl-3,4-dihydrochromene-4-carbaldehyde Chemical compound O1C(C)(C)CC(C=O)C2=CC(C)=CC=C21 RBBMAXDAWPFINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URJRRHZIOCZLOM-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethyl-3,4-dihydrochromene-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2OC(CC)(CC)CC(C=O)C2=C1 URJRRHZIOCZLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRMZTAWQQFJQHL-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)acetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=C2OCOC2=C1 RRMZTAWQQFJQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZRBKJYISTLQO-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)propanal Chemical compound O=CC(C)C1=CC=C2OCOC2=C1 BDZRBKJYISTLQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGTVBJZOECKGMQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenoxy)acetaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(OCC=O)C(Cl)=C1 LGTVBJZOECKGMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQGZTRKXOUWMAC-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethylphenyl)ethanamine Chemical compound CC1=CC=C(CCN)C(C)=C1 VQGZTRKXOUWMAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTLKDYQFUMXRNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)acetaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CC=O NTLKDYQFUMXRNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZBOMSOHMOVUES-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1Cl RZBOMSOHMOVUES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYYFYBRJZLWTNN-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenoxy)acetaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(OCC=O)C=C1Cl OYYFYBRJZLWTNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGCIXTSHNCIYBP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)acetaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(CC=O)C=C1Cl IGCIXTSHNCIYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQPUAVYKVIHUJP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 MQPUAVYKVIHUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWFFKJBIFLZGHG-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenoxy)acetaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(OCC=O)C=C1OC HWFFKJBIFLZGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIVVYJWUHXMGSK-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(CC=O)C=C1OC RIVVYJWUHXMGSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRARQHPQZWUMFW-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)propan-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(C(C)CN)C=C1OC RRARQHPQZWUMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVZFJMRKLIEUPS-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethylphenoxy)acetaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(OCC=O)C=C1C RVZFJMRKLIEUPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNBOFJGDTDMTEX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)acetaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(CC=O)=C1 CNBOFJGDTDMTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSGMQUQZQZSKC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-ethoxyphenoxy)ethanamine Chemical compound CCOC1=CC=CC(OCCN)=C1 KZSGMQUQZQZSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAAKRJFFUVWYAE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylphenyl)propan-1-amine Chemical compound NCC(C)C1=CC=CC(C)=C1 HAAKRJFFUVWYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSDNWOUCHKCGBM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)acetaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(OCC=O)C=C1 JSDNWOUCHKCGBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSHXAAXEJWSEND-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)ethanamine Chemical compound NCCOC1=CC=C(Cl)C=C1 KSHXAAXEJWSEND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCSUCPDSYSXLEX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=C(Cl)C=C1 VCSUCPDSYSXLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWSNYBOKRSGWAN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)acetaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(CC=O)C=C1 MWSNYBOKRSGWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRXFXCKTIGELTI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C(Cl)C=C1 SRXFXCKTIGELTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLACJAGRDZAFJF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)propan-1-amine Chemical compound NCC(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 FLACJAGRDZAFJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMIGRSVUBPFSI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenoxy)propan-1-amine Chemical compound NCC(C)OC1=CC=C(F)C=C1 BKMIGRSVUBPFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUMIGPPRWNRSMW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenoxy)acetaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(OCC=O)C=C1 CUMIGPPRWNRSMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXRCDWIZAGWUBL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenoxy)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(OCCN)C=C1 YXRCDWIZAGWUBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRJHHZOBJGDIHT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenoxy)ethanamine Chemical compound CC1=CC=C(OCCN)C=C1 WRJHHZOBJGDIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFUQWWQRHXIOPM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-propan-2-yloxyphenoxy)ethanamine Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(OCCN)C=C1 FFUQWWQRHXIOPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMADTOCMHRNTRG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-tert-butylphenoxy)ethanamine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(OCCN)C=C1 PMADTOCMHRNTRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHBDXABUZZWKLT-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-ol Chemical compound NCC1OC2=CC=C(C=C2CC1)O XHBDXABUZZWKLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSFHDMPNKOZPHH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]ethanamine Chemical compound NCCOC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RSFHDMPNKOZPHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLAVZZXPYSYLTD-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-2H-chromene Chemical compound C1(CCCCC1)C1OC2=C(C=C1)C=CC=C2 ZLAVZZXPYSYLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REOBSRCLHZWCKQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1CCCCC1C1OC2=CC=CC=C2CC1 REOBSRCLHZWCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIWPYYYHHMFZNF-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-3,4-dihydro-2h-chromene-4-carbaldehyde Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(C=O)CC1C1CCCCC1 DIWPYYYHHMFZNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQHLVVJKVNCGHU-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-phenylbutan-1-amine Chemical compound CCC(CC)(CN)C1=CC=CC=C1 NQHLVVJKVNCGHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USJDBHBOSOKUEY-UHFFFAOYSA-N 2-hexyl-2-methylchromen-4-amine Chemical compound NC1=CC(OC2=CC=CC=C12)(CCCCCC)C USJDBHBOSOKUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGXOHGWYYASPIV-UHFFFAOYSA-N 2-hexyl-3,4-dihydro-2h-chromene-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2OC(CCCCCC)CC(C=O)C2=C1 XGXOHGWYYASPIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFZRHHVRKNPTOQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-n-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)(N)CNC1=CC=CC=C1 DFZRHHVRKNPTOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWSGTPMVOJFVIF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenylpropan-1-amine Chemical compound NCC(C)(C)C1=CC=CC=C1 CWSGTPMVOJFVIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGMXBZBYOMKBPT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-propyl-3,4-dihydrochromene Chemical compound C1=CC=C2OC(CCC)(C)CCC2=C1 XGMXBZBYOMKBPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXRHFIXNAVXMQI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-propyl-3,4-dihydrochromene-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2OC(CCC)(C)CC(C=O)C2=C1 NXRHFIXNAVXMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODDZAQRLXVRLDV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3,4-dihydro-2h-chromene-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2OC(C)CC(C=O)C2=C1 ODDZAQRLXVRLDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWPOAITWSQODLI-UHFFFAOYSA-N 2-n-(4-methoxyphenyl)-2-methylpropane-1,2-diamine Chemical compound COC1=CC=C(NC(C)(C)CN)C=C1 LWPOAITWSQODLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSJUEOBKMVRRRU-UHFFFAOYSA-N 2-n-phenylbutane-1,2-diamine Chemical compound CCC(CN)NC1=CC=CC=C1 FSJUEOBKMVRRRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNZJSNWTEPRULC-UHFFFAOYSA-N 2-n-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound NCC(C)NC1=CC=CC=C1 CNZJSNWTEPRULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBYXAWBGJRPRG-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylethanamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CCN)=CC=C21 ZOBYXAWBGJRPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFFILAFLGDUMBF-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetaldehyde Chemical compound O=CCOC1=CC=CC=C1 XFFILAFLGDUMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYJYUOUNEDFGGO-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybutan-1-amine Chemical compound CCC(CN)OC1=CC=CC=C1 SYJYUOUNEDFGGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLAIXAZMVDRGA-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanamine Chemical compound NCCOC1=CC=CC=C1 IMLAIXAZMVDRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNJTUEVZVOKDSC-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yl-3,4-dihydro-2h-chromene-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2OC(C(C)C)CC(C=O)C2=C1 WNJTUEVZVOKDSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSBDHOPHGAJHIT-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-3,4-dihydro-2h-chromene-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2OC(CCC)CC(C=O)C2=C1 RSBDHOPHGAJHIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIYKRJLTYKUWAM-UHFFFAOYSA-N 3,4-methylenedioxyphenylpropan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=C2OCOC2=C1 XIYKRJLTYKUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLJLCLGOWKOKJF-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propan-1-amine Chemical compound NCCCC1=CC=C2OCOC2=C1 CLJLCLGOWKOKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYWTSIBCDFXGE-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)propanal Chemical compound COC1=CC=C(CCC=O)C=C1OC PAYWTSIBCDFXGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVLNDSYSQLMPRC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)propan-1-amine Chemical compound NCCCC1=CC=C(Cl)C=C1 RVLNDSYSQLMPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUZDQSUVPDNSSJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)propan-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(CCCN)C=C1 NUZDQSUVPDNSSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUWCDHQYCLUEDS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)propan-1-amine Chemical compound CC1=CC=C(CCCN)C=C1 NUWCDHQYCLUEDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQRZZKAHRWPIFX-INIZCTEOSA-N 3-amino-5-phenylpentane Chemical compound C([C@H](N)CCS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WQRZZKAHRWPIFX-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- ZZUKQFJVCKOYSB-UHFFFAOYSA-N 3-benzylpentan-3-amine Chemical compound CCC(N)(CC)CC1=CC=CC=C1 ZZUKQFJVCKOYSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUERDLPJJJMIEU-UHFFFAOYSA-N 3-methylphenethylamine Chemical compound CC1=CC=CC(CCN)=C1 GUERDLPJJJMIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXVQSHRBALIFBC-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxypropan-1-amine Chemical compound NCCCOC1=CC=CC=C1 DXVQSHRBALIFBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical compound NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWUIKWNECJUNDA-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-benzodioxol-5-yl)butan-2-amine Chemical compound CC(N)CCC1=CC=C2OCOC2=C1 LWUIKWNECJUNDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INPFJUMFHBXSOT-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyphenyl)butan-2-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCC(C)N INPFJUMFHBXSOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZJLGGWGVLADDN-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-Methylenedioxyphenyl)-2-butanone Chemical compound CC(=O)CCC1=CC=C2OCOC2=C1 TZJLGGWGVLADDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQZDJBWWLXAEBY-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)butan-2-amine Chemical compound CC(N)CCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 IQZDJBWWLXAEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKVCAXLHDBMIPO-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)butan-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(CCC(C)N)C=C1OC GKVCAXLHDBMIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVTJUTXCUYSHAZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)butan-2-one Chemical compound COC1=CC=C(CCC(C)=O)C=C1OC RVTJUTXCUYSHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZECXEYLEYCQJH-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)butan-2-amine Chemical compound COC1=CC=CC(CCC(C)N)=C1 KZECXEYLEYCQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCBSXBYCASFXTM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-Methoxyphenyl)-2-butanone Chemical compound COC1=CC=C(CCC(C)=O)C=C1 PCBSXBYCASFXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYNLOGUCRBHVEG-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)butan-2-amine Chemical compound CC(N)CCC1=CC=C(Cl)C=C1 FYNLOGUCRBHVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHWRHEOCEWDYPJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)butan-2-one Chemical compound CC(=O)CCC1=CC=C(Cl)C=C1 NHWRHEOCEWDYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOXFPJGJBFBIRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylphenyl)butan-2-amine Chemical compound CC(N)CCC1=CC=C(C)C=C1 IOXFPJGJBFBIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSRNLBCKSDBTAO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-propan-2-ylphenyl)butan-2-amine Chemical compound CC(N)CCC1=CC=C(C(C)C)C=C1 XSRNLBCKSDBTAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLUTRGSXBHNAQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-propoxyphenyl)butan-2-amine Chemical compound CCCOC1=CC=C(CCC(C)N)C=C1 AHLUTRGSXBHNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTLELPOCKXEDQ-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2,2-dimethylchromene Chemical compound C1=CC=C2C(CBr)=CC(C)(C)OC2=C1 TVTLELPOCKXEDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGEOUCLBMJSVLS-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2-hexyl-2h-chromene Chemical compound C1=CC=C2C(CBr)=CC(CCCCCC)OC2=C1 IGEOUCLBMJSVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCHDFCVRBMVOGA-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2-methyl-2h-chromene Chemical compound C1=CC=C2C(CBr)=CC(C)OC2=C1 GCHDFCVRBMVOGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMCKISFZOMXUOH-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2-propan-2-yl-2h-chromene Chemical compound C1=CC=C2C(CBr)=CC(C(C)C)OC2=C1 HMCKISFZOMXUOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHDPGYYRULUYHQ-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-methyl-2-propylchromene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC(CCC)(C)OC2=C1 SHDPGYYRULUYHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXZOITQTCSHLSH-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2h-chromene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CCOC2=C1 BXZOITQTCSHLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 4-Chromanone Chemical class C1=CC=C2C(=O)CCOC2=C1 MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIKDXDCISOHOLL-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]butan-2-amine Chemical compound CC(N)CCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 VIKDXDCISOHOLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWQOPLJHSOZSAT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]butan-2-one Chemical compound CC(=O)CCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 YWQOPLJHSOZSAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- KTFBBRWUJNKOLY-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2h-chromene Chemical class C1=CC=C2C(C)=CCOC2=C1 KTFBBRWUJNKOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WECUIGDEWBNQJJ-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutan-2-amine Chemical compound CC(N)CCC1=CC=CC=C1 WECUIGDEWBNQJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKALBBIHLVNCGO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-4-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C2OC(C)(C)CC(C=O)C2=C1 SKALBBIHLVNCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- UHZGJOXCJNDNDU-UHFFFAOYSA-N C1=CC2CCCOC2=C2C=CC=C21 Chemical compound C1=CC2CCCOC2=C2C=CC=C21 UHZGJOXCJNDNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFUABJKMJSLZLM-UHFFFAOYSA-N CC1C(OC2=CC=CC=C2C1)(C(C)C)C Chemical compound CC1C(OC2=CC=CC=C2C1)(C(C)C)C JFUABJKMJSLZLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZIOUEVAZBZQXDU-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC1Cl)N1CCN(CC1)CC1(OC2=CC=CC=C2CC1)CCCCCC Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1Cl)N1CCN(CC1)CC1(OC2=CC=CC=C2CC1)CCCCCC ZIOUEVAZBZQXDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000760663 Hololena curta Mu-agatoxin-Hc1a Proteins 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- JCMWSVNNSPUNER-UHFFFAOYSA-N N,O-dimethyltyramine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C=C1 JCMWSVNNSPUNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCICLNKTQLLUJN-UHFFFAOYSA-N NCC1OC2=C(C=C(C=C2CC1)Cl)Cl Chemical compound NCC1OC2=C(C=C(C=C2CC1)Cl)Cl MCICLNKTQLLUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWVUQQUISVTKFA-UHFFFAOYSA-N NCCNCC1C(OC2=CC=CC=C2C1)(C)C Chemical compound NCCNCC1C(OC2=CC=CC=C2C1)(C)C CWVUQQUISVTKFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021604 Rhodium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000006734 Wohl-Ziegler bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical compound FCF RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 244000243234 giant cane Species 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000007037 hydroformylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N methane;hydrate Chemical compound C.O VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- RRIRDPSOCUCGBV-UHFFFAOYSA-N methylenedioxyphenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=C2OCOC2=C1 RRIRDPSOCUCGBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- SKSRPFFCDXAYBW-UHFFFAOYSA-N n'-(2-methoxyphenyl)ethane-1,2-diamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1NCCN SKSRPFFCDXAYBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQPNJMXFIQFACK-UHFFFAOYSA-N n'-(3,4-dichlorophenyl)ethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 OQPNJMXFIQFACK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFWHGUZSQPOQRL-UHFFFAOYSA-N n'-(4-chlorophenyl)ethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNC1=CC=C(Cl)C=C1 FFWHGUZSQPOQRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLURBCZIDFAUQE-UHFFFAOYSA-N n'-(4-ethoxyphenyl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CCOC1=CC=C(NCCN)C=C1 FLURBCZIDFAUQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIPLWQINWACIJY-UHFFFAOYSA-N n'-(4-methylphenyl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CC1=CC=C(NCCN)C=C1 UIPLWQINWACIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFWHFEQABFZFGM-UHFFFAOYSA-N n'-(4-propan-2-ylphenyl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)C1=CC=C(NCCN)C=C1 BFWHFEQABFZFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFSWPNWKQFXQNQ-UHFFFAOYSA-N n'-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 DFSWPNWKQFXQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCGMQDJOIHALPF-UHFFFAOYSA-N n'-methyl-n'-phenylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCN(C)C1=CC=CC=C1 GCGMQDJOIHALPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCIDXARMXNJACB-UHFFFAOYSA-N n'-phenylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNC1=CC=CC=C1 OCIDXARMXNJACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVFGRNGNOVCUFS-UHFFFAOYSA-N n-(2-phenoxyethyl)propan-2-amine Chemical compound CC(C)NCCOC1=CC=CC=C1 WVFGRNGNOVCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNPAEWJKFXEUDW-UHFFFAOYSA-N n-(2-phenylethyl)propan-2-amine Chemical compound CC(C)NCCC1=CC=CC=C1 HNPAEWJKFXEUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCWGXNSMGKOBB-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-n'-propan-2-ylethane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)NCCNC1=CC=C(Cl)C=C1 MTCWGXNSMGKOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNKGSVRSHWJVNA-UHFFFAOYSA-N n-[(2,2-dimethyl-7-phenyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)methyl]-2-phenoxyethanamine Chemical compound C12=CC=C(C=3C=CC=CC=3)C=C2OC(C)(C)CC1CNCCOC1=CC=CC=C1 FNKGSVRSHWJVNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOPASECFKWQSNQ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-phenoxyethanamine Chemical compound CCNCCOC1=CC=CC=C1 JOPASECFKWQSNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOHOHPONCSKXSQ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-phenylethanamine Chemical compound CCNCCC1=CC=CC=C1 WOHOHPONCSKXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUXGNVRZDBHNCU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(4-propan-2-ylphenyl)ethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=C(C(C)C)C=C1 PUXGNVRZDBHNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUMBNOITRNRLCS-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-phenoxyethanamine Chemical compound CNCCOC1=CC=CC=C1 GUMBNOITRNRLCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COCFQAQFBIRRKQ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n'-phenylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC1=CC=CC=C1 COCFQAQFBIRRKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N n-methylphenethylamine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=C1 SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- UNEIHNMKASENIG-UHFFFAOYSA-N para-chlorophenylpiperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 UNEIHNMKASENIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRDGZSKYFPGAKP-UHFFFAOYSA-N para-methoxyphenylpiperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCNCC1 MRDGZSKYFPGAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K rhodium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Rh+3] SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVIFVTYDZMXWGX-UHFFFAOYSA-N sodium metaborate Chemical compound [Na+].[O-]B=O NVIFVTYDZMXWGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001680 trimethoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- AAPLIUHOKVUFCC-UHFFFAOYSA-N trimethylsilanol Chemical compound C[Si](C)(C)O AAPLIUHOKVUFCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- AXORVIZLPOGIRG-UHFFFAOYSA-N β-methylphenethylamine Chemical compound NCC(C)C1=CC=CC=C1 AXORVIZLPOGIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Monitoring And Testing Of Nuclear Reactors (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Description
7 6 3 31
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen 4-aminometyleeni-kromaanien ja -kromeenien valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten 5 terapeuttisesti aktiivisten 4-amino-metyleeni-kromaanien ja -kromeenien sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien hap-poadditiosuolojen valmistamiseksi
Rl2 R
\ /13 j*7R8Rio r3 ch2-n-c-c-x V_y-Ri4 (I) RV7l I R9Ri1r- R- 15 o^~*2 r6 r1 jossa -A- merkitsee yksinkertaista sidosta tai kaksoissidosta, 20 Rj ja R2 , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät vetyä tai alempaa alkyyliä tai sykloheksyyliä tai yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneina, merkitsevät karbosyklistä Cg- tai Cg-rengasta, R3~Rg, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät 25 vetyä, hydroksyyliä, alempaa alkyyliä, alempaa alkoksia, klooria tai fenyyliä, R7-Rll' jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät vetyä tai alempaa alkyyliä, X merkitsee yksinkertaista sidosta, happea, metyleeniä tai 30 ryhmää -NR1?, jossa R37 merkitsee vetyä tai alempaa alkyyliä tai R·^ yhdessä R7:n kanssa muodostaa etyleeni-renkaan sulkevan jäsenen ja R12~R16' jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkitse-35 vät vetyä, halogeenia, sykloheksyyliä, alempaa alkyyliä, alempaa alkoksia tai trifluorimetyyliä, tai R^2 ja R32 tai 2 7 6 3 3 '1
Rj3 ja Ri4 yhdessä muodostavat metyleenidioksi-ryhmän tai -CH=CH-CH=CH-ryhmän.
Esimerkkeinä alempi alkyyliradikaaleista voidaan mainita metyyli, etyylipropyyli, isopropyyli, butyyli, isobu-5 tyyli, tert.-butyyli, heksyyli.
Alempi alkoksi R3_Rg ja R12-R16 on esimerkiksi metok-si, etoksi, n- ja i-propoksi ja n-, i- ja t-butoksi.
Halogeeneina R3-Rg ja R12-R16 uidaan mainita fluori, kloori, bromi ja jodi, fluorin, bromin ja kloorin ollessa 10 ensisijaisia.
Esimerkkeinä suolojen valmistamiseen soveltuvista hapoista voidaan mainita rikkihappo, kloorivetyhappo, orgaaniset karboksyylihapot kuten omenahappo, sitruunahappo, fumaarihappo ja etikkahappo, tai orgaaniset sulfonihapot 15 kuten naftaleeni-1,5-disulfonihappo.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suoloja voidaan saada yksinkertaisin tavallisin suolanmuodostusmeneteImin, esimerkiksi liuottamalla emäs ja lisäämällä happo, ja ne ovat eristettävissä tunnetulla tavalla, esimerkiksi suodat-20 tamalla erilleen, ja puhdistamalla haluttaessa.
Esimerkkeinä uusista kaavan (I) mukaisista yhdisteistä voidaan mainita: 4-/*-fenyylietyyliaminometyylikromaani, 4-P-fenyylietyyliaminometyyli-2,2-dimetyylikromaani, 4-P-f enyylietyyliaminometyyli-2-isopropyylikromaani, 4-f--fenyy-25 lietyyliaminometyyli-2-metyyli-2-propyylikromaani, 4-fl-fe-nyylietyyliaminometyyli-2,2-dietyylikromaani , 4-/?-fenyyli-etyyliaminometyyli-2-spirosyklopentakromaani, 4-/3-fenyyli-etyyliaminometyyli-2-spirosykloheksakromaani, 4-P-fenyyli-etyyliaminometyyli-2-heksyylikromaani, 4-/^-fenyylietyyliami-30 nometyyli-2-sykloheksyylikromaani, 4-^-fenyylietyyliamino-metyyli-2H-kromeeni, 4-/*-fenyylietyyliaminometyyli-2,2-di-metyylikromeeni, 4-/?-fenyylietyyliaminometyyli-2- spirosyklo-pentakromeeni, 4-/?-fenyylietyyliaminometyyli-6-metyyli-2-spirosyklopentakromaani, 4-/*-fenyylietyyliaminometyyli-7-35 metyyli-2,2-dimetyylikromaani , 4-/*-fenyylietyyliaminometyy-li-7-metyyli-2-spirosyklopentakromaani, 4-0-fenyylietyyli- 3 76331 aminometyyli-6-kloori-kromaani, 4-0-fenyylietyyliaminometyy-li-6-kloori-2-spirosyklopentakromaani, 4-0-fenyylietyyli-aminometyyli-6-metoksi-2,2-dimetyylikromaani, 4-0-fenyyli-etyyliaminometyyli-6-metoksi-2-spirosyklopentakromaani, 5 4-0-fenyylietyyliaminometyyli-7-metoksi-2-spirosyklopenta-kromaani , 4-0-fenyylietyyliaminometyyli-7-fenyyli-2-spiro-syklopentakromaani, 4-p-fenyylietyyliaminometyyli-6,8-di-kloori - 2-spirosykloheksakromaani , 4-0-f enyy lietyy liaminome-tyyli-5-hydroksi-2,2-dimetyylikromaani , 4-f3-fenyylietyyli-10 aminometyyli-5-hydroksi-2-spirosyklopentakromaani, 4-0-fe-nyylietyyliaminometyyli-6-hydroksi-2-spirosyklopentakromaa-ni, 4-0-fenyylietyyliaminometyyli-6-metyyli-2-spirosyklo-heksakromeeni , 4-0-fenyylietyyliaminometyyli-7-metyyli-2,2-dimetyylikromeeni, 4-0-fenyylietyyliaminometyyli-6-kloori-15 2,2-dimetyylikromeeni, 4—Λ—fenyylietyyliaminometyyli-6-kloo- ri-2-spirosyklopentakromeeni, 4-0-fenyylietyyliaminometyyli- 6-metoksi-2H-kromeeni, 4-0-fenyylietyyliaminometyyli-6-metoksi-2-spirosyklopentakromeeni, 4-0-fenyylietyyliamino-metyyli-7-metoksi-2,2-dimetyylikromeeni, 4-0-fenyylietyyli-20 aminometyyli-7-metoksi-2-isopropyyli-2H-kromeeni, 4-0-fenyy-lietyyliaminometyyli-7-fenyyli-2-spirosylopentakromeeni, 4-0-fenyylietyyliaminometyyli-6, 8-dikloori-2H-kromeeni, 4-0-fenyylietyyliaminometyyli-5-hydroksi-2-spirosyklopentakromeeni , 4-0-(4-kloorifenyyli)-etyyliaminometyyli-2-spirosyk-25 lopentakromaani, 4-0-(3,4-dikloorifenyyli)-etyyliaminometyy-li-2,2-dimetyylikromaani, 4-0-(3-metyylifenyyli)-etyyliami-nometyyli-2-isopropyylikromaani, 4-0-(4-isopropyylifenyyli)-etyyliaminometyyli-2,2-dietyylikromaani, 4-0-(3-metoksife-nyyli)-etyyliaminometyyli-2-spirosyklopentakromaani, 4-0-30 (4-etoksifenyyli)-etyyliaminometyyli-2-spirosykloheksakro- maani, 4-0-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyyliaminometyyli-kromaa-ni, 4-0-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-etyyliaminometyyli-2,2-dimetyylikromaani, 4-0-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-etyyliami-nometyyli-2-metyyli-2-isopropyyli-kromaani, 4-0-(4-trifluo-35 rimetyylifenyyli)-etyyliaminometyyli-2-spirosyklopentakro-maani, 4-0-(3-kloori-4-trifluorimetyylitenyyli)etyyliamino- 4 76331 metyyli-2-spirosykloheksakromaani, 4-β-(1-naftyyli)-etyyli-aminometyyli-2-spirosykloheksakromaani, 4-/3-(2-naftyyli)-etyyliaminometyyli-2,2-dimetyylikromaani , 4-/3-( 4-kloorife-nyyli)-etyyliaminometyyli-2-spirosykloheksakromeeni, 4-(/?-5 fenyyli-<*-metyylietyyli) -aminometyyli-2-spirosykloheksakro-maani , 4- (/3-fenyyli-<rt,<A-dimetyylietyyli) -aminometyyli-2,2-dimetyylikromaani, 4- (β-fenyyli-P-metyylietyyli) -aminometyy-li-2,2-dietyylikromaani, 4- (0-fenyyli-<X-metyylietyyli) - aminometyyli-2-spirosyklopentakromeeni, 4-i^-fenyylipropyyli-10 aminometyyli-2-spirosyklopentakromaani, 4-i*-fenyylipropyyli-aminometyyli-2,2-dimetyylikromeeni , 4-y*-fenyylipropyyliami-nometyyli-6-metyyli-2,2-dimetyylikromaani, 4-^-(3,4-mety-leenidioksi fenyyli)propyyliaminometyyli-2-spirosyklopenta-kromaani, 4~C£~ (4-kloorifenyyli) -öt-metyylipropyyli7amino-15 metyyli-2-isopropyyli-2H-kromeeni, 4-/i-fenoksietyyliamino-metyyli-2,2-dimetyylikromaani, 4-f-fenoksietyyliaminometyyli- 2-spirosyklopentakromaani, 4-ft-fenoksietyyliaminometyyli-2-spirosykloheksakromaani, 4-/*-fenoksietyy liaminometyyli-2-spirosyklopentakromeeni, 4-/*-fenoksietyyliaminometyyli-6-20 metyyli-2,2-dimetyylikromaani, 4-p-fenoksietyyliaminometyy-li-7-metyyli-2-spirosyklopentakromaani, 4-^-fenoksietyyli-aminometyy li-6-kloori-2-spirosykloheksakromaani, 4-/3-fenok-sietyyliaminometyyli-6-metoksikromaani, 4-^-fenoksietyyli-aminometyyli-6-metoksi-2-fenyylikromaani, 4-P-fenoksietyyli-25 aminometyyli-7-metoksi-2-isopropyylikormaani, 4-P-fenoksi-etyyliaminometyyli-7-fenyyli-2,2-dimetyylikromaani, 4-β-fenoksietyyliaminometyyli-6,8-dikloori-2-spirosykloheksa-kromaani, 4-/*-fenoksietyyliaminometyyli-6,8-dimetyyli-2-heksyylikromaani, 4-/3-fenoksietyyliaminometyyli-5-hydroksi-30 kromaani, 4-j3-fenoksietyyliaminometyyli-6-hydroksi-2-spiro-syklopentakromaani, 4-/?-fenoksietyyliaminometyyli-6-metyyli- 2.2- dimetyylikromeeni, 4-β-(4-kloorifenoksi)-etyyliaminome-tyylikromaani, 4-/3-(3,4-dikloorifenoksi)etyyliaminometyyli- 2.2- dimetyylikromaani, 4-/3- (3-metyylifenoksi) etyyliamino- 35 metyyli-2-metyyli-2-isopropyylikromaani, 4-β-(4-isopropyyli-fenoksi)-etyyliaminometyyli-2,2-dietyylikromaani, 4-0-(4- 5 76331 etoksifenoksi)-etyyliaminometyyli-2-spirosykloheksakromaani, 4-ft-(3,4-dimetoksifenoksi)etyyliaminometyyli-2-spirosyklo-pentakromaani, 4-β-(3,4-metyleenidioksifenoksi)etyyliamino-metyyli-2-spirosyklopentakromaani, 4-ft-(3,4-metyleenidioksi-5 fenoksi)etyyliaminometyyli-2,2-dimetyylikromaani, 4—P — (4 — kloorifenoksi)-etyyliaminometyyli-2H-kromeeni, 4-(p-fenoksi-<*-me tyy lie tyyli) -aminometyyli-2-spirosykloheksakromaani , 4- (fi-fenoksi-/3-metyylietyyli) -aminometyyli-2,2-dietyylikro-maani , 4- (/5-fenoksi-^-metyylietyyli) -aminometyyli-2-spiro-10 syklopentakromeeni , 4- (/-fenyyli-£*-metyylipropyyli) -amino-metyyli-2H-kromeeni, 4-(/-fenyyli-^-metyylipropyyli)-amino-metyyli-2-spirosyklopentakromeeni, 4-(^-fenyyli-^-metyyli-propyyli) -aminometyyli-2,2-dimetyylikromaani, 4-(/-fenyyli-,4-metyylipropyyli) -aminometyyli-2-spirosyklopentakromaani , 15 4- (/-fenyyli-ct-metyylipropyyli) -aminometyyli-6-metyyli-2,2- dimetyylikromaani, 4- (/-fenyyli-<j(-metyylipropyyli) -amino-metyyli-6-kloori-2-spirosykloheksakromaani , 4- (/-fenyyli-.^-metyylipropyyli)-aminometyyli-6,8-dikloorikromaani, 4-(/-fenyyli-^X-metyylipropyyli) -aminometyyli-6,8-dimetyyli-2-20 sykloheksyylikromaani, 4-(/- fenyyli-^-metyylipropyyli)-ami-nometyyli-5-hydroksi-2-spirosyklopentakromaani, 4-(/-fenyy-li-^-metyylipropyyli)-aminometyyli-6-hydroksikromaani, 4-(/-3,4-metyleenidioksifenyyli-iX-metyylipropyyli) -aminometyy-likromaani, 4-(/“3,4-metyleenidioksifenyyli)-^-metyylipro-25 pyyli)-aminometyyli-2,2-dimetyylikromaani, 4-(/-3,4-metylee-nidioksifenyyli-ö(-metyylipropyyli) -aminometyyli-2-isopropyy-likromaani, 3,4-metyleenidioksifenyyli-^-metyylipropyy- li)-aminometyyli-2,2-dietyylikromaani, 4-(/- 3,4-metyleeni-dioksifenyyli-öl-metyylipropyyli) -aminoetyyli-2-spirosyklo-30 pentakromaani, 4-(/- 3,4-metyleenidioksifenyyli-ol-metyyli-propyyli)-aminometyyli-2-spirosykloheksakromaani, 4-,/-3,4-metyleendioksifenyyli-<j(-metyylipropyyli) -aminometyyli-7-metyyli-2-spirosyklopentakromaani, 4-(/-3,4-metyleenidioksi-fenyyli-<X-metyylipropyyli)-aminometyyli-6-kloori-2-spiro-3 5 syklopentakromaani, 4- (/-3,4-metyleenidioksifenyyli-<j(-metyy-lipropyyli)-aminometyyli-6-metoksi-2-spirosyklopentakromaa- 6 76331 ni, 4-(/-3,4-metyleenidioksifenyyli-^-metyylipropyyli)-ami-nometyyli-7-metoksi-2-spirosyklopentakromaani, 4- (/*-3,4-metyleenidioksifenyyli-dr-metyylipropyyli) -aminometyyli-7-fenyyli-2-spirosyklopentakromaani, 4-(/-3,4-metyleenidioksi-5 fenyyli-iA-metyylipropyyli) -aminometyyli-2,2-dimetyylikro-meeni , 4- (/-3,4-metyleenidioksifenyyli-c*-metyylipropyyli) -aminometyyli-2-spirosyklopentakromeeni, 4-(/-3-trifluori-metyylifenyyli-^-metyylipropyyli)-aminometyyli-2-spirosyklo-pentakromaani , 4- (/-3,4-dimetoksifenyyli-<*-metyylipropyyli) -10 aminometyyli-2-spirosyklopentakroraaani, 4-(/-2,4-dimetoksi-fenyyli-<Jt-metyylipropyyli) -aminome tyyli- 2-spirosyklopenta-kromaani, 4- (/-4-kloorifenyyli-d-metyylipropyyli) -aminome-tyyli-2-spirosyklopentakromaani, 4-(/-3,4,5-trimetoksifenyy-li-ö(-metyylipropyyli) -aminometyyli-2-spirosyklopentakromaa-15 ni, 4-(/-3,4-dimetoksifenyyli-ijt-metyylipropyyli)-aminometyy-li-2-spirosyklopentakromeeni, 4-(/- 4-kloorif enyyli-ö^-raetyy-lipropyyli) -aminometyyli-2-spirosyklopentakromeeni, Α-β-fe-nyyliaminoetyyliaminometyyli-2,2-dimetyylikromaani, Α-β-fe-nyyliarainoetyyliaminometyyli-2-spirosyklopentakromeeni, 4-P-20 fenyyliaminoetyyliaminometyyli-2-spirosyklopentakromeeni, Α-β-(4-kloorifenyyli)-aminoetyyliaminometyyli-2-spirosyklo-heksakromaani, Α-β-(3,4-dikloorifenyyli)-aminoetyyliamino-metyyli-2,2-dimetyylikromaani, Α-β-(4-isopropyylifenyyli) -aminoetyyliaminometyyli-2-sykloheksyylikromaani, Α-β-(4-2 5 etoksifenyyli)-aminoetyyliaminometyyli-2-spirosykloheksakro-maani, 4-(N-fenyylipiperatsin-N'-yylimetyyli)-2,2-dimetyylikromaani , 4-(N-fenyylipiperatsin-N'-yylimetyyli)-2-spiro-syklopentakromaani, 4-(N-fenyylipiperatsin-N'-yylimetyyli)- 2-spirosykloheksakromaani, 4-(N-fenyylipiperatsin-N'-yyli-30 metyyli)-7-metyyli-2,2-dimetyylikromaani, 4-(N-fenyylipiperatsin-N '-yylimetyyli)-6-kloori-2-spirosyklopentakromaani, 4-(N-fenyylipiperatsin-N'-yylimetyyli)-6-metoksi-2-spirosykloheksakromaani , 4-(N-fenyylipiperatsin-N1-yylimetyyli)- 7-metoksi-2,2-dietyylikromaani, 4-N-(4-kloorifenyyli)-pipe-35 ratsin-N'-yylimetyyli-2-spirosykloheksakromaani, 4-N-(3,4-dikloorifenyyli)-piperatsin-N'-yylimetyyli-2,2-dimetyyli- 7 76331 kromaani, 4-N-(3,4-dikloorifenyyli)-piperatsin-N1-yylimetyyli- 2 -heksyy li kromaani , 4-N-(3,4-dimetoksifenyyli)-piperatsin-N' -yylimetyyli-2-spirosyklopentakromaani, 4-N-(3,4-mety-leenidioksifenyyli)-piperatsin-N'-yylimetyyli-2,2-dimetyyli-5 kromaani, 4-N-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-piperatsin-N'-yyli-metyyli-2,2-dimetyylikromaani, 4-N-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-piperatsin-N'-yylimetyyli-2-metyyli-2-propyylikromaani, 4-(N-fenyylipiperatsin-N'-yylimetyyli)-2H-kromeeni, 4-(N-fenyylipiperatsin-N'-yylimetyyli)-2,2-dimetyylikromeeni, 4-10 (N-fenyylipiperatsin-N1-metyyli)-6-metyyli-2,2-dimetyylikromeeni , 4- (N-fenyylipiperatsin-N'-yylimetyyli)-6-kloori- 2-spirosyklopentakromeeni, 4-(N-fenyylipiperatsin-N'-yyli-metyyli)-6-metoksi-2-spirosykloheksakromeeni, 4-(N-fenyylipiperatsin-N '-yylimetyyli)-7-metoksi-2,2-dietyylikromeeni, 15 4-(N-fenyylipiperatsin-N'-yylimetyyli)-5-hydroksi-2,2-di- metyylikromeeni, 4-N-(4-kloorifenyyli)-piperatsin-N'-yyli-metyyli-2-spirosyklopentakromeeni, 4-N-(3,4-dikloorifenyyli) -piperatsin-N'-yylimetyyli-2,2-dimetyylikromeeni, 4-N-(3-metyylifenyyli)-piperatsin-N1-yylimetyyli-2-metyyli-2-pro-20 pyylikromeeni, 4-N-(4-isopropyylifenyyli)-piperatsin-N'-yylimetyyli-2,2-dietyylikromeeni, 4-N-(3-metoksifenyyli)-piperatsin-N'-yylimetyyli-2-spirosyklopentakromeeni, 4-N-(4-etoksifenyyli)-piperatsin-N'-yylimetyyli-2-spirosyklo-heksakromeeni, 4-N-(3,4-dimetoksifenyyli)-piperatsin-N1 -25 yylimetyyli-2H-kromeeni, 4-N-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-piperatsin-N'-yylimetyyli-2,2-dimetyylikromeeni, 4-N-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-piperatsin-N'-yylimetyyli-2-isopropyyli-2H-kromeeni, 4-N-(trifluorimetyylifenyyli)-piperatsin-N-yylimetyyli-2-spirosyklopentakromeeni ja 4-N-(3-kloori-4-30 trifluorimetyylifenyyli)-piperatsin-N-yylimetyyli-2-spiro-sykloheksakromeeni.
Erityisesti voidaan mainita seuraavat yhdisteet: 4-ZY-(3, 4-metyleenidioksifenyyli)-rt-metyylipropyyli7-amino-metyyli-2-spirosyklopentakromaani, 4-(β-fenyylietyyli)-amino-35 etyyli-2-spirosyklopentakromaani, 4-N-3,4-dikloorifenyyli-piperatsin-N'-yylimetyyli-2,2-dimetyylikromeeni, 4-^-fenok- 8 76331 sietyyli-aminometyyli-2-spirosyklopentakromaani, 4-/^- (3,4,5-trimetoksifenyyli)-^-metyylipropyy117-2-spirosyklopentakro-maani ja 4-/^-(3-trifluorimetyylifenyyli)-^-metyylipropyy-117-2-spirosyklopentakroinaani, sekä lisäksi 4-/^-(2,3,4-5 trimetoksifenyyli) -0(-metyyli7-propyyliaminometyyli-2-spiro-syklopentakromaani, 4-/^- (3,4-raetyleeni-dioksifenyyli) -(A-metyyli7propyyliaminometyyli-7-metoksi-2-spirosyklopenta-kromaani , 4-/y~ ( 3,4-metyleenidioksifenyyli) -i^-metyyli7pro-pyyliaminometyyli-7-metyyli-2-spirosyklopentakromaani, ja 10 4-£$- (2-trifluorimetyyli) -<^-metyyli7propyyliamino-metyyli- 2-spirosyklopentakromaani.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että joko A) kromaani-4-karbaldehydien, joiden kaava (II) on 15 r3
I CHO
R 2 (II) 20 5 T R1 K6 jossa symboleilla, , R2, R3, R4, Rg ja Rg on edellä mainittu 25 merkitys, annetaan reagoida amiinien kanssa, joiden kaava (III) on R12 r 30 f7 '8 '10 >t313 JU HN- C-C—X-// \V-R14 (III) K9 R11 K16 R15 jossa 35 symboleilla Rη, Rg, Rg, R^q, Rll' R12' R13' R14' R15' R16' R^7 ja X on edellä mainittu merkitys, 9 76331 pelkistävien aineiden läsnäollessa, tai B) amiinien, joiden kaava (IV) on
R3 CH2NH
x *.
10 tai joiden kaava (V) on r3 ch2nh2
R4 ---N
L il /R2 «Vi
15 R
R5 I Rx R6 joissa symboleilla R·^, R2, R3, R4, R5 ja Rg on edellä mainittu merkitys , 20 annetaan reagoida karbonyyliyhdisteiden kanssa, joiden kaava (VI) on !5 f. f» ^hc"” 25 j:-c—x—U y— Ri 4 (vi) 0 Ru / \ R16 «15 30 jossa symboleilla R8_R16 on edellä mainittu merkitys, edellyttäen, että X ei merkitse ryhmää NR17, pelkistävien aineiden läsnäollessa, tai C) yhdisteiden, joiden kaava (VII) on 10 763 3 1 . I /-R1 5 R5^Y^O^ (VII) K r2 jossa symboleilla R·^, R2 , R3, R4 , R5 ja Rg on edellä mainittu mer-10 kitys ja Y merkitsee bromia tai klooria, annetaan reagoida kaavan (III) mukaisten amiinien kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa, ja haluttaessa vaiheessa A), B) ja C) saadut yhdisteet muutetaan farmaseuttisesti 15 hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi.
Esimerkkeinä pelkistysaineista, joita voidaan käyttää menetelmävaihtoehdoissa A ja B, voidaan mainita metallihyd-ridi-kompleksit. Ensisijaisia ovat alkalimetalli-boorihydri-dit, alkalimetalli-syaaniboorihydridit ja/tai alkalimetalli-20 alanaatit, erityisesti natriumyhdisteet tai litiumyhdisteet. Erityisesti voidaan mainita natriumboorihydridi, natrium-syaaniboorihydridi ja litiumalanaatti. Myös katalyyttisesti aktivoidun vedyn käyttö normaalia korkeammassa paineissa ja lämpötiloissa on mahdollista.
25 Pelkistysaineita voidaan käyttää määrinä, jotka ulot tuvat ekvivalenttimääristä 100-%:isiin ylimääriin, ensisijaisesti ekvivalenttimääristä 20 %:n ylimääriin, käytettävän karbonyyliyhdisteen määrään nähden.
Menetelmävaihtoehdossa C käytettävät happoa sitovat 30 aineet ovat tunnettuja emäksiä. Esimerkkeinä voidaan mainita maa-alkalimetallihydroksidit tai alkalimetallihydroksi-dit, kuten natriumhydroksidi ja/tai kaliumhydroksidi, maa-alkalimetallikarbonaatit tai alkalimetallikarbonaatit, kuten natriumvetykarbonaatti tai kaliumkarbonaatti, ja orgaaniset 35 typpipitoiset emäkset kuten trietyyliamiini, tributyyliamii-ni tai bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidi.
76331 11 Näitä happoa sitovia aineita voidaan käyttää määrinä, jotka ulottuvat ekvivalenttimääristä 100-%:isiin ylimääriin, ensisijaisesti ekvivalenttimääristä 20 %:n ylimääriin, käytettävän halogeeniyhdisteen määrään nähden. Keksinnön mu-5 kaiset reaktiot suoritetaan liuottimissa. Sopivia luottimia ovat kaikki liuottimet, jotka ovat kyseisen reaktion suhteen neutraaleja; ensisijaisina voidaan mainita seuraavat liuottimet: alkoholit kuten metanoli, etanoli, isopropanoli tai tert.-butanoli, eetterit kuten dietyylieetteri, di-iso-10 propyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani, hiilivedyt kuten heksaani, sykloheksaani, bentseeni tai tolueeni, kloorihiilivedyt kuten metyleenikloridi, kloroformi, hiili-tetrakloridi tai klooribentseeni, tai sellaisten liuottimien seokset.
15 Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella surehkoissa ra joissa. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötilavälillä -50 -+150°C, ensisijaisesti välillä -10 - +120°C.
Keksinnön mukaista menetelmää suoritettaessa reaktiossa käytetään ensisijaisesti 0,5-2 moolia kaavan (III) mu-20 kaista amiinia tai kaavan (VI) mukaista karbonyyliyhdistet-tä moolia kohden kromaani- tai kromeeniyhdistettä. Erityisen ensisijainen reagenssien moolisuhde on 1:1. Ylimäärin käytettäessä ensisijaisesti suositellaan käytettäväksi ylimäärin kaavan (III) mukaista amiinia tai kaavan (VI) mukaista 25 karbonyyliyhdistettä.
Reaktiotuotteet voidaan eristää tislaamalla, kiteyttämällä erilleen, konsentroimalla ja kiteyttämällä uudelleen tai erottamalla kromatografisesti.
Kaavan (II) mukaisia kromaani-4-aldehydejä valmiste-30 taan 2H-kromeeneista hydroformyloimalla seuraavan yhtälön mukaisesti:
r3 R3 CHO
CO/H2/kat.
*6 1 R6 1 35 12 763 31
Menetelmälle on tyypillistä, että 2H-kromeenien annetaan reagoida hiilimonoksidin ja veden kanssa jaksollisen järjestelmän alaryhmän 8 metallikatalyyttien läsnäollessa, lämpötilojen ollessa välillä 80-250°C ja paineiden ollessa 5 välillä 20-1000 baria.
Esimerkkeinä kromaani-4-karbaldehydeistä voidaan mainita : 4-formyylikromaani, 4-formyyli-2-metyylikromaani, 4-formyy-li-2,2-dimetyylikromaani, 4-formyyli-2-propyylikromaani, 10 4-formyyli-2-isopropyylikromaani, 4-formyyli-2,2-dietyyli-kromaani, 4-formyyli-2-metyyli-2-propyylikromaani, 4-formyy-li-2-heksyylikromaani, 4-formyyli-2-sykloheksyylikromaani, 4-formyyli-2-spirosyklopentakromaani, 4-formyyli-2-spiro-sykloheksakromaani, 4-formyyli-6-metyyli-2-spirosyklopenta-15 kromaani, 4-formyyli-7-metyyli-2-spirosyklopentakromaani, 4-formyyli-6,8-dimetyyli-2-spirosyklopentakromaani, 4-formyy-li-6-kloori-2-spirosyklopentakromaani, 4-formyyli-6-metoksi- 2-spirosyklopentakromaani, 4-formyyli-7-metoksi-2-spirosyk-lopentakromaani, 4-formyyli-7-isopropoksi-2-spirosyklopenta-20 kromaani, 4-formyyli-7-fenoksi-2-spirosyklopentakromaani, 4-formyyli-7-fenyyli-2-spirosyklopentakromaani, 4-formyyli-6-metyyli-2,2-dimetyylikromaani, 4-formyyli-6-kloori-2,2-dimetyylikromaani, 4-formyyli-7-metoksi-2,2-dimetyylikromaani, 4-formyyli-6-metyyli-2-spirosykloheksakromaani ja 4-25 formyyli-7-metoksi-2-spirosykloheksakromaani.
Suuri osa keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytetyistä kaavan (III) mukaisista amiineista on tunnettuja (vertaa, esimerkiksi, Beilstein’in Handbuch der organischen Chemie (Beilstein1 in Handbook of Organic 30 Chemistry) 6, 172, III 639, IV 663; 12; 543, 1096, 1145, I 473, 494, II 287, 591, 623, III/IV 49); aikaisemmin tuntemattomia voidaan saada analogisin menetelmin.
Esimerkkeinä kaavan (III) mukaisista amiineista voidaan mainita: is ?63 3 1 2-fenyylietyyliamiini, 2-(2-kloorifenyyli)-etyyliamiini, 2-(4-kloorifenyyli)-etyyliamiini, 2-(3,4-dikloorifenyyli)-etyyliamiini, 2-(3-metyylifenyyli)-etyyliamiini, 2-(2,4-dimetyylifenyyli)-etyyliamiini, 2-(2-metyyli-4-kloorifenyy-5 li)-etyyliamiini, 2-(4-metoksifenyyli)-etyyliamiini, 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyyliamiini, 2-(Λ-naftyyli)-etyyliamiini, 2- (/2-naftyyli) -etyyliamiini, 2-(3,4-metyleenidioksifenyyli) -etyyliamiini, 3-fenyyli-propyyliamiini, 2-fenyylipropyyli-amiini, 3-(4-kloorifenyyli)-propyyliamiini, 2-(4-kloorife-10 nyyli)-propyyliamiini, 3-(4-metyylifenyyli)-propyyliamiini, 2- (3-metyylifenyyli)propyyliamiini, 3-(4-metoksifenyyli)-propyyliamiini, 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-propyyliamiini, 3- (3,4-metyleenidioksifenyyli)-propyyliamiini, 2-amino-4-fenyyli-butaani, 2-amino-4-(4-kloorifenyyli)-butaani, 2- 15 amino-4-(4-metyylifenyyli)-butaani, 2-amino-4-(4-trifluori-metyylifenyyli)-butaani, 2-amino-4-(4-isopropyylifenyyli)-butaani, 2-amino-4-(3,4-dikloorifenyyli)-butaani, 2-amino- 4- (2-metoksifenyyli)-butaani, 2-amino-4-(3-metoksifenyyli)-butaani, 2-amino-4-(4-propoksifenyyli)-butaani, 2-amino- 20 4-( 3,4-dimetoksifenyyli)-butaani , 2-amino-4- (3,4-metyleeni dioksifenyyli) -butaani, 3-amino-5-fenyylipentaani, 3-amino- 5- (3,4-metyleenidioksifenyyli)-pentaani, 2-fenyyli-l-metyy-lietyyliamiini, 2-fenyyli-1,1-dimetyyli-etyyliamiini, 2-fenyyli-1,1-dietyyli-etyyliamiini, 2-fenyyli-2,2-dimetyyli- 25 etyyliamiini, 2-fenyyli-2,2-dietyyli-etyyliamiini, 2-fenyy-li-N-metyylietyyliamiini, 2-fenyyli-N-etyylietyyliamiini, 2-fenyyli-N-isopropyyli-etyyliamiini, 2-(4-kloorifenyyli)-N-metyylietyyliamiini, 2-(4-metoksifenyyli)-N-metyyli-etyy-liamiini, 2-(4-isopropyylifenyyli)-N-metyyli-etyyliamiini, 30 2-fenoksietyyliamiini, 2-(4-metyylifenoksi)-etyyliamiini, 2-(4-tert.-butyylifenoksi)-etyyliamiini, 2-(4-kloorifenok-si)-etyyliamiini, 2-(4-trifluorimetyylifenoksi)-etyyliamiini, 2-(3-etoksifenoksi)-etyyliamiini, 2-(4-metoksifenoksi)-etyyliamiini, 2-(4-isopropoksifenoksi)-etyyliamiini, 2-35 fenoksi-propyyliamiini, 2-(4-fluorifenoksi)-propyyliamiini, 14 7 6 3 31 2-fenoksi-butaaniamiini, 2-fenoksi-N-metyyli-etyyliamiini, 2- fenoksi-N-etyyli-etyyliamiini, 2-fenoksi-N-isopropyyli-etyyliamiini, N-fenyyli-etyleenidiamiini, N-(4-kloorifenyy-li)-etyleenidiamiini, N-(3,4-dikloorifenyyli)-etyleenidi- 5 amiini, N-(4-metyylifenyyli)-etyleenidiamiini, N-(4-iso-propyylifenyyli)-etyleenidiamiini, N-(4-trifluorimetyyli-fenyyli)-etyleenidiamiini, N-(2-metoksifenyyli)-etyleenidiamiini, N-(4-etoksifenyyli)-etyleenidiamiini, N-fenyyli-N'-metyyli-etyleenidiamiini, N-fenyyli-N'-etyyli-etyleeni-10 diamiini, N-(4-kloorifenyyli)-N'-isopropyyli-etyleenidiamii-ni, N-fenyyli-N-metyyli-etyleenidiamiini, 2-amino-3-anilii-no-propaani, 3-amino-4-aniliino-butaani, 2-amino-2-metyyli- 3- aniliino-propaani, 2-amino-2-metyyli-3-(4-kloorianiliino)-propaani, l-amino-2-aniliino-propaani, l-amino-2-aniliino- 15 butaani, l-amino-2-metyyli-2-aniliino-propaani, l-amino-2- metyyli-2-(4-metoksianiliino)-propaani, N-fenyylipiperatsii-ni, N-(2-kloorifenyyli)-piperatsiini, N-(4-kloorifenyyli)-piperatsiini, N-(3,4-dikloorifenyyli)-piperatsiini, N-(4-trifluorimetyylifenyyli)-piperatsiini, N-(3-trifluorimetyy-20 lifenyyli)-piperatsiini, N-(3-trifluorimetyyli-4-kloorife-nyyli)-piperatsiini, N-(2-metoksifenyyli)-piperatsiini, N-(2-etoksifenyyli)-piperatsiini, N-(2-isopropoksifenyyli)-piperatsiini, N-(3-metoksifenyyli)-piperatsiini, N-(4-metok-sifenyyli)-piperatsiini, N-(3,4-dimetoksifenyyli)-piperat-25 siini, N-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-piperatsiini, N-(4-metyylifenyyli)-piperatsiini, N-(3,4-dimetyylifenyyli)-piperatsiini, N-(2,4-dimetyylifenyyli)-piperatsiini, N-(2,5-dimetyylifenyyli)-piperatsiini, N-(4-etyylifenyyli)-piperatsiini, N-(4-isopropyylifenyyli)-piperatsiini, N-(4-tert.-30 butyylifenyyli)-piperatsiini ja N-(4-sykloheksyylifenyyli)-piperatsiini.
Eräät keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettävistä kaavan (IV) mukaisista amiineista ovat 15 76331 tunnettuja (J. med. Chem. 1982, 393). Aikaisemmin tuntemattomia voidaan valmistaa analogisin menetelmin.
Näin meneteltäessä lähtöaineina ovat kroman-4-onit, joiden annetaan reagoida trimetyylisilyylisyanidin kanssa 5 seuraavan yhtälön osoittamalla tavalla: K3 O *3 *C OSKCBjJj 10 R6 R1 R6 1 Näin valmistetut 4-syaano-4-trimetyylisilyylioksi-kromaanit voidaan hydrata litiumaluminiumhydridin avulla, jolloin saadaan 4-aminometyyli-4-hydroksikromaaneja seu-15 raavan yhtälön osoittamalla tavalla: R3 NC OSi.CH3>3 R5 H?/CH2NH2 VJOC LiA1H4 _ ,5V'oV2 20 *5 R1 R6 1 4-aminometyyli-4-hydroksikromaanit voidaan muuttaa vettä poistavilla aineilla kaavan (IV) mukaisiksi 4-ami-nometyyli-2H-kromeeneiksi alla olevan yhtälön osoitta-25 maila tavalla.
R3 H° CH2NH2 R3 CH2NH2 R<v^y\ -h2° t r4\/LAs 3 0 r6 Rl r6 r,
Aminometyylikromeenit voidaan muuttaa aminometyy-likromaaneiksi hydraamalla kuten seuraava yhtälö osoittaa: 7 6 3 31 16 *j CBjNHj R3 CH2NH2 jL\ Jt /L^ n Jr R2 *Ργ 5 ΐΓ 0 \ *6 R1 *6 R’ 5 Trimetyylisilanoli voidaan kuitenkin poistaa 4-syaano-4-trimetyylisilyylioksikromaaneista myös fosfo-rioksikloridin avulla ja eristää näin 4-syaano-2H-kro-meenit, seuraavan yhtälön osoittamalla tavalla (samalla tavalla kuin artikkelin Chemistry Letters 1979, 1427 10 menetelmässä):
- CN R, CN
* λ >>S1<CV3 «Viri voc1^ - rn ί 15 R6 1 6 4-syaano-2H-kromeenit voidaan sitten hydrata suoraan tai vaiheittain, jolloin saadaan 4-aminometyylikro-maaneja seuraavan yhtälön osoittamalla tavalla: 20 » CN R-i CH,NH-
Rj CN - 2 5 X *.
o · 25
Esimerkkeinä 4-aminometyyli-2H-kromeeneista voidaan mainita: 4-aminometyyli-2H-kromeeni, 4-aminometyyli-2-metyyli-2H-kromeeni, 4-aminometyyli-2,2-dimetyyli-kromeeni, 4-amino-30 metyyli-2-propyyli-2H-kromeeni, 4-aminometyyli-2-isopro- pyyli-2H-kromeeni, 4-aminometyyli-2,2-dietyylikromeeni, 4-aminometyyli-2-metyyli-2-propyyli-kromeeni, 4-amino-metyyli-2-heksvyli-2H-kromeeni, 4-aminometyyli-2-r.yklo-heksyyli-2H-kromeeni, 4-aminometyyli-2-spirosyklokromeeni, 17 7 6 3 31 4-axninometyyli-2-spirosykloheksaanikromeeni, 4-aminometyy-li-6-metyyli-2-spirosyklopentakromeeni, 4-aminometyyli-7-metyyli-2-spirosyklopentakromeeni, 4-aminometyyli-6,8-di-metyyli-2-spirosyklopentakromeeni, 4-aminometyyli-6-kloori-5 2-spirosyklopentakromeeni, 4-aminometyyli-6-metoksi-2-spi-rosyklopentakromeeni, 4-aminometyyli-7-metoksi-2-spirosyklopentakromeeni , 4-aminometyyli-7-isopropoksi-2-spirosyklo-pentakromeeni, 4-aminometyyli-7-fenyyli-2-spirosyklopentakromeeni , 4-aminometyyli-6-metyyli-2-spirosykloheksakromee-10 ni, 4-aminometyyli-6-kloori-2-spirosykloheksakromeeni, 4-aminometyyli-7-metoksi-2-spirosykloheksakromeeni, 4-amino-metyyli-6-metyyli-2,2-dimetyylikromeeni ja 4-aminometyyli- 7-metoksi-2,2-dimetyylikromeeni.
Eräät keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistuksessa 15 käytettävistä kaavan (V) mukaisista amiineista ovat tunnettuja (J. Med. Chem. 1982, 393). Aikaisemmin tuntemattomia voidaan saada analogisin menetelmin, esimerkiksi edellä selostetulla tavalla.
Esimerkkeinä 4-aminometyylikromaaneista voidaan mai- 20 nita: 4-aminometyyli-kromaani, 4-aminometyyli-2-metyyli-kromaani, 4-aminometyyli-2,2-dimetyyli-kromaani, 4-aminometyyli-2-propyyli-kromaani, 4-aminometyyli-2-isopropyylikromaani, 4-aminometyyli-2,2-dietyyli-kromaani, 4-aminometyyli-2-25 metyyli-2-propyyli-kromaani, 4-aminometyyli-2-heksyylikro-maani, 4-aminometyyli-2-sykloheksyyli-kromaani, 4-aminome-tyyli-2-spirosyklopenta-kromaani, 4-aminometyyli-2-spirosyk-loheksa-kromaani, 4-aminometyyli-6-metyyli-2-spirosyklopen-ta-kromaani, 4-aminometyyli-7-metyyli-2-spirosyklopenta-30 kromaani, 4-aminometyyli-6,8-dimetyyli-2-spirosyklopenta-kromaani, 4-aminometyyli-6-kloori-2-spirosyklopenta-kromaa-ni, 4-ainometyyli-6-metoksi-2-spirosyklopenta-kromaani, 4-aminometyyli-7-metoksi-2-spirosyklopenta-kromaani, 4-ami-nometyyli-8-isopropoksi-2-spirosyklopenta-kromaani, 4-amino-35 metyyli-7-fenyyli-2-spirosyklopentakromaani, 4-aminometyyli- 6-metyyli-2-spirosykloheksakromaani, 4-aminometyyli-6-kloo- 18 763 31 ri-2-spirosykloheksakromaani, 4-aminometyyli-7-metoksi-2-spirosykloheksakromaani, 4-aminometyyli-6-metyyl-2,2-di-metyylikromaani ja 4-aminometyyli-7-metoksi-2,2-dimetyyli-kromaani.
5 Suuri osa kaavan (VI) mukaisista karbonyyli-yhdisteis- tä (VI), joita on käytetty keksinnön mukaisessa valmistusmenetelmässä, on tunnettuja yhdisteitä (vertaa, esimerkiksi, Beilstein'in Handbuch der Organischen Chemie (Beil-stein'in Handbook of Organic Chemistry) 6, 151, II 152; 10 7, 292, 303, 304, 314, I 154, 161, 162, 167, II 226, 233, 236, 243). Aikaisemmin tuntemattomia voidaan valmistaa analogisin menetelmin.
Esimerkkeinä karbonyyli-yhdisteistä voidaan mainita: fenyyliasetaldehydi, 2-kloorifenyyliasetaldehydi, 3-kloori-15 fenyyliasetaldehydi, 4-kloorifenyyliasetaldehydi, 3,4-di-kloorifenyyliasetaldehydi, 4-metyylifenyyliasetaldehydi, 4-isopropyylifenyyliasetaldehydi, 3-metoksifenyyliasetalde-hydi, 4-etoksifenyyliasetaldehydi, 3,4-dimetoksifenyyliasetaldehydi, 3,4-metyleenidioksifenyyliasetaldehydi, ot-fenyyli-20 propionialdehydi , β-fenyylipropionialdehydi , /i-(4-kloori-fenyyli)-propionialdehydi, c*-(4-trifluorimetyylifenyyli)- propionialdehydi, β-(4-trifluorimetyylifenyyli)-propionialdehydi, ft- ( 4-metoksif enyyli) -proponialdehydi , fi-(3,4-di-metoksifenyyli)-propionialdehydi, (3,4-metyleenidioksi- 25 fenyyli-propionialdehydi, fenoksi-asetaldehydi, 4-kloori-fenoksiasetaldehydi, 3,4-dikloori-fenoksiasetaldehydi, 2,4-dikloorifenoksiasetaldehydi, 3,4-dimetyylifenoksiasetalde-hydi, 4-metoksifenoksiasetaldehydi, 3,4-dimetoksifenoksi-asetaldehydi, 3,4-metyleenidioksifenyyliasetaldehydi, fenyy-30 liasetoni, 4-kloorifenyyliasetoni, 3,4-dikloorifenyyliase-toni, 4-metyylifenyyliasetoni, 4-metoksifenyyliasetoni, 3,4-dimetoksifenyyliasetoni, 3,4-metyleenidioksifenyyliasetoni, bentsyyliasetoni, (4-klooribentsyyli)-asetoni, (4-kloori- bentsyyli)-asetoni, (4-trifluorimetyylibentsyyli)-asetoni, 35 (4-metoksibentsyyli)-asetoni, (3,4-dimetoksibentsyyli)-ase toni, (3,4-metyleenidioksibentsyyli)-asetoni, fenoksiase- 19 76351 töni, (4-kloorifenoksi)-asetoni, (3,4-dikloorifenoksi)-asetoni, (2,5-dimetyylifenoksi)-asetoni , (4-metoksifenoksi)- asetoni, (3,4-dimetoksifenoksi)-asetoni ja (3,4-metyleeni-dioksifenoksi)-asetoni.
5 Eräät kaavan (VII) mukaisista halogenideista, joita on käytetty valmistettaessa keksinnön mukaisia yhdisteitä, ovat tunnettuja (Tetrahedron 23, 1893 (1967)). Aikaisemmin tuntemattomia voidaan valmistaa analogisella menetelmällä 4-metyyli-2H-kromeeneista /Heterocyclic Compounds, Voi. 31, 10 toim. G.P. Ellis (New York 1977) , sivut 11 jne._7 halogenoi-malla N-bromisukkiini-imidillä tai N-kloorisukkiini-imidil-lä (Wohl-Ziegler-reaktio).
Esimerkkeinä 4-halogeenimetyylikromeeneista voidaan mainita: 15 4-kloorimetyyli-2H-kromeeni, 4-bromimetyyli-2-metyyli-2H-kromeeni, 4-bromimetyyli-2,2-dimetyylikromeeni, 4-bromime-tyyli-2-isopropyyli-2H-kromeeni, 4-kloorimetyyli-2,2-dietyy-likromeeni, 4-kloorimetyyli-2-metyyli-2-propyyli-kromeeni, 4-bromimetyyli-2-heksyyli-2H-kromeeni, 4-bromimetyyli-2-20 sykloheksyyli-2H-kromeeni, 4-bromimetyyi-2-spirosyklopenta-kromeeni, 4-bromimetyyli-2-spirosykloheksakromeeni, 4-bromi-metyyli-6-metyyli-2-spirosyklopentakromeeni, 4-bromimetyyli- 7-metyyli-2-spirosyklopentakromeeni, 4-bromimetyyli-6,8-di-metyyli-2-spirosyklopentakromeeni, 4-bromimetyyli-3-kloori-25 2-spirosyklopentakromeeni, 4-bromimetyyli-6-metoksi-2-spiro-syklopentakromeeni, 4-bromimetyyli-7-metoksi-2-spirosyklopentakromeeni , 4-bromimetyyli-7-isopropoksi-2-spirosyklo-pentakromeeni, 4-bromimetyyli-7-fenyyli-2-spirosyklopenta-kromeeni, 4-bromimetyyli-6-metyyli-2,2-dimetyylikromeeni, 30 4-bromimetyyli-6-kloori-2,2-dimetyylikromeeni, 4-bromimetyy-li-7-metoksi-2,2-dimetyylikromeeni, 4-bromimetyyli-6-metyy-li-2-spirosykloheksakromeeni ja 4-bromimetyyli-7-metoksi-2-spirosykloheksakromeeni.
Keksinnön mukaisilla kromaani- ja kromeenijohdannai-35 silla on osoittautunut yllättäen olevan verenpainetta alentava vaikutus ja sen vuoksi niitä voidaan käyttää, vapaana 20 7 6 3 3 1 muotona tai farmaseuttisesti vaarattomina happoadditiosuo-loinaan, lääkeaineina.
Uusilla yhdisteillä on laaja ja monimuotoinen farmakologinen vaikutusspektri ja yllättävän pitkä vaikutusaika.
5 Eläinkokein niillä voitiin spesifisesti osoittaa ole van seuraavia pääasiallisia vaikutuksia.
1. Suonien sileän lihaksen jännitys heikkenee huomattavasti yhdisteiden vaikutuksesta. Tätä verisuonien kouristusta laukaisevaa vaikutusta voi esiintyä koko suonistosys- 10 teemissä tai se voi ilmetä enemmän tai vähemmän erillisenä paikallisilla suonistoalueilla (kuten, esim., keskushermostossa) . Yhdisteet soveltuvat sen vuoksi erityisesti käytettäviksi aivoihin vaikuttavina terapeuttisina aineina.
2. Yhdisteet alentavat verenpainetta eläimillä, joil-15 la on normaali tai kohonnut verenpaine, ja tämän mukaisesti niitä voidaan käyttää verenpainetta alentavina aineina.
Näiden ominaisuuksien ansiosta keksinnön mukaiset yhdisteet soveltuvat laajimmassa mielessä akuuttisten ja kroonisten sydämen verettömyyshäiriöiden ennalta ehkäisyyn, hy-20 pertension hoitamiseen ja aivo- ja periferaalisten verenkiertohäiriöiden hoitamiseen.
Uudet aktiiviset yhdisteet voidaan muuttaa tunnetulla tavalla tavanomaisiksi seosmuodoiksi, kuten tableteiksi, kapseleiksi, lääkerakeiksi, pillereiksi, jauheiksi, aeroso-25 leiksi, siirapeiksi, emulsioiksi, suspensioiksi ja liuoksiksi, käyttämällä neutraaleja ei-toksisia, farmaseuttisesti sopivia väliaineita tai liuottimia. Terapeuttisesti vaikuttavaa yhdistettä on kussakin tapauksessa oltava läsnä kon-sentraatioina noin 0,5-90 paino-% koko seoksesta, ts. mää-30 rinä, jotka riittävät tarkoitetun annosalueen saavuttamiseen.
Seosmuotoja valmistetaan esim. laimentamalla vaikuttavia yhdisteitä liuottimilla ja/tai väliaineilla, käyttämällä valinnaisesti emulgaattoreita ja/tai dispergointiainei-ta, ja esim. vettä laimentimen käytettäessä apuliuottimina 35 voidaan käyttää valinnaisesti orgaanisia liuottimia.
21 76331
Esimerkkejä mainittavista apuaineista ovat: vesi, ei-toksiset orgaaniset liuottimet kuten parafiinit (esimerkiksi bensiinifraktiot), kasvisöljyt (esim. maapähkinäöljy/see-samiöljy), alkoholit (esim. etyylialkoholi ja glyseroli), 5 glykolit (esimerkiksi propyleeniglykoli ja polyetyleenigly-koli), kiinteät täyteaineet, kuten, esim. luonnon mineraali-jauheet (esim. kaoliinit, aluminiumoksidit, talkki ja liitu) , synteettiset kivijauheet (esimerkiksi hyvin hienojakoinen piidioksidi ja silikaatit), sokerit (esimerkiksi ruo-10 kosokeri, laktoosi ja glukoosi), emulgaattorit (esim. poly-oksietyleenirasvahappoesterit, polyoksietyleeni-rasva-alko-holieetterit, alkyylisulfonaatit ja aryylisulfonaatit), dis-pergointiaineet (esim. ligniini, sulfiittijäteliuokset, me-tyyliselluloosa, tärkkelys ja polyvinyylipyrrolidoni) ja 15 liukuaineet (esim. magnesiumstearaatti, talkki, steariini-happo ja natriumlauryylisulfaatti).
Anto suoritetaan tavalliseen tapaan, ensisijaisesti suun kautta tai parenteraalisesti, erityisesti kielenalai-sesti tai laskimonsisäisesti. Kun kyseessä on anto suun 20 kautta, tabletit voivat tietenkin sisältää mainittujen lisäaineiden lisäksi myös sellaisia lisäaineita kuten natrium-sitraattia, kalsiumkarbonaattia ja dikalsiumfosfaattia, yhdessä erilaisten muiden lisäaineiden kuten tärkkelyksen, ensisijaisesti perunatärkkelyksen, gelatiinin ja näiden kal-25 täisten aineiden kanssa. Tablettien valmistuksessa voidaan edelleen käyttää myös liukuaineita, kuten magnesiumstearaat-tia, natriumlauryylisulfaattia ja talkkia. Kun kyseessä ovat vesisuspensiot ja/tai eliksiirit, jotka on tarkoitettu annettaviksi suun kautta, aktiivisia yhdisteitä voidaan se-30 koittaa, edellä mainittujen apuaineiden lisäksi erilaisten aromia parantavien aineiden tai väriaineiden kanssa.
Kun kyseessä on parenteraalinen käyttö, voidaan käyttää aktiivisten yhdisteiden liuoksia, käyttämällä sopivia nestemäisiä väliaineita.
35 Yleensä on osoittautunut edulliseksi, laskimonsisäi- sen annon ollessa kyseessä, että tehokkaiden tulosten saa- 76331 22 vuttamiseksi annettavat määrät ovat noin 0,001-10 mg, ensisijaisesti noin 0,05-5 mg kehon painon kiloa kohden päivässä, ja kun kyseessä on anto suun kautta, annos on noin 0,5-30 mg, ensisijaisesti 1-10 mg kehon painon kiloa kohden päi-5 vässä.
Siitä huolimatta ajoittain voi olla välttämätöntä poiketa mainituista määristä, ja nimenomaan riippuen paitsi koe-eläimen kehon painosta tai antomenetelmän luonteesta, myös eläinlajista ja yksilöllisestä suhtautumisesta lääkin-10 tään, ja lääkeseoksen luonteesta ja ajasta tai väliajoista, jolloin anto tapahtuu. Täten, eräissä tapauksissa, voidaan tulla toimeen edellä mainittuja minimimääriä pienemmin määrin, kun taas toisissa tapauksissa mainittu yläraja joudutaan ylittämään. Suhteellisesti suuria määriä annettaessa 15 voi olla suositeltavaa jakaa nämä useiksi erillisiksi päivän kuluessa annettaviksi annoksiksi. Saman annosalueen katsotaan soveltuvan annettavaksi ihmisen lääkitsemiseksi. Yleisessä mielessä edellä mainitut huomautukset pätevät tällöinkin .
20 Farmakologiset koetulokset
Verenpainetta alentavan vaikutuksen koe renaalisesti hypertonisilla koirilla
Menetelmä
Kokeissa on käytetty kumpaakin sukupuolta olevia jä-25 niskoiria. Verenpaineen suoraa mittaamista varten eläinten aorttaan on sovitettu pysyvä katetri. Hypertonian aiheuttamiseksi koetta varten ahtautettiin toinen munuaisaortta.
Tajuissaan olevien, vapaasti liikkuvien koirien systolinen ja diastolinen verenpaine ja sydämen sykintänopeus 30 tallennettiin jatkuvasti käyttämällä radiokaukomittausjärjestelmää. Arvot on saatu suoralla tietojenkeräysjärjestelmällä (DAS 10/4; valmistaja: i.f.d) lähetinvastaanotin-yh-distelmällä ja arviointi tapahtui ohjelmoidulla tietokoneella (Multi 4; valmistaja: Intertecknique). Arvot syötetään 35 aina tunnin kuluttua keskiarvoina kaikista tallennetuista verenapine-vasteista.
23 76331
Koeaineet on liuotettu polyetyleeniglykoliin 400 ja annettu suun kautta gelatiinikapseleissa. Verenpaine on mitattu aikavälillä tunti ennen antoa - enintään 16 tuntia antamisen jälkeen.
5 Pienin annos on alhaisin annos, jota käytettäessä ve renpaine on saatu alenemaan ainakin 15 mmHg.
Tulokset
Aine Pienin annos (mg/kg p.o) Verenpaineen ___alentumis-% 10 Esimerkki 66 3,15 10
Esimerkki 71 1,00 9
Esimerkki 87 10,00 16
Verenpainetta alentavan vaikutuksen koe spontaanisesti hypertonisilla rotilla; 15 Menetelmä
Verenpaine mitattiin epäsuorasti tajuissaan olevien rottien hännistä paisutettavan renkaan ja matalajakso-pulssin merkitsijän D avulla Boucke-Brecht-menetelmän mukaisesti. Koko kokeen ajan, mukaanlukien kaksituntinen ajanjakso 20 ennen lääkkeen antoa, eläimet ovat kukin erikseen muoviputkissa, joita lämmitetään noin 30°C:ssa ja jotka ovat vesi-vaipan ympäröimiä. Paisutettava kumirengas on sijoitettu hännän alkupäähän ja pulssin merkitsijä 3 cm:n etäisyydelle siitä. Yhtenäisten mittaustulosten saamiseksi toistuvissa 25 mittauksissa hännässä oleva mittauskohta on merkitty tussilla .
Mittaukset on tehty rengaspaineen pudotessa, renkaassa olevan paineen ollessa sykinnän palautuessa samaa kuin systolinen verenpaine rottien hännissä.
30 Aineet on annettu suun kautta suspensiona probangin avulla. Systolinen verenpaine on mitattu ennen aineiden antoa ja 1, 2, 4, 6 ja 24 tuntia niiden antamisen jälkeen. Kunkin annoksen vaikutus on koestettu ainakin kolmella eläimellä. Kontrollitarkoituksissa kunakin koepäivänä kokeissa 35 on käytetty rinnan käsiteltyjen eläinten kanssa käsittelemätöntä eläinryhmää.
24 7 6 3 31
Pienin annos on alhaisin annos, jota käytettäessä verenpaine on saatu alenemaan ainakin 15 mmHg.
Aine_Pienin annos (mg/kq, p.o.)
Esimerkki 3 30,0 5 61 30,0 66 10,0 68 10,0 71 1,0 90 3,0 10 91 3,0 92 3,0 93 10,0 94 3,0 95 3,0 15 96 3,0
Esimerkkejä väliyhdisteiden valmistuksesta
Menetelmävaihtoehtoa B varten
Valmistus 1 20 NC^OSi<CH3>3 0¾ 30 ml booritrifluoridieteraattia lisätään tiputtamal-25 la jäähdyttäen ja sekoittaen seokseen, jossa on 528 g (4,8 moolia) trimetyylisilyylisyanidia ja 969 g (4,8 moolia) 2-spirosyklopentakroman-4-onia, sellaisella nopeudella, että lämpötila ei kohoa korkeammalle kuin 40-50°; seosta sekoitetaan sitten 5 tuntia huoneen lämpötilassa ja annetaan ol-30 la paikoillaan yön ajan. Sen jälkeen siitä poistetaan kaasut suurvakuumissa 50°C:n lämpötilassa. Tällä tavalla tuotetta saadaan viskoosina öljynä, kaasukromatografian perusteella 85-95 %:n saannoin. Se on riittävän puhdasta käytettäväksi jatkoreaktioissa.
35 Seuraavia yhdisteitä valmistettiin samalla tavalla: 25 7 63 3 1 5
Valmistus 2: NC OSi(CH3)3 sulamispiste 65-7°
Valmistus 3: NC OSi(CH3)3 10 f |j sulamispiste 36-8° ^"0>\:h3
Valmistus 4: 15 C1 NC>/0Si<CH3>3 sulamispiste 68-70°
Valmistus 5: CH, NC OSi(CH3)3 ] sulamispiste 66-8° 25 Valmistus 6: NC OSi(CHt)o O^ sulamispiste 71-3° 30
Valmistus 7; NC OSi (CHo) 3^ ΟΗ30β^2] 26 7 6331
Valmistus 8: HO OH9NH9 . 0¾ 16,4 g litiumaluminiumhydridiä sekoitetaan 600 ml:an kanssa sekoittaen kuivaa tetrahydrofuraania ja lisätään, sekoittaen ja asetoni/kiinteä hiilidoksidiseoksella jäähdyt-10 täen, tiputtamalla liuos, jossa on 120 g 2-spirosyklopenta-4-syaani-4-trimetyylisilyylioksi-kromaania (puhtaus 89 %) 120 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. (Typpiatmosfääri, kosteudelta suojattu, sisälämpötila <20°C).
Seoksen annetaan palautua sekoittaen huoneen lämpöti-15 laan, sitten sitä lämmitetään 3 tuntia kiehumislämpötilassa, ja annetaan jäähtyä. Lisätään varovaisesti tiputtamalla 16,4 g vettä, sen jälkeen 49,2 g väkevyydeltään 15 %:ista kaliumhydroksidiliuosta. Seoksen oltua paikoillaan yön ajan se suodatetaan, emäliuos haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja 20 jäännöstä trituroidaan 135 ml:an kanssa eetteriä. Saatu valkea kiteinen tuote suodatetaan erilleen, saanto 35-57 g. Eetteri-emäliuos haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan 100 ml:aan metanolia, kiehutetaan tunnin ajan pienen kalium-hydroksidierän kanssa ja suoritetaan jatkokäsittely. Tämän 25 menetelmän tarkoituksena on silyylieetterin hydrolyysin täydentäminen. Tällä tavalla saadaan kaikkiaan 66 g valkeita kiteitä (82 % teoreettisesta); sulamispiste 119°C.
Seuraavia yhdisteitä valmistettiin samalla tavalla:
Valmistus 9: 30 HO CH9NH9
dfU
sulamispiste 100° 35 27 76331
Valmistus 10: hQ^ch2Nh2 sulamispiste 73° 5 ch3
Valmistus 11:
Hn CH9NH, cn^Z>< sulamispiste 98-100°
Valmistus 12;
HO .CH9NH9 15 f^>N 1 Z
^ sulamispiste 94°
Valmistus 13: 20 HC)/CH2NH2 sulamispiste 104-6° 25 Valmistus 14: HOCH2NH2
dcL
CH20^1\/^sO'^ I sulamispiste 93° 30
Valmistus 15; ch3nh2 35 28 763 31 2 litraa tolueenia ja 190 g tolueenisulfonihappo-monohydraattia kiehutetaan vedenerottajän alla kunnes aseotrooppinen kuivuminen on tapahtunut täydellisesti. Jäähtyneeseen seokseen lisätään 233 g (1 mooli) 2-spiro-5 syklopenta-4-hydroksi-4-aminometyylikromaania ja koko seosta lämmitetään kiehuttaen 5 tuntia, jona aikana vet- 3 tä erottuu pois noin 18 cm . Seoksen jäähdyttyä pieni määrä kiinteätä ainetta suodatetaan erilleen ja tolueeni-faasia sekoitetaan ylimäärin käytettävän väkevän natrium-10 hydroksidiliuoksen kanssa. Faasien erottumisen jälkeen tolueeniliuos pestään vedellä ja jatkokäsittely suoritetaan tavalliseen tapaan. Saanto 140 g (65 % teoreettisesta) , kiehumispiste 147-70/0,7-1,2 mmHg.
Samalla tavalla valmistettiin seuraavia yhdisteitä: 15 Valmistus 16 : VH2NH2 ί^Λ o I M kiehumispiste 132-8 /0,4 mmHg, 20
Valmistus 17: <jH2NH2 25 p ly CH kiehumispiste 120-5/0,5 mmHg CH3
Valmistus 18: 30 jFH2NH2 kiehumispiste 139-144°/0,2 mmHg 35 29 7 63 31
Valmistus 19: ^H2NH2
Il L^n. kiehumispiste 14 5 /0,25 mmHg 5 CH3 0 T_1
Valmistus 20; .CH2NH2 io . 1
Cl ·—o kiehumispiste 147-9 /0,3 mmHg 15 Valmistus 21:
CH NH
ok 20 50 g 2-spirosyklopenta-4-aminometyyli-krom-3-eenia hydrataan katalyyttisesti noin 4,5 tuntia paineautoklaa-vissa 60°:ssa ja 100 barin (10 000 kPa) ^-paineessa, jol-25 loin läsnä on 300 ml metanolia ja 10 g Raney-nikkeliä.
Katalyytti suodatetaan sitten pois ja suodos konsentroidaan ja fraktioidaan. Kiehumispiste 150-54°/0,9 mmHg; saanto 40 g väritöntä nestettä (noin 80 % teoreettisesta). Samalla tavalla valmistetaan seuraavia yhdisteitä: 30 Valmistus 22: CH NH, I 2 2 kp. 135-40°/0,4 mmHg 35 30 7 6 3 31
Valmistus 23; CH NH | 2 2 aCH kp. 110-12°/0,3 mmHg °i 3 ch3
Valmistus 24:
CH„NH
10 CH 1 2 2 kp. 132-36°/0,3 mmHg 15 Valmistus 25:
CH^NH
| |T kp. 13 5-8 /0,3 mmHg CHJ^/'" j 20
Valmistus 26:
CH NH
25 kp. 144-8°/°'3 mrong
^/^0 O
Valmistus 27: 30
CN
¢5¾ 35 3i 7 6331 429 g 2-spirosyklopenta-4-syaani-4-trimetyylisi-lyylioksi-kromaania (kosentraatio 89 %) lisätään 2,2 litraan absoluuttista pyridiiniä. Lisätään tiputtamalla 694 g fosforioksikloridia; seurauksena lievästi eksoter-5 minen reaktio. Seos lämmitetään hitaasti kiehuvaksi, sillä reaktio voimistuu lämmitettäessä. Seoksen kiehuttua paluujäähdyttäjän alla 10 tuntia jäähdyttämisen jälkeen erä kaadetaan varovaisesti seokseen, jossa on noin 6 litraa murskattuja jäitä ja 1 litra väkevää suolahappoa.
10 Muodostunut sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja liuotetaan tolueeniin; tolueeniliuosta ravistellaan aktiivi-puuhiilen kanssa ja uutetaan ravistelemalla nat-riumvetykarbonaattiliuoksen kanssa. Sen jälkeen kun liuos on kuivattu natriumsulfaatilla, tolueeni haihdutetaan pois 15 vakuumissa ja jäännös kiteytetään metyylisykloheksaanista, aktiivi-puuhiilen läsnäollessa; tuotetta saadaan 180 g (67 % teoreettisesta) vaaleanharmaina kiteinä, joiden sulamispiste on 50°. Tuote voidaan tislata. Kiehumispiste 135°/0,2 mmHg. Puhtaiden valkeiden kiteiden sulamispiste: 20 58-59°.
Valmistus 28:
CN
„ oTh 400 g 2-spirosyklopenta-4-syaani-kromen-3-eenia hydrataan 1800 ml:ssa tetrahydrofuraania 40 g:11a palla-dium/puuhiiltä (pitoisuus 5 %) 40-45°:ssa 50 barin 30 (5000 kPa) paineessa. Tavanomaisen jatkokäsittelyn jäl keen saadaan 360 g K' 90 % teoreettisesta) valkeita kiteitä, joiden kiehumispiste on 131-5°/0,3 mm ja sulamispiste 44-5°.
Valmistus 29: 35 ,CH2NH2 0¾ 32 7 63 31 50 g 2-spirosyklopenta-4-syaanikromaania hydra-taan katalyyttisesti noin 3,5 tuntia paineautoklaavissa 90°C:ssa ja 100 barin (10 000 kPa) ^-paineessa, jolloin läsnä on 200 ml metanolia, 50 ml nestemäistä ammoniakkia 5 ja 10 g Raney-kobolttia. Sitten katalyytti suodatetaan pois ja suodos konsentroidaan ja fraktioidaan. Kiehumispiste 130-140°/0,35 mmHg; saanto 40 g väritöntä nestettä (noin 80 % teoreettisesta) (identtinen valmistuksen 21 tuotteen kanssa).
10 Esimerkkejä menetelmämuunnelman C väliyhdisteiden valmistuksesta
Valmistus 30: CH2Br ” ccVhj CH3 20 176 g (1 mooli) 2,2,4-trimetyylikromeenia Liuote taan litraan hiilitetrakloridia, joka on kuivattu fosfo-ripentoksidilla, ja lisätään 178 g (1 mooli) N-bromi-sukkiini-imidiä ja 2 g atso-bis-isobutyronitriiliä. Seos lämmitetään hitaasti kiehuvaksi ja kiehutetaan tunnin ajan.
25 Seoksen jäähdyttyä sakka suodatetaan erilleen (sukkiini-imidi). Emäliuos konsentroidaan vakuumissa. Saadaan 255 g ruskeata öljyä, joka on kaasukromatografian perusteella puhtaudeltaan 89 % (^90 % teoreettisesta) ; ainetta voidaan käyttää suoraan jatkoreaktioissa. Tuote tislautuu 30 105-9°:ssa/0,28 mm. Se on karakterisoitavissa pyridiinium- bromidina (sulamispiste 186-7°).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavaa yhdistettä:
Valmistus 31: CH2Br 35 öljy, ei kestä tislausta; (. H pyridiiniumbromidin sula- _ mispiste 165-7 33 7 6 3 31
Esimerkkejä kromaani-4-karbaldehydien valmistuksesta (menetelmämuunnelman A lähtöaine)
Valmistus 32:
CHO
OQ^I
Seos, jossa on 12 g yhdistettä Rh/C^-H;,.) P/Cl^, 96 g 10 trifenyylifosfiinia ja 660 ml tolueenia, pannaan 3 litran ruostumattomasta teräksestä valmistettuun autoklaaviin ja siihen painetaan pumpun avulla hitaasti 6 tunnin kuluessa, sisälämpötilan ollessa 160-70°C ja CO/2-paineen alussa 150 (15 000 kPa) ja myöhemmin 300 baria, (30 000 kPa), seos, 15 jossa on 665 g (3,58 moolia) 2-spirosyklopenta-krom-3- eenia. Seosta sekoitetaan edelleen tunnin ajan 170°C:ssa ja tislataan paineen vapauttamisen jälkeen. Saadaan 327 g (42 % teoreettisesta) 2-spirosyklopentakromaani-4-karbal-dehydiä lähes värittömänä nesteenä, jonka kiehumispiste on 20 127-30°/0,1 mmHg.
Valmistus 33:
CjHO
0¾
Seosta, jossa on 0,083 g yhdistettä Rh/JC^H^-C^) 2S.73CI2 ja 500 ml tolueenia, sekoitetaan tunnin ajan autoklaavissa 170°:ssa ja 170 barin (17 000 kPa) CO/i^-paineessa. Seoksen 30 annetaan jäähtyä 135°:seen ja siihen painetaan pumpun avulla 3 tunnin kuluessa, pitämällä paine välillä 250-280 baria, (25 000-28 000 kPa), 558 g (3 moolia) 2-spirosyklopentakrom- 3-eenia liuotettuna 600 mlraan tolueenia. Sen jälkeen kun seos on jäähdytetty, saatettu ilmakehän paineeseen ja kaasut 35 poistettu, liuotin tislataan pois vakuumissa ja nestejäännös fraktioidaan. Saadaan 518 g (80 % teoreettisesti) väritöntä nestettä, jonka kiehumispiste on 127-130°/0,3 mmHg.
34 76331
Seuraavia yhdisteitä valmistettiin samalla tavalla kuin valmistuksessa 33 on selostettu.
Valmistus 34:
(j!HO
' 0¾
Valmistus 35:
10 CHO
UCH3 3 \;h3 15 Valmistus 36:
CHO
Oib 20
Valmistus 37:
CHO
^'V'vS L UL ^ 25 --1
Valmistus 38: pHO
30 cHrCX>^,
Valmistus 39:
CHO
ch3^V^o - 1
-> I
'i 35 76331
Valmistus 40 :
CHO
OCk"> 5 C3H7
Valmistus 41:
CHO
10 | [I | kiehumispiste 110°/0,5 mmHg °Λ3Η7-ΐ
Valmistus 42 :
CHO
I Ij [/C2H5 kiehumispiste 110-5°/0,5 mmHg °XH5
Valmistus 43: 20 I kiehumispiste 165-70°/0,05 mmHg 0 25 Valmistus 44:
CHO
kiehumispiste 110-115°/0,2 mmHg 30 CH3 kj
Valmistus 4 5:
CHO
kiehumispiste 145-50°/0,l mmHg 36 7 6 3 31
Valmistus 46:
CHO
I kiehumispiste 152-157°/0,1 mmHg ^Ah3
Valmistus 47:
CHO
10 1 kiehumispiste 161-3°/0,05 mmHg 15 Valmistus 48:
.CHO
^ ML kiehumispiste 155-162°/0,09 mmHg ° O.
20 och3
Valmistus 49:
CHO
25 vn jX kiehumispiste 154-61°/0,1 mmHg Ί§)
Valmistus 50: 30
CHO
γ kiehumispiste 152-9°/0,03 mmHg 35 37 76331
Valmistus 51:
CHO
ai kiehumispiste 159-66°/0,07 mmHg O^CH0 CH2~<^Q^)-0CH3
Valmistus 52: 10
CHO
[ jT3 kiehumispiste 163-9°/0,05 mmHg
CH '-Ic:H
I o 15
Valmistus 53:
CHO
20 kiehumispiste 170-8°/0,08 mmHg 0 C1 25 Valmistus 54;
Cl ^ ύΡί cho kiehumispiste 173-5°/0,05 mmHg .» EJL„V"· ch3
Valmistus 55: ch3o oO kiehumispiste 182-9°/0,05 mmHg 3β 76331
Valmistus 56:
.CHO
OrV, 5 2 L J kiehumispiste 180-6/0,04 mmHg
Valmistus 57: “ di" ' kiehumispiste 189-93/0,04 mmHg > y.b
Valmistus 58:
CHO
20 /r\\ na kiehumispiste 188-98°/0,05 mmHg caa2/νΓ0Κ
Valmistus 59: 25
X'V. CHO
|l I kiehumispiste 160-6°/0,06 mmHg.
O 3 30 CH3
Toistettiin valmistus 33 käyttämällä seuraavia katalyyttejä : a) C02(C0)8 3 5 b) /Rh(CO)2Cl7 c) Rh(PPH3)3Cl 39 76331 d) Rh(PPH3)3Cl e) RhZZJC2H5) Ffi7PPH“/3Fl f) RhCl3 x 3 H20 g) Rh(C8Hl4)2Cl 5 h) Rh(CO)2acac3 i) HCo(CO)3/P(Bu)373 k) Rh4(CO)12 l) Rn3(CO)12 m) Ir (CO) ZPPH^Cl.
10 Kaikissa tapauksissa saatiin hyvin saannoin väri töntä nestettä, jonka kiehumispiste oli 127-30°/0,3 mmHg. Keksinnön mukaisten lopputuotteiden valmistus Esimerkki 1;
Menetelmämuunnelman A mukainen valmistus OTVch3 0 ' CH_ 20 x HCl 12,1 g (0,1 moolia) fenyylietyyliamiinia lisätään· 19,0 g:aan (0,1 moolia) 2,2-dimetyyli-4-formyylikromaania 100 ml:ssa metanolia, huoneen lämpötilassa sekoittaen, 25 lievästi jäähdyttäen, ja seosta sekoitetaan sitten 1,5 tuntia. Sen jälkeen lisätään 4,5 g natriumboranaattia ja seosta sekoitetaan edelleen päivän ajan, konsentroidaan ja jatkokäsitellään etyyliasetaatti/vesiseoksen kanssa. Etyyliasetaatti-faasi pestään vedellä, kuivataan ja haih-30 dutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan eetteriin ja liuoksen läpi johdetaan kuivaa kloorivetyä. Muodostunut sakka suodatetaan erilleen, sekoitetaan veden kanssa ja suodatetaan erilleen. Kuivataan ja kiteytetään uudelleen ase-tonitriilistä; 20,5 g valkeita kiteitä (62 % teoreetti-35 sesta), joiden sulamispiste on 180-3°.
76331 40
Esimerkki 2;
Menetelmämuunnelman B mukainen valmistus CH2-NH-CH2-CH2-^~^ 5 fVv ^ x HCl 12 g (0,1 moolia) fenyyliasetaldehydiä annetaan rea-10 goida 21,7 g:n kanssa (0,1 moolia) 2-spirosyklopenta-4-ami-nometyylikromaania ja jatkokäsittely tapahtuu kuten edellä esitetyssä esimerkissä. Saanto 19,5 g (55 % teoreettisesta) valkeita kiteitä, joiden sulamispiste on 202-3°.
Esimerkki 3: 15 Menetelmämuunnelman B mukainen valmistus ^-CH3 ch2nh-ch cru '"“•“<5 20
Liuosta, jossa on 6,5 g 2,2-spirosyklopenta-4-amino-metyylilkroma-3-eenia ja 6,5 g 4-m-trifluorimetyylifenyyli-butan-2-onia 30 ml:ssa tolueenia, lämmitetään kiehuttaen 25 vedenerottajän alla 30 minuuttia ja sitten haihdutetaan kuiviin 50°:ssa/10 mmHg. öljymäinen jäännös liuotetaan 50 ml:aan tetrahydrofuraania ja lisätään tiputtamalla, noin 20°C:ssa, suspensioon, jossa on 5 g LiAlH^rä 150 ml:ssa THF:a. Sitten seosta sekoitetaan 5 tuntia kiehumislämpötilassa ja jäähdy-30 tetään 10°C:seen; lisätään peräkkäin varovaisesti 5 ml vettä ja 15 ml väkevyydeltään 15 %:ista kaliumhydroksidiliuos-ta, ja tätä seosta sekoitetaan tunnin ajan 20°:ssa ja sitten suodatetaan. Suodos konsentroidaan ja konsentraatti tislataan. Saanto: 6,6 g lähes väritöntä öljyä, kiehumispiste 35 200-210°/0,03 mmHg.
Esimerkki 4:
Menetelmämuunnelman C mukainen valmistus 4i 76331
CHp-N VN
5 25 g (0,11 moolia) N-3,4-dikloorifenyyli-piperatsii-nia ja 11,1 g (0,11 moolia) trietyyliamiinia lisätään yhdessä 55 ml:aan tolueenia, ja tiputtamalla lisätään 27,8 g (0,11 moolia) 2,2-dimetyyli-4-bromimetyyli-krom-3-eenia.
10 Tänä aikana erottuu sakkaa ja lämpötila kohoaa noin 45°C: seen. Sekoittamista jatketaan 3 tuntia ja seoksen annetaan sitten olla paikoillaan yön ajan. Sitten sitä sekoitetaan perusteellisesti ylimäärin käytettävän 2-norm. natriumhydr-oksidiliuoksen kanssa ja tolueenifaasi erotetaan erilleen, 15 pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Sen jälkeen kun liuotin on tislattu pois, tuote alkaa saostua. Kiteytyminen saatetaan loppuun lisäämällä petrolieetteriä. Tuotteen erilleen suodattamisen ja kuivaamisen jälkeen saadaan 27,5 g (62 % teoreettisesta) valkeita kiteitä, joiden sulamispiste 20 on 108°C.
Samalla tavalla valmistetaan seuraavia yhdisteitä: 5) Menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä CH2NH-CH2CH2-^y 25 o ' | kiehumispiste 175-8°/0,2 mmHg 6) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä 30 CH, CH2-NH-CH2-CHr(r7\ N— | hydrokloridin sulamis- CK_J piste 253-6° 7) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä CH2-NH-CH2CH2V^Jy I '—' hydrokloridin sulamis- 42 7 6 3 31 8) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä ci^^-ch2cV<Q> 9) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä 10 I λ ± £ \— / hydrokloridin sulamispiste ΑΛ 22°-3° ch3o --1 15 10) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä JL Vzzy kiehumispiste 175-9 /0,25 mmHg 20 ch3 11) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä ch2-™-ch2ch2—<T^} 25 kiehumispiste 172-7°/0,25 mmHg 12) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä 30 CH -NH-CH CH J V> I. / \— / kiehumispiste 190-5 /0,65 mmHg 35 C2H5 43 763 31 13) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä CH -NH-CH0CH0-</ \> . oib '8 hartsi 14) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä 10 ch9-nh-ch ch V/ C1 σ| “ i \—/ hydrokloridin sulamispiste > 180-2° 15 15) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä CH2-NH-CH CH -(/ \\_OCH3 j ’ \— / J hydrokloridin sulamispiste 198-200° 20 16) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä 25 CH2-NH-CH2CH2-^^)-ocH3 hydrokloridin sulamispiste 2i4-6° 30 17) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä c\ CH -NH-CH,CH_-</ V) . . . ... . . .
. 1 2 2 / hydrokloridin sulamispiste
- QQ
44 7 6 3 31 18) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä CHn-NH-CH„C (CHL ) —(/ \\ ai ‘ " 3 2 \c=n/ A. hydrokloridin sulamispiste o--] 19) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä CHv—\ 10 CH2-NH-CH2CH2-fJ) I CH hydrokloridin sulamispiste 231 15 20) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä ch2-nh-ch2ch ci | ' ' kiehumispiste 198-203°/0,l mmHg .. 0¾ 21) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä CH2-MH-CH2C(CH3)2-/J\_C1 25 .. J. '—'kiehumispiste 183-190 /0,15 mmHg
Kb 22) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä 30 ch3
CH -NH-CH-CH M
I ~ \— / kiehumispiste 171-7 /0,15 mmHg
Yb 35 „5 76331 45 23) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä Π-Λ
C|H2'NH-CH2-CH-(/_V
'-' kiehumispiste 184-9 /0,4 mmHg ! 0¾ 24) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä CH3 10 ch2-i1-ch2ch2^J\ ' kiehumispiste 168-75°/0,25 mmHg 15 25) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä CH3° CH^-NH-CH^CH^—^ \\ hydrokloridin sulamispiste ^ I \=J 208-10° ” 0¾ 26) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä 25 CH2-NH-CH2CH2-/\\ \— / kiehumispiste 185-95°/0,l mmHg 0¾ cf" 30 27) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä CH2-NH-CH CH-/v\ I v— / kiehumispiste 188-94°/0,15 mmHg 46 7 6 3 3 1 28) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä
CH-NH'CHCH H
L M hartsi 5 °i—> 29) menetelmän A mukaisesti yhdistettä
C H, _^CH
10 ch2-nh-ch2ch2-n —3 j kiehumispiste 190-6°/0,2 mmHg 15 30) menetelmän A mukaisesti yhdistettä CH3 CH -NH-CH CH -N -ft \\ | ^ \— / kiehumispiste 20 181-3°/0/15 mmHg kAo^2| 31) menetelmän A mukaisesti yhdistettä 25 cly_\ ch2-nh-ch2ch2-nh-/ ^ I \^zs kiehumispiste 19 5- 202°/0,25 mmHg
O
30 -1 32) menetelmän A mukaisesti yhdistettä
C1>-A
CH -NH-CH_CH -NH-V vS— CH 35 I 3 hydrokloridin sulamis- | (f piste 170-2° O "_2) 47 7 6 3 31 33) menetelmän A mukaisesti yhdistettä ch2-nh-ch2ch2-nh — C1 .. .I hydrokloridin sulamis- 5 j |J piste 168-70° 34) menetelmän A mukaisesti yhdistettä C1x CH2-NH-CH2CH2-N.(3 Cl hydrokloridin sulamis- piste 185° 15 35) menetelmän A mukaisesti yhdistettä CH2-NH-CH2CH2-NH-^ \\ | hydrokloridin sulamis- 20 piste 202-4° 36) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä 25 ch2-nh-ch2ch2-o-/' \\ j \o=y kiehumispiste 178-82 82°/0/15 mmHg 30 -1 37) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä 7H3 /—v ch2-nh-ch2-ch-o-^ y 35 ^ie^umispiste 185-7°/0,2 mmHg 48 7 6 3 31 38) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä
Cl CHg-NH-CH^CH^-O—^ ^— Cl hydrokloridin sula-5 mispiste 185-7° 39) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä 10 CH2-NH-CH2CH2CH2-hy' \\ hydrokloridin sulamis-piste 102-4°
Ih 40) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä
CH -NH-CH-CH-CH
20 I 2 2 \— / kiehumispiste 198- 205°/0,15 mmHg 0¾ 25 41) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä CH CH _/ 0 Λ '3,3 f. ni o ch2-nh-ch-ch-ch2·-// kiehumispiste 207- 30 15°/0,15 mmHg 42) menetelmän C mukaisesti yhdistettä
35 “2-^J-O
/s. o [ r„ sulamispiste 93-4 3
0 CH
3 49 7 6 3 31 43) menetelmän C mukaisesti yhdistettä cvO/Vf7) , . .
| 1 \_/ \— / \_/ sulamispiste 5 120-1° ^3 44) menetelmän C mukaisesti yhdistettä 0^0
10 CH2~N^ N -Q
j 's—^ sulamispiste 94-6° o* 3 tH3 15 45) menetelmän C mukaisesti yhdistettä CH.
/ V
CH -N m-V / o j Δ \ / \ / sulamispiste 92-3
\ if CH
20 3 0 H3 46) menetelmän C mukaisesti yhdistettä -- CH -N N —χ ) C.H -tert. , o 25 j 2 \ / \—/ 4 9 sulamispiste 67-9 C uT J---CH-3 CH3 30 47) menetelmän C mukaisesti yhdistettä .^CH3 CH -X \l-fl -CH sulamispiste 88-9° X2 \__/ \=/ 3 35 Γ li UCH3 / CH3 50 7 6 3 31 48) menetelmän C mukaisesti yhdistettä CH3 / \ H A kiehumispiste 5 ^H2~N\ f \—/ 193-9°/0 , 3 mmHg 00-3 CH3 10 49) menetelmän C mukaisesti yhdistettä
CH -ä/ - OCH
j 2 w w sulamispiste 88° 15 0^oVCH3 ch3 50) menetelmän C mukaisesti yhdistettä 20 CH?-N^ sulamispiste 72° C jX ^CH;3 CH3 25 51) menetelmän C mukaisesti yhdistettä t_v / ^cf3 fVN, ν-(Λ- Cl —f xzzJ sulamispiste 104-5 30 O' O^ CH3 CH3 52) menetelmän C mukaisesti yhdistettä CH -l·/ o 35 2 \ / \— / sulamispiste 77 o6- CH3 51 7 6 3 31 53) menetelmän C mukaisesti yhdistettä
CH -N ^ N“y 7-F
5 Lii CH, 0 | 3 CH3 54) menetelmän C mukaisesti yhdistettä 10 1C2H5 CH -N n aj Δ \—f '-' sulamispiste 83 >CH3 15 CH3 55) menetelmän C mukaisesti yhdistettä ^ cf3 CH -N/ N ^ .
2 \_/ \—/ kiehumispiste 20 . I 192-8°/0,15 mmHg 56) menetelmän C mukaisesti yhdistettä 25 /-\ /-v ch2-n^_n-<^ y— ci I sulamispiste 121 0^·· 30 CH3 57) menetelmän C mukaisesti yhdistettä ^°C"3 CH2-N y \ / sulamispiste 84° 35 I '-' Ον" ch3 52 76331 58) menetelmän C mukaisesti yhdistettä X5 f \ // ~\ kiehumispiste 189- 5 fH2_N\_/ \—/ 94°/0,1 mmHg C0/CH3 o t«3 59) menetelmän C mukaisesti yhdistettä 10 CHo CH _N^ ^ kiehumispiste 191-9°/0,2 ] ^ \-' \— / mmHg 15 O * 3 CH3 60) menetelmän C mukaisesti yhdistettä
on OH CH -N7 Iλ -4. nn lO
20 I | 2 x_/ \_/ sulamispiste 170-1 OT>CI*3 iH3 61) menetelmän C mukaisesti yhdistettä 25 CH2'N3,~W> kiehumispiste 180-4°/0,15 mmHg 30 £) 62) menetelmän C mukaisesti yhdistettä 35 sulamispiste 117-9 53 76331 63) menetelmän C mukaisesti yhdistettä ^C1 CH -N7 — Cl l Δ \ / \— / sulamispiste 5 118-20° 64) menetelmän C mukaisesti yhdistettä 10 CH -NH-CH CH^/ΤΛ kiehumispiste | \=J 198-203°/0,8 mmHg 15 65) menetelmien B ja C mukaisesti yhdistettä aC?2~NH~C (CH3) 2~<~'H2~^ ^ kiehumispiste 175-80°/0,2 mmHg
I CH
ch3 66) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä 25 ΐΗ3 CH -NH-CH-CH CH-<^ NV'0 kiehumispiste I -- 191-6°/0,l mmHg 67) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä CH /C1 CH -NH-CH-CH CH / 'S— Cl 35 I ^ 1 1 \— / kiehumispiste 201-212°/ 0/ 2 mmHg ^ 76331 54 68) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä ch3 CH2-NH-CH-CH2CH2_^ \\ kiehumispiste 5 I \zL/ 182-7°/0,2 mmHg 0¾ 69) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä 10 OCH^ CH3 ν/~λ CH2~NH-CH-CH2CH2—^ y OCH3 kiehumispiste 205-9°/0,1 mmHg xs ^tl 70) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä CH3 _/°CH3 20 CH2-NH-CH-CH2CH-/ \—OCH3 kiehumispiste /v. X ' ' 202-10°/0,15 mmHg CCb 25 71) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä CH3 ^0CH3 <^H2-NH-CH-^'H2<“H2\ \) OCH3 kiehumi spi st e
Js. ' \ nriT 204-12°/ 0,1 mmHg , Cu 72) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä CH3 ch2-nh-ch-ch \\ 35 I \^zJ kiehumispiste 171-4°/0,1 mmHg UI^CH3 CH3 55 7 6 3 31 73) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä CH 0CH3 CH -NH-CH-CH CHrT^~7—OCH kiehumispiste 5 * 2 1 2\H/ 189-96 /0,1 mmHg 74) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä 10 ^3 /-\
Cl CH -NH-CH-CH CH-^ \\ kiehumispiste \ _ I 190-8°/0,2 mmHg
15 J
75) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä ch3 ) 20 CH -NH-CH-CH CH-^ \\—0 kiehumispiste
Cl I 2 2 2\=J 208-15°/0,1 mmHg OCh 25 76) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä
Ch3 j-J°^l ch2-nh-ch-ch2ch^^ \V° CH3\ 1 kiehumispiste 198-206°/0,1 mmHg 30 U\fc) 77) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä ?h3
CH -NH-CH-CH CH
35 W\ f |T [ U / kiehumispiste 205-12°/0,1 mmHg 56 7 6 3 31 78) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä CH . 3 CH -NH-CH-CH CH kiehumispiste j 2 2 \ 2 0 5 \ 200-5/0,15 mmHg frV Vr > CH3 - 79) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä 10 ch3
CH "NH-CH-CH CH
K |T \ kiehumispiste LU i 185-92°/0,l mmHg 15 SV1 80) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä ch3 r^(0S) '—' kiehumispiste ^ || | CH 181-7°/0,l mmHc op 3 CH3 25 81) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä ?H3 CH2-NH-CH-CH2CH2 ^NyA. \ kiehumispiste lT ]^C2H5 L jl) 198-204°/0,15 30 of ^ mmHg C2H5 82) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä CH -NH-CH CH CH // Yy-0 35 ( 2 2 2 2 kiehumispiste 190-2°/0,15 mmHg 57 7 63 31 83) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä ch2-nh-ch2-ch2ch^ \λ--9 II kiehumispiste \ j| 199-204°/0,1 mrnHg
0\J
84) menetelmien B ja C mukaisesti yhdistettä 10 ίΗ3 CH,.-NH-CH-CH CH I ^ * \ 2 kiehumispiste 210- L ^1 1/\. I \l } 215°/0,1 mrnHg is 85) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä HO CH 3,,3 CH -N-CH -CH -CH 20 z z z 0¾ bo t 25 86) menetelmien B ja C mukaisesti yhdistettä ?H3 CH -NH-CH-CH -CH 1 2 2 \ 2 kiehumispiste 30 200-2Q5°/0,l mrnHg 87) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä ?H3
35 CH -NH-CH-CH -CH
\ Δ Δ \ Δ
Wv^CF3
Lx. / k H kiehumipiste -' 195-200°/0,05 mrnHg 58 7 6 3 31 88) menetelmien B ja C mukaisesti yhdistettä ?H3
CH -NH-CH-CH -CH
\ L· £ » £ 5 kiehumispiste L l| L lj 220°/0,12 mmHg 89) menetelmien A ja B mukaisesti yhdistettä 10 ίΗ3
CH CH -NH-CH-CH -CH
I, 1 \ kiehumispiste ^ j] ] 24 0° /0,1 mmHg 15 VHn ci 3
Seuraavat 4-aminometyleenikromaanit (esimerkit 90-96) valmistettiin menetelmävaihtoehdon B mukaisesti:
20 ?H3 CH
qn) CH NH-CH-CH -CHJ γ |1 3 j kiehumispiste f 210°/0,03 mmHg _, CH.
v°" I
25 CH_
. 3 OCH
CH NH-CH-CH -CH-γ^Τν-^' 3
9!) P UJ
| kiehumipiste 30 0CH 230°/0,04 mmHg CH- 35 1 3 92) CH NH-CH-CH2-CH2-ir^>1—CF3 a| kiehumispiste ] 250°/0/1 mmHg o""- 59 7 63 3 1 ?h3 93) CH.NH-CH-CH.-CH.-rf^N--' CE\ I kiehumispiste CH^^^CT I 24 0°/0,08 mmHg 5 3 k/1 94) CH3 CH2NH-CH-CH2~CH-r^sN-' 0CH3 CCH^ kiehumispiste
10 I Ji j I
07 ~ Br 230°/0,03 mitiHo cn3 95) CH0NH-CH-CH.-CFb-f^>r^C (CH3) 3
15 I 2 2 2I I
0" CH^ kiehumispiste 250°/0,15 mmHg 20 CH3 CH0NH-CH-CH0-CH_-r^" "λ·— C (CH )
96) I 2 L U
kiehumispiste I__ CH 240-250°/0,03 mmiHg Ί 3 25
(Sukkiinihappcsuolan jäätymispiste 135-137°C
Claims (11)
- 60 76331 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti aktiivisten 4-amino-metyleeni-kromaanien ja -kromeenien 5 sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi, R12 R13 R R_R_ /
- 10 R3 CH2-N-C-C-X-</ )-^14 U> A R9R11/ \ 1| RI6 R15 R5 O ^ R2 Rfi R1 15 6 jossa -A- merkitsee yksinkertaista sidosta tai kaksoissidosta, R1 ja R jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät vetyä tai alempaa alkyyliä tai sykloheksyyliä tai yh-20 dessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneina, merkitsevät karbosyklistä C^- tai C^-rengasta, R3_R6' jot^a voivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät vetyä, hydroksyyliä, alempaa alkyyliä, alempaa alkoksia, klooria tai fenyyliä,
- 25 R^-R^, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät vetyä tai alempaa alkyyliä, X merkitsee yksinkertaista sidosta, happea, metyleeniä tai ryhmää -NR^^, jossa
- 30 R^y merkitsee vetyä tai alempaa alkyyliä tai R^ yhdessä R^:n kanssa muodostaa etyleeni-renkaan sulkevan jäsenen ja R12-R16f 1°tka v°ivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät vetyä, halogeenia, sykloheksyyliä, alempaa alkyyliä, alempaa alkoksia tai trif luorimetyyliä, tai R^ ^ 3a R-| 3 tai 35 R.j 3 ja R^ yhdessä muodostavat metyleenidioksi-ryhmän tai -CH=CH-CH=CH-ryhmän, tunnettu siitä, että joko 61 7 63 31 A) kromaani-4-karbaldehydien, joiden kaava (II) on r3 CHO 5 l|l ^r2 (ii) R5 o ^ *6 R1 10 jossa symboleilla , R2, R , R^, R^ ja Rg on edellä mainittu merkitys, annetaan reagoida amiinien kanssa, joiden kaava (III) on 15 R %2 yR R n R \ s' 13 *8 ,10 /r\ (III) HN — C - C - X —(' Ny— R UII> i i \_ / 14 Rq Rl 1 / \ R ' ^R15
- 20 R16 jossa symboleilla , Rg , Rg , R^ q , R^ ^ , R^ 2 , R^ ^ * R-| 4 t R-j ^ r R-j g / R^ ja X on edellä mainittu merkitys, pelkistävien aineiden läsnäollessa, tai 25 B) amiinien, joiden kaava (IV) on r CH NH Γ3 I L T <iv) 30 ' R6 kx tai joiden kaava (V) on
- 35. CH2NH2 R„ ^ JL nfV'2 (V) rV'0 R R6 1 62 7 6 3 31 joissa ' symboleilla R1, R2, R3, R4, R5 ja Rg on edellä mainittu merkitys, annetaan reagoida karbonyyliyhdisteiden kanssa, joiden kaa-5 va (VI) on \2 /13 ?o ?io y~\\ / — <= - X R14 (VI)
- 10. Rn / \ K16 15 jossa symboleilla R0-R<c on edellä mainittu merkitys, o ib 15 edellyttäen, että X ei merkitse ryhmää NR^?, pelkistävien aineiden läsnäollessa, tai C) yhdisteiden, joiden kaava (VII) on
- 20 R |3 jV 4'^^ΓνϊΤ^Ί (VII)
- 5 I R R2 6 25 jossa symboleilla R^, R2, R^, R4, R^ ja R^ on edellä mainittu merkitys ja Y merkitsee bromia tai klooria, 30 annetaan reagoida kaavan (III) mukaisten amiinien kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa, ja haluttaessa vaiheesta A), B) tai C) saadut yhdisteet muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi. 63 7 6 3 31 Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 4-amino-metylen-kromaner och -kromener med formeln (I) 5 samt farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, Rl2 R \ /13 ΜΦο V-Λ R3 ch2-n-c-c-X-// y—R14 (I)
- 10 R4. X R9R11 /-v A R16 r15 r5^\^ \ ^R2 k X 15 väri -A- betecknar en enkelbindning elelr dubbelbindning, och R2, vilka kan vara identiska eller olika, betecknar väte eller lägre alkyl eller cyklohexyl eller tillsammans 20 med kolatomen, vid vilken de är bundna, betecknar en karbo-cyklisk Cg- eller Cg-ring, r3“r6' vilka ^an vara identiska eller olika, betecknar väte, hydroxyl, lägre alkyl, lägre alkoxi, klor eller fenyl, r7-r11' vil^a kan vara identiska eller olika, betecknar 25 väte eller lägre alkyl, X betecknar en enkelbindning, syre, metylen eller gruppen -NRi7 r väri R-^7 betecknar väte eller lägre alkyl eller R-^y tillsammans 30 med Ry bildar en etylenringslutande radikal, och R12-R16' vilka kan vara identiska eller olika, betecknar väte, halogen, cyklohexyl, lägre alkyl, lägre alkoxi eller trifluormetyl, eller R12 och R12 och R14 bildar tillsammans metylendioxigrupp eller gruppen -CH=CH-CH=CH-, k ä n n e -35 tecknat därav, att man antingen 64 76331 A) omsätter kroman-4-karbaldehyder med formeln (II) R3 CHO hXjcV2 K R1 10 vari symbolerna , R2, R3, R4, Rg och Rg har ovan angivna bety-delse, med aminer med formeln (III) 15 /Rl3 f7 f8 *10 //~Y\ m-c-C-R14 (III) Rg R1X ) ( R16 ^15 20 vari symbolerna Ry, Rg, Rgr R^o* ^11' ^12' ^13' ^14' ^15' ^16' R^y och X har ovan angivna betydelse, i närvaro av reduceringsmedel, eller B) omsätter aminer med formeln (IV) 25 R3 ch2nh x \ 1 -R2 (IV) R6 30 eller formeln (V) r3 ch2nh2 r4 rr 1 (v) r?
- 35 JL\ Ul 2 R6
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19833300004 DE3300004A1 (de) | 1983-01-03 | 1983-01-03 | Substituierte 4-aminomethylenchromane bzw. -chromene, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
DE3300004 | 1983-01-03 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI834872A0 FI834872A0 (fi) | 1983-12-30 |
FI834872A FI834872A (fi) | 1984-07-04 |
FI76331B FI76331B (fi) | 1988-06-30 |
FI76331C true FI76331C (fi) | 1988-10-10 |
Family
ID=6187648
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI834872A FI76331C (fi) | 1983-01-03 | 1983-12-30 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade 4-aminometylenkromaner och kromener. |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4563458A (fi) |
EP (1) | EP0114374B1 (fi) |
JP (1) | JPS59176275A (fi) |
KR (1) | KR840007225A (fi) |
AT (1) | ATE20889T1 (fi) |
AU (1) | AU561578B2 (fi) |
CA (1) | CA1221700A (fi) |
DE (2) | DE3300004A1 (fi) |
DK (1) | DK1284A (fi) |
ES (1) | ES528619A0 (fi) |
FI (1) | FI76331C (fi) |
GR (1) | GR79463B (fi) |
HU (1) | HUT35659A (fi) |
IL (1) | IL70585A (fi) |
NO (1) | NO834666L (fi) |
PT (1) | PT77898B (fi) |
ZA (1) | ZA839693B (fi) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2567056A (en) * | 1948-02-18 | 1951-09-04 | Cora B Sands | Steam-heated ironing board |
GB8323293D0 (en) * | 1983-08-31 | 1983-10-05 | Zyma Sa | Substituted flavene and thioflavene derivatives |
DE3411993A1 (de) * | 1984-03-31 | 1985-10-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimittel |
FR2618437B1 (fr) * | 1987-07-23 | 1989-11-17 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
US5140039A (en) * | 1988-01-15 | 1992-08-18 | Abbott Laboratories | Aminomethyl-thiochroman compounds |
ES2059828T3 (es) * | 1988-01-15 | 1994-11-16 | Abbott Lab | Un procedimiento para la preparacion de un compuesto. |
US5185364A (en) * | 1988-01-15 | 1993-02-09 | Abbott Laboratories | Aminomethyl-chroman and -thiochroman compounds |
US4931221A (en) * | 1988-12-30 | 1990-06-05 | Ppg Industries, Inc. | Photochromic spiropyran compounds |
FR2642069B1 (fr) * | 1989-01-20 | 1991-04-12 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US4980089A (en) * | 1989-07-12 | 1990-12-25 | Ppg Industries, Inc. | Photochromic spiropyran compounds |
US5066818A (en) * | 1990-03-07 | 1991-11-19 | Ppg Industries, Inc. | Photochromic naphthopyran compounds |
EP0450689A1 (en) * | 1990-04-02 | 1991-10-09 | Akzo Nobel N.V. | New isochromane derivatives |
DE4012338A1 (de) * | 1990-04-18 | 1991-10-24 | Bayer Ag | Substituierte pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel |
US5200116A (en) * | 1990-07-23 | 1993-04-06 | Ppg Industries, Inc. | Photochromic chromene compounds |
US5244602A (en) * | 1990-12-03 | 1993-09-14 | Ppg Industries, Inc. | Photochromic naphthopyrans |
US5238981A (en) * | 1992-02-24 | 1993-08-24 | Transitions Optical, Inc. | Photochromic naphthopyrans |
US5585042A (en) * | 1992-02-24 | 1996-12-17 | Transitions Optical, Inc. | Photochromic naphthopyrans |
US5274132A (en) * | 1992-09-30 | 1993-12-28 | Transitions Optical, Inc. | Photochromic naphthopyran compounds |
US5464567A (en) * | 1994-04-08 | 1995-11-07 | Transitions Optical, Inc. | Photochromic tetraphenyl naphthodipyrans |
US5395567A (en) * | 1994-04-18 | 1995-03-07 | Ppg Industries, Inc. | Photochromic spironaphthopyran compounds |
US5645767A (en) * | 1994-11-03 | 1997-07-08 | Transitions Optical, Inc. | Photochromic indeno-fused naphthopyrans |
US5744070A (en) * | 1995-12-20 | 1998-04-28 | Transitions Optical, Inc. | Photochromic substituted naphthopyran compounds |
US5723072A (en) * | 1996-06-17 | 1998-03-03 | Ppg Industries, Inc. | Photochromic heterocyclic fused indenonaphthopyrans |
US5698141A (en) * | 1996-06-17 | 1997-12-16 | Ppg Industries, Inc. | Photochromic heterocyclic fused indenonaphthopyrans |
US5955520A (en) * | 1996-06-17 | 1999-09-21 | Ppg Industries, Inc. | Photochromic indeno-fused naphthopyrans |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH648030A5 (de) * | 1980-12-15 | 1985-02-28 | Sandoz Ag | Benzopyran-allylaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung. |
-
1983
- 1983-01-03 DE DE19833300004 patent/DE3300004A1/de not_active Withdrawn
- 1983-12-13 US US06/560,786 patent/US4563458A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-12-16 NO NO834666A patent/NO834666L/no unknown
- 1983-12-22 EP EP83112952A patent/EP0114374B1/de not_active Expired
- 1983-12-22 AT AT83112952T patent/ATE20889T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-22 AU AU22782/83A patent/AU561578B2/en not_active Ceased
- 1983-12-22 DE DE8383112952T patent/DE3364779D1/de not_active Expired
- 1983-12-27 PT PT77898A patent/PT77898B/pt unknown
- 1983-12-29 ZA ZA839693A patent/ZA839693B/xx unknown
- 1983-12-30 JP JP58252391A patent/JPS59176275A/ja active Pending
- 1983-12-30 IL IL70585A patent/IL70585A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-12-30 FI FI834872A patent/FI76331C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-12-31 KR KR1019830006357A patent/KR840007225A/ko not_active Application Discontinuation
-
1984
- 1984-01-02 HU HU845A patent/HUT35659A/hu unknown
- 1984-01-02 DK DK1284A patent/DK1284A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-01-02 ES ES528619A patent/ES528619A0/es active Granted
- 1984-01-03 GR GR73413A patent/GR79463B/el unknown
- 1984-01-03 CA CA000444553A patent/CA1221700A/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT77898B (en) | 1986-04-11 |
EP0114374A1 (de) | 1984-08-01 |
HUT35659A (en) | 1985-07-29 |
IL70585A0 (en) | 1984-03-30 |
AU2278283A (en) | 1984-07-05 |
FI834872A (fi) | 1984-07-04 |
ES8406881A1 (es) | 1984-08-16 |
US4563458A (en) | 1986-01-07 |
DK1284D0 (da) | 1984-01-02 |
JPS59176275A (ja) | 1984-10-05 |
DK1284A (da) | 1984-07-04 |
DE3364779D1 (en) | 1986-08-28 |
IL70585A (en) | 1987-02-27 |
DE3300004A1 (de) | 1984-07-12 |
ZA839693B (en) | 1984-08-29 |
FI76331B (fi) | 1988-06-30 |
GR79463B (fi) | 1984-10-30 |
NO834666L (no) | 1984-07-04 |
ATE20889T1 (de) | 1986-08-15 |
EP0114374B1 (de) | 1986-07-23 |
AU561578B2 (en) | 1987-05-14 |
PT77898A (en) | 1984-01-01 |
CA1221700A (en) | 1987-05-12 |
KR840007225A (ko) | 1984-12-06 |
ES528619A0 (es) | 1984-08-16 |
FI834872A0 (fi) | 1983-12-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI76331C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade 4-aminometylenkromaner och kromener. | |
KR100190300B1 (ko) | 선택적 혈관수축제로서[(벤조디옥산,벤조푸란 또는 벤조피란)-알킬아미노]알킬 치환된 구아니딘 | |
RU2136680C1 (ru) | Производные амина и фармацевтическая композиция на их основе | |
KR100345046B1 (ko) | 혈관수축성치환된아릴옥시알킬디아민 | |
JPH05279357A (ja) | アザヘテロサイクリルメチル−クロマン類 | |
RU2583787C2 (ru) | Гетероциклические соединения бензодиоксола или бензодиоксепина в качестве ингибиторов фосфодиэстераз | |
US20090247617A1 (en) | Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates | |
BG63915B1 (bg) | Арилсулфонамиди и техни аналози и използването имза лечение на невродегенеративни заболявания | |
JPH0637487B2 (ja) | 血圧降下増強剤 | |
AU734580B2 (en) | Substituted chroman derivatives | |
US6387899B1 (en) | Substituted chroman derivatives | |
WO2009120192A2 (en) | Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl derivatives | |
KR19990067303A (ko) | 5-ht1a 수용체 리간드로서의 벤조디옥산메틸아민의 인돌알킬유도체 | |
KR20100126535A (ko) | 벤조-융합된 헤테로아릴 설파메이트의 제조방법 및 n-(((2s)-6-클로로-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일)메틸-설파미드의 결정형 | |
EP1572672B1 (en) | Benzoxazocines and their use as monoamine-reuptake inhibitors | |
US5252578A (en) | 3-aminochroman compounds | |
EP0351255A2 (fr) | Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
US3997608A (en) | N-substituted-dihydroxyphenethylamines | |
KR20010022147A (ko) | 아미노시클로알칸 화합물 | |
RU2135501C1 (ru) | Замещенные дигидропиранопиридины, способ их получения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
US6083975A (en) | Substituted benzo[1,4]dioxines as antiobesity agents | |
KR100491601B1 (ko) | 치환된 (디하이드로)벤즈옥사진 및(디하이드로)벤조티아진 화합물, 이들의 제조 방법 및이들을 함유하는 약제학적 조성물 | |
EP0034752B1 (en) | Phenoxyalkane derivative and processes for preparing same | |
US5391570A (en) | Aminomethyl-benzodioxane and benzopyran serotonergic agents | |
EP0139921A1 (en) | 2-phenylethylamine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |