NO159791B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fenoksypropanolaminer. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fenoksypropanolaminer. Download PDF

Info

Publication number
NO159791B
NO159791B NO84844176A NO844176A NO159791B NO 159791 B NO159791 B NO 159791B NO 84844176 A NO84844176 A NO 84844176A NO 844176 A NO844176 A NO 844176A NO 159791 B NO159791 B NO 159791B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydroxy
group
formula
optionally
phenyl
Prior art date
Application number
NO84844176A
Other languages
English (en)
Other versions
NO159791C (no
NO844176L (no
Inventor
Leo Alig
Marcel Mueller
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO844176L publication Critical patent/NO844176L/no
Publication of NO159791B publication Critical patent/NO159791B/no
Publication of NO159791C publication Critical patent/NO159791C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye fenoksypropanolaminer.
Fenoksypropanolaminene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel
hvor Q betyr hydrogen eller en gruppe
n er tallet 1 eller 2,
R er hydrogen, lavere alkanoyl eller fenyl-lavere-alkanoyl, X^" er eventuelt i orto-stilling mono-fluorert eller -klorert fenoksymetyl,
X 2 er eventuelt i orto-stilling mono-fluorert eller -klorert fenoksymetyl eller eventuelt ved fluor, klor, trifluormetyl eller lavere alkoksy monosubstituert fenyl,
Y er hydrogen eller metyl,
Z er en gruppe med formel
R<1> er eventuelt N-mono- eller N-di-lavere-alkylert amino-2
metyl eller en rest -C(0)R ,
-C(R<3>)=CH-(CH2)m-C(0)R<2>,
3 2 -C(H,R3)-(CH2)m+1-C(OlR2,
-C(H,R3)-(CH ) -0H eller
3 p
-C(R 1=CH-C(CH3)=CH-COOCH3,
R<11>hydroksy, sulfamoyl, benzyloksy eller fenoksy eller en
en gruppe
R<1>, -0-(CH2)q-OH, -0-(CH2)o-C00R<4>
-0-(CH2)q-0-(CH2) _R5 elie-r
-o-(ch2)v-n^)n-r ,
R<2> er hydroksy, lavere alkyl, lavere alkoksy, dimetylamino-etoksy, lavere alkoksykarbonyletyl eller eventuelt mono-eller di-lavere alkylert amino,
R o er hydrogen eller metyl,
4
R er lavere alkyl,
R 5 er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl,
R^ lavere alkyl eller eventuelt ved fluor, klor, lavere alkyl
eller lavere alkoksy para-substituert fenyl,
m og p er hele tall fra 0 til 6,
v er et helt tall fra 2 til 4,
q og t er hele tall fra 1 til 6,
og fysiologisk forenlige salter derav.
Det her anvendte uttrykk "lavere" betegner rester med 1-6 karbonatomer, idet rester med 1-4 karbonatomer er foretruk-ket. Alkyl- og alkoksygrupper kan være rettkjedet eller for-grenet. Eksempler er metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl og isobutyl hhv. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, but-oksy og isobutoksy.
Forbindelsene med formel I danner med syrer salter. Eksemp-
ler på slike salter er salter med fysiologisk forenlige mineral-syrer såsom saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, fosforsyre; eller med organiske syrer såsom metansulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, sitronsyre, oksalsyre, ravsyre, eplesyre, fumar-
syre, fenyleddigksyre eller salisylsyre. Karboksylsyrer med formel I kan foreligge som salter. Eksempler for slike salter er alkalimetall-, jordalkalimetall-, ammonium- og alkylammo-niumsalter såsom Na-, K-, Ca-, trimetylammonium- og etanol-ammoniumsalter.
Forbindelsene med formel I inneholder i det minste to asymme-triske karbonatomer og kan således foreligge som optisk aktive enantiomerer, som diastereomerer eller som racemater.
Forbindelsene med formel I kan ifølge oppfinnelsen oppnås ved at man
a) omsetter et epoksyd med formel
eller et P -ketohaiogenid med formel med et primært amin med formel eller et sekundært amin med formel
idet n, Y og Z i formel II-V har ovennevnte betydning,
3 4
Hal er halogen, en av gruppene X og X er en gruppe
1 2 3
X og den andre en gruppe X , idet dessuten X er en
er en gruppe X<1> i tilfellet at man omsetter en forbindelse med formel II eller III med en forbindelse
med formel IV,
og reduserer en i en erholdt forbindelse foreliggende Xi<->C(0)- eller X<2>C(0)-gruppe til en X<1->CHOH- hhv. X -CHOH-gruppe, og eventuelt
funksjonelt modifiserer om ønsket en reaksjonsdyktig substituent i en gruppe Z av en forbindelse med formel I,
ved å forsåpe en estergruppe -C(0)R , hydrogenere en dobbeltbinding, foretre en hydroksygruppe eller redusere en ester- eller amidgruppe - C(0}R 2 til en tilsvarende hydroksymetyl- henholdsvis aminometylgruppe, eller eventuelt
omdanner en forbindelse med formel I, hvor R er hydrogen til en forbindelse med formel I, hvor R betyr lavere alkanoyl eller fenyllavere alkanoyl, og eventuelt
overfører om ønsket en forbindelse med formel I i et salt.
Omsettingen av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel IV eller V kan foretas på en for omsettingen av epoksyder med aminer til aminoalkholer i og for seg kjent måte. Hensiktsmessig sammenblandes reaksjonspartnerne i et egnet oppløsningsmiddel og oppvarmes. Som oppløsnings-midler er inerte organiske oppløsningsmidler, f.eks. dimetyl-sulfoksyd (DMSO), acetonitril eller eter såsom tetrahydrofuran (THF) eller dioksan;' eller alkoholer såsom etanol, aktuelle. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, hensiktsmessig arbeider man ved temperaturer mellom 60°C og reaksjons-blandingens kokepunkt.
Omsettingen av en forbindelse med formel III med en forbindelse med formel IV eller V kan likeledes gjennomføres på i og for seg kjent måte, hensiktsmessig i nærvær av et apro-tisk oppløsningsmiddel såsom et halogenert hydrogenkarbon, f.eks. kloroform, ved en temperatur inntil 2 00°C.
I det således erholdte reaksjonsprodukt med formel
I kan en reaksjonsdyktig substituent, spesielt en gruppe -C(0)R<2> eller -C(R3)=CH-(CH2)m-C(0)R2 funksjonelt modifiseres. Forestringen av en karboksylgruppe kan foretas på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av alkylhalogenider såsom metyljodid, og en base. Forsåpningen av en estergruppe foretas hensiktsmessig under alkaliske betingelser, f.eks. ved hjlep av vandig-alkoholisk alkalihydroksyd, f.eks. vandig-metanolisk kaliumhydroksyd. En i en sidekjede R"<*>" eller R"<1>"<1 >foreliggende dobbeltbinding kan f.eks. hydreres i nærvær av en katalysator såsom palladium på kull, i et oppløsningsmid-del såsom en lavere alkanol f.eks. etanol, for enkeltbinding. En hydroksyrest R"<*>""<*>" kan foretres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved omsetting med et mesylat eller halogenid som til-svarer eterresten og i nærvær av en base såsom kaliumhydroksyd i et oppløsningsmiddel såsom en lavere alkanol, f.eks. n-propanol, eller i nærvær av kalium-t-butylat i et oppløs-ningsmiddel såsom DMSO.
En eventuelt mono- eller di-laverealkylert karbamoylgruppe
R<1> eller R<11> kan ved hjelp av reduksjon f.eks. med komplek-se metallhydrider såsom LiAlH^, reduseres til den tilsvarende aminometylgruppe. På analog måte kan en lavere-alkoksy-karbonylgruppe reduseres til hydroksymetylgruppen.
Alkanoyleringen eller fenalkanoyleringen av hydroksygruppene som foreligger i Y-stilling til N-atomet av en diol med for-
mel I eller en alkohol med formel I, kan gjennomføres på
i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av den tilsvarende karboksylsyre eller et tilsvarende syrehalogenid i nærvær av en sterk syre såsom saltsyre.
Foretrukne forbindelser med formel I er disse, hvor den i en fenylgruppe Z foreliggende substituent R<11> er hydroksy, sulfamoyl eller en gruppe R<1>, -0-(CH_) -0H eller -0-(CH9)
5 5 q q -0-(CH2)t~R og R er hydrogen, lavere-alkyl eller fenyl, og de øvrige symboler har samme betydning som foran angitt.
Spesielt foretrukkede forbindelser med formel I er
dessuten slike, hvor C-atomet som er bundet til en metyl— rest Y, har R-konfigurasjonen, hvor C-atomet som er bundet
1 2
til en fenoksymetylrest X eller X har S-konfigurasjonen og C-atomet som er bundet til en fenylrest X 2 har R-konfigurasjonen.
Eksempler av foretrukkede forbindelser med formel I er
1,1'-/2"(R)- «.-metyl p-/2-(f enetoksy) etoksy7-f enetyl/- imino-bis/(S) -3-fenoksy-2-propanol7, samt
(E)-p-/Tr)-2-^bis/TRS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl?-amino/propyl/-P-metyl-kanelsyremetylester, P~/Tr)-2-/bis^TRS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl7-amino7~ propyl7benzosyremetylester og 6-/p-/7rj-/bis^Ts]-2-hydroksy-3-fenoksypropyl7-aming7propyl7fenoksy-l-heksanol. Andre eksempler på foretrukne forbindelser med formel I er (S)-1-^2Tr)_ ot-metyl-p-^2-(etoksy)etoksy/fenetyl/amino/- 3-fenoksypropanol samt 2-/p-</2-(/27rS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl/amino/- propyl/fenoksY7eddiksyremetylester, (E)-p-/7R)-2-Z2TRS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl/-amino7-propyl/-^ -metyl-kanelsyremetylester,
p-/|R)-3-/2TRS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl7-amino7-butyl7benzamid,
p-/"(R) -2-/2TRS) -2-hydroksy-3-fenoksypropyl/-amino/- propyl7benzosyremetylester,
p- £~( R) -2-/2TS) -2-hydroksy-3-f enoksypropyl7amino7-propyjyfenol og
6-/p-/TR) -2-/2"(S) -2-hydroksy-3-fenoksypropyl7aming7-propyl7fenoksy7heksanol.
Aminene med formel I samt de fysiologisk forlikelige
salter derav kan anvendes som aktivstoffer i farmasøytiske preparater ved behandling av fettsyke og/eller diabetes mellitus, spesielt av overvektige voksne diabetikere. Ved ekspe-rimenter med dyr kunne ved administrasjon av ovennevnte forbindelser iakttas en øket katabolisme, frem for alt av fette-, ne. Dessuten ble det funnet at forbindelsene stimulerer dannelsen av brunt fettvev ved rotter og overvektige hyperglykemiske mus. Som kjent tilskrives defekter i det brune fettvev en vesentlig rolle når det oppstår fettsyke. På overvektige hyperglykemiske mus har forbindelsene en utpre-get antidiabetisk effekt, idet de virker hypoglykemisk og
forminsker glykosurien. Disse forbindelser viser kun en liten virkning på hjerteaktivitet og kretsløp. Doseringen kan avhengig av virkningsstyrken av de enkelte forbin-
delser og pasientens individuelle behov utgjøre 0,5-100 mg fortrinnsvis 2-200mg pr. dag for voksne, idet dosen kan administreres som enkeltdose eller i flere doser fordelt over en dag.
Dessuten kan det med ovennevnte forbindelser ved eksperi-menter med dyr påvises en økning av proteininholdet og en minskning av fettinnholdet i kroppen. Disse forbindelser fører således til en økning av den magre kropsmasse på bekostning av fett. Derfor kan de først og fremst anvendes i humanmedisinen ved behandling av tilstander som er for-bundet med øket proteinnedbrytning, f.eks. ved rekonvale-
sens efter operasjoner. Herved ligger administrasjonsdosene i samme ramme som ved behandling av fettsyke og/eller diabetes mellitus.
Ovennevnte forbindelser kan også anvendes i ernæringen av kjøttproduserende dyr såsom storfe, griser, sauer og fjær-kre. Herved kan administrasjonsdosene og administrasjonsfor-mene være de samme som for vitaminer. Disse forbindelser kan også anvendes som fortilsetninger i doser på 0,01-100 mg/kg efter substans, dyreart og alter.
De farmasøytiske preparater inneholder aktivstoffet sammen med et aksepterbart farmasøytisk, organisk eller uorganisk bære-materiale såsom f.eks. vann, gelatine, gummi arabicum, laktose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteolje, polyalkylengly-koler, vaseline o.l.. De farmasøytiske preparater administreres fortrinnsvis oralt, f.eks. i form av tabletter, kapsler, piller, pulver, granulater, oppløsninger, sirupper, suspensjo-ner eller eliksierer. Administrasjonen kan imidlertid også skje parenteral, f.eks. i form av sterile oppløsninger, suspen-sjoner eller emulsjoner. De farmasøytiske preparater kan være steriliserte og/eller inneholder bestanddeler såsom konserve-ringsmidler, stabilisatorer, fuktemidler, emulgatorer, salter for å variere det osomotiske trykk, og buffersubstanser.
Ovennevnte forbindelsers aktivitet vil fremgå tydelig fra de efterfølgende forsøksresultater:
1) Virkning på oksygenforbruket
Hvite hanrotter med en vekt på 160-180 g ble satt i stoffskiftebur efter 24 timers fasting. Burene ble luftet med konstant 6 liter romluft/minutt, som ble ekvilibrert ved et duggpunkt på 11°C. Av den utpustede luft ble det efter ny ekvilibrering i perioder på 14 minutter samlet prøver og oksygen- og C02_innholdet ble analysert. Efter en tilpasnings-tid på 4 timer fikk dyrene som var delt i grupper på 6, enten placebo (5 % gummi arabicum) eller testforbindelsen (suspendert i 5% gummi arabicum) pr. os. Derefter ble be-stemmelsen gjennomført i løpet av 12 timer. I tabell I er det angitt prosentsatsen av oksygenforbruket efter medikasjon i løpet av de første 3 timer og av den totale forsøkstid (12 timer) oksygenforbruket av tilpasningsperioden, idet tilsvarende korrekturer for forandringer i placebo-gruppen ble tatt hensyn til.
2) Katabolsk virkning på lipidene
Grupper på 4 hvite hanrotter med en vekt på 320-360g ble holdt uten tilgang til for i stoffskiftebur. Oksygenforbruket og (X^-produksjonen ble målt i 12 timer. Efter
4 timer fikk dyrene placebo (5 % gummi arabicum) eller testforbindelsen (suspendert i gummi arabicum) pr. os. I tabell II er det angitt avtagelsen av den respiratoriske.kvotient (CO2/O2) i 8 timer efter administrasjon av testforbindelsen i sammenligning med de siste 3 timer før administrasjon av testforbindelsen.De iplacebo-gruppen inntrufne forandringer ble tatt hensyn til ved beregningen.
3) Virkning på urin- og blodglykose og dannelsen av brunt fettvev
Hyperglykemiske fettmus av hunnkjønn ble tilpasset en formengde som var begrenset på 3 g/dag/dyr. Testforbindel-sene (suspendert, i 5% gummi arabicum) eller placebo (5 % gummi arabicum), ble administrert oralt i 15 dager to ganger daglig. Urin ble samlet i 6 dager pr. uke og uringlukusen ble bestemt. Blodglukosen og vekten av det interskapulære brune fettvev ble bestemt på slutten av forsøket.
Forsøksresultatene er angitt i tabell III som prosentsatser av kontrollverdiene.
De i de efterfølgende eksempler anvendte utgangsmaterialer, spesielt aminene med formel V, hvor X er lavere-alkyl eller eventuelt ved fluor, klor, trifluormetyl eller lavere-alkoksy monosubstituert fenyl, og aminene med formel IV, er kjent hhv. kan fremstilles på i og for seg kjent måte f.eks. som i det etterfølgende eller i de europeiske patentansøkninger 6735, 21636 og 94595 beskrevet.
Ved fremstilling av utgangsaminet i eksempel 1 og 10e
ble (RS)-4-(2-tienyl)-2-butanol, acetylklorid og aluminiumklorid i metylenklorid omsatt til (RS)-3-(5-acetyl-2-tienyl)-1- metylpropylacetat. Med NaOH i metanol ble dette forsåpet til (RS)-5-(3-hydroksybutyl)-2-tienylmetylketon. Dette rea-gerte i etanol i nærvær av natriumetanolat med trietylfosfono-acetat til (E)-5-/TRS)-3-hydroksybutyl7- -metyl -2-tiofena-crylsyreetylester. Omsettingen med p-toluensulfoklorid og derefter behandlingen med natriumazid ga (E)-5-/~(RS)-3-azidobutyl/-P-metyl -2-tiofenakrylsyreetylester. Derfra ble ved reduksjon med trifenylfosfin og derefter hydrolyse oppnådd (E)-5-/TRS)-3-aminobutyl7-Z<5->metyl -2-tiof enakryl-syreetylester, £ ^20 = 17465.
Ved fremstilling av utgangsaminet i eksempel 5 ble 2- (2-tienyl)etyl-p-toluensulfonat, acetylklorid og aluminiumklorid i metylenklorid omsatt til 2t-,/75-acetyl-2-rtienyl) etyl7~ p-toluensulfonat (smp. 111-112°C, fra etanol). Dette ble mednatriumazid i DMSO overført til 5-(2-azidoetyl)-2-tienyl-metylketonet. Oksydasjon med natriumhypobromit leverte 5-(2-azidoetyl)-2-tiofenkarboksylsyre med smp. 53-55°C, som med tionylklorid ga det tilsvarende syreklorid som ble omsatt med ammoniakk til 5-(2-azidoetyl)-2-tiofenkarboksylsyreamid (smp. 105-105°C, fra etanol). Reaksjon med trifenylfosfin og hydrolyse ga 5-(2-aminoetyl)-2-tiofenkarboksylsyrearnidet, smp. 134-136°C (fra acetonitril).
Ved fremstilling av utgangsaminet i eksempel 6 og 10g) ble 5-/TRS)-2-hydroksypropyl7_2-tienylmetylketon og trietyl-fosfonoacetat i etanol i nærvær av natriumetylat omsatt til (E)-5-/7RS)-2-hydroksypropyl/- /3-metyl -2-tiofenakrylsyre-etylester. Med p-toluensulfoklorid ble derav oppnådd (E)-(i-metyl-5-^TRS) 2-/7p-toluensulfonyl)oksy/propyl/ -2-tiofen-akrylsyreetylesteren (smp. 121°C, fra metylenklorid-alkohol). Reaksjonen med natriumazid i DMSO ga (E)-5-/7RS)-2-azidopro-pyl/-P-metyl -2-tiofenakrylsyreetylesteren. Reduksjon med trifenylfosfin og hydrolyse førte til (E)-5-/TRS)-2-amino-propyl/- ( i -metyl -2-tiofenakrylsyreetylesteren, f 320 = 17970.
Ved fremstilling av utgangsaminet i eksempel 7, ble 4-(5-acetyl-2-tienyl)-2-butanon med etylenglykol, o-maursyretri-etylester og p-toluensulfonsyre i metylenklorid omsatt selek-tivt til metyl-5-</2- (2-metyl-l,3-dioksolan 2-yl)etyl/-2-tienyl-keton. Oksydasjon med natriumhypobromit og etterfølgende hydrolyse ga 5-(3-oksobutyl)-2-tiofenkarboksylsyre. Med NaBH^ ble derav oppnådd 5-(3-hydroksybutyl)-2-tiofenkarboksylsyren som i dimetylacetamid med metyljodid og natriumbikarbonat ble overført i metylesteren. Behandlingen med p-toluensulfoklorid i pyridin og reaksjonen med natriumazid i DMSO ga 5-(3-azidobutyl)-2-tiofenkarboksylsyremetylestern fra hvilken man ved forsåpning oppnådde den tilsvarende syre. Med tionylklorid ble det fremstilt dennes syreklorid fra hvilket med konsentrert ammoniakk i dietyleter man oppnådde 5-(2-azidobutyl)-2-tiofenkarboksylsyreamidet. Reduksjon av azido-gruppen med trifenylfosfin og etterfølgende hydrolyse ga (R,S)-5-(3-aminobutyl)-2-tiofenkarboksylsyreamidet, smp. 65-75°C, £256 = 7780, 6275 = 9900.
Ved fremstilling av utgangsaminet i eksempel 8 blir (RS)-5-(3-hydroksybutyl)-2-tienylmetylketon omsatt med p-toiuensulfo-klorid til (RS)-3-(5-acetyl-2-tienyl)-1-metylpropyl-p-toluensulfonat, smp. 61-63°C. Med natriumazid oppnår man derav metyl-(RS)-5-(3-azidobutyl)-2-tienylketonet, som hydreres katalytisk til 2-acetyl-5-i/TRS)-3-aminobutyl7tiofen.
Ved fremstilling av utgangsaminet i eksempel 9 ble 2-(p-tolu-ensulfonyloksy)-propyltiofen omsatt med acetylklorid og alumi-niumtriklorid i metylenklorid til 5-acetyl-2-(p-toluensulfo-14
nyloksy)-propyltiofen. Med natriumazid i DMSO ble derav oppnådd 5-(3-azidopropyl)-2-tienylmetylketonet. Oksydasjon med natriumhypobromit ga 5-(3-azidopropyl)-2-tiofenkarboksylsyre, smp. 71-72°C. Omsettingen av denne syre med tionylklorid og etterfølgende behandling med konsentrert ammoniakk førte til 5-(3-azidopropyl)-2-tiofenkarboksylsyreamid, smp. 85-87°C. Derav oppnår man efter behandling mea trifenylfosfin og hydrolyse 5-(3-aminopropyl)-2-tiofenkarboksylsyreamidet, smp. 143,5-155°C (fra vann).
Ved fremstilling av utgangsmaterialet i eksempel 10a ble p-(2-brometyl)-acetofenon omsatt med natriumazid i DMSO til p-(2-azidoetyl)acetofenon. Oksydasjon med natriumhypobromit ga p-(2-azidoetyl)benzosyre (smp. 130-131°C, fra aceton-heksan), som med tionylklorid gikk over til det tilsvarende syreklorid og derefter med ammoniakk til p-(2-azidoetyl)benzamid. Behandling med trifenylfosfin og hydrolyse ga p-(2-aminoetyl)-benzamidet, smp. 132-133°C (fra etanol).
Ved fremstilling av utgangsaminet i eksempel 10b, 5-(3-aminopropyl)-2-tiofenkarboksylsyre-metylesteren, forestres 5-(3-azidopropyl)-2-tiofenkarboksylsyren med metyljodid og hydreres katalytisk den herved oppnådde 5-(3-azidopropyl)-2-tiofenkarboksylsyremetylester.
Ved fremstilling av utgangsaminet i eksempel 10f ble c*.-metyl-2-tiofenetanol, acetylklorid og aluminiumklorid i metylenklorid omsatt til (RS)-2-(5-acetyl-2-tienyl)-1-metyletylacetat. Med natronlut i metanol ble dette forsåpet til 5-/7RS)-2-hydroksypropyl/-2-tienylmetylketon og derefter omsatt med p-toluensulfoklorid til (RS)-2-(5-acetyl-2-tienyl)-1-metyl-etyl-p-toluensulfonat, smp. 101-103°C. Med natriumazid i DMSO fikk man derfra 5-/TRS)-2-azidopropyl/-2-tienylmetylketonet som ble oksydert med brom i natronlut til 5-/TRS)-2-azidopro-pyl/-2-tiofenkarboksylsyre. Med SOCI2 ble derfra fremstilt det tilsvarende syreklorid og fra dette med ammoniakk 5-/TRS)-2-azidopropyl7_2-tiofenkarboksylsyreamidet (smp. 79-80°C, fra dietyleter). Behandling med trifenylfosfin og hydrolyse ga 5-/(RS)-2-aminopropyl/-2-tiofenkarboksylsyre-amidet, smp. 91-92°C fra acetonitril.
Ved fremstilling av utgangsaminet i eksempel 24 ble p-amino-sulfonylbenzaldehyd omsatt med dietyl-cyanometylfosfonat/NaH 1 tetrahydrofuran til l-cyano-2-(4-aminosulfonylfenyl)-etan som i metanol ble hydrert med Raney-kobalt som katalysator til 3- (4-aminosulfonylfenyl)-propylamin.
EKSEMPEL 1
2 g (E)-5-/TRS)-3-//TR)-2-hydroksyfenetyl7amino7-butyl/-P metyl-2-tiofenakrylsyreetylester (smp. 72°) og 850 mg fenylglycideter ble oppvarmet i 20 ml DMSO til 90°C. Efter 20 timer ble ytterligere 850 mg fenylglycideter tilsatt og i ytterligere 20 timer oppvarmet til 90°C. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt på vann og ekstrahert med metylenklorid. Kromatografi av råproduktet ga 1,8 g (E) -5-/~(RS) -3-^2~(R) -2-hydroksyf ene tyl/-^"(RS )-2-hydroksy-3-fenoksypropyl7aming7butyl7-
P metyl-2-tiofenacrylsyreetylester, 1\ 7q = -27°C (0,1 % i MeOH), £323 = 16170.
EKSEMPEL 2
Analogt med eksempel 1 ble det av 1,6 g 5-/TRS)-3-/2"(RS) - ft - hydroksy-m-(trifluormetyl)fenetyl7amino7butyl7-2-tiofenkar-boksylsyreamid (smp. 165-166°C) og 1,25 g fenylglycideter fremstilt 800 mg 5-/TRS)-3-/2^rs)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl7~ /7RS)-2-hydroksy-m-(trifluormetyl)fenetyl7-amino7butyl7-2-tiofenkarboksylsyreamid, <£> 271 = ^276 <=> -'■<2>210.
EKSEMPEL 3
Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt 5-^TrS)-3-/2^) "2" hydroksyfenetyl7~/TRS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl7amino/- butyl7-2-tiofenkarboksylsyreamid, /§7D = -25°C (0,1% i MeOH), 276 = H780.
EKSEMPEL 4
Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt 5-/7RS)-3-^/Tr)- P-hydroksyfenetyl/-/TRS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl/amino/- butyl/-2-tienylmetylketon, l\ 7D = -10°C (0,1% i MeOH),
l296<=> 11930.
EKSEMPEL 5
3,4 g 5-(2-aminoetyl)-2-tiofenkarboksylsyreamid og 2,7 ml 2,3-epoksypropylfenyleter ble i 30 ml DMSO i 18 timer oppvarmet til 90°C. Reaksjonsblandingen ble helt på vann og ekstrahert med metylenklorid. De tørkede metylenkloridoppløs-ninger ble inndampet og resten kromatografert med eter-metanol på kiselgel. Det ble oppnådd 1,5 g 5-/2-^bis-^7RS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl/amino/etyl/-2-tiofenkarboksylsyre-amid, £277 = 12580.
EKSEMPEL 6
Analogt med eksempel 5 ble det fra (E)-5-^Trs)-2-aminopropyl7-Q-metyl-2-tiofenacrylsyreetylester og 2,3-epoksypropylfenyleter oppnådd (E)-5-/TRS)-2-/bis-ZTRS)-2-hydroksy-3-fenoksy-propyl7aming7propyl7_ P -metyl-2-tiofenacrylsyreetylester, É324 = 1726°-
EKSEMPEL 7
Analogt med eksempel 5 ble det fra 2,3-eposkypropylfenyleter og (RS)-5-(3-aminobutyl)-2-tiofenkarboksylsyreamid fremstilt 5-,/TRS) -3-/bis-</7RS) -2-hydroksy-3-f enoksypropyl7aniino7butyl7-2-tiofenkarboksylsyreamid, t 270 = 12740' 6276 = 13°90'
EKSEMPEL 8
Analogt med eksempel 5 ble det fra 2,3-epoksypropylfenyleter og 2-acetyl-5-/7RS) -3-aminobutyl/tiofen fremstilt 5-</7rS)-3-/bis-^TRS) -2-hydroksy-3-fenoksypropyl7aming,7_butyj7-2-tienyl-metylketonet, ( 21Q = 10770, «f 2?? = 10220, £ 2gg = 11860.
EKSEMPEL 9
921 mg 5-(3-aminopropyl)-2-tiofenkarboksylsyreamid og 0,68 ml 2,3-epoksypropylfenyleter ble oppvarmet til 90°C i 15 ml DMSO
i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble helt på vann og ekstrahert med metylenklorid. De tørkede metylenkloridoppløsninger ble inndampet i vakuum og resten kromatografert på kiselgel. Det ble oppnådd 800 mg 5-/3-/2"(RS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl/- amino/propyl/-2-tiofenkarboksylsyreamid, smp. 129-130°C,
l 276 <=> 12130.
EKSEMPEL 10
Analogt med eksempel 9 ble det fremstilt:
a) p-/2-^/"(RS) -2-hydroksy-3-f enoksypropyl/amino7etyl/- benzamid, smp. 133-135°C, £222 = 16200' b) 5-/3-(/2TrS) -2-hydroksy-3-f enoksypropyl7amino7propyl/- 2-tiofenkarboksylsyremetylester, smp. 90-91°C, i211 = 13510; c) 5-/TRS) -3-/2"(RS) -2-hydroksy-3-f enoksypropyl7amino7~ butyl7~2-tiofenkarboksylsyreamid, smp. 126-218°C, t 276 = 12310; d) 5-/2-</2TRS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyi7amino7etyl7-2-tiofenkarboksylsyreamid, smp. 115-117°C, t 276 = 11930; e) (E)-5-/TRS)-3-/TRS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl7amino/- butyl7- P-metyl-2-tiofenacrylsyreetylester, £321 = 17130;
f) 5-/TRS)-2-/2TRS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl7amino7~
. propyl7~2-tiofenkarboksylsyreamid, ^ 211 = H370; g) (E) -5-^Trs) -2-/2"(RS) -2-hydroksy-3-f enoksypropyl7amino7~ propyl7~ -metyl-2-tiofenacrylsyreetylester,
£ 320 = 17390;
h 5-^TrS)-3-/2TRS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl/amino/-
butyl7-2-tienylmetylketon, £264 = 985°»6294 = 12100*
EKSEMPEL 11
En blanding av 1,02 g p-/TRS)-3-Z/TRS)-2-hydroksy-3-fenoksy-propyl/aming/butyl/benzamid og 1,8 g R-styrenoksyd i 30 ml DMSO ble oppvarmet til 100°C i 70 timer. Reaksjonsoppløsnin-gen ble inndampet på høyt vakuum og resten kromatografert på kiselgel. Med kloroform/n-propanol/2 5% NH^ (230:20:2) ble 0,8 g rent amorft p-^R) -3-/2"(R) - I3 -hydroksyf enetyl//7RS) - 2-hydroksy-3-fenoksypropyl7amino7butyl/benzamid eluert, l\ 7^ 0 = -60°C (c = 0,6 i metano<l>), t 220 = 18190, £ 234 = 13765.
EKSEMPEL 12
Analogt med eksempel 11 ble det fremstilt som amorfe produkter: a) P-/7R)-2-//TR)- ^-hydroksyfenetyl7/TRS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl7amino7propyl7benzosyremetylesteren,
foj^ = -68°C (c = 0,5 i metanol), <£>22Q = 17030,
<£>237= 13680; og b) p-^Tr)-2-/2TR)- P-hydroksyfenetyl7/TRS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl/amino7propyl7- P -metyl-kanelsyremetylester, 7^ = -63°C (c = 0,5 i metanol), £270 = 17310, E27? = 17900.
EKSEMPEL 13
En blanding av 3,8 g S-l-metyl-3-(4-aminokarbonylfenyl)pro-pylamin og 3,60 g 2,3-epoksypropylfenyleter i 30 ml etanol og 2 0 ml acetonitril ble oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer. Reaksjonsoppløsningen ble så inndampet i vakuum og resten kromatografert på 250 g kiselgel. Med blandingen kloroform/n-propanol/25% NH3 (1000:50:5) ble først eluert 2,4 g amorft p-/Ts)-3-bis-/7RS)-2-hydroksyfenoksypropyl7amino7butyl7-benzamid, l\ 7^ ° = +29°C (c = 0,4 i metanol), £220 = 24025' f 237 = 12940.
Med blandingen kloroform/n-propanol/25% NH3 (100:10:1)
ble derefter eluert 3,5 g rent p-/Ts)-3-/2RS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl/amino/butyl7benzamid, smp. 133-136°C (fra acetonitril) , ^ot_/20 = -2°C (c = 0,8 i metanol), £223
= 15510, £236 = 13820.
EKSEMPEL 14
Analogt med eksempel 13 ble det fremstilt under anvendelse av R-l-metyl-3-(4-aminokarbonylfenyl)propylamin: a) p-^TR)-3-^2^RS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl/amino/- butyl/benazmid, smp. 132-136°C (acetonitril) , £°i7^
+2°C (c = l,o i metanol), 222<=> 15250, 23g = 13630;
og
b) P-/TR)-3-bis^27RS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl/- amino/butyi7benzamid, amorft, /lx7^° = -29°C (c = 0,4
i metanol), <£>220 = 23700, £236 = 13010.
EKSEMPEL 15
Analogt med eksempel 13 ble det fremstilt under anvendelse av (S) -2, 3-epoksypropylf enyleter og R-l-metyH3- (4-aminokarbonyl-fenyl)propylamin
a) p2^r) -3-/2"^s) -2-hydroksy-3-fenoksypropyl7amino7-butyl7benzamid, smp. 129-130°C (etanol), l\ 7^ ° = +3°C
(c = 1,0 i metanol), £223 = 14990, £236 = 13290; og
b) P~/Tr) -S-bis^fs) -2-hydroksy-3-fenoksypropyl7amino7-butyl7benazmid, fix/^ 0 = -24°C (c = 0,56 i metanol)
£221 = 22510'^237 <=><1>2650*
EKSEMPEL 16
Analogt med eksempel 13 ble det fremstilt:
a) (RS) -p-/3-(/72-hydroksy-3-f enoksypropyl) amino/-propyl/benzamid, smp. 121-122°C (aceton), i222 = 15170, £235 = 13540; og b) (RS)-p-3-bis/T2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino/-propyl/- benzamid, amorft, £-,20 = ^010/£236 ~ 13930.
EKSEMPEL 17
Analogt med eksempel 13 ble det fremstilt under anvendelse av p-/~(R) -2-aminopropyl/- P -metyl-kanelsyremetylester : a) (E)-p-/(R)-2-/2TRS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl/- amino/propyl/-A-metyl-kanelsyremetylester, smp. 70-72°C (aceton-heksan), /Oc/^<0> = -22°C (c = 0,7 i metanol), b 271 = 19960, i- 2ie = 20030~' °9 b) (E)-p-/TR)-2-/bis/7RS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl/- aming7propyl7-P -metyl-kanelsyremetylester, amorf,
/C*_7<20> = -37°C (c = 0,27 i metanol), £"2 = 15570,
£2?7 = 19910.
EKSEMPEL 18
Analogt med eksempel 13 ble det fremstilt under anvendelse
av (S)-2,3-epoksypropylfenyleter og p-/(R)-2-aminopropyl7--metyl-kanelsyremetylester: a) p-/TR)-2-/2Ts)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl7amino7_ propyl7- fl-metyl-kanelsyremetylester, smp. 63-64°C
(eter-heksan) , Z^_7p° = -25°C (c = 0,9 i metanol);
£220 = 19950, t272 = 19125, £ ? = 19125; og
b) P-Z1r) -2-/bis/"(S) -2-hydroksy-3-f enoksypropyl/amino/- propyl?-0-metyl-kanelsyremetylester, amorf, Z^i/^<0> =
-9,4°C (c = 0,8 i metanol), <£>22Q = 27200, t2ll~
17700, ^27? = 18000.
EKSEMPEL 19
Analogt med eksempel 13 ble det fremstilt under anvendelse
av (S)-2,3-epoksypropylfenyleter og p-/7R)-2-aminopropyl7aceto-fenon:
a) 4 ' -/7R) - 2- ££{ s) -2-hydroksy-3-f enoksypropyl/amino?-propyl/acetofenon, 72-78°C C°J^ q -26°C (c = 1,0 i metanol), £263 = 15280'$276<=><4>70°;
og
b) 4<1->/Tr)-2-Zbis/Ts)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl/amino?-propyl7acetofenon, amorf, / _7^ = -24°C (c = 1,0 i
metanol), 25g = 11780, 27Q = 9570, 27? = 7650.
EKSEMPEL 20
Analogt med eksempel 13 ble det fremstilt under anvendelse
av 2, 3-epoksypropylf enyleter og p-/"(R)-2-aminopropyl7benzo-syremetylester: a) p~/Tr) -2-/2"(RS) -2-hydroksy-3-f enoksypropyl7amino7-propyl7benzosyremetylester, amorf, C°U^ q ~ ~23°C
(c = 0,9 i metanol), £ 222 = 13890, £23g = 14890; og
b) p~/Tr)-2-/bis/RS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl7_amino7 propyl7benzosyremetylester, amorf, /0f_7p^ = -35°C
(c = 1,0 i metanol), £220 = 23480'*238 = 13190-
EKSEMPEL 21
Analogt med eksempel 13 ble det fremstilt under anvendelse av 2,3-epoksypropyl-2'-fluorfenyleter og R-l-metyl-3-(4-amino-
karbonylfenyl)propylamin:
a) p-/TR)-3-/2TRS)-(o-fluorfenoksy)-2-hydroksypropyl7~ amino/butyl/benzosyreamid, smp. 114-116°C (acetonitril) , l\ 7p° = +2,4°C (c = 1,0 i metanol), t 22Q = 14145, £236 = 13720; og b) P-/TR)-3-/bis/7RS)-(o-fluorfenoksy)-2-hydroksy-propyl7amino7butyl/benzamid, amorf, L9{ J^ q ~33°C
(c = 0,6 i metanol), £ 220 = 21670' * 236 = 12860-
EKSEMPEL 22
Analogt med eksempel 13 ble det fremstilt under anvendelse
av 2,3-epoksypropyl-2'-klorfenyleter og p-/TR)-2-aminopropyl7~ P> -metyl-kanelsyremetylester: P-/TR)-2-//TrS)-3-(o-klorfenoksy)-2-hydroksypropyl7~ amino7propyl7-& -metyl-kanelsyremetylester, amorf, Z\7q° = -19°C (c = 1,0 i metanol), £ 21Q = 19865,
i 274 = 19365, £ 281 = 18910.
EKSEMPEL 23
En blanding av 4,0 g tyramin og 5,25 g fenylglycideter i
100 ml DMSO ble oppvamet til 100°C i 17 timer. Oppløsnings-middelet ble avdampet i vakuum og resten kromatografert på
400 k kiselgel. Med kloroform/n-propanol/kons. NH^ (1000:10:1) ble først 4,3 g p-/2-/bis/TRS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl/ amino7-etyl7fenol eluert som amorf substans, f218 = 20710.
De ytterligere fraksjoner leverte 4,2 g rent (RS)-p-/2-/T2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino/etyl/fenol, smp. 122-214°C, é 221 = 15310.
EKSEMPEL 24
Analogt med eksempel 23 ble det fremstilt under anvendelse av 3-(4-aminosulfonylfenyl)propylamin og fenylglycideter: (RS)-p-/3-/(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino/propyl/- benzosulfonamid, smp. 119-120°C (fra acetonitril),
£ 221 = 20160 °g
p-/2-/bis/7RS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl/amino/- propyl/benzensulfonamid, amorf, i 222~ 274 50.
EKSEMPEL 2 5
Analogt med eksempel 23 ble p-/~(R)-2-/2TRS)-3-fenoksy-2-hydroksypropyl7amino/propyl7-5-fenyl-3,5-dimetylpenta-2,4-diensyremetylesteren., fremstilt amorft /"Cx J20 = -20°C (c =
0,5 i metanol), £270 = li860'^276 = 1285C' *294 = 13610 un~ der anvendelse av f enylglycideter og p-/"(R)-2-aminopropyl/- 5-fenyl-3,5-dimetylpenta-2,4-diensyremetylester.
EKSEMPEL 2 6
Analogt med eksempel 23 ble p-/"(R)-2-//TRS)-3-fenoksy-2-hy-droksypropyl7amino7propyl/-4-fenyl-4-oksosmørsyremetylesteren fremstilt amorft l*~_ 7^ = -20°C (c = 0,3 i metanol), 251 = 15250 under anvendelse av fenylglycideter og p-/TR)-2-amino-propyl7~4-fenyl-4-oksosmørsyremetylester.
EKSEMPEL 27
En oppløsning av 342 mg p-/~(R)-3-//~(RS)-2-hydroksy-3-f enoksypropyl7amino7-butyl7benzamid i 5 ml metanol ble behandlet med 44 mg saltsyregass i 1 ml metanol. Oppløsningen ble konsentrert til 3 ml og blandet med 3 ml eter. Efter flere timers henstand ved 0°C ble de utfelte krystaller avfiltrert og omkrystallisert fra metanol-eter. Det erholdte p-/TR)-3-/2"(RS) -2-hydroksy-3-f enoksypropyl7amino/butyl7benzamid-hydroklorid smeltet ved 156-158°C, / Of_ 7^ ° = +12°C (c =
0.7 i metanol), <f 234 = J-3410, <f 222 = 14970.
Oksalatet ble fremstilt analogt med dksalsyren, smp. 199-200°C, 1\ 7q° +8°C (c = 0,8 i metanol), 15920' 13680-
EKSEMPEL 28
En blanding av 1,0 g p-/7R)-3-//TRS)-2-hydroksy-3-fenoksypro-pyl/amino/butyl/benzamid, 500 mg LiAlH^ og 100 ml abs. tetrahydrofuran ble oppvarmet i 2 timer under tilbakeløp. Man blandet forsiktig med 20 ml varm eter og derefter med 2 ml Na2SO^-oppløsning. Det utfelte bunnfall ble avfiltrert og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i 6 ml metanol og blandet med 250 mg oksalsyre. Til den klare oppløs-ning ble så tilsatt 25 ml eter og lot den utkrystallisere i kjøleskapet. Man oppnådde 0,8 g p-/"(R)-3-,/2"(RS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl/amino/butyl/benzylamin-oksalat, smp. 225°C, l~* 7p° +7°C (c = 0,5 i vann), 14250.
EKSEMPEL 29
Analogt med eksempel 28 ble det fremstilt: P~/Tr)-3-bis//TRS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl/- amino/butyl/benzylamin, amorf, / °i_ 7^ > = -19°C (c =
1,0 i metanol), £ 220 = 21010-
EKSEMPEL 3 0
Til en blanding av 0,5 g LiAlH^ og 50 ml abs. tetrahydrofuran dryppes under omrøring en oppløsning av 1,0 g (E)-p-/7,R)-2-//"(RS) -2-hydroksy-3-f enoksypropyl/-amino7propyl7- fl -metyl-kanelsyremetylester i 50 ml THF. Blandingen ble oppvarmet 90 minutter ved tilbakeløp, avkjølt, blandet forsiktig med
20 ml våt eter og derefter med 2 ml Na2SO^-oppløsning. Bunn-fallet ble avfiltrert og filtratet inndampet i vakuum. Man oppnådde 1,0 g farveløs olje som kromatocysafert på 50 g kiselgel med kloroform/n-propanol/me'ttet NH^ (1000:100:5) leverte 650 mg--"rent, amorft (RS) -3-/p-/TR) -2-/7TRS) -2-hydroksy-3-fenoksypropyl/amino7propyl7fenyl7~l-butanol, / JxJ^ q -20°C (c = 0,6 i metanol) , <£> 218 = -1-6800-
EKSEMPEL 31
0,5 g p-/"(R) -3-// (RS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl/-amino7butyl/benzamid ble i 25 ml med HCl-gass mettet eddiksyre oppvarmet til 40°C i 24 timer. Derpå ble oppløsningsmiddelet fjernet i vakuum og den krystallinske rest omkrystallisert fra acetonitril. Man oppnådde p-/"(R)-3-//7RS)-2-acetoksy-3-fen-oksypropyl7amino7butyl7-benzamid-hydroklorid, smp. 83-85°C, /0<_7q0 +10°C, (c = 0,6 i metanol), 15020' 13590.
EKSEMPEL 3 2
Analogt med eksempel 23 ble det fremstilt:
a) p-/(R)-2-/7TS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl/amino/- propyl/fenol, smp. 107-108°C, Z«_7q° = -28°C (c =
1,0 i metanol), i 22^ = 15810 og
b) p-/TR) -2-/bis/"(S) -2-hydroksy-3-fenoksypropyl/-amino/- propyl/fenol, amorf, /°<_7D = -5,5°C (c = 1,0 i
MeOH) , L 221 = 20850 .
EKSEMPEL 33
En oppløsning av 600 mg p-/(R)-2-//(s)-2-hydroksy-3-fenoksy-propyl/amino/propyl/- @ -metyl-kanelsyremetylester i 50 ml etanol ble efter tilsetning av 100 mg 10% Pd/C hydrert med hydrogen ved normalt trykk, til det ble opptatt en ekvivalent H2- Katalysatoren ble avfiltrert og oppløsningsmiddelet avdampet i vakuum. Man oppnådde en ren, amorf (RS)-p-/TR)~ 2-//Ts) -2-hydroksy-3-f enoksypropyl/amino/propyV-Ø-metyl-hydro-kanelsyremetylester, /^_7q° = -21° (c = 1,0 i metanol),
^218 =17240.
EKSEMPEL 34
Analogt med eksempel 33 ble det fremstilt: (RS)-p-/7R)-2-/bis/TRS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl? amino/propyl7- fl -metyl-kanelsyremetylester, amorft, 1\ 7q° = -24°C (c = 1,0 i metanol); 24650-
EKSEMPEL 35
En blanding av 1,0 g p-/2-//TRS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl/- amino/etyl/fenol, 487 mg kaliumhydroksyd, 1,02 g 1-(2-fenetok-sy)-2-mesyloksy-etan og 20 ml n-propanol ble oppvarmet i 22 timer til 20°C. Reaksjonsblandingen ble helt på isvann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble vas-, ket med vann, tørket og inndampet i vakuum. Resten ble kro-matograf ert på 80 g silikagel. Med kloroform/n-propanol/ mettet NH3 (500:10:1) ble 700 mg rent (RS)-l-//3-/p-/2-(fen-etoksy)etoksy/fenyl7propyl7amino/-3-fenoksy-2-propanol oppnådd, smp. 76-78°C (fra aceton-heksan), £220 = 18760-
EKSEMPEL 3 6
Analogt med eksempel 35 ble det fremstilt:
a) (S)-1-//TRS)- °<-metyl-p-/2-(fenetoksy)etoksy/-fen-
-20
etyl/amino/-3-f enoksy-2-propanol, amorft, /°<_/D =
-22°C (c = 0,7 i metanol), £222 = 18750' b) 1,1'-//TR)-<X -metyl-p/2-(fenetoksy)etoksy/-fenetyl? imino/bis/Ts)-3-fenoksy-2-propanol/, amorft,
/C<_720 = -5°C (c = 0,7 i metanol), 6 2±1 = 26900.
EKSEMPEL 37
Til en oppløsning av 602 mg p-/(R)-2-/7(S)-2-hydroksy-3-fen-oksypropyl 7amino7propyl7 f enol og 24 6 mg Kalium-t-butylat i 10 ml DMSO ble det tilsatt 3 00 ml 6-klorheksanol og reaksjonsblandingen ble rørt 1 time ved 80°C. Reaksjonsblandingen ble inndampet i høyvakuum og resten med kloroform/n-propanol/mettet NH^ (1000:50:3) kromatografert på silikagel. Man oppnådde
500 mg rent, amorft 6-/p-/|R)-2-//7s)-2-hydroksy-3-fenoksypro-
pyl7-amino7propyl/fenoksy/heksanol, /o^/20 = -21°C (c = 0,9
i metanol), / 222 = 17230.
EKSEMPEL 38
5
Analogt med eksempel 37 ble det fra p-/7R)-2-/bis/7s)-2-hydroksy 3-fenoksypropyl7amino7propyl7fenol
oppnådd 6-/p-/7R) -/bis/7s)-2-hydroksy -3-fenoksypropyl/amino/- 10 propyl7fenoksY7_l-heksanol som amorf substans, l^*_? D <=><+>8°C (c = 1,0 i metanol), 6 221 = 25020.
EKSEMPEL 3 9
15 Til en oppløsning av 574 mg p-/2-//7RS)-2-hydroksy-3-fenoksy-propyl7amino7etyl7fenol og 3 00 mg kalium-t-butylat i 10 ml DMSO ble det tilsatt 525 mg 4-bromsmørsyreetylester og blandingen ble rørt i 6 timer ved romtemperatur under argon. Opp-løsningsmiddelet ble inndampet i vakuum og resten kromatogra-20 fert på 75 g silikagel. Med kloroform/n-propanol/mettet NH^ (500:10:1) ble det oppnådd 600 mg rent, amorft 4-/p-/2-//7RS)-2-hydroksy-3-fenoksy-propyl7amino7etyl7fenokSY7smørsyreetyl-ester, i = 17510.
25 EKSEMPEL 4 0
Analogt med eksempel 23 ble det ut fra (S)-fenyl-glycideter og 6-/p-/7R)-2-aminopropyl7fenyl7 -5-heptenkarboksylsyreme-tylester oppnådd: 30
6-/p-/7R) -2-//7S)-2-hydroksy -3-fenoksypropyl/amirio/propyl/- fenyl/ -5-heptenkarboksylsyre-metylesteren, amorf, /^vVq ~
-21°C (c = 0,5 i metanol), t 2A8 = H090'
<35>Utgangsaminet ble ut fra 4-/7R)-2-acetyl-aminopropylaceto-fenon og 5-karboksypentyltrifenylfosfoniumbromidet oppnådd over 6-/p~/7r)-2-acetylaminopropyl/fenyl/-5-heptenkarboksyl-syren.
EKSEMPEL 41
Analogt med eksempel 35 ble det under anvendelse av 2-mesyl-oksyetoksyetan oppnådd: (S) -1-/2"(R) ~ °< -metyl -p-^2- (etoksy) etoksy/f enetyl/amino/ -3-fenoksypropanol, amorf, /<X_7p^ = -22°C (c = 0,5 i metanol) , £ 222 = 17670.
EKSEMPEL 4 2
Analogt med eksempel 39 ble det under anvendelse av bromeddik-syremetylester fremstilt: 2~Zp~Z2-//Trs)-2-hydroksy -3-fenoksypropyl7amino/-propyl7-f enoksy7eddiksyremetylester, amorf, / <V = -39°C (c = 0,8
i metanol), 6 220 ~ 1884°-
EKSEMPEL 43
En oppløsning av 1,0 g p-/2-/bis/TRS)-2-hydroksy-3-fenoksy-propyl7amino7etyl7fenol, 0,27 ml benzylbromid og 257 mg kaliumhydroksyd i 30 ml n-propanol ble oppvarmet til 120°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble helt på isvann og ekstrahert med etylacetat. Det efter avdampning av oppløsningsmid-delet oppnådde råprodukt ble kromatografert på silikagel.
De tynnsjiktkromatografisk enhetlige fraksjoner ble omkrystallisert fra aceton-heksan og ga rent 1,1<1->//p-(benzyloksy)-fenetyl/imino/bis/TRS)-3-fenoksy-2-propanol7, smp. 106-110°C, 219 = 30020.
EKSEMPEL 44
En blanding av 0,5 g p-/7R)-2-//Ts)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl? amino7propyl/fenol, 185 mg kaliumhydroksyd, 410 mg l-(2-klor-etyl)-4-fenyl-piperazin og 15 ml n-propanol ble oppvarmet til 60°C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt på isvann og ekstrahert med etylacetat. Efter avdampning av oppløsnings-middelet og kromatografi av råproduktet på silikagel med kloroform/n-propanol/mettet NH^ (100:10:1) ble det oppnådd 340 mg rent, amorft (S)-1-//7R)-«-metyl -p-/2-(4-fenyl-1-piperazinyl)etoksy/fenetyl/amino/ -3-fenoksy-2-propanol, 1\ 7q° = -19°C (c = 0,8 i metanol), i 222 = 21890.
EKSEMPEL 4 5
En oppløsning av 685 mg p-/7R)-3-//"(R)-2-hydroksyr3-fenoksy-propyl/amino/butyl/benzamid og 550 mg fenacetylklorid i 10 ml med HCl mettet dioksan ble rørt i 28 timer ved romtemperatur. Til opparbeidelsen ble det helt på isvann og ekstrahert med eter. Den sure vandige oppløsning ble blandet med natronlut til pH 10 og derefter ekstrahert med eddikester. Dét efter fordampning av oppløsningsmiddelet erholdte råprodukt ble kromatografert på silikagel. Med kloroform/n-propanol/mettet NH3 (200:10:1) ble eluert rent (RS)-2-//~(R)-3-(p-karbamoyl-fenyl) -l-metylpropyl/amino/ -1-fenoksymetyl-fenylacetat, amorft, / °i7^ ° = +5°C (c = 0,5 i metanol), <f 234 = 13500.
EKSEMPEL 4 6
400 mg P~/7r)-2-//Trs)-2-hydroksy -3-fenoksypropyl/amino/- propyl/benzosyremetylester ble i 25 ml 5 % metanolisk KOH-oppløsning og 2,5 ml vann oppvarmet under omrøring til 50°C
i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, blandet med isvann og ekstrahert med eter. Den vandige, alkaliske oppløs-ning ble derefter med fortynnet saltsyre ansyret til pH 2
og inndampet i vakuum til tørrhet. Ved flere gangers tilsetning og avdampning av toluen, ble den faste rest frigjort av vann. Den i høyvakuum ved 6 0°C tørkede rest ble derefter varmt ekstrahert med 10 ml abs. etanol, den alkoholiske opp-løsning avfiltrert og inndampet i vakuum. Ved en ytterligere oppløsning i abs. etanol ble produktet frigjort fra HCl. Man oppnådde rent p-/~(R) -2-//7RS) -2-hydroksy-3-f enoksypropyl/- amino/propyl7benzosyre-hydroklorid som farveløst skum,
/CX?2,0 = -H°C (c = 1,0 i metanol, £ 234 = 17500.
EKSEMPEL 47
Analogt med eksempel 29 ble det fremstilt: (RS)-1-//7RS)-3-/5-(aminometyl) -2-tienyl7-l-metylpropyl/- amino/ -3-fenoksy-2-propanol, £ 22i = H380, £240<=> 8600»
£2?0 = 1700, £2?7 = 1450.
EKSEMPEL 48
Analogt med eksempel 9 ble det fra 2,3-epoksypropylfenyleter
og 5- (3-aminopropyl)-N-butyl-2-tiofenkarboksylsyreamid fremstilt: 5-/3-//TrS)-2-hydroksy -3-fenoksypropyl7amino/-propyl/ -N-butyl-2-tiofenkarboksylsyreamid, smp. 110°C (acetonitril).
Utgangsmaterialet oppnås fra 5-(3-aminopropyl)-2-tiofenkar-boksylsyreamid, idet man beskytter den frie aminogruppe som 2,5-dimetylpyrrolderivat, butylerer amidgruppen og igjen avspalter 2,5-dimetylpyrrolgruppen.
EKSEMPEL 4 9
Analogt med eksempel 5 ble det fra 5-(3-aminopropyl)-N-butyl-2-tiofenkarboksamid og 2,4-epoksypropylfenyleter oppnådd 5-/3-/bis-/TRS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl7amino7propyl7-N-butyl-2-tiofenkarboksylsyreamidet, <f 271 = 13540' f 277 = 13780-
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 5-(3-aminopropyl)-2-tiofenkarboksamid omsettes med acetonyl-aceton til 5-/3- (2,5-dimetylpyrrol-l-yl)-propyl7~2-tiofen-karboksamid, smp. 144-146°C (jfr. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 800 /l982/)• Dette alkyleres med n-butylbromid til N-butyl-5-/3-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)propyl? -2-tiofenkarboksamid (jfr. Synthesis 266 /1976/). Sistnevnte spaltes med hydroksyl-aminhydroklorid til 5- (3-aminopropyl)-N-butyl-2-tiofenkarboks-
amid.
EKSEMPEL 50
Analogt med eksempel 9 ble (RS) ^'1-f enoksy-3-(p-f enoksyf enetylamino)-2-propanoleri fremstilt, é 219 = 20510.
EKSEMPEL 51
Analogt med eksempel 5 ble det fra p-/~(R)-3-aminobutyl/- N-butylbenzamid og 2,3-epoksypropylfenyleter fremstilt P~/Tr)-3-/bis/TRS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl7amino7butyl/ -N-butylbenzamidet, 1\ 7q° = -18°C (0,1% i metanol).
Utgangsmaterialet ble fremstilt fra p-/7R)-3-aminobutyl/- benzamid analogt med den syntesevei som er beskrevet i eksempel 4 9 for fremstilling av utgangsmaterialet.
EKSEMPEL 52
Analogt med eksempel 9 ble det fra 2,3-epoksypropylfenyleter °9P~/TR)-3-aminobutyl/-N-butylbenazmid fremstilt p-/TR)-3-//TRS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl7amino/butyl7-N-butylbenzamidet. /cx_7D = +5°C (0,1% i metanol).
EKSEMPEL 5 3
Analogt med eksempel 5 ble det av 5-(3-aminopropyl)-N,N-dibu-tyl-2-tiofenkarboksylsyreamid og 2,3-epoksypropylfenyleter oppnådd 5-/3-/Tbis-/*(RS) -2-hydroksy-3-fenoksypropyl7-amino7-propyl/ -N,N-dibutyl-2-tiofenkarboksylsyreamidet, é 220 24420, é"244 = 9200, ^71 = 12040' ^277 = 11530-
Utgangsmaterialet ble fremstilt av 5-(3-aminopropyl)-2-tiofenkarboksylsyreamid analogt med den syntesevei som er beskrevet i eksempel 4 9 for fremstilling av utgangsmaterialet.
EKSEMPEL 54
Analogt med eksempel 9 ble det av 2,3-epoksypropylfenyleter og 5-(3-aminopropyl)-N,N-dibutyl-2-tiofenkarboksylsyreamid oppnådd 5-/3-/2"(RS) -2-hydroksy-3-f enoksypropyl7-amino/propyl7
-N,N-dibutyl-2-tiofenkarboksylsyreamidet, ^219 = 13150,
/ 244 = 9260, £ 270 <=> 10240, £ 276 = 9960.
EKSEMPEL 55
2,1 g p-/7lR)-2-/7RS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl7amino7~ butyl? -N-butylbenzamid ble i 92 ml THF blandet porsjonsvis med 920 mg LiAlH4 og kokt i 4 timer ved tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble blandet med 25 ml 2N NaOH, fortynnet med vann og ekstrahert 2 x med metylenklorid. Metylenkloridopp-løsningen ble vasket 2 x med vann, tørket og inndampet i vakuum. Det ble oppnådd 2.06 g (RS) -1-//7R) -3-/oc - (butylamino) - p-tolyl/-l-metylpropyl7amino7-3-fenoksy-2-propanol, /Oc_7 265
= +6°C (0,1 % i MeOH).
EKSEMPEL 56
Analogt med eksempel 55 ble det av 5-/3-/bis-/"(RS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl7aming7propyl7 -N-butyl-2-tiofenkarboksylsyre-amid oppnådd 1,1'-,/23-Z5-/Tbutylamino)metyl7-2-tienyl7propyl7-imino7bis/7RS)-3-fenoksy-2-propano<l>?, ^ 220 = 2°120' ^241 = 9090, i 2?0 = 3350, £277 = 2800.
EKSEMPEL 57
Til en suspensjon av 760 mg LiAlH4 i 60 ml THF ble det dryppet i 20 minutter en oppløsning av 1,79 g 5-/3-//7RS)-2-hydroksy-2-fenoksypropyl/amino/propyl/ -N,N-dibutyl-2-tiofenkarboksyl-syreamid i 28 ml THF ved 25°C og rørt i enda 2,5 timer ved 25°C. Opparbeidelsen skjedde som angitt i eksempel 55 og ga 1,73 g (RS)-l-/^3-/5-/7dibutylamino)metyl7 -2-tienyl7propyl7~ amino7~3-fenoksy-2-propanol, ^ 220 = 13050, <^ 240 = 9350, { 2?0 = 1950, <f2?7 <=><1>560.
EKSEMPEL 58
Analogt med eksempel 57 ble det av 5-/3-/bis/7RS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl/amino7propyl7 -N,N-dibutyl-2-tiofenkarboksyl-syreamid oppnådd 1,1 *-//3-/5-/Tdibutylamino)metyl7-2-tienyl7 propyl7iming7bis/TRS)-3-fenoksy-2-propanol7, L 220 = 22680, ^24Q = 9400, £21Q = 3640, £ 277 = 2910.
EKSEMPEL 59
Analogt med eksempel 5 ble 5-/TRS)-2-/bis-/TRS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl7aming7propyl7 -2-tiofenkarboksylsyreamidet fremstilt, £22Q = 32320, /271 = 11280, t 2JJ = 11370.
EKSEMPEL 6 0
Analogt med eksempel 55 ble 1,1'-//TRS)-2-/5-(aminometyl)--2-tienyl7-l-metyletyl7imino7bis/TRS)-3-fenoksy-2-propanol7 fremstilt, t 22Q = 19200, C2A2<=> 7770, £2?1 = 3750, £ 2?? =
3070.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive fenoksypropanolaminer med formel hvor Q betyr hydrogen eller en gruppe n er tallet 1 eller 2, - og R er hydrogen, lavere-alkanoyl eller fenyl-lavere-alkanoyl, X er eventuelt i orto-stilling mono-fluorert eller -klorert fenoksymetyl, X 2 er eventuelt i orto-stilling moho-fluorert eller -klorert fenoksymetyl eller eventuelt ved fluor, klor, trifluormetyl eller lavere-alkoksy monosubstituert fenyl, Y er hydrogen eller metyl, Z er en gruppe med formel R er eventuelt N-mono- eller N-di-lavere-akylert amino- metyl eller en rest -C(0)R 2,<-->CC((HR3,R)=3C)H--(C(HCH22)<ar>)<m>+<-1C-C>(<0>(<0>)<R>)<R22,,>-C(H,R3)-(CH2)p-0H eller -C (R3) =CH-C (CH-,) =CH-COOCH- ,
11 R er hydroksy, sulfamoyl, benzyloksy, fenoksy eller en gruppe R<1>, -O-(CH2)g-OH, -0-(CH2)g-COOR<4>, -0-(CH2)q-0-(CH2) -R5 eller -0-(CH2) -N^N-R ,
2 R er hydroksy, lavere-alkyl, lavere-alkoksy, dimetylamino- etoksy, lavere-alkoksykarbonyletyl eller eventuelt mono- eller di-laverealkylert amino, R 3 er hydrogen eller metyl,
4 R er lavere alkyl, R^ er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl, R er fenyl m og p er hele tall fra 0 til 6, v er et helt tall fra 2 til 4, q og t er hele tall fra 1 til 6, og fysiologisk aksepterbare salter derav, karakterisert ved at man omsetter en epoksyd med formel eller et ^-ketohalogenid med formel X. med et primært amin med formel eller et sekundært amin med formel idet n, Y og Z i formelene II-V har ovennevnte betydning, Hal er halogen, en a<y> gruppene X og X er en gruppe X<1> og den andre en gruppe X , idet des uten X<3> er en gruppe X<1> i tilfellet man omsetter en forbindelse med formel II eller III med en forbinde!- se med formel IV, og reduserer en i en erholdt forbindelse foreliggende X^CtO)- eller X2-C (0)-gruppe til en X<X->CH0H- hhv. X -CH0H-gruppe, og eventuelt funksjonelt modifiserer om ønsket en reaksjonsdyktig substituent i en gruppe Z av en forbindelse med formel I, ved å forsåpe en estergruppe - C(0)R 2, hydrogenere dobbeltbinding, foretre en hydroksygruppe eller redusere en ester- eller amidgruppe - C(0)R 2 til en tilsvarende hydroksymetyl- henholdsvis aminometylgruppe, eller eventuelt omdanner en forbindelse med formel I, hvor R er hydrogen til en forbindelse med formel I, hvor R betyr lavere alkanoyl eller fenyl-lavere alkanoyl, og eventuelt overfører om ønsket en forbindelse med formel I i et salt. 2? Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser som angitt i krav 1, hvor den 1 en fenylgruppe Z foreliggende substituent R<11> er hydroksy, sulfamoyl eller en gruppe R<1>, -0-(CH2)q-0fI eller -0-(CH2 )q-0-(CH2 )t-R5 » og R<5 >hydrogen, lavere-alkyl eller fenyl, og de resterende symboler har den samme betydning som i krav 1, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ved fremstilling av 1,1'(R)~&~ -metyl -p/2-(fenetoksy)etoksy/fenetyl/imino/bis/Ts)-3-fenoksy-2-propanol/eller (S) -1-//7R) - <X -metyl-p-/2- (etoksy) etoksy/- fenetyl7amino/-3-fenoksypropanol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4# Fremgangsmåte ved fremstilling av (E)-p-/(R)-2-/bis-/~(RS) -2-hydroksy -3-fenoksypropyl/amino/propyl/- P -metylkanel-syremetylester, p-/7R)-2-/bis/7RS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl7aming7-propyl/benzosyremetylester, 6-/_p- (R) -/BisZlS) -2-hydroksy-3-fenoksypropyl/amino/- propyl/fenoksy-l-heksanol, p-/~(R) -2-/7"(S) -2-hydroksy-3-fenoksypropyl7aming7-propyl/fenoksy/eddiksyremetylester, (E)-p-/1[R)-2-/ZlRS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyi7amino7 p ropy 1/- $ -me t y 1 -k ane 1 sy reme ty 1 e s te r, p-/"(R) -2-/<Z>1RS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl7aminoZ-propy1/benzosyremetylester, 6-Zp-ZlR) -2-ZZTS) -2-hydroksy-3-f enoksypropyl/1-amino/- propyl7fenoksy/heksanol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO84844176A 1983-10-19 1984-10-18 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fenoksypropanolaminer. NO159791C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH568483 1983-10-19
CH428884 1984-09-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO844176L NO844176L (no) 1985-04-22
NO159791B true NO159791B (no) 1988-10-31
NO159791C NO159791C (no) 1989-02-08

Family

ID=25695136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO84844176A NO159791C (no) 1983-10-19 1984-10-18 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fenoksypropanolaminer.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5064863A (no)
EP (1) EP0140243B1 (no)
AT (1) ATE38510T1 (no)
AU (1) AU575590B2 (no)
CA (1) CA1262729A (no)
DE (1) DE3475066D1 (no)
DK (1) DK497284A (no)
DO (1) DOP1984004282A (no)
FI (1) FI844082L (no)
HU (1) HU200992B (no)
IL (1) IL73239A (no)
MC (1) MC1625A1 (no)
NO (1) NO159791C (no)
NZ (1) NZ209866A (no)
PH (1) PH21479A (no)
PT (1) PT79371B (no)
ZW (1) ZW16684A1 (no)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8418472D0 (en) * 1984-07-19 1984-08-22 Beecham Group Plc Compounds
DE3866984D1 (en) * 1987-07-21 1992-01-30 Hoffmann La Roche Phenoxypropanolamine.
GB8801306D0 (en) * 1988-01-21 1988-02-17 Ici Plc Chemical compounds
GB8905336D0 (en) * 1989-03-08 1989-04-19 Ici Plc Chemical compounds
US5177219A (en) * 1992-03-06 1993-01-05 American Home Products Corporation N-phenyl-N'-thienylmethyl-bis-diamino-5-methylene-1,3-dioxane-4,6-dione compounds
US5321036A (en) * 1993-02-10 1994-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Thiazole and oxazole-based β3 adrenergic receptor agonists
CA2145257A1 (en) * 1994-03-23 1995-09-24 Takashi Fujita Thiazolidine and oxazolidine derivatives, their preparation and their medical use
US5488064A (en) * 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5726165A (en) * 1994-07-29 1998-03-10 Smithkline Beecham P.L.C. Derivatives of 4-(2-aminoethyl)phenoxymethyl-phosphonic and -phosphinic acid and pharmaceutical and veterinary uses therefor
JPH10503507A (ja) * 1994-07-29 1998-03-31 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ベータ３−アドレナリン受容体アゴニストおよびベータ１およびベータ２−アドレナリン受容体アンタゴニストとして有用なアリールオキシおよびアリールチオプロパノールアミン誘導体、およびその医薬組成物
US5491134A (en) * 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
ATE215369T1 (de) 1996-09-05 2002-04-15 Lilly Co Eli Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische agonisten
US5808080A (en) 1996-09-05 1998-09-15 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
GB9703492D0 (en) * 1997-02-20 1997-04-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
UY24949A1 (es) 1997-04-08 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos calcilíticos
CO5011072A1 (es) 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
WO2001035947A2 (en) * 1999-11-15 2001-05-25 Eli Lilly And Company Treating wasting syndromes with aryloxy propanolamines
US6239313B1 (en) * 2000-02-16 2001-05-29 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the solid state synthesis of enantiopure B-aminoalcohols from racemic epoxides
US20030229058A1 (en) 2001-11-13 2003-12-11 Moran Edmund J. Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
WO2006014704A1 (en) * 2004-07-21 2006-02-09 Theravance, Inc. DIARYL ETHER β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL301580A (no) * 1962-12-11
US4127675A (en) * 1968-11-12 1978-11-28 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 4-(Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-indenes and method of use
DE1957706C3 (de) * 1968-11-18 1978-06-29 Pfizer Corp., Colon (Panama) Kernsubstituierte 3-Phenoxy-l-phenoxyalkylamino-propan-2-ole und Arzneimittel auf deren Basis
CA956632A (en) * 1969-05-16 1974-10-22 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Phenoxy-aminopropanol derivatives
FR2119844B1 (no) * 1970-12-28 1974-03-22 Laroche Navarro Labo
SE388849B (sv) * 1974-02-14 1976-10-18 Haessle Ab Forfarande for framstellning av nya aminer med beta-receptorstimulerande verkan
US4165384A (en) * 1974-11-01 1979-08-21 Aktiebolaget Hassle Amide substituted phenoxy propanol amines
SE402764B (sv) * 1975-06-04 1978-07-17 Haessle Ab Forfarande for framstellning av nya hjertaktiva foreningar
DE2503222A1 (de) * 1975-01-27 1976-07-29 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur herstellung von 1-aryl- oxy-3-n-substituierten aminopropanderivaten
FR2330383A1 (fr) * 1975-11-06 1977-06-03 Synthelabo Nouveaux ethers de phenols substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment
DE2645710C2 (de) * 1976-10-09 1985-06-27 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Phenoxy-amino-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung
US4263325A (en) * 1977-10-05 1981-04-21 Aktiebolaget Hassle β-Receptor blocking compounds and treatment of cardiovascular disorders therewith
CA1145767A (en) * 1978-07-03 1983-05-03 Jack Mills Phenethanolamines, compositions containing the same, and method for effecting weight control
DE3012012A1 (de) * 1980-03-28 1981-10-08 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte 3-aryl-2-cycloalken-1-one und verfahren zu ihrer herstellung
ZW9881A1 (en) * 1980-06-02 1981-12-23 Hoffmann La Roche Substituted phenoxyaminopropanol derivatives
DE3125870C2 (de) * 1980-07-09 1994-09-15 William John Louis 3-Aminopropoxyphenyl Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE3169094D1 (en) * 1980-11-20 1985-03-28 Beecham Group Plc Secondary amines
IL65541A0 (en) * 1981-05-06 1982-07-30 Haessle Ab Alkylamino-2-propanols,process for their preparation and pharmaceutical preparations containing same
DE3368258D1 (en) * 1982-07-16 1987-01-22 Beecham Group Plc 2-aminoethyl ether derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1258454A (en) * 1982-08-10 1989-08-15 Leo Alig Phenethanolamines
ZA835687B (en) * 1982-08-10 1984-03-28 Hoffmann La Roche Novel phenethanolamines
GB8418472D0 (en) * 1984-07-19 1984-08-22 Beecham Group Plc Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP0140243B1 (de) 1988-11-09
IL73239A0 (en) 1985-01-31
DE3475066D1 (de) 1988-12-15
PT79371B (en) 1986-11-20
HU200992B (en) 1990-09-28
DK497284D0 (da) 1984-10-17
PH21479A (en) 1987-10-28
HUT37743A (en) 1986-02-28
AU575590B2 (en) 1988-08-04
DOP1984004282A (es) 1990-03-22
DK497284A (da) 1985-04-20
ZW16684A1 (en) 1985-05-15
ATE38510T1 (de) 1988-11-15
MC1625A1 (fr) 1985-09-26
CA1262729A (en) 1989-11-07
AU3370684A (en) 1985-04-26
PT79371A (en) 1984-11-01
FI844082L (fi) 1985-04-20
FI844082A0 (fi) 1984-10-17
EP0140243A2 (de) 1985-05-08
US5064863A (en) 1991-11-12
NO159791C (no) 1989-02-08
NZ209866A (en) 1988-07-28
NO844176L (no) 1985-04-22
IL73239A (en) 1989-05-15
EP0140243A3 (en) 1986-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO159791B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fenoksypropanolaminer.
FI80030C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva fenyletanolaminderivat.
DK168761B1 (da) Phenylethere og farmaceutisk acceptable salte deraf, fremgangsmåder til fremstilling heraf samt far maceutiske midler indeholdelde disse
US4988714A (en) Pyridine-ethanolamine derivatives
EP0040915B1 (en) Arylethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
NO165146B (no) 1h-imidazo-(4,5-c)-kinolin-4-klorforbindelser.
JPH05148196A (ja) ４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フエニル−エチルアミノ）エトキシフエニル酢酸およびその生前駆体、その製造方法、およびそれを含有する調剤学的組成物
NO844501L (no) Oksazolidiner.
GB2106105A (en) Benzo-heterocycles
EP0029320B1 (en) Secondary ethanol amines, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US4652679A (en) Aziridine and phenethanolamine derivatives having antiobesity and anti-hyperglycaemic acitivity
CA2111967A1 (en) 4-[2-(2-hydroxy-2-phenylethylamino)ethyl]phenylacetic acid as beta3-adrenoceptor-agonist
EP0140359A1 (en) Morpholine derivatives
EP0170121B1 (en) 2-hydroxy-3-aryloxypropyl or 2-hydroxy-2-benzofuranyl ethyl tertiary amine having an anti-hyperglycaemic and/or anti-obesity activity
US5166218A (en) Phenoxypropanolamines and pharmaceutical compositions thereof
EP0164700A2 (en) Bis(beta-hydroxy phenethyl)amines
EP0142102B1 (en) Tertiary amines
AU617353B2 (en) Pyridylethanolamines
NZ229456A (en) Aromatically substituted propanolamine derivatives and pharmaceutical compositions and feedstuffs containing these
WO1998043953A1 (en) Naphthalenesulphonic or carboxylic acids and their use as atypical beta-adrenoceptor agonists
WO1984004091A1 (en) Pharmaceutically active 2-phenylethylamine derivatives
JPS60105647A (ja) フエノキシプロパノールアミン類
JPH07112958A (ja) フェニルエタノールアミン誘導体
NO861370L (no) Fremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktivranilin-derivater.
NO751263L (no)