JPS60105647A - フエノキシプロパノールアミン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なフェノキジブロバノールアミン類、その
製造方法、その新規な中間体及びこれらの化合物に基づ
く製薬学的調製物に関する。

本発明におりるフェノキシプロパノールアミン類は式 式中、ｎは数１または２であり、 Ｒは水素、低級アルカノイルまたはフェニル−低級アル
カノイルであり、 Ｘｌオルト−位置が随時モノフッ素化またはモノ塩素化
されτいＣもよいフェノキシメチルであり、 ×１は低級アルキル、オルト−位置が随時モノフッ素化
もしくはモノ塩素化されていてもよいフェノキシメチル
または随時フッ素、塩素、トリフルオロメチルもしくは
低級アルコキシでモノ置換されていてもよいフェニルで
あり、Ｙは水素またはメチルであり、 Ｚは式 ％式％ Ｒ１は随時Ｎ−モノ低級アルキル化もしくはＮ−ジ低級
アルキル化されてい一〇もよいアミノメチルまたは残基 −Ｃ（０）Ｒ１、 Ｃ（Ｒ”）＝ＣＨ（ＣＨｔ）Ｉｆ−Ｃ（０）Ｒｅ％ Ｃ（Ｈ，Ｒ’　＞　（ＣＨｔ　）ｍ−ｔ−１Ｃ（０）Ｒ
２、 Ｃ（Ｈ，Ｒ’　）　（ＣＨｔ　）ｐ　ＯＨまたは−Ｃ（
Ｒ”　）＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨｓ　）−ＣＨ−ＣＯＯＣＨｓ
ぐあり、 Ｒ１１はヒトＵキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイ
ルオキシ、スルファモイル、随時フッ素、塩素、１〜リ
フルオロメチル、低級アルキルもしくは低級アルコキシ
で環−置換されていてもよいベンジルオキシまたはフェ
ノキシ、或いは基Ｒλ、 −０−（ＣＨｔ）Ｑ　−ＯＨ。

−Ｏ−（ＣＩ−Ｉｔ　）ｑ−ＣＯＯＲ’、−Ｏ−（ＣＨ
ｔ　）Ｑ　”０−　（ＣＨｔ　）　ｔ　−Ｒ’または Ｒ２はヒトＵキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ジ
メヂルアミノエトキシ、低級アルコキシカルボニルエチ
ルまたは随時モノ低級アルキル化もしくはジ低級アルキ
ル化されてい゛（もよいアミノであり、 Ｒ３は水素またはメチルであり、 Ｒ４は低級アルキルであり、 Ｒ１は水素、低級アルキルまたは随時塩素、フッ素、ト
リフルオロメチル、低級アルキルもしくは低級アルアル
コキシでバラ−置換されていてもよいフェニルであり、 Ｒ６は低級アルキルまたは随時フッ素、塩素、低級アル
キルもしくは低級アルコキシでパラ−置換されていても
よいフェニルであり、ｍ及びｐは０〜６の整数であり、 Ｖは２〜４の整数であり、 ｑ及びｔは１〜６の整数である、 の化合物及びその生理学的に適合し得る塩ｅある。

本明細書においで用いる「低級」なる用語は炭素原子１
〜６個を有する残基を表わし、炭素原子１〜４個を有す
る残基が好ましい。アルキル及びアルコキシ基は直鎖状
または分枝鎖状であることができる。その例はそれぞれ
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１１−ブチ
ル及びイソブチル並びにメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、１トキシ及びイソブトキシである
。

低級アルカノイルオキシ残基は低級アルカンカルボン酸
、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸及び酪酸からｌ！Ｊ
！導される。

式■の化合物は酸によって塩を生成し、この塩も同様に
本発明の一目的である。かかる塩の例は生理学的に適合
し得る無側り例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸に
よる塩；或いは有機酸、例えばメタンスルホン酸、酢酸
、プロピオン酸、クエン酸、シ１つ酸、コハク酸、リン
ゴ酸、フマル酸、フェニル酢酸またはサリチル酸による
塩Ｃある。式ｌのカルボン酸は塩として存在することが
できる。かかる塩の例はアルカリ金属、アルカリ土類金
属、アンモニウム及びアルキルアンモニウム塩、例えば
Ｎａ、に、Ｃａ、ｔ−リメチルアンモニウム及びエタノ
ールアンモニウム塩である。

式１の化合物は少なくとも２個の不斉炭素原子を含み、
従って光学的活性エナンチオマーとしで、ジアステレオ
マーまたはラセミ体として存在し得る。

式■の化合物は、本発明に従えば、 ａ）式 のエポキシドまたは式 のβ−ケトハライドを式 の第一級アミンまたは式 式■〜Ｖにおいて、ｎ及びＺは上記の意味を有し、Ｈａ
ｔはハｌ−１グンであり、基×３及び×４の一方は基×
１？ｌ−あり、そして他方は基×２であり、これによっ
て×３は、式■または■の化合物を式１■の化合物と反
応させる場合には、基×１ひある、 の第二級アミンと反応させ、そして得られる化合物に存
在するＸｌ　−Ｃ（０）−またはＸ！　−Ｃ（０）−基
をＸｌ−ＣＨＯＨ−またはＸ”　−ＣＨｏＨ−基に還元
し、 ｂ）必要に応じ゛Ｃ１式１の化合物の基Ｘｌ、×２、Ｙ
またはＺに存在する反応性置換基を官能的に修飾しくｆ
ｕｎｅｌｅｏｎａｌｌｙ　ｍｏｄＨｙ　）　ＳＣ）必要
に応じ″Ｃ１式■のジオールに存在するヒドロキシ基を
アルカノイル化またはフエナルカノイル化し、そして ｄ）必要に応じて、式■の化合物を塩に転化する ことによつ゛く骨ることができる。

式■の化合物と式ｔＶまたはＶの化合物との反応は、エ
ポキシドとアミンとの反応によりアミノアルコールを生
成させるためのそれ自体公知の方法によって行うことが
できる。反応相手を有利には適当な溶媒中に共に入れ、
そして加熱する。溶媒として、不活性有機溶媒、例えば
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）　、アセトニトリル
またはエーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＩ−Ｉ
Ｆ）もしくはジオキサン；或いはエタノールの如きアル
コールが考えられる。反応温度は臨界的ではなく、この
反応は６０℃乃至反応混合物の沸点間の温度で有利に行
われる。

また弐■の化合物と式ＩＶまたはＶの化合物との反応は
それ自体公知の方法において、有利にはハロゲン化され
た炭化水素例えばクロロホルムの如き非プロトン性溶媒
の存在下において２００℃までの温度で行うことができ
る。

式 Ｒ Ｙ 式中、Ｘｌ、Ｒ，Ｙ、Ｚ及びｎは上記の意味を有する、 の化合物及びその生理学的に適合し得る塩は新規なもの
でり、同様に本発明の一目的である。更に、本発明は弐
Ｖ−１の化合物に基づく製薬学的調製物並びに該化合物
の製造方法に関する。

式Ｖ−１の化合物は ａ）式 のエポキシドまたは式 （） のβ−ケトハライドを式ＩＶのアミンと反応させ、そし
て得られる化合物におけるＸＩ　−Ｃ（０）　−基をＸ
ｌ　−ＣＨ（ＯＨ）−基に還元するか、或いは ｂ〉式 上記式において、Ｘ”、ＹｌＺ及び０は上記の意味を有
する、 の化合物を還元し、 Ｃ〉必要に応じて、式Ｖ−１の化合物の基Ｘ　”　ＭＹ
または／に存在する反応性置換基を官能的に修飾し、 ｄ）必戟に応じ−Ｃ１式Ｖ−１のアルコールに存在する
ヒトＵキシ基をアルカノイル化またはフエナルカノイル
化し、そして ｅ）心数に応じＣ１式Ｖ−１の化合物を塩に転化する ことによって得ることができる。

式１ｔ−１またはＩｔ−１の化合物と式ＩＶの化合物と
の反応は不活性有機溶媒、有利には低級アルカノール、
例えばエタノールの如きプロトン性溶媒中にて行うこと
ができる。反応潤度は臨界的ではなく、この温度は室温
乃至反応混合物の還流温度間であることができる。

式■の化合物の還元は例えばＰｄまたはＰｔ触媒の如き
員金属触媒の存在下において触媒的水素添加によって、
或いはＮａ　ＢＨ４の如き複合金属水素化物で処理して
行うことができる。この場合、かかる還元に通常用いら
れる反応条件を用いることができる。接触水素化は有利
には不活性有機溶媒、例えばエタノールの如き低級アル
カノール中にて室温またはやや昇温下で、例えば２０〜
８０℃で行われる。複合金属水素化物による還元は低級
アルカノール、例えばメタノール中にて２０〜３０℃の
温度で有利に行われる。

式Ｖｌ、■、ＩＸ及びＸの化合物を式Ｖｌの化合物と同
様にしく複合金属水素化物で還元することがＣきる。化
合物Ｖｆ及び■の還元に対してＮａ１ｌ−Ｉｓが適当な
複合金属水素化物である。化合物ＩＸを有利にはＬｔＡ
ＩＨ＋’ｒ還元する。

化合物■またはｌｌｌ−１と化合物ＩＶまたはＶとの反
応の場合、生ずるケトｌＸ１−Ｃ（０）−またはＸ’　
−Ｃ（０）−をそれ自体公知の方法において第二級アル
コール基に還元することができる。

この還元は上に）ホベた化合物Ｖｌ　−Ｘの還元に対す
るものと同一条件下ぐ行うことができ、その選択性の理
由により、複合金属水素化物、特にＮａＢＨ４による還
元が好ましい。

か＜　Ｌ　−１’　ＩＧられる式１またはＶ−１の反応
生成物における反応性置換基、特に基−Ｃ（０）Ｒ２ま
たは一〇　（Ｒ’　）　＝ＣＨ−（ＣＨりｍ　−Ｃ（Ｏ
ＡＲ’を官能的に変えることができる。カルボキシル基
のエステル化はそれ自体公知の方法において、例えばヨ
ウ化メチルの如きアルキルハライド及び塩基を用い（行
うことができる。エステル基のケン化はアルカリ性条件
下で、例えば水性−アルコール性アルカリ水酸化物、例
えば水−メタノール性水酸化カリウムによって有利に行
われる。側鎖Ｒ１またはＲ１λに存在する二重結合を例
えば炭素に担持させたパラジウムの如き触媒の存在下に
おいて、低級アルカノール、例えばエタノールの如き溶
媒中で単結合に水素添加することができる。ヒドロキシ
残基Ｒ１１をそれ自体公知の方法において、例えば低級
アルカノール、例えばｎ−プロパノールの如き溶媒中で
水酸化カリウムの如き塩基の存在下において、或いはＤ
ＭＳＯの如き溶媒中でカリウムｔ−ブチレートの存在下
において、メシレートまたはエーテル残基に対応するハ
ライドとの反応によってエーテル化することができる。

随時モノ低級アルキル化またはジ低級アルキル化されて
いてもよいカルバモイル基Ｒ１またはＲ１１を例えばＬ
１Δ１８４の如き複合金属水素化物による還元によって
対応するアミノメチル基に還元することができる。低級
アルコキシカルボニル基を同様の方法にｄｊい′Ｃヒド
ロキシメチル基に還元することができる。

式■のジΔ−ルまたは式Ｖ−１のアルコールのＮ−原子
に対しＣＩ−位置に存在するヒドロキシ基のアルカノイ
ル化またはフエナルカノイル化はそれ自体公知の方法に
おいて、例えば塩酸の如き強酸の存在下においで対応す
るカルボン酸または対応する酸ハライドによって行うこ
とができる。

式Ｖｌ　−Ｘの化合物はそれ自体公知の方法において製
造することかぐさ、例えば式ＩＸの化合物は式×１−Ｃ
（Ｈ，ＯＨ＞−ＣＯＯＩ−（の酸を式ＩＶのアミンと反
応さ１ｌＩＣ製造することができる。

式■及びＶ−１の好ましい化合物は、フェニル基Ｚに存
在する置換基がヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、
スルファモイルまたはＪＩＲλ、−〇　（ＣＩ−１ｅ）
Ｑ　−ＯＨもしくは一〇−（ＣＨＩ　）Ｑ　−０−＜Ｃ
Ｈｅ　）　ｔ−Ｒ％であり、そしてＲ５が水素、低級ノ
フルキルまたはフェニルである化合物である。

更に、Ｒが水素である式■及びＶ−１の化合物；Ｘｌが
フェノキシメチルであり、そして×１がフェノキシメチ
ルまたはフェニルである化合物、特にフェノキシメチル
残基Ｘ！または×２に結合したＣ−原子がＳ−立体配置
を有するが、或いはフェニル残基に結合したＣ−原子が
Ｒ−立体配置を有する化合物が好ましい。

更に、Ｙがメチルである式１及びＶ−１の化合物、特に
メチル残基Ｙに結合したＣ−原子がＲ−立体配置を有す
る化合物が好ましい。

更に、２がカルバモイル、メトキシカルボニルまたは２
−（エトキシもしくはメトキシ）−カルボニル−１−メ
チルビニルで置換されたフェニルまたはチェニルである
式Ｉ及びＶ−７の化合物が好ましい。

更に、Ｚが６−ヒドロキシヘキソキシ、２−７エネトキ
シー２−エトキシまたは（エトキシもしくはメトキシ）
−カルボニルメトキシで置換されたフェニルである式１
及びＶ−１の化合物が好ましい。

更に、Ｚがｐ−ヒドロキシ、フェニルである式Ｖ−１の
化合物が好ましい。

弐■及びＶ−１の特に好ましい化合物はＲが水素であり
、Ｘｉが７１ツキジメチルであり、×２がフェノキシメ
チルまたフェニルであり、Ｙがメチルｒ：あり、そして
Ｚがカルバモイル、メトキシカルボニルまたは２−（エ
トキシもしくはメトキシ）−カルボニル−１−メチルビ
ニルで置換されたフェニルまＩこはチェニル、或いは６
−ヒドロキシヘキソキシ、２−フェノキシ−２−エトキ
シまたはく１１−キシもしくはメトキシ）−カルボニル
メトキシで置換されたフェニルである化合物である。

更に、式Ｖ−１の特に好ましい化合物はＲが水素であり
、×１がフェノキシメチルであり、Ｙがメチルであり、
そして７がｐ−ヒドロキシフェニルである化合物である
。

更に、式１及びＶ−１の特に好ましい化合物は、メチル
残基Ｙに結合したＣ−原子がＲ−立体配置を有し、フェ
ノキシメチル残基Ｘｉまたは×２に結合したＣ−原子が
Ｓ−立体配置を有し、そしてフェニル残基）＜１に結合
したＣ−原子がＲ−立体配置を有する化合物である。

式■の好ましい化合物の例は次のものである：１．１−
−［［（Ｒ）−α−メチル−ｐ−［２−（フエネトキシ
）エトキシ］フェネチル］イミノ］ヒス［（Ｓ）−３−
フェノキシ−２−プロパツール、並びに （Ｅ）−ｐ−［（Ｒ）−２−［ビス［（Ｒ８）−２−ヒ
ドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル
］−β−メチル−ケイ皮酸メチル、ｐ−［（Ｒ）−２−
［ビス［（Ｒ８）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプ
ロピル］アミノ］プロピル］安息香酸メチル及び ６−［＋１−［（Ｒ）−［ビス［（Ｓ）−２−ヒドロキ
シ−３−フェノキシプロビル］アミン］プロピル］フ１
ツキシー′１−ヘキサノール。

式ｖ−１の好ましい化合物の例は次のものぐある： （Ｓ）−’Ｉ　−［［（Ｒ）−α−メチル−ｐ−［２−
（エトキシ）工１ヘキシ］フェネチル１アミノ］−３−
フ１ノキシｌＩＩパノール、並びに２−　［ｐ　−［２
−［［（Ｒ８）−２−ヒドロキシ−３−フェノキジブＵ
ビル］アミノ］プＵビル］フェノキシ１酢酸メチル、 （Ｅ）−ｖ　−［（Ｒ）−２−［［（Ｒ３）−２−ヒド
ロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］
−β−メチル−ケイ皮酸メチル、ｐ−［（ｌｌ−３−［
’［（Ｒ８＞　−２−ヒドロキシ−３−〕」ツキシーノ
ロピルｌアミノ］１チル］ベンズｊ？ミド、 Ｄ−［（ｌ（＞−２−［ビス［（Ｒ８）−２−ヒドロキ
シ−３−フ１ツキジプロピル］アミノ］プロピル］安息
香酸メチル、 ｐ　−１，（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−
３−フエノキシプロビ１１１７４７１１６−　［ｐ　−
　［　（Ｒ）−２−［　［　（Ｓ）−２−ヒドロキシ−
３−フェノキシプロピル］アミノ］プロピル］フェノキ
シ］ヘキサノール。

式■及びｖ−１のアミン類並びにその生理学的に適合し
得る塩は肥満症（ｏｂｅｓｉｔｙ　）及び／または糖尿
病（　ｄ　ｔａｂｅｔｅｓ　）　、特に肥満成人糖尿病
（ｏｂｅｓｅ　ａｄｕｌｔ　ｄｉａｂｅｔｉｃｓ　）の
処置に対する製薬学的調製物における活性物質としＣ用
いることができる。動物実験におい−（、上記の化合物
を投与した際に主に脂肪の異化作用（　ｃａｔａｂｏｌ
　ｉｓ…）増加が認められた。更に、本化合物はラット
及び肥満性過血糖症（ｏｂｅｓｅｈｙｐｅｒｇｌｙｃａ
ｅｍｉｃ　）　？ウスニオいて褐色脂肪組織（ｂｒｏｗ
ｎ　ａｄｉｐｏｓｅ　ｔｉｓｓｕｅ）の形成を刺激する
ことが認められ（いる。この褐色脂肪組織の欠損は肥満
症の発生に実質的に重要な役割を果たすことが公知であ
る。肥満性過血糖症マウスにおいて、本化合物は明確な
抗糖尿病効果を有し、本化合物は低血糖（ｈｙｐｏｇｌ
ｙｃａｅｍｉｃ　）活性を有し、そし−（糖尿（ｇｌｙ
ｃｏｓｕｒｌａ）を減少させる。

本化合物は心臓及び循環系の作業に関してわずかのみの
活性を示す。成人に対する１日当りの投薬量は、個々の
化合物の活性の強さ及び患者の個々の必要性に応じて、
０．５〜１１０００ＩＩ１、好ましくは２〜２００ｍｇ
であることができ、かクシＣ１この投薬間を１回の投薬
間として、または１日に数回に分けた投″Ｊｋ量どしで
投与することができる。

加えて、」−記の化合物による動物実験におい−Ｃ１体
内タン白含６吊の増加及び脂肪含有量の減少を検出する
ことができた。従って本化合物は脂肪の消費によっＣ体
の脂肪の少ない組成増加をもたらす。従つ゛Ｃ１本化合
物はなかでも、高度の蛋白質分解（＋＋ｒｏｔｅｉｎ　
Ｉ＋ｒｅａｋｄｏｗｎ　）を伴う症状、例えば手術後の
回復期の処置に対して人間の医薬とし−Ｃ用いることが
できる。この場合、投薬量は肥満症及び／または糖尿病
を処置する際と同様な範囲である。

また本化合物は飼育動物、例えば肉牛、ぶた、羊及び家
禽の飼育に用いることもできる。この場合、投薬量及び
投与形態はビタミン類の場合と同一である。また本化合
物は物質、動物の種類及び年齢に応じて、０．０１〜１
００ｍＭｋｇの投薬量で飼料添加物として用いることも
できる。

製薬学的調製物には製薬学的に適合し得る有機または無
機性担体物質、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、ラ
クトース、殿粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
植物油、ポリアルキレングリコール、ワセリン等と共に
活性物質を含ませる。

製薬学的ｍ製物を好ましくは経口的に、例えば錠剤、カ
プセル剤、丸剤、粉剤、粒剤、液剤、シロップ、懸濁剤
またはエリキシルの形態で投与する。

しかしながら、またこの投与は非経口的に、例えば無菌
の溶液、懸濁液または乳液の形態で行うこともできる。

製薬学的調製物は無菌にすることができ、モして／また
は保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変えるた
めの塩及び緩衝剤の如き成分を含まぜることができる。

本化合物の活性は次の試験結果から明白である：１）酸
素消　にお番Ｊる 体重１６０〜１８０ａの雄アルピノ・ラットを、２４＃
間υｉ食さｌだ後、代謝かごに入れた。このかごを露点
１１℃で平衡化した６１室空気／分の一定気流で換気さ
けた。消費された空気試料を、各々の場合に再び平衡化
させた後の１４分間毎に測定期間中捕集し、ＩＩＩ素含
素置有量ＣＯを含有量を分析した。４時間の順応時間後
、６匹の群に分けた動物にプラシーボ（５％アラビアゴ
ム）または試験物質（５％アラビアゴム中に懸濁させた
もの）を軽口的に投与した。その後、測定を１２時間行
った。プラシーボ群における動物に対する対応する補正
をｌＩｊ慮しで、薬剤投与後の最初の３時間の平均酸素
消費百分率及び順応期間の酸素消費の全試験期間（１２
時間）を第１表に示した。

第一に表 下記実施例Ｎｏ。

において製造　投薬量　前−期間の値のＯ２消消費した
　Ｍ／ｋ　１〜３時４　１〜１２ＦＲＩＪ１１　１０　
１３３　１２５ ２　１０　１２２　１１４ ３　１０　１３２　１１０ ４　１０　１２１　１１１ ５　１００　１５１　１１８ ６　１０　１１３　１１０ ７　３０　１４４　１２１ ９　１０　１３８　１１０ １０ａ）　３０　１４３　１１４ １０ｂ）　３　１２６　１０７ １０ｃン　３　１３０　１１０ １０ｄ）　１０　１３２　１１０ １０ｅ）　１０　１７６　１４９ １Ｏｆ）　３０　１５０　１１２ １０（１＞　１０　１２６　１１２ １１　３　１２７　１１２ １２　ａ）　１０　１４５　１３０ １２ｂ）　１０　１４８　１３７ １３　ａ）　３０　１２３　１１５ １３ｂ）　３０　１３６　１１３ １４ａ）　３　１３４　１１０ １４ｂ）　１０　１２１　１１１ １５ａ）　３　１４０　１１８ １６　ａ）　１０　１３６　１１３ １６ｂ）　１００　１４５　１２０ １７ａ）　１　１３９　１１８ １７ｂ）　３　１３６　１２０ １８ａ）　１　１５５　１３０ １８ｂ）　３　１３５　１２０ １９　ａ）　３０　１３９　１１１ １９ｂ）　１００　１２３　１０７ ２０ａ）　３　１６４　１４１ ２０ｂ）　３　１４６　１２９ ２１　ａ）　１０　１５０　１２１ ２１ｂ）　３０　１３６　１２２ ２２）　３０　１５６　１２４ ３２ａ）　１　１３１　１２０ ３６　ｂ）　１０　１６５　１３（３ ３７３１５ｆ３　１２２ ３８　３０　１７３　１４６ ４１　１　１７０　１２４ ４２　３　１６６　１２７ ２〉　にｔゝＩ一 体重３２０〜３６０ｇの４匹のアルピノ・白ラットの群
を飼料を与えずに代謝かごに入れた。酸素消費及びＣＯ
を生成を１２時間にわたって測定した。４時間後、動物
にプラシーボ（５％アラビアゴム）または試験物質（ア
ラビアゴムに懸濁させたもの）を軽口的に投与した。試
験物質の投与前の最後の３時間と比較して、試験物質の
投与後８時間の呼吸商（ＣＯｅｌｏｔ）の平均減少を第
■表に示した。プラシーボ群に現われる変動を計算に際
し゛Ｃ考慮した。

第　■　表 下記実施例Ｎｏ。

おいて製造　投薬量　呼吸商 した化合物　μＭ／ｋｇ　の変動 １０　ｂ）　１０　−０．０３７ １０　ｅ）　１０　−０，０４１ １４　ａ）　３０　−０，０７２ １７　ａ）　３　−０．０３８ ３）　ノルコース　び　ルコースにゝ【雌の過面糖症の
肥満したマウスを３ａ／日／動物に限定された飼利吊に
順応させた。試験化合物（５％アラビアゴム中に懸濁さ
せたもの）またはブラシーボ（５％アラビアゴム）を１
日当り２回１５日間経［１的に投与した。尿を１週間に
６日間捕集し、尿グルコースを測定した。血液グルコー
ス及び層中骨内褐色脂肪組織の重量を試験終了時に測定
した。

試験結果を対照値の百分率として第■表に示した。

第　■　表 下記実施例Ｎｏ。

においで製造　投　１ｆｉ　尿グルコース　血　液　褐
色脂肪した化合物　μＭ／ｋｕ／日　第１週　／　第２
週　グルコース　組　織１４ａ）　６０　８９％　３１
％　５４％　２３７％１７ｂ）　、　６０　５％　５％
　４６％　１８４％以下の実施例において用いた出発物
質、特にＸ４が低級アルキル、または随時フッ素、塩素
、１−リフルオロメチルもしくは低級アルコキシでモノ
置換されＣいてもよい式Ｖのアミン、及び式ＩＶのアミ
ンは公知のものであるか、或いはそれ自体公知の方法に
おいて、例えば下記の如くして、またはヨーロッパ特許
出願第６７３５号、同第２１６３６号及び同第９４５９
５号に記載された如くして製造することがＣきる。

実施例１及び１０ｅのアミン出発物質を製造するために
、（Ｒ８）−４−＜２−チェニル）−２−ブタノール、
塩化アセチル及び塩化アルミニウムを塩化メチレン中で
反応させ、（Ｒ８）−３−（５−アセチル−２−チェニ
ル〉−１−メチルプロピルアセテートを生成させた。こ
のものをメタノール中でＮａ　ＯＨでケン化し、（Ｒ８
）−５−（３−ヒドロキシブチル）−２−チェニルメチ
ルケトンを生成させた。これをナトリウムエチレートの
存在下においてエタノール中でホスホノ酢酸トリエチル
と反応させ、（Ｅ）−５−［（Ｒ８＞−３−ヒドロキシ
ブチル］−β−メチル−２−チオフェンアクリル酸エチ
ルを生成させた。塩化ｐ−トルエンスルホニルとの反応
、次にす１〜リウムアジドで処理し、（Ｅ）−５−［（
Ｒ８）−３−アジドブチル」−β−メチル−２−チオフ
ェンアクリル酸エチルを生成させた。このものから、ト
リフｌニル１１−スフィンによる還元、次いで加水分解
によって（Ｅ）−５−［（Ｒ８）−３−アミノブチル］
−β−メチルー２−チオフェンアクリル酸エチル、ε３
２ｏ＝’１７４６５、が得られた。

実施例５のアミン出発物質を製造するために、２−（２
−チェニル）エチル−ｐ−ｔ−ルエンスルホネート、塩
化アセチル及び塩化アルミニウムを塩化メチレン中Ｃ反
応させ、２−　［（５−アセチル−２−チェニル）エチ
ル］　−ｐ　−１−ルエンスルホネート〈８唖（点１１
゛１〜１１２℃、エタノールから結晶化）を生成さけた
。このものをＤＭＳＯ中でナトリウムアジドによって５
−（２−アジドエチル）−２−チェニルメチルケトンに
転化した。

次亜臭素酸ナトリウムで酸化して融点５３〜５５℃の５
−（２−アジド１チル）−２−チオフェンカルボン酸を
生成させ、塩化チオニルで処理しで対応する酸塩化物を
生成させ、このものをアンモニアと反応させて５−（２
−アジドエチル）−２−チオフェンカルボキシアミド（
融点１０４〜１０５℃、エタノールから結晶化）を生成
さゼた。

トリフェニルホスフィンとの反応及び加水分解により、
融点１３４〜１３６℃（アセトニトリルから結晶化）の
５−（２−アミノエチル）−２−チオフェンカルボキシ
アミドを得た。

実施例６及び１０ｇ）のアミン出発物質を製造するため
に、５−　［（Ｒ８）−２−ヒドロキシプロピル］−２
−チェニルメチルケ１〜ン及びホスホノ酢酸トリ１チル
をナトリウムエチレートの存在下においてエタノール中
で反応さｔｉ、（Ｅ）　−５−［（Ｒ，５）−２−ヒド
ロキシプロピル］−β−メチル−２−チオフェンアクリ
ル酸エチルを生成させた。、塩化ｐ−１−ルエンスルホ
ニルで処理し、（Ｅ）−β−メチル−５−［（Ｒ８）−
２−［（ｐ−１−ル１ンスルホニル）オキシ］プロピル
］−２−チオフェンアクリル酸エチル（融点１２１℃、
塩化メチレン−アルコールから結晶化）を得た。ＤＭＳ
Ｏ中に−Ｃすトリウムアジドと反応させ、（Ｅ）　−５
−［（Ｒ８）−２−アジドプロピル］−β−メチル−２
−チオフェンアクリル酸エチルを得た。１−リフェニル
ホスフィンによる還元及び加水分解により、（Ｅ）−５
−［（Ｒ８）−２−アミノプロピル］−β−メチル−２
−チオフェンアクリル酸エチル、εｓ　２　ｏ−１７９
７０、を得た。

実施例７のアミン出発物質を製造するために、４−　（
５−／／セチルー２−チェニル）−２−ブタノンを塩化
メチレン中に〔エチレングリコール、０−ギ酸１〜リエ
チル及びＤ−１−ルエンスルホン酸と反応さＶ１メチル
５−［２−（２−チメルー１゜３−ジオキソラン−２−
イル）エチル］−２−チェニルトンを選択的に生成させ
た。次亜臭素酸ナトリウムで酸化し、次に加水分解し、
５−　（３−オキソブチル）−２−チオフェンカルボン
酸を得た。Ｎａ　ＢＮ２１’処理し、５−　（３−ヒト
Ｕキシブチル）−２−チオフェンカルボン酸が得らｒＬ
、このものをジメチルアセトアミド中Ｃヨウ化メチル及
び重炭酸ナトリウムによつ〔メチルエステルに転化した
。ピリジン中にて塩化ｐ−ｔ−ル土ンスシンスルホニル
Ｃ処理ＭＳＯ中にてナトリウムアジドと反応さゼ、５−
（３−アジドＩチル）−２−チオフェンカルボン酸メチ
ルが得られ、このものからケシ化によって対応する酸が
得られた。塩化チオニルで処理し、その酸塩化物を製造
し、このものからジ上チル上−テル中で濃アンモニアぐ
処理し、５−（３−アジドブチル）−２−チオフェンカ
ルボキシアミドを得た。アジド基をトリフェニルホスフ
ィンで還元し、次に加水分解し、（Ｒ８）−５−（３−
アミノｌチル）−２−チオフェンカルボキシアミドを得
た、融点６５〜７５℃　、ε　Ｉ　％　＆　＝　７　７
　８　０　、ε　ｔ　７　ｇ　＝９９００゜実施例８の
アミン出発物質を製造するために、（Ｒ８）−５−（３
−ヒドロキシブチル）−２〜チエニルメヂルケトンを塩
化ｐ〜トルエンスルホニルと反応さｕＳ融点６１〜６３
℃の（Ｒ８）〜３−（５−アしブール−２−チェニル〉
−１〜メチルプＵビル−ｐ−トル１ンスルボネートを得
た。

ナト盲ノウムｊアジドぐ処理し、メチル（ＲＳン−５−
（３−アジドエチル）−２−チェニルケトンが得られ、
このものを触媒的に水素添加し、２−アセチル−５−［
（Ｒ８＞−３−アミツノチル」チオフェンを１４また。

実施例９のアミン出発物質を製造するために、２−　（
ｐ−ｔ−ル土ンスルホニルオキシ〉−１１ピルチオフエ
ンを塩化メチレン中に（塩化アセチル及び三塩化アルミ
ニウムと反応させ、５−アセチル−２−（Ｉｌ−１−ル
１ンスルホニルオキシ）−ｌＵビルチオフ１ンを得た。

ＤＭＳＯ中に−（ナトリウムアジドＣ処理し、このもの
から５−（３−アジドプロピル）−２−チェニルメチル
ケトンを得た。次亜臭素酸ナトリウムＣ′Ｍ化し、融点
７１〜７２℃の５−（３−アジドプロピル）−２−チオ
フェンカルボン酸を得た。この酸を塩化チオニルと反応
させ、次に濃アンモニアｅ処理し、融点８５〜８７℃の
５−（３−アジドプロピル）−２−チオフェンカルボキ
シアミドを得た。このものから、トリフェニルホスフィ
ンｅ処理し、そし〔加水分解した後、５−（３−アミツ
ブ−ビル）−２−チオフェンカルボキシアミドを桿だ、
融点１４３．５〜１４４℃（水から結晶化）。

実施例１０ａの出発物質を製造するために、ｐ−（２−
）Ｕモ１チル）−アセトフェノンをＤＭＳＯ中に【ナト
リウムアジドと反応させ、ｐ−（２−アジドエチル）ア
セトフェノンを得た。次亜臭素酸ナトリウムで酸化し、
ｏ−＜２−アジドエチル〉安息香ｍ＜融点１３０〜１３
１℃、アセトン−ヘキサンから結晶化）が得られ、この
ものを塩化チオニルによって対応する酸塩化物に転化し
、次にアンモニアによってＩ）−（２−アジドエチル）
ベンズアミドに転化した。トリフェニルホスフィンで処
理し、そし【加水分解し、　＋１−＜２−アミノエチル
）ベンズアミドを得た、融点１３２〜１３３℃（エタノ
ールから結晶化）。

実施例１０ｂのアミン出発物質を製造するために、５−
（３−アミツノチル）−２−チオフェンカルボン酸メチ
ル、５−　（３−アジドエチル）−２−チオフェンカル
ボン酸をヨウ化メチルぐエステル化し、か＜ｂｒｍられ
た５−（３−アジドプロピル〉−２−チオフェンカルボ
ン酸メチルを触媒的に水素添加した。

実施例１０ｆのアミン出発物質を製造するために、α−
メチル−２−チオフェンエタノール、塩化アセチル及び
塩化アミニウムを塩化メチレン中で反応さけ、（Ｒ８）
−２−＜５−７セチルー２−チェニル）−１−メチルエ
チルアセテートを得た。メタノール中にて水酸化ナトリ
ウムで処理してケン化し、５−　［（Ｒ８）−２−ヒド
ロキシプロピル］−２−チェニルメチルケトンを生成さ
せ、次にこのものを塩化ｐ−ｔ−ルエンスルホニルと反
応させ、融点１０１〜１０３℃（７）（Ｒ８）−２−（
５−７セチルー２−チェニル）−１−メチルエチル−ｐ
−トルエンスルホネートを生成させた。

ＤＭＳＯ中にてナトリウムアジドで処理し、５−［（Ｒ
８＞−２−アジドプロピル］−２−チェニルメチルケト
ンが得られ、このものを水酸化ナトリウム溶液中の臭素
で酸化し、５−［（Ｒ８）−２−アシドプロピル］−２
−チオフェンカルボン酸を得た。５ＯＣＩ　ｔで処理し
、このものから対応する酸塩化物が得られ、このものか
ら、アンモニアによって５−　［（Ｒ８）−２−アジド
プロピル１−２−チオフェンカルボキシアミド（融点７
９〜８０℃、ジエチルエーテルから結晶化）を製造した
。トリフェニルホスフィンで処理し、そして加水分解し
、５−　［（Ｒ８）−２−アミノプロピル］−２−チオ
フェンカルボキシアミドを得た、融点９１〜９２℃、ア
セトニトリルがら結晶化。

実施例２４のアミン出発物質を製造するために、ｐ−ア
ミノスルホニルベンズアルデヒドをテトラヒトＵフラン
中に（シアノメチルホスホンｉ１！／ＮａＨと反応さｕ
ｌｌ−シアノ−２−（４−アミノスルホニルフェニル）
−エタンを生成させ、このものをメタノール中にて触媒
としてラネーコバルトによって水素添加し、３−　（４
−アミノスルホニルフェニル）−プロビルアミンを得た
。

以下の実施例は本発明を更に詳細に説明するものである
。

実施例　１ （Ｅ）−５−［（Ｒ８）−３−［［（Ｒ）−２−ヒト１
コキシフ１ネチル］アミノ］ブチル］−β−メチル−２
−チＡフ［ンアクリル酸エチル（融点７２℃）２０及び
フェニルグリシジルエーテル８５０１Ｒ（ＩをＤＭＳ０
２０ｍｌ中で９０℃に加熱した。

２０時間後に、更にフェニルグリシジルエーテル８５０
ｕを加え、この混合物を更に２０時間９０℃に加熱した
。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出
した。和製の生成物をクロマトグラフィーにかけ、（Ｅ
）−５−［（Ｒ８＞−３−［［（Ｒ）　−２−ヒドロキ
シ−フェネチルＪ−［（、Ｒ８＞−２−ヒドロキシ−３
−フェノキシプロピル］アミノ］ブチル］−β−メチル
〜２−チオフェンアクリル酸エエチ１．８ｇを得た、［
＋２］Ｄ　−２７°　（０，１％、ＭｅＯＨ）、ε３　
ｔｓ−１６１７０゜ 実施例　２ 実施例１と同様の方法において、５−　［（Ｒ８）−３
−［［（Ｓ）−β〜ヒト□キシーｍ−（トリフルオロメ
チル）フェネチル］アミノ］ブチル］−２−チオフェン
カルボキシアミド（融点１６５〜１６６℃＞１．６ｏ及
びフェニルグリシジル１゜２５ｇから、５−　［（Ｒ８
）−３−［［（Ｒ８）−２−ヒドロキシ−３−フェノキ
シプロピル］−［（Ｒ８）−’２−ヒドロキシーｍ−（
トリフルオロメチル）フェネチル］アミノ］ブチル］−
２−チオフェンカルボキシアミド８００１００を製造し
た、ε　２　フ　１−６２　フ　＆−１２２１０。

実施例　３ 実施例１と同様の方法において、５−［（Ｒ８）−３−
［ｒ　（Ｒ）−２−ヒドロキシフェネチル］−［（Ｒ８
）−２−ヒトＵキシー３−フェノキシプロピルＪ　７’
ミノ１ブチル］−２−チオフェン力□　ルボキシノ′ミ
ド、［α］Ｄ＝−２５°　（０，１％、ＭｅＯ）１）、
ＥＪｔ＆＝１１７８０、を製造した。

実施例４ 実施例１と同様の方法におりて、５−（（Ｒ５）−３−
（（（Ｒ）　−一一ヒドロキシフェネチル〕−（（Ｒ５
）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル〕アミン
〕ブチル〕−２−チェニルメチルケトン、（α）Ｄ−−
ｔｏ＠　（０，１５Ｊ、Ｊ／　ｇ　ＯＨ）、ａ　＝ｌ１
９３０．を製造した。

！・６ 実施例５ ５−　（２−アミノエチル）　−２−チオフェンカルボ
キシアミド１４Ｆ及び２．３−エボキクグロピルフェニ
ルエーテル２７−をＤＮＳｏ　３０ｍｔ中で９０℃に１
８時間カ鳴した。反応混合物を水に注ぎ、塩化メチレン
で抽出した。乾燥した塩化メチレン俗液を蒸発させ、残
液をシリカグル上で、エーテル−メタノールによってク
ロマトグラフィーにかけた。５−（２−［ビス（（Ｒ，
５）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］チタ
ノ）エチルツー２−チオフェンカルボキシアミドＬ５１
を得た、６丁、−１２５８０゜ 実施例６ 実施例５と同様の方法において、（Ａ’）　−５−（（
ＲＥ）−２−アミノプロピルツーβ−メチル−２−チオ
フェンアクリル酸エチル及び２．３−エポキシグロビル
フエニルエーテルかう、（Ｅ）−ｓ−（（Ｒ，５）−２
−（ビス［（Ｒ５）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシ
グロピル〕アミン〕プロピル〕−β−メチル−２−チオ
フェンアクリル酸エチルが得られた、す、、”１７２６
Ｇ。

実施例７ 実施例５と同様の方法において、２．３−エポキシプロ
ビルフェニルエーテル及び（Ｒ５）−ｓ−（３−アミノ
ブチル）　−２−チオフェンカルボキシアミドから、５
−（（Ｒ５）−３−（ビス（（Ｒ５）−２−ヒドロキシ
−３−フェノキシプロピル〕アミン〕ノチル〕−２−チ
オフェンカルがキシアミドが得られた、ａ！、。−１２
７４０、す１．”−１１０９０゜ 実施例８ 実施例５と同様の方法において、２，３−エポキシゾロ
ぎルフェニルエーテル及び２−アセチル−５−［（Ｒ５
）−３−アミノグチルコチオフェンから、５−［：　（
Ｒ５）−３−［ビス［＜Ｒ５）−２−ヒドロキシ−３−
フェノキシプロビル〕アミン〕ブチル〕−２−チェニル
メチルケトンを製造した、す、。ｗ１０７？０、ｇ、、
ｍ１０２２０、”＊＊ｅ＝　ｌ　ｌ　８６０゜ 実施例９ ５−（３−アミノプロピル）−２−チオフェンカルボキ
クアミド９２１＃及び２．３−エポキシプロビルフェニ
ルエーテル０．６８　ｔｄｔｌ）ＭＳ　０１５−中で９
０℃に１４時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、塩化
メチレンで抽出した。乾燥した塩化メチレン浴液を真空
下で蒸発させ、残渣をシリカグル上でクロマトグラフィ
ーにかけた二５−［ａ−［（（Ｒ５）−２−ヒドロキシ
−３−フエノキシグロビル〕アミノ〕プロピル〕−２−
チオフェンカルボキクアミド８００ｊ％ｌが得うした、
融点１２９〜１３０℃、＃ｔｙｓ＝１２１３０゜実施例
１０ 実施例９と同様の方法において、次のものを製造した： αｌ　Ｆ−［２−［［ＣＲ５）−２−ヒドロキシ−３−
フェノキシプロビル〕アミノ〕エチル〕ベンズアミド、
融点１３３−１３５１１．”ｔｔｔ”１ｓ２００； ｂ）５−［３−［（（Ｒ５）−２−ヒドロキシ−３−フ
ェノキシプロピル〕アミノ〕プロピル〕−２−チオフェ
ンカルざン酸メチル、６点９０〜９１℃、ｈｌ、闘１３
５１０　； ｃ）　５−［＜Ｒ５）　−３−［［（Ｒ５）　−２−ヒ
ドロキシ−３−フェノキシプロビル〕アミン〕ブチル〕
−２−チオフェンカルボキクアミド、融点１２６〜１２
８℃、ｈ、・−１２３１０：ｄ）　ｓ　−［２−Ｃ［＜
Ｒ５）　−２−ヒドロキシ−３−フェノキγグロピル〕
アミノ〕エチル〕−２−チオフェンカルボキシアミド、
融点１１５〜１１７℃、すｗｅ−１１９３０Ｂ ｓ）　（１−５−（（Ｒ，５）−ａ−［［ＣＲ５）−２
−ヒドロキシ−３−フェノキ７プロピル〕アミノ〕ブチ
ル〕−β−メチル−２−チオフェンアクリル酸エチル、
’ｓｒｓ”１７１３０ｊ／）　５−［（Ｒ５）　−２−
Ｌ（（〕髪５）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロ
ビル〕アミノ〕グロビル〕−２−チオフェンカルボキシ
アミド、す、ｆ中１１３７０； ｇ）　（Ｅ）、−ｓ−［（Ｒ，５）−２−［［（Ｒ，５
）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロビル〕アミン
〕プロピル〕−β−メチル−２−チオフェンアクリル酸
エチル、’５ｖｏ−１７３９０；Ａ）ｓ−［（Ｒ５）−
ａ−［１：　（Ｒ５）　−２−ヒドロキク−３−フエノ
キシプロビル〕アミノ〕ブチル〕−２−チェニルメチル
ケトン、’！６４−９８５０、＃、。４−１２１００゜ 実施例１１ ＤＭＳＯ３０ＦＪ中のｐ−［：　（ｉ　−３−［ｔ、［
（（Ｒ５）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロビル
〕アミノ〕ブチル〕ベンズアミド１．０２２及びＲ−ス
テノンオキシドＬｅｔの混合物を１００℃に７０時間加
熱した。反応浴液を篩真空下で蒸発させ、残渣ｔシリカ
グル上でクロマトグラフィーにかけた。クロロホルム／
ｎ−プロパツール／２５チＮｉｌ、（２３０：２０：２
）で溶離し、非晶質性の純粋な’Ｉ）−Ｃ（Ｒ）　−３
−［（（Ｒ１−β−ヒドロキシフェネチル）［：　ＣＲ
５）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロビル〕アミ
ノ〕ブチル〕ベンズアミドを得た、〔α〕ｔｊ　−−６
ｏ。

（Ｏｗ＝０．６、メタノール）、’ｔ２ｏ＝１８１９０
、す、、”１３７６５゜ 実施例１２ 実施例１１と同様の方法において、非晶質生成物として
次のものを製造した： α）　ｐ−Ｃ（Ｒ）　−２−［（（Ｒ）　−β−ヒドロ
キシフェネチル）［（Ｒ５）−２−ヒドロキシ−３−フ
エノキシグロビル〕アミノ〕プロピル〕安息香酸メチル
、〔α）’、；＝−ａｓ”　（ｃ−Ｑ。５、メタノール
）、＃、、、＝１７０３０、ｇ、、７＝ｓ１３６８０；
及び ｂ）　ｐ−Ｃ（Ｒ１−２−Ｌ（（Ｒ）−β−ヒドロキシ
フェネチル）［（Ｒ５）−２−ヒドロキシ−３−フエノ
キシグロピル〕アミノ〕グロビル〕−β−メチルケイ皮
酸メチル、〔α］Ｍ　＝−６ａ。

（ｃ＝０．５、メタノール）、す、。＝１７３１０、ａ
、、７＝　１７９００゜ 実施例１３ エタノール３０ｍ２及びアセトニトリル２０ｄ中の、５
−１−メチル−３−（４−アミノカルボニルフェニル）
プロピルアミン３．８？及Ｕ２．ｓ−ｚボキシプロビル
フェニルエーテル３．６０９の混合物を還流下で８時１
５加熱した。次に反応溶液を真空下で蒸発させ、残渣を
シリカゲル２５０ｆ上でクロマトグラフィーにかけた。

最初にクロロホルム／ｆＬ−プロΔノール／２５チｌ／
、（１０００：５０：５）の混合物によって、非晶質性
のｐ−［（，５）−３−ビス［［（Ｒ，５）−２−ヒド
ロキシフェノキシゾロピル〕アミン〕ブチル〕ベンズア
ミド、〔α”；−＋２９”　（Ｃ＝　０．４、メタノー
ル）　、ａ、、。１：＝２４０２５、ａ、、、＝１２９
４０、を溶離した。

次ニクロロホルム／ｎ−プロパツール／２５％ＮＨ，（
１００：１０：ｌ）の混合物によって、純粋なｐ−Ｃ（
Ｓ）−ａ−［［＜Ｒ５）−２−ヒドロキシ−３−フェノ
キシプロピル〕アミン〕ブチル〕ベンズアミド、融点１
３３〜１３６℃（アセトニトリルから結晶化）、〔α〕
をｍ−２＠　（ｃ＋０．８、ｌｌ／　−Ａ／）　、ａＨ
ｓ””　１５５１０％ａ、ｓ。

”　１３８２０、ヲｍｍＬり。

実施例１４ 拠施例１３と同様の方法において、Ｒ−１−メチル−ａ
−（＋−アミノカルゴニルフェエル）フロビルアミンを
用いて次のものｔｌ＆造した二α）　ｐ−Ｃ（１−３−
［［＜Ｒ５）−２−ヒドロキシ−３−フエノキシグロビ
ル〕アミン〕ブチル〕ベンズアミド、融点１３２〜１３
６℃（アセトニトリル）、〔α）Ｍ＝　＋２°　（Ｃ＋
１．０１メタノール）、す、、＝１５２５０、すｓａ＝
　１３６３０；及び ｂ）　７）−Ｃ（１−２−［（（Ｒ５）　−２−ヒドロ
キシ−３−フエノキシプロビル〕アミノ〕ブチル〕ベン
ズアミド、非晶質、〔α〕■＝−２９゜（ｃ＝０．４、
メタノール）、ｈ、。＝２３７００、す５ｏ−１３０１
００ 実施例１５ 実施例１３と同様の方法において、　（Ｓ）−２゜３−
エボキゾグロビルフェニルエーテル及びＲ−１−メチル
−３−（４−アミノカルボニルフェニル）プロピルアミ
ンを用いて、次のものを製造した： α）ｐ−Ｃ（１−３−［［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３
−フエノキシグロビル〕アミン〕ブチル〕ベンズアミド
、融点１２９〜１３０℃（エタノール）、〔α〕閉ｗ＝
＋ａ＠　（ｃセ１．０、メタノールｌ　、’２ｓＨ＝　
１４９９０、’ｔｓｓ−１３２９０；及び ｂ＞　ｐ−Ｃ（Ｒ）−ａ−ビス［：［（Ｓ）−２−ヒド
ロキシ−３−フェノキシプロビル〕アミノ〕ブチル〕ぺ
／ズアミド、〔α］Ｍ、、、−２４°　（Ｃ干０．５６
、メタノール）、８□□＝２２５１０、す、、＝　１　
２６５０゜ 実施例１６ 実施例１３と同様の方法において、次のものを製造した
： α）　（Ｒ５）−ｐ−（３−１：　（２−ヒドロキシ−
３−フエ／ギシグロビル）アミン〕グロビル〕ベンズア
ミド、１点１２１−１２２６Ｃ（アセトン）、６゜、＝
１５１７０、εｔｓｓ−１３５４０Ｂ及びｂ）　（Ｒ５
）　−ｐ−［３−ビス〔（２−ヒドロキシ−３−フエノ
キシグロピル）アミノ〕プロピル〕ベンズアミド、非晶
質、’２２゜−２５０１０、’＊ｓａ−１３９３９゜ 実施例１７ 実施例１３と同様の方法において、ｐ−［（Ｒ）−２−
アミノノロビルシーβ−メチル−ケイ皮酸メチルを用い
て、次のものを製造した：（１）　（Ｅ）−ｐ−Ｃ（７
？）−２−［［：　（Ｒ５）−２−ヒドロキシ−３−フ
ェノキシプロビル〕アミノ〕プロピル〕−β−メチル−
ケイ皮酸メチル、融点７０〜７２℃（アセトン−ヘキサ
／）、〔α〕フ＝−２２”　（（！＝０．７、メタノー
ル）　、’！７１＝　１９９６０、＃、、、＝２００３
０　ｉ及び６）　（Ｅ）−ｐ−Ｃ（Ｒ１−２−［ビス［
（７？Ｓ）　−２−ヒドロキシ−３−フェノキ′／ｆロ
ビル〕アミノ〕プロピル〕−β−メチル−ケイ皮酸メチ
ル、非晶質、〔α〕フ＝−３７”　（ｃ−０，２７、メ
タノールｌ　、ａ、、＝１５５７０、’＊ｔｙ＝１９９
１０゜ 実施例１８ 実施例１３と同様の方法において、（Ｓ）−２゜３−エ
ボキシグロビルフェニルエーテル及ヒフ）−（（Ｒ）−
２−アミノプロビルツーβ−メチル−ケイ皮威メチルを
用いて、次のものを製造した：αｌ　ｐ−Ｃ（Ｒ）　−
２−［Ｃ（，５）　−２−ヒドロキシ−３−フェノキシ
プロビル〕アミノ〕プロ　。

ビル〕−β−メチルーケイ皮ばメチル、融点６３〜６４
℃（エーテル−ヘキサン）、〔α〕■＝−２５°　（ｃ
＝０．９、メタノールｌ　；　”ｔｔｏ−１９９５０、
すｙｚ＝１９１２５、ε２７７＝１９１２５；及び ｂ）ｐ−Ｃ（Ｒ）−２−［ビス［（５１−２−ヒドロキ
シ−３−フェノキシプロビル〕アミノ〕プロピ゛ル〕−
β−メチルケイ皮ばメチル、非晶質、Ｃａ〕”ｊ：ｗ−
９，４°　（Ｃ＝０．８、メタ／−７ｋ）。

す０゜＝２７２００、す、、＝１７７００、ε２７．＝
１８０００゜ 実施例１９ 実施例１３と同様の方法において、　（Ｓ）−２゜３−
エボキシグロビルフェニルエーテル及びｐ−［（／？）
−２−アミノグロビル〕アセトフェノンを用いて、次の
ものｆ、製造した： αｌ　４’　−［（ｉ　−２−［［（Ｓｌ　−２−ヒド
ロキシ−３−フェノキシプロビル〕アミノ〕プロピル〕
アセトフェノン、融点７２〜７８℃（アセトニトリル）
、［α］ｒ　＝−２ｅｏ　（ｃ＝１．０゜メタ／　”）
　％　’ｔｓＨ”’　１５２８０、’ｔｙａ＝　４７　
ＱＯ；及び ｂ）４’　−（（７？）−２−〔ビス（（Ｓ）　−２−
ヒドロキシ−３−フェノキシプロぜル〕アミン〕プロピ
ル〕アセトフェノン、非晶質、〔α〕■−−２４°　（
Ｃ＝ｘ、０、メタノール）、ｅ□ｌ１＝１１ＴＢＧ、　
ａ□。＝９５７０、＃、、、＝７ｓｓｏ。

実施例２０ 実施例１３と同様の方法において、２，３−エボキシグ
ロビルフェニルエーテル及Ｕｐ−Ｃ（１−２−アミノプ
ロピル〕安息香欧メチルを用いて、次のものを製造し、
た： α）　ｐ−Ｃ（Ｒ）　−２−［（（７＜、Ｓ）　−２−
ヒドロキシ−３−フェノキ７プロピル〕アミノ〕プロピ
ル〕安息査敵メチル、非晶質、〔α）！式、＝−２３＠
　（Ｃ＝０．９、メｌ／−ル）　、＃ｔｔｔ＝１３８９
０、＃、ｓ、＝１４８９０ｉ及び ６）７１−（（１−２−［ビス［（Ｒ５）−２−ヒドロ
キシ−３−フェノキシプロピル〕アミノ〕プロピル〕安
息香酸メチル、非晶質、〔α〕■＝−３５°　（ｃ−１
，ｏ、メタ／　−／Ｌｌ　、＆、、。ｅ　２３４８０、
　リ、、＝１３１９０゜ 実施例２１ 來施例１３と同様の方法において、２．３−エポキシプ
ロビル２′−フルオロフェニルエーテル及０：Ｒ−１−
メチル−３−（４−アミノカルがニルフェニル）プロピ
ルアミンを用いて、次のものを製造した： ａ）ｐ−Ｌ　（／＜）−ａ−〔（（Ｒ’；）　−（ｏ−
フルオロフェノギア）−２−ヒドロギシプロビル〕アミ
ノ〕グチル〕ベンズアミド、Ｍ点ｌｔａ〜ｌ１６℃（ア
セトニトリル）、〔α〕■＝＋２４゜（（！＝１．０、
メタノール）　、’！ｔｏ＝　１４１４５、’ｔａａ＝
１３７２０Ｂ及び ６）ｐ−Ｃ（＃）−ａ−（ビスＱ（（Ｒ８）−（０−フ
ルオロフェノキシ）　−２−ヒトａキシグロピル〕アミ
ン〕ブチル〕ベンズアミド、非晶質、〔α〕■“−３３
”　（ｃ日０．６、メタノール）、’＊ｔａ＝２１６７
Ｏ，ｇｔａｓ＝１２８６θ。

実施例２２ 実施例１３とｌｂ１様の方法において、９．３−エポキ
シプロビル２’　−クロロフェニルエーテル及びｐ−〔
（〕髪）−２−アミノグロピル〕−β−メチルーケイ皮
叡メチルを用いて、次のもの管製造した： ｐ−［（Ｒ）−２−Ｌ　［（、’（Ｓ）−３−（ｏ−ク
ロロフエノキシ）　−２−ヒドロキシプロぎル〕アミン
〕グロビル〕−β−メチル−ケイ皮酸メチル、非晶質、
〔α〕■＝−１９＠　（Ｃ＝１．０、メタノール）、す
、、＝１９８６５、す、４冨１９８６５、ε＊ａ＋”’
１８９１０゜ 実施例２３ ＤＮＳ　０１０　Ｇ　！ｒｉ中１７）チラミｙ　４．　
Ｏｖ及びフェニルグリシジルニーデル６、２５　Ｆの混
合物を１００℃に１７時「！Ｊ加熱した。浴媒γ真窒下
で蒸発させ、伐渣を７リカｒル４００ｖ上でクロマトグ
ラフィーにかけた。最初にクロ四ホルム／ｎ−プロＡ７
−ル／＠ＮＢ、（ｌ　Ｏ００：　ｌ　Ｏ：　ｌ）によつ
て、非晶質Ｉ物質、す、ａ”　２０７１０、としてｐ−
〔２−〔ビス（（Ｒ，５）−２−ヒドロギン−３−フェ
ノキシプロビル〕アミン〕エチル〕フェノール４３Ｆを
溶離した。更にフラク７ヨンから、純粋な（Ｒ５）−’
Ｊ）−Ｃ２−Ｃ（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロ
ビル）アミノ〕エチル〕フェノール４．２２を得た、融
点１２２〜１２４℃、”ｚｔ＋＝１５３１０゜ 実施例２４ 実施例２３と同様の方法において、３−　（４−アミノ
スルホニルフェニル）プロピルアミン及ヒフェニルグリ
シジルエーテルを用いて、次のものを製造した： （７？５）−Ｐ−［３−［（２−ヒドロキシ−３−フェ
ノキシプロビル）゛アミノ］グロビル〕ベンゼンスルホ
ンアミド、融点１１９〜１２０℃（アセトニトリルから
結晶化）、＃ｔｔｔ−２０１６０Ｈ及び ｐ−［２−［ビス［（Ｒ５）−２−ヒドロキシ−３−フ
ェノキシプロビル］アミン〕プロピル〕ベンゼンスルホ
ンアミド、非晶Ｘ、’ｔｔｔ＝　２７４５０゜ 拠施例２５ 実施例２３と同様の方法において、フェニルグリシジル
ニーデル及びメチル’１）−Ｃ（Ｒ）　−２−アミノノ
ロピル〕−５−フェニル−３，５−ジメチルペンタ−２
，４−ジェノエートを用いて、メチル’ＩＩ−Ｃ（Ｒ）
−２−［１：　（Ｒ５）−３−フェノキシ−２−ヒドコ
キシプロビル〕アミン〕プロピル〕−５−フェニル−３
，５−ツメチルペンタ−２，４−ジェノエートを製造し
た、〔α〕■＝−２０°　（ｃ＝０．５、メタノールン
、す、。＝１１８６１１％　ｇ、、、＝ｉ２ｓｓｏ、＃
Ｈ）４−１３６１０゜実施例２６ 実施例２３と同様の方法において、フェニルグリシジル
ニーデル及びＰ−Ｃ（Ｒ）−２−７ミノプロビル〕−４
−フェニル−４−オキソ酪酸メチルを用いて、７）−Ｃ
（Ｒ）　−２−［：’［＜ＲＥ）　−３−フェノキシ−
２−ヒドロキシグロビル〕アミン〕ゾロビル〕−４−フ
ェニル−４−オキソ酪酸メチルを製造した、〔α）　Ｒ
，０、＝寥木髭ズー２０゜（Ｃ雪０．３、メタノール）
、砿ｗｅｔ−１５２５０゜実施例２７ メタノール５ｍｌ中のｐ−Ｃ１）−３−＋ｉ　［［［（
Ｒ８）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロビル〕ア
ミン〕ブチル］ベンズアミド３４２〜の溶液をメタノー
ル１ｍ中の塩化水素酸ガス４４９で処理した。この浴液
を３ｍｌに濃縮し、水３ゴで処理した。０℃に数時間冷
却した後、分離した結晶を吸引戸別し、メタノール−エ
ーテルから再結晶させた。得られたｐ−ｃ　（１−ａ−
［（：　＜Ｒ５）−２−ヒドロキシ−３−フエノキング
ロピル〕アミノ〕ブチル〕ベンズアミド＃ｊ酸塩−１ｊ
１５６〜１５８℃でｉｍＬ、＊、［α：ｌ　ｒ　、、、
　＋　１２’　ＣＣＣＯ２７、メタノール）、す、４冨
１３４１Ｏ％　’ｔ２＊＝　１４９７０゜ 同様にしてショウ酸によってシュウ酸塩を製造した、髪
鉦点１９９〜２００℃、〔α］　Ｒ，Ｏｅ＝　＋８１１
（ｃ＝０．８、メタノール１％　’ｘｔ２−１５９２０
．１□、＝１３６８０゜ 実施例２８ ｐ−Ｃ，（１−ａ−［［：　ＣＲ５）−２−ヒドロキシ
−３−フェノキシゾロビル〕アミン〕ツチル〕ベンズア
ミド１．　Ｏｆ、　ＬｉＡｌＨ４５００■及び無水テト
ラヒドロフラン１００ｍの混合物を還流下で２時間加熱
した。この混合物゛を注意して温エーテル２０＋−で、
次にＮα、５０４２−で処理した。分ｐ；ｉｆ；した沈
殿物を戸別し、ｐ液を真空下で蒸発させた。

残渣全メタノール６ｄＫ溶解し、シュウ酸２５０〜で処
理し、次にこの透明な溶液にエーテル２５ゴを加え、こ
の混合物を冷蔵庫中に放置して結晶化させた。　ｐ−Ｃ
（ｊ？）　−３−（［（Ｉイ５）−２−ヒドロキシ−３
−フェノキシプロピル〕アミノ〕メチル〕ベンジルアミ
ンシュウ酸塩０．８ｆが得られた、融点２２５℃、〔α
）　ｒ　＝＋　７°　（ｃ　−０゜５、水）　、ｌ１１
ｍ””　１４２５０゜実施例２９ 実施例２８と同様の方法において、次のものを製造した
： ’Ｉ）−１（Ｒ）−ａ−ビス（［：　＜Ｒ５）−２−ヒ
ドロキシ−３−フエノキゾグロビル〕アミノ〕ブチル〕
ベンジルアミン、非晶質、〔α）　甘＝＝　−ｉ９’　
（Ｃ＝１．０、メタノール）　、’ｔｔｏ＝２１０１０
゜ 夾ｂｉ例３０ ＴＨＦ５ｏ艷中の（Ｅ）−ｐ−Ｃ（Ｒ）　−２−（（Ｃ
Ｒ５）　−２−ヒドロキシ−３−フェノキシ“グロビル
〕アミン〕プロピル〕−β−メｆｋ−’ｆイ皮酸メチル
Ｌｏｔの溶液をＬｉＡＩＨ，０，ＳＦ及び無水テトラヒ
ドロフラン５０−の混合物に攪拌しながら滴下した。次
に混合物を還流下で９０分間加熱し、冷却し、注意して
湿ったエーテル２０ｄ１次にＮａ、　Ｓ０４２　ｇＩｔ
で処理した。沈殿物を吸引ν別し、Ｐ液を真空下で蒸発
させた。無色の油ＬＯＰが得られ、このもの會シリカｒ
ル５０ｆ上でクロロホルム／ｒＬ−プロパツール／飽和
＃＃、（１０００：１００：５）によってクロマトグラ
フィーにかけ、純粋な非晶質の（７？、５）　−３−Ｃ
Ｆ−［（Ｒ）−２−（（（Ｒ，５）−２−ヒドロキシ−
３−フエノキシグロビル〕アミノ〕グロビル〕フェニル
］−１−ブタノール、［α］Ｍ−−２０゜（Ｃ＝ｏ、ｓ
、メタノール）、す＊ａ＝　１６８００゜実施例３１ ｐ−［（Ｒ）　−３−［（（Ｒ，５）−２−ヒドロキシ
−３−フエノキシグロピル〕アミノ〕ブチル〕ベンズア
ミドＯ，Ｓｔを、ＨＣＩ　ガスで飽和した酢酸２５ｄ中
で４０℃に２４時間加温した。次に浴媒を真空下で除去
し、結晶性残渣をアセトニトリルから再結晶させた。Ｆ
−（（Ｒ）−ａ−（（：　（Ｒ５）−２−アセトキシ−
３−フェノキシプロピル〕アミン〕ブチル〕ベンズアミ
ド塩酸塩が得られた、融点８３〜８５℃、［α］　＊Ａ
　＋＝　＋１０’（ｃ−０，６、メタノール）、すｔ！
−１５０２０、１ｍｓ＋−１３５９０゜ 実施例３２ 実施例２３と同様の方法において、次のものを製造した
： α）ｐ−Ｃ（１−２−（［、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−
３−フェノキシプロビル〕アミノ〕グロピル〕フェノー
ル、融点１０７〜１０８℃；〔α〕賃−−２８＠　（ｃ
−ｉ、ｏ、メタノール）−一６！１日１５８１０３及び ｂ）ｐ−Ｃ（Ｒ）−２−［ビス［、（Ｓ）−２−ヒドロ
キシ−３−フェノキシプロピル〕アミノ〕プロピル〕フ
ェノール：非晶Ｌ　（α）　ｔ、１１−−５゜５°　（
ｃｗｌ、０、ＭｅＯＨ）；　ｇｔＨ−２０８５０゜実施
例３３ エタノール５０−中のｐ−Ｃ（１−２−（（（５）−２
−ヒドロキシ−３−フェノキシプロビル〕アミノ〕プロ
ピル〕−β−メチル−ケイ皮ｔｌｔｌｆｙ６　ｏ　ｏｌ
ｏｇｉを、１０１１ｒＰｄ／Ｃ１００ダの添加後、Ｈ，
１当量を吸収するまで、常圧で水素添加した。触媒をｐ
別し、溶媒を真空下で蒸発させた。純粋な非晶質の（／
？５）−ｐ−Ｃ（Ｒ）　−２−（（（Ｓ）−２−ヒドロ
キシ−３−フェノキシプロビル〕アミノ〕プロピル〕−
β−メチル−ヒドロケイ皮酸メチルを得た、〔α〕■七
−クー２１°ｃ＝１．０、メタノール’Ｉ　、’ｔａｇ
””７２４０゜ 実施例３４ 実施例３３と同様にして、次のものを製造した二ＣＲ５
）−１）−ＣＣＲＩ　−２−（ビス〔（Ｒ５）−２−ヒ
ドロキシ−３−フェノキシプロビル〕アミノ〕プロピル
〕−β−メチル−ヒドロケイ皮酸メチル、非晶質、〔α
）　ｔｏ　ｆｆｉ　＋　２４°　（ｃ＝１．０、メタノ
ール）、石。＝２４６５０゜ 実施例３５ ｐ−（２−［（（Ｒ，５）　−２−ヒト９０キシ−３−
フェノキシゾロぎル〕アミノ〕エチル〕フェノール１．
ｏり、水酸化カリウム４８７ダ、１−（２−フエネトキ
シ）　−２−メシルオキシ−エタン１゜ｏａ？及びルー
ゾロ１５ノール２０＋ｄの混合物を１２０℃に２２時間
加熱した。反シロ混合物を氷水にカケ１ル８０１Ｆ上で
クロマトグラフィーにかけた。

クロロホルム／　ｎ　−フロノぐノール／　飽和ＮＥｓ
　（５００：１０：ｌ）　で爵離し、　（）髪、５１−
１−［（３−（ｐ−［２−（フエネトキシ）エトキシ〕
フェニル〕プロピル〕アミノ〕−３−フェノキシ−２−
ゾロパノール７００Ｍ？を得た、融点７６〜７８℃（ア
セトン−ヘキサン）、εｔｘｏ＝　１８７６０゜実施例
３６ 実施例３５と同様にして、次のものを製造した：αｌ　
（Ｓ）−ｉ−［［（〕？）−α−メチル−ｐ−［２−（
フエネトキゾ）エトキシ〕フェネチル〕アミノ〕−３−
フェノキシ−２−ｆロノ＋　）７−　ル、非晶質、〔α
）　ｔ：　＝　−２２°−（ｃ　＝　０．７、ＭｅＯＥ
）、すｔｔ−１８７５０Ｂ ６）　１．ｌ’　−［［：　（Ｒ）　−α−メチル−ｐ
−（２−（フエネトキシ）エトキシ〕フェネチル〕イミ
ノ〕ビス（（Ｓ）−３−フェノキシ−２−ゾロパノール
〕、非晶質、〔σ〕ｒ＝−５°　（ｃ＝０．７、メタノ
ール）、す、、＝２６９００゜実施例３７ ロークロロヘキサノール３００ｄをＤＭＳＯ１〇−中の
ｐ−Ｃ（Ｒ）　−２−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３
−フエノキシグロビル〕アミン〕プロピル〕フェノール
６０２ダ及びカリウムｔ−ブチレート２４６ｑの溶液に
加え、反応混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応混合
物を尚真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロロ
ホルム／ｎ−プロパツール／飽和ＮＢ３（ｔｏｏｏ：ｓ
。

＝３）によってクロマトグラフィーにかけた。非晶質の
純粋な６−［ｆｆ）−（Ｒ１−２−しく　（Ｓｌ−２−
ヒドロキシ−３−フエノキシプロビル〕アミノ〕プロピ
ル〕フエノキク〕ヘキサノールｓｏｏ叩を得た、〔α）
”、；−−２ｔ”　＜ｃ−ｏ、９、メタノール）、す７
８日１７２３Ｇ。

実施例３８ 実施例３７と同様にして、ｐ−Ｃ（Ｒ）−２−〔ビス（
（５）−２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロビル〕ア
ミン〕グロビル〕フエノールカ６次のものが得られた： 非晶物質として６−［ｐ−１：　（Ｒ）−（ビス［（Ｓ
）−２−ヒドロキク−３−フエノキシゾロビル〕アミノ
〕プロピル〕フエノキシ〕−１−ヘキサノール、〔α〕
賃−−１−８”　（（！＝１．０、メタノール）、ε、
！、＝２５０２０゜ 実施例３９ ４−ブロモ酪酸エチル５２５■をＤＭＳＯＬＯｒａｅ中
のｐ−［：２−（（（／？、５）−２−ヒドロキＶ−３
−フェノキシプロピル〕アミノ〕エチル〕フェノール５
７４呼及びカリウムｔ−プチレート３００　ｍｐの溶液
に加え、この混合物をアルゴン下にて室温で６時間攪拌
した。溶媒を真空下で蒸発させ、残徽をシリカケ°ルア
５？上でクロマトグラフィーにかけた。クロロポルム／
ｎ−ゾロパノール／飽和ＮＨｓ　（５００：ｌ　Ｏ：　
１　）で６離し、非晶質の純粋な４−（ｐ−（２−（：
［（Ｒ５）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシノロビル
〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酪酸エチル６００４を
得た。

６゜、ミ１７５１０゜ 実施例４０ 実施例２３と同様にして、　（Ｓ）　−フェニルグリシ
ジルエーテル及び６−（ｐ−Ｃ（、／Ｕ　−２−アミノ
プロピル〕フェニル〕−５−へプテンヵルデン酸メチル
から出発して、次のものがイ（デられた。

６−Ｃｐ−Ｃ（１−２−［［＜Ｓｒ　−２−ヒドロキシ
−３−フエノキシゾロビル〕アミン〕プロピル〕フェニ
ル〕−５−ヘゾテンヵルゴン酸メチル、非晶質、〔α）
’、’＝−２１”　（ｃ＝ｏ、ｓ、メタノール）、６４
Ｍ−１１０９０゜ アミノ出発勝負は４−［：（７＜）−２−アセチルアミ
ノプロピル〕アセトフェノン及び５−カルボキンペンチ
ルトリフェニルホスホニウムブロマイドから出発して、
６−［ｐ−Ｃ（Ｒ）−２−アセチルアミノプロピル〕フ
ェニル〕−５−ヘプテンカルがン醒を経て得られた。

実施例４１ 実施例３５と同体にして、２−メシルオキシエトキシエ
タンを用いて、矢のものが得られた：フエノキシプロパ
ンール、拝晶ｔ、Ｌα〕ｙ　−一２２°　（ｃ＝０．５
、メタノール）　、”ｚｔｔ＝　１７６７０゜ 実施例４２ 実施例３９と同様にして、ブロモ酔眼メチルを用いて、
次のものを製造した： ２−Ｃｐ−Ｃ２−ＣＣ（Ｒ５）−２−ヒドロキシ−３−
フエノキシゾロビル〕アミン〕プロピル〕フェノキシ〕
酢ム°２メチル、非晶質、〔α〕ｒ＝−３９°　（ｃ＝
０．８、メタノール’　、’ｔ！ｏ＝　１８８４０゜ 実施例４３ ｎ−プロパツール３０駒ヱ甲のｐ−［−Ｃビス［（Ｒ５
）−２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロビＡ］アミン
〕エチル〕フェノールｔｏｙ、臭化ベンジルθ、２７−
及び水酸化カリウム２５７〜の溶液を１２０℃に１８晩
間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、ヘトハエチルで
抽出した。溶媒の蒸発仮にイ々１られた組長の生Ｍ４）
勿をシリ刀クル上でクロマトグラフィーにかけた。温石
クロマトグラフィーによって均一なフラクションをアセ
トン−ヘキサンから再結晶させ、純粋な１１１’−（（
ｐ−（ベンジルオキ７）フェネチル〕イミノ〕ビス（＜
Ｒ５）−３−フェノ＝ｌｌ’Ｓ／−２−プロパツール〕
を得た、融点１０６〜１１０℃、す、。＝３００２０゜ 実施例４４ ｐ−Ｃ（Ｒ）　−２−Ｌ［（Ｒ５）−２−ヒドロキク−
３−フエノキシプロビル〕アミノ〕プロピル〕フエノー
ルα５ｔ、水酸化カリウム１８５〜．１−　＜２−クロ
ロエチル）　−４−フェニル−ピペラジン４１０９及び
ｎ−プロパツール１５ｍの、混合物を６０℃に２．５時
間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。溶媒を蒸発させ、粗製の生成物欠シリカゲル上
で、クロロホＡ／　ム／　％−プロパツール／飽オロ＃
Ｈ，（１０００：１０　：　ｌ）によってクロマトグラ
フィーにかけた後、非晶質の純粋な（Ｓ）−１−［［（
／Ｕ　−α−メチル−ｐ−（２−（４−フェニル−１−
ピペラジニル）エトキシ〕フェネチル〕アミン〕−３−
フ二ノキシー２−プロパノール３４０ダヲ得た、（α）
　ｔ；Ｅ　＝−１ｇ°　（６ａＯ，８、メＩ’／−＃）
、ｈ！１０２１８９０゜ 実施例４５ ＭＣｌ　で飽和したジオキサンｌＯｄ中のｐ−［（Ｒ）
　−ａ−［（（７＜）　−２−ヒドロキク−３−フエノ
キシゾロビル〕アミン〕グチル〕ベンズアミド６８５Ｍ
ｇ及び塩化フェナセチル５５０〜の溶液を室温で２８時
間攪拌した。処理するために、混合物を氷水に注ぎ、エ
ーテルで抽出した。敵性水浴液を水酸化ナトリウム溶液
で処理してｐＨ値ｌＯにし、次に酢酸エチルで抽出した
。溶媒の蒸発後に得られた粗製の生成物をシリカグル上
でクロマトグラフィーにかけた。クロロホルム／　Ｓ　
−フａハノール／飽和ＮＨａ　（２ｏ　ｏ　：　１ｏ　
：　ｔ）　Ｋよって純粋なくＲ８）−２−［［（／？）
−３−＜ｐ−ｈルパモイルフェニル）−１−１ｆルプロ
ピル〕アミン〕−１−フェノキシメチル−フェニルアセ
テートを尚離した、非晶質、〔α〕■−−５’　（Ｃ＝
０．５、メタノール）、す、、＝１３５００゜ 実施例４６ ｐ−（（７？）−２−［［ＣＲ５）−２−ヒドロキシ−
３−フェノキシプロビル〕アミノ〕プロピル〕安息香ば
メチル４００ダを５％メタノール性ＭＣ１溶液２５ゴ及
び水ＺＳｒｎｔ中で攪拌しながら５０℃に４時間加熱し
た。反応混合物を冷却し、氷水で処理し、エーテルで抽
出した。次にアルカリ性水浴液を希塩酸でｐＨＨ２Ｏ酸
性にし、真空下で蒸発乾固させた。固体残渣に、トルエ
ンのくシ返し添加及び蒸発によって、水を除去した。次
に高真空下にて６０℃で乾燥した残渣を無水熱エタノー
ルｌＯｄで抽出し、このアルコール溶液を濾過し、真空
下で蒸発させた。生成物から、無水エタノールによりく
り返し再結晶して、ＭＣＩを除去した。無色の泡状物と
して純粋なｐ−［（Ｒ）が得られた、〔α〕フーー１１
’　（６＝１．Ｑ、メタノール）、６ｓ４−１７５００
゜ 実施例４７ 実施例２ｇと同様にして、次のものを製造した；（Ｒ５
）　−ｔ−［（（Ｒ，５）−ａ−［ｓ−げミノメチル）
　−２−チェニルシー１−メチルグロビル〕アミノ〕−
３−フェノキシ−２−プロノぞノール、”ｔｔｔ−１１
３８０、ｇ、、Ｏ！　８６０　Ｇ、ａ！マＯ＝”１７０
Ｇ、す、、！１４５００ 実施例４８ ピルフェニルエーテル及び５−（３−アミノプロピル）
　−ｎ−ブチル−２−チオフェンカルがキシアミドから
次のものを製造した： ５−［３−Ｌ［＜Ｒ５）−２−ヒドロキシ−３−フェノ
キシプロビル〕アミノ〕ゾロビル〕−ｎ−ブチル−２−
チオフェンカルがキクアミド、融点１１０℃（アセトニ
トリル）。

出発物質は５−　（３−アミノプロピル）　−２−チオ
フエンカルポキシアミドから、２．５−ジメチルビロー
ル誘導体として遊離アミ７基を採掘し、該アミド基をブ
チル化し、次に２．５−ジメチルビロール基を開裂させ
ることによって得られた。

実施例４９ 実施例５と同様にして、５−　（３−アミノプロピル）
−Ｎ−ブチル−２−チオフエン力ルポキ７アミド及び２
．３−エボ゛キシゾロビルフェニルエーテルから、５−
（ａ−（ビス（（Ｒ５）−２−ヒドロキシ−３−フェノ
キシプロビル〕アミノ〕プロピル〕−Ｎ−ブチル−２−
チオフェンカルボキシアミドを得た、す、、−１３５４
０、す１．＝１３７８０゜ 出発物質は仄の如くして製造することができた：５−　
（３−アミノプロピル）−２−チオフェンカルボキシア
ミドをアセトニルアセトンと反応させて５−［３−（２
，５−ジメチルピロル−１−イル）プロピルシー２−チ
オフェンカルボキシアミドを生成させた、融点１４４〜
１４６℃（Ｊ。

Ｃｈｕｍ、　Ｓｏｃ、　Ｃ’ｈｇｍ、　Ｃｏｍｒｎｕｎ
、８０　Ｇ　〔１９８２〕参照）。このものを臭化ｎ−
ブチルでアルキル化し、Ｎ−ブチル−５−（３−（２，
５−ジメチルピロル−１−イル）プロピルシー２−チオ
フェンカルボキシアミドを生成させた（Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｍ、２６６［１９７６］参照）。後者をヒドロキシル
アミン塩酸塩によって開裂させ、５−（３−アミノプロ
ピル）−ＡＴ−ブチル−２−チオフェンカルボキシアミ
ドを生成させた。

実施例５０ 実施例９と同様にして、　（Ｒ５）　−１−フェノキシ
−３−（ｐ−フエネキシフエネチルアミノ）−２−プロ
ｚ＋メールを得た、ａ、１Ｇ　−２０５１０゜実施例５
１ 実施例５と同様にして、ｐ−Ｃ（Ｒ）　−ａ−アミノブ
チル〕−ＩＶ−ブチルベンズアミド及び２゜３−エボキ
７ゾロピルフェニルエーテルカラ、ｐ−Ｌ　（Ｒ）−３
−［ビス〔（〕＜Ｒ５−２−ヒドロキシ−３−フェノキ
シプロビル〕アミノ〕ブチル〕−八−ブチルベンズアミ
ドを製造した、〔α〕っ一−１８＠　（０，１％、メタ
ノール）。

出発物質ｒよ、出発噛ｌ實の線遺に対して実施例４９に
述べた方法と同様にして、ｐ−Ｃ（Ｒ）　−ａ−アミノ
ブチル〕ベンズアミドから製造した。

実施例５２ 実施例９と同様にして、２．３−エポキシプロビルフェ
ニルエーテル及びｐ−Ｃ（Ｒ）−３−７ミノプチル〕−
Ｎ−ブチルベンズアミドかう、ｐ−［（１−３−（［：
　＜Ｒ５）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロビル
〕アミ／〕グチル〕−Ｎ−ブチルベンズアミドを得た、
（α）、−＋ｓ＠（０，ｌチ、メタノール）。

実施例５３ 実施例５と同様にして、５−（３−アミノプロピル）　
−Ｎ、Ｎ−ジプチル−２−チオフェンカルボキシアミド
及び２．３−エポキシプロビルフェニルエーテルから、
５−［３−［ビス（（Ｒ５）−２−ヒドロキシ−３−フ
ェノキシプロビル〕アミノ〕プロピル］−Ｎ、＃−ジン
′チルー２−チオフエンカルゴキシアミドを得た、Ｒ７
，。−２４４２０１，４，＝　９　２　０　０．　−宜
７１−１２０４０１　″をＴｉ″１１５３０゜ 出発物質は、出発窃質の製造に対して実施例４９に述べ
た方法と同様にして、５−（３−アミノプロピル）　−
２−チオフェンカルボキシアミドから製造した。

実施例５４ 実施例９と同体にして、２．３−エポキシプロビルフェ
ニルエーテル及び５−（３−アミノプロピル）−Ｎ、Ｉ
Ｖ−ジプチル−２−チオフェンカルがキシアミドから、
５−　［３−（［ＣＲ５）　−２−ヒドロキジ−３−フ
エノキシプロビル〕アミノ〕プロピル）−＃、Ａ’−ジ
ブチルー２−チオフェンカルボキシアミドを得た、す、
。＝１３１５０、ａ、、、＝９２６０、＃、、ｏ＝１０
２４０、ａ、、６＝９９６０゜ 実施例５５ ＴＩＩＦ９２ｍｔ中のｐ−［［（１−３−［（Ｒ５）−
２−ヒドロキク−３−フエノキングロビル〕アミン〕ブ
チル〕−Ｎ−ブチルベンズアミド２１ＶをＬｓＡＩＥ、
９２０　Ｔｎ９で処理し、還流下で４時間沸騰させた。

反応混合物を２Ｎ　ＮｃｔＯＨ２５ｒｎｌで分解し、水
で希釈し、塩化メチレンで３回抽出した。塩化メチレン
溶液を水で２回洗浄し、乾燥し、真空下で蒸発させた。

（／？、Ｓ）　−１−［（（７？）−３−〔α−（ブチ
ルアミノ）−ｐ−トリルシー１−メチルグロビル〕アミ
ン〕−３−フェノキシ−２−ｆｏＡ／−ル２．０６　ｆ
を得た、［”）１６１−＋６”　（０，１％、Ｍｇ０Ｈ
）。

実施例５６ 実施例５５と同様にして、５−［３−（ビス〔［５）−
２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロビル〕アミノ〕ゾ
ロビル〕−Ｎ−ブチル−２−チオフェンカルボキシアミ
ドから、ｉ、ｉ’−［［３−［５−（（ブチルアミノ）
メチル〕−２−チェニル〕プロピル〕イミノ〕ビス〔（
Ｒ５）−３−フェノキシ−２−７’ロバノール〕を得た
、’１１Ｏ＝″２０１２０％　ａ２４．−”　９０９０
％　’２７ｏ＝　３３５０、’＊ｔｔ＝２８００゜ 実施例５７ ＴＨＦ２８ｍｔ中の５−（３−１：［（Ｒ５）−２−ヒ
ドロキシ−２−フエノキゾゾロビル〕アミン〕グロビル
”Ｊ−Ｎ、Ｎ−ジプチル−２−チオフェンカルボキシア
ミド１．７９Ｆの酸液２１ＨＦ　６０　ｍｌ中のＬｉＡ
ＬＨ４７６０Ｗ９の′ｆ＠濁液に２５°Ｃで２０分以内
に滴下し、混合物を２５℃で更に２５時間撹拌した。処
理を実施例５６における如くして行い、　（Ｒ，５）−
１−［［３’−［５−（（ジグチルアミノ）メチル〕−
２−チェニル〕プロピル〕アミノ〕−３−フェノキシ−
２−プロパツール１．７３ｔを得た、”ｔ＊ｏ−１３０
５０，虐ｔ４ｏ＝　９３５０、す、。−”１９５Ｇ、ｇ
、、、−１ｓｓｏ。

実施例５８ 実施例５７と同様にして、Ｓ−［ａ−［ビス［（７？、
５１　−２−ヒドロキシ−３−フエノキシゾロビル〕ア
ミノ〕プロピル〕−Ｎ、Ｎ−ツブチル−２−チオフェン
カルボキシアミドから、１１１’−［［３−［５−［（
ジブチルアミノ）メチルツー２−チエニル〕プロピル〕
イミノ〕ヒス〔（Ｒ５１−３−フェノキ５ｉ−２−ｆロ
ノぐノール１ｍｌ仁、−０゜＝２２６８０　、リ、。＝
９４００　、　−７〕Ｏ＝３６４０、ａ、７．＝２９１
０゜ 実施例５９ 実施例５と同様にして、５−（＜Ｒ５＞　−２−〔ビス
Ｌ　（Ｒ５）−２−ヒドロキシ−３−フエノキシゾロビ
ル〕アミノ〕プロピル〕−２−チオフェンカルボキシア
ミドを製造Ｌ７’Ｃ１ｓ、、。＝３２３２０、すｙｔ−
１１２８０、ε８１．ヨ１１３７０゜ｅａｔｓ＋ルーｌ
　ａ　０ 実施例５５と同様にして、ｒ、ｔ’−［［（Ｊ？５）−
２−［５−（アミノメチル）　−２−チェニルツー１−
メチルエチル〕イミノ〕ビス〔（Ｒ５）−３−フェノキ
７−２−プロパツール〕を製造した、”ｔｔｏ＝１９２
００、’２４２−７７７０、’２１１＝３７５０、鑑ｔ
ｙｙ＝３０７０゜ 実施例６１ 次の組成の飯剤を普通の方法で製造した：チルーケイ皮
酸メチル　２５０■ ラクトース　２００　ｍ９ トウモロコシ殿粉　３００１（９ トウモロコシ殿粉ペースト　５０１１ｖステアリン敵カ
ルシウム　５　ｍｇ リン酸二カルシウム　４５１ｎ９ 第１頁の続き 優先権主張　０１優４年９月７日［相］スイスｏ発明者
　マルセル・ミュラー （ＣＨ）［相］０４２８８／８４−２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 式中、ｎは数１また２であり、 Ｒは水素、低級アルカノイルまたはフェニル−低級アル
   カノイルであり、 ×１オルト−位阿が随時モノフッ素化またはモノ塩素化
   されでいてもよいフェノキシメチルであり、 Ｘ！は低級アルキル、オルト−位置が随時モノフッ素４
   ｉ　１１Ｌ　＜はモノ也＊伊されていてもよいフェノキ
   シメチルまたは随時フッ素、塩素、トリフルオロメチル
   もしくは低級アルコキシでモノ置換されていてもよいフ
   ェニルであり、Ｙは水素またはメチルであり、 ２は式 ％式％ Ｒ１は随時Ｎ−モノ低級アルキル化もしくはＮ−ジ低級
   アルキル化されていＣもよいアミノメチルまたは残基 −Ｃ（０）Ｒ”、 Ｃ（Ｒ”）＝ＣＨ（ＣＨ２）Ｉｆ−Ｃ（０）Ｒ１、 −Ｃ（Ｈ，Ｒ”　）　−（ＣＨｓ　）ｌ＋ｌ　Ｃ（０）
   Ｒ２、 −Ｃ，（Ｈ，Ｒ’　）−（ＣＨｔ　）１１−ＯＨまたは
   Ｃ（Ｒ”　）　＝ＣＨＣ（ＣＨｓ　）　−ＣＨ−Ｃ００
   ＣＨｓであり、 Ｒ１１はヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイ
   ルオキシ、スルファモイル、随時フッ素、塩素、トリフ
   ルオロメチル、低級アルキルもしくは低級アルコキシで
   環−置換されていてもよいベンジルオキシまたはフェノ
   キシ、或いは基Ｒλ、 −０−（ＣＨＩ）Ｑ　ＯＨ。 −０（ＣＨＩ）Ｑ　ＣＯＯＲ４、 −０−（Ｃ１−１ξ）Ｑ　Ｏ（ＣＨｓ）ｔ　−Ｒ’Ｒｉ
   はヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ジメチ
   ルアミノエトキシ、低級アルコキシカルボニルエチルま
   たは随時モノ低級アルキル化もしくはジ低級アルキル化
   されていてもよいアミノであり、 Ｒ３は水素またはメチルであり、 Ｒ４は低級アルキルであり、 Ｒ％は水素、低級アルキルまたは随時塩素、フッ素、ト
   リフルオロメチル、低級アルキルもしくは低級アルアル
   コキシでバラ−置換されていてもよいフェニルであり、 Ｒ＆は低級アルキルまたは随時フッ素、塩素、低級アル
   キルもしくは低級アルコキシでパラ−置換されていても
   よいフェニルであり、麟及びｐは０〜６の整数であり、 ■は２〜４の整数であり、 ｑ及びｔは１〜６の整数である、 のフェノキジブロバノールアミン及びその生理学的に適
   合し得る塩。 ２、式 式中、Ｘｌ　、Ｒ，ＹＳＺ及びｎは特許請求の範囲第１
   項記載の意味を有する、 のフェノキジブロバノールアミン及びその生理学的に適
   合し得る塩。 ３、フェニル基Ｚ上に存在する置換基Ｒ１λがヒドロキ
   シ、低級アルカノイルオキシ イルまたは基Ｒ”、−０−（ＣＨ２）Ｑ−ＯＨもしくは
   −０　（ＣＨりＱ−０−（ＣＨｓ）ｔ　−ＲＳであり、
   Ｒ％が水素、低級アルキルまたはフェニルであり、そし
   て残りの記号が特許請求の範囲第１項または第２項記載
   の意味を有する特許請求の範囲第１項または第２項記載
   の化合物。 ４、Ｒが水素である特許請求の範囲第１〜３項のいずれ
   かに記載の化合物。 ｊ，Ｘｌがフェノキシメチルであり、そしてＸｌがフェ
   ノキシメチルまたはフェニルであり、特にフェノキシメ
   チル残基Ｘｉまたは×２に結合したＣ−原子がＳ−立体
   配置を有するか、或いはフェニル残基Ｘ２に結合したＣ
   −原子がＲ−立体配置を有する特ｆｌｉ／ｉ求の範囲ｌ
   ｌｆ１１〜４項のいずれかに記載の化合物。 ６、Ｙがメチルであり、特にメチル残！ＩＹに結合した
   Ｃ−原子がＲ−立体配置を有する特許請求の範囲第１〜
   ５項のいずれかに記載の化合物。 ７、７がカルバモイル は２−（エトキシもしくはメトキシ）−カルボニル−１
   −メチルビニルで置換されたフェニルまたはチェニルで
   ある特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の化合
   物。 ８、７が６−ヒドロキシヘキソキシ、２−フエネトキシ
   ー２ーエトキシまたはくエトキシもしくはメトキシ）−
   カルボニルメトキシで置換されたフェニルである特許請
   求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の化合物。 ９、　Ｚがｐ−ヒドロキシフェニルである特許請求の範
   囲第２〜６項のいずれかに記載の化合物。 １０、Ｒが水素であり、×１がフェノキシメチルであり
   、ｘｌがフェノキシメチルまたはフェニルであり、Ｙが
   メチルであり、モしてＺがカルバモイル、メトキシカル
   ボニルもしくは２−（エトキシまたはメトキシ）−カル
   ボニル−１−メチルビニルＣ置換されたフェニルまたは
   チェニル、或いは６−ヒドＵキシヘキソキシ、２−フエ
   ネトキシー２−エトキシもしくはくエトキシまたはメト
   キシ）−カルボニルメ１−キシｒｌ換されたフェニルで
   ある特許請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の化合
   物。 １１、Ｒが水素であり、×１がフェノキシメチルＣあり
   、Ｙがメチルであり、そして２がρ−ヒト０キシフェニ
   ルである特許請求の範囲第２〜６項及び第９項のいずれ
   かに記載の化合物。 １２、メチル残基Ｙに結合したＣ−原子がＲ−立体配置
   をＭＬ、フェノキシメチル残基Ｘ１またはＸ！に結合し
   たＣ−原子がＳ−立体配置を有し、そしくフェニル残！
   ＄Ｘ”に結合したＣ−原子がＲ−立体配置をｈする特許
   請求の範囲第１〜１１項のいずれかに記載の化合物。 １３、１’、　１　”−［［（Ｒ）−α−メチル−ｐ−
   ［２−（フエネトキシ）■トキシ］フェニル］イミノ］
   ビス（（Ｓ）−３−フェノキシ−２−プロパツール〕及
   び （Ｓ）−１−［［（Ｒ）−α−メチル−ｐ−［２−（エ
   トキシ）エトキシ］フェネチル］−アミノ］−３−フェ
   ノキジブロバノールである特許請求の範囲第１項または
   第２項記載の化合物。 １４、（Ｅ）　−ｐ　−［（Ｒ）　−２−［ビス［（Ｒ
   ３）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル１アミ
   ノ］プロピル］−β−メチル−ケイ皮酸メチル、［（Ｒ
   ）−２−［ビス［（Ｒ８＞−２−ヒドロキシ−３−フェ
   ノキシプロビル］アミノ］プＵピル］安息香酸メチル、 ６−［＋１−（Ｒ）−［ビス［（Ｓ）−２−ヒトＵキシ
   ー３−フェノキシプロピル］７ミノ］プＵビル］フェノ
   キシ−１−ヘキサノール、２−　［１）−［２−［［（
   Ｒ８）−２−ヒドロキシ−３−フェノキジブＵビルコア
   ミノ１’７ＵＪビル］フェノキシ］酢酸メチル、 （Ｅ）−ｐ−［（Ｒ）−２−［［（Ｒ８）−２−ヒドロ
   キシ−３−フェノキジブＵビル］アミノ］ｌＵビル］−
   β−メチル−ケイ皮酸メチル、Ｄ−［（Ｒ）−３−［−
   ［（Ｒ８）−２−とドロキシ−３−フ１ツキシフＬＪピ
   ル］アミノ］ブチル］ベンズアミド、 ｐ−［（Ｒ）−２−［［（Ｒ８）−２−ヒドロキシ−３
   −７１ツキシブＵビル］アミノ］ｌＵビル］安息香酸メ
   ヂル、 ｐ　−［（Ｒ）−２−、［［（Ｓ）−２−ヒトＵキシー
   ３−ノ１ツキジノＵビル］アミノ〕プロピル］フェノー
   ル及びｅ−［ｐ　−［（Ｒ）−２−［［＜８）−２−ヒ
   トＵキシー３−フェノキシｌＵビル］アミノ］／Ｌｌビ
   ル１フェノキシ１ヘキリノール ぐある特許請求の範囲第１項またはか２項記載の化合物
   。 １５、治療的に活性な薬剤としての特許請求の範囲第１
   〜１４項のいずれかに記載の化合物。 １６、肥満症及び糖尿病或いは蛋白質分解増加に伴う症
   状を処謂するための薬剤としくの特許請求の範囲第１〜
   １４項のいずれかに記載の化合物。 １７、飼料添加物としての特許請求の範囲第１〜１４項
   のいずれかに記載の化合物。 １８、特許請求の範囲第１〜１４項のいずれかに記載の
   化合物を含有することを特徴とする製薬学的調製物。 １９、ａ）式 の１ボキシドまたは式 のβ−ケトハライドを式 の第一級アミンまたは式 ＯＨ Ｙ 式■〜Ｖにおいて、ｎ及びＺは上記の意味を有し、Ｈａ
   ｌはハロゲンであり、基×３及びｘ４の一方は基×１ぐ
   あり、そして他方は基×２′ｃあり、これによって×３
   は、式■または■の化合物を式１ｖの化合物と反応させ
   る場合には、基ｘ１である、 の第二級アミンと反応させ、そして得られる化合物に存
   在するＸｉ−〇　（０）−またはＸｉ　−Ｃ（０）−基
   をＸｌ　−ＣＨｏＨ−またはＸｉ　−ＣＨｏＨ−基に還
   元し、 ｂ）必藍に応じ【、式１の化合物の基ｘｌ、Ｘｌ、Ｙま
   たは／にＣＩ在する反応性置換基を官能的に修飾し、 Ｃ）必要に応じ−（、式■のジオールに存在するヒドロ
   キシ基をフルカッイル化またはフエナルカノイル化し、
   そし【 ｄ）必要に応じ゛（、式１の化合物を塩に転化する −ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の化合物
   の製造方法。 ２０、　ａ）式 のエポキシドまたは式 のβ−ケトハライドを式ＩＶのアミンと反応させ、そし
   て得られる化合物に存在するＸｌ　−Ｃ（０）−基をＸ
   ｉ　−ＣＨ（ＯＨ）−基に還元するか、或いは ｂ）式 ％式％ 上記式において、Ｘｉ、Ｙ、Ｚ及びｎは上記の意味を有
   する、 の化合物を還元し、 Ｃ）必要に応じて、式Ｖ−１の化合物の基Ｘλ、Ｙまた
   はＺに存在する反応性置換基を官能的に修飾し、 ｄ）必要に応じて、式Ｖ−１のアルコールに存在するヒ
   ドロキシ基をアルカノイル化またはフェナルカノイル化
   し、そして ｅ）必要に応じて、式ｖ−１の化合物を塩に転化する ことを特徴とする特許請求の範囲第２項記載の化合物の
   製造方法。