NO832867L - Nye fenetanolaminer - Google Patents

Nye fenetanolaminer

Info

Publication number
NO832867L
NO832867L NO832867A NO832867A NO832867L NO 832867 L NO832867 L NO 832867L NO 832867 A NO832867 A NO 832867A NO 832867 A NO832867 A NO 832867A NO 832867 L NO832867 L NO 832867L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydrogen
formula
amino
hydroxy
phenyl
Prior art date
Application number
NO832867A
Other languages
English (en)
Inventor
Leo Alig
Marcel Mueller
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO832867L publication Critical patent/NO832867L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Battery Electrode And Active Subsutance (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye fenetolaminer, fremgangsmåte til deres fremstilling, nye mellomprodukter for dette og farmasøytiske preparater på basis av disse forbindelser.
Fenetolaminene ifølge,,foreliggende oppfinnelse er forbindelser med formel
- hvor n er et heltall fra 1 til 5; 1 12 3 X betyr fenyl eller ved R , R og R mono-, di- eller tri-substituert fenyl; 2 12 X hydrogen, lavere alkyl, fenyl eller med R , R
og R 3 mono-, di- eller tri-substituert fenyl,
Y hydrogen, lavere alkyl, hydroksymetyl, karboksy
eller lavere alkoksykarbony1;
Z er en rest med formel
. eller 12 3 R , R og R hydrogen, halogen, hydroksy, benzyloksy, lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksymetyl, amino, acylamino, lavere alkoksybenzylamino, nitro, karbamoyl, trifluormetyl eller laver alkylsulfonyl-me ty 1; 4 5 51 R , R og R hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkanoyl, karboksy, cyano, hydroksy, hydroksy-lavere-alkyl, acyloksy eller en rest -C(R )= 7 8 9 9 in
C(R )COO4 R , -SO,R , -C(0)R eller 5 -CH-R , hvorunder R ikke er hydrogen hvis R er hydroksy ,J
lavere alkyl eller alkoksy; 6 7 8
R , R og R er hydrogen eller lavere alkyl;
R 9 amino, mono-lavere-alkylamino eller en gruppe R;
R di-lavere-alkylamino, piperidino, morfolino, tiamorfolino, piperazino eller eterresten av en lavere alifatisk, cykloalifatisk eller aralifatisk alkohol eller en fenol; og
R"^ er en gruppe R og, hvis R"*", R2 og R"^ er hydrogen,
halogen, hydroksy, benzyloksy, lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksymetyl, amino, lavere alkoksybenzylamino eller trifluormetyl, og samtidig Y hydrogen, lavere alkyl eller hydroksymetyl, kan også R"^ være
en gruppe amino eller mono-lavere-alkylamino,
.samt fysiologisk fordragelige salter derav.
Det heri anvendte uttrykk "lavere" angir rester med 1 til 6 - karbonatomer, hvorunder rester med 1 til 4 karbonatomer er foretrukne. Alkyl- og alkoksygrupper kan være rettkjedede eller forgrenede, eksempler er metyl, etyl, propyl, iso-propyl, n-butyl, og isobutyl henholdsvis metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy og isobutoksy. Acylrester er avledet fra alifatiske, aralifatiske eller aromatiske karboksylsyrer, f.eks. lavere alkankarboksylsyre, såsom maursyre, eddiksyre, propionsyre og smørsyre; eller fenyl-lavere-alkankarboksylsyre, såsom fenyleddiksyre; eller benzosyre. Eksempler på alkoholrester R er lavere alkoksygrupper; cykloheksyloksy og cyklopentyloksy; samt benzyloksy og substituerte benzyloksygrupper såsom p-metoksy-benzyloksy. Halogen er fortrinnsvis klor eller brom.
Forbindelsene med formel I danner salter med syrer, hvilke likeledes er gjenstand for oppfinnelsen. Eksempler på slike salter er salter med fysiologi sk fordragelige mineralsyrer, såsom saltsyr e, hydrogenbromid, svovelsyre, fosforsyre; eller med organis ke syre r såsom metansulfonsyr e, eddiksyre, propionsy re, sitronsyre, ravsyre, eple syre, fumar-syre, fenyleddiksyre eller salicylsyre. Karboksylsyrer med formel I kan foreligge som salter. Eksem pler på slike saltér ;er alkalimetall-, jordalkalimetall-, ammonium- og alkyl-j ammoniumsalter, såsom Na-, K-, Ca-, trimety1ammonium- og ' etanolammoniumsalter.
Forbindelsene med formel I inneholder minst to asymmetriske karbonatomer og kan dermed foreligge som optiske aktive enantiomere, som diastereomere eller som racemater.
X"<*>"er fortrinnsvis fenyl eller m-trif luormetylf enyl,
spesielt fenyl. X 2 er fortrinnsvis fenyl, m-trif.luormetyl-fenyl, lavere alkyl eller hydrogen, spesielt fenyl. Y er fortrinnsvis hydrogen eller lavere alkyl, spesielt metyl.
4 5 51
R er fortrinnsvis hydrogen. R og R er fortrinnsvis lavere alkanoyl, karbamoyl, sulfamoyl, lavere alkoksy-.karbonyl eller lavere alkylkarbamoy1, spesielt lavere alkanoyl eller karbamoyl.
Forbindelsene med formel 1 kan ifølge oppfinnelsen erholdes ved at man omsetter et epoksyd med formel
eller et (5-ketohalogenid med formel med et amin med formel eller
hvori Hal er brom, klor eller jod; en av gruppene X<3>
4 1 2
og X en gruppe X og den andre en gruppe X ;
Z1
II-' I
eller
11 12 121
R , R og R hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkanoyl, karboksy, cyano, hydroksy, hydroksy-lavere-alkyl, acyloksy eller en rest -C(R )= C(R<7>)COOR<8>, -SO R9, -C(0)R<9>eller -CH~R, hvorunder
11 12
R ikke er hydrogen hvis R . er hydroksy, lavere alkyl eller -alkoksy;
1 2 6 7 8 9
og n, X , X , Y, R, R , R , R og R har de foran angitte betydninger,
3 1
hvorunder X er en gruppe X , hvis man omsetter en forbindelse med formel II eller III med en med formel IV; at man reduserer en X 1 -C (0)- henholdsvis X 2-C(0)-gruppe som er tilstede i en erholdt forbindelse til en X^-CHOH henholdsvis X 2-CHOH-gruppe og at man om ønsket funksjonelt omvandler en tilstedeværende reaktiv substituent i en
12 1
gruppe X , X , Y eller Z av reaksjonsproduktet.
Omsetningen av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel IV eller V kan foretas på i og for seg kjent måte for omsetning av epoksyder med aminer til amino-alkoholer.Hensiktsmessig bringes reaktantene sammen i et egnet løsningsmiddel og oppvarmes. Som løsningsmiddel kommer inerte organiske løsningsmidler, f.eks. dimetyl-sulfoksyd, acetonitril eller etere, såsom tetrahydrofuran eller dioksan; eller alkoholer såsom etanol i betraktning. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og man arbeider gjerne ved temperaturer mellom 60°C og reaksjonsblandingens kokepunkt.
Omsetningen av en forbindelse med formel III med en med
formel IV eller V kan likeledes utføres på i og for seg kjent måte, hensiktsmessig i nærvær av et løsningsmiddel,
fortrinnsvis i et aprotisk løsningsmiddel, såsom et haljO-
genert hydrokarbon, f.eks. kloroform, ved en temperatur opp til 200°C.
Ved omsetningen av en forbindelse III med en forbindelse
IV henholdsvis V dannede ketogrupper X^-C(0)- henholdsvis X 2-C(0)- reduseres på i og for seg kjent måte til de sekun-dære alkoholgrupper. Denne reduksjonen kan utføres under de samme betingelser som den nedenfor beskrevne reduksjon av forbindelsene VI-X, hvorunder reduksjonen med et komplekst metallhydrid, spesielt NaBH^, er foretrukket på grunn av sin selektivitet.
I det således erholdte reaksjonsprodukt, en forbindelse med formel I, hvori Z er en som ovenfor angitt rest Z"*", kan en reaktiv substituent, spesielt en gruppe -C(R 6 )=C(R 7 )COOR 8, -C(0)R 9 eller -SC^R 9, omvandles funksjonelt. Foresteringen av karboksylgruppen kan foretas på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av alkylhalogenider, såsom metyljodid, og en base. Forsåpningen av en estergruppe foretas hensiktsmessig under alkaliske betingelser, f.eks. ved hjelp av vandig-alkoholisk alkalihydroksyd, f.eks. vandig-metanolisk kaliumhydroksyd.
En karbamoylgruppe kan reduseres ved reduksjon, f.eks. med komplekse metallhydrider såsom LiAlH^til aminometylgruppe. På analog måte kan en mono-lavere-alkylert karbamoylgruppe reduseres til tilsvarende N-mono-lavere-alkylert aminometylgruppe.
Noen utgangsstoffer med formel V er kjente, f.eks. fra de europeiske patentsøknader 216 36 Al og 6 7 35 Al. Forbindelsene med formel V kan fremstilles ved at man
a) omsetter en forbindelse med formel
med en forbindelse med formel IV: eller
I I
b) reduserer en forbindelse med en av formlene '
hvori restene , , Y og n har den betydning som tid-ligere er angitt i de foranstående formler.
Omsetningen av en forbindelse med formel II-l med en forbindelse med formel IV kan foretas i et inert organisk løsningsmiddel, hensiktsmessig et protisk løsningsmiddel, såsom en lavere alkanol, f.eks. etanol. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, men kan ligge mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
Reduksjonen av en forbindelse med formel VI kan foretas ved katalytisk hydrogenering, f.eks. i nærvær av edelmetall-katalysatorer, såsom Pd- eller Pt-katalysatorer eller ved
behandling med et komplekst metallhydrid, såsom NaBH^. Herunder kan man anvende de vanlige reaksjonsbetingelser 'for slike reduksjoner. Den katalytiske hydrogenering sjjjer
fortrinnsvis i et inert organisk løsningsmiddel såsom en lavere alkanol, f.eks. etanol, ved romtemperatur eller litt forhøyet temperatur, f.eks. ved 20 - 80°C. Reduksjonen med et komplekst metallhydrid utføres hensiktsmessig i en lavere alkanol, f.eks. metanol, ved temperaturer fra 20 - 30°C.
Forbindelsene med formler VII, VIII, IX og X kan reduseres med et komplekst metallhydrid analogt med forbindelsene med formel VI. Et egnet komplekst metallhydrid for reduksjonen av forbindelsene VII og VIII er NaBH4. Forbindelsene IX reduseres hensiktsmessig med LiAlH^.
Forbindelsene med formel I og deres salter kan anvendes som virkestoffer i farmasøytiske preparater ved behandling av fedme og/eller diabetes mellitus, spesielt overvektige voksne diabetikere. I dyreeksperiment observerte man ved administrering av forbindelsen med formel I en øket kata-bolisme, fremfor alt av fett. Videre observerte man at forbindelsen med formel I stimulerer dannelsen av brunt fettvev hos rotter og overvektige hyperglykemiske mus. Som kjent tilskrives defekter ved brunt fettvev en vesentlig rolle når fedme oppstår. På overvektige hyperglykemiske mus har forbindelsen med formel I en utpreget antidiabetisk effekt idet de virker hypoglykemisk og reduserer glykosurie. Forbindelsen med formel I viser bare liten virkning på hjerte-aktivitet og kretsløp. Doseringen kan avhengig av de enkelte forbindelsers virkningsstyrke og pasientens individuelle behov, være 0,5 - 1.000 mg, fortrinnsvis 2 - 200 mg/dag
for en voksen, hvorunder dosen kan gis fordelt som enkelt-dose eller i flere doser dagen over.
Videre kan en økning av kroppsproteininnholdet og en senkning av fettinnholdet påvises i dyreeksperiment med forbindelsen med formel I. Forbindelsen med formel I fører følgelig til en økning av den magre legemsmasse på bekost-ning av fett. Følgelig kan forbindelsen med formel I først anvendes i humanmedisin for behandling av tilstander som ikke er forbundet med øket protein-nedbrytning, f.eks. ved rekonvalesens etter operasjon. Derunder er administrerings-- dosene de samme som ved behandling av fedme og/eller diabetes mellitus.
Forbindelsene med formel I og deres salter kan også finne anvendelse i ernæring av husdyr såsom storfe, svin, sau og fugler. Derunder kan administreringsdoser og administrer-ingsformer være de samme som for vitaminer. Forbindelsene med formel I kan også anvendes som f6rtilsetning i doser på 0,01-100 mg/kg avhengig av substans, dyreart og alder.
De farmasøytiske preparatene inneholder virkestoffet sammen med et fordragelig farmasøytisk, organisk eller uorganisk bæremateriale, såsom f.eks. vann, gelatin, gummi .arabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteoljer, polyalkylenglykoler, vaseliner o.l. De farma-søytiske preparater gis fortrinnsvis oralt, f.eks. i form av tabletter, kapsler, piller, pulvere, granulater, løs-ninger, sirups, suspensjoner, eliksirer o.l. Administrer-ingen kan imidlertid også skje parenteralt, f.eks. i form av sterile løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. De farmasøytiske preparater kan være sterilisert og/eller inneholde bestanddeler såsom konserveringsmidler, stabili-satorer, fuktemidler, emulgatorer, salter for å variere det osmotiske trykk og puffersubstanser.
Aktiviteten til de nye forbindelsene med formel I tydelig-gjøres gjennom de etterfølgende forsøksresultater:
1) Virkning på oksygenforbruket
Albino hannrotter med vekt 160-180 g ble satt i stoffskiftebur etter 24 timers faste. Burene ble ventilert med konstant 6 liter romluft/minutt som var ekvilibrert ved et duggpunkt på 11°C. Prøver ble samlet fra avløpsluften etter ny ekvilibrering i perioder på 14 minutter og oksygen-og CC^-innholdet analysert. Etter en tilpasningstid på 4
timer fikk dyrene som var oppdelt i grupper på 6 enten placebo (5 % gummi arabicum) eller forsøkssubstansen (oppslemmet i 5 % gummi arabicum)per os. Deretter utførtes |
bestemmelsene i 12 timer. I tabell I er det angitt prosent-^ delen av det målte oksygenforbruk etter medikamentering i de første 3 timer og forsøkets samlede varighet (12 timer) fra oksygenforbruket i tilpasningsperioden, hvorunder de tilsvarende korrekturer for endringer i placebo-gruppen ble tatt hensyn til.
2) Katabolsk virkning på lipidene
Grupper på 4 albino hannrotter med vekt 320-360 g ble holdt uten tilgang til for i stoffskiftebur. Oksygenforbruk og C02_produksjon ble målt i 12 timer. Etter 4 timer fikk dyrene placebo (5 % gummi arabicum) eller forsøkssubstansen (oppslemmet i gummi arabicum) per os. I tabell II angis den målte reduksjon av de respiratoriske kvotienter (C^/O,,) i 8 timer etter administrering av forsøkssubstansen i sammen-ligning med de siste 3 timer før administrering av forsøks-substansen. Endringer som opptrer i placebo-gruppene ble tatt hensyn til ved beregningen.
3) Virkning på urin- og blodglucose og dannelsen av brunt fettvev
Hyperglykemiske fete hunnmus ble tilpasset en f6rmengde be-grenset til 3 g/dag/dyr. Forsøksforbindelsene (oppslemmet i 5 % gummi arabicum) eller placebo (5 % gummi arabicum) ble gitt 2 ganger daglig oralt i 15 dager. Urin ble samlet 6 dager ukentlig og uringlucose bestemt. Blodglucose og vekten av det interskapulære brune fettvev ble bestemt ved forsøkets slutt.
Forsøksresultatene er angitt som prosentdeler av kontroll-verdiene i tabell III.
4) Virkning på protein og fettmengde i kroppen
Hyperklykemiske fete hunnmus ble behandlet som beskrevet under 3) i 15 dager med forsøks forbindelsen. Etter be-handlingens slutt ble karkass-sammensetningen bestemt. Måleresultatene er angitt i prosent av karkassvekten i tabell IV.
De følgende eksempler belyser oppfinnelsen videre.
Eksempel 1
2,68 g 5-[3-[[(S)-3-hydroksyfenetyl]amino]propyl]2-tiofenkarboksylsyreamid og 1,5 ml (R)-fenyletylenoksyd ble rørt 24 timer ved 95°C i 37 ml DMSO. Reaksjonsblandingen ble
helt i vann og ekstrahert 3 ganger med metylenklorid. Metylenkloridløsningene ble vasket enda to ganger med vann, tørket og inndampet i vakuum. Kromatografi av resten på kiselgel med eter-metanol ga-1,48 g 5-[3-[ [ (R)-3-hydroksyfenetyl]-[(S)-3-hydroksyfenetyl]amino]propyl]-2-tiofenkarboksylsyreamid, UV: ^77 = ln780.
5- [ 3-[[ (S)-B-hydroksyfenetyl]amino]propyl]-2-tiofenkar-. boksylsyreamid som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles som følger: 2-(p-toluolsulfonyloksy)propyltiofen (J.Org. Chem. 36, 1971, 22 36) ble omsatt med acetylklorid og aluminiumtri-klorid i metylenklorid til 5-acetyl-2-(p-toluolsulfony1-oksy)propyltiofen. Med natriumazid i DMSO fikk man fra dette 5-(3-azidopropyl)-2-tieny1-metylketon. Oksydasjon med hypo-bromid ga 5-(3-azidopropyl)-2-tiofenkarboksylsyre, smp. 71-72°C. Omsetning av denne syren med tionylklorid og etterfølgende behandling med konz. ammoniakk førte til 5-(3-azidopropyl)-2-tiofenkarboksylsyreamid, smp. 85-87°C. Derav får man etter behandling med trifenylfosfin og hydrolyse (J. Org. Chem. 40, 1975, 1659) 5-(3-aminopropyl)-2-tiofenkarboksylsyreamid, smp. 143,5-144°C (av vann).
5-(3-aminopropyl)2-tiofenkarboksylsyreamid ble oppvarmet i DMSO ved 95°C med (S)-fenyletylenoksyd. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og metylenklorid, den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med metylenklorid; metylenklorid-fasen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Kromatografi av resten med metanol på kiselgel ga 5-[3-[[(S)-3-hydroksyfenetyl]amino]propyl]-2-tiofenkarboksylsyreamid, smp. 94-96°C, ta3 5 89~+
(c = 0,1 % i dioksan) , £256= 8490 ,<£>2?5=10780.
Eksempel 2
5 g 5-(3-aminopropyl)-2-tiofenkarboksylsyreamid og 3,4 ml
(S)-fenyletylenoksyd ble rørt i 26 timer ved 95°C i 68 ml DMSO. Reaksjonsblandingen ble helt i 200 ml vann og ekstrahert tre ganger med 150 ml metylenklorid. Metylenklorid-løsningene ble vasket med vann, tørket og inndampet i vakuum. Kromatografi av resten på kiselgel med eter-metanol ga 2,85 g 5-[3-[Bis-(S)-B-hydroksyfenety1]amino]propyl]-2-tiofenkarboksylsyreamid, [a]D= + 7<6>(i dioksan, c = 0,1 %) , UV: &277= 10 39 0.
Eksempel 3
750 mg 5-(3-aminopropyl)-2-tiofenkarboksylsyreamid og 0,47 ml (+)-fenyletylenoksyd ble oppvarmet i 4 timer til kokepunkt i 4,7 ml etanol. Etter avdampning av løs-ningsmiddelet i vakuum ble resten kromatografert på kiselgel med eter-metanol. Det ble fremstilt 400 mg 5-[3-[Bis-(B-hydroksyfenety1)amino]propyl]-2-tiofenkarboksylsyreamid. UV: «277= 11250.
Eksempel 4
30 g 5-(3-aminopropyl)-2-tiofenkarboksylsyreamid og 20,2 ml
(R)-fenyletylenoksyd ble rørt i 24 timer ved 95°C i 400 ml DMSO. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med 1,3 1 vann og ekstrahert 3 ganger med ca. 600 ml metylenklorid. Metylenkloridløsningene ble ennå to ganger vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Kromatografi av resten på kiselgel med eter-metanol ga 21 g 5-[3-[Bis-[(R)-B-hydroksyfenetyl]amino]propyl]-2-tiofenkarboksylsyreamid , UV: É27g = 9900 , [ot]D= -69° (i dioksan, c = 0,1 %) .
Eksempel 5
Ifølge eksempel 3 ble det fremstilt som amorf substans p- [3- [Bis- (B-hydroksyfenetyl) amino ] propyl] benzosyre-metjyl- ester av 4-(3-aminopropyl)benzosyre-metylester og (+)-fenyletylenoksyd. ^233- 17520.
Eksempel 6
Ifølge eksempel 3 ble det fremstilt p-[3-[Bis-(B-hydroksyfenetyl)amino]propyl]benzamid; amorf; av 4-(3-aminopropyl)-benzosyreamid og (+)-fenyletylenoksyd, £235 = 14270.
Eksempel 7
Ifølge eksempel 3 ble det fremstilt p-[3-Bis-[[(R)-B-hydroksyfenetyl]amino]propyl]benzamid av 4-(3-aminopropyl)-.benzosyreamid og (R)-f enety lenoksyd.<E>234<=>14240.
Eksempel 8
Ifølge eksempel 3 ble det fremstilt som amorf substans p[(S)-3-[Bis-[(R)-B-hydroksyfenetyl)amino]butyl]benzamid av (S)-l-metyl-3-(4-amino-karbonylfenyl)propylamin og (R)-styrenoksyd.<£>235= 14130; [a]^<0>= -28° (c = 0,5 i metanol).
Eksempel 9
Ifølge eksempel 3 ble det fremstilt som amorf substans p-[3-[Bis-[(R)-B-hydroksyfenety1]amino]propyl]benzolsulfon-amid av 4-(3-aminopropyl)benzolsulfonamid og R-styrenoksyd. &225= 16820 ; [a]<20>= -60° (c =1,0 i metanol).
4-(3-aminopropyl)-bezolsulfonamid som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles som følger: p-aminosulfonylbenzaldehyd ble omsatt med diety1-cyano-metyl -fosfonat (NaH i tetrahydrofuran til l-cyano-2-(4-aminosulfonylfenyl)-etan, hvilket ble hydrert i metanol med Raney-Cobat som katalysator til 4-(3-aminopropyl)benzol-sulf onamid.
1
Eksempel 10
Ifølge eksempel 3 ble fremstilt som fargeløs, amorf substans p-[(R)-3-[Bis-[(S)-B-hydroksyfenetyl]amino]butyl]benzamid av R-l-mety1-3-(4-aminokarbonylfeny1)propylamin og (S)-fenyletylenoksyd. £235<=>14230 -, [a]<20>= +45° (c = 1,0 i metanol) .
Eksempel 11
Ifølge eksempel 3 ble fremstilt som amorf substans p-[(R)-3- [Bis-[(R)-B-hydroksyfenetyl]amino]butyl]benzolsulfonamid av R-l-metyl-3-(4-amino-sulfonylfenyl)propylamin og R-_ styrenoksyd. ^24= 17410; [a]^ = -95° (c = 0,5 i metanol).
Eksempel 12
Ifølge eksempel 3 ble fremstilt p-[(R)-3-[Bis-[(R)-B-hydroksyfenety1]amino]butyl]benzamid av R-styrenoksyd og R-l-metyl-3-(4-aminokarbonylfenyl) propylamin . €234= 14490;
[a]20 = -99° (c = 0,8 i metanol).
Eksempel 13
Ifølge eksempel 3 ble fremstilt som amorf substans p-[(S)-3-[Bis-[(R)-B-hydroksyfenetyl]amino]butyl]benzolsul-fonamid av R-styrenoksyd og S-l-mety1-3-(4-aminosulfony1-f enyl) propylamin.<E>232= 14820'[ct]<p>°<=><->13° ^c~0,51metanol).
S-l-metyl-3-(4-aminosulfonylfenyl)propylamin som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles som følger: 4- (4-aminosulfonylfenyl)butanon-2 ble omsatt med S-(-)-a-fenyletylamin og p-toluolsulfonsyre som katalysator i toluol under vannutskillelse til "Schiff1 senen" base
5- N- (cc-metylbenzy 1) -l-metyl-3- (4-aminosulfonylfenyl) - propylimin. Iminet ble hydrert i metanol i nærvær av Raney-Nickel til en blanding av optiske isomerer av N-(ja-
metylbenzyl)-l-metyl-3-(4-aminosulfonylfeny1)propylamin. Aminet ble overført med oksalsyre i en blanding av oksalat, fra hvilken rent S-l-mety1-3-(4-aminosulfonylfenyl)propylamin-oksalat ble fremstilt ved 2 gangers krystallering, smp. 123-127°C, [a]^° = -68° (c = 1,0 i metanol). Hydro-genolyse av denne substans i alkohol under 4 bar H2ved 60°C/24 timer leverte rent S-l-metyl-3-(4-aminosulfonylfenyl) -propylamin.
Eksempel 14
Til en suspensjon av 1, 0 g p [ 3-[[ (R)-B-hydroksyfenetyl] amino]-propyl]benzamid, avkjølt til 0°C, i 20 ml 90 % etanol gir man 5 ml etylenoksyd under omrøring. Etter 30 minutters omrøring ved +5°C var alt oppløst, hvorved løsningen ble holdt ennå 20 timer ved +5°C. Til opparbeidelse ble løs-ningsmiddelet og det overskytende etylenoksyd inndampet i vakuum og resten kromatografert over 100 g kiselgel. Med eddikester-metanol (95:5) kunne 1,0 g rent, amorf p-[3-[ (2-hydroksyetyl) [(R)-B-hydroksyfenetyl]amino]propyl]benza-
mid bli eluert. [a]2<^ = -44° (c = 0,5 i metanol) ; =
U/JD
13700.
Eksempel 15
Ifølge eksempel 3 ble, som amorf substans, fremstilt p-[(S)-3-[Bis-[(R)-a-hydroksyfenetyl]amino]butyl]-N-metyl-benzamid av (S)-l-metyl-3-(4-metylaminokarbonylfenyl)-propylamin og R-styrenoksyd. [a]D° = -22° (c = 1,0 imetanol), £235= 12800 .
Eksempel 16
Ifølge eksempel 14 ble, som amorf substans, fremstilt p-[3-[[(R)-B-hydroksyfenetyl]-[(R,S)-2-hydroksypropy1]amino]-pro<p>yl]benzamid av p-[3-[[(R)-B-hydroksyfenetyl]amino]-propyl]benzamid og propylenoksyd (1,2-epoksypropan).
[a]<20>= -40° (c = 0,4 i metanol).
Eksempel 17
Ifølge eksempel 14 ble, som olje, fremstilt p-[ (S)-3-[ (2-hydroksyetyl]-[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]butyl]benzamid av p-[(S)-3-[[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]butyl]benzamid og etylenoksyd. ta]<20>= -18° (c = 0,5 i metanol).
Eksempel 18
Ifølge eksempel 14 ble, som fargeløs olje, fremstilt p-[(R)-3-[(2-hydroksyety1)-[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]-butyl]benzamid av p-[(R)-3-[[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]-butyl]benzamid og etylenoksyd. [a]D = -76° (c = 0,3 i metanol).
Eksempel 19
850 mg 5-[3-[Bis-[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]propyl]-2-tiofenkarboksylsyreamid og 300 mg LiAlH^ble kokt til tilbakeløp i 60 ml THF i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble forsiktig tilsatt 2N natronlut og ekstrahert 3 ganger med eter. Eterløsningene ble vasket nøytrale med vann, tørket og inndampet. Kromatografi av resten på kiselgel med metanol ga 650 mg 5-[3-[Bis[(R)-3-hydroksyfenetyl]amin]propyl]-2-aminometyl-tiofen.
Eksempel 20
Ifølge eksempel 14 ble, som fargeløs olje, fremstilt p-[3-[(2-hydroksyetyl-[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]propyl]benz-olsulfonamid av p-[3-[[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]propyl]-benzolsulfonamid og etylenoksyd. [a]^ = -39° (c = 0,3 i
metanol) ; ^24= 14720 .
p- [3- [ [ (R)-3-hydroksyfenetyl]amino]propyl]benzolsulfon-amid som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles som følger: En blanding av 20 g 4-(3-aminopropyl)benzolsulfonamid,J
16,8 g (R)-styrenoksyd og 500 ml acetonitril ble oppvarmet' 40 timer under tilbakeløp. Løsningsmiddelet ble så av-dampet i vakuum og resten ble kromatografert på 1 kg kiselgel. Med kloroform/n-propanol/25 % NH^(1600:100:4) kunne 8,3 g rent p-[3-[[ (R)-3-hydroksyfenetyl]amino]propyl]-benzolsulfonamid med smeltepunkt 165-166°C (av acetonitril) bli isolert, [a]D = -13,4° (c = 1,0 i metanol),
*224- 14710 .
Eksempel 21
Ifølge eksempel 3 ble, som fargeløs olje, fremstilt p-[3-[Bis-[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]propyl]benzonitril av . 4- ( 3-aminopropyl) benzonitril og R-styrenoksyd. [ol] D 20= -57° (c = 0,4 i metanol); l232= 17570.
Eksempel 2 2
Ifølge eksempel 3 ble fremstilt p-[ (R)-2-Bis-[ (RS.)-B-hydroksy-m-(trifluormetyl)fenetyl]propyl]-3_metyl-kanel-syremetylester av p-[(R)-2-aminopropy1]-3-mety1-kanelsyre-metylester og 3-trifluormetyl-styrenoksyd. = -5 3°
(c = 0,2 i metanol); £2?6= 18500 .
Eksempel 2 3
Ifølge eksempel 3 ble fremstilt p-[(S)-2,2-Bis-[[(R)-B-hydroksyfenety1]amino]propyl]benzosyre av p-[(S)-2-aminopropyl]benzosyre og R-styrenoksyd. [a]p^ ="3° (c = 0,5 i metanol);<£>233~11700.
Eksempel 2 4
Ifølge eksempel 3 ble fremstilt p-[(S)-2,2-Bis-[[(R)-3~hydroksyfenetyl]amino]propyl]benzamid av p-[(S)-2-aminopropyl]benzamid og styrenoksyd. [dj2 -, 0 ="1° (c - 0/8 i metanol);<f>22g = 11700.
i
Eksempel 2 5
Analogt med eksempel 4 ble fremstilt 5-[(RS)-3-[Bis-[(R)-B-hydroksyfenetyl]amino]butyl-2-tiofenkarboksylsyreamid av (R,S)-5-(3-aminobutyl)-2-tiofenkarboksylsyreamid og (R)-feny lety lenoksyd. [a]D= -90° (0,1 % i dioksan-, UV:C277= 11100, £255= 8700 .
(R,S)-5-(3-aminobutyl)-2-tiofenkarboksylsyreamid som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles som følger: 4- (5-acetyl-2-tienyl)-2-butanon (tetrahedron 35, 1979, 329) ble omsatt med etylenglykol, o-maursyretrietylester og p-.toluolsulfonsure i metylenklorid selektivt til metyl 5-[2-(2-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)etyl]-2-tienylketon. Oksydasjon med natriumhypobromit og deretter hydrolyse ga 5-(3-okso-butyl)-2-tiofenkarboksylsyre. Med NaBH^ ble derav fremstilt 5- (3-hydroksybuty1)-2-tiofenkarboksylsyre, hvilket ble over-ført i dimetylacetamid med metyljodid og natriumbikarbonat i metylesteren. Behandling med p-toluolsulfoklorid i pyridin og reaksjon med natriumazid i DMSP ga 5-(3-azidobutyl)-2-tiofenkarboksylsyremetylester, fra hvilken den tilsvarende syre ble fremstilt ved forsåpning. Med tionylklorid ble dens syreklorid fremstilt, fra hvilken 5-(3-azidobutyl-2-tiofen-karboksy lsyreamid med konz. ammoniakk i eter ble fremstilt. Reduksjon av azidogruppen med trifenylfosfin og deretter hydrolyse ga (R,S)-5-(3-aminobutyl)-2-tiofenkarboksylsyreamid, smp. 65-75°, *256= 7780, £275<=>9900.
Eksempel 26
Likesom i eksempel 25 fremstilte man p-[2-[Bis-[(R)-p-hydroksyfenetyl]amino]etyl]benzamid av p-(2-aminoetyl)-benzamid og (R)-fenyletylenoksyd. [a]D= -59° (0,1 % i
dioksan). UV: £~ ,. = 13500.
2 34
p-(2-aminoetyl)benzamid som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles som følger: p-(2-brometyl)-acetofenon (J.A.C.S. 62, 1940, 1435) ble omsatt med natriumazid. i DMSP til p-(2-azidoetyl) azetofenon. Oksydasjon med natriumhypobromid ga p-(2-azidoetyl)benzosyre (smp. 130-131°, av aceton-heksan), som overgikk med tionylklorid i det tilsvarende syreklorid og deretter med ammoniakk i p-(2-azidoetyl)-benzamid. Behandling med trifenylfosfin og hydrolyse ga p-(2-aminoetyl)benzamid, smp. 132-133° (av etanol).
Eksempel 2 7
Analogt med eksempel 4 ble fremstilt 5-[2-[Bis[(R)-3-hydroksyfenetyl] amino] etyl] -2-tiofenkarboksylsyreamid av (R)-fenyletylenoksyd og 5-(2-aminoetyl)-2-tiofenkarboksylsyreamid, [a]2<0>-61° (0,1 % idioksan), = 10560.
5-(2-aminoetyl)-2-tiofenkarboksylsyre som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles som følger: 2- (2-tienyl)etyl-p-toluolsulfonat (J.A.C.S. 95, 1973, 1247), acetylklorid og aluminiumklorid ble omsatt i metylenklorid til 2-[(5-acetyl-2-tienyl)etyl]-p-toluolsulfonat (smp. 111-112°C, av etanol). Dette ble overført med natriumazid i DMSO i 5-(2-azidoetyl)-2-tienylmetylketonet. Oksydasjon med natriumhypobromit leverte 5-(2-azidoetyl)-2-tiofenkarboksy1-syre med smeltepunkt 5 3-55°C, som med tionylklorid ga det tilsvarende syreklorid, hvilket ble omsatt med ammoniakk til 5-(2-azidoetyl)-2-tiofenkarboksylsyreamid (smp. 104 - 105°C, av etanol). Reaksjon med trifenylfosfin og hydrolyse (J. Org. Chem. 40, 1975, 1659) ga 5-(2-aminoetyl)-2-tiofenkarboksylsyreamid, smp. 134-136°C, av acetonitril.
Eksempel 28
Analogt med eksempel 4 ble fremstilt 5-[(RS)-2-[Bis[(R)-3- hydroksyfenetyl]amino]propyl]-2-tiofenkarboksylsyreamid av (R)-fenyletylenoksyd og 5-[(RS)-2-aminopropy1]-2-tiofen-karboksy lsyreamid, [c]D = -58° (c = 0,1 % i dioksan),
<t>2?g = 8450. J
5-[(RS)-2-aminopropyl]-2-tiofenkarboksylsyreamid som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles som følger: a-metyl-2-tiofenetanol (J.A.C.S. 64, 1942, 477), acetylklorid og aluminiumklorid ble omsatt i metylenklorid til (RS)-2-(5-acety1-2-tieny1)-1-metylety1acetat. Med natronlut i metanol ble dette forsåpet til 5-[(RS)-2-hydroksy-propy1]-2-tienylmetylketon og deretter omsatt med p-toluolsulfoklorid til (RS)-2-(5-acetyl-2-tieny1)-1-metyletyl-p-toluolsulfonat, smp. 101-103°C. Med natriumazid i DMSO ble derav fremstilt 5-[(RS)-2-azidopropyl]-2-tienylmety1-keton, hvilket ble oksydert med brom i natronlut til 5-[(RS)-2-azidopropyl]-2-tiofenkarboksylsyre. Med S0C12ble det :tilsvarende syreklorid fremstilt; og av dette med ammoniakk 5-[(RS)-2-azidopropyl]-2-tiofenkarboksylsyreamid, smp. 79-80°C, av eter. Behandling med trifenylfosfin og hydrolyse ga 5-[(RS)-2-aminopropyl]-2-tiofenkarboksylsyre, smp. 91-92°C av acetonitril.
Eksempel 29
Av (RS-5-(3-aminobutyl)-2-tiofenkarboksylsyreamid og m-(trifluormetyl)fenyletylenoksyd ble, analogt med eksempel 4, fremstilt 5-[(RS)-3-[Bis[(RS)-3~hydroksy-m-(trifluormetyl) -fenetyl]amino]butyl]-2-tiofenkarboksylsyreamid,
<£>272= 11840-
Eksempel 30
5 g (E)-5-[ (RS)-2-aminopropyl]-B-mety1-2-tiofenakrylsyre-etylester og 3,7 g m-(trifluormetyl)fenyletylenoksyd ble rørt i 22 timer ved 90°C i 50 ml DMSO. Det ble ennå en gang tilsatt 1,23 g (trifluormetyl)fenyletylenoksyd, og det ble videre oppvarmet i 19 timer til 90°C. Opparbeid-elsen fulgte analogt med eksempel 4. Kromatografi på kiselgel ga (E)-5-[(RS)-2-[bis-[(RS)-B-hydroksy-m-(trifluormetyl)fenetyl]amino]propyl]-B-mety1-2-tiofenakry1-syreetylester, ^23= 1731°'(E)-5-[(RS)-2-aminopropyl]-B-mety1-2-tiofenakrylsyreetyl- I ester som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles
som følger:
5-[(RS)-2-hydroksypropyl]2-tienylmetylketon og trietyl-fos fonoacetat ble omsatt i alkohol i nærvær av natrium-etylat til (E)-5-[(RS)-2-hydroksypropyl]-B~metyl-2-tiofen-akry lsyreety lester . Med p-toluolsulfoklorid ble derav fremstilt (E)-B-mety1-5-[(RS)-2-[(p-toluolsulfonyl)oksy]propyl]-2-tiofenakrylsyreetylester (smp. 121°C, av metylenklorid-alkohol). Reaksjon med natriumazid i DMSO ga (E)-5-[(RS)-2-azidopropy1]-B-mety1-2-tiofenakrylsyreetylester. Reduksjon med trifenylfosfin og hydrolyse førte til (E)-5-.[(RS)-2-aminopropyl]B-metyl-2-tiofenakrylsyreetylester,
£ = 17970
320 = ->-/5"u-
Eksempel 31
Analogt med eksempel 30 ble fremstilt
(E)-5-[(R)-3-[Bis[(R)-B-hydroksyfenety1]amino]butyl]-B-mety 1-2-tiofenakrylsyreety lester, [a]^ = -126° (c =
0,1 % i dioksan), £324= 19030, og
(E)-5-[(S)-3-[Bis[(R)-B-hydroksyfenetyl]amino]butyl]-B-mety 1-2-tiof enakrylsyreety lester, [ a]^ = -40° (c =
0,1 % i dioksan),&323= 18050
av (E)-5-[(RS)-3-aminobutyl]-B-metyl-2-tiofenakrylsyre-ety lester og (R)-fenyletylenoksyd.
(E)-5-[(RS)-3-aminobutyl]-B-mety1-2-tiofenakrylsyreetyl-ester som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles
som følger:
(RS)-4-(2-tienyl)-2-butanol (Coll. Czech. Chem. Comm. 41, 1976, 479), acetylklorid og aluminiumklorid ble omsatt i metylenklorid til (RS)-3-(5-acetyl-2-tienyl)-1-metylpro-pylacetat. Med NaOH i metanol ble dette forsåpet til (RS)- 5-(3-hydroksybutyl)-2-tienyImetylketon. Dette reagerte i alkohol i nærvær av natriumalkoholat med trietylfosfono-acetat til (E)-5-[(RS)-3-hydroksybutyl]-3-mety1-2-tiofen-akrylsyreetylester. Omsetning med p-toluolsulfoklorid og deretter behandling med natriumazid ga (E)-5-[(RS)-3-azidobutyl]-3-mety1-2-tiofenakrylsyreetylester. Derav ble fremstilt ved reduksjon med trifenylfosfin og deretter hydrolyse (E)-5-[(RS)-3-aminobutyl]-3-mety1-2-tiofenakry1-syreetylester, E^q = 17465.
Eksempel 32
Analogt med eksempel 4 ble fremstilt p-[2-[Bis[(RS)-3-.hydroksy-m-(trifluormetyl)fenetyl]amino]etyl]benzamid av m-(trifluormetyl)fenyletylenoksyd og p-(2-aminoetyl)-benzamid, ^32<=>14200.
Eksempel 33
Analogt med eksempel 4 ble syntetisert 5-[(RS)-2-[Bis-[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]propyl]-2-tienyImetylketon av (R)-fenyletylenoksyd og 2-acety1-5-[(RS)-2-aminopropyl]-tiofen, [a]D 2 0 = -46° (c = 0,1 % i metanol), ^ 298 = 10400 '<£>263<=><7250->
2-acetyl-5-[(RS)-2-aminopropyl]tiofen som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles ved at man omsetter 5-[(RS)-2-azidopropy1]-2-tienylmetylketon med trifenylfosfin og deretter hydrolyserer med vandig ammoniakk.
Eksempel 34
Analogt med eksempel 30 ble fremstilt
(E)-5-[(R)-2-[Bis[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]propyl]-3-mety 1-2-tiofenakry lsyreety lester, [cUq<0>-76° (c = 0,1 %
i metanol) , £324= 18690 , og
' (E) -5- [ (S) -2- [Bis [ (R) -3-hydroksy f enety 1 ] amino ] propyl] -fj-
metyl-2-tiofenakrylsyreetylester, [a]D 2 0 = -18 (c = 0,1 % i metanol), ^25~ 18250
av (E)-5-[(RS)-2-aminopropyl]-B-mety1-2-tiofenakrylsyre-ety lester og (R)-fenyletylenoksyd.
Eksempel 35
Analogt med eksempel 30 ble fremstilt 5-[(R)-3-[Bis[(R)-B-hydroksyfenetyl]amino]butyl]-2-tiofenkarboksylsyremetyl-ester, [a] = -103° (c = 0,1 % i MeOH) ,<E>27g = 13180,
<£>255= 9540'°9
5-[(S)-3-[Bis[(R)-B-hydroksyfenetyl]amino]butyl]-2-tiofen-karboksylsyremety lester, [a]<2>^ = -18° (c = 0,1 % i MeOH),
^279= 12150 , ^55= 8914
av 5-[(RS)-3-aminobutyl]-2-tiofenkarboksylsyremetylester og (R)-fenyletylenoksyd.
5-[(RS)-3-aminobutyl]-2-tiofenkarboksylsyremetylester som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles ved at man omsetter 5-(3-azidobuty1)-2-tiofenkarboksylsyremetylester med trifenylfosfin i pyridin og hydrolyserer med konz. ammoniakk til 5-[(RS)-3-aminobutyl]-2-tiofenkarboksylsyre-mety lester,<t>2?8= 11280, £254= 8760 .
Eksempel 36
Ifølge eksempel 2 ble, som amorf substans, fremstilt p-[Bis[(R)-hydroksyfenetyl]amino]propyl]-benzosyremety1-ester av p-(3-aminopropyl)-benzosyremetylester og (R)-styrenoksyd. tQ]D 2 0 = -60 o (c = 1,0 % i metanol), ^23g = 13770.
Eksempel 37
Ifølge eksempel 2 ble, i amorf form, fremstilt p-[(R)-2-[Bis[(R)-B-hydroksyfenetyl]amino]propyl]-benzamid av pj
[(R)-2-aminopropyl]benzamid og (R)-styrenoksyd. [a]D 20 = -102° (c = 0,71 % i.metanol),<E>232<=>13780.
Eksempel 38
Ifølge eksempel 2 ble, som amorf substans, fremstilt p-[(R)-3-[Bis[(RS)-B-hydroksy-m-(trifluormetyl)fenetyl]-amino]butyl]benzamid av R-l-metyl-3-(4-aminokarbonylfenyl)-propylamin og 3-trifluormetylstyrenoksyd. [a]D° = -20°
(c = 1,0 % i metanol), ^3514990.
Eksempel 39
Ifølge eksempel 2 ble fremstilt p-[2-[bis[(R)-hydroksyfenetyl] amino] propyl ] -benzosyremety lester (amorf) av p-[(R)-2-aminopropyl-benzosyremetylester og styrenoksyd. [ct]D 20= -91° (c = 0,6 % i metanol), * 231 = 15720.
Eksempel 40
En blanding av 13,6 g 4-amino-3,5-diklorfenacylbromid og 4,6 g (R)-l-metyl-3-(4-aminokarbonylfeny1)propylamin i 100 ml kloroform ble varmet 3 timer til 50°C. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, resten løst i 200 ml metanol og 70 ml vann og under isavkjøling og omrøring ble en løs-ning av 3,0 g NaBH^dryppet slik i 20 ml vann, at tempera-turen ikke oversteg 20°C. Etter endt tilsetning ble det ennå rørt 2 timer ved 5-10°C, så helt på isvann og ekstrahert med metylenklorid. Det materiale som ble isolert av metylenklorid-ekstrakt, ble kromatografert på kiselgel.
Med kloroform/n-propanol/25 % NH3(1000:10:1) ble rent p-[(R)-3-[Bis[(RS)-4-amino-3,5-diklor-B-hydroksyfenetyl]-amino] butyl] benzamid fremstilt i amorf form. [a] 20 = -46°
(c = 1,0 % i metanol),<l>242= 31080 , £3Q2<=>7250 .
Eksempel 41
Ifølge eksempel 2 ble fremstilt a,a'-[[(3,4-dimetoksyfeny1' - •imino] dimetylen] bis[(R)benzylalkohol] (amorf) av R-styren-
oksyd og 2-(3,4-dimetoksyfeny1)etylamin, [a]<20>= -52°
(c = 1,0 i metanol), f23Q= 11020 , £28Q = 3090.
Eksempel 42
Ifølge eksempel 2 ble fremstilt a,a 1 -[[(3,4-dimetoksyfenyl)-imino]dimetylen]bis[(RS)-p-(benzyloksy)benzylalkohol]
(amorf) av 4-benzyloksystyrenoksyd og 2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etylami<n,>E 226 = 37930, €2?4= 6970, e28Q= 6610.
Eksempel 4 3 L^ J_
Det blir fremstilt tabletter på vanlig måte med følgende
.- sammensetning:
Virkestoff med formel I, f.eks.
Eksempel 44
216 mg p-[ ( R)- 3-[ Bis[( R)- 3- hydroksyfenetyl] amino] butyl]-benzamid ble løst i 2 ml metanol, og tilsatt 53 mg fumar-syre. Løsningen ble så tilsatt 10 ml eter. Det utskilte seg 210 mg krystalliner p-[( R)- 3-[ Bis[( R)- 3- hydroksyfenetyl] amino] butyl] benzamid- fumarat, som smeltet etter om-krystallisering av acetonitril ved 92- 95°C; [ Q^ D " 81°
( c = 1, 0 i metanol) . £2 3^ = 17400.
Eksempel 45
Analogt med eksempel 4 4 ble fremstilt p-[(R)-3-[Bis-[(R)- 3 - hy droksyfenetyl]amino]butyl]benzamid-maleat, smp. 127- J 128°C ( i metanol- eter), [ a]p ° = - 78° ( c = 0, 8 i metanol) ^232= 1690°-

Claims (10)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel
hvor n er et heltall fra 1 til 5; 1 12 3 X er fenyl eller med R , R og R mono-, di- eller trisubstituert fenyl; 2 12 X er hydrogen, lavere alkyl, fenyl eller med R , R 3 og R mono-, di- eller trisubstituert fenyl, Y er hydrogen, lavere alkyl, hydroksymetyl, karboksy eller lavere alkoksykarbony1; Z er en rest med formel
12 3 R , R og R er hydrogen, halogen, hydroksy, benzyl oksy, lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksymetyl, amino, acylamino, lavere alkoksybenzylamino, nitro, karbamoyl, tri fluormetyl eller lavere alkylsulfon-ylmety1; 4 5 51 R , R og R .< er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkok sy, lavere alkanoyl, karboksy, cyano, hydroksy, hydroksy-lavere-alky1, acyloksy eller en rest -C(R6)=C(R7)COOR8, -SO„R9, -C(0)R9 eller -CH R10, 4 5 idet R ikke er hydrogen hvis R er hydroksy, lavere alkyl eller -alkoksy; 6 7 8 R , R og R- er hydrogen eller lavere alkyl; R 9amino, mono-lavere-alkylamino eller en gruppe R; R er di-lavere-alkylamino, piperidino, morfolino,] tiamorforlino, piperazino eller eterresten av en I lavere alifatisk, cykloalifatisk eller aralifatisk alkohol eller en fenol; og 10 12 3 R er en gruppe R og, hvis R , R og R er hydrogen, halogen, hydroksy, benzyloksy, lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksymetyl, amino, lavere alkoksybenzy1-amino eller trifluormetyl, og Y samtidig er hydrogen- lavere alkyl eller hydroksymetyl, kanR<10> også være en gruppe amino eller mono-lavere-alkylamino, og av fysiologisk fordragelige salter derav, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse méd formel
eller et B-ketohalogenid med formelen med et amin med formelen eller
hvor Hal er brom, klor eller jod; en av gruppene X 3 og 4 1 2 X en gruppe X og den andre en gruppe X ; Z en rest
11 12 121 R , R og R hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkanoyl, karboksy, cyano, hydroksy, hydroksy-6 7 8 lavere-alkyl, acyloksy eller en rest -C(R )=C(R )COOR | , ' SO12-R , -C(0)R eller -CH„R, idet R ikke er hydrogen hvis. 1 R er hydroksy, lavere alkyl eller alkoksy;
12 6 7 8 9 og n, X , X , Y, R, R , R , R og R har den forut angitte betydning, idet X 3 er en gruppe X 1 hvis man omsetter en forbindelse med formel II eller III med en sådan med formel IV; at man i en erholdt forbindelse reduserer en tilstedeværende X^"-C(0)- henholdsvis X 2 -C(0)-gruppe til en x 1-CHOH- henholdsvis X 2-CHOH-gruppe og at man om ønsket omvandler funksjonelt en erholdt reaktiv substituent i en av gruppene X 1 , X 2, Y eller Z^" i reaksjonsproduktet.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert .ved at man omsetter en forbindelse med formel II med en 1 2 3 med formel IV eller V, hvori R er hydrogen, R og R hydrogen, halogen, hydroksy, benzyloksy, lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksymetyl, amino, acylamino, lavere alkylbenzylamino, nitro, tri fluormetyl eller lavere alkyl-sulfonylmety1; R <4> er hydrogen, lavere alkyl, karboksy, cyano, hydroksy, hydroksy-lavere-alky1, acyloksy eller en rest -C(R <6> )=C(R <7> )COOR <8> , -SO R9, -C(0)R9 eller -CH„R <10> ; 5 51 i R og R karboksy, cyano, hydroksy-lavere-alkyl, acyloksy eller en rest -C(R <6> )=C(R <7> )COOR <8> , -SO^ R <9> , -C(0)R <9> 10 eller -CH2R .
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 ved fremstilling av forbindelser med formel I hvori n er 1 eller 2, spesielt 2, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2 eller 3 ved fremstilling av forbindelser med formel I hvor X" <*> " er fenyl eller m-trifluormetyl-fenyl, spesielt fenyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I hvor X er fenyl, m-trifluormetyl-fenyl, lavere J alkyl eller hydrogen, spesielt fenyl.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1-5 ved fremstilling av forbindelser med formel I hvori Y er hydrogen eller lavere alkyl, spesielt metyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 3-6 ved fremstilling 4 5 51 - av forbindelser med formel I hvor R er hydrogen; R og R lavere alkanoyl, karbamoyl, sulfamoyl, lavere alkoksykarbo-nyl eller lavere alkylkarbamoyl, spesielt lavere alkanoyl eller karbamoyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 3-7 ved fremstilling av forbindelser med formel I hvori n er 1 eller 2, spesielt 2; X"'" fenyl eller m-trif luormety lf eny 1, spesielt fenyl; X 2fenyl, m-trifluormetylfenyl, lavere alkyl eller hydrogen, spesielt fenyl; Y hydrogen eller lavere alkyl, spesielt 4 metyl; R hydrogen, R og R lavere alkanoyl, karbamoyl, sulfamoyl, lavere alkoksykarbony1 eller lavere alkylkarbamoyl, spesielt lavere alkanoyl eller karbamoyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1-8 ved fremstilling av p-[(R)-3-[Bis-[(R)-B-hydroksyfenetyl]amino]butyl]benzamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
10. Fremgangsmåte ved fremstilling av farmasøytiske preparater, spesielt for behandling av fedme, diabetes mellitus og av tilstander som er forbundet med øket proteinnedbryt-ning, karakterisert ved at man bringer en forbindelse ifølge ett av kravene 1-9 i en galenisk administreringsform.
NO832867A 1982-08-10 1983-08-09 Nye fenetanolaminer NO832867L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH478782 1982-08-10
CH289783 1983-05-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO832867L true NO832867L (no) 1984-02-13

Family

ID=25691672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO832867A NO832867L (no) 1982-08-10 1983-08-09 Nye fenetanolaminer

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4585796A (no)
EP (1) EP0101069B1 (no)
AU (1) AU570640B2 (no)
CA (1) CA1258454A (no)
CS (1) CS240972B2 (no)
DE (1) DE3363177D1 (no)
DK (1) DK350083A (no)
ES (1) ES524823A0 (no)
FI (1) FI80030C (no)
HU (1) HU191867B (no)
IE (1) IE55896B1 (no)
IL (1) IL69438A (no)
MC (1) MC1536A1 (no)
NO (1) NO832867L (no)
NZ (1) NZ205132A (no)
PH (1) PH18647A (no)
PT (1) PT77173B (no)
ZW (1) ZW15483A1 (no)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1219865A (en) * 1982-05-14 1987-03-31 Leo Alig Aziridine phenethanolamine derivatives
CA1258454A (en) * 1982-08-10 1989-08-15 Leo Alig Phenethanolamines
CA1262729A (en) * 1983-10-19 1989-11-07 Leo Alig Phenoxypropanolamines
US5166218A (en) * 1983-10-19 1992-11-24 Hoffmann-La Roche Inc. Phenoxypropanolamines and pharmaceutical compositions thereof
GB8415377D0 (en) * 1984-06-15 1984-07-18 Beecham Group Plc Compounds
GB8418472D0 (en) * 1984-07-19 1984-08-22 Beecham Group Plc Compounds
PT82120B (en) * 1985-03-01 1988-06-16 Beecham Group Plc Process for preparing veterinary formulations containing ethanolamine derivatives
AU592557B2 (en) * 1985-04-16 1990-01-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenethanolamine derivatives
CA1287061C (en) * 1986-06-27 1991-07-30 Roche Holding Ltd. Pyridine ethanolamine derivatives
DE3718638A1 (de) * 1987-06-04 1988-12-22 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylethanolamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
FI892341A (fi) * 1988-06-10 1989-12-11 Hoffmann La Roche Propanolaminderivat.
US5858684A (en) * 1991-08-23 1999-01-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Method of screening calcium receptor-active molecules
US6011068A (en) * 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6001884A (en) * 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5688938A (en) * 1991-08-23 1997-11-18 The Brigham & Women's Hospital, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5763569A (en) * 1991-08-23 1998-06-09 The Brigham And Women's Hospital, Inc Calcium receptor-active molecules
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6031003A (en) * 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
ATE312347T1 (de) * 1991-08-23 2005-12-15 Nps Pharma Inc Screening-verfahren für kalzium-rezeptor aktive verbindungen
US5321036A (en) * 1993-02-10 1994-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Thiazole and oxazole-based β3 adrenergic receptor agonists
US5962314A (en) * 1993-02-23 1999-10-05 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5563171A (en) * 1993-11-05 1996-10-08 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3-adrenergic agonists
US5578638A (en) * 1993-11-05 1996-11-26 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists
UA55374C2 (uk) 1994-10-21 2003-04-15 Нпс Фармасьютікалз, Інк Сполуки, що мають активність по відношенню до рецепторів кальцію
ES2280460T3 (es) 1996-05-01 2007-09-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compuestos activos frente a receptores de iones inorganicos.
AU2004274309B2 (en) 2003-09-22 2010-04-08 Msd K.K. Novel piperidine derivative
WO2007022123A2 (en) 2005-08-11 2007-02-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
BRPI0614649A2 (pt) 2005-08-11 2011-04-12 Amylin Pharmaceuticals Inc polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis
AU2006304836A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent
AU2007300627B2 (en) 2006-09-22 2012-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
JPWO2009154132A1 (ja) 2008-06-19 2011-12-01 Ｍｓｄ株式会社 スピロジアミン−ジアリールケトオキシム誘導体
JP5635991B2 (ja) 2008-10-30 2014-12-03 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． イソニコチンアミドオレキシン受容体アンタゴニスト
US20110245209A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
US20110243940A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
MX2015001500A (es) 2012-08-02 2015-04-08 Merck Sharp & Dohme Compuestos antidiabeticos triciclicos.
KR20220004676A (ko) 2019-04-29 2022-01-11 에코랍 유에스에이 인코퍼레이티드 산소화 아미노페놀 화합물 및 단량체 중합 방지 방법
EP4232489A1 (en) 2020-10-21 2023-08-30 Ecolab USA Inc. (hydroxyalkyl)aminophenol polymers and methods of use

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD45721A (no) *
GB1109924A (en) * 1965-11-29 1968-04-18 Roche Products Ltd Novel substituted diphenylalkyl amines and a process for the manufacture thereof
US3732300A (en) * 1966-09-23 1973-05-08 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
US4101579A (en) * 1969-02-06 1978-07-18 Allen & Hanburys Limited Phenethanolamine ethers
DE1922003C3 (de) * 1969-04-30 1979-10-11 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim N-(3-Aryloxy-2-hydroxypropyl)-aminocarbonsäuren, deren Ester, Amide und Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Herzinsuffizienz
DE2023829C3 (de) * 1970-05-15 1979-06-21 Pfizer Corp., Colon (Panama) Kernsubstituierte 3-Phenoxy-lphenoxyalkyl-amino-propan-2-oIe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel
US3867455A (en) * 1970-06-02 1975-02-18 Allen & Hanburys Ltd Preparation of phenylaminoethanols
US4137328A (en) * 1970-07-18 1979-01-30 Pfizer Inc. Phenyl-alkanolamine, alkylamine and α-aminoalkyl ketone derivatives as heart stimulants
GB1394001A (en) * 1972-12-22 1975-05-14 Pfizer Ltd 2-morpholino or homomorpholino 1-3-trifluoromethylphenyl propanes
IL57670A (en) * 1978-07-03 1982-11-30 Lilly Co Eli Phenethanolamines,their preparation and pharmaceutical formulations comprising them
CA1145766A (en) * 1978-07-03 1983-05-03 Jack Mills Optically active phenethanolamines and method for increasing cardiac contractility
IL57672A (en) * 1978-07-03 1983-03-31 Lilly Co Eli Phenethanolamines,their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
DE3061205D1 (en) * 1979-06-16 1983-01-05 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions
DE3061334D1 (en) * 1979-06-16 1983-01-20 Beecham Group Plc Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
DE3062216D1 (en) * 1979-09-06 1983-04-07 Beecham Group Plc Cinnamic acid derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
ATE2265T1 (de) * 1979-10-25 1983-02-15 Beecham Group Plc Sekundaere amine, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen.
DE3070865D1 (en) * 1979-11-15 1985-08-14 Beecham Group Plc Secondary ethanol amines, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
EP0040000B1 (en) * 1980-05-08 1983-10-12 Beecham Group Plc Arylethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
DE3162756D1 (en) * 1980-05-22 1984-04-26 Beecham Group Plc Arylethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
GB2084577B (en) * 1980-09-26 1984-05-02 Beecham Group Ltd Secondary amines
DE3264364D1 (en) * 1981-03-06 1985-08-01 Beecham Group Plc Arylethanol amine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
DE3260490D1 (en) * 1981-03-31 1984-09-06 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
EP0063004A1 (en) * 1981-04-09 1982-10-20 Beecham Group Plc Secondary amines, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
EP0068669A1 (en) * 1981-06-20 1983-01-05 Beecham Group Plc Secondary phenylethanol amines, processes for their preparation and their pharmaceutical application
EP0070133B1 (en) * 1981-07-11 1986-05-14 Beecham Group Plc Secondary phenylethanol amines, processes for their preparation and their pharmaceutical application
DE3267406D1 (en) * 1981-07-11 1985-12-19 Beecham Group Plc Secondary phenyl ethanol amines and their pharmaceutical use
CA1219865A (en) * 1982-05-14 1987-03-31 Leo Alig Aziridine phenethanolamine derivatives
CA1258454A (en) * 1982-08-10 1989-08-15 Leo Alig Phenethanolamines

Also Published As

Publication number Publication date
DE3363177D1 (de) 1986-05-28
CA1258454A (en) 1989-08-15
IE831872L (en) 1984-02-10
CS586083A2 (en) 1985-06-13
PT77173A (en) 1983-09-01
ES8505333A1 (es) 1985-06-01
DK350083D0 (da) 1983-07-29
PT77173B (en) 1986-03-20
AU570640B2 (en) 1988-03-24
DK350083A (da) 1984-02-11
NZ205132A (en) 1987-03-06
FI832844A0 (fi) 1983-08-08
IE55896B1 (en) 1991-02-14
ZW15483A1 (en) 1985-01-30
MC1536A1 (fr) 1984-05-25
IL69438A (en) 1986-08-31
FI80030C (fi) 1990-04-10
EP0101069A1 (de) 1984-02-22
FI80030B (fi) 1989-12-29
ES524823A0 (es) 1985-06-01
CS240972B2 (en) 1986-03-13
PH18647A (en) 1985-08-23
FI832844A (fi) 1984-02-11
IL69438A0 (en) 1983-11-30
US4585796A (en) 1986-04-29
EP0101069B1 (de) 1986-04-23
HU191867B (en) 1987-04-28
AU1758883A (en) 1984-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO832867L (no) Nye fenetanolaminer
US5064863A (en) Phenoxypropanolamines and pharmaceutical use
US4988714A (en) Pyridine-ethanolamine derivatives
DK168761B1 (da) Phenylethere og farmaceutisk acceptable salte deraf, fremgangsmåder til fremstilling heraf samt far maceutiske midler indeholdelde disse
US4743604A (en) Oxazolidines and compositions containing the same
EP0040915B1 (en) Arylethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
US4652679A (en) Aziridine and phenethanolamine derivatives having antiobesity and anti-hyperglycaemic acitivity
EP0051917B1 (en) Benzofuran ethanolamine derivatives, processes for their preparation, and their use in medicine
NZ195551A (en) 2-(2-benzofuranyl)-n-(2-(4-carbomethoxyphenyl)-alkyl-2-hydroxyethanamines;intermediates;pharmaceutical compositions
EP0061907B1 (en) Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
US5166218A (en) Phenoxypropanolamines and pharmaceutical compositions thereof
US4182776A (en) Method of treating lipidemia with aryloxyalkylaminobenzoic acids and esters
JPS60105647A (ja) フエノキシプロパノールアミン類
JPS58206558A (ja) 新規なアジリジン及びフエネタノ−ルアミン誘導体