CS240972B2

CS240972B2 - Production method of new phenethanolamines

Info

Publication number: CS240972B2
Application number: CS835860A
Authority: CS
Inventors: Leo Alig; Marcel Mueller
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1982-08-10
Filing date: 1983-08-09
Publication date: 1986-03-13
Also published as: DE3363177D1; FI80030B; PH18647A; IL69438A0; DK350083A; IE55896B1; PT77173A; IE831872L; NZ205132A; ES524823A0; PT77173B; US4585796A; FI80030C; NO832867L; ZW15483A1; AU1758883A; DK350083D0; HU191867B; FI832844A7; CA1258454A

Description

Způsob výroby obecného vzorce I nových fenethanolaminů

OH
i 1 X - CH -	- CH₂
9	\ N - CH - /СН-/ - Z 1 ^{2 n}	/II/
X - CH -	^CH2 ^Y
OH

v němž obecné symboly mají dále uvedený význam a jejich fyziologicky použitelných solí, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II

/II/, působí v inertním organickém rozpouštědle při teplotách až do teploty varu reakční směsi aminem obecného vzorce III

Z - /СН_О/ - CH - NH - T /III/, ⁿ I kde obecné symboly mají dále uvedený význam a popřípadě se sloučenina vzorce I převede na sůl.

Sloučeniny obecného vzorce i jsou účinné hypoglykemičký a snižují gíykosurií.

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových fenethanolaminů,.které mají - cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat - . jako účinné složky léčiv.

Nové fenethanolaminy, které se vyrábějí postupem podle vynálezu, odpovídají obecnému vzorci I

OH
- CH ' -	• CH _ N - CH - /CH₂/_n - Z	/V,
- CH - i	• CH₂ y
OH

v němž n . znamená číslo 1 nebo 2,

X- znamená fenylovou skupinu substituovanou zbytkem R-, R* a R-,

X * znamená atom vodíků, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu

3 substituovanou zbytkem R , R* a R*,

Y znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

Z znamená zbytek vzorce

R¹, R? a‘ R³ znamenají atom vodíku, atom halogenu, benzyloxyskupinu, aminoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

R⁴ a R⁵ znamenají a^ano^ovou skupinu s 1 až ⁴ atomy u^hlíku neto zb^ytek vzorce -C/R⁶/-C/R⁷/COOR^8, -SO₂R^9, -C/O/-R⁹ nebo -CH^⁹,

7 8

Ri, R* a R^o znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

Q

R znamená aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1-až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a zahrnují rovněž fyziologicky použitelné soli sloučenin obecného vzorce I.

Dále používaný výraz nižší označuje zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku. Alkylové skupiny a alkoxyskupiny mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený. Jako příklady lze uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu a isobutylovou skupinu popřípadě methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, butoxyskupinu a isobutoxyskupinu. Halogenem je výhodně chlor nebo brom.

Sloučeniny obecného vzorce I tvoří -s kyselinami soli, jejichž výroba je rovněž předmětem předloženého vynálezu. Jako příklady takových solí lze uvést soli s fyziologicky snášitelnými minerálními kyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou; nebo s organickými kyselinami, jako s kyselinou methansulfonovou, s kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantarovou, kyselinou jablečnou, kyselinou fumarovou, kyselinou fenyloctovou nebo kyselinou salicylovou.

Karboxylové kyseliny vzorce I mohou být rovněž přítomny ve formě solí. .. Jako příklady takových solí'lze uvést soli s alkalickými kovy, soli s kovy alkalických zemin, amonné soli a alkylamoniové soli, jako jsou soli sodné, draselné, vápenaté, trimethylamoniové a ethanolamoniové soli.

Sloučeniny vzorce I obsahují · nejméně dva asymetrické atomy uhlíku a mohou se tudíž vyskytovat jako opticky aktivní enantiomery, jako diastereomery nebo jako racemáty.

X¹ znamen^á vý^ho^dn^{ě f}en^ylovou sku^pinu neto m-tri^fluormethyl^fen^ylovou skupinu^, zejitena fenylovou skupinu. X znamená výhodně fenylovou · skupinu, m-trifluormethylfenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo vodík, zejména fenylovou skupinu.

z 4 5

Y znamená výhodně methylovou skupinu, R a R znamenají výhodně alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, zejména alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo karbamoylovou skupinu.

Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky použitelné soli vyrábějí tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II x³ - ch/Í CH² /ИЛ působí v inertním organickém rozpouštědle při teplotách až do teploty varu reakční směsi aminem obecného vzorce III

Z - /CH2/ - CH - NH - T n 1

Y /III/, přičemž

T znamená atom· vodíku nebo skupinu vzorce ^CH2

CH · I

OH χ4 jedna ze sku^pin X² a X^{4 př}edstavuje s^kupⁱnu ^χ1 a·^dru^há z t^ěchto s^ku^pin znamen^á sku^pinu X²12 3 1 a η, X·, X , Y a Z mají shora uvedený význam, přičemž X znamená skupinu X , jestliže se sloučenina vzorce II uvádí v reakci s takovou sloučeninou vzorce III, v němž T znamená atom vodíku^, nače^ž se ^po^přípa^dě kar^bamo^ylová s^ku^pina R⁴ netio R³ re^du^kuje ^kom^plexním ^hy^dri^dem ^kovu na aminomethylovou skupinu a popřípadě se sloučenina vzorce I převede na sůl.

Reakce sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III se může provádět způsobem, který je sám o sobě znám pro reakci epoxidů s aminy za vzniku aminoalkoholů. Účelně se uvedou reakční složky do vzájemného styku ve vhodném rozpouštědle a roztok se zahřívá.

Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu inertní organická rozpouštědla, například dimethylsulfoxid, acetonitril nebo ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan, dále alkoholy, jako ethanol. Reakční teplota nepředstavuje kritickou podmínku a účelně se pracuje při teplotách mezⁱ 60 °C a te^plotou varu rea^kčn^í směsi.

V takto získaném reakčním produktu, tj. ve sloučenině vzorce I, v němž Z znamená shora definovanou skupinu, je možno funkčně obměnit reaktivní substituent, zejména skupinu

-C/R^6-C/R⁷/COOR^8, -C/O/R⁹ nebo -SO^⁹.

Esterifikace.karboxylové skupiny se může provádět o sobě známým způsobem, například pomocí alkylhalogenidů, jako methyljodidu, a báze. Zmýdelnění esterové skupiny se provádí účelně za alkalických podmínek, například působením vodně-alkoholického hydroxidu alkalického kovu, například vodně-methanolického hydroxidu draselného. .

Karbamoylovou skupinu lze redukovat, například komplexními hydridy kovů, jako lithiumaluminiumhydridem, na aminomethylovou skupinu. Analogickým způsobem lze redukovat mono/nižší/alkylovanou karbamoylovou skupinu na odpovídající N-mono/nižší/alkylovanou aminomethylovou skupinu.

Sloučeniny vzorce I a jejich soli se mohou používat jako účinné látky farmaceutických přípravků k léčení otylosti nebo/a cukrovky /Diabetes mellitus/, zejména k léčení obesních dospělých diabetiků.

Při pokusu na zvířatech byl při aplikaci sloučenin vzorce I pozorován zvýšený katabolismus, především tuků. Dále bylo pozorováno, že sloučeniny vzorce I stimulují tvorbu hnědé tukové . tkáně u krys a obesních hyperglykemických myší.

Jak známo, připisuje se defektům hnědé tukové tkáně významná úloha při vzniku otylosti., U obesně hyperglykemických myší mají sloučeniny vzorce I výrazný antidiabetický účinek čínn, že působí hypoglykemicky a snižují glykosurii.

Sloučeniny vzorce I mají jen nepatrný účinek na srdeční činnost a na krevní ober. Já-vka může v závislosti na intenzitě účinku jednotlivých sloučenin a podle individuálních požadavků pacienta činit 0,5 až 1 000 mg, výhodně 2 až 200 mg na 1 den pro dospělého pacienta, přičemž tato dávka se může aplikovat jako jednotlivá dávka nebo v několika dílčích dávkách rozdělených přes den.

Dále bylo možno prokázat při použití sloučenin vzorce I při pokusu na zvířatech zvýšení obsahu proteinu v těle a snížení obsahu tuku. Sloučeniny vzorce I vedou tudíž ke zvýšení množství svalové hmoty na úkor tuku.

Sloučeniny vzorce I se mohou tudíž používat v humánní medicíně k léčení stavů, které jsou spojeny se zvýšeným odbouráváním bílkovin, jako je tomu například při rekonvalescenci po operaci. Přitom jsou aplikované dávky stejné jako při léčení otylosti nebo/a Diabetes mellitus.

Sloučeniny vzorce I a jejich soli se mohou používat také při výživě jatečných zvířat, jako je hovězí dobytek, prasata, ovce a drůbež. Přitom mohou být aplikované dávky a aplikační formy stejnéjako pro vitaminy.“Sloučeniny vzorce I se mohou používat také jako přísady do krmiv v dávkách od 0,01 do 100 mg/kg vždy podle látky, druhu zvířete a stáří.

Farmaceutické přípravky obsahují účinnou látku společně se snášeným farmaceutickým, organickým nebo anorganickým nosným materiálem, jako je například voda, želatina, arabská guma, laktóza, škrob, hořečnatá sůl stearové kyseliny, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, vaselina apod.

Farmaceutické přípravky se podávají výhodně orálně, například ve formě tablet, kapslí, pilulek, prášků, granulátů, roztoků, sirupů, suspenzí, elixírů apod. Aplikace se však může uskutečňovat také parenterálně; například ve formě sterilních roztoků, suspenzí nebo emulzí.

’ Farmaceutické·přípravky se mohou sterilovat nebo/a obsahují další složky, jako konzervační látky, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, soli ke změně osmotického tlaku a pufry.

Účinnost nových sloučenin vzorce I je patrná z dále uvedených výsledků testů:

1/' 'Účinek na spotřebu kyslíku

Samci bílých krys o hmotnosti 160 až 180 g se po 24 hodinách hladovění umístí do metabolických klecí. Tyto klece se konstantně naplňují 6 litry vzduchu z místnosti/min., který ^byl ekvi^librov^án p^ři te^plot^{ě 11} °C.

Z odváděného vzduchu se po opětovné ekvilibraci během period vždy 14 minut odebírají vzorky a analyzují se na obsah kyslíku a kysličníku uhličitého. Po 4 hodinách /čas k přizpůsobení se daným podmínkám/ se zvířatům rozděleným po skupinách o 6 exemplářích perorálně aplikuje bud placebo /5% arabská guma/ nebo testovaná látka /suspendovaná v 5% arabské gumě/.

Potom se po dobu 12 hodin provádějí analýzy. V tabulce I je uveden procentuální podíl střední spotřeby kyslíku po medikaci po dobu prvých tří hodin a po dobu celkového trvání pokusu /12 hodin/ ze spotřeby kyslíku přizpůsobovací periody, přičemž byly vzaty v úvahu odpovídající korektury pro změny ze skupiny, které bylo aplikováno pouze placebo.

Tabulka I sloučenina připravená v příkladu číslo dávka ^M/kg spotřeba kyslíku % z hodnoty předběžné periody

1. až 3, hodina 1. až 12. hodina

1	100	156	115
2	300	143	116
3	30	127	106
4	100	175	127
6	30	140	109
7	.10	125	108
8	30	184	133
9	30	124	108
10	30	130	112
11	3	116	106
12	10	190	139
13	30	146	125
14	100	182	132
15	10	125	109
16	30	127	103
17	30	172	12 3
18	1	146	114
19	100	148	123
20	100	149	112
21	30	130	107
22	10	113	115
23	100	121	110
24	30	154	111
25	3	155	116
26	100	143	113

2/ Katabolický účinek na lipidy

Skupiny 4 samců bílých krys o hmotnosti 320 až 360 g se udržují bez podávání krmivá v metabolických klecích. Spotřeba kyslíku a produkce kysličníku uhličitého se měří po dobu hodin.

Po 4 hodinách se zvířatům perorálně aplikuje placebo /5% arabská guma/ nebo testovaná sloučenina /suspendovaná v arabské gumě/. V tabulce II je . uveden střední pokles respiračního kvocientu /poměr COj/Oj/ během 8 hodin po aplikaci testované sloučeniny ve srovnání s posledními 3 hodinami před aplikací testované sloučeniny. Při výpočtu byly vzaty v úvahu změny vyskytující se u skupin, kterým bylo podáno pouze placebo.

Tabulka II sloučenina připravená v příkladu číslo dávka /iM/kg změna respiračního kvocientu

-0,013

-0,032

3/ Účinek na obsah glukózy v moči a v krvi a na tvorbu hnědé tukové tkáně

Samičí exempláře hyperglykemických obesních myší se přizpůsobí na omezené množství krmivá 3 g / den / zvíře. Po dobu 15 dnů se dvakrát denně orálně aplikují testované sloučeniny /suspendované v 5% arabské gumě/ nebo placebo /5% arabská guma/.

Po dobu 6 dnů týdně se sbírá moč a určuje se obsah glukózy v moči. Na konci pokusu se určí obsah glukózy v krvi a hmotnost interskapulární hnědé tukové tkáně.

Výsledky pokusu jsou uvedeny v tabulce III jako procentuální podíl kontrolních hodnot.

Tabulka III

sloučenina připravená v příkladu číslo	dávka μΜ/kg na 1 den	obsah glukózy v moči 1. týden 2. týden	obsah · · glukózy v krvi	hnědá tuková tkáň
12	60	35 % 4 %	50 %	224 %

4/ Účinek na obsah proteinu a tuku v těle

Samičím exemplářům hyperglykemických obesních myší se po dobu 15 dnů podává testovaná sloučenina stejným způsobem jako je popsán v předcházejícím testu . 3. Na konci pokusu se určí složení stažených a vyvrhnutých těl zvířat. Naměřené výsledky jsou uvedeny v tabulce IV v % hmotnosti staženého a vyvrhnutého těla zvířete.

Tabulka IV

sloučenina připravená v příkladu číslo	dávka /i.M/kg den, orálně	obsah proteinu	obsah tuku
kontrolní zvíře	ošetřené zvíře	kontrolní zvíře	ošetřené zvíře
12	60	8,15 %	9,35 %	59,9 %	53,7 %

Přikladl ^{2,68 g} 5“|·з-^£|/S/-^be^ta^ehydrox^yfeoe^thylJaiⁿoo ^Jpro^pflJe2ethno^eeokarL·oxaIi^ldu a 1,5 ml /R/-^fen^yle^th^ylenoxⁱdu se mích^á v ³⁷ m¹ tome^kunox^u ^{24 h}o^din ^při t.e^plot^{ě 95} °c. Reak^čn^ísměs se vylije do vody a směs se třikrát extrahuje methylenchloridem.

Methylenchloridové roztoky se ještě dvakrát promyjí vodou, vysuší se a odpaří se ve vakuu. Chromatografováním zbytku na silikagelu za použití směsi etheru a methanolu jako elučn^ího ^čin^idla se zís^ká 1^,48 ^{g 5}-|3-[[/R/-^beta-h^ydrox^yfeneth^ylJ-f^/S/-be^ta-h^ydrox^yfeneth^ylJaw^ino^Jpro^pylJ-2-t^hio^fen^kar^^b^c^x^Em^i^c^u.

UV s^pektrum^: ^₂77 = ¹⁰ 780.

S-l^-fys/sbeba-h^rdroxYfeen^^Jamino^ropirlj^-2^-thⁱo^fen^kar^bcxamⁱd^{, kt}erý · se ^pou^žívá jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:

2-/^p-toluensulfonylcxy/propylthicfen /J. Org. Chem. 36, 1971, 2236/ se nechá reagovat s acetylchloridem a chloridem hlinitým v methylenchloridu za vzniku 5-acet^yl-2-/p-toluensulfcnylcx^y/prcpylthiofenu.

Působením azidu sodného v ^diiethflsuleoxi^du se pak z něho získá 5e/³eazndo^propyl/e2ethneoflmethyl^ketcn. Oxidací bromnanem se pak získá 5e/³eazido^pro^pfl/e2ethiceenkarboxylová ^kyse^lina o te^plo^{tě tá}ní 71 až ⁷² °C.

^kem se zís^ká 5e/3eazi.doprcp^yl/e2et^hno^eeo^kar^boxam^id o ^te^plo^{tě tá}ní ⁸⁵ a^{ž 87}po působení trieenylecseioei a hydrolýzou /J. Org. Chem. 40, 1975 pro^V^^^ofenkartoxam^ o te^plot^{ě tá}ní

Reakcí této kyseliny s thionylchloridem a následujícím působením koncentrovaným amonia°C. Z n^ěho se ^pa^k, 1659/ získá 5e/3-amino1^43,5 a^ž I⁴⁴ °C ^/z vod^y/.

⁵-/³-aiⁱoc^pro^pyl/^-2-t^hio^fen^kar^bcxai^id směs se zředí methylenchloridové fáze se promyjí vodou,· · - vysuší se

-fenylethylenoxidem. Reakční extrahuje methylenchloridem, sodným a odpaří se ve vakuu.

se zah^řívá v ^dime^thylsu^lfox^idu ^při 95 vodou a methylenchloridem, vodná . fáze °C s /S/se dvakrát síranem me^anotem jalco e^Čním &ο^^ na s^ilika^ge^lu se -[.[/S/^-beta-h^ydrox^yeeneth^yl^J<a!iino^jpro^pylJ-2-thio^fen^kar^boxcmⁿ.^d. Te^plo^ta tán^{í 94}C*·]^⁹ - + 19° /^c = 0^,1 % v di^a^/, = 8 490, = 10 780.

Chromatografií zbytku s zí^ská 5-[3až 96 °C,

Příklad 2 g 5-/3-amincpropyl/-2-thiofenkarboxamidu a v 68 ml dimet^hylsu^lfoxⁱdu 26 hodⁱn ^při te^plot^{ě 9}5 a třikrát se extrahuje 150 ml methylenchloridu.

3,4 ml /S/efenylethylenoxidu °C. Rea^kčn^í sm^ěs se v^ylije na ²00 í¹ vo^dy se míchá vysuší se a odpaří se ve vakuu. Chromatografováním zbytku na silikagelu za použití směsi etheru a methanolu jako elučního činidla se zís^{ká 2,}8^{5 g 5}-^Cз-^ebns-/^S/-^be^ta-^hfdrox^feeoet^hyl]aiⁱoo^lprop^yll-^2-t^hno^feokar^boxai^idu. £cZ J = +⁷6^O /v ^dicχβou, c 0^,1 %/. U^ltra^fia^lov^é s^pe^ktrum: = ¹⁰ 390.

Methylenchloridové roztoky se promyjí vodou,

Příklad3

Z^ís^ká se 400 m^g 5-f³-[tbis-ZlDeta-hYároxY^nethYVam^LnolpropyíU-^t^^enk^arloxamii.clu. Ultrafialové spektrum: €2⁷⁷ “ ¹¹ 250.

750 m^g 5e/3e.a^ⁱno^pro^pyl/e²ethⁱo^fen^kar^boxai^idu a ^0,47 í¹ /^^en^eth^enox^u se' za^hří- vá v 4,7 ml ethanolu po dobu 4 hodin k varu. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi etheru a methanolu jako elučního činidla.

240972 8

Příklad 4 g 5-/3-aminopropyl/-2-thiofenkarboxamidu a 20,2 ml /R/-fenylethylenoxidu se míchá ve 400 ml dimethylsulfoxidu 24 hodin při teplotě 95 °C. Po ochlazení se reakční.směs zředí

1,3 litru vody a třikrát se extrahuje asi 600 ml methylenchloridu.

Methylenchloridové roztoky se ještě dvakrát promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Chromatografií zbytku na silikagelu za použití směsi etheru a methanolu jako elučního činidla se získá 21 g 5-£3-/bis-[/R/-beta-hydroxyfenethyl]aminoJpropylJ-2-thiofenkarboxamidu.

Ultrafialové spektrum: Č₂76 ^{s 9} 900, 4- -69° /v dióxanu, c 0,1 %/.

Příklad 5

Postupem popsaným v příkladu *3 se z methylesteru 4-/3-aminopropyl/benzoové kyseliny a /-/-fenylethylenoxidu získá ve formě amorfní látky methylester p-[3-[bis-/beta-hydroxyfenethyl/aminojpropyljbenzoové kyseliny. £ ₂38 ^{17 520}‘

Příklade

Postupem podle příkladu 3 se z 4-/3-aminopropyl/benzamidu a /-/-fenylethylenoxidu získá p-[3-[bÍ8-/beta-hydroxyfenethyl/aminq7propyl]benzamid> amorfní látka> €₂₃₆ * ¹⁴ 270.

Příklad7

Postupem podle příkladu 3 se z 4-/3-amiriopropyl/benzamidu a /R/-fenylethylenoxidu získá p-[_>3-bis-[[/R/-beta-hydroxyfenethyl]amino]propylJbenzamid. É₂34 “ ¹⁴ 240.

Příklad 8

Postupem podle příkladu 3 se z /S/-l-methyl-3-/4-aminokarbonylfenyl/propylaminu a /R/-styrenoxídu získá p-[/S/-3-£bis-(/R/-beta-hydroxyfenethyl/aminoJbutylJbenzamid ve formě amorfní látky. £335 “ ^{14 130}> -И t28° /с - 0,5 v methanolu/.

Příklad 9 ¹

Postupem popsaným v příkladu 3 se z 4-/3-aminopropyl/benzensulfonamidu a R-styrenoxidu získá p-[3-[bis-r/R/-beta-hydroxyfenethyl.]amlnolpropyl]benzensulfonamid ve formě amorfní látky. £ ₂₂₅ » 16 820. - -60° /с в 1,0 v methanolu/.

4-/3-aminopropyl/benzensulfonamid, který se používá jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:

p-áminosulfonylbenzaldehyd se nechá reagovat s diethylkyanmethylfosfonátem a hydridem sodným v tetrahydrofuranu za vzniku l-kyan-2r/4-aminosulfonylfenyl/ethanu, který se poté v methanolu hydrogenuje za přítomnosti Raneyova niklu jako katalyzátoru na 4-/3-aminopropyl/-benzensulfonamid.

Příklad 10

Postupem podle příkladu 3 se z R-l-methyl-3-/4-aminokarbonyl/propylaminu a /S/-fenylethylenoxidu získá p-[/R/-3-[bis-[/S/-beta-hydroxyfenethyll-amino)butyllbenzamid ve formě bezbarvé, ^amorfní látky. E ₂₃₅ 14 23O> /дб]²⁰ 4-45° /с 1,0 v methanolu/.

Příklad 11

Postupem podle příkladu 3 se z R-l-methyl-3-/4-aminosulfonylfenyl/propylaminu a R-styrenoxidu získá p-[/R/~3-[bis-[/R/-beta-hydroxyfenethyllamino]butyl.lbenzensulfonamid ve formě amorfní látky. ^224 “ ^{17 41}°* “⁹⁵° /^{с я 0/5 v} methanolu/.

Příklad 12

Postupem podle příkladu 3 se z R-styrenoxidu a R-l-methyl-3-/4-aminokarbonylfenyl/propylaminu získá p-[/R/-3-[bis-f/R/-beta-hydroxyfenethylJamino]butyl/benzamid, 6234 ® ¹⁴ 490;

⁼ “9θ° /^{c s v} methanolu/.

P ř xí klaď 13

Postupem popsaným v příkladu 3 se z R-styrenoxidu a S-l-methyl-3-/4-aminosulfonylfeny1/ propylaminu získá p-[/S/-3-r.bis-[/R/-beta-hydroxyfenethyl]amino]butylJbenzensulfonamid ve ve formě amorfní látky. £₂32 ^{= 14} ®²⁰' ⁼ “¹³° /^c ^{0,5 v} methanolu/.

S-l-methyl-3-/4-aminosulfonylfeny1/propylamin, který se používá jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:

4-/4-aminosulfonylfenyl/-butan-2-on se nechá reagovat s S-/-/-alfa-fenylethylaminem a p-toluensulfonovou kyselinou jako katalyzátorem v toluenu za použití odlučovače vody za vzniku Schiffovy báze S-N-/alfa-methylbenzyl/-l-methyl-3-/4-aminosulfonylfeny1/propy1iminu.

Imin se hydrogenuje v methanolu v přítomnosti Raneyova niklu za vzniku směsi optických isomerů N-/alfa-methylbenzyl/-l-methyl-3-/4-aminosulfonylfenyl/propylaminu. Amin se převede působením šťavelové kyseliny na směs oxalátů, ze které se získá dvounásobnou krystalizací čistý S-l-methyl-3-/4-aminosulfonylfenyl/propylaminoxalát o teplotě tání 123 až 127 °C, [očJ οθ ⁼ 6®° /^{c s 1,0 v} methanolu/.

Hydrogenolýzou této látky v alkoholu za tlaku vodíku 0,4 MPa při teplotě 60 °C po dobu 24 hodin se získá čistý S-l-methyl-3-/4-aminosulfonylfenyl/-propylamin.

Příklad 14

К suspenzi 1,0 g p-[з-[[/R/-beta-hydroxyfenethyl]aminoJpropylJbenzamidu ve 20 ml 90% ethanolu, ochlazené na 0 °C, se za míchání přidá 5 ml ethylenoxidu. Po 30 minutách míchání při teplotě +5 °C se vše rozpustí, načež se roztok udržuje ještě 20 hodin při teplotě +5 °c.

Z účelem zpracování se rozpouštědlo a nadbytečný ethylenoxid odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje přes 100 g silikagelu. Za použití směsi ethylacetátu a methanolu /95:5/ je možno vymýt 1,0 g čistého, amorfního p-[’3-f/2-hydroxyethyl/-f/R/-beta-hydroxyfenethyljaminoj propyl]benzamidu. ²⁰ » -44 ⁰ /с = 0,5 v methanolu. ^₂36 ^{13 70}θ·

Příklad 15

Postupem popsaným v příkladu 3 se z /S/-l-methyl-3-/4-methylaminokarbonylfenyl/propylaminu a R-styrenoxidu získá ve formě amorfní látky p-[/S/-3-[bis-[/R/-alfa-hydroxyfenethyl]amino]butyl]-N-methylbenzamid. [cC] ²⁰ = -22 ⁰ /с - 1,0 v methanolu, & 235 ^{= 12} ®⁰⁰·

Příklad 16

Postupem popsaným v příkladu 3 se z /S/-l-methyl-3-/4-methylaminokarbonylfenyl/propylaminu a propylenoxidu získá ve formě amorfní látky p-[,3-[[/R/-beta-hydroxyfenethyl]-[/R,S/240972

-2-hydroxypropyl]amino]propyl]benzamid. [^Cj£⁰ = -40° /с = 0,4 v methanolu/Příkladl7

Postupem podle příkladu 14 se z p-[/S/-3-[f/R/-beta-hydroxyfenethyl]aminoJbutyl]benzamidu a ethylenoxidu získá ve formě oleje p-f/S/-3-[/2-hydroxyethyl*l-L7R/“beta-hydroxyfenethyl]amino]butyl]benzamid. M 2° a -18° /c 0,5 v methanolu/.

Příklad 18

Postupem podle příkladu 14 se z p-[£/R/-beta-hydroxyfenethyl]aminoJbutylJbenz^amidu a ethylenoxidu získá ve formě bezbarvého oleje p-[/R/-3-[/2-hydroxyethyl/-f/R/-beta-hydroxyfenethyl]amino]butyl1benzamid. βΚ] - -76° /с - 0,3 v methanolu/.

Příklad 19

850 mg 5-[3-£bis-f/R/-beta-hydroxyfenethyl]aminoJpropyl]-2-thiofenkarboxamidu a 300 mg lithiumaluminiumhydridu se vaří v 60 ml tetrahydrofuranu 1,5 hodiny к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom opatrně rozloží 2N roztokem hydroxidu sodného a třikrát se extrahuje etherem.

Etherické roztoky se promyjí vodou do neutrální reakce, vysuší se a odpaří se. Chromatografií odparku na silikagelu za použití methanolu jako elučního činidla se získá 6.50 mg 5-f3-fbÍ8-f/R/-beta-hydroxyíenethyl]amino]propyl]-2-aminomethylthiofenu.

Příklad 20

Postupem popsaným v příkladu 14 se z p- [3-[£/R/-beta-hydroxyfenethyl.l aminojpropyljbenzensulfonamidu a ethylenoxidu získá ve formě bezbarvého oleje. p-[3-f/2-hydroxyethyl/-ff/R/-beta-hydroxyfenethyl]amino]propyl]benzensulfonamid.[pí] = -39° /с 0,3 v methanolu/» Č ₂₂₄ - 14 720.

p-L3-£f/R/-beta-hydroxyfenethyl]amino]propyl]benzensulfonamid, který se používá jako výchozí látka, sě může vyrobit následujícím způsobem:

Směs 20 g 4-/3-aminopropyl/benzensulfonamidu, 16,8 g /R/-styrenoxidu a 500 ml acetonitrilu se zahřívá 40 hodin к varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se potom odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na 1 kg silikagelu.

Za použití směsi chloroformu, n-propanolu a 25% amoniaku /1 600:100:4/ jako elučního činidla lze izolovat 8,3 g čistého p-r3-[L/R/-beta-hydroxyfenethyl]amino]propyl,]benzensulfonamidu o teplotě tání 165 až 166 °c /z acetonitrilu/j [otj -13,4°/c « 1,0 v methanolu/> E ₂₂₄ - 14 710.

Příklad 21

Postupem podle příkladu 3 se z 4-/3-aminopropyl/benzonitrilu a R-styrenoxidu získá ve formě bezbarvého oleje p-f3-[bis-Í7R/-beta-hydroxyfenethyl]aminojpropy]Jbenzonitril.

P° = -57° /с 0,4 v methanolu/» G ₂32 ^{s 17 570}·

Příklad 22

Postupem podle příkladu 3 se z methylesteru p-£/R/-2-aminopropylJ-beta-methylskořicové kyseliny a 3-trifluormethylstyrenoxidu získá methylester p-f/R/-2-bis£/RS/-beta-hydroxy-m-/trifluormethyl/fenethyljpropylj-beta-methylskořicové kyseliny.LoóJ a -53° /с 0,2 v methanolu/» E276 ^s 500.

Příklad 23

du . z /c Postupem popsaným v příklad ³ se z p-^f/S/-²~aminopropylJbenzoové kyseliny a R-styrenoxiíská p^f/S/-2,2^-bis-^{f f}/R/-^beta-h^ydrox^yfene^thi^y^]^l amí-no] ^pro^pyljbenzoová tyseUna. = -3°

0,5 v methanolu/; g 333 = n 700.

Příkl

P^ost^{upem p}odle ^příkladu 3 se z ^p-[(s)“^2-amⁱno^propy^l]^benzam^idu ^{a p}-Q/S/-^2,2-bis-[ ^[^!R/-^eta-h^ydroxy^fene^th^^ylJ and.no] propyl] laenzanM. thanolu/; ^226 = ¹¹ 700·

říl

s^tyrenox^idu z^ís^ká

2⁰ = -1° /с = 0,8 v rneAnalogickým způsobem jako je popsán v příkladu 4 se z /R,S/-5-/3-aminobutyl/-2-thiofen^kar^boxam^idu a /R/-^fen^ylet^hylenoxi^du z^^{ká 5}-^£7RS/-^3-£bis^-f/R/-^beta^-hydrox^yfenet^hyl]emiincJ but^yl-2-t^hio^fenkarboxamid. [WD = ^-90° /0^,1 % v ďioxanu/. Ultrafialové s^pe^ktrum: .

f ²⁷⁷ = 11 100, ř²⁵⁵ = 8 700.

/R,S/“5-/3-aminobutyl/-2-thiofenkarboxamid, který se používá jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:

4-/5-acetyl-2-thienyl/-2-butanon /Tetrahedron 35, 1979, 329/ se nechá selektivně reagovat s ethylenglykolem, triethylesterem kyseliny orthomravenčí a p-toluensulfonovou kyselinou v meth^ylenchloridu za vznilu meth^^^^/^meth^^^-^oxo^n^^Ve^^^^^l-eny^et^nu.

Oxidací bromnanem sodným a následující hydrolýzou se získá 5-/3-oxobutyl/-2-thiofenkarboxvlová kyselina. Působením natriumborhydridu . se z ní získá 5-/3-h^ydrox^ybutyl/-2-thiofenkarboxylová kyselina, která se převede v dimethylacetamidu působením methyljodidu a hydrogenuhličitanu sodného na methylester.

Působením p-toluensulfochloridu v pyridinu a reakcí s azidem sodným v dimethylsulfoxidu se získá methylester 5-/3-azidobutyl/-2-thiofenkarboxylové kyseliny, ze kterého se zmýdelněním získá příslušná kyselina.

Působením thionylchloridu se připraví chlorid kyseliny, z koncentrovaného amoniaku v etheru se získá S-^-azidobutyl/^-thiofenkarboxamid. Redukcí azidoskupiny trifenylfosfinem a následující hydrolýzou se získá /R,S/-5-/3-aminobutyl/-2-thiofenkarboxamid . o teplotě tání 65 až 75 °C; £ ^25g = 7 . 780^, £ ₂₇ ⁵ - ⁹ 900·

Příklad 26

Rovněž stejně jako v příkladu 25 se z p-/2-aminoethyl/benzamidu a /RT-fenylethylenoxidu zí^ská ^p-^[2-fbis-[/R/-beta-hydroxyfenet^hy^l]amiⁱno^]eth^yl] benzam^.pč] = ^-59° /^0,1 ' % v ^dioxanu/. Ultrafialové spektrum: £234 “ 18 500.

p-/2-aminoethyl/benzamid, který se používá jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:

p-/2-bromethyl/acetofenon /J.A.C.S. 62, 1940, 1435/ se nechá reagovat s azidem sodným v dⁱmeth^ylsu^lfox^idu za vzn^iku ^p-/2-azi^doe^th^yl/aceto^feⁿon^ů< ^Oxi^dací b^r°mn^{anem s}odii^{ým se získá p}-/2-azidoeth^yl/benzoov^á k^yselina /te^plota t^án^í 1³⁰ až 1³1 °^ ze sm^ěsⁱ acet^onu a h^exanu/, která se působením thionylchloridu převede na odpovídající chlorid kyseliny a ten se působením amoniaku převede na · p-/2-azidoethyl/benzamid. Působením trifenylfosfinu . a hydrolýzou se zís^ká ^p-/2-amⁱncet^hyl/^benzami^d, ^te^plo^ta ^tání 1³² až I³³ °C /z ethandu/· •v

Příklad 27 .

Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 4 . se z /R/-fenylethylenoxidu a 5-/2-aminoet^hyl/-²-thⁱo^fenkar^boxamidu získá ⁵-f2-C^bis-f/'R/-^beta-^hydroxyfenet^hylJamino]eth^yl^]-2-^thiofenkarboxam^{id, 30} = -61° /0^,1 % v dlaHanu^ £2⁷⁷ 10 560.

5-/2-aminoethyl/-2-thiofenkarboxami^d, který se· používá jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:

2“/²-thienyl/ethyl-p-toluensulfonát /J.A.C.S, 95, 1973, 1247/, acetylchlorid a chlorid ^hlinitý se nechaj^í reagova^t v me^ytenc^orMu za vzni^ku ²“[/5⁵aaetyl-2-thienyl/eth^ylJ-p ^-toluensu^lfon^átu /te^plo^ya t^án^í 111 až 112 °C, z ethanolu/.

Tato látka se působením azidu sodného' v dimethylsulfoxidu převede na 5-/2-azidotУhyl/-2-thitnllmtthllktton. Oxidací břomnanem sodným se získá 52/2-azidoeУhyl/22-thiofenkarboxylová tyseHna o ^te^plotě t^án^{í 53} a^{ž 55 -} °^ ^která se ^působením t^hion^ylchlori'du ^převede na od^pov^ídající chlorid kyseliny a ten se potom působením amoniaku převede na amid 5-/2-azidoethyl/-2^^ofen^rtox^ové ^kyse^lin^y /ye^plota ^yání 104 až 105 °^ z ethanol-u/.

Reakcí s trifenylfosfinem a hydrolýzou /J. Org. Chem. 40) 1975, 1659/ se získá amid 5-/²-amⁱnotУh^yl/-2-Уhⁱoftn^karbox^ylové ^selin^ te^plota '^án^í 134 a^ž 1³⁶ °^ z acetonitrilu/.

Příklad 28

Ana^lo^gic^kým zp^ůso^bem jako je ^popsán v ^příkladu 4 se z /R/-^ftn^lltt^hyltnoxidu a 5-f/RS/^-2-amⁱno^prop^yl]^-2-y^hiofen^kar^boxam^idu zís^ká ⁵-^//RS/-2-fbis-^//R/-^btta-h^ydrox^lfent^th^yl^JamihO^jpro^py^l]^-2-thiofen^kar^boxam^id, = -58° /c = 0^,1 .% v dioxanuA £ 2⁷⁹ = ® ⁴⁵⁰·

S^/R^-^aminopro^lj-^thiofenkarboxami^ ^který se ^používá ja^ko výchoz^í l^ka, ^se může vyrobit následujícím způsobem:

alfa-meУhll-²-Уhiofenethanol /J.A.C.S. 64, 1942, 477/, actУylchlorid a chlorid hlinitý se nechá reagovat v methylen^^^d^ za vzniku /RS/22-/5-actУll-2-Уhithll/-l-meth^yltthllace^yáyu. Ten se ^sobením h^ydroxidu so^dného v methano^ zm^ýdelní na 5^-//^RS/-²-hy^droχlpropll⁷-²-Уhienllmethllktton, .který se, -poté nechá reagovat s p-toluensulfochloridem za.vzniku /RS/-2^-/5^-aet^tyl^-2-t^hien^ll/-l-meУ^hyleth^yl-p-to^luensulfon^átu o teplo^yě ^tání 1(31 až I⁰³ °C.

Půso^bením azidu sodného v ^meth^su^oxidu se z ' této slou^čenin^y z^^ká 5-f/RS/-^2-azi^doprop^ylJ^-22thitn^llme^thylke^ton^{, ky}erý se oxiduje jpůsobehím ^bromu v h^ydroxidu sodném na ⁵-C/^RS/-2-az^idopro^pyl]-²-y^hiofen^kar^box^ylovou ^selinu.

Reakcí s SOC1₂ se pak z této kyseliny získá odpovídající chlorid kyseliny, a z něho se ^pa^k plsoteirim amonⁱa^ků v^yro^bí S^^^^^z^opropyij^^hio^^arb^aimi^ ^{o te}p^loté ^yání79 až 80 °C /z etheru/. P^obením tri^fen^ylfos^finu a hydrolýzou se získá 5^-C/^RS/-2-amin^opropl^lj ²-Уhiofehkarboxamid^, te^plota t^ání ⁹1 až ⁹² °C /z acetoni^í^u/.

Příklad 29

Z /RS/-5-/3-aminobuУyl/22-Уhioftnkarboxami^du a m2/trifluormeУhyl/fenyltthylthoxi^du se ana^lo^gic^kým z^půso^bem jaJko v ^příkladu 4 vyrofcií Б^/^^З^^^^К^^^а^^гох^.т-^^fluormeth^yl/^fehtt^hyl']гmílinoJ^but^yl.i²2^-thio^fen^kar^boxamid^{, £} ₂72 = ^{11 840}·

Příklad 30 g ethylesteru /E/25-L7^RS/-²-amiho^propylj-beta-meУhll-2-Уhiofenakrllové' kyseliny a· 3,7 g m-УrifluormeУhyl/fehllethylenoχidu se míchá v 50 ml'^dimethllsulfoxi^du 22 hodin při °C.

Příklad 11

Postupem podle příkladu 3 se z R-l-methyl-3-/4-aminosulfonylfenyl/propylaminu a R-styrenoxidu získá p-[/R/-3-Cbis-f/R/-beta-hydroxyfenethyllamino]butyllbenzensulfonamid ve formě amorfní látky. £324 “ ^{17 41}°* “⁹⁵° /^{с я} 0,5 ^v methanolu/.

Příklad 12

Postupem podle příkladu 3 se z R-styrenoxidu a R-l-methyl-3-/4-aminokarbonylfenyl/propylaminu získá p-[/R/-3-[bis-f/R/-beta-hydroxyfenethyl]amino]butyl/benzamid, £334 ® ^{14 49}°* (áj d° ^S ”° /с = 0,8 v methanolu/.

P ř-4 к 1 a ď- 13

Postupem popsaným v příkladu 3 se z R-styrenoxidu a S-l-methyl-3-/4-aminosulfonylfenyl/ propylaminu získá p-[’/S/-3-fbis-f/R/-beta-hydroxyfenethyl]aminolbutyl]benzensulfonamid ve ve formě amorfní látky. £₂32 ^{= 14} θ²⁰' d° ⁼ “13° /с = 0,5 v methanolu/.

S-l-methyl-3-/4-aminosulfonylfenyl/propylamin, který se používá jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:

4-/4-aminosulfonylfenyl/-butan-2-on se nechá reagovat s S-/-/-alfa-fenylethylaminem a p-toluensulfonovou kyselinou jako katalyzátorem v toluenu za použití odlučovače vody za vzniku Schiffovy báze S-N-/alfa-methylbenzyl/-l-methyl-3-/4-aminosulfonylfenyl/propyliminu.

Imin se hydrogenuje v methanolu v přítomnosti Raneyova niklu za vzniku směsi optických isomerů N-/alfa-methylbenzyl/-l-methyl-3-/4-aminosulfonylfenyl/propylaminu. Amin se převede působením šťavelové kyseliny na směs oxalátů, ze které se získá dvounásobnou krystalizaci čistý S-l-methyl-3-/4-aminosulfonylfenyl/propylaminoxalát o teplotě tání 123 až 127 °C, foóJo° = -68° /с a 1,0 v methanolu/.

Příklad 14

К suspenzi 1,0 g p-[3-[[/R/-beta-hydroxyfenethylJaminoJpropyíJbenzamidu ve 20 ml 90% ethanolu, ochlazené na O °C, se za míchání přidá 5 ml ethylenoxidu. Po 30 minutách míchání při teplotě +5 °C se vše rozpustí, načež se roztok udržuje ještě 20 hodin při teplotě +5 °C.

Z účelem zpracování se rozpouštědlo a nadbytečný ethylenoxid odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje přes 100 g silikagelu. Za použití směsi ethylacetátu a methanolu /95:5/ je možno vymýt 1,0 g čistého, amorfního p-f3-f/2-hydroxyethyl/-f/R/-beta-hydroxyfenethylJamino] pr opyl] ben z amidu. [oC] =· -44 ⁰ /с » 0,5 v methanolu. ^₂36 * ¹² 700.

Příklad 15

Postupem popsaným v příkladu 3 se z /S/-l-methyl-3-/4-methylaminokarbonylfenyl/propylaminu a R-styrenoxidu získá ve formě amorfní látky p-[/S/-3-[bis~C/R/-alfa-hydroxyfenethyl]amino]butyl]-N-methylbenzamid. [cC]²⁰ = -22 ⁰ /с 1,0 v methanolu, £^35 = ¹² S00.

Příklad 16

Postupem popsaným v příkladu 3 se z /S/-l-methyl-3-/4-methylaminokarbonylfenyl/propylaminu a propylenoxidu získá ve formě amorfní látky p-Í3-[[/R/-beta-hydroxyfenethyl]- [/R,S/240972

-2-hydroxypropyl]arninojpropyljbenzamid. Wd° = -40° /с = 0,4 v methanolu/Příklad 17

Postupem podle příkladu 14 se z p-[/S/-3-f[/R/-beta-hydroxyfenethylJaminoJbutyl]benzamidu a ethylenoxidu získá ve formě oleje p-[/S/-3-[/2-hydroxyethyl1-£/R/-beta-hydroxyfenethyl]aminq]butyl]benzamid. (q(J = -18° /с * 0,δ v methanolu/.

Příklad 18

Postupem podle příkladu 14 se z p-[C/R/-beta-hydroxyfenethyl]aminojbutylJbenzamidu a ethylenoxidu získá ve formě bezbarvého oleje p-[/R/-3-t/2-hydroxyethyl/-f/R/-beta-hydroxyfenethyl]amino]butyl]benzamid. [ϋ(] θ° ~ -76° /с 0,3 v methanolu/.

Příklad 19

850 mg 5-[3-[bis-f/R/-beta-hydroxyfenethyl]aminoJpropyl]-2-thiofenkarboxamidu a 300 mg lithiumaluminiumhydridu se vaří v 60 ml tetrahydrofuranu 1,5 hodiny к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom opatrně rozloží 2N roztokem hydroxidu sodného a třikrát se extrahuje etherem.

Etherické roztoky se promyjí vodou do neutrální reakce, vysuší se a odpaří se. Chromatografií odparku na silikagelu za použití methanolu jako elučního činidla se získá 650 mg 5-f3-[bis-f/R/-beta-hydroxyfenethyl]amino]propyl]-2-aminomethylthiofenu.

Příklad 20

Postupem popsaným v příkladu 14 se z p-[3-[£/R/-beta-hydroxyfenethyl]amino]propyl]benzensulfonamidu a ethylenoxidu získá ve formě bezbarvého oleje p-f3-f/2-hydroxyethyl/-ff/R/-beta-hydroxyfenethyljamino]propyl]benzensulfonamid.[pí] = -39° /с - 0,3 v methanolu/* £ ₂₂₄ - 14 720.

p-L3-[[/R/-beta-hydroxyfenethyllamino]propyí3benzen3ulfonamld, který se používá jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:

Za použití směsi chloroformu, n-propanolu a 25% amoniaku /1 600:100:4/ jako elučního činidla lze izolovat 8,3 g čistého p-[3-ÍL/R/-beta-hydroxyfenethyl]aminojpropyljbenzensulfonamidu o teplotě tání 165 až 166 °C /z acetonitrilu/* [očj _e -13,4°/c » 1,0 v methanolu/* £ ₂₂₄ - 14 710.

Příklad 21

Postupem podle příkladu 3 se z 4-/3-aminopropyl/benzonitrilu a R-styrenoxidu získá ve formě bezbarvého oleje p-£3-f bis-L7R/-beta-hydroxyfenethyl]amino]propylJbenzoni trii. fa] 0° = -57° /с a 0,4 v methanolu/* & ₂₃₂ ^{a 17} 570.

Příklad 22

Postupem podle příkladu 3 se z methylesteru p-£/R/-2-aminopropylJ-beta-methylskořicové kyseliny a 3-trifluormethylstyrenoxidu získá methylester p-[/R/-2-bisf/RS/-beta-hydroxy-m-/trifluormethyl/fenethyljpropylj-beta-methylskořicové kyseliny.£об| θθ = -53° /с 0,2 v methanolu/»f₂₇₆ = 18 500.

*

Příklad 23

Postupem popsaným v příkladu 3 se z p-f/S/-2-aminopropylJbenzoové kyseliny a R-styrenoxidu. získá pf/S/-2,2-bis-f f/R/-beta-hydroxyfenethyl} aminoj propyl]benzoová kyselina. = -3° /c - 0,5 v methanolu/; £ 233 = 11 700.

Příklad 24

P°st^{upem po}dle příklad^u 3 se z p-[(S)-²-aminopropy^l]benzamidu a styrenoxidu získá p-Q/S/-2,2-bis-^£[^/R/-beta-hydroxyfenethyl] am^o^propjyl] tenzanM. = ^_1° ^/c = ^{0,8 v me-} thanolu^/; ^₂26 = ^{33 7}θθ·

Příklad 25

Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 4 se z /R,S/-5-/3-aminobut^yl/-2-thiofenkarboxamidu a /R/-fenylethylenoxidu aíská 5-£/RS/-3-£bis-f/R/-beta-hydroxyfenet.hyl}ainincJ ^buty^l-2-thio^fen^kar^boxam^id. = ^-90° /0,1 % v ^dioxanu/. U^ltra^fia^lové spe^ktrum: .

£ ²⁷⁷ = 11 100, ^g255 = 8 700.

/R,S/-5-/3-aminobutyl/-2-thiofenkarboxamid, který se používá jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:

4-/5-acet^yl-2-thienyl/-2-butanon /Tetrahedron 35, 1979, 329/ se nechá selektivně reagovat s ethylenglykolem, triethylesterem kyseliny orthomravenčí a p-toluensulfonovou kyselinou v meth^ylenchlor^idu za vzn^iku me^thyl-5^-[2-/^2-met^hy^l-l,3^-dioxo^lan-^2-yl^/e^thy^l]-2-thien^ylke^tonu.

Oxidací bromnanem sodným a následující hydrolýzou se získá 5-/3-oxobutyl/-2-thiofenkarboxvlová kyselina. Působením natřiumborhydridu se z ní získá 5-/3-hydroxybutyl/-2-thiofenkarboxylová kyselina, která se převede v dimethylacetamidu působením methyljodidu a hydrogenuhličitanu sodného na methylester.

Působením p-toluensulfochloridu v pyridinu a reakcí s azídem sodným v dimethylsulfoxidu se získá methylester 5-/3-azidobutyl/-2-thiofenkarboxylové kyseliny, ze kterého se zmýdelněním získá příslušná kyselina.

Působením thionylchloridu se připraví chlorid kyseliny, z koncentrovaného amoniaku v etheru se získá 5-/3-azidobutyl/-2-thiofenkarboxamid. Redukcí azidoskupiny trifenylfosflnem a následující hydrolýzou se získá /R,S/-5-/3-aminobutyl/-2-thiofenkarboxamid o teplotě tání 65 až 75 °C^; £ ² ₅₆ “ 7 780, £ ²⁷⁵ - 9 900.

Příklad 26

Rovněž stejně jako v příkladu 25 se z p-/2-aminoethyl/benzamidu a /R/-fenylethylenoxidu z^íská ^p-^[2-fbⁱs-^[/R/-^beta-hyirox^yfene^thy^l]am^íno^]e^thyl^]benzam^íd.p^č^^] _D = -5⁹° /^0,1 ' % v ^dioxanu/. U^ltra^fia^lov^é spetorum: £^⁴ 13 ⁵°0.

p-/2-bromethyl/acetofenon /J.A.C.S. 62, 1940, 1435/ se nechá reagovat s azidem sodným v dimethylsulfoxidu za vzniku p-/2-azidoethyl/acetofenonů. Oxidací bromnanem sodným se získá p-^-azidoethyVbenzoová kyselina /teptot-a tání I³⁰ až 1³¹ °^ ze sm^ěsⁱ acebonu a hexanu^/, která se působením thionylchloridu převede na odpovídající chlorid kyseliny a ten se působením amoniaku převede na · p-/2-azidoethyl/^benzamid. Působením trifenylfosfinu a hydrolýzou se získ^á p-/2-aminoeth^yl/benzamidf te^plota t^ání 1³² až 133 °C /z ethanolu/.

i

Příklad 27

Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 4 se z /R/-fenylethylenoxidu a 5-/2-aminoethyl/-²-thiofenkarboxamidu zísto ⁵-f²-^[bis-í/RR/bb^et^ah^hydooyffnethylJ<aminojethy^lJ“2-^thio^fen^kart>oxam^id, ²° - ^-61^o /0,1 % v ^dioxanu/, £^7 - 10 560.

5b/2baminoethyl/b2bthiofenkarboxamid, který se- používá jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:

2b/2bthienyi/ethyibp-toiuensulfonát /J.A.C.S. 95, 1973, 1247/, acetylchlorid a chlorid hlinitý se nechají reagovat v methylenchloridu za vzniku 2b[/5^bacetyi^b2bthienyi/ethyl]^bp^b-to^luensu^lfon^átu /te^plota t^án^í 111 až 11^{2 o}^ z ettonoto/.

Tato látka se působením azidu sodného v dimethylsulfoxidu převede na 5-/2-azidoethyl/^b2^b-thienylmethylketon. Oxidací břomnanem sodným se získá 5b/2bazidoethyi/b2bthiofenkar^boxyiová tyseHna o te^plotě t^án^{í 5}3 a^{ž 55} ' ^ο^ ^která se ^půso^ben^ím thion^cUortóu ^převede na od^pov^ídající chlorid kyseliny a ten se potom působením amoniaku převede na amid 5-/2-azidoethy1/^b2^{b bt}hⁱo^fen^kar^box^ylové ^kyse^lin^y /teptota tání . 10⁴ a^ž 10⁵ °C, z ethanoto/.

Reakcí s trifenylfosflnem a hydrolýzou /J. Org. Chem. 40) 1975, 1659/ se získá amid 5b/2baminoethyl/b2bthiofenkarboxylové kyseliny, teplota tání 134 až 136 ^OC, z acetonitrilu/.

Příklad 28

Ana^lo^gic^kým způsotom jato je ^po^ps^án v ^příkla^du ⁴ se z /R/bfeny^^^enoxWu a . 5^-f/^RS/“^2bamⁱno^propyl^jb2b^thio^fen^kar^boxami^du zís^ká ^[/R^-^fMs-f/R/^etLa^ydroxfenet^yjJaminoJ^prop^yl]^b2bt^hiofen^kar^boxami^d, [<<J²⁰ = b58^o /c e 0,1 .% v ^dioxanu/, £ ^^g = ^{8 4}50.

5^bf/^RS/^b2bamⁱno^pro^py^l]^b2bthio^fen^karЬoxami^{d, k}terý se ^pou^žívá jato výctozí ^tka, se m^ůže vyrobit následujícím způsobem:

alfabmethyl-2^bthiofenethanoi /J.A.C.S. 64, 19⁴²', 477/, acetylchlorid a chlorid hlinitý se nechá reagovat v methylenchloridu za vzniku /RS/^b2b/5bacetyib2bthienyi/bi^bmethýieth^ylace^btátu. Ten se ^působením ^hydrox^idu so^dn^ého v me^thano^lu ^zmý^delní na ^C/RSy-^hydrox^^pyl^1-2-thienylmethylketon, který se/poté nechá reagovat s p^btoiuensuifochlorldem za.vzniku /RS/-2^b/5^bace^tyib2bt^hienyi/^bibmethyⁱe^thyⁱb^p-toⁱuensu^ifon^átu o tepto^ ^tání ¹⁰¹ a^{ž 103 o}C.

^půso^ben^ím az^idu so^^ého v ^meth^su^oxidu se ' z ^této stoučen^y z^ís^ká 5^bf/R^S/-^2bazi^do^{b p}ro^pylJ^b2bt^hiQn^ylmeth^ylketon, toerý se oxiduje působením bromu v h^ydrox^idu sodn^ém na 5^bC/R^S/^b . -^azidojsrop^l^-thio^ntorboxyJ-ovou kyseJ-inu.

Reakcí s SOC^ se pak z této kyseliny získá odpovídající chlorid kyseliny, a z něho se ^pak působením amoniato v^yro^bí íS-f/R^^-az^io^opyJ^-^io^ntortoxami^ ^{o te}p^lotě tání 79 až 80 °C /z ether^u/. P^ůsoben^ím trifen^ylfos^finu a hydro^zou se zísto ^5bí/^RS/^b2bamino^propyⁱⁱ 2-thio^fen^kar^boxamid, teptota ^tání ⁹1 a^ž 92 °C /z acetonitriJ.u/'.

Příklad 29

Z /RS/^b/S-aminobutyl/^-thiofenkarboxamidu a m^trifluormethyl/fenylethylenoxidu se- ana^lo^gic^kým způsobem jato v ^ítoadu ⁴ v^yro^bí 5^bf/R^S/b3bfbis*^t/R^S/bbeta^bh^y^droxy^bm^^-/t^rif luormeth^yi/^feneth^yl]amⁱno^Jbu^tyⁱ.i-2^2-hio^fenkar^bo^χami^d, £^² = ¹¹ θ⁴θ·

Příklad 30 ^g eth^yle^ster^u /E/-5-L’7RS/-2-amino^pro^pyi]b^betabme^th^yib2bthⁱofena^kry^lov^{é k}yseHny a· 3,7 g m-trifluormethyl/fenylethylenoxidu se míchá v 50 ml'dimethylsulfoxidu 22 hodin při te^plot^ě 90 ^oC.

potom se znovu přidá 1,23 g /trifluormethy1/fenylethylenoxidu a reakční směs se zahřívá dalších 19 hodin na 90 °C. Zpracování se provádí analogicky jako v příkladu 4. Chromatografií na silikagelu se získá ethylester /E/-5-[/RS/-2-[bis-[/RS/-beta-hydroxy-m-/trifluormethyl/fenethylJamino]propyl.]-beta-methyl-2-thiofenakrylové kyseliny, ^^23 ^{e 17 310}·

Ethylester /E/-5-f/RS/-2-aminopropyl]-beta-methyl-2-thiofenakrylové kyseliny, který se používá jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:

5-f/RS/-2-hydroxypropyl]-2-thienylmethylketon a triethylfosfonoacetát se nechají reagovat v alkoholu v přítomnosti ethoxidu sodného na ethylester /E/-5-f/RS/-2-hydroxypropyl]-beta-methy1-2-thiofenakrylové kyseliny.

Působením p-toluensulfochloridu se z této sloučeniny získá ethylester /E/-beta-methyl-5-[/RS/-2-L/p-toluensulfonyl/oxy]propyl]-2-thiofenakrylové kyseliny /teplota tání 121 °C, ze směsi methylenchloridu a alkoholu/.

Reakcí s azidem sodným v dimethylsulfoxidu se získá ethylester /E/-5-[/RS/-2-azidopropylJ-beta-methyl-2-thiofenakrylové kyseliny. Redukcí s trifenylfosfiňem a hydrolýzou se získá ethylester /E/-5-f/RS/-2-aminopropylJ-beta-methyl-2-thiofenakrylové kyseliny, e эго ^{a 17 970}·

Příklad 31

Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 30 se z ethylesteru /E/-5-L/RS/-3-aminobutyl]-beta-methy1-2-thiofenakrylové kyseliny a /R/-fenylethylenoxidu získá ethylester /E/-5-f/R/-3-[bis-í/R/-beta-hydroxyfenethyljamino]butyll-beta-methyl-2-thiofenakrylové kyseliny, [oéj²⁰ « -126° /с · 0,1 % v dioxanu/, 6 ₃₂₄ = 19 030, a ethylester /E/-5-[/S/-3-[bis-[/R/-beta-hydroxyfenethyl]amino]butylJ-beta-methyl-2-thiofenakrylové kyseliny, fočjp° = -40° /с = 0,1 % v dioxanu/, £323 050.

Ethylester /E/-5-[/RS/-3-aminobutyl]-beta-methyl-2-thiofenakrylové kyseliny, který se používá jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:

/RS/-4-/2-thienyl/-2-butanol /Coli. Czech. Chem. Comm. 41, 1976, 479/, acetylchlorid a chlorid hlinitý se nechají reagovat v methylenchloridu za vzniku /RS/-3-/5-acetyl-2-thienyl/-1-methylpropylácetátu.

Působením hydroxidu sodného v methanolu se tato látka zmýdelní na /RS/-5-/3-hydroxybutyl/-2-thienylmethylketonu. Tato látka reaguje v alkoholu v přítomnosti alkoxidu sodného s triethylfosf onoacetátem za vzniku ethylesteru /Е/-5-r/RS/“3-hydroxybutyl]-beta-meťhyl-2-thiofenakrylové kyseliny.

Reakcí s p-toluensulfochloridem a následujícím působením azidu sodného se získá ethylester /E/-5-[/RS/-3-azidobutylJ-beta-methyl-2-thiofenakrylové kyseliny. Z něho se redukcí trifenylfosfinem a následující hydrolýzou získá ethylester /E/-5-[/RS/-3-aminobutylJ-beta-methyl-2-thiofenakrylové kyseliny, 6₃₂θ = ^{17 465}·

Příklad 32

Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 4 se z m-/trifluormethy1/fenylethylnoxidu a p-/2aminoethyl/benzamidu vyrobí p-f2-[bis-f/RS/-beta-hydroxy-m-/trifluormethyl/fenethylJaminojethyljbenzamid, £ ₂32 ^{= 14 200}·

Příklad 33

Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 4 se z /R/-fenylethylenoxidu a'2-acetyl-5-[/RS/-^2-aminopropyl]thiofenu synte^zuje 5-f/RS/-2-^£bis-⁽ [/R/-beta-hydrox^yfeneth^ylJaminoJpr^opy^l]-²-^thieny^lme^thy^lke^tc^n, fa^{j —} ^-46° ^/c a 0,1 % v metanolu/, = 10 400, ^E 263 = ^{7 25}°* ²-acety^l-⁵-[^/R^S/-²-amⁱnopropy^l]thio^fen, ^který se ^pou^žív^á ]a^ko výchozí látka, se může vyro^bit tím, ^že se nechá reagova^{t 5-f/RS/-2-}azⁱdo^pr<^]^:^yl]-2-tlhien^ylmeth^ylketon s trifen^ylfosfinem a potom se provede hydrolýza působením vodného amoniaku.

Příklad 34

Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 30 se z ethylesteru /E/-5-£/RS/-2-aminopropyl^-beta-methylakrylové kyseliny a /R/fenylethylenoxidu získá e^thy^lester /E/-⁵-[/R/-²-^£bis-^£7R/-^beta-h^ydrox^yfeneth^yl]amino]prop^yl]-beta^-meth^yl^-2-thiofena^kry^lov^é tyseliny, [M ^p0 = ^-76° /^c = 0^,1 % v metanolu/, £32⁴ = ^{18 69}0, a ettyles^r /E/^-5-[/^S/^-2-[^bis^-[/R/^-beta^-h^ydrox^yfeneth^yl]amino^{] p}ro^pyl]-beta-methy^1-2-thio^fenakry^lov^é kyse^ny рб] = +^ig° /c - 0,1 % v methanc^A £ ³²⁵ = 18 ²⁵⁰·

Příklad 35

Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 30 se z methylesteru 5-[/RS/-3-amino^bu^ty^lJ^-2-thio^fen^kar^box^ylov^{é ky}selin^y a ^/R/^-fen^yle^th^ylenox^idu z^ís^ká met^hylester 5-f/R/-3-^£bis-[7R/-beta^-h^ydrox^yfenet^hyl]amⁱno^]bu^tyl]^-2-thⁱo^fen^kar^boxy^lov^ék^s^s^il^,pyJ ²⁰ - -103° /c - 0,1 % v me^thano^lu/, £^9 = ¹³ 180/ 'S^⁵ = ^{9 540}r a met^hylester 5-⁽/S/-3-^£bis-^£/R/-^beta-^hydrox^yfene^thylJamino]^butyl]-^2-thio^fen^kar^b°xy^lov^ék^yselin^y, faj 2° = -18° /^c = 0,1 % ^v m^ethanol^u/, ^{ř g} - 12 150, = 8 914.

Methylester 5-£/RS/-3-aminobutylJ-2-thiofenkarboxylové kyseliny, který se používá jako výchozí látka, se může vyrobit tím, že se nechá, reagovat methylester 5-/3-azidobutyl/-2-thiofenkarboxylové kyseliny s trifenylfosfinem v pyridinu, načež se reakční produkt hydrolyzuje působením koncentrovaného amoniaku na methylester 5-^£/RS/-3-arninobutylJ-2-thio^fen^karbox^ylov^{é k}yseHny, ^E27g = ^{11 280}' ^5⁴ ^{8 760}·

Příklad 36 ' Postupem podle příkladu 2 se z ·methylesteru p-/3-aminopropyl/benzoové kyseliny a /R/styreno^xidu z^ís^ká ve ^formě amor^fn^{í látk}y me^thylester ^p-£bis-^£/R^/-^hydr^oxyfe^nethylJ^a^ino^]próp^ylJ ^benzoov^{é ky}seliny. pC] ^— = ^-60° ^/c ^1,0 % ^v metanolu/¹, ^3³ “ ^{12 770}·

Příklad 37 .

P^ost^upem podl^{e p}říkl^adu 2 ^se z ^p-^£/R/-²-amino^pro^pyl^Jbenzamidu a /^R/-st^yrenoxidu zístá ve formě ^amo^rfⁿí látk^{y p}-£/R/-2-£^bis-^£/R/-beta-hydroxyfene^th^yl] aminojpropyjbenzamid. .

2° = -102° /^c - 0^,71 % v methanolu/, = 13 ⁷8O.

Příklad 38

Postupem podle příkladu 2 se z R-l-methyl-3-/4-aminokarbonylfenyl/propylaminu a 3-txi- ^fluormeth^ylstyrenox^idu zís^ká ve ^form^ě amor^fní l^átky ^- p-[/^R/-³-fbi.s^-[^/RS^/-be^ta^-h^ydxox^y*m^-/trlfluormethyVfenethyJamino^u^^benzam^. (oC]²° = -²⁰° /с = J,^{0 -}% v methanolu/, . ’ ⁶ 235 ^{14 990}‘

Příklad 39

Postupem podle příkladu 2 se z methylesteru p-[7 R/-2-aminopropy 1J benzoové kyseliny a styrenoxidu získá methylester p-^2-[bis-^/R/-hydroxyfenethylJamino]propyl] benzoové kyseliny /amorfní látka/. = -91° /с = 0,6 % v methanolu/, E₂37 ^{= 15 720}·

Příklad 40

Analogickým postupem jako ve shora uvedených příkladech se v amorfní formě získá čistý p-[/R/-3-[bis-[/RS/-4-amino-3,5-dichlor-beta-hydroxyfenethyl]amino]butyl]benzamid. [ι4]θ° «= -46° /с с 1,0 % v methanolu/, £₂42 ^{= 31} °⁸⁰' ^302 ^{= 7 250}·

Příklad 41

Podle příkladu 2 se 2 R-styrenoxidu a 2-/3,4-dimethoxyfenyl/eťhylaminu získá alfa/alfa**'ÍL/Зл ^-dimethoxyfenyl/iminojdimethylenj-bis-C/R/benzylalkoholJ /amorfní látka^ ’⁵²° ^/c “ ^{1,0 4 v methanolu}/< £230 = ^{11 02}°* ^280 = ³ °⁹⁰·

Claims

PŘEDMĚT VYNÍLEZU

1 2

Y znamená methylovou skupinu a η, X , X a Z mají stejný význam jako v bodě 1.

1 2 sloučeniny obecného vzorce II a III, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž η, X , X , z- л 1 2 3

Y a Z a R⁸ až R⁹ maj^í význam uve^dený v bod^ě 1, R znamen^á atom vo^díku, R a R znamenají ' atom vodíku, atom halogenu, benzyloxyskupinu, aminoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, ^r4 a ^r8 znamenaj^í s^ku^pinu vzorce ^-C/^R8/=C/R⁷/^{COOR8, -}8°^⁹, ^-C/°/^r9 ne^bo ^-C^h ₂ ^r9.

1 2 η, X , χ , Y a Z mají shora uvedený význam, přičemž X³ znamená skupinu X³, jestliže se na sloučeninu vzorce II působí takovou sloučeninou vzorce III, v němž T znamená atom vodíku, na^čež se ^po^pří^pa^{dě k}arbamo^ylov^á sku^pina R⁴ ne^bo R⁸ re^dukuje ' kom^plexním ^hydri^dem kovu na aminomethylovou skupinu a popřípadě se ’ sloučenina vzorce I převede na sůl.

-1 12 3

X znamená fenylovou skupinu substituovanou zbytkem R , R a R ,

X² znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu

12 3 substituovanou zbytkem R , R a R , až 4 atomy uhlíku, /Z/, benzyloxyskupinu, áminoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

Y znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1

Z znamená zbytek vzorce

R₄ ^nebo JQL _s

R⁵

12 3

R , R a R znamenají atom vodíku, atom halogenu,

1. Způsob výroby nových fenethanolaminů obecného vzorce I

OH

CH - /сн₂/_п Y v němž n znamená číslo 1 nebo 2,

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající

3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž'n znamená číslo 2, a ostatní symboly mají význam uvedený v bodě 1 nebo 2.

4. Způsob podle bodu 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v n^ěmž ^χ1 znamen^{á f}en^ylovou sku^pinu ne^bo m-^tr^ifluormet^hyl^fenylovou s^ku^pin^ zejm^éna ^feny^lovou skupinu, a η, X , Y a Z mají významy uvedené v bodě 1.

4 5

R a R znamenají alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce

-C/R⁶/=C/^r7/COOR⁸, -SO₂R^9, -C/O/R⁹ nebo -CH^jR⁹,

5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ' v němž

X znamená fenylovou skupinu, m-trifluormethylfenylovou skupinu, alkylovou skupinu S 1 až 4 atomy uh^líku neto atom vod^íku, zejména fen^ylovou s^kupinu, a η, X¹, ^Y a Z maj^í význam. uveden^ýv bodě 1.

6. Způsob podle bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž

6 7 8

R , R⁷ a R znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R znamená aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich fyziologicky použitelných solí, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II /II/, působí v inertním organickém rozpouštědle při teplotách až do teploty varu reakční směsi aminem obecného vzorce III

Z - /CH₂/n - CH - NH - T Y /111/, přičemž

T znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce

- CH„ - CH - X⁴ ² I

OH ;

^jedna ze s^ku^pin X³ a X^{4 př}e^ds^tavuje sku^pinu X¹ a ^druhá ^pře^dstavuje sku^pinu X² a

7. Způsob podle bodů 1 nebo 3 až 6, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v n^ěm^ž η, X¹, X², Y a Z mají význam uve^dený v ^bo^dě 1, R⁴ a R⁵ znamenaj^{í k}arbamo^ylovou s^ku^pinu, sulfamoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, zejména·alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo karbamoylovou skupinu.

8. Způsob podle bodů 1 nebo 3 až 7, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce . II · a III, za vzniku sloučenin . obecného vzorce I, v n^ěmž n znamen^{á čí}slo 2^, X¹ znamen^á fen^ylovou sku^pinu nebo m-trifluormeth^ylíenylovou skupinu, zejména fenylovou skupinu, X znamená fenylovou skupinu, m-trifluormethylfenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom vodíku, zejména fenylovou skupinu, Y znamen^á methylovou s^kupⁱnu^, R⁴ a R⁵ znamenaj^í a^lkano^ylovou s^ku^pinu s ¹ až ⁴ atom^y u^ík^ k.ar^bamoylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, zejména alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo karbamoylovou skupinu. ⁹ ⁹. ^Zp^ůsob ^podle ^bo^dů 1 a^{ž 8 k} výro^{bě p}-[/R/^-3^-[^bis-f/R/^-beta-^hydroxy^fene^thyl]amⁱno]^but.yllbenzamidu, vyznačující se tím, že se na R-styrenoxid působí R-l-methyl-3-/4-aminokarbonylfenyl/propylaminem.