NO844501L - Oksazolidiner. - Google Patents
Oksazolidiner.Info
- Publication number
- NO844501L NO844501L NO844501A NO844501A NO844501L NO 844501 L NO844501 L NO 844501L NO 844501 A NO844501 A NO 844501A NO 844501 A NO844501 A NO 844501A NO 844501 L NO844501 L NO 844501L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- formula
- optionally
- residue
- alkoxy
- Prior art date
Links
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 8
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical class [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- -1 carbomethoxy Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002474 dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 abstract description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 abstract description 3
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 241000656145 Thyrsites atun Species 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 7
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 7
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 7
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003486 adipose tissue brown Anatomy 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 4
- KFKXSMSQHIOMSO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C=O KFKXSMSQHIOMSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N Phenyl glycidyl ether Chemical compound C1OC1COC1=CC=CC=C1 FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- RYKMBRQIAMJWEU-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)thiophene-2-carboxamide Chemical compound NCCCC1=CC=C(C(N)=O)S1 RYKMBRQIAMJWEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZEYMTVMAMMVPRJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[5-(3-azidopropyl)thiophen-2-yl]propan-2-one Chemical compound N(=[N+]=[N-])CCCC1=CC=C(S1)CC(=O)CC=1SC(=CC=1)CCCN=[N+]=[N-] ZEYMTVMAMMVPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPNNDCYMWSFVRT-UHFFFAOYSA-N 1-(5-acetylthiophen-2-yl)propan-2-yl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1S(=O)(=O)OC(C)CC1=CC=C(C(C)=O)S1 YPNNDCYMWSFVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSVJCILCEOKEIJ-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-2-ylpropan-2-yl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1S(=O)(=O)OC(C)CC1=CC=CS1 GSVJCILCEOKEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXVQCIHHCJWHNL-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-n,n-dibutylthiophene-2-carboxamide Chemical compound CCCCN(CCCC)C(=O)C1=CC=C(CCCN)S1 BXVQCIHHCJWHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCMJTOFRLLUGDD-UHFFFAOYSA-N 5-(3-azidopropyl)thiophene-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(CCCN=[N+]=[N-])S1 GCMJTOFRLLUGDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOUKDWHZVRETL-UHFFFAOYSA-N 5-(3-azidopropyl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CCCN=[N+]=[N-])S1 XPOUKDWHZVRETL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPBNOIHYVZHHTA-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)propyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(C)N1CCCC1=CC=C(C(N)=O)S1 CPBNOIHYVZHHTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034657 Convalescence Diseases 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108700040121 Protein Methyltransferases Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004653 carbonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- DTJLNRHVDBNJPW-MBIQTGHCSA-N methyl (5r)-3-[2-(5-carbamoylthiophen-2-yl)ethyl]-5-phenyl-1,3-oxazolidine-2-carboxylate Chemical compound C([C@H](OC1C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)N1CCC1=CC=C(C(N)=O)S1 DTJLNRHVDBNJPW-MBIQTGHCSA-N 0.000 description 1
- KKRQGWUGDOVUOE-UHFFFAOYSA-N methyl 1,3-oxazolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1NCCO1 KKRQGWUGDOVUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000010773 plant oil Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003198 secondary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N sodium;hypobromite Chemical compound [Na+].Br[O-] CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Oksazolidinene med formel. hvori. n betyr tallet 1 eller 2,. T lavere-karbalkoksy. X en eventuelt i orto-stilling mono-fluorert eller klorert fenoksymetyl eller eventuelt med fluor, klor, trifluormetyl eller lavere-alkoksy mono-substituert fenyl,. Y hydrogen eller metyl, og. Z en på bestemt måte substituert fenyl- eller tie-nylrest,. og de fysiologisk anvendelige salter derav har en katabolsk virkning og kan benyttes til behandling av obesitas og diabetes henholdsvis til behandling av. tilstander som er forbundet med forhøyet proteinned-bygning, eller som fortilsetning for gjdyr. De kan fremtilles utgående fra de tilsvarende primære ami-ner .
Description
Oxazolidiner
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye oksazolidiner, frem-gangsmåter til disses fremstilling og farmasøytiske preparater på disses basis.
Oksazolidinforbindelsene i henhold til oppfinnelsen er forbindelser med følgende formel
hvori
n er tallet 1 eller 2,
T lavere-karbalkoksy,
X eventuelt i orto-stilling mono-fluorert eller -klorert fenoksymetyl eller eventuelt med fluor, klor, trifluormetyl eller en lav-alkoksy mono-substituert fenyl,
Y hydrogen eller metyl,
Z en gruppe med følgende formel
R"*" lavere-alkyl, eventuelt N-mono- eller N-di-lavere-alkylert aminometyl eller en rest -C(0)R<2>. -C(R<3>)=CH-(CH2)m-C(0)R<2>.
-C(H.R<3>)-(CH2)m+1<-C>(<0>)R<2>.
-C(H.R<3>)-(CH2)p-OH oder
-C(R3)=CH-C(CH )=CH-COOCH .
11
R hydroksy, lavere-alkoksy, lavere-alkanoyloksy, sul famoyl, eventuelt med fluor, klor, tri fluormetyl, lavere-alkyl eller lavere-alkoksy ringsubstituert benzyloksy
eller fenoksy eller en gruppe
R<1>, -0-(CH_) -0H.
2 q
hydroksy, lavere-alkyl, lavere-alkoksy, dimetylamino-etoksy, lavere-alkoksykarbonyletyl eller eventuelt mono-eller di-lavere-alkylert amino,
R<3>
hydrogen eller metyl,
R<4>
lavere alkyl,
R<5>
hydrogen, lavere-alkyl eller eventuelt med klor, fluor, trifluormetyl, lavere-alkyl eller lavere-alkoksy para-substituert fenyl,
R<6>
lavere-alkyl eller eventuelt med fluor, klor, lavere-alkyl eller lavere-alkoksy para-substituert fenyl,
m og p
hele tall fra 0 til 6,
v
et helt tall fra 2 til 4,
g og t
hele tall fra 1 til 6
og fysiologisk anvendbare salter derav.
Det her benyttede uttrykk "lavere" betegnet rester med 1-6 karbonatomer hvorved rester med 1-4 karbonatomer er å foretrekke. Alkyl- og alkoksygrupper kan være rettkjedede eller forgrenede. Eksempler er metyl, etyl, propyl, iso-propyl, n-butyl og isobutyl eller metoksy, etoksy, prop-oksy, isopropoksy, butoksy og isobutoksy. Lavere-alkanoyloksyrestene er avledet fra lavere-alkankar-bonsyrer såsom maursyre, eddiksyre, propionsyre og smør-syre .
Forbindelsene med formel I danner salter med syrer som på samme måte er gjenstand for oppfinnelsen. Eksempler på slike salter er salter med fysiologisk anvendelige mine-ralsyrer som saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, fosforsyre eller med organiske syrer som metansulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, sitronsyre, oksalsyre, bernsteins-rye, eplesyre, fumarsyre, fenyleddiksyre eller salicyl-syre. Karbonsyrer med formel I kan foreligge som salter. Eksempler på slike salter er alkalimetall-, jordalkali-metall-, ammonium- og' alkylammoniumsalter, som Na-, K-, Ca-, trimetylammoniumog etanolammoniumsalter.
Forbindelsene med formel I inneholder minst to asymmet-riske karbonatomer og kan dermed foreligge som optisk aktive enantiomere, som di astereomere eller som racemat.
Forbindelsene med formel I kan i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved at et amin med formel II
hvori n, X, Y eller Z skal ha de ovenfor anførte betydninger omsettes med en forbindelse med formel TCHO, hvori T er en lavere-karbalkoksy og hvor den dannede forbindelse med formel I eventuelt overføres til et salt.
Omsetning av aminet med formel II med en forbindelse med formel TCHO blir hensiktsmessig gjennomført i et løsnings-middel, fortrinnsvis en aromatisk hydrokarbon som benzol eller toluol og ved romtemperatur eller ved forhøyet temperatur fortrinnsvis ved azeotrop destillasjon av reak-sjonsblandingen.
Forbindelsene med formel II kan oppnås ved at man omsetter
a) et epoksy med formel
eller en p -ketohalogenid med formel med et amin med formel
og reduserer en -C(0)-gruppe til en -CHOH-gruppe i en dannet forbindelse eller
b) reduserer en forbindelse med formel
og
c) eventuelt omdanner funksjonelt en gruppe Z i en forbindelse med formel II til en reaktivsubstituent.
Omsetningen av en forbindelse med formel III-l eller III-2 med en forbindelse med formel IV kan utføres i et inert organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis i et protisk løs-ningsmiddel som en lavere alkanol, f.eks. etanol. Reak-sjonstemperaturen er ikke kritisk, den kan ligge mellom romtemperatur og koketemperatur med tilbakeløp for reak-sjon sbl åndingen.
Reduksjonen av en forbindelse med formel V kan utføres ved katalytisk hydrering, f.eks. i nærvær av edelmetallkata-lysatorer som Pd- eller Pt-katalysatorer eller ved behandling med et komplekst metallhydrid som NaBH^. Herved kan det anvendes de vanlige reaksjonsvilkår for slike reduksjoner. Den katalytiske hydrering blir hensiktsmessig ut-ført i et inert organisk løsningsmiddel som en lavere al-kohol, f.eks. etanol ved romtemperatur eller ved noe for-høyet temperatur, f.eks. ved 20-80°C. Reduksjonen med et komplekst metallhydrid blir hensiktsmessig utført i en lavere alkanol, f.eks. metanol ved temperaturer av mellom 20-30°C.
Forbindelsene med formel VI til IX kan reduseres ved hjelp av komplekse metallhydrider analogt til forbindelsene med formel V. Et egnet komplekst metallhydrid for reduksjonen av forbindelsene VI og VII er NaBH^. Forbindelsene VIII reduseres hensiktsmessig med LiAlH^.
En ketogruppe X-C(O)- som oppstår ved omsetning av en forbindelse med III-2 med en forbindelse IV kan på kjent vis reduseres til en sekundær alkoholgruppe. Disse reduksjoner kan utføres under de samme vilkår som de tidligere beskre-vede reduksjoner av forbindelsene V-IX, hvorved reduksjonen med et komplekst metallhydrid spesielt NaBH^, p.g.a. at dennes selektivitet er å foretrekke.
I det så dannede reaksjonsprodukt med formel II kan en reaktiv substituent, spesielt en gruppe -C(0)R 2 eller
t ?
-C(R )=CH-(CH Z ~) m-C(0)R omdannes funksjonelt. For-estring av en karboksylgruppe kan utføres på i og for seg kjent vis, f.eks. ved hjelp av alkylhalogenider som metyl-jodid og en base. Forsåpning av en estergruppe blir hensiktsmessig utført under alkaliske forhold, f.eks. ved hjelp av vandig-alkoholisk alkalihydroksyd, f.eks. vandig-metanolisk kaliumhydroksyd. En dobbeltbinding i en side-kjede R"<*>" eller R"<*>""<*>" kan hydrogeneres f. eks. i nærvær av en katalysator som palladium på kull, i et løsningsmiddel som en lavere alkanol, f.eks. etanol, til en enkeltbin-ding. En hydroksyrest R<11>kan på i og for seg kjent måte foretres, f.eks. ved omsetning med et mesylat eller halo-genid som tilsvarer eterresten og i nærvær av en base som kaliumhydorksyd i et løsningsmiddel som en lavere alkanol, f.eks. n-propanol eller i nærvær av kalium-t-butylat i et løsnigsmiddel som DMSO.
En eventuelt mono- eller di-laverealkylert karbamoylgruppe R<1>eller R"^ kan reduseres til den tilsvarende amino-metylgruppe f.eks. med komplekse metallhydrider som LiAlH^. På analog fremgangsmåte kan en lavere-alkoksy-karbonylgruppe reduseres til en hydroksymetylgruppe.
Forbindelsene med formel V-IX kan på i og for seg kjent måte fremstilles f.eks. forbindelsene med formel VIII ved omsetning av en syre med formel X^-C(H,OH)-COOH med et amin med formel IV.
Foretrukne forbindelser med formel I er de hvori den i en fenylgruppe Z inneholdte substituent R"<*>""<*>" er en hydroksy, en lavere-alkoksy, en lavere-alkanoyloksy, sulfamoyl eller
en gruppe R<1>, -0-(CH„) -OH, -0-(CH„) -COOR<4>,
2 q 2 g
-0-(CH„) -0-(CH_).-R og
5 2 g 2 t
R er hydrogen, lavere-alkyl eller fenylgruppe.
Foretrukne forbindelser med formel I er videre de hvori T er en karbometoksygruppe.
Foretrukne forbindelser med formel I er videre de hvori X er en fenoksymetyl eller en i meta-stilling klorert eller trifluormetylert fenylgruppe, fortrinnsvis slike hvori C-atomet bundet til en fenoksymetylrest X har S-konfigurasjon, henholdsvis C-atomet bundet til en fenylrest X som har R-konfigurasjon.
Foretrukne forbindelser med formel I er videre de hvori Y er en metylgruppe, fortrinnsvis slike hvori C-atomet bundet til en metylrest Y har R-konfigurasjon.
Foretrukne forbindelser med formel I er videre de hvori Z er en med karbamoyl, metoksykarbonyl eller 2-(etoksy eller metoksy)-karbonyl-l-metylvinyl substituert fenyl eller tienyl.
Foretrukne forbindelser med formel I er videre de hvori Z er p-hydroksyfenyl eller med 6-hydroksyheksoksy, 2-etoksyetoksy, 2-fenetoksy-2-etoksy eller (etoksy eller metoksy ) -karbonylmetoksy substituerte fenyl.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel I er de hvori
T er karbometoksy, X er fenoksumetyl eller en i meta-stilling klorert eller trifluormetylert fenyl, Y er metyl og Z er p-hydroksyfenyl eller en med karbamoyl, metoksykarbonyl eller 2-(etoksy eller metoksy)-karbonyl-l-metylvinyl substituert fenyl elelr tienyl eller en med 6-hydroksyheksy-oksy, 2-etoksyetoksy, 2-fenetoksy-2-etoksy eller (etoksy eller metoksy)-karbonylmetoksy substituert fenyl.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel I er videre de hvori C-atomet bundet til en metylrest Y har R-konfigu rasjon, C-atomet bundet til en fenoksymetylrest X har S-konfigurasjon og C-atomet bundet til en fenylrest X har R-konfiguras jon.
Eksempler på foretrukne forbindelser med formel I er: ( 2RS , 5R)-3-/( RS)-4 , ( 5-karbamoyl-2-tine_yJ-2-butyl/-5-f enyl-2-oksazolidinkarboksylsyremetyles ter,
(2RS,5R)-3-/(R)-3-(p-karbamoylfenyl)-1-metylpropyl/-5-fenyl-2-oksazolidinkarboksylsyremetylester og spesielt
(E)-p-/(R)-2-/(2RS,5RS)-2-metoksykarbonyl)-5-( , ,-trifluor-m-tolyl)-3-oksazolidinyl/propyl/-metyl-kanelsyre-metylester og
(2RS,5RS)-3-/(R)-3-(p-karbamoylfenyl)-1-metylpropyl/-5-fenoksymetyl-2-oksazolidinkarboksylsyremetyles ter.
Oksazolidiner med formel I såsom de fysiologisk anvende-
lige salter derav kan benyttes som virkestoffer i farma-
søytiske preparater til behandling av fettsyke og/eller diabetes mellitus, spesielt i behandlingen av den obese voksne diabetiker. I dyreeksperimenter kunne en økt kata-
bolisme speisielt av fettene p.g.a. inntagelse av ovenfor nevnte forbindelser iaktas. Videre ble iakttatt at forbindelsene stimulerer dannelse av det brune fettvevet hos rotter og obes-hyperglykamiserte mus. Som kjent tilskrives defekter av det brune fettvevet en vesentlig rolle i opp-
ståelse av fettsyke. Hos obes-hyperglykamiserte mus har forbindelsene en utpreget antidiabetes effekt, idet de virker hyperglykemiske og forhindrer glykosurie. Disse forbindelsene viser bare en svak virkning på hjertevirk-
somhet og kretsløp. Dosene kan i avhengighet av de enkelte forbindelsers virksomhet og pasientenes individuelle behov utgjøre mellom 0,5 og 1000 mg, fortrinnsvis 2-200 mg pr.
dag til en voksen, hvorved dosen kan inntas som enkeltdose eller i flere porsjoner fordelt over dagen.
Videre kunne det med disse forbindelser påvises en forhøy-
else av kroppsproteininnholdet og en avtagning av fettinn-holdet. Disse forbindelsene fører følgelig til en forhøy-
else av den magre kroppsmasse på bekostning av fett. Der-ved kan de i første rekke innen humanmedisin benyttes til behandling av tilstander som er forbundet forhøyet prote-innedbygning, f.eks. ved rekonvalesens etter operasjoner. Herved ligger dosene i samme ramme som ved behandling av fettsyke og/eller diabetes mellitus.
Disse forbindelser kan også benyttes i ernæringen av dyr som storfe, griser, sauer og fjærkre. Herved er dosene og tildelingsformene de samme som for vitaminer. Disse forbindelsene kan også tilsettes som foret i doser av 0,01-100 mg/kg alt etter substans, dyreart og alder.
De farmasøytiske preparater inneholder virkemidlet sammen med et fordragelig farmasøytisk, organisk eller uorganisk bærermateriale såsom f.eks. vann, gelatin, gummiarabikum, laktose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteoljer, polyalkylenglykol, vaselin o.l.. De farmasøytiske preparater skal fortrinnsvis inntas oralt, f.eks. i form av tabletter, kapsler, piller, pulver, granulat, oppløsninger, sirup, suspensjoner eller eliksirer. Tildeling kan også utføres parenteralt, f.eks. i form av sterile løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. De farmasøytiske preparater kan være sterilisert og/eller inneholder bestanddeler som konserveringsmiddel, stabilisator, nettmiddel, emulgato-rer, salter, for å variere det osmotiske trykk, og buffer-substanser.
Aktiviteten til de foreliggende forbindelser er tydelig fra følgende forsøksresultater:
1) Virkning på surstoff- forbruket
Mannlige albinorotter med en vekt på 160-180 g ble etter 24 timers faste satt i et stoffskiftebur. Burene ble kon-stant beluftet med 6 liter romluft/minutt som ble ekvili-brert ved et nullpunkt av 11°C. Fra avluften ble det etter fornvet ekvilibrering i en periode av 14 minutter tatt prøver og surstoff- og CC^-innholdet ble analysert. Etter en tilpasningstid av 4 timer fikk de i grupper på 6 oppdelte dyr enten Placebo (5% Gummi arabicum) eller testsubstansen (suspendert i 5% gummi arabicum) pr. os. Deretter ble bestemmelsene gjennomført i 12 timer. I tabell I er prosentsatsen oppført til det midlere surstoff-forbruk etter medisinsk behandling i løpet av de første 3 timer og i den samlede forsøkstid (12 timer) fra surstoff-forbruket i anpasningstiden, hvorved tilsvarende korrekturer for
forandringer i Placebo-gruppen ble tatt hensyn til.
2) Katabolisk virkning på lipider
Grupper på 4 mannlige albinorotter med vekt 320-360 g ble holdt i stoffskifteburene uten tilgang til for. Surstoff-forbruk og CC^-dannelse ble målt i øpet av 12 timer. Etter 4 timer fikk dyrene Placebo (5% Gummi arabicum) eller testsubstansen (suspendert i Gummi arabicum) pr. os. I tabell II er den midlere avtagning av .den respiratoriske kvotient ( CO^/ O^) i løpet av 8 timer etter tilføring
av testsubstansen i sammenligning med de siste 3 timer før tilføring av testsubstansen angitt. Opptrådte forandringer i Placebo-gruppen ble det tatt hensyn til i beregningene.
3) Virkning på urin- og blodglukose og dannelse av brunt fettvev
Kvinnelige hyperglykemiske fettmus ble tilpasset en be-grenset formengde av 3 g/dag/dyr. Forsøksforbindelsene (suspendert i 5% gummi arabicum) eller Placebo (5% Gummi arabicum) ble tilført oralt to ganger daglig i 15 dager. Urin ble samlet i 6 dager i uken og uringlukose bestemt. Blodglukose og vekten av det interskapulære brune fettvev ble bestemt ved forsøksende.
Forsøksresultatene er oppført i tabell III i proesent av kontrollverdiene.
De i de følgende eksempler benyttede utgangsmaterialer, spesielt aminene med formel II hvori X er en eventuelt med fluor, klor, trifluormetyl eller lavere-alkoksy monosub-stituert fenyl og aminene med formel IV er kjent henholdsvis kan på i og for seg kjent måte fremstilles som angitt i de europeiske patentanmeldelser 6735, 21636 og 94595.
Til fremstilling av utgangsaminet til eksempel 4h) ble en blanding av 3,8 g S-l-metyl-3-(4-aminokarbonylfenyl)pro- pylamin og 3,60 g 2,3-epoksypropylfenyleter i 30 ml etanol og 20 ml acetonitril kokt med tilbakeløp i 8 timer. Reak-sjonsløsningen ble inndampet i vakuum og den tilbakeblivende rest ble kromatografert på 250 g kiselgel. Med en blanding kloroform/n-propanol/25% NH^(1000:50:5) ble først 2,4 g amorft p-/(S)-3-bis-/(RS) 2-hydroksyfenoksy-propyl/amino/butyl/benzamid eluert. Med blandingen kloro-form/n-propanol/25%-ig NH^(100:10:1) ble deretter 3,5 g rent p-/(S)-3-//(RS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl/amino/butyl/-benzamid eluert, smp. 133-136°C (fra acetonitril), ^/d<2>° = -2° (c = 0,8 i metanol),£223= 15510,
£ „,,, = 13820.
2 36
Analogt ble utgangsaminene til eksemplene (4e) og 4i) fremstilt: p-/(R)-3-/(RS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl/amino/-butyl/ benzamid, smp. 132-136°C (acetonitril),
/^/D20 = +2° (c = 1,0 i metanol), é222= 15250,
€236= 13630; og
(RS)-p-/3-/(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino/propyl/-benzamid, smp. 121-122°C (aceton), £222 = 15170, £ 2 35 = 13540.
Eksempel 1
-fl
1,91 g 5-/(RS)-3-//(R)<w>'-hydroksyfenetyl/amino/butyl/-2-tio-fenkarboksylsyreamid og 0,8 g glyoksylsyremetylester ble rørt i 60 ml benzol i 5 timer ved 25°C. Reaksjonsblåndingen ble fortynnet med MeOH og eddikester og vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Kromatografering av den tilbakeblivende rest på kiselgel med metylenklorid-eter ga 1 g (2RS,5R)-3-/(RS)-4-(5-karbamoyl-2-tienyl)-2-butyl/-5-fenyl-2-oksazolidinkarboksylsyremetylester, M/D= -41° ( 0, 1% i dioksan);277= 10400, £258= 8000.
Eksempel 2
-f
1,91 g 5-/3-//( R )v-hydroksyf enetyl/amino/propyl/-2-tio-fenkarboksylsyremetylester og 1,05 g glyoksylsyremetylester ble kokt med tilbakeløp i 20 ml toluol i en time med en vannutskiller. Reaksjonsblåndingen ble fortynnet med eddikester og vasket med vann. Eddikesterløsningene ble tørket og inndampet i vakuum. Kromatografering av den tilbakeblivende rest på kiselgel ga 1,5 g (2RS,5R)-3-/3-(5-karbometoksy-2-tineyl)propyl/-5-fenyl-2-oksazolidinkarboksylsyremetylester, /<^/D = -12° (0,1% i dioksan) • £
~_,0 = 12300, £ncr= 9300.
Z lo Zoo
Eksempel 3
I analogi til eksempel 1 ble (2RS,5R)-3-/2-(5-karbamoyl-2-tienyl)etyl/-5-fenyl-2-oksazolidinkarboksylsyremetylester
fremstilt, /*<<->/ = -12° (c = 0,1% i dioksan); £oco=
UZ JO
8840, £ 2?5 = 10660.
Eksempel 4
Til en i eksempel 2 analog fremgangsmåte ble fremstilt:
a)
3-/3-(p-karbamoylfenyl)propyl/-5-fenyl-2-oksazolidin-kar-
boksylsyremetylester, smp. 142-144°C (aceton-heksan), /<*:/ 20 = +17° (c = 0,3 i metanol),£ __c = 14250;
DZJo
b) (2RS),5R)-3-/(S)-3-(p-karbamoylfenyl)-l-metylpropyl/-5-fenyl-2-oksazolidinkarboksylsyremetylester, amorf,
/kV 20 = +6° (c = 0,4 i metanol), £ „c = 14150;
DZ JD
c) (E)-p-/ (R)-2-/( 2RS, 5RS ) -2-metoksykarbonyl )—5-ocoo
-trifluor-m-tolyl)-3-oksazolidinyl/propyl/-metyl-zimtsyre
metylester, amorf, A"<6>/^^ = -28° (c = 0,5 i meta-
nol) , € = 14800;
d)
(2RS,5R)-3-/(R)-3-(p-karbamoylfenyl) -1-metylpropyl/-5-fenyl-2-oksazolidinkarboksylsyremetylester, amorf,
/WD<20>= -67° (c = 1,0 i metanol), <f23g = 13600;e) (2RS,5RS)-3-/(R)-3-(p-karbamoylfenyl)-1-metylpropyl/-5-fenoksyrnetyl-2-oksazolidinkarboksylsyrernetyles ter, amorf,
/^/D<20>= -13° (c = 0,6 i metanol ), é222= 14730,£
237= 13540;
f)
-ot.
(2RS,5R)-3-/(S)-p-karbamoyl^metylfenyletyl-5-fenyl-2-oksa-zolidinkarboksylsyremetyleser, amof, /"^^j-j~+40° (c = 0,4 i metanol),£234= 14000;g) (2RS),5R)-3-/(S)-3-(p-hydroksyfenyl)-l-metylpropyl/-5-fenyl-2-oksazolidinkarboksylsyremetylester, amorf,
/ °£/ D2° = +11° (c = 0,9 i metanol), £ 224 = 11000;h) (2RS, 5RS)-3-/(S)-3-(p-karbamoylfenyl)-l-metylpropyl/- 5-(fenoksyrnetyl)-2-oksazolidinkarboksylsyremetylester,
amorf, /oi/^<2>^ = +12° (c = 0,5 i metanol) , £222= 13640 , E. 238 = 13000;
i)
(2RS,5RS)-3-/3-(p-karbamoylfenyl)-propyl/-5-(fenoksymetyl)
-2-oksazolidinkarboksylsyremetylester, amorf, £222=
14900, £ 23g = 13550.
Eksempel 5
I analogi til eksempel 1 ble av glyoksylsyremetylester og (RS)-l-//3-/5-/(dibutylamino)metyl/-2-tienyl/-propyl/amino /-3-fenoksy-2-propanol fremstilt (2RS),5RS)-3-/3-/5-/(dibutylamino)metyl/2-tienyl/-propyl/-5-fenoksyrnetyl-2-oksazolidinkarboksylsyr emetylester, £22q = 12900,
£ 240 = 9520 ^ 270 = 1930 ^ 277 = 150°-Utgangspropanolaminet kan fremstilles som følger:
a) 2-(p-toluolsulfonyloksy)-propyltiofen ble omsatt med acetylklorid og aluminiumklorid i metylenklorid til 5-ace-tyl-2-(p-toluolsulfonyloksy)-propyltiofen. Med natriumazid i DMSO oppstod derav 5-(3-azidopropyl)-2-tienylmetylketon. Ved oksydasjon med natriumhypobromitt ble 5-(3-azidopro-pyl )-2-tiofenkarboksylsyre dannet, smp. 71-72°C. Omsetning av denne syre med tionylklorid og påfølgende behandling med kons. ammoniakk førte til 5-(3-azidopropyl)-2-tiofenkarboksylsyreamid, smp. 85-87°C. Derav oppnår man ved behandling med trifenylfosfin og påfølgende hydrolyse 5-(3-aminopropyl)-2-tiofenkarboksylsyreamid, smp. 143,5-144° (fra vann). b) 5-(3-aminopropyl)-2-tiofenkarboksylsyreamid ble butylert over 5-/3-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)propyl/-2-tio-fenkarboksamid, smp. 144-146°C med n-butylbromid til 5-(3-amino-propyl)-N,N-dibutyl-2-tiofenkarboksylsyreamid' i£245= 8610'£ 273 = 8310)• c) Produktet b) ble ved omsetning med 2,3-epoksypropylfenyleter i DMSO ved 90°C overført i 5-/3-//(RS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl/amino/propyl/-N,N-dibutyl-2-tio-f enkarboksylsyreamid, £ , _ = 13150, <£' 0 .. = 9260,
£27Q = 10240, £276 = 9960. d) Produktet fra c) ble ved hjelp av LiAlH^ved romtem peratur overført i (RS)-1-//3-/5-/(dibutylamino)metyl/-2-tienyl/propyl/amino / -3-fenoksy-2-propanol, ^220= 13050, £24Q = 9350, £ 27Q = 1950, £ 2?? = 1560.
Eksempel 6
387 mg (RS)-1-//(R)-3-/-(butylamino)-p-tolyl/-1-metylpro-pyl/amino /-3-fenoksy-2-propanol. 102 mg glyoksylsyremetylester og 195 mg p-toluolsulfonsyremonohydrat ble rørt i 5 ml benzol i 6 timer ved 20-25°C. Reaksjonsblåndingen ble opparbeidet med eter og natriumkarbonatoppløsning. Kromatografering av råproduktet på kiselgel med eter-MeOH ga (2RS,5RS)- 3-/(R)- 3-/^(butylamino)-p-tolyl/-1-metylpro-pyl/ 5-fenoksy-metyl-2-ok sazolidinkarboksylsyremetylester som diastereomerblanding., A^/p = -9°C (c = 0,1% i MeOH);£'219= 18140,£27Q = 1830, £277 = 1430.
Utgangspropanolaminet kan fremstilles som følger:
a) p-/(R)-3-aminobutyl/benzamid ble butylert over p-/(R)-3-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)butyl/benzamid til p-/(R)-3-ami-nobutyl /-N-bu ty lbenz amid , /»6/D~+ 4° (0,1% i metanol). b) Produktet fra a) ble overført med 2,3-epoksypropylfenyleter i DMSO ved 90°C p-/(R)-3-//(RS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl/amino/but yl/-N butylbenzamid, A</D=
+5°C (0,1% i metanol.
c) 2,1 g p-//(R)-3-/(RS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl/- amino/butyl/-N-butylbenzamid i 92 ml THF ble porsjonsvis
omsatt med 920 mg LiAlH^ og kokt i 4 timer med tilbake-løp. Reaksjonsblåndingen ble tilsatt 25 ml 2N NaOH, fortynnet med vann og ekstrahert 3x med metylenklorid. Mety-lenkloridløsningene ble vasket med vann, tørket og inndampet. Det ble isolert 2,06 g (RS)-l-//(R)-3-/-(butyl-amino)-p-tolyl/-l-metylpropyl/-amin o/-3-fenoksy-2-propanol, / oC/ = +6° (0,1% i MeOH).
Eksempel 7
I henhold til det forrige eksempel om analog måte ble følgende forbindelser fremstilt: (R)-3-/(R)-p-( metoksykarbonyl)- o" c me-t yl f en etyl/ -5-f enyl -2-ok-20 sazolidinkarboksylsyremetylester , amorf, / oi/' = -47° (c = 0,25 i MeOH) (S)- 3-/(R)-p-hydroksy-metylfenetyl/-5 - (fenoksy-metyl)-2-20 oksazolidinkarboksylsyremetylester , amorf, / oC/' = -23° (c = 0,2 i MeOH)
(R)-3-/3-(p-(metoksykarbonyl)fenyl/propyl/-5-fenyl-2-oksazolidinkarboksylsyremetylester, amorf, /°^/D^^ = -21°
(c = 0,3 i MeOH)
(RS)-3-/3-(p-( metoksykarbonyl) f enyl/propyl/-5 - , °c ,cxL
-trifluor-m-tolyl)-2-oksazolidinkarboksylsyre-metylester, amorf, (R)-3-/(R)-p-acetyl-metylfenetyl/-5-fenyl-2-oksazolidinkarboksylsyremetylester, amorf, / aCI<=><-7>9° (c=0,5 i MeOH) (R)-3-/(S)-3-/p-(dimetylkarbamoyl)fenyl/-l-metyl-propyl/-5 -fenyl-2-oksazolidinkarboksylsyrenretyles ter, amorf, /<*7D<20>= -42° (c = 0,3 i MeOH).
Eksempel 8
Det ble på vanlig måte fremstilt tabletter med følgende sammensetning:
Claims (10)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av oksazolidiner med formel
hvori
n er tallet 1 eller 2,
T lavere-karbalkoksy,
X eventuelt i orto-stilling mono-fluorert eller
-klorert fenoksymetyl eller eventuelt med fluor, klor, trifluormetyl eller en lav-alkoksy mono-substituert fenyl,
Y hydrogen eller metyl,
Z en gruppe med følgende formel
R"*" lavere-alkyl, eventuelt N-mono- eller N-di-lavere-
alkylert aminometyl eller en rest R 11
hydroksy, lavere-alkoksy, lavere-alkanoyloksy, sulfamoyl, eventuelt med fluor, klor, trifluormetyl, lavere-alkyl eller lavere-alkoksy ringsubstituert benzyloksy
eller fenoksy eller en gruppe 2 q R <1> , -0-(CH_) -0H.
hydroksy, lavere-alkyl, lavere-alkoksy, dimetylamino-etoksy, lavere-alkoksykarbonyletyl eller eventuelt mono-eller di-lavere-alkylert amino,
R<3>
hydrogen eller metyl,
R<4>
lavere alkyl,
R<5>
hydrogen, lavere-alkyl eller eventuelt med klor, fluor, trifluormetyl, lavere-alkyl eller lavere-alkoksy para-substituert fenyl,
R<6>
lavere-alkyl eller eventuelt med fluor, klor, lavere-alkyl eller lavere-alkoksy para-substituert fenyl,
m og p
hele tall fra 0 til 6,
v
et helt tall fra 2 til 4,
g og t
hele tall fra 1 til 6
og fysiologisk anvendelige salter derav, karakterisert ved at man omsetter et amin med formel
hvor n, X, Y og Z skal ha de overfor angitte betydninger, med en forbindelse med formel TCHO, hvor T er en lavere-karbalkoksy og eventuelt overfører den dannede forbindelse med formel I i et salt.
2. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser i henhold til krav 1, hvor den i en fenylgruppe Z inneholdte rest R"^ er hydroksy, lavere-alkoksy, lavere-alkanoyl-oeklslyer , s-u0l-f(CamHo2y) l -0e-ll(Cer H2e)n t~gRr5 upog pe RR5 1e, r <-> 0 <h-yd> ( <CrHog>2e )n^- ,OH
en lavere-alkyl eller fenyl, og de andre symboler har samme betydning som i krav 1,
karakterisert ved at man benytter tilsvarende substituerte utgangsmateriale.
3. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser i henhold til et av kravene 1 eller 2 hvori T er karbometoksy,
karakterisert ved at man benytter tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser etter et av kravene 1-3, hvor X er fenoksymetyl eller en i meta-stilling klorert eller trifluormetylert fenyl, fortrinnsvis slike hvori C-atomet til fenoksymetylresten har S-konfigurasjon, henholdsvis at C-atomet bundet til fenylresten X har R-konfigurasjon, karakterisert ved at man benytter tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser etter et av kravene 1-4, hvori Y er metyl, fortrinnsvis slike hvori C-atomet bundet til metylresten Y har R-konfigurasjon, karakterisert ved at man benytter tilsvarende substituerte utgangsmatérialer.
6. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser etter et av kravene 1-5, hvor Z er et med karbamoyl, metoksykarbonyl eller 2-(etoksy eller metoksy)-karbonyl-l-metylvinyl substituert fenyl eller tienyl, karakterisert ved at man benytter tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser etter et av kravene 1-5, hvor Z er et med hydroksy, 6-hydroksyheksoksy, 2-etoksyetoksy, 2-fenetoksy-2-etoksy eller (etoksy eller metoksy)-karbonylmetoksy substituert fenyl, karakterisert ved at man benytter de tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
8. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser etter et av kravene 1-7 hvori T er karbometoksy, X fenoksymetyl eller en i meta-stilling klorert eller trifluormetylert fenyl, Y er metyl og Z er en med karbamoyl metoksykarbonyl eller 2-(etoksy eller metoksy)-karbonyl-l-metylvinyl substituert fenyl eller tienyl, eller en med hydroksy, 6-hydroksyheksoksy, 2-etoksyetoksy, 2-fenetoksy-2-etoksy eller (etoksy eller metoksy)-karbonylmetoksy substituert fenyl,
karakterisert ved at man benytter de tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
9. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser i henhold til et av kravene 1-8, hvori C-atomet bundet til metylresten Y har R-konfigurasjon og C-atomet bundet til fenoksymetylresten X har S-konfigurasjon og C-atomet bundet til fenylresten X har R-konfigurasjon, karakterisert ved at man benytter de tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
10. Fremgangsmåte, karakterisert ved at en av følgende forbindelser fremstilles, ( E ) -p-/ ( R) - 2- 1 ( 2RS , 5RS ) -2-metoksykarbonyl) -5- (<*.,*,*L
-trifluor-m-tolyl) -3-oksazolidinyl/propyl/-metyl-kanel-syre-metylestere eller (2RS,5RS)-3-/(R)-3-(p-karbamoylfenyl) -1-metylpropyl/-5-fenoksymetyl -2-oksazolidinkarboksylsyremetylestere eller (2RS,5R)-3-/(RS)-4-(5-karbamoyl-2-tienyl) -2-butyl/-5-fenyl-2-oksazolidinkarboksylsyrenretylestere eller (2RS,5R)-3-/(R)-3-(p-karbamoylfenyl) -1-metylpropyl/- 5-fenyl -2-oksazolidinkarboksylsyremetylestere.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH6070/83A CH655931A5 (en) | 1983-11-10 | 1983-11-10 | Oxazolidines |
| CH449984 | 1984-09-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO844501L true NO844501L (no) | 1985-05-13 |
Family
ID=25695620
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO844501A NO844501L (no) | 1983-11-10 | 1984-11-09 | Oksazolidiner. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4743604A (no) |
| AT (1) | AT387771B (no) |
| AU (1) | AU576531B2 (no) |
| BE (1) | BE900983A (no) |
| CA (1) | CA1249992A (no) |
| DE (1) | DE3438411A1 (no) |
| DK (1) | DK520584A (no) |
| ES (1) | ES8606863A1 (no) |
| FI (1) | FI844152L (no) |
| FR (1) | FR2554814B1 (no) |
| GB (1) | GB2149405B (no) |
| HU (1) | HU193465B (no) |
| IL (1) | IL73427A (no) |
| IT (1) | IT1177033B (no) |
| LU (1) | LU85631A1 (no) |
| MC (1) | MC1641A1 (no) |
| NL (1) | NL8403308A (no) |
| NO (1) | NO844501L (no) |
| NZ (1) | NZ210105A (no) |
| PH (1) | PH22462A (no) |
| PT (1) | PT79485B (no) |
| SE (1) | SE463099B (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4968707A (en) * | 1987-06-10 | 1990-11-06 | Pfizer Inc. | Oxazolidin-2-one derivatives as hypoglycemic agents |
| FI892341A (fi) * | 1988-06-10 | 1989-12-11 | Hoffmann La Roche | Propanolaminderivat. |
| US5321036A (en) * | 1993-02-10 | 1994-06-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Thiazole and oxazole-based β3 adrenergic receptor agonists |
| US5578638A (en) * | 1993-11-05 | 1996-11-26 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists |
| US5563171A (en) * | 1993-11-05 | 1996-10-08 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3-adrenergic agonists |
| SK111195A3 (en) * | 1994-09-13 | 1997-06-04 | Sandoz Technology Ltd | Bicyclic ethers substituted with oxazole and thiazole, process for producing thereof and pharmaceutical composition containing same |
| US7510849B2 (en) * | 2004-01-29 | 2009-03-31 | Glucolight Corporation | OCT based method for diagnosis and therapy |
| US7822452B2 (en) | 2004-08-11 | 2010-10-26 | Glt Acquisition Corp. | Method for data reduction and calibration of an OCT-based blood glucose monitor |
| US8036727B2 (en) | 2004-08-11 | 2011-10-11 | Glt Acquisition Corp. | Methods for noninvasively measuring analyte levels in a subject |
| US7254429B2 (en) | 2004-08-11 | 2007-08-07 | Glucolight Corporation | Method and apparatus for monitoring glucose levels in a biological tissue |
| US8768423B2 (en) * | 2008-03-04 | 2014-07-01 | Glt Acquisition Corp. | Multispot monitoring for use in optical coherence tomography |
| WO2014108449A1 (en) | 2013-01-08 | 2014-07-17 | Atrogi Ab | A screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment |
| GB201714740D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB201714736D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB201714745D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB201714734D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB202205895D0 (en) | 2022-04-22 | 2022-06-08 | Atrogi Ab | New medical uses |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA979912A (en) * | 1970-06-22 | 1975-12-16 | Frederic P. Hauck | Tetrahydronaphthyloxyaminopropanols and related compounds |
| GB1301134A (en) * | 1970-07-18 | 1972-12-29 | Pfizer Ltd | SUBSTITUTED 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANOLS, 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANES AND alpha-AMINOALKYLPHENYL KETONES |
-
1984
- 1984-10-11 CA CA000465149A patent/CA1249992A/en not_active Expired
- 1984-10-19 DE DE19843438411 patent/DE3438411A1/de not_active Withdrawn
- 1984-10-22 FI FI844152A patent/FI844152L/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-10-25 IT IT23307/84A patent/IT1177033B/it active
- 1984-10-31 NL NL8403308A patent/NL8403308A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-11-01 DK DK520584A patent/DK520584A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-11-01 US US06/667,186 patent/US4743604A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-05 IL IL73427A patent/IL73427A/xx unknown
- 1984-11-05 NZ NZ210105A patent/NZ210105A/xx unknown
- 1984-11-06 MC MC841735A patent/MC1641A1/xx unknown
- 1984-11-06 BE BE0/213953A patent/BE900983A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-11-07 LU LU85631A patent/LU85631A1/de unknown
- 1984-11-08 ES ES537487A patent/ES8606863A1/es not_active Expired
- 1984-11-08 FR FR8417009A patent/FR2554814B1/fr not_active Expired
- 1984-11-09 GB GB08428335A patent/GB2149405B/en not_active Expired
- 1984-11-09 PH PH31427A patent/PH22462A/en unknown
- 1984-11-09 AT AT0355384A patent/AT387771B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-09 PT PT79485A patent/PT79485B/pt unknown
- 1984-11-09 SE SE8405632A patent/SE463099B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-11-09 HU HU844174A patent/HU193465B/hu unknown
- 1984-11-09 NO NO844501A patent/NO844501L/no unknown
- 1984-11-09 AU AU35275/84A patent/AU576531B2/en not_active Ceased
-
1988
- 1988-02-05 US US07/152,522 patent/US4871755A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO844501L (no) | Oksazolidiner. | |
| FI80030B (fi) | Nya fenyletanolaminer. | |
| NO159791B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fenoksypropanolaminer. | |
| EP0254856A2 (de) | Pyridinäthanolaminderivate | |
| JPH05148196A (ja) | ４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フエニル−エチルアミノ）エトキシフエニル酢酸およびその生前駆体、その製造方法、およびそれを含有する調剤学的組成物 | |
| NO170480B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenoksyeddiksyre-derivater | |
| EP0040915B1 (en) | Arylethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions | |
| EP0091749A2 (en) | Ethanolamine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4500541A (en) | Pharmacologically active cyclopropane derivatives | |
| EP0094595B1 (de) | Neue Aziridin- und Phenäthanolaminderivate | |
| EP0063004A1 (en) | Secondary amines, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO164020B (no) | Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive fenetanolaminderivater. | |
| AU608238B2 (en) | Stereoisomers of phenylethano/amine derivatives | |
| US5166218A (en) | Phenoxypropanolamines and pharmaceutical compositions thereof | |
| EP0142102B1 (en) | Tertiary amines | |
| AU622907B2 (en) | Propanolamine derivatives | |
| AU617353B2 (en) | Pyridylethanolamines | |
| JPS60115568A (ja) | オキサゾリジン類 | |
| WO1996031480A1 (en) | Novel heterocyclic compounds | |
| NZ227196A (en) | Phenylethanolamine derivatives and their pharmaceutical and veterinary compositions |