NO164020B - Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive fenetanolaminderivater. - Google Patents
Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive fenetanolaminderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO164020B NO164020B NO861474A NO861474A NO164020B NO 164020 B NO164020 B NO 164020B NO 861474 A NO861474 A NO 861474A NO 861474 A NO861474 A NO 861474A NO 164020 B NO164020 B NO 164020B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- methanol
- methyl
- bis
- group
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- -1 phenoxy, phenyl Chemical group 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 23
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical class NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- LRMHFDNWKCSEQU-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;phenol Chemical compound CCOCC.OC1=CC=CC=C1 LRMHFDNWKCSEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N Chamazulene Chemical group CCC1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 15
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 7
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 7
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 6
- FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl acetate Chemical group CCOCCOCCOC(C)=O FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NUJFCQFIGKZNJF-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethyl methanesulfonate Chemical compound CCOCCOS(C)(=O)=O NUJFCQFIGKZNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 5
- YVMKRPGFBQGEBF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)oxirane Chemical compound ClC1=CC=CC(C2OC2)=C1 YVMKRPGFBQGEBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003486 adipose tissue brown Anatomy 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- YVMKRPGFBQGEBF-QMMMGPOBSA-N (2r)-2-(3-chlorophenyl)oxirane Chemical compound ClC1=CC=CC([C@H]2OC2)=C1 YVMKRPGFBQGEBF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- AWMVMTVKBNGEAK-QMMMGPOBSA-N (R)-styrene oxide Chemical compound C1O[C@@H]1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- ATNRDBCZEOUTTK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethoxy)propane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCOCCC1=CC=CC=C1 ATNRDBCZEOUTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YUPLJNGZNHMXGM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)oxirane Chemical compound BrC1=CC=CC(C2OC2)=C1 YUPLJNGZNHMXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXEHKCUWIODEDE-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BXEHKCUWIODEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YVMKRPGFBQGEBF-MRVPVSSYSA-N (2s)-2-(3-chlorophenyl)oxirane Chemical compound ClC1=CC=CC([C@@H]2OC2)=C1 YVMKRPGFBQGEBF-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AWMVMTVKBNGEAK-MRVPVSSYSA-N (S)-styrene oxide Chemical compound C1O[C@H]1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCHYIMQJCGYDPR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethyl methanesulfonate Chemical compound COCCOCCOS(C)(=O)=O FCHYIMQJCGYDPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPSHOERJJFCIRM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenoxyethoxy)ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCOCCOC1=CC=CC=C1 YPSHOERJJFCIRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNBRZCKMGQHNJA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)oxirane Chemical compound FC1=CC=CC(C2OC2)=C1 HNBRZCKMGQHNJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVZFDVJTIOLMKC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitrophenyl)oxirane Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C2OC2)=C1 VVZFDVJTIOLMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDZLYPFMASMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]oxirane Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2OC2)=C1 SDZLYPFMASMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- MJWMXJCHJHLFTJ-UHFFFAOYSA-N C1=CC(COCCCS(=O)(=O)O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=CC(COCCCS(=O)(=O)O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 MJWMXJCHJHLFTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034657 Convalescence Diseases 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N azane;ethanol Chemical class N.CCO ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- NEMOJKROKMMQBQ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-bromopropanedioate Chemical compound COC(=O)C(Br)C(=O)OC NEMOJKROKMMQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- RWIKCBHOVNDESJ-NSCUHMNNSA-N methyl (e)-4-bromobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\CBr RWIKCBHOVNDESJ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- MCVVUJPXSBQTRZ-ONEGZZNKSA-N methyl (e)-but-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\C MCVVUJPXSBQTRZ-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 150000008379 phenol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MYOHNZJKOAODMX-UHFFFAOYSA-N phenyl n,n-dimethylcarbamate Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC=CC=C1 MYOHNZJKOAODMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive fénetanolamin-derivater
Fenetanolaminderivatene er forbindelser med formel
med formel
hvor
n er tallet 1 eller 2,
L<1> og L<2> er hydrogen eller C1- 3 -(alkoksy)-karbonyl,
T er hydrogen eller metyl,
X<1> og X<2> er fenyl eller i m-stilling ved Br, Cl, F, CF3
eller NO2 monosubstituert fenyl,
Y er en gruppe -(CH2)i_6-0-G, -(CH2)1_6-<C>H=CH-C(0)-Z, -C(0)-Z eller -CH(COOR")2,
G er C1_4-alkyl, eller -(CH2)i_4-Q,
Q er fenoksy, fenyl eller p-fluor- eller p-fenoksy-fenyl,
Z er en gruppe OR eller N(R,R'), og
R, R' og R" er C1_4-alkyl
samt fysiologisk aksepterbare salter derav.
Alkyl-, alkoksy- og alkanoylgrupper kan være rettkjedet eller forgrenet; eksempelvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl og isobutyl; metoksy, etoksy, propoksy, isoprop-oksy, butoksy og isobutoksy; hhv. acetyl, propionyl og buty-ryl.
Forbindelsene med formel I danner med syrer salter som likeledes er gjenstand for oppfinnelsen. Eksempler på slike salter er salter med fysiologisk aksepterbare mineralsyrer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, fosfor-syre; eller med organiske syrer såsom oksalsyre, metansul-fonsyre, eddiksyre, propionsyre, sitronsyre, maleinsyre, ravsyre, eplesyre, fumarsyre, fenyleddiksyre eller salicyl-syre. Karboksylsyrer med formel I kan foreligge som salter. Eksempler på slike salter er alkalimetall-, jordalkalimetall-, ammonium- og etanolammoniumsalter.
Forbindelsene inneholder i det minste
to asymmetriske karbonatomer og kan således foreligge som optisk aktive enantiomerer, som diastereomerer eller som racemater.
Foretrukkede forbindelser med formel I er
også de forbindelser hvor n er tallet. 1, dessuten de forbin-
1 2
deisene hvor L og L er acetyl, etoksycarbonyl eller spesielt hydrogen. Blant, forbindelsene hvor T er metyl,
er de forbindelser foretrukket hvor C-atomet som metylgruppen T er bundet til, har R-konfigurasjonen. Foretrukkede forbindelser med formel I er dessuten slike forbindelser hvor X"<*>"
og X 2 er fenyl, m-fluorfenyl eller spesielt m-klorfenyl, spesielt slike forbindelser hvor C-atomet som er bundet til X"*", har R-konf iguras jonen und C-atomet som er bundet til
X 2, har R- eller S-konfigurasjonen. Foretrukkede forbindelser med formel I er dessuten slike forbindelser hvor Y er 2-met-oksyetoksyetyl, 2-p-fluorfenetoksyetyl, 2-fenoksyetoksy-etyl, p-fenoksybenzyloksyetyl, dimetylcarbamoyl, metoksy-carbonylallyl, bis(metoksycarbonyl)-metyl, etoksykarbonyl eller spesielt 2-fenetoksyetyl eller 2-etoksyetyl.
Særlig foretrukket er forbindelsene med formel I, hvor n er
1 2
tallet 1; L og L er hydrogen; T er hydrogen eller metyl;
1 2
X og X er m-klorfenyl og Y er 2-fenetoksyetyl eller 2-etoksyetyl, spesielt slike forbindelser hvor C-atomet som X"*" er bundet til, har R-konf iguras jonen og C-atomet som
X 2 er bundet til, har R- eller S-konfigurasjonen.
Spesielt foretrukket er forbindelsen
0£.( ~ l22 P~ (2-etoksyetoksy) fenetyl/imino/dimetylen/bis ,/Tr) -m-klorbenzylalkohol/.
Ytterligere eksempler på foretrukkede forbindelser er:
<o>L(OU ~ l22~ W * °" -nvetyl-p-/2- (f enetoksy) etoksy?" fenetyl/imino7dimetylen7bis/lR)-m-klorbenzylalkohol7, (R) -m-klor- CX -/ZZ"(S) -m-klor- $ -hydroksyfenetyl/- (R)-04-metyl-p-/2-(fenetoksy)etoksy/fenetyl/amino7-metyl7benzylalkohol, 3-klor- (X., «X1 -/2Z"(R) ~P~ (2-etoksyetoksy) -ot-metyl-fenetyl7 imino7dimetylen7di-(R)-benzylalkohol, (S) -m-klor- (x-^2Z"(R) ~P~ (2-etoksyetoksy) - Ct-metyl-fenetyl7^TR)- /? -hydroksyfenetyl7amino7metyl-benzylalkohol, (R)-m-klor- ^/ZZ^S) -m-klor- -hydroksyfenetyV" £p-(2-etoksyetoksy)fenetyl7amino/metyl7benzylalkohol og (R) -m-klor- c* - ifjl- S) -m-klor- $ -hydroksyfenetyl7~ /p-(2-fenetoksyetoksy) fenetyl7amino7metyl7benzylalkohol. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved at man a) foretrer en fenol som tilsvarer fenoleteren med formel I, og som har formel I hvor det står H istedenfor Y, med et
gruppe Y innførende middel med formel W-Y, hvor Y har ovennevnte betydning, og W er halogen eller en sulfonatgruppe eller
b) alkylerer et amin med formel
1 2 hvor ett foran Q og Q er hydrogen og det andre er hydrogen eller en gruppe Q med formel
med et middel som innfører gruppen Q og
om ønsket forestrer•en . eller begge hydroksygruppene i P-stilling til amin-nitrogenatomet og som ønsket overfører en forbindelse med formel I i et salt.
Eksempler på de i variant a) anvendbare midler som innfører gruppen Y, er forbindelser med formel W-Y, hvor Y har ovennevnte betydning og W er f.eks. halogen, spesielt brom eller klor, eller en sulfonatgruppe, spesielt metansulfonat. Re-aksjonen av W-Y med et utgangsfenol som tilsvarer fenoleteren med formel I som skal fremstilles, kan gjennomføres på
i og for seg kjent måte, f.eks. i et oppløsningsmiddel såsom dimetylsulfoksyd, aceton, tetrahydrofuran eller n-propanol,
i nærvær av en base såsom kaliumhydroksyd, kaliumkarbonat, kalium-t-butylat eller trietylamin, eventuelt under argon ved en temperatur inntil tilbakeløpstemperaturen av reaksjonsblandingen.
Eksempler på de i variant b) anvendbare midler som innfører gruppen Q, er epoksyder med formel eller halogenider med formel X-CHOH-CH--W eller X-CO-CH--W,
12
hvor X har samme betydning som X eller X og W er et halogen, spesielt brom eller klor. Varianten b) kan fremstilles på
i og for seg kjent måte, f.eks. som beskrevet i den europe-iske patentansøkning 101069A1, hensiktsmessig under oppvarmning i et egnet oppløsningsmiddel. Således lar man aminet II og epoksydet reagere fortrinnsvis i et inert organisk oppløsningsmiddel, såsom diemtylsulfoksyd (DMSO), acetoni-tril eller en eter, såsom tetrahydrofuran eller dioksan, eller en alkohol, såsom etanol, ved en temperatur mellom 60°C og reaksjonsblandingens kokepunkt. Når man i stedet for epoksydet anvender halogenidet, kan man arbeide ved en temperatur inntil 200°C i et inert organisk oppløsningsmiddel, såsom halogenert hydrogenkarbon, f.eks. kloroform. Ved anvendelse av et halogenid med formel X-CO-CI^-W oppstår det et mellomprodukt i hvilket ketogruppen X-CO- må reduseres til alkoholgruppen X-CHOH-. Denne reaksjon kan gjennomføres med et komplekst metallhydrid, såsom NaBH^, i et oppløsnings-middel, såsom en alkanol, f.eks. metanol, ved ca. 20-30°C.
Om ønsket, kan en reaksjonsdyktig substituent i én gruppe
Y av reaksjonsproduktet med formel I omvandles funksjonelt
på i og for seg kjent måte. Således kan f.eks. en alkoksy-carbonylgruppe -C(0)-Z, f.eks. en metoksycarbonylgruppe, omvandles ved hjelp av en vandig ammoniakkoppløsning eller ved hjelp av metylamin i et oppløsningsmiddel såsom etanol, til en carbamoyl- hhv. metylcarbamoylgruppe.
Om ønsket kan en eller begge hydroksygrupper i {? -stilling til aminnitrogenatornet på i og for seg kjent måte forestres f.eks. med et alkankarboksylsyreanhydrid såsom acetanhydrid i nærvær av en base såsom pyridin til en alkanoyloksy- eller
2 alkoksycarbonyloksygruppe -O-L eller -O-L , f.eks. til en acetoksy- eller etoksycarbonyloksygruppe.
Utgangsfenolene for variant a) som tilsvarer fenoleterne med formel I, kan fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. som beskrevet ovenfor i forbindelse med variant b), nemlig ved alkylering av en fenol som tilsvarer fenoleteren med formel II, med et middel som innfører gruppen Q.
Ved fremstilling av utgangsfenolen i det følgende eksempel 1 ble således 10,0 g p-/7R)-2-aminopropyl7fenol og 8,8 g R-styroloksyd oppvarmet i 300 ml DMSO i 24 timer til 100°C.
Så ble det enda engang tilsatt 17,5 g R-styroloksyd og opp-varmed ytterligere 24 timer til 100°C. Oppløsningsmiddelet ble derefter avdampet,i høyvakuum og resten ble kromatografert med kloroform/n-propanol/ges. NH^ (1000:5:0,2) på 1 kg silikagel. De tynnskiktkromatografisk enhetlige fraksjoner ble blandet. Man oppnådde 13 g amorft p-/TR)-2-/bis/7R)-P-hydroksyf enetyl/-amino7propyl7f enol, £bt_7^° = -76° ( c = 1,0 i metanol), £22g = 10180.
Analogt ble det oppnådd følgende utgangsfenoler:
fra tyramin og R-styroloksyd rent, amorft Ok, CX'-/7Tp-
- _20 hydroksyfenetyl)imino/dimetylen/di-(R)-benzylalkohol, /
= -53° (c = 1,0 i metanol), utgangsfenolet i eksempel 2f
fra p~/Tr)-2-aminopropyl/fenol og m-klor-styroloksyd P-/TR)-2-/bis/(R,S)- ft-hydroksy -(3-klorfenetyl)/arnino/- propyl/fenol, / j\ 7^ = -46° (c = 0,5 i metanol), utgangsfenolet i eksempel 2g
fra p~/Tr)-2-aminopropyl/fenol og m-triflurometyl-styroloksyd CX, CX.' -///TR) -p-hydroksy - CX -metylf enetyl/imino/dimetylen/- bis/m - (trif luormetyl) benzylalkohol/, /^<.7q0 = -29° (c = 1,0 i metanol), utgangsfenolet i eksempel 2h
fra p-/7r)-2-aminopropyl7fenol og m-nitro-styroloksyd amorft 0( , Ot'-///Tr) -p-hydroksy-CX -metylfenetylZ-imino/- dimetylen/bis/TRS) -m-nitrobenzylalkohol/, utgangsfenolet i eksempel 2i
fra P~/Tr)-2-/2TR)~A-hydroksyfenetyl7amino7propyl7_fenol og (S)-styroloksyd rent, amorft (R)-(X-//2TR)-p-hydroksy-ot-metylfenetyl7/Ts)- P -hydroksyfenetyl7-amino7metyl7benzylalkohol, /O(_7q0 = -66° (c = 1,0 i metanol), utgangsf enolet i eksempel 7
fra tyramin og m-klorstyroloksyd rent, amorft o\, VL'- £/ Jp~ hydroksyfenetyl)imino7dimetylen7bis/7RS)-m-klorbenzylalkohol7, utgangsfenolet i eksempel 8a og 8b
fra tyramin og m-brom-styroloksyd amorft 0(, c(1 -//Tp-hydroksy-fenetyl)imino7dimetylen7bis/7RS)-m-brom-benzylalkohol7, utgangsfenolet i eksempel 8c
fra tyramin og (R)-m-klorstyroloksyd amorft <x, o<t>'-/<2>Tp-hydroksyfenetyl)imino/dimetylen/bis,/(R)-m-klorbenzylalkohol, /cy/^ = -22° (c - 0,8 i metanol), utgangsf enolet i eksempel 8d
fra p~/7r)-2-aminopropyl/fenol og m-brom-styroloksyd amorft t*,, CA1-/22^R)-p-hydroksy-c*.-metylfenetyl/-imino/di-metylen/bis^RS)-m -brombenzylalkohol/, Z*_7^° = -30°
(c = 1,0 i metanol), utgangsfenolet i eksempel 9a
fra p'-/7r)-2-/2"(R)- -hydroksyfenetyl7amino7propyl/-fenol og m-klorstyroloksyd rent, amorft (RS)-m-klor- (X-Z2ZTR)~ p-hydroksy - ot -metylfenetyl7/7R)- P -hydroksyfenetyl7amino7 metyl/benzylalkohol, utgangsfenolet i eksempel 10a
fra p~/7r)-2-aminopropyl7fenol og m-fluor-styroloksyd P~/7r) -2-/bis(/7RS) - A -hydroksy - (3-f luorf enetyl)/amino7-propyl/fenol; amorft, /c*7p° = -48° (c = 0,5 i metanol), utgangsfenolet i eksempel 10c
fra p-/7s)-2-aminopropyl7fenol og m-klorstyroloksyd amorft p-/7s)-2-/bis/7R' S)- P -hydroksy- (3-klorfenetyl_)/ amino7propyl7fenol, /oC_7q° = +40° (c = 1,0 i metanol), utgangsfenolet i eksempel 10d.
Utgangsaminene med formel II fremstilles likeledes på i og for seg kjent måte. f.eks. ut fra fenoler som tilsvarer fenol-1 2
eterne med formel II, hvor Q og Q er hydrogen, ved mono-alkylering med middel som innfører gruppen Q og foretring av det erholdte fenol.
Således ble det ved fremstilling av utgangsaminet i det følgende eksempel 11 tyramin blandet med (R)-m-klorstyroloksyd i DMSO under oppvarmning til (R)-m-klor-//Tp-hydroksy-fenetyl)amino/-metyl7benzylalkohol og sistnevnte foretret ved omsetting med 2-etoksyetylmetansulfonat til (R)-m-klor-<x ~//7Tp-(2-etoksyetoksy)fenetyl/amino/metyl/benzylalkohol, /c<_7p^ -20° (c = 0,5 i metanol.
Analogt ble det oppnådd
(R)-m-klor-a -/ZZp~/2-(fenetoksy)etoksy/fenetyl7-aming7metyl7-benzylalkohol, /^_7q^ = -17° (c = 0,5 i metanol), utgangsaminet i eksempel 12.
Fenetanolaminderivatene kan anvendes som aktivstoffer i farmasøytiske preparater ved behandling av fedme og/eller diabetes mellitus, spesielt av en overvektig voksen diabetiker. Ved dyreforsøk ble det ved administrasjon av fenetanolaminderivatene iakttatt en øket katabolisme, frem for alt av fettartene. Dessuten ble det observert at fenetanolaminderivatene stimulerer dannelsen av brunt fettvev hos rotter og obes-hyperglykæmiske mus. Som kjent, tilskrives defekten av det brune fettvev en vesentlig rolle ved begynnende fedme. På obes-hyperglykæmiske mus og streptozotocin-diabetiske rotter har fenetanolaminderivatene ifølge oppfinnelsen en utpreget antidiabetisk effekt, fordi de virker hypoglykæmisk og forminsker glykosurie. Fenetanolaminderivatene viser kun en liten virkning på hjerteak-tivitet og kretsløp. Doseringen kan være på 0,5-100 mg, fortrinnsvis 2-200 mg pr. dag for en voksen person, avhengig av virkningsgraden av den enkelte forbindelse og pasientens individuelle behov, idet dosen kan administreres som en-keltdose eller i flere doser fordelt over én dag.
Dessuten ble det ved dyreforsøk med fenetanolaminderivater påvist en økning av kroppens proteininnhold og en forminsk-ning av fettinnholdet. Fenetanolaminderivatene fører således til en økning av den magre kroppsmasse på bekostning av fett. Således kan fenetanolaminderivatene anvendes i human-medisinen ved behandling av tilstander som er forbundet med øket proteinnedbrytning, f.eks. ved rekonvalesens efter operasjoner. I denne sammenheng er administrasjonsdosene de samme som ved behandling av fedme og/eller diabetes mellitus.
Fenetanolaminderivatene kan også anvendes i ernæringen av slaktedyr slik som okser, griser, sauer og fjærfe. Her kan administrasjonsdosene og -formene være de samme som for vitaminer. Fenetanolaminderivatene kan også anvendes som fértilsetninger i doser på 0,01 - 100 mg/kg efter substans, dyreart og alder.
De farmasøytiske preparater inneholder aktivstoffet sammen med et egnet farmasøytisk, organisk eller uorganisk bærema-teriale såsom f.eks. vann, gelatine, gummi arabicum, laktose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteolje, polyalkylen-glykoler, vaseline og lignende. De farmasøytiske preparater administreres fortrinnsvis oralt, f.eks. i form av tabletter, kapsler, piller, pulver, granulater, oppløsninger, sirupper, suspensjoner, eliksirer o.l. Administrasjonen kan imidlertid også være parenteral, f.eks. i form av sterile oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. De farmasøytiske preparater kan være steriliserte og/eller inneholde bestanddeler såsom konserveringsmidler, stabilisatorer, fuktemidler, emulgatorer, salter, for å variere det osmotiske trykk, samt puffersub-stanser.
Aktiviteten av de nye forbindelser med formel I fremgår av
de etterfølgende forsøksresultater:
1) Virkning på oksygenforbruket
Hannalbinorotter på 160-180 g ble efter 24 timers faste satt
i stoffskiftebur. Burene ble belyftet med konstant 6 liter romluft/minutt, som ble ekvilibrert ved et duggpunkt på 11°C. Avgangsluften ble efter fornyet ekvilibrering i perioder på 14 minutter samlet opp og oksygen- og CC^-innholdet ble ana-lysert. Efter en tilpasningstid på 4 timer fikk dyrene som ble delt i grupper på 6 enten placebo (5 % gummi arabicum) eller forsøksforbindelsen (suspendert i 5 % gummi arabicum) pr. os. Derefter ble bestemmelsene gjennomført i 12 timer. I tabell I er det angitt prosenten av oksygenforbruket efter medikasjon under de første 3 timer og den totale forsøksvarighet (12 timer) av tilpasningsperiodens oksygenforbruk, idet tilsvarende korrekturer for forandringer i placebo-gruppen ble tatt hensyn til.
2) Virkning på urin- og blodglukosen og dannelse av brunt fettvev
Hyperglykæmiske hunn-fettmus ble tilpasset fCrmengde som var begrenset til 3 g/dag/dyr. Forsøksforbindelsene
(suspendert i 5 % gummi arabicum) eller placebo (5 % gummi arabicum) ble administrert oralt i 15 dager to ganger daglig. Urin ble oppsamlet i 6 dager i uken og uringlukosen ble bestemt. Blodglukosen og vekten av det interskapulære brune fettvev ble bestemt på slutten av forsøket.
Forsøksresultatene er angitt i tabell II som prosentsats av kontrollverdiene.
3) Virkning på urin- og blodglukosen hos streptozotocin-diabetiske rotter
Hos hunn-albinorotter (vekt: 13 0-14 0 g) ble det ved subkutan injeksjon av streptozotocin (70 mg/kg) frembragt diabetes.
De diabetiske dyrene ble adaptert på en fårmengde begrenset til-15g/dag/dyr. Forsøksforbindelsen (suspendert i 5% gummi arabicum) eller placebo (5% gummi arabicum) ble administrert oralt to ganger daglig. Urinen ble oppsamlet i 6 dager pr. uke og uringlukosen ble bestemt. Blodglukosen ble målt ved slutten av forsøket efter 3 uker. Uringlukose-utskillelsen hos de behandlede dyrene i den 3. behandlings-uke og blodglukosen er angitt i tabell III som prosentsats av kontrollverdiene.
Følgende eksempler skal forklare oppfinnelsen ytterligere.
EKSEMPEL 1
En oppløsning av 520 mg p~/7r)-2-,/bis/TR) - 0 -hydroksy-fenetyl7aming/propyl/fenol i 7 ml n-propanol ble tilsatt 186 mg kaliumhydroksyd og 780 mg 2-(fenetoksy)etylmetan-sulfonat og blandingen ble oppvarmet i 2 timer til 120°.
Til opparbeidelsen ble det helt på isvann og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ga-v et utbytte efter vaskning med vann, tørkning med Na2S04 og avdampning av oppløsningsmiddelet på 600 mg rå olje som efter kromatografi på 40 g silikagel eluert-med kloroform/n-propanol/vandig NH^ (1000:10:1)
gav 340 mg rent, amorft ( X, tø ' _/7/Tr) - fX -metyl-p-/2- (f enetoksy) etoksy7fenetyl7imino7dimetylen7di-(R)-benzylalkohol,
= _66° (c = 1,0 i metanol; £ 225 = 14080.
EKSEMPEL 2
Analogt med eksempel 1 oppnådde man
2a) under anvendelse av 2-etoksyetylmetansulfonat
cx , <V -///TR) -p (2-etoksyetoksy) -a -metylf enetyl/imino/di-metylen7di-(R)-benzylalkohol, amorft, /"c*_7D = -75°
(c = 0,3 i metanol), t 223 = 11450,
2b) under, anveldelse av 2-(2-metoksyetoksy)etylmetansul-fonat
c^, CX1 -/ZZ"(R) -p-/2-metoksyetoksy) etoksy/- o(-metylf ene ty 1/imino7dimetyleri7di- (R) -benzylalkohol, amorft, / cx7q^ = 75°
(c = 0,5 i metanol),
2c) under anvendelse av 2-(p-fluorfenetoksy)etylenmetansul-f onat
<X, CA1 -/Z"(R) - ot-metyl-p-^2- (4-fluorf enetoksy) -etoksy7" fenetyl7iming7dimetylen7di-(R)-benzylalkohol /<*7q^ ~ 6^°
(c = 0,6 i metanol),
2d) under anvendelse av 2-(2-fenoksyetoksy)etylmetansul-f onat
Oi., °t' -/ZZ"(R) - * -metyl-p -/ 2- (f enoksyetoksy) etoksy7~ f enetyl7imino7dimetylen7di- (R) -benzylalkohol, /^ W^ = -58°
(c = 0,5 i metanol),
2e) under anvendelse av 2-(4-fenoksybenzyloksy)etylmetan-sulfonat
oC, CV-/ZZ"(R) - ok.-metyl-p -/2-/Tp-f enoksybenzyl) oksy7-etoksy7fenetyl7imino7dimetylen7di-(R)-benzylalkohol, amorft, /<X_7D° = -60° (c = 0,5 i metanol),
2f) fra <S, CX'-/7Tp-hydroksyfenetyl) imino7dimetylen7di--(R)-benzylalkohol og 2-etoksyetylmetansulfonat ot, CX 1~^ 7/ p-(2-etoksyetoksy)fenetyl7imino/dimetylen7-di-(R)-benzylalkohol, amorft, /^i7q° = -48° (c = 0,5 i metanol),
2g) fra p-/~( R) ^-/bis/TR, S) - -hydroksy- (3-klorf enetyl) - amino/propyl7fenol og 2-(fenetoksy)etylmetansulfonat
2gl. 0(, -//77r)-<^-metyl-p-/2-(fenetoksy) etoksy7-fenetyl7imino7dimetylen7bis/TR)-m-klorbenzylalkohol7/ amorft, /«_7p° = -44° (c = 1,0 i metanol)
2g2. (R)-m-klor-«•-///(S)-m-klor-A-hydroksyfenetyl/- /Tr)- cx-metyl-p ~/2-(fenetoksy)etoksy/fenetyl/amino7-metyl/- benzylalkohol/, /^L?^ = -41° (c = 0,4 i metanol) og
2g3. CU 1 -/22Tr) ~ CX -metyl-p -/2-(fenetoksy)-etoksy/- fenetyl/imino/dimetylen/bis/Ts) -m-klorbenzylalkohol/, amorft, /ak_7p^ = -17° (c = 1,0 i metanol
2h) fra ot, ot'-/22TR) -p-hydroksy - °t -metylfenetyl/-imino7-dimetylen/bis/m -(trifluormetyl)benzylalkohol/ og 2-etoksyetylmetansulfonat
2hl. <X, ot '-/22TR)-p~ (2-etoksyetoksy) - CX -metyl-fenetyl/- imino/dimetylen/bis/TR) -m- (trifluormetyl)-benzylalkohol/, amorf, /^t_7p° = -52° (c = 0,2 i metanol),
2h2. (R) -OC-//Z"(R)-p- (2-etoksyetoksy) - ok.-metyl f ene tyl/ /Ts)-(J -hydroksy -m-(trifluormetyl)fenetyl)amino/-metyl
-m-(trif luormetyl) benzylalkohol, amorf, / °i. 7q^ - -37°
(c = 0,4 i metanol), og
2h3. Ok, c^'-/2Z"(R) -P" (2-etoksyetoksy) - ok-metyl-f enetyl/ imino/dimetylen/bis/Ts) -m-(trifluormetyl)-benzylalkohol/, amorf, /o^/p<0> = -4,5° (c = 1,2 i metanol),
2i) fra «k., cV-/22TR) -p-hydroksy - a -metylf enetyl/-imino/- dimetylen/bis/TRS) -m-nitrobenzylalkohol og 2-etoksyetanol-metansulfonat
'2il. ok, ok.'-/22"(R) "P-(2-etoksyetoksy) - ok-metyl-f enetyl/- imino7dimetylen7bis/7R) -m-nitrobenzylalkohol, amorf, /ok_7p° = -54° (c = 1,0 i metanol), og
2i2. (R) - 0(-/22TR)-p-(2-etoksyetoksy) - kV -metylfenetyl/ /Ts)- P-hydroksy -m-nitrofenetyl/amino/metyl/-m-nitrobenzylalkohol, amorf, /CK_7<p>° = -43° (c = 0,5 i metanol).
EKSEMPEL 3
En blanding av 755 mg ov ■-//Tp-hydroksyfenetyl)imino_7 dimetylen/di -(R)-benzylalkohol, 10 ml tetrahydrofuran,
237 mg dimetylkarbamoylklorid, 5 mg 4-dimetylaminopyridin og 202 mg trietylamin ble oppvarmet i 4 timer under argon til tilbakeløp. For opparbeidelsen ble det avkjølt, helt på isvann og ekstrahert med metylenklorid. Ekstrakten ble vasket med NaCl-oppløsning, tørket med Na2SO^ og inndampet. Resten ble kromatografert på kiselgel. Med kloroform/n-propanol/25% NH^ (1000:5:0,5) ble 510 mg rent, amorft p-/2-/bis/"(R) - P>-hydroksyfenetyl/amino/etyl/fenyldi-metylkarbamat eluert, /\7q° = -47° (c = 0,5 i metanol).
EKSEMPEL 4
En blanding av 500 mg p-/ jR)-2-/bis/"(R) - fi -hydroksy-fenetyl/amino/propyl/fenol, 229 mg 4-brom-2-butensyremetyl-ester, 72 mg kaliumhydroksyd, litt kaliumjodid og 50 ml aceton ble rørt i 4 timer ved romtemperatur under argon.
For opparbeidelsen ble blandingen helt på isvann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble vasket nøy-tralt med vann, tørket med Na2SO^ og inndampet i vakuum. Resten leverte efter kromatografi på silikagel med kloroform/propanol (99:1) 4 00 mg ren, amorf 4-/p-(/Tr)-2-/bis-/ Ir) - fi -hydroksy-f enetyl7aming7propyl7f enoksy/krotonsyre-metylester, /\ 7^ ° = -70° (c = 0,3 i metanol); 2Q3 = 43270.
EKSEMPEL 5
783 mg p-/TR)-2-/bis/TR)- P -hydroksyfenetyl/amino/propyl/- fenol ble oppløst i 40 ml aceton og rørt med 112 mg pulveri-sert kaliumhydroksyd, 422 mg brommalonsyredimetylester og litt kaliumjodid i 5 timer ved romtemperatur. For opparbeidelsen ble det helt på isvann og ekstrahert med etylacetat.
Efter inndampning av oppløsningsmiddelet og kromatografering av råproduktet på silikagel (Toluen/etylacetat 5:1) oppnådde man 450 mg tynnsjiktkromatografisk enhetlig, amorf /p-/7R)-2-/bis/7R) _ -hydroksyf enetyl/amino/propyl/fenoksy/malonsyre-dimetylester; /ot_7D = -58° (c = 0,5 i metanol),
224 = 23600.
EKSEMPEL 6
a) 1,17 g p-/Tr)-2-/bis/7R)- & -hydroksyfenetyl/amino/- propyl/fenol ble oppløst i 100 ml aceton og rørt med 357 mg
klormaursyreetylester, 177 mg pulv. kaliumhydroksyd og noe kaliumjodid i 10 timer ved romtemperatur. Opparbeidelsen med etylacetat slik som i eksempel 8, gav 1,16 g oljeaktig råprodukt som ble kromatografert med kloroform/n-propanol/ vandig NH^ (1000:10:1) på silikagel. De tynnsjiktkroma-tograf isk enhetlige frakjsoner ble blandet. Først eluerte man 280 mg rent, amorft p-/7R)-2-//7R)- -(etoksykarbonyl)-oksy/fenetyl//7R)- hydroksyfenetyl/amino/propyl/fenetyl-karbonat; /(SV^<0> = -80° (c = 0,5 i metanol). b) Derefter eluerte man 380 mg rent, amorft p-/7R)-2--/bis/TR)-P -hydroksyfenetyl/amino/propyl/fenetylkarbonat;
/c*_7q° = -82° (c = 0,3 i metanol).
EKSEMPEL 7
Analogt med eksempel 1 oppnådde man
fra (R)-o;-/2Z"(R) "P-hydroksy-cx-metylf enetyl7/Ts)-Z3 - hydroksyfenetyl/amino/metyl/benzylalkohol
(R)-ot. -///7s)-(3 -hydroksyfenetyl7/7R) - -metyl-p- (2-fenetoksyetoksy)fenetyl/amino/metyl/benzylalkohol,
/c*/p° = -51° (c = 0,5 i metanol).
EKSEMPEL 8
Analogt med eksempel 2f oppnådde man
a) fra cx., ok >-//"(p-hydroksyf enetyl) imino/dimetylen/bis-/7RS)-m-klorbenzylalkohol/
Ok, a' ~ZZ2"(p- (2-etoksyetoksy) fenetyl/imino/dimetylen/- bis/(RS)-m -klorbenzylalkohol/, IR-bånd ved 3396, 1610, 1598, 1575, 1511, 1246, 1124, 1067, 897, 826, 786, 693 cm"<1>
b) fra °(, CV -//7p-hydroksyfenetyl) imino/dimetylen/bis-/7RS)-m-klorbenzylalkohol/ og 2-(fenetoksy)etylmetansul-f onat
ok, ok. ' -/7/TP-/2- (fenetoksy) etoksy/fenetyl/imino/-dime-tylen/bis/TRS)-m- klorbenzylalkohol/, IR-bånd ved 3404, 1246, 1125, 1069, 826, 787, 749, 698 cm"<1>
c) fra <X' -//Tp-hydroksy f enetyl) imino/dimetylen/-bis-/Trs)-m-brombenzylalkohol/
<x ' -///7p- (2-etoksyetoksy) f enetyl/imino/dimetylen/- bis/7RS)-m-brombenzylalkohol/, IR-bånd ved 3395, 2928, 2870, 1610, 1595, 1569, 1246, 1123, 1067, 784, 695 cm"<1> og
d) fra o(, ok'~//7p-hydroksyfenetyl) imino/dimetylen/-bis-/7r)-m-klorbenzylalkohol/
Ck, Ck' -/// (p- (2-etoksyetoksy) fenetyl/imino/dimetylen/- bis/7R)-m-klorbenzylalkohol/, /\ 7^ ° = -21° (c = 0,5 i metanol).
EKSEMPEL 9
Analogt med eksempel 2g oppnådde man
a) fra C<'-///(R)-p-hydroksy-0<.-metylf enetyl/- imino/dimetylen/bis/TRS)-m-brombenzylalkohol/
1. <C>\, -ZZZTR).-Ci -metyl-p-/2- (f enetoksy) etoksy/- fenetyl/imino/dimetylen/bis/TR)-m-brombenzylalkohol// /oC_7q° = -4 2° (c = 0,3 i metanol) 2. (R)-m-brom-Ok-///Ts)-m-brom- Æ-hydroksyf enetyl//TR) -- CA-metyl-p-/T2-fenetoksy)etoksy/fenetyl/amino/metyl/- benzylalkohol,. /^/^ = -34° (c = 0,5 i metanol) og 3. ot, C<k.>' _^2Z7r) - <*-metyl-p-/2-(f enetoksy) etoksy/- fenetyl/imino/dimetylen7bis/Ts)-m-brombenzylalkohol/, Z^l/d° = "17° (c = °'5 1 metanol) b) fra <<>X, oC' -/ZZTs) -p-hydroksy-ok -metylf enetyl/- imino/dimetylen/bis/TRS)-m-klorbenzylalkohol/ 1. ot, Ok' -///TS)-ok. -metyl-p-/2-(fenetoksy) etoksy/- fenetyl/imino/dimetylen/bis/TR)-m-klorbenzylalkohol/, /ck_/^° = +19° (c = 0,4 i metanol) og. 2. (R)-m-klor-Ok. -/ZZTs)-m-klor-0-hydroksyfenetyl//Ts)--Ok-metyl-p-/T2-fenetoksy)etoksy/fenetyl/amino/metyl/- benzylalkohol, /ok_7p^ = +4 5° (c = 0,3 i metanol).
EKSEMPEL 10
Analogt med eksempel 2h oppnådde man
a) fra (RS)-m-klor-ok-///TR)-p-hydroksy-ok-metylf enetyl/- /Tr)- fi -hydroksyfenetyl/amino/metyl/benzylalkohol 1. 3-klor- C*, (X ' -/ZZTR) -P" (2etoksyetoksy) - 0<-metyl-fenetyl7imino/dimetylen/di-(R)-benzylalkohol,
/OC_7p° = -68° (c = 0,9 i metanol) og
2. (S)-m-klor- <K -//77r)-p-(2-etoksyetoksy)-Ok -metylfenetyl7/7R)- § -hydroksyfenetyl/amino/metyl/benzylalkohol, /\ 7q° = -56° (c = 1,0 i metanol), b) fra Ok., CV -///"(R) -p-hydroksy- Ok -metylfenetyl/- imino/dimetylen/bis/7RS)-m-klorbenzylalkohol? 1. (X<1->//7Tr)-P-(2-etoksyetoksy)-cA-metylfenetyV-imino/dimetylen/bis/7R)-m-klorbenzylalkohol/,
/\7q° = -59° (c = 0,5 i metanol)
2 . (R) -m-klor- Ot.-///7s) -m-klor- ( i -hydroksyfenetyl/- /Tr)-p-(2-etoksyetoksy)- Ot-metylfenetyl/amino/metyl/- benzylalkohol, /o<_7p^ = -39° (c = 0,4 i metanol) og 3 . Cx. ,tX-/7/TR) -p- (2-etoksyetoksy) - DC -metylf enetyl?-imino/dimetylen/bis/(S)-m-klorbenzylalkohol/, /ot/ =
-14° (c = 0,3 i metanol D
c) fra p-/7R)-2-/bis/7RS)-/^-hydroksy- (3-flurofenetyl J)-amino/propyl7fenol
1. Ok, Cx'-/2Z"(R)-p-(2-etoksyetoksy)-Ot-metylfenetyl/- imino/dimetylen/bis/(R)-m-fluorbenzylalkohol/, /ci/D
= -73° (c = 1,0 i metanol)
2. (R)-m-fluor-ot>/ZZTs)-m-fluor- / i -hydroksyf enetyl//7R) --p-(2-etoksyetoksy) - o(-metylfenetyl/amino/metyl/benzylalkohol, /\7p° = -59° (c = 1,0 i metanol) og 3. Ok, ot.'-//77r) -p- (2-etoksyetoksy) - Ok -metylf enetyl/- imiho7dimetylen/bis/7s)-m-fluorbenzylalkohol/,
/ _7p° = -16° (c = 1,0 i metanol)
d) fra p-/7s)-2-/Eis/7RS) - f> -hydroksy (3-klorfenetyl_)/- amino/propyl/fenol
.<1.><<*,> °C> -/22"(S)-p-( 2-etoksyetoksy) - tX -metylf enetyl/imino/- dimetylen/bis/7s)-m-klorbenzylalkohol/, /\7p° = +57°
(c = 0,7 i metanol)
2. (R)-m-klor-cx-/22TS)-m-klor-P -hydroksyfenetyl/- /7s)-p-(2-etoksyetoksy)- ot-metylfenetyl/amino/metyl/- benzylalkohol, /ot 7^° = +52° (c = 0,5 i metanol og 3. cx, ot i-/227s) -p- (2-etoksyetoksy) - ot -metylf enetyl/imino/- dimetylen/bis/TR)-m-klorbenzylalkohol/, /\ 7^ ° = +23°
(c = 0,3 i metanol).
EKSEMPEL 11
En oppløsning av 1,15 g (R)-m-klor- CX_/77p-(2-etoksyetoksy)-fenetyl7amino7metyl7benzylalkohol og 9,9 g (S)-m-klorstyroloksyd i 50 ml DMSO ble oppvarmet i 2 0 timer til 100°C. Reaksjonsblandingen ble inndampet i høyvakuum ved 60° og resten kromatografert på .150 g silikagel. Med kloroform/n-propanol/mettet NH3-oppløsning (1000:2:0,2) ble 0,9 g ren, amorf (R)-m-klor- Dt-/77TS)-m-klor--hydroksyfenetyl/- /p-(2-etoksyetoksy)fenetyl/amino/metyl/benzylalkohol eluert, IR-bånd ved 3396, 2928, 2871, 1598, 1575, 1511, 1246, 1124, 1066, 786, 693 cm"<1.>
EKSEMPEL 12
Analogt med eksempel 11 oppnådde man fra
(R) -m-klor- QC, -/22"(p-/2-f enetoksy) etoksy/f enetyl/amino/- methyl/benzylalkohol a) (R) -m-klor- ot -/ 77~( S) -m-klor- & -hydroksyf enetyl//p--/2-(fenetoksy/etoksy/fenetyl/amino/metyl/benzylalkohol,
IR-bånd ved 3394, 1598, 1575, 1511, 1496, 1246, 1125,
1068, 894, 826, 786, 749, 698 cm"<1> og
b) under anvendelse av (R)-m-klorstyroloksyd
Oi., o*v» -///p-/2- (f enetoksy) etoksy/f enetyl/imino/-
dimetylen/bis/TR)-m-klorbenzylalkohol/, /o^/^0 = -17°
(c = 0,3 i metanol).
EKSEMPEL 13
304 mg R-m-klor- oi -///7s) -m-klor- ( i -hydroksyfenetyl/- /7r)- Ox-metyl-p-/2-(fenetoksy)etoksy/fenetyl/amino/- metyl/benzylalkohol og 45 mg oksalsyre ble oppløst i 2 ml metanol. Efter tilsetning av 8 ml dietyleter utkrystalli-serte seg 225 mg rent oksalat, smp. 134-135°, /°<_7D = -19°
(c = 1,0 i metanol).
EKSEMPEL 14
130 mg <X, -///p- (2-etoksyetoksy) fenetyl/imino/- dimetylen/bis/TR)-m-klorbenzylalkohol/ og 29 mg maleinsyre ble oppløst i 0,5 ml metanol og derefter blandet med 5 ml eter. Man lot det henstå i 2 0 timer ved romtemperatur og avfUtrerte de utfelte krystaller. Man oppnådde 77 mg krystallinsk maleat, smp. 116-118°, /5>_7^ = -44°
(c = 0,6 i metanol).
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive fenetanolaminderivater med formel
hvor
n er tallet 1 eller 2,
L<1> og L<2> er hydrogen eller C1-3 -(alkoksy)-karbonyl,
T er hydrogen eller metyl,
X<1> og X<2> er fenyl eller i m-stilling ved Br, Cl, F, CF3
eller N02 monosubstituert fenyl,
Y er en gruppe -(C<H>2)!_6-0-G, -(CH2)1_6-CH=CH-C(0)-Z, -C(0)-Z eller -CH(COOR")2,
G er <C>1_4-alkyl, eller -(CH2) 1-4-0.,
Q er fenoksy, fenyl eller p-fluor- eller p-
fenoksy-fenyl,
Z er en gruppe OR eller N(R,R'), og
R, R' og R" er C1_4-alkyl,
samt fysiologisk aksepterbare salter derav, karakterisert ved at man a) foretrer en fenol som tilsvarer fenoleteren med formel I,
og som har formel I hvor det står H istedenfor Y, med et
gruppe Y innførende middel med formel W-Y, hvor Y har ovennevnte betydning, og W er halogen eller en sulfonatgruppe eller b) alkylerer et amin med formel
hvor ett foran Q<1> og Q<2> er hydrogen og det andre er hydrogen eller en gruppe Q med formel
med et middel som innfører gruppen Q og
om ønsket forestrer en eller begge hydroksygruppene i B-stilling til amin-nitrogenatomet og som ønsket overfører en forbindelse med formel I i et salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av a/ocl-[[[p-(2-etoksyetoksy)fenetyl]imino]dimetylen]bis[(R)-m-klorbenzylalkohol],karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte forbindelser.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH160785 | 1985-04-16 | ||
| CH59986 | 1986-02-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO861474L NO861474L (no) | 1986-10-17 |
| NO164020B true NO164020B (no) | 1990-05-14 |
| NO164020C NO164020C (no) | 1990-08-22 |
Family
ID=25685078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO861474A NO164020C (no) | 1985-04-16 | 1986-04-15 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fenetanolaminderivater. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5017619A (no) |
| EP (1) | EP0198412B1 (no) |
| AR (1) | AR242019A1 (no) |
| AT (1) | ATE41655T1 (no) |
| AU (1) | AU592557B2 (no) |
| DE (1) | DE3662521D1 (no) |
| DK (1) | DK163486A (no) |
| ES (2) | ES8802132A1 (no) |
| FI (1) | FI84170C (no) |
| HU (1) | HU200161B (no) |
| IL (1) | IL78475A0 (no) |
| MC (1) | MC1744A1 (no) |
| NO (1) | NO164020C (no) |
| NZ (1) | NZ215753A (no) |
| PH (1) | PH22941A (no) |
| PT (1) | PT82399B (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA868891B (en) * | 1985-11-27 | 1988-07-27 | Lilly Co Eli | Use of phenethanol amines to improve fat content of sow's milk |
| JPH0761992B2 (ja) * | 1987-02-06 | 1995-07-05 | 武田薬品工業株式会社 | 置換アミン誘導体 |
| CA2010638A1 (en) * | 1989-03-07 | 1990-09-07 | Leo Alig | Bisphenethanolamines |
| US5451677A (en) * | 1993-02-09 | 1995-09-19 | Merck & Co., Inc. | Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
| GB9308178D0 (en) * | 1993-04-21 | 1993-06-02 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US5578638A (en) * | 1993-11-05 | 1996-11-26 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists |
| US5563171A (en) * | 1993-11-05 | 1996-10-08 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3-adrenergic agonists |
| US5561142A (en) * | 1994-04-26 | 1996-10-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
| US5541197A (en) * | 1994-04-26 | 1996-07-30 | Merck & Co., Inc. | Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
| US5705515A (en) * | 1994-04-26 | 1998-01-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted sulfonamides as selective β-3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
| US6043253A (en) * | 1998-03-03 | 2000-03-28 | Merck & Co., Inc. | Fused piperidine substituted arylsulfonamides as β3-agonists |
| GB0324654D0 (en) * | 2003-10-22 | 2003-11-26 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL108640C (no) * | 1958-05-07 | |||
| NL302260A (no) * | 1963-01-24 | 1900-01-01 | ||
| GB1109924A (en) * | 1965-11-29 | 1968-04-18 | Roche Products Ltd | Novel substituted diphenylalkyl amines and a process for the manufacture thereof |
| US3553266A (en) * | 1968-08-08 | 1971-01-05 | American Home Prod | Diaralkylamine derivatives |
| US3577462A (en) * | 1968-08-08 | 1971-05-04 | American Home Prod | N-arylalkyl-beta-hydroxy-beta-phenyl-ethylamines and the salts thereof |
| US3706764A (en) * | 1969-04-16 | 1972-12-19 | Yoshitomi Pharmaceutical | Phenethylaminomethyl-chromanones and- thiochromanones |
| DE2143204C3 (de) * | 1971-08-28 | 1979-09-27 | Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt | N-Fluoralkyl-phenylisopropylamin-Derivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf deren Basis |
| EP0021636B1 (en) * | 1979-06-16 | 1982-12-01 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| CA1258454A (en) * | 1982-08-10 | 1989-08-15 | Leo Alig | Phenethanolamines |
| EP0118489A1 (en) * | 1982-08-27 | 1984-09-19 | Beecham Group Plc | Secondary arylethanolamines |
| GB8415377D0 (en) * | 1984-06-15 | 1984-07-18 | Beecham Group Plc | Compounds |
-
1986
- 1986-04-09 NZ NZ215753A patent/NZ215753A/xx unknown
- 1986-04-09 AT AT86104866T patent/ATE41655T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-09 AU AU55791/86A patent/AU592557B2/en not_active Ceased
- 1986-04-09 EP EP86104866A patent/EP0198412B1/de not_active Expired
- 1986-04-09 DE DE8686104866T patent/DE3662521D1/de not_active Expired
- 1986-04-10 DK DK163486A patent/DK163486A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-04-11 IL IL78475A patent/IL78475A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-04-14 AR AR86303642A patent/AR242019A1/es active
- 1986-04-14 HU HU861545A patent/HU200161B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-14 PH PH33653A patent/PH22941A/en unknown
- 1986-04-14 MC MC861833A patent/MC1744A1/xx unknown
- 1986-04-15 FI FI861590A patent/FI84170C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-15 PT PT82399A patent/PT82399B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-04-15 NO NO861474A patent/NO164020C/no unknown
- 1986-04-15 ES ES553974A patent/ES8802132A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-01-12 ES ES557291A patent/ES8801894A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-12-16 US US07/285,269 patent/US5017619A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5017619A (en) | 1991-05-21 |
| ES553974A0 (es) | 1988-04-16 |
| DK163486A (da) | 1986-10-17 |
| PT82399A (en) | 1986-05-01 |
| FI84170C (fi) | 1991-10-25 |
| IL78475A0 (en) | 1986-08-31 |
| DK163486D0 (da) | 1986-04-10 |
| MC1744A1 (fr) | 1987-02-26 |
| FI84170B (fi) | 1991-07-15 |
| FI861590A0 (fi) | 1986-04-15 |
| NZ215753A (en) | 1989-10-27 |
| NO861474L (no) | 1986-10-17 |
| ES8802132A1 (es) | 1988-04-16 |
| EP0198412B1 (de) | 1989-03-22 |
| AU5579186A (en) | 1986-10-23 |
| PT82399B (pt) | 1988-08-17 |
| AU592557B2 (en) | 1990-01-18 |
| ATE41655T1 (de) | 1989-04-15 |
| PH22941A (en) | 1989-02-03 |
| HUT42054A (en) | 1987-06-29 |
| DE3662521D1 (de) | 1989-04-27 |
| EP0198412A1 (de) | 1986-10-22 |
| AR242019A1 (es) | 1993-02-26 |
| ES8801894A1 (es) | 1988-03-01 |
| NO164020C (no) | 1990-08-22 |
| FI861590A (fi) | 1986-10-17 |
| ES557291A0 (es) | 1988-03-01 |
| HU200161B (en) | 1990-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0254856B1 (de) | Pyridinäthanolaminderivate | |
| DE3843609A1 (de) | Adenosinderivate | |
| NO164020B (no) | Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive fenetanolaminderivater. | |
| CS266593B2 (en) | Method of 2-(2-hydroxy-3-phenosypropylamine) ethoxyphenolh's derivativesprodduction | |
| WO1998025920A1 (en) | 3-pyridyl enantiomers and their use as analgesics | |
| AU2035183A (en) | Acyl guanidines | |
| DE60128448T2 (de) | Verwendung von isothiazolderivaten als ureaseinhibitoren zur behandlung von helicobacter pylori verursachte gastrointestinale krankheiten | |
| US20140323501A1 (en) | Amino-propylene-glycol derivatives, preparation method and pharmaceutical composition and use thereof | |
| DE2332837A1 (de) | Amine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE3876846T2 (de) | Morpholinderivate und deren verwendung. | |
| US4065461A (en) | Amino containing pyridyloxy propanols | |
| US5411955A (en) | Thiadiazinecarboxamide derivatives, processes for their preparation and pharmaceuticals | |
| DE3506307C2 (no) | ||
| EP0300290B1 (de) | Phenoxypropanolamine | |
| DE60133273T2 (de) | Inhibitoren von peptid deformylase | |
| DE60021368T2 (de) | Ppar-(gamma) agonisten zur behandlung von type ii diabetes | |
| DK166147B (da) | N-oe6-methoxy-5-(perflouralkyl)-1-naphthoylaa-n-methylglyciner og deres thionaphthoylanaloge, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem | |
| US5026702A (en) | Morpholines and morpholine-N-oxides and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| DE69813539T2 (de) | Neue amid-derivate und medizinische zusammensetzungen die diese enthalten | |
| NO742091L (no) | ||
| AU617353B2 (en) | Pyridylethanolamines | |
| US20200148716A1 (en) | Aziridine spinosyn derivatives and methods of making | |
| CH672315A5 (no) | ||
| EP0105393B1 (de) | Neue Nucleosidverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| CA2010638A1 (en) | Bisphenethanolamines |