HU200161B

HU200161B - Process for producing phenethanolamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Info

Publication number: HU200161B
Application number: HU861545A
Authority: HU
Inventors: Leo Alig; Marcel Mueller
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1985-04-16
Filing date: 1986-04-14
Publication date: 1990-04-28
Also published as: US5017619A; ES553974A0; DK163486A; PT82399A; FI84170C; IL78475A0; DK163486D0; MC1744A1; FI84170B; FI861590A0; NZ215753A; NO861474L; ES8802132A1; EP0198412B1; AU5579186A; PT82399B; AU592557B2; ATE41655T1; PH22941A; HUT42054A

Description

Találmányunk új fenetanol-amin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.

Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű fenetd-amin-szánnazékok (mely képletben n értéke 1;

L¹ és L² jelentése hkkogénatom vagy közülük az egyik 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport és a másik hidrogénatomot jelent;

a luuiuKvuwvuKn. uivuivüvpvittA*vp»ww,

X¹ és λ jelentése adott esetben meta-helyzetben bróm-, klór- vagy fluoratommal vagy trifluor-metilvagy nitrocsoportlal helyettesített fenilcsoport;

Y jelentése -(CH2)i-t-O-G, -(CIfc)i-4-CH=CHC(O)-Z, -C(O)-Z vagy -CH(COOR>2 általános képlett! csoport, ahol

G jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)- vagy -(CHj)i_4Q csoport;

Q jelentése fenoxicsoport vagy adott esetben para-helyzetben fluoratommal vagy fenoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport;

Z jelentése OR vagy -NRR² általános képlett! csoport.

R, Rés R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsopart és

R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására.

Az alkil-, alkoxi- és alkanoilcsoportok egyenesvagy elágazóláncúak lehetnek (pL metil-, etil-, propil-, izoproptl-, n-butil- vagy izobutilcsopcrt; metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi- vagy izobutoxicsoport; illetve acetil-, propionil- vagy butirilcsoport).

Az (I) általános képlett! vegyüietek savakkal sókat képeznek és ezek előállítása ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. A sók gyógyászatilag alkalmas ásványi savakkal (pl. sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsawal, foszforsavval), szerves savakkal (pl. oxálsavval, metán-szulfonsawal, ecetsavval, propionsawal, citrumsawal, maleinsawal, borostyánkősavval, almasavval, fumársavval, fenil-ecetsavval vagy szalicilsavval) képezett sók.

Az (I) általános képletü vegyüietek legalább két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és optikailag aktív enantiomerek, diasztereomerek vagy racemátok alakjában lehetnek jelen.

Előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyekben G Ci-4 alkoxi-alkil-csoportot jelent Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (D általános képletü vegyüietek, amelyekben L¹ és L²etoxi-karbonil-csoportot vagy — különösen előnyösen—hidrogénatomot képvisel. AT helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyüietek közül előnyösek azok, amelyekben a T meülcsoportot hordozó szénatom R-konfígurációjú. Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I).általános képlett! vegyüietek, amelyekben X¹ és X² fenil-, m-fluor-fenil- vagy — különösen előnyösen — m-klór-fenil-csoportot képvisel, és különösen előnyösen az X¹csoportot hordozó szénatom R- és az X² csoportot hordozó szénatom R- vagy S-konfigurációjú. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletü vegyüietek, amelyekben Y jelentése 2-metoxi-etoxi-etil-, 215 ρ-fluor-fenetoxi-etil-, 2-fenoxi-etoxi-etil-, p-fenoxibenziloxi-etil-, dimeül-karbamoil-, metoxi-karbonilallil-, bisz-(metoxikarbonil)-metil-, etoxikarbonilvagy — különösen előnyösen — 2-fenetoxi-etilvagy 2-etoxi-eül-csoport.

Az (!) általános képletü vegyüietek különösen el20 őnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben n értőre 1; L¹ és L² jelentése hidrogénatom; T Jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; X¹ és X² jelentése m-klór-fenil-csoport és Y jelentés 2-fenetoxi-etil- vagy 2-etoxi-etil-csoport; és különösen előnyösen az λ csoportot hordozó szénatom R-konfiginációjú és az X^rcsoportot hordozó szénatom Rvagy S-konfigurációjú.

Az (K) általános képletü vegyüietek különösen előnyös képviselője az a,a’-[[[p-(2-etoxi-etoxi)-fenetil]-imino]-dimetilén]-bisz[(R)-m-klór-benzil-alkohd].

Előnyös hatást mutatnak továbbá az alábbi (I) általános képletű vegyüietek:

a,a’-[[[(R)-a-metil-p-[2-(fenetoxi)-etoxi]-fenetil]

-imino]-dimetilén]-bisz[(R)-m-klór-benzil-alkohol];

(R) -m-klór-a-[[[(S)-m-Úór-3-hidroxi-fenetil]-(R) -a-meúl-p-[2-(fenetoxi)-etoxi]-fenetíl]-amino]-metil]-benzil-alkohd;

3-klór-a,a’-[[[(R)-p-(2-etoxi)-a-metil-fenetil]-im ino]-tkmeülén]di-(R)-benzil-alkohd;

(S) -m-klór-a-[[[(R)-p-(2-etoxi-etoxi)-a-metil-fenetil]-[(R)-^hidroxi-fenetil]-amino]-metil]-benzil-al kohol;

(R)-m-klór-a-[[[(S)-m-klár-P-hidroxi-fenetil]-[p(2

-etoxi-etoxi)-fenetil]-amino]-metil]-benzil-alkohd és (R)-m-klór-a-[[[(S)-m-klór-p-hidroxi-fenetil]-[p(2-fenetoxi-etoxi)-fenetil]-amino]-metil]-benzil-aIko hoL találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat oly módon állítjuk dó, hogy

a) valamely (IV) álalános képletű fenolt (mely képletben n, L?, L , T, X¹ és X² jelentése a fent megadott) az Y csoport bevitelére képes szerrel éterezünk;

vagy leiben Q¹ jelentése (A) vagy (B) általános képletű csoport; (^jelentése hidrogénatom és T, n és Y jelentése a fent megadott) az (A) vagy (B) általános képlett! csoport bevitelére képes szerrel alkilezünk; és bármely fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben az amino-nitrogénatomhoz viszonyított β-helyzetű hidroxilcsoportok közül egyiket 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-csoporttá alakítunk és/vagy gyógyászati szempontból alkalmas sóvá alakítunk.

Az a) eljárásnál az Y csoport bevitelére képes szerként előnyösen W-Y általános képletű vegyületeket alkalmazhatunk. A képletben Y jelentése a fent megadott és W jelentése pL halogénatom (előnyösen bróm- vagy klóratom) vagy egy szulfonátcsoport (előnyösen metánszulfonát-csoport). A (IV) általános képletű fenol és a W-Y általános képletű vegyület reakcióját önmagában ismert módon hajthatjuk végre, így oldószeres közegben (pl. dimetil-szulfoxidban, acetonban, tetrahidrofuránban vagy n-propandban), bázis (pl. kálium-hidroxid, kálium-karbonát, kálium-2HU 200161 B tercier butilát vagy trietil-amin) jelenlétében, adott esetben argon-atmoszférában, a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten dolgozhatunk.

A b) eljárásnál az (A) vagy (B) általános képletü csoport bevitelére képes szerként pl. (ΠΙ) általános képletű epoxidokat vagy X-CHOH-CH2-W vág XCO-CH2-W általános képletű halogenideket alkalmazhatunk. A fenti képletekben X jelentése X¹ vagy X^z jelentésével azonos és W jelentése halogénatom, előnyösen bróm- vagy klóratom. Ab) eljárást önmagában ismert módon, pl. a 101.069 Al. sz. európai szabadalmi bejelentésben ismertetett módon játszathatjuk le. így pl. a (II) általános képletű amint és az epoxidot inért szerves oldószerben (pl. dimetil-szalfoxidban vagy dioxánban—vagy valamely alkoholban —pl etanolban) 60 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten reegákathatjuk. A (II) általános képletű amin és a halogenid reakcióját 200 ’C-ig terjedő hőmérsékleten, inért szerves oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogénben, mint pl. kloroformban) hajthatjuk végre. Az X-COCH2-W általános képletű halogenidek felhasználása esetén közbenső termát keletkezik, amelynek X-CO- ketocsoportját X-CHOH- alkohoksoporttá kell redukálni. A redukciót komplex fém-hidridekkel (pl. nátrium-bórhidriddel) oldószeres közegben (pl egy alkanolban, mint pl. egy alkanolban. mint pl. etanolban) kb. 2030 ’C-on végezhetjük el. Akívánt esetben végzett észterezési eljárás során az amin-nitrogénatomhoz viszonyított β-helyzetben levő egyik hidroxilcsoportot kívánt esetben önmagában ismert módon észterezhetjűk. így pl az acilezést alkán-karbonsavanhidridekkel (pl. ecetsavanhidriddel), bázis (pl. piridin) jelenlétéből végezhetjük el és Qy módon a hidroxilcsoportot -O-L¹ vagy -O-L² általános képletű csoporttá (pl. etoxikarbonil-oxi-csoport) alakíthatjuk.

Az a) eljárásnál kiidnulási anyagként felhasznált (TV) általános képletű fenolokat önmagában ismert módon állíthatjuk elő. Az eljárást pl. a b) módszerrel analóg módon végezhetjük el, a (ΙΓ) általános képletü fenol-éternek megfelelő fenol és az (A) vagy (B) általános képletű csoport bevitelére képes szer alkilezési reakciója útján.

A (H) általános képletű kiindulási anyagként felhasznált aminokat ugyancsak önmagában ismert módon állíthatjuk elő, pl. a Q és Q² helyén hidrogénatomot tartalmazó fenol-étereknek megfelelő fenolokból, az (A) vagy (fi) általános képletű csoport bevitelére képes szerrel vaió tnonoelkilezéssel és a kapott fenol étkezésével.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható új fenetanrá-amin-származékokat elhájasodás és/vagy Diabetes mellhús kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatjuk. E készítmények különösen elhízott felnőtt diabéteszes betegek kezelésére alkalmasak. Az (I) általános képletű vegyületek állatkísérletekben fokozott katabolizmust — elsősorban zsírkatabolizmust — idéznek elő. Azt találtuk továbbá, hogy az (I) általános képletű vegyületek patkányon és elhízott hiperglikémás egéren a barna zsírszövet képződését serkentik. Ismeretes, hogy a barna zsírszövet hiánya jelentős szerepet játszik az elhájasodás kialakulásában. Az (I) álalános képletű vegyületek elhízott hiperglikémás egereken és Streptozocinnal diabéteszessé tett patkányokon ki4 fejezett antidiabetikus hatást fejtenek ki, éspedig hipoglácémásan halnak és a glikoszuriát csökkentik. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek a szívműködést és a keringést csak igen kis mér5 tékben befolyásolják. A dózis az adott hatóanyag aktivitást-erősségétől és a beteg egyéni szükségleteitől függően felnőtteknek általában 0,5-1000 mg/nap — előnyösen2-200mg/nap. Afenti dózist napi egy vagy több részletben adhatjuk be.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható fenetol-amin-származékok állatkísérletekben a test fehérjetartalmát növelik és zsírtartalmát csökkentik, így tehát az (I) általános képletű vegyületek a test sovány anyagát a zsír rovására fokozzák. Fentiek alap15 ján a felálmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületeket a humángyógyászatban erős febérjeleépüléssel járó állapotok (pl. oopcráció utáni felépülési időszak) kezelésére alkalmazhatjuk. Az alkalmazandó dózisok az elhájasodás és/vagy Diabetes mellitus kezelése kapcsán megadott értékeknek felelnek meg.

Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá hízóállatrát (pl. szarvasmarha, sertés, birka és baromfi) hizlalásánál is alkalmazhatjuk. Az adagolás módja és a dózisok a vitaminokéval azonosak lehetnek. Az (I) általára» képletű vegyületeket takarmányadalékként — a hatóanyag aktivitásától, az állat fajától és korától függően—általában 0,01-100 mg/kg dózisban alkalmazhatjuk.

Az (1) általános képletű vegyületeket és sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és gyógyászatilag alkalmas, szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pL vizet, zselatint, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, poli(alkilénglikolokat), vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket előnyösen orális (pL tabletta, kapszula, bevonatos tabletta, poikeverék, granula, ol40 dat, szirup, szuszpenzió, elixfr stb.) adagolásra alkalmas formában állíthatjuk: elő. Ezenkívül parenterálisan adagolható készítményeket (pl. steril oldat, szuszpenzió vagy emulzió) is készíthetünk. A gyógyászati készítmények sterilezhetők és/vagy egyéb kompo45 nenseket (pl. konzerváló-, stabilizáló-, emulgeálóvagy nedvesítőszereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) is tartalmazhatnak.

Az (I) általános képletű vegyületek hatását az aláb50 bi tesztekkel igazoljuk;

1) Az oxigénfelhasználásra kifejtett hatás 160-180 g testsúlyú albínó himpatkányokat 24 órás éheztetés után anyagcsere-ketrecekbe helyezünk. A ketreceket állandóan 6 liter levegő/perc árammal levegőztetjük, 11 ’C-os harmatponton egyensúlybahozottszobelevegőveL A levegő elnevezése előtt, ismételt kiegyensúlyozás után 14 perces időközökben mintát veszünk és az oxigén- valamint szén-dioxid-tartalmat meghatározzuk. A hatos cso60 portba osztott állatok 4 órás alkalmazkodási idő után orálisan placebot (5%-os gumiarábikum) vagy teszt vegyületet (5%-os gumiarábikumban szuszpendálva) kapnak. A meghatározásokat 12 órán át folytatjuk. Az

I. táblázatban a gyógyszeres kezelés utáni első három óra és a teljes időszak (12 óra) oxigénfelhasználását

-3HU 200161 B fez Uő-időszak megfelelő értékétől való %-os eltérés formájában adjuk meg. A placebo-csoportban mért változásokat megfelelő korrekciók segítségével figyelembe vesszük.

I. táblázat

A teszt-vegyület példa száma	Dózis pmól/kg	O2-felhasználás elő-időszak értékétől való %-os eltérés
		1-3 óra	1-12. óra
1.	1	147	117
2a.	0,3	152	114
2b.	1	166	119
2c.	1	167	122
2e.	1	145	116
2f.	1	142	112
2gl.	0,3	137	117
2g2.	1	163	131
2g3.	3	138	119
4.	0,3	123	110
8d.	3	172	147
lOal.	0,3	154	117
10a2.	3	183	141
11.	3	181	140
12a.	1	143	116

2. A vizelet- és vérglűkőzra, valamint a barna zsírszövetképzödésre kifejtett hatás

Hiperglikémiás őslény zsíregereket 3 g/nap/állat értékre korlátozott takarmányszintre állítottunk be. A teszt-vegyületet (5%-os gunúarábikumban szuszpendálva) vagy a placebot (5%-os gumiarábikum) 15 napon it, naponta kétszer orálisan adjuk be. A vizeletet napon át hetenként gyűjtjük és glükóztartalmát meghatározzuk. A vér glükóz-szintjét és az interszkapuláris barna zsírszövet súlyát a kísérlet végén határozzuk meg.

A kísérleti eredményeket a II. táblázatban, a kontroli-értékek százalékaként adjuk meg.

H. táblázat

A teszt-vegyület példa száma	Dózis pmól/kg/nap	Vizelet glükóz-szint l.hét/2.hét	Vér glükóz-szint	Barna zsírszövet
2f.	90	4,8%/0,3%	34%	163%
	9	63%/33%	51%	158%
2g2.	30	l,6%/0,6%	33%	144%
	3	17,7%/2,4%	38%	157%

3) Streptozotocinnal diabéteszessé tett patkányok vizelet- és vérglükóz-szintjére kifejtett hatás

Nőstény albinopatkányokat (testsúly 130-140 g) Streptozotocin szubkntáns befecskendezésével (70 mg/kg) diabéteszessé teszünk. A diabéteszes állatokat 15 g/nap/állat értékre korlátozott takarmányszintre állítjuk be. A teszt-vegyület (5%-os gumiarábikumban szuszpendálva) vagy a placebot (5%-os gumiarábikum) naponta kétszer orálisan adjuk be. A vizeletet 6 napon át hetente gyűjtjük és a glükózszintjét meghatározzuk. A vér glükóz-szintjét a kísérlet befejezése után 3 nappal mérjük. A kezelt állattál a kezelési időszak 3. hetében mért vizeletglükóz-kiválasztását és a vérglükózt a III. táblázatban a kontroli-értékek százalékában fejezzük ki.

III. táblázat
A teszt-vegyület, példa száma	Dózis gmől/kgAiap	3. héten kiválasztott vizeletglükóz	Vérglükóz
2g2.	90	67%	43%

-4HU 200161 Β

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1. példa 5

520 mg p-[(R)-2-[bisz[(R)-P-hidroxi-fenetil]amino]-propil]-fenol és 7 ml n-propanol oldatához 186 mg kálium-hidroxidot és 780 mg 2-(fenetoxi)etil-metánszulfonátot adunk és a reakcióelegyet 2 órán & 120 *C-on melegítjük. Areakciőelegyet jeges- 10 vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot víael mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 600 mg nyers olajat kapunk, amelyet 40g szilikagélen kromatografálunk és 1000:10:1 arányú kloroform/n-propanol/vizes ammónia eleggyel 15 eluálunk. 340 mg tiszta amorf a,a’-[t[(R)-a-metíl-p[2-{fenetoxi)-etoxí]-fenetil]-imino]-dimetilén]-di-[(R )-benzil-alkoholt kapunk; [a] d= -66’ (c=l,0, metanol); £225= 14080.

A kiindulási anyagként felhasznált fenolt a követ- 20 kezűképpen állítjuk elő:

10,0 g p-[(R)-2-amino-propil]-fenol, 8,8 g R-sztirol-oxid és 300 ml dimetil-szulfoxid elegyét 24 órán át 100 *C-on keverjük. Ezután további 17,5 g R-sztirol-oxidot adunk hozzá és további 24 órán át 100 *C- 25 on melegítjük. Az oldószert magas vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 1 kg szilikagélen kromatografáljuk és 1000:5:0,2arányú kloroform/n-propanol/telített ammónia eleggyel eluáljuk. A vékonyrétegkromatográfiásan egységes frakciókat egyesítjük. 13 g 30 amorf p-[(R)-2-[bisz[(R)-B-hiroxi-fenetil]-arnino]prapil]-fendt kapunk, [a]²⁰^ -76’ (c=l,0, metanol); 8226= 10180.

A fend eljárással analóg módon az alábbi fenol kiindulási anyagokat állítjuk eló; 35 tiramin és R-sztirol-axid reakciójával tiszta amorf a,a’-[[(p-hidroxi-fenetil)-imino]-dimetilén]-<li-(R)benzil-alkoholt, [a]D= -53* (c=l,0, metanol); a 2í) példa kiindulási anyaga;

p-[(R)-2-amino-propil]-fenol és m-klór-sztirol- 40 oxid reakciójával p-[(R)-2-[bisz[(R,S)-B-hidroxi-(3klór-fenetü)-amino]-propil]-fenolt, [a] d= -46’ (c=

04, metanol); a 2g) példa kiindulási anyaga;

p-[(R)-2-amino-propil]-fenol és m-(trifluor-metil>sztiiol-oxid reakciójával a,a’-[[(R)-p-hidroxi-a- 45 metil-fenetil]-imino]-di-metilén]-bisz[m-(trifluor-me til)-benzil-alkohol]-t, [a]²⁰^ -29’ (c= 1,0, metanol); a 2h) példa kiindulási anyaga;

p-[(R)-2-amino-propil]-fenol és m-(trifluor-metil)-sztirol-oxid reakciójával a,a’-[[(R>p-hidroxi-a- 50 metil-fenetil]-imino]-dimetilén]-bisz[(RS)-m-nitrobenzil-afltohol]-t, a 2i) példa kiindulási anyaga;

p-[(R)-2-[[(R)-p-hidroxi-fenetil]-amino]-propiI]fenol és (S)-sztiiol-oxid reakciójával tiszta amorf (R)-a-[[[(R)-p-hidroxi-a-metil-fenetil][(S)-P-hidro- 55 xi-fenetil]-amino]-metil]-benzil-alkoholt, [oc]²⁰!^ 66* (c=l,0, metanol); a 7. példa kiindulási anyaga;

triamin és m-klór-sztirol-oxid reakciójával tiszta amorf a,a’-[[(p-hidroxi-fenetil)-imino]-dimetilén]bisz[@<S)-m-klór-benzil-alkohol]-t, a 8a) és 8b) pél- 60 da kiindulási anyaga;

triamin és m-bróm-sztirol-oxidreakciójával amorf a,a’-[[(p-hidroxi-fenetil)-imino]-dimetilén]-bisz[(RS )-m-bróm-benzil-alkohol]-t, a 8c) példa kiindulási anyaga; 65 triamin és (R)-m-klór-sztirol-oxid reakciójával am orf a,a’-[[(p-hidroxi-fenetil)-imino]dimetilén]bisz[(R)-m-klór-benzil-alkohol]t, [ar°D= -22’ (c= 0,8 metanol); a 8d) példa kiindulási anyaga;

p-[(R)-2-amino-propil]-fenol és m-bróm-sztiroloxid reakciójával amorf a,a’-[[[(R)-p-hidroxi-a-fenetil]-iminol-dimetilén]-bisz[(RS)-m-bróm-benzil-al kohol]-t [a] e>= -30’ (c=l,0, metanol); a 9a) példa kiindulási anyaga;

p-[(R)-2-[[(R)-P-hidroxi-fenetil]-amino]-propil]fenol és m-klór-sztirol-oxid reakciójával tiszta amorf (RS)-m-klór-<x/[[[(R)-p-hidroxi-a-metil-fenetil]-[(R) -3-hidroxi-fenedl]-amino]-metil]-benzil-alkoholt, a 10a) példa kiindulási anyaga;

p-[(R)-2-amino-propil]-fenol és m-fluor-sztiroloxid reakciójával p-[(R)-2-[bisz[(RS)^-hidroxi-(3íluor-fenetil)-amino]-propil]-fenolt, amorf, [a]²⁰!^ -48* (c= 04, metanol); a 10c) példa kiindulási anyaga;

p-[(S)-2-amino-propil]-fenol és m-klór-sztiroloxid reakciójával amorf p-[(S)-2-[bisz[(RS)-p-hidroxi-(3-klór-fenetil)]-amino]-propilJ-fenolt, [a]² d= 40* (c=l,0, metanol); a lOd) példa kiindulási anyaga; állítunk elő.

2-példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

2a) 2-etoxi-etil-metánszulfonát alkalmazásával a,a>[[[(R)-p-(2-etoxi-etoxi)-a-metil-fenetil]-imino] -dimetilén]-di(R)-benzil-alkoholt, amorf, [ar°D= 75’ (c= 0,3 metanol); £223= 11450;

2b) 2-(2-metoxi-etoxi)-etil-metánszulfonát felhasználásával a,a>[[[(R)-p-2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-a-metil-fenetil]-imino]-dimetilén]-di-(R)-benzilalkoholt, amorf, [a]D= -75’ (c= 04 metanol);

2c) 2-(p-fluor-fenetoxi)-etil-metánszulfonát alkalmazásával a,a>[[(R>a-metil-p-[2-(4-fluor-fenetoxi)-etoxi]-fenetil]-imino]-dimetilén]-di-<R)-benzil-al koholt, [ajD= -63’ (c= 0,6, metanol);

2d) 2-{2-fenoxi-etoxi)-etil-metánszulfonát alkalmazásával a,a’-[[[(R)-a-metil-p-[2-(2-fenoxi-etoxi)-etoxi]-fenetil]-imino]-dimetilén]-di-(R)-benzil-al koholt, [ctr°D= -58’ (c= 04, metanol);

2e) 2-(4-fenoxi-benziloxi)-etil-metánszulfonát alkalmazásával a,a’-[[[(R)-a-meti.-p-[2-[(4-fenoxibenzil)-oxi]-etoxi]-fenetilL-imino]-dimetilén]-di(R)benzil-alkozolt, amorf [ar°D= -60’ (c= 04, metanol);

2f) a,a’-[[(p-hidroxi-fenetil)-imino]-dimetilén]di(R)-benzil-alkohol és 2-etoxi-etil-metánszulfonát reakciójával a,a’-[[[(p-(2-etoxi-etoxi)-fenetil]-iminoj-dimetilén] -di-(R)-benzil-alkoholt, amorf, [ar°u= -48* (c= 04, metanol);

2g) p-[(R)-2-[bisz(R,S)-P-hidroxi-3-(klór-fenetil)-amino]-propil]-fenol és 2-(fenetoxi)-etil-metánszulfonát reakciójával, szilikagélen végzett kromatografálással

2g 1) a,a’-[[[(R)-a-metil-p-[2-(fenetoxi)-etoxi]fenetil]-imino]-dimetilén]-bisz[(R)-m-klór-benzil-al kohol]-t, [aJ^Ds -44’ (c= 1,0, metanol);

2g2) (R)-m-klór-a-[[[(S)-m-klór-3-hidroxi-fenetU]-[(R)-a-metil-p-[2-(fenetoxi)-etoxi]-fenetil]-amino]-metil]-benzil-alkohol]-t, [α]²⁰^ -41’ (c= 0,4, metanol) és

-5HU 200161 Β

2g3) a,a’-[[[(R)-a-metil-p-[2-(fenetoxi)-etoxi]fenetil]-imino]-dimetilén]-bisz[(S)-m-klór-benzil-al kohol]-t, amorf [<x]²⁰d= -17’ (c= 1,0, metanol);

2h) a,a’-[[[(R)-p-hidroxi-a-metil-fenetil]-imino]-dimetilén]-bisz[m-(trifluor-metil)-benzil-alkohol ] és 2-etoxi-etil-mctán-szulfonát reakciójával, szilikagélen végzett kromatografálással

2h 1) a,a’-[[[(R)-p-(2-etoxi-etoxi)-a-metil-fenetil]-imino]-dimetilén]-bisz[(R)-m-(trifluor-metil)-ben zil-alkohol]-t, amorf, [a] d= -52’ (c= 0,2, metanol);

2h2) (R)-a-[[[(R)-p-(2-etoxi-etoxi)-a-metil-fenetil]-l(S)-3-hidroxi-m-(trifluor-metil)-fenetil]-amino]metil-m-(trifluor-metil)-benzil-alkohol] -t, amorf, [ar°D= -37’ (c= 0,4, metanol) és

2h3) a,a’-[[[(R)-p-(2-etoxi-etoxi)-a-metil-fenetil]-imino]-dimetilén]-biszríS)-m-(trifluor-tnetil)-ben zil-alkohol]-t, amorf, [a]²!)³ -43’ (c= 13, metanol);

2i)a,a’-[[[(R)-p-hidroxi-a-metil-fenetil]-imino]dimetilén]-bisz[(RS)-m-nitro-benzil-alkohol] és 2etoxi-etanol-metánszulfonát reakciójával

2i 1) a,a’-[[[(R)-p-(etoxi-etoxi)-a-metil-fenetil]imino]-dimetilén]-bisz[(R)-m-nitro-benzil-alkohol]t, amorf, [<x]²⁰d= -54’ (c= 1,0, metanol) és

2i2) (R)-a-[[[(R)-p-(2-etoxi-etoxi)-a-inetil-fenetil]-í(S)-3-hidroxi-m-nitro-fenil-fenetil]-amino]-metiljm-nitro-benzil-alkoholtm amorf, [a]²⁰^ -43’ (c= 03, metanol) állítunk elő.

3. példa

755 mg a,a’-[[(p-hidroxi-fenetil)-imino]-dimetilén]-di-(R)-benzü-alkohol, 10 ml tetrahidrofurán, 237 mg dimetil-karbamoil-klorid, 5 mg 4-(dimetilamino)-piridin és 202 mg trietil-amin elegyét 4 órán át argon-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, jegesvízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 1000:5:03 arányú kloroformAi-propanol/25%-os ammónia eléggel eluáljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 510 mg tiszta amorf p-[(R)-2-[bisz[(R)-(Jhidroxi-fenetil]-amino]-propil]-fenol, 229 mg 4bróm-2-buténsav-metil-észter, 72 mg kálium-hidroxid, nyomnyi kálium-jodid és 50 ml aceton elegyét argon-atmoszférában szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk A szerves extraktumot vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 99:1 arányú kloroform-propanol eleggyel eluáljuk. 400 mg tiszta amorf 4-[p-[[(R)-2[bisz[(R)-P-hidroxi-fenetil]-amino]-pra)il]-fenoxi]krotonsav-metil-észtert kapunk, [a] d= -70’ (c= 03, metanol); £203= 43270.

5. példa

783 mg p-[(R)-2-[bisz[(R)-P-hidroxi-fenetil]amino]-propil]-fenolt 40 ml acetonban oldunk és 112 mg porított kálium-hidroxidot, 422 mg bróm-malonsav-dimetil-észtert és nyomnyi kálium-jodidot adunk hozzá, majd 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert eltávolítjuk, a nyerstenné6 két szilikagélen kromatografáljuk és 5:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 450 mg, vékonyrétegkromatográfiásan egységes amorf [p-[(R)-2[bisz[(R)-p-hidroxi-fenetil]-amino]-propil]-fenoxi]malonsav-dimetil-észtert kapunk, [a]²⁰D= -58’ (c= 03, metanol); ε224= 23600.

6. példa

a) 1,17 g p-[(R)-2-[bisz[(R)-(3-hidroxi-fenetil]amino]-propil]-fenolt 100 ml acetonban oldunk, majd 357 mg klór-hangyasav-etil-észtert, 177 mg porított kálium-hidroxidot és nyomnyi jődot adunk hozzá és 10 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet a 8. példa szerint etil-acetáttal dolgozzuk fel.

1,16 g olajos nyersterméket kapunk, amelyet 100 g szilikagélen kromatografálunk és 1000:10:1 arányú kloroform/n-propanol/vizes ammónia eleggyel eluálunk. A vékonyrétegkromatográfiásan egységes frakciókat egyesítjük. Előbb 280 mg tiszta amorf p-[(R)2-[[(R)-|i-(etoxikaíbonil)-oxi]fenetil]-[(R)-3-hidroxifenetil]-amino]-propil]-feniletil-karbonátot eluálunk, [a]²⁰!^ -80’ (c= 03, metanol).

b) Ezután 380 mg tiszta amorf -p-[(R)-2-[bisz[(R)β-hidroxi-fenetilj-aminoj-propilj-feniletil-karbonátot eluálunk, [a]²⁰^ -82’ (c= 03, metanol).

7. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-a-[[[(R)-p-hidroxi-a-metil-fenetil][(S)-a-hid roxi-fenetil]-amino]-metil]-benzil-alkoholból (R)-a-[[[(S)-P-hidroxi-fenetil]-[(R)-a-metil-p-(2fenetoxi-etoxi)-ferretil]-amino]-metil]-benzil-alkohol t állítunk elő, [aj^Ds -51’ (c= 03, metanol).

8. példa

A2f) példában ismertetetteljárással analóg módon

a) a,a’-[[(p-hidroxi-fenetil)-imino]-dimetilén]bisz[(RS)-m-Üór-benzil-alkohol]-ból kiindulva a,a’-[[[p-(2-etoxi-etoxi)-fenetil]-Ímino]-dimetilén]-bisz[(RS)-ro-klór-benzil-alkohol]-t,

IR-sávok: 3396, 1610, 1598, 1575, 1511, 1246, 1124,1067,897,826,786,693 cm’¹;

b) a,a’-t[(p-hidroxi-fenetil)-iinino]-dimetilén]bisz[(RS)-m-klór-benzil-alkohol] és 2-(fenetoxi)etil-metánszulfonát reakciójával a,a’-[[[p-(2-fenetoxi)]-etoxi]-fenetil]-imino]-dimeűíén]-bisz[(RS)-m-klór-benzil-alkohol]-f

IR-sávok: 3404,1246,1125,1069,826,787,749, 698 cm'¹;

c) a,a’-[[(p-hidroxi-fenetil)-únino]-dimetilén]bisz[(RS)-m-bróm-benzil-alkohol]-ból kiindulva a»a’-[[[p-(2-etoxi-etoxi)-fenetil]-imino]-dimetilén]-bisz[(RS)-m-brúm-benzil-alkohol]-t,

IR-sávok: 3395, 2928, 2870. 1610, 1595, 1569, 1246,1123,1067,784,695 cm'¹;

d) a,a’-[[(p-hidroxi-fenetil)-imino]-dimetilén]bisz[(RS)-m-klór-benzil-alkohol]-ból kiindulva α,α’ [[[p-(2-etoxi-etoxi)-fenetil]-imiriol-dimetilén ]-bisz[(RS)-m-klór-benzil-aIkohol]-t, [a] d= -21’ (c= 03, metanol) állítunk elő.

9. példa

A 2g) példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

-6HU 200161 Β

a) a,a’-[[[(R)-p-hidroxi-a-metil-fenetil]-imino]dimetilén]-bisz[(RS)-m-bróm-benzil-alkohol]-ból kiindulva

1) a,a’-[[[^)-a-metil-p-[2-(fenetoxi)-etoxi)-fenetil]-imino]-dimetilén]-bisz[(RS)-m-bróm-benzil-al koholR [αΓ°ι>= -42* (c= 03, metanol);

2) (R)-m-bróm-a-[[(S)-m-bróm-P-hidroxi-fcnctil][ÓR)-a-nietil-p-[(2-fenetoxi)-etoxi]-fenetil]-amino]-metil]-benzil-alkoholt, [a] d= -34' (c= 03, metanol) és

3) a,a’-[[[(R)-a-metil-p-[2-(fenetoxi)-etoxi]-fenetü]-iminoj-dimetilén]-bisz[(S)-m-tHÓm-baizil-alkohol]-t, [ar°D= -17* (c= 03, metanol);

b) a,a’-[[[(S)-p-hidroxi-a-metil-fenetil]-imino]dimetilén]-bisz[(RS)-m-klór-benzil-alkohol]-ból kiindulva

1) a,a’-[[[(S)-a-metil-p-[2-(fenetoxi)-etoxi]-fenetil]-imiro]-dimetilén]-bisz[(R)-m-klór-benzil-alko hol]-t [a] d= +19’ (c= 0,4, metanol) Is

2) (R)-m-klór-a-[[[(S)-m-klór-£-hidroxi-fenetü][(S)-a-metil-p-[(2-fenetoxiY-etoxi]-fenetil]-amino]-metil]-benzil-alkoholt, [ar°D= +45’ (c=03, metanol) állítunk elő.

2) (R)-m-klór-a-[[[(S)-m-klór-3-hidroxi-fenetill [(S)-p-(2-etoxi-etoxi)-a-metil-fenetil]-amino]-metilj -benzil-alkoholt, [ar°D= +52’ (c= 03, metanol);

3) a,a’-[[[(S)-p-(2-etoxi-etoxi)-a-metil-fnetil] ammo]-dimetilén]-bisz[(R)-m-klór-benzil-alkohol]-t, [a]²⁰!^ +23’ (c= 0,3, metanol) állítunk elő.

10. példa

A 2h) példában ismertetett eljárással analóg módon

a) (RS)-m-klór-a-[[[(R)-p-hidroxi-a-metil-fenetil][(R)-P-hidroxi-fenetil]-amino]-metil]-benzil-alko hóiból kiindulva

1) 3-klór-a,a’-[[[(R)-p-(2-etoxi-etoxi)-(x-metilfen$$l]-imino]-dimetilén]-di-(R)-benzil-alkoholL [ajD= -68’ (c= 0,9, metanol) és

2) (S)-m-klór-a-[[[(R)-p-(2-etoxi-etoxi)-a-metilfenetü][(R)-B-hidroxi-fenetil]-amino]-metil]-benzilalkoholt, [ar°D= -56’ (c= 1,0, metanol);

b) a,a’-[[[(R)-p-hidroxi-a-metü-fenetil]-imino]dimetilén]-bisz[(RS)-m-klór-benzil-alkohol]-ból kiindulva

1) a,a’-[[[(R)-p-(2-etoxi-etoxi)-a-metil-fenetil]imiro]-dimetüén]-biffi[(R)-m-klár-benzil-alkohol]-t, [αΓο= -59’ (c= 03, metanol);

2) (R)-m-klór-a-[[[(S)-m-klór-p-hidroxi-fenetil][(R)-p-(2-etoxi-etoxi)-a-metil-fenetil]-ainino]-me tilj-benzil-alkoholt, [ar°D= -39’ (c= 0,4, metanol) és

3) a,a’-[[[(R)-p-(2-etoxi-etoxi)-a-metil-fenetil]imino]-dimetilén]-bisz[(S)-m-kl<k-benzil-alkohol]-t, Λ -14’ (c= 03, metanol);

c) p-[-{R)-2-[bisz[(RS)-P-hidroxi-3-fluor-fenetil]amino]-propil]-fenolból kiindulva

1) a,a’-[[[(R)-p-(2-etoxi-etoxi)-a-metil-fenetil]iminol-dimetilén]-bisz[(R)-m-fluor-benzil-alkoholít, [a] D= -73’ (c= 1,0, metanol);

2) (R)-m-fluor-a-[[[(S)-m-fluor-3-hidroxi-fenetilH(R)-p-(2-etoxi-etoxiya-metil-fenetil]-amino]-me til]-benzil-alkoholt, [a] d=-59* (c= 1,0, metanol);

3) a,a’-[[[(R)-p-(2-etoxi-etoxi)-a-metil-fenetil]iminol-dimetilén]-bisz[(S)-m-fluor-benzil-alkohol]t, [<x] d= -16’ (c= 1,0, metanol);

d) p-[(S)-2-[bisz[(RS)-3-hidroxi-3-klór-fenetil]amino]-propil]-fenolból kiindulva

1) a,a’-[[[(S)-p-(2-etoxi-etoxi)-a-metil-fenetil]imw]-dimetilén]-bisz[(S)-m-klór-benzil-alkohol]-t [íx]i>= -57’ (c= 0,7, metanol);

11. példa

1,15 g (R)-m-klór-a-[[[p-(2-etoxi-etoxi)-fenetil]amino]-metil]-benzil-alkohol, 0,9 g (S)-m-klór-sztirol-oxíd és 50 ml dimetil-szulfoxid elegyét 20 órán át 100 *C-on melegítjük. A reakcióelegyet 133 Pa-n 60 *C-on bepárdjuk, a maradékot 150 g szilikagélen kroroatografáljuk és 1000.2.Ό3 arányú kloroform/npropanol/telítetí ammónia oldat eleggyel eluáljuk. 0,9 g tiszta amorf (R)-m-klór-a-[[[(S)-m-klór-P-hidroxi-fenetil][p-(2-etoxi-etoxi)-fenetilí-amino]-metil]benzil-alkohdt nyerünk.

IR-sávok: 3396, 2928, 2871. 1598, 1575, 1511, 1246,1124,1066,786,693 cm'¹.

A kiindulási amint a következőképpen állítjuk elő:

Tiramint és (R)-m-klór-sztirol-oxidot dimetilszulfoxidban melegítünk, a kapott (R)-m-klór-[[(phidroxi-fenetil)-amino]-metil]-benzil-alkoholt 2-etoxi-etil-metánszulfonáttal reagáltatjuk és ily módon (R)-rn-klór-a-[[[(p-{2-etoxi-etoxi)-fertetil]-amino]metil]-benzil-alkoholhoz jutunkl, [aj d= -20* (c= 03, metanol).

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületet állítjuk elő:

(R)-m-klór-a-[[[p-[2-(fenetQxi)-etoxi]-fenetil]-ajm ino]-metil]-benzil-alkohol, [α]²⁰!^ -1T (c= 03, metanol) — a 12. példa kiindulási anyaga.

12. példa

All. példában ismertetetteljárással analóg módon (R)-m-klór-a-[[[p-[2-(fhetoxi)-etoxi]-fenetil]-ami no]-metil]-benzil-alkoholból

a) (R)-m -klór- a-[[[(S)-m-klór-P-hidroxi-fenetil][p-[2-(fenetoxi)-etoxi]-fenetil]-amino]-metil]-ben zil-alkoholt,

IR-sávok: 3394, 1598, 1575, 1511, 1496, 1246, 1125,1068,894,826,786,749,698 cm'¹ és

b) (R)-m-klór-sztirol-oxid és a 12. példa 1. bekez désében leírt vegyület felhasználásával a,a’-[[[p-(2-fenetoxi)-etoxi]-fenetil]-iminol-dime tilén]-bisz[(R)-m-klór-benzil-aIkohol]-t, [α]^2θΕ>= 17* (c= 0,3, metanol) állítunk elő.

13. példa

304 mg R-m-klór-a-[[[(S)-m-klór-3-hidroxi-fenetil][(R)-a-metil-p-[2-(fenetoxi)-etoxi]-fenetil]-amino]-metil]-benzil-alkoholt és 45 mg oxálsavat 2 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 8 ml dietíl-étert adunk. 225 mg kristályos oxalát válik ki. Op.: 134135 *C; [α] i>=-19· (c= 1,0, metanol).

14. példa

130 mg a,a’-[[[(l-(etoxi-etoxi)-fenetí]-imino-dimetílén]-bisz[(R)-ni-klór-benzil-alkohd]-t és 29 g maleinsavat 03 ml metanolban oldunk és 5 ml éten adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk és a kristályosán kiváló terméket szűrjük. 77 nm kristályos maleátot kapunk. Op.: 116-118 ’C, [a]^D= -44’ (c= 03, metanol).

-7HU 200161 Β

15. példa

A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk:

Komponens Mennyiség mg/tabletta	5
(1) általános képletű hatóanyag, pl
a>a-[[(p-(2-etoxi-etoxi)-
-feneül]-imino]-dimetiíén]-bisz[(R)-
-m-klór-benzil-alkohol]	250	10
Laktóz	220
Kukoricakeményítő	300
Kukoricakeményítőcsiríz	50
Kalcium-sztearát	5
Dikalcium-foszfát	45	15

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű fenetol-amin-származékok (mely képletben 20 n értéke 1;

L¹ és L² jelentése hidrogénatom vagy közülük az egyik 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport és a másik hidrogénatomot jelent;

T hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel; 25

X¹ és X² jelentése adott esetben meta-helyzetben bróm-, klór- vagy fluoratommal vagy trifluor-metilvagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport;

Y jelentése -(CH₂)i-4-O-G, -(CH2)i-4-CH=CHC(O>Z, -C(O)-Z vagy -CH(COOR)2 általános kép- 30 letű csoport, ahol

G jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)- vagy -(CH₂)i_4Q csoport;

Q jelentése fenoxicsoport vagy adott esetben pa- 35 ra-helyzetben fluoratommal vagy fenoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport;

Z jelentése OR vagy -NR^!R² általános képletű csoport.

R, R¹ és R² jelentése 1-4 szénatoinos alkilcsoport 40 és

R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (IV) általános képletű fenolt (mely 45 képletben η, I?, L², T, X¹ és X² jelentése a fent megadott) egy az Y csoport bevitelére alkalmas vegy illettel éterezünk; vagy

b) valamely (Π) általános képletű amint (mely képletben Q¹ jelentése (A) vagy (B) általános képletű 50 csoport; (^jelentése hidrogénatom és T, n és Yjelentése a fent megadott) egy az (A) vagy (B) általános képletű csoport bevitelére alkalmas vegyületet alkilezilnk, és bármely fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol a képletben L¹ és L² je- 55 leütése hidrogénatom, kívánt esetben az amino-nitrogénatomhoz viszonyított β-helyzetű egyik hidroxilcsoport 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-csoporttá alakítására észterezünk; és/vagy egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból alkal- 60 más savaddíciós sóvá alakítunk.

(Elsőbbség: 1986.02.14.)
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan fenetolamin-származékok előállítására, amelyeknek (I) általános képletében Y jelentése -(CH₂)i^-OG általános 65 képletű csoport, ahol a képletben G jelentése C1-4 alkoxi-alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

(Elsőbbség: 1985.04.16.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan fenetolamin-származékokelőállítására, amelyeknek (I) általános képletében L* és L² jelentése közül az egyik jelentése etoxikarbonil-csoport, a másik hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

(Elsőbbség: 1985.04.16.)
4. A 2-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan fenetol-amin-származékok előállítására, amelyeknek (I) általános képletében T jelentése metilcsoport és a T metilcsoportot hordozó szénatom R-konfigurációjú, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

(Elsőbbség: 1985.04.16.)
5. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan fenetanol-amin-származékok előállítására, amelyeknek (I) általános képletében X^r és X² fenil-, m-fluor-fenil- vagy — különösen előnyösen — mklór-fenil-csoportot képvisel, és különösen előnyösen az X¹ csoportot hordozó szénatom R- és az X²csoportot hordozó szénatom R- vagy S-konfigurációjú, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

(Elsőbbsége: 1985.04.16.)
6. A 2-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan fenetanol-amin-származékok előállítására, amelyeknek (I) általános képletében Y jelentése 2metoxi-etoxi-etil-, 2-p-fluor-fenetoxi-etil-, 2-fenoxietoxi-etil-, ρ-fenoxi-benziloxi-etil-, dimetil-karbamoil-, metoxi-karbonil-allil-, bisz-fmetoxikarbonil)metil·, etoxikarbonil- vagy — különösen előnyösen — 2-fenetoxi-etil- vagy 2-etoxi-etil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

(Elsőbbség: 1985.04.16.)
7. A 2-6. igénypontit bármelyike szerinti eljárás olyan fenetol-amin-származékok előállítására- amelyeknek (I) általános képletében n értéke 1; L* és L²jelentése hidrogénatom, T jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; X¹ és X² jelentése m-klór-fenilcsoport és Y jelentése 2-fenetoxi-etil- vagy 2-etoxietilcsoport; és különösen előnyös az X'csoportot hordozó szénatom R-konfigurációjú, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

(Elsőbbség: 1985.04.16.)
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás a,a’-[[[p-(2-etoxi-etoxi)-fenetil]-imino]-dimetilén]-bisz[(R)-m-klór-benzil-alkohol] előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

(Elsőbbség: 1986.02.14.)
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás a,a’-([[(R)-a-metil-p-[2-(fenetoxi)-etoxi]-fenetil]

-imino]-dimetilén]-bisz[(R)-m-klór-benzil-alkohol];

(R) -m-klór-a-[[[(S)-m-klór-p-hidroxi-fenetil]-(R) -a-meül-p-[2-(fenetoxi)-etoxi]-fenetil]-amino]-metil]-benzil-alkohol;

3-klór-a,a’-[[[(R)-p-(2-etoxi)-a-metil-fenetil]-im ino]-dimetilén]di-(R)-benzil-alkohol;

(S) -m-klór-a-[[[(R)-p-(2-etoxi-etoxi)-a-metil-fe-8HU 200161 B netil]-[(R>P-hidroxi-feneül]-anüno]-metil]-benzil-al kohol;

(R)-m-klór-a-[[[(S)-m-klór-P-hidroxi-fenetil]-[p(2 -etoxi-etoxi)-fenetil]-amino]-metil]-benzil-alkohol és (Κ>-ιη-υ<3τ-α-[[[(8)-Γη-υότ-β-1ΰάΓθχΐ-{εηβώ]-[ρ(2-fenetoxi-etoxi)-feneül]-amino]-metil]-benzil-aIko hol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

(Elsőbbség: 1986.02.14.) 10
10. Eljárás gyógyászati készítmények — különülő sen elhájasodás, Diabetes mellitus és fokozott fehér jelebomlással összefüggő állapotok kezelésére szolgáló készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított, φ 5 általános képlett! vegyületet—a képletben n,L‘,L,

T, X¹, X² és Y jelentése az 1. igénypontban megadot — vagy gyógyászatilag alkalmas savaddfciós sóját inért szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkalösszekeverjükésgyógyászatikészítroénynyé alakítjuk.