JPS61243048A - フエネタノ−ルアミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な７工ネタノールアミン誘導体、その製造
方法及びそれらの化合物に基づく製薬学的ｌＩＩ製物に
関する。 本発明における７工ネタノールアミン誘導体は０−Ｌｌ 式中、 ｎは数１または２であり、 Ｌｌ及びＬ２は水素または０１〜．−（アルキルもしく
はアルコキシ）カルボニルであり、Ｔは水素またはメチ
ルであり、 Ｘｌ及びｘ２はフェニルまたは鋤位置においてＢｒ１Ｃ
ｌ、Ｆ　、　ＣＦ　ａ　＊　タハＮ　Ｏ２ｔ’−置換さ
れているフェニルであり、 Ｙは基−５ＣＨ２）ｌ−ｓ−０−Ｇ　、　−（ＣＨｚ）
＋−ｍ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（０）−Ｚ、−Ｃ（０）−２１
１１ＣＨ（ＣＯＯＲ“）２で＃す、 ＧはＣ３〜４〜アルキル、０１〜．−アルコキシ−０１
〜、−アルキルまたは−（ＣＨ２）Ｉ−４−Ｑであり、 Ｑはフェノキシ、フェニルまたはｐ−フルオロもしくは
ｐ−フェノキシ−フェニルであり、Ｚｌ［ＯＲ＊たｌｊ
：Ｎ（Ｒ，Ｒ’）であ’）、Ｒ及びＲ′は水素またはＣ
Ｉ〜、−アルキルであるか、或いはＲ及びＲ′はこれら
が結合しているＮ〜原子と一緒になって、５−または６
−貝の飽和環を形成し、鎖環は随時０原子または追加の
Ｎ−原子を含んでいてもよく、そして Ｒ＃はＣＩ〜４−アルキルである、 の化合物並びにその生理学的に適合し得る塩である。 アルキル、アルコキシ及びアルカ／イル基は直鎖状また
は分枝鎖状であることができる；その例はそれぞれメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル及び
イソブチル；メ）−Ｎシ、エトキシ、プロポキシ、イン
プロポキシ、ブトキシ及びインブトキシ；並びにアセチ
ル、プロピオニル及びブチリルである。複索環式環−Ｎ
（Ｒ，Ｒ’）の例はピロリジン、ピペリジン、ピペラジ
ン及びモルホリンである。 式■の化合物は酸によって塩を生成し、これらの塩はま
た本発明の一目的である。かかる塩の例は生理学的に適
合し得る無Ｗｉ酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸；或いは有機酸、例えばシュウ酸、メタンス
ルホン酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、マレイン酸
、コハク酸、リンゴ酸、７マル酸、フェニル酢酸または
サリチル酸による塩である０式１のカルボン酸は塩とし
て存在することができる。かかる塩の例はアルカリ金属
、アルカリ土類金属、アンモニウム及びエタノールアン
モニウム塩である。 本発明における化合物は少なくとも２個の不斉炭素原子
を含み、従って光学的活性エナンチオマー１．ジアステ
レオマーまたはラセミ体として存在し得る。 ＧがＣ１〜、−アルコキシアルキルである式Ｉの化合物
が好ましい、またＬｌ及びＬ２がアセチル、エトキシカ
ルボニルまたは特に水素である式Ｉの化合物と同様に、
ｎが数１′？ある化合物が好ましい。Ｔがメチルである
化合物の中で、メチル基Ｔが結合したＣ−原子がＲ〜立
体配置を有するものが好ましい。更に式Ｉの好ましい化
合物はＸｌ及びＸ２ｆｔｔフエニル、フルオロフェニル
＊　タは特ニｔａ　−クロロフエニルであるもの、待に
Ｘｌが結合したＣ−原子がＲ−立体配置を有し、そして
Ｘ２が結合したＣ原子がＲ−またはＳ−立体配置を有す
るものである。更に式Ｉの好ましい化合物はＹが２−メ
トキシエトキシエチル、２−ｐ−フルオロフエネトキシ
エチル、２−フェノキシエトキンエチル、ｐ−７エ／キ
シベンジルオキシエチル、ジメチルカルバモイル、メト
キシカルボニルアリル、ビス（メトキシカルボニル）メ
チル、エトキシカルボニルまたは特に２−フエネトキシ
エチルもしくは２−エトキシエチルであるものである。 ｎが数１でありｌｌ　Ｌ　ｌ及ｖＬ２が水素であり；Ｔ
が水素またはメチルであり；ＸＩ及びＸ２が葎−クロロ
フエニルであり、そしてＹが２−７二ネトキシエチルま
たは２−エトキシエチルである式■の化合物、殊にＸｌ
が結合したＣ−原子がＲ−立体配置を有し、そしてＸ２
が結合したＣ原子がＲ−またはＳ〜立体配置を有するも
のが特に好ましい。 化合物、 α、α’　−［［［ｐ−（２−エトキシエトキシ）フエ
ネチル］イミノ］ジメチレン］ビス［（Ｒ）−ｍ−クロ
ロベンノルアルコール］ が特に好ましい。 更に好ましい化合物の例は次のものである：α、α’−
［［［（Ｒ）−α−メチル−ｐ−［２−（フエネトキシ
）エトキシ］フエネチル］イミノ］ジメチレン１ビス［
（Ｒ）−ｍ−クロロベンノルアルコール］、（Ｒ）−一
一クロローα−［［［（Ｓ）−輪−クロロ−β−ヒドロ
キシフエネチル］−（Ｒ）−（１−メチル−ｐ４２−（
７エネト、キシ）エトキシ１フエネチル］アミノ］メチ
ル］ベン、ジルアルコール、 ３−クロロ−ａ　ｙ”−［［［（Ｒ）−ｐ−（２−”　
）キシエトキシ）−α〜メチルフエネチル］イミノ］ジ
メチレン１ノー（Ｒ）−ベンノルアルコール、（Ｓ）１
−クロロ−（１−［［［（Ｒ）−ｐ−（２−エトキシエ
トキシ）−ａ−メチルフエネチル］［（ｒＯ−β−ヒド
ロキシフエネチル１アミノ］メチル］ペンシルアルコー
ル、 （Ｒ）１−クロロ−ＣＩ−［［［（Ｓ）−曽−クロロ−
β−ヒドロキシフエネチル］［ｐ・（２−エトキシエト
キシ）フエネチル］７ミ／１メチル１ベンジルアルコー
ルび （Ｒ）−瞳−クロロ−（１　−［［［（Ｓ　）−ＩＩ−
クロロ−β−ヒドロキシフエネチル］［ｐ１２−フエネ
トキシエトキシ）フエネチル】７ミノ１メチル］ベンノ
ルアルコール。 本発明における化合物は、 ａ）式Ｉのフエノールエーテルに対応するフェノールを
基Ｙを導入する試薬でエーテル化するか、或いは ｂ）式 式中　Ｑ　ｌ及びＱ２の一方は水素であり、そして他方
は水素または式 ％式％ のアミンを基Ｑを導入する試薬でアルキル化し、そして Ｃ）　必要に応じて、反応生成物の基Ｙに存在する反応
性置換基を官能的に転換し、必要に応じて、アミン窒素
原子に対してβ−位置にある１つまたは双方のヒドロキ
シ基をエステル化し、そして必要に応じて、式Ｉの化合
物を塩に転化することによって製造することができる。 基Ｙを導入し且つ方法ａ）に用いる試薬の例は式Ｗ−Ｙ
の化合物であり、ここにＹは上記の意味を有し、そして
Ｗは例えばハロゲン、特に臭素または塩．素、或いはス
ルホネート基、特にメタンスルホネートである．式Ｗ−
Ｙの化合物と製造する式■のフエノールエーテルに対応
する７工７ール出発物質との反応はそれ自体公知の方法
において、溶媒、例えばジメチルスルホキシド、アセト
ン、テトラヒドロ７ランまたはｎ−プロパ／−ル中で、
塩基、例えば水酸化カリウム、炭酸カリウム、カリウム
ｔ−ブチレートまたはトリエチルアミンの存在下におい
て、必要に応じてアルゴン下にて反応混合物の還流温度
までの温度を行うことができる。 方法ｂ）において基Ｑを導入する試薬の例は式のエポキ
シド或いは式Ｘ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−Ｗ　またはｘ　−
ｃ　ｏ　−ＣＨ２−Ｗのハライドであり、ここにＸはＸ
ｌまたはｘ２と同一の意味を有し、そしてＷはハロゲン
、待に臭素または塩素である。方法ｂ）はそれ自体公知
の方法において、例えばヨーロッパ特許出［を第１０１
０６９Ａ１号に記載された如くして、有利には適当な溶
媒中で加熱しながら行うことができる。かくして、７ミ
ン■及びエポキシドを好ましくは不活性有機溶媒、例え
ばジメチルスルホキシド（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）、アセトニ
トリル、エーテル、例えばテトラヒドロフランもしくは
ジオキサン、またはアルコール、例えばエタノール中に
て６０℃乃至反応混合物の沸点間の温度で反応させる。 エポキシドの代りにハライドを用いる場合、この反応を
２００℃までの温度で且つ不活性有機溶媒、例えばハロ
ゲン化された炭化水素例えばクロロホルム中で行うこと
ができる１式ｘ　−ｃ　ｏ　−ｃＨ、−Ｗのハライドを
用いる場合、ケト基Ｘ−Ｃ０−をアルコール基Ｘ−ＣＨ
０Ｈ−に還元しなければならない中間体が得られる。こ
の反応は複合金属水素化物、例えばＮ　ａ　Ｂ　Ｈ４を
用いてアルカノール、例えばメタノール中にて約２０〜
３０℃の温度で行うことがで塾る。 必要に応じて、式Ｉの反応生成物の基Ｙに存在する反応
性置換基をそれ自体公知の方法において官能的に転換す
ることができる。かくして、例えばアルコキシカルボニ
ル基−Ｃ（Ｏ）−Ｚ、例えばメトキシカルボニル基をア
ンモニア水溶液を用いて、またはエタノールの如き溶媒
中のメチルアミンを用いて、それぞれカルバモイルまた
はメチルカルバモイル基に軟化することができる。 必要に応じて、アミン窒素原子に対しでβ−位置にある
１個または双方のヒドロキシ基をそれ自体公知の方法に
おいて、例えばピリジンの如き塩基の存在下において無
水酢酸の如きアルカンカルボン酸無水物によってフルカ
ッイルオキシまたはアルコキシカルボニルオキシ基−０
−Ｌ’または−０−Ｌ２、例えばアセトキシまたはエト
キシカルボニルオキシ基にエステル化することができる
。 方法ａ）に用いる且つ式■のフエノールエーテルに対応
するフェノール出発物質はそれ自体公知の方法において
、例えば方法ｂ）に関して更に詳細に上に述べた如くし
て、即ち、式■のフェノールエーテルに対応する７エ／
−ルを基Ｑを導入する試薬でアルキル化して製造するこ
とができる。 かくして、後記の実施例１におけるフェノール出発物質
を製造するために、ＤＭＳ０３００ｍｊｔ中のｐ−［（
Ｒ）−２−７ミノプロピル］７エ／−ル１０゜０ｇ及び
Ｒ−スチレンオキサイド８．８ｇを１００℃に２４時間
加熱する。次に、更にＲ−スチレンオキサイド１７．５
．を加え、この混合物を１００℃に更に２４時間加熱す
る。次に溶媒を高真空下で蒸発除去し、残渣をシリカゲ
ル１ｋｇ上で、クロロホルム／ｎ−プロパツール／飽和
したＮＨ，（１００Ｏ：Ｓ：００２）を用いてクロマト
グラフィーにかける。薄層クロマトグラフィーによって
均一の７２クシヨンを合液する。非晶質のｐ−［（Ｒ）
−２−［ビス［（Ｒ）〜β−ヒドロキシフエネチル］ア
ミノ］プロピル７エ７−ル１３．が得られる、［１ｆ＝
−７６゜（Ｃ＝１゜０、メタノール）、ε２２６＝１０
１８０、。 これと同様の方法において、次の７二／−ル出発物質が
得られる； トリアミン及びスチレンオキサイドから、純粋な非晶質
の’＝ｆｆ’−［［（ｐ−ヒドロキシフエネチル）イミ
ノ）ジメチレンフジ−（Ｒ）−ベンジルアルコール、製
造ｆｊ′ｆＩ＝５３°（Ｃ＝１．０、ＩＦ／−ル）、実
施例２ｆにおけるフェノール出発物質、ｐ−［（Ｒ）−
２−７ミノプロビル］フエノール及びｍ−クロロ−スチ
レンオキサイドから、ｐ−［（Ｒ）−２−［ビス［（Ｒ
，Ｓ）−β−ヒドロキシ−（３−クロロフエネチル）］
アアミノブプロピル１フエノール［ａｌ［＝−４６°（
Ｃ＝０．５、メタノール）、実施例２ｇにおけるフェノ
ール出発物質、ｐ−［（Ｒ）−２−７ミノブロピル】フ
ェノール及び論−トリプルオロメチルースチレンオキサ
イドから、ａ、α’４［Ｉ（Ｒ）−ｐ−ヒドロキシ−α
〜メチルフエネチル１イミノ］ジメチレン］ビス［（、
−トリフルオロメチル）ペンシルアルコール］、［（７
］Ｗ＝−２９°（Ｃ＝１．０、メタノール）、実施例２
ｈにおけるフェノール出発物質、 ｐ−［（Ｒ）−２−７ミノブロビルＪ７エ／−ル及び曽
−二トロースチレンオキサイドから、非晶質のａ、ａ’
−［［［（Ｒ）−ｐ−ヒドロキシ−α−メチルフエネチ
ルＪイミノ］ジメチレン］ビス［（ＲＳ　）−ｍ−ニト
ロベンジルアルコール］、実施例２１におけるフェノー
ル出発物質、 ｐ−［（Ｒ）−２−［［（Ｒ）−β−ヒドロキシフエネ
チル１アミノ］プロピル］フエノール及び（Ｓ）−スチ
レンオキサイドから、純粋な非晶質の（Ｒ）−（１−［
［［（Ｒ）−ｐ−ヒドロキシ−ａ−メチルフエネチル］
［（Ｓ）−β〜ヒドロキシフエネチル１７ミ７１メチル
］ベンジルアルコール、［α１智＝−６６°（Ｃ＝１゜
０、メタノール）、実施例７におけるフェノール出発物
質、トリアミン及び論−クロロ−スチレンオキサイドか
ら、純粋な非晶質のａ、α′−［［（ｐ−ヒドロキシ７
エネチ４し）イミノ１クメチレン］ビス［（Ｒ８）−ｍ
−クロロベンノルアルコール］、実施例８ａ及び８ｂに
おけるフェノール出発物質、 トリアミン及び（Ｒ）−ブロモ−スチレンオキサイドか
ら、非晶質の”ｔａ’−［［（ｐ−ヒドロキシフエネチ
ル）イミノＪジメチレンＪビス［（Ｒ８）−ｗ−ブロモ
ベンジルアルコール、実施例８ｃにおけるフェノール出
発物質、 トリアミン及１／（Ｒ）−曽−クロロ−スチレンオキサ
イドから、非晶質のα、α′−［［（ｐ−ヒドロキシフ
エネチル）イミノ】ジメチレン１ビス［（Ｒ）−ｓｅ−
クロロペン’）、Ａｔ　７　ル：Ｆ　−ル］、製造ｆ１
Ｖ＝−２２°（Ｃ＝０．８、メタ、／−ル）、実施例８
ｄにおけるフェノール出発物質、 ｐ−［（Ｒ）−２−７ミノプロビル］フェノール及１鰺
−プロモースチレンオキサイドから、非晶質のα、α′
−［Ｅ［（Ｒ）−ｐ〜ヒドロキシ−ａ−メチルフエネチ
ルＪイミノ］ジメチレン】ビス［（Ｒ８）−輸−ブロモ
ベンノルアルコール】、［α］廿＝−３０°（Ｃ＝１．
０、メタノール）、実施例９ａにおける７エ／−ル出発
物質、ｐ−［（Ｒ）−２−［［（Ｒ）−β−ヒドロキシ
フエネチル］アミノ］プロピルＪフエノール及びｌ−ク
ロロ−スチレンオキサイドから、純粋な非晶質の（Ｒ８
）−鶴−クロロ−ｆｆ−［［［（Ｒ）−ｐ−ヒドロキシ
−ａ−メチルフエネチル］［（Ｒ）−β−ヒドロキシフ
エネチル］アミ７１メチルＪベンノルアルコール、実施
例１０ａにおけるフェノール出発物質、 ｐ−［（Ｒ）−２−７ミノプロビル］フ工ノール及Ｃ／
ｍ−フルオロ−スチレンオキサイドから、ｐ−［（Ｒ）
−２−［ビス［（Ｒ３）−β−ヒドロキシ−（３−フル
オロフエネチル）】アミ／】プロピル】フェノール；非
晶質、（１Ｖ＝−４８°（Ｃ＝Ｏ，Ｓ、メタノール）、
実施例１０ｃにおけるフェノール出発物質、ｐ−［（Ｓ
）−２−７ミノプロビル】７エ／−ル及び鵡−りロロー
スチレンオキサイドから、非晶質のｐ−［（Ｓ）−２−
［ビス［（Ｒ，Ｓ）−β−ヒドロキシ−（３−クロロフ
エネチル）］アミノ］プロピル］フェノール、［αｌ’
ｆｆｆ；＋４０°（ｃ＝ｉ、ｏ、メタノール）、実施例
１０ｄにおけるフェノール出発物質。 また式■のアミン出発物質はそれ自体公知の方法におい
て、例えばＱｌ及びＱ２が水素である式■のフェノール
エーテルに対応するフェノールから出発して、基Ｑを導
入する試薬でモノアルキル化及び得られるフェノールの
エーテル化によって製造することができる。 かくして、後記の実施例１１におけるアミン出発物質を
製造するために、トリアミンをＤＭＳＯ中で攪拌しなが
ら（Ｒ）−一−クロロースチレンオキサイドと反応させ
、（Ｒ）１−クロロ−［［（ｐ−ヒドロキシフエネチル
）アミノ］メチル］ベンジルアルコールを生成させ、後
者を２−二Ｆキシエチルメタンスルホネートとの反応に
よってエーテル化し、（Ｒ）、−ｍ−クロロ−α−［［
［（ｐ−（２−二トキシエトキシ）フエネチルＪアミノ
］メチルＪベンジルアルコール、［α］’ｆ？＝−２０
°（Ｃ＝０．５、メタノール）を生成させる。 同様の方法において、次のものが得られる；（Ｒ）−ｍ
−クロロ−α−［［［ｐ−［２−（ｙエネトキシ）エト
キシ］［フエネチルＪアミノ１メチル］ベンノルアルコ
ール、［ａ］［＝−１７°（Ｃ＝０．５、メタノール）
、実施例１２におけるアミン出発物質。 本発明における７工ネタノールアミン誘導体を肥満症及
び／＊たけ糖尿病、特に肥満性成人の糖尿病の処置に対
する製薬学的調製物における活性物質として用いること
がで慇る。動物実験においで、本発明による７工ネタノ
ールアミン誘導体を投与した際に、主に脂肪の異化作用
増加が認められた。更に、本発明における７工ネタノー
ルアミン誘導体はラット及び肥満−過血糖症のマウスに
おける褐色脂肪組織の形成を刺激することが認められた
。褐色脂肪組織の欠乏は肥満症の発生において実質的な
役割を果たすことが知られている。 肥満−過血糖症のマウス及びストレプトシトシン−糖尿
病ラット（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ−ｄｉａｂｅ
ｔｉｃ　ｒａｔｓ）において、本発明における７工ネタ
ノールアミン誘導体は顕着な抗糖尿病作用を有し、その
際、本化合物は低血糖活性を有し、そして糖尿を減じる
。 本発明における７エネタ／−ルアミン誘導体は心臓及び
循環器系の働きにわずかのみの活性を示す。 投薬量は個々の化合物の活性の強さ及び患者の個々の必
要性に応じて、成人に対して１日当り０゜５〜１００Ｏ
Ｂ、好ましくは２〜２００Ｂであることができ、この投
薬量を１回の投薬としてまたは１日にわたり数回に分け
て投与することができる。 加えて、本発明における７工ネタノールアミン誘導体に
よる動物実験において、身体の蛋白質含有量増加及び脂
肪含有量減少を検出することができる。従って本発明に
おける７工ネタノールアミン誘導体は脂肪を取って身体
の脂肪の少ない組成の増加をもたらす、従って、本発明
における７工ネタノールアミン誘導体はなかでも、例え
ば手術後の一回復期における高度の蛋白質分解に伴う症
状の処置に対して、人間の医薬として用いることができ
る。この場合に、投与する当薬量は肥満症及び／または
糖尿病の処置に対するものと同一範囲内にある。 また本発明における７工ネタノールアミン誘導体は肥育
する動物、例えば食肉牛、ぶた、羊及び家禽の扶養にお
いて用いることができる。この場合、投与する当薬量及
び投与する投与形態はビタミン類の場合と同様であるこ
とができる。また本発明における７工ネタノールアミン
誘導体を、飼料、動物の種類及び年齢に応じて、０゜０
１〜１００　ｍｇ／　ｋＨの投薬量で飼料添加物して用
いることができる。 製薬学的調製物は適合し得る製薬学的有機または無機担
体物質、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトー
ス、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油
、ポリアルキレングリコール、ワセリン等と共に活性物
質を含有する。製薬学的調製物を好ましくは錠剤、カプ
セル剤、丸剤、粉剤、粒剤、溶液、シロップ、懸濁液、
エリキシル等の形態において経口的に投与する。しかし
ながら、また投与を例えば無菌の溶液、懸濁液または乳
液の形態において非経口的に行うこともでき声、製薬学
的調製物を滅菌することができ、そして／またはこれに
保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変えるため
の塩及び緩衝剤物質の如き成分を含ませることがで慇る
。 式ｌの新規化合物の活性は次の試験結果から明白である
： １）　−才　における　性 体′ｒｆ１１６０〜１８０ｇの雄の白うｙ）を、２４時
間断食させた後、代謝かごに入れた。露点１１℃で平衡
させた一定の室空気６１１７分でかごを換気した。各々
の場合に再平衡後、１４分間中の消費した空気試料を捕
集し、酸素及びＣＯ２含有量を分析した。４時間の順応
期間後、６匹の群に分けた動物に偽薬（５％アラビアゴ
ム）または試験物質（５％アラビアゴム中に懸濁させた
もの）を経口的に与えた。その後、測定を１２時間の期
間にわたって行った。最初の３時間および順応期間の酸
素消費の全体の試験期間（１２時間）中、偽薬群におけ
る変動に対する対応する補正を考慮して、投薬後の平均
酸素消費の百分率を第１表に示した６亀−」二二友 ２ａ　　　　　　　　Ｏ０３１５２１１４２ｂ　　　　
　　　　１　　　　　　　１６６　　　　　　１１９２
ｃ　　　　　　　　　１　　　　　　　　１８７　　　
　　　１２２２ｅ　　　　　　　　　１　　　　　　　
　１４５　　　　　　１１６２ｆ　　　　　　　　１　
　　　　　　１４２　　　　　　１１２２ｇ１　　　　
　　０．３　　　　　１３７　　　　　１１７２ｇ２　
　　　　　１　　　　　　　１６３　　　　　１３１２
ｇ３　　　　　　３　　　　　　　１３８　　　　　１
１９４０゜３　　　　　　１２３　　　　　　１１０８
ｄ　　　　　　　　３　　　　　　　１７２　　　　　
　１４７１０ａｌ　　　　　　　Ｑ、３　　　　　　１
５４　　　　　　１１７１０ａ２　　　　　　３　　　
　　　　　Ｉ８３　　　　　　１４１１２ａ　　　　　
　　１　　　　　　　１４３　　　　　　１１６２）−
グルコース　び血液グルコースにおけ雌の過血糖症の肥
満したマウスを３ｇ／日／動物に制限された飼料の量に
順応させた。試験化合物（５％アラビアゴムに懸濁させ
たもの）または偽薬（５％アラビアゴム）を１日２回、
１５日間経口的に投与した。尿を１週問に６日間捕集し
、尿グルコースを測定した。血液グルコース及び肩甲骨
間の褐色脂肪組織の重量を試験終了後に測定した。 試験結果を対照値の百分率として第■表に示した。 ３）　ストレプトシトシン−尿　ラットの尿ゲス、トレ
プトゾトシンの皮下注射（７０ｕｇ／ｋｇ）によって雌
の白ラット（体重１３０〜１４０ｇ）に糖尿病を誘発さ
せた。この糖尿病の動物を１５ｇ７日／！ＩＪ物に抑制
された飼料の量に順応させた。試験化合物（５％アラビ
アゴムに懸濁させたもの）または偽薬（５％アラビアゴ
ム）を１日２回経口的に投与した。尿を１週間に６日間
捕集し、尿グルコースを測定した。処置の第２週中の処
置した動物の尿グルコース排出を対照値の百分率として
第■表に示した。 ２ｇ２　　　　　　９０　　　　　　６８以下の実施例
は本発明を更に詳細に説明するものである。 実施例　１ 水酸化カリウム１８６ｍｇ及び２−（フエネトキシ）エ
チルメタンスルホネート　７８０　ｕｇヲｎ−フロパ／
−ル７ｍｌ中のｐ−［（Ｒ）−２−［ビス

【（Ｒ）−β
−ヒドロキシフェネチル］アミノ１１０ピル］フェノー
ル５２０ｍｇの溶液に加え、この混合物を１２０℃に２
時間加熱した。処理するために、混合物を氷水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、Ｎａ２５
Ｏ，で乾燥し、そして蒸発によって溶媒を除去した後、
粗製の油６００ｍｇが得られ、このものをシリカゲル４
０ｇ上で、クロロホルム／ｎ−プロパツール／水性ＮＨ
，（１０００：１０：１　）を用いてクロマトグラフィ
ーにかけた後、純粋な非晶質のα、　Ｑ　’−［［［（
Ｒ）−（１−メチル−ｐ−［２−（フエネトキシ）ニド
キシ】フエネチル１イミノ］ジメチレン１シー（Ｒ）−
ベンジルアルコール３４０ＩＩｇを得た、［ＩＭ＝−６
６°（Ｃ＝１．０、メタノール）；ε２２１＝１４０８
０゜ 実施例　２ 実施例１と同様にして、 ２ａ）２−エトキシエチルメタンスルホネートを用いて
、 α、α−［［［（Ｒ，）−ｐ−（２−エトキシエトキシ
）−ａメチルフエネチル］イミノ］ノメチレン１ジー（
Ｒ）−ベンジルアルコール、非晶質、［α］１＝−７５
°（Ｃ＝０゜３、メタノール）、ε２２．＝１１４５０
、が得られ、 ２ｂ）２−（２−メトキシエトキシ）エチルメタンスル
ホネートを用いて、 Ｑ　−Ｅｌ　’−［［［（Ｒ）−ｐ−（２−メトキシエ
トキシ）エトキシ】−α−メチル７エルチル］イミノ１
ジメチレン］ジー（Ｒ）−ベンノルアルコール、非晶１
　［（２１Ｕ＝−７５°（Ｃ＝０．５、メタノール）、
が得られ、２ｃ）２−（ｐ−フルオロフエネトキシ）エ
チレンメタンスルホネートを用いて、 α、α’−［［（Ｒ）−α−メチル−ｐ−［２−（４−
フルオロ７エ、ネトキシ）ニドキシ］フエネチル］イミ
ノ］ジメチレン１シー（Ｒ）−ベンジルアルコール、［
１Ｍ＝−６３＠（Ｃ＝０．６、メタノール）、が得られ
、２ｄ）２−（２−７エ／キシエトキシ）エチルメタン
スルホネートを用いて、 ａ、α’−［［［（Ｒ）−Ｑ−メチル−ｐ−［２−（７
エ／キシエトキシ）ニドキシＪフエネチル］イミノ１ジ
メチレン］シー（Ｒ）−ベンジルアルコール、［（１＝
−５８°（Ｃ＝０．５、メタノール）、が得られ、２ｅ
）２−（４−フェノキシベンジルオキシ）エチルメタン
スルホネートを用いて、 α、α’−［［［（Ｒ＞−ＣＩ−メチル−ｐ−［２−［
（ｐ−７エ／キシベンノル）オキシ］ニドキシ］フエネ
チル］イミノ］ジメチレン］ジー（Ｒ）−ベンノルアル
コール、非晶質、［α］ｔ？＝−６０°（Ｃ＝Ｏ，Ｓ、
メタノール）、が得られ、 ２ｆ）０ｍ”−［［（ｐ−ヒドロキシフエネチル）イミ
ノ１ジメチレン］ノー（Ｒ）−ベンジルアルコ−ルエト
キシエチルメタンスルホネートから、α，α’４［［ｐ
−（２−エトキシエトキシ）７エネチｌしＪイミノ１ジ
メチレン］ノー（Ｒ）−ベンジルアルコール、非晶質、
［α］旨＝−４８°（Ｃ＝０．５、メタノール）が、得
られ、 ２　ｇ）ｐ−［（　Ｒ　）−　２−［ビス［（Ｒ，Ｓ）
−β−ヒドロキシ−（３−りｏｏフエネチル１アミノ］
プロピルフェノール及び２−（フエネトキシ）エチルメ
タンスルホネートから、 ２ｇｌ。ａ＊　α’−［［［（　Ｒ　）−　ａ　−　、
／チルｐ−［２−（７　エネトキシ）ニドキシ１フエネ
チル］イミノ１ノメチレンＪビス［（Ｒ＞１−クロロペ
ンシルアルコール、非晶質、［ｌＨ＝−４４°（Ｃ＝１
，Ｏ、１９／−／ｋ）、２ｇ２。（Ｒ）１−りａ　ａ　
−（１　−［［［（Ｓ　）−１１−クロロ−β−ヒドロ
キシフエネチル］［（Ｒ）−α−メチル−ｐ−［２　−
フエネトキシ］エトキシ］フエネチル］７ミ／］メチル
１ベンジルアルコール、［ａ１％９＝−４１’（Ｃ＝０
、４、メタノール）、及び ２ｇ３．”ｖ”４［［（Ｒ）−’ー／チルーｐ−（２　
−７　エネトキシ）ニドキシ】フエネチル１イミノ］ジ
メチレン１ビス［（Ｓ）−＋ａミークロロベンジルアル
コール非晶質、［α］廿＝ー１７°（Ｃ＝１．０、メタ
／−ル）、が得られ、 ２ｈ）　　α，ｆｆ’−（［［（Ｒ）−ｐ−ヒドロキシ
−α−メチルフエネチル］イミノ】クメチレン］ビス［
１１１−（）リフルオロメチル）ペンシルアルコール１
及ｔ／２−エトキシエチルメタンスルホネートから、 ２ｈ１．ｃｒ，ｃｒ’−［［［（Ｒ）−ｐ−［２−（工
）キシエトキシ）−ａ−メチルフエネチル】イミノ１ジ
メチレンビス［（Ｒ）−ｍ−（）リフルオロメチル）ベ
ンジルアルコール】、非晶質、［１Ｈ＝−ｓ２°（Ｃ＝
０．２、メタノール）、 ２ｈ２．（Ｒ）４−［［（（Ｒ）−ｐ−（２−ｚ）キシ
エトキシ）ａ−メチルフエネチル］［（Ｓ）−β−ヒド
ロキシーーー（トルフルオロメチル）−フエネチル］７
ミノ］メチル−ｍ−（）リフルオロメタル）ベンジルア
ルコール、非晶質、［１Ｖ＝−３７°（Ｃ＝０．４、メ
タノール）、及び ２ｈ３−　　’＝”−（［（（Ｒ）−ｐ−（２−ｃ）キ
シエトキシ）−α−メチルフエネチル］イミ７１ジメチ
レン］ビス［（Ｓ　）−＋ｅ−（）す７ルオロメチル）
ベンジルアルコール］、非晶質、ｔｌｖ＝−４，５°（
Ｃ＝１．２、メタノール）、が得られ、 ２ｉ）　　１７．α’−［［［（Ｒ）−ｐ〜ヒドロキシ
−ａ−メチルフエネチルＪイミノＪジメチレンＪビス［
（Ｒ８）−ｍ−二トロベンジルアルコール及び２〜エト
キシエタノールメタンスルホネートから、 ２　ｉ　１　、　Ｏｒ　”　’−［［［（Ｒ）−ｐ−［
２−（エトキシエトキシ）−α−メチルフエネチル］イ
ミノ］ジメチレン］ビス（Ｒ）−曽−ニトロペンシルア
ルコール、非晶質、［α］廿＝−５４°（ｃ＝ｉ、ｏ、
メタノール）、及び２　　ｉ２　、　　（Ｒ）−ａ−［
［［（Ｒ）−ｐ−（２−工　）　　＊　　シエ　）　　
キシ）−〇−メチルフエネチル］［（Ｓ）−β−ヒドロ
キシ−論−ニトロフエネチル］アミノ】メチル１−輪−
ニトロベンジルアルコール、非晶質、［α１冒＝−４３
°（Ｃ＝０．５、メタノール）、が得られた。 実施例　３ αｏｆｆ’−［（（ｐ−ヒドロキシフエネチル）イミノ
］ジメチレン１シー（Ｒ）・ベンジルアルコール７５５
　ｍｇ。 テトラヒドロ７ラン１０ｍｊ！、ツメチルカルバモイル
クロライド２３７ｍｇ、４−ジメチルアミノピリクン５
ａ＋ｇ及びトリエチルアミン２０２Ｂの混合物をアルゴ
ン下にて還流下で４時間加熱した。処理するために、混
合物を冷却し、氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。 抽出液をＮａＣ１溶液で洗浄し、Ｎａ２５Ｏ＜で乾燥し
、そして蒸発させた。 残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。ク
ロロホルム／ｎ−プロパン−ル／２５％ＮＨ。 （１０００：５：０゜５）によって溶離し、純粋な非晶
質のｐ−［２−［ビス［（Ｒ）−β−ヒドロキシフエネ
チル１アミノ１エチル１フエニルジメチル力ルパメー）
５１０ｍｇを得た、［１Ｈ＝−４７°（Ｃ＝０．５、ツ
タノール）。 実施例　４ ｐ−［（Ｒ）−２−［ビス［（Ｒ）−β−ヒドロキシフ
エネチル］アミノ］プロピル］フエノール５００ｍｇ、
　　メチル４−ブロモ−２−ブテノニー）　２２９ｍｇ
’、水酸化カリウム７２ｍｇ、微量のヨウ化カリウム及
びアセトン５０論ｌの混合物をアルゴン下にて室温で４
時開攪拌した。処理するために、混合物を氷水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄して中性
にし、Ｎ　ａ　２　Ｓ　０４で乾燥し、真空下で蒸発さ
せた。残渣をシリカゲル上で、クロロホルム／プロパツ
ール（９９：１）を用いてクロマトグラフィーにかけた
後、純粋な非晶質のメチル４−［ｐ−［［（Ｒ）−２−
［ビス［（Ｒ）−β−ヒドロキシ７エ冬チル］アミノ］
プロピル］フエノキシＪクロトネー）４００ｍｇを得た
、［α１冒＝−７０°（Ｃ＝３、メタノール）；Ｃ２゜
、＝４３２７０゜ 実施例　５ ｐ−［（Ｒ）−２−［ビス

【（Ｒ）−β−ヒドロキシフ
エネチル］アミノ１１０ピル】フェノール７８３Ｂをア
セトン４０ｍ１に溶解し、粉末した水酸化カリウム１１
２＋＋＋ｇ、ジメチルブロモマロネー）４２２Ｂ及び微
量のヨウ化カリ９ムと共に室温で５時開攪拌した処理す
るために、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した
。溶媒を蒸発によって除去し、そして粗製の生成物をシ
リカゲル上でクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチ
ル５：１）にかけた後、薄層クロマトグラフ的に均一な
非晶質のジメチル［ｐ−［（Ｒ）−２−［ビス

【（Ｒ）
−β−ヒドロキシフエネチル〕アミノ］プロピル１フエ
ノキシ１−マロネー）　４．５０　ｔａｇｌｊｔ得られ
た：［ａ　ＩＢ　＝−５ｓｏ（Ｃ＝　Ｏ。 ５、メタノール）、ε２□＝２３６００゜実施例　６ ａ）　　ｐ−［（Ｒ）−２−［ビス［（Ｒ）−β−ヒド
ロキシフエネチル］アミノ］プロピル］フエノール１．
１７ｇをアセトン１００ｍｊ！に溶解し、エチルクロロ
ホルメー）３５’７ｍｇ、粉末にした水酸化カリウム１
７７醜ｇ及び微量のヨウ化カリウムと共に室温で１０時
間攪拌した。実施例８における如くして酢酸エチルで処
理し、油状の粗製の生成物１．１６ｇが得られ、このも
のをシリカゾル１００ｇ上で、クロロホルム／ｎ−プロ
パツール／水性ＮＨ，（１０００：１０：１　）を用い
てクロマトグラフィーにかけた。薄層クロマトグラフ的
に均一な７ラクシ１ンを合液した。純粋な非晶質のｐ−
［（Ｒ）−２−［［（Ｒ）−β−（エトキシカルボニル
）オキシ］フエネチル］［（Ｒ）−β−ヒドロキシフエ
ネチル］アミノ１プロピル１フエネチルカルボネート２
８０鵠ｇが最初に溶、離された、［α１廿＝−８０”（
Ｃ＝Ｏ０５、メタノール）。 ｂ）　次に純粋な非晶質のｐ−［（Ｒ）−２−［ビス（
Ｒ）−β−ヒドロキシフエネチル］アミノ１プロピル］
フエネチルカルボネート３８０−ｇが溶離された；［Ｉ
Ｗ＝−８２’（Ｃ＝０．３、メタミール）。 実施例　７ 実施例１と同様にして、 （Ｒ）−α−［［［（Ｒ）−ｐ−ヒドロキシ・α−メチ
ルフエネチル］（Ｓ）−β−ヒドロキシフエネチル］ア
ミノ１メチル］ベンジルアルコールから、 （Ｒ）−α−［（［（Ｓ）−β−ヒドロキシフエネチル
］［（Ｒ）−α−メチル−Ｐ−（２−フエネトキシエト
キシ）フエネチル］７ミノＪメチルＪベンジルアルコー
ル、［ＩＨ＝−５１°（Ｃ＝０．５、メタノール）、が
得られた。 実施例　８ 実施例２「と同様にして、 ａ）　（７＊　”　’−［［（ｐ−ヒドロキシフエネチ
ル）イミノ１ノメチレン］ビス（ＲＳ　）−ｍ−クロロ
ベンジルアルフ−ル”、ｗ”−［（［ｐ−（２−エトキ
シエトキシ）フエネチルＪイミノ］ジメチレン］ビス［
（ＲＳ）−ｍ−クロロベンノルアルコール１、３３９６
、１６１０、１５９８、１５７５、１５１１、１２４６
、１１２４、１　０　６　７、　８　９　７、　８　２
　６、　７　８　６、　６９３ｅｗ桐にＩＲ吸収帯、が
得られ、 ｂ）’ｅ”−［［（ｐ−ヒドロキシフエネチル）イミノ
］ビス［（ＲＳ）−ｍ−クロロペンシルアルコールＩ及
（／２−（フエネトキシ）−二チルメタンスルホネート
から、α，”　−［［［ｐ−［　２−（フェノキシ）エ
トキシ】フエネチル］イミノＪジメチレン１ビス［（Ｒ
Ｓ）−ｍ−クロロペンシルアルコール］、３４０４、１
２４６、１１２５、１０６９、８２６、７８７、７４９
、６　９　８　ａｍ−’にＩＲ吸収帯、が得られ、ｃ）
ａ　、α’−［［（ｐ−ヒドロキシフエネチル）イミノ
］ジメチレン］ビス［（ＲＳ）−ｍ−ブロモペンシルア
ルコールＪから、 （ｒ，ｆｆ’−［［［ｐ−（２−エトキシエトキシ）フ
エネチル］イミノ］ノメチレン１ビス［（ＲＳ）−ｍ−
ブロモベンジｌし７ルコール１、３３９５、２９２８、
２８７０、１６１０、１５９５、１５６９、１２４６、
１１２３、１０６７、７８４、６　９　５　ａｍ−’に
ＩＲ吸収帯、及び ｄ）α＊ｆｆ’−［［（ｐ−ヒドロキシフエネチル）イ
ミノ］ジメチレン】ビス［（ＲＳ）−ｍ−クロロベンジ
ルアルコール］から、 α＊（Ｚ’−［［［ｐ−（２−ニドキシエトキシ）７エ
ネチｌし］イミノ］ジメチレン１ビス［（Ｒ）−ｍ−ク
ロロベンノルアルコール］、（ａｌ＝−２１°（Ｃ＝０
．５、メタノール）、が得られた。 実施例　９ 実施例２ｇと同様にして、 ａ）α，（２’−［［［（Ｒ）−ヒドロキシ−ａ−メチ
ルフエネチル］イミノ１ジメチレン］ビス［（ＲＳ）１
−ブロモペンシルアルコール１から、 １、ｆｆ，ｆｆ’−［［［（Ｒ）ｉ−メチル−９−［２
　−（７　エネトキシ）ニドキシ］フエネチル］イミ７
１ノメチレン］ビス［（Ｒ）−一−ブロモベンジル７ル
コール

【α１廿＝−４２°（Ｃ＝０．３、メタノール）
、２。（Ｒ）１−ブロモ−ＣＩ　−［［［（Ｓ　）−輪
−プロモーβ−ヒドロキシフエネチル］［（Ｒ）−ａ−
メチル−ｐ−［（　２　−　フエネトキシ）エトキシ】
フエネチル］アミ／】メチル］ベンノルアルコール、製
造ｆ］賀＝−３４°（Ｃ　＝　Ｏ　。 ５、メタノール）、及び ３、ａｙ”−［［［（Ｒ）−ａ−メチル−９−［　２　
−（７　エネトキシ）ニドキシ］フエネチル］イミノ］
ジメチレン］ビス［（Ｓ）−ｍ−ブロモベンジルアルコ
ール［α１背ニー１７°（Ｃ＝０．５、メタノール）、
が得られ、 ｂ）　　ａ＊σ’−［［［（Ｓ　）−ｐ−ヒドロキシ−
α−メチルフエネチル１イミノ１ジメチレン］ビス［（
Ｒ８）−諭一クロロベンジルフルフールＪから、 〕。α、α’−［［［（Ｓ）−α−メチル−ｐ−［２−
（フエネトキシ）エトキシ１フエネチル］イミ７１ノメ
チレンＪビス［（Ｒ）−ｍ−クロロベンジルアルコール
１、（α］ｌ＝＋１９°（Ｃ＝０．４、メタノール）、
及び２、（Ｒ）−輸−クロロ〜α−［［［（Ｓ）−ｍ〜
クロロ−β−ヒドロキシフエネチル］［（Ｓ）−α−メ
チル−１）−［（２−フエネトキシ）エトキシ］フエネ
チル］アミ／］メチル］ベンジルアルコール、Ｅａ１竹
＝＋４５”（Ｃ＝０゜３、メタノール）が得られた。 実施例　１０ 実施例２ｈと同様にして、 ｎ）　　（Ｒ３）−鎗−クロロ−α−［［［（Ｒ）−ｐ
〜ヒドロキシ〜α−メチルフエネチル］［（Ｒ）−β−
ヒドロキシフエネチルＪアミノＪメチル１ベンノルアル
コールから、１．３−クロロ−α、α’−［［［（Ｒ）
−ｐ−（２−エトキシエトキシ）−α−メチルフエネチ
ル］イミノ］ジメチレン］ノー（Ｒ）−ペンシルアルコ
ール、［α］ｆ＝−６８°（Ｃ＝０．９、メタノール）
、及び２、（Ｓ）−一一クロロー（Ｘ　−［［［（Ｒ）
−ｐ−（２−エトキシエトキシ）−α−メチルフエネチ
ル）［（Ｒ）−β−ヒドロキシフエネチルＪアミ／］メ
チル］ベンジルアルコール、［α］付＝−５６°（Ｃ＝
１．０、メタノール）、が得られ、 ｂ）　α、α’−［［［（Ｒ）−ｐ−ヒドロキシ−α−
メチルフエネチル１イミノ１ジメチレンＪビス［（Ｒ８
）−ｍ−クロロベンジルアルコール］カら、 １゜α＝　Ｑ　’−［［［（Ｒ）−ｐ−（２−エトキシ
エトキシ）−ａ−メチルフエネチル ［（Ｒ）−一一りロロベンジルアルコール］、［ｌＷ＝
−５９°（Ｃ＝０。５、メタノール）、２。（Ｒ）−輪
一クロローα−［［［（Ｓ）−醜−クロロ−β−ヒドロ
キシフエネチル］［（　Ｒ　）−ｐ−（　２−エトキシ
エトキシ）−α−メチルフエネチル］アミノ］メチル】
ベンジルアル：ｌ−４１，［ｌｔ？＝−３　９°（Ｃ＝
０．４、メタノール）、及び ３、α＝　Ｑ　’−［［［（　Ｒ　）−ｐ−（　２−エ
トキシエトキシ）−α−メチルフエネチル１イミノ］ノ
メチレンＪビス［（Ｓ）−一一りロロベンノルアルコー
ル］、［（１＝−１４°（Ｃ＝０。３、メタノール）、
が得られ、ｃ）　　ｐ４　２−［ビス巨ＲＳ）−β−ヒ
ドロキシ−（３−フルオロフエネチル）】アミノ］プロ
ピル１フェノールから、 １、α，α’４［［（　Ｒ　）−ｐ−（　２−エトキシ
エトキシ）−α−メチル７エネナル］イミノ］ジメチレ
ン］ビス［（　Ｒ　）−ｍ−クロロベンジルアルコール
］、［α］廿＝ー７３°（ｃ＝ｉ．ｏ、メタノール）、
２　、　（Ｒ　）−１１−７　ルｔ　ｒｙ　−ａ　−［
［［（Ｓ　）−！ｌ−７　ルオローβーヒドロキシフエ
ネチル］［（Ｒ）−ρ−（２−エトキシエトキシ）−〇
ーメチルフエネチル］アミ／１メチル］ベンジルアルコ
ール、［α１ぢニー５９°（’ｃ＝１．ｏ、メタ／−ル
）、及ゾ ３、α，α’４［［（Ｒ）−ｐ−（２−エトキシエトキ
シ）−〇ーメチルフエネチル］イミノ］ノメチレン］ビ
ス［（Ｓ　）−ｍ−７　）レオロベンノルアルコール］
、［α］賀＝ー１６°（ｃ＝ｉ．ｏ，メタノール）が得
られ、ｄ）　　ｐ−［（Ｓ　）−　２−［ビス［（ＲＳ
）−β−ヒドロキシ−（３−クロロフエネチル）］アミ
ノＪプロピル］フェノールから、 １。αｖｆｆ’−［［（（Ｓ）−ｐ−（２−エトキシエ
トキシ）−α−メチルフエネチル１イミノ］ジメチレン
］ビス［（Ｓ）−謡一クロロベンジルアルコール］、［
ａ］背＝＋５７＠（Ｃ＝０．７、メタノール）、２、（
Ｒ）−ｍ−りａ　ｏ−ａ−［［［（ｓ）−ｍ−りｏロー
β−ヒドロキシフエネチル］［（Ｓ　）−ｐ−（２−エ
トキシエトキシ）−ａ−メチルフエネチル１アミ７１メ
チル］ベンジルアルコール、［α］ｌｌ＝−５２°（Ｃ
＝０．５、メタノール）、及び ３。α＝　Ｑ　’　−［［［（　Ｓ　）−ｐ−（　２−
エトキシエトキシ）−ａ−メチルフエネチル］イミノ１
ジメチレン］ビス［（Ｒ）−ｍ−クロロベンジルアルコ
ール］、［α１υ＝＋２３°（Ｃ＝０．３、メタノール
）が得られた。 実施例　１１ ＤＭＳ０５０ｍＩ！中の（Ｒ）−ｍ−りａａ−α−［［
［ｐ−（２−エトキシエトキシ）フエネチル］アミノ］
メチル］ペンシルアルコール１．１　５ｇ及１／（Ｓ）
−ｍ−クロロースチレンオキサイド０．９ｇの溶液を１
００°Ｃに２０時間加熱した。反応混合物を高真空下に
て６０℃で蒸発させ、残渣をシリカゾル１５０ｇ上でク
ロマトグラフィーにかけた。りａａホルム／ｎ−プロパ
ツール／飽和ＮＨ，溶液（１０００：２：０．２）を用
いて、純粋な非晶質の（Ｒ，）−輪一クロローＱ−［［
［（Ｓ）−ｍ−クロローβ−ヒドロキシフエネチル］［
ｐ−（２−エトキシエトキシ）フェネチル］アミノ１メ
チル］ベンジルアルコール０゜９ｇが溶離された、３３
９６．２９２８．２８７１．１５９８．１５７５．１５
１１．１２４６．１１２４．１０６６．７８６．６９３
　ａｍ−’にＩＲｒｙｊＬ収帯。 実施例　１２ 実施例１１と同様にして （Ｒ）１−クロロ−α−［［［ｐ−［２−（フエネトキ
シ）ニドキシ］フエネチル］７ミノ１メチル１ペンシル
アルコールから、 ａ）　　（Ｒ）−輪一クロロー６−［［［（Ｓ　）−ｍ
−クロロ−β−ヒドロキシフエネチル］［ｐ−［２−（
フエネトキシ）エトキシ］フエネチル］アミノ］メチル
】ベンノルフルフール、３３９４．１５９８．１５７５
．１５１１．１４９６．１２４６．１１２５．１ｏ６８
．８９４．８２６．７８６．７４９．６９８　ｃｍ−’
にＩＲ吸収帯、及び ｂ）　　（Ｒ）−霞−クロロ−スチレンオキサイドを用
いて、Ｇｔａ’−［［［ｐ−［２−（フエネトキシ）エ
トキシ］フエネチル】イミノ１ジメチレン１ビス［（Ｒ
）−輪−クロロペンシルアルコール】、［ａ］廿＝−１
７°（Ｃ＝０．３、メタノール）、が得られた。 実施例　１３ （Ｒ）−輪一クロロー’　４［［（Ｓ　）−ｓ−クロロ
−β−ヒドロキシフエネチル］［（Ｒ）−α−メチル−
ｐ−［２−（フエネトキシ）エトキシ］フエネチルＪア
ミ／１メチル］ベンノルアルコール をＬｆ／−・ル２−１に溶解した。ジエチルエーテルＳ
ｔａｒの添加後、純粋なオキザレー）２２５ｍｇが晶出
した、融点１３４−１３５℃、製造ｆｌｆ＝−１９°（
Ｃ＝１．０、メタノール）。 実施例　１４ ’　ｖ　”　４［［ｐ−（２−エトキシエトキシ）フエ
ネチルｊイミムレメチレンＪビス［（Ｒ．）−ｍ−クロ
ロベンジルアルコール 全メタノール０．５ｍｌｌに溶解し、次にエーテル５−
！で処理したにの混合物を室温で２０時間放置し、沈澱
した結晶を吸引炉別した。結晶性マレニート７７−ｇが
得られた、融点１１６〜１１８℃、［ａｌ’３＝−４４
°（Ｃ＝０．６、メタノール）。 実施例　１５ 次の組成を錠剤を普通の方法で製造した二式【の活性物
質、例えば ラクトース　　　　　　　　　　　　２００艶ｇトウモ
ロコシ澱粉　　　　　　　　　３００ｍｇトウモロコシ
澱粉ペースト　　　　　　５０ｍｇステアリン酸カルシ
ウム　　　　　　　　５ｍｇリン酸二カルシウム　　　
　　　　　　４５ｍｇ；１頁の続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 ｎは数１または２であり、 Ｌ＾１及びＬ＾２は水素またはＣ＿１＿〜＿３−（アル
   キルもしくはアルコキシ）カルボニルであり、 Ｔは水素またはメチルであり、 Ｘ＾１及びＸ＾２はフエニルまたはｍ−位置においてＢ
   ｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ＿３またはＮＯ＿２で一置換されて
   いるフエニルであり、 Ｙは基−（ＣＨ＿２）＿１＿−＿６−Ｏ−Ｇ、−（ＣＨ
   ＿２）＿１＿−＿６−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ、−Ｃ
   （Ｏ）−Ｚまたは−ＣＨ（ＣＯＯＲ″）＿２であり、 ＧはＣ＿１＿〜＿４−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アル
   コキシ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルまたは−（ＣＨ＿２
   ）＿１＿−＿４−Ｑであり、 Ｑはフエノキシ、フエニルまたはｐ−フルオロ−もしく
   はｐ−フエノキシ−フエニルであり、Ｚは基ＯＲまたは
   Ｎ（Ｒ、Ｒ′）であり、 Ｒ及びＲ′は水素またはＣ＿１＿〜＿４−アルキルであ
   るか、或いはＲ及びＲ′はこれらが結合しているＮ−原
   子と一緒になって、５−または６−員の飽和環を形成し
   、該環は随時Ｏ原子または追加のＮ−原子を含んでいて
   もよく、 そして Ｒ″はＣ＿１＿〜＿４−アルキルである、 のフエネタノールアミン誘導体並びにその生理学的に適
   合し得る塩。 ２、ＧがＣ＿１＿〜＿４−アルコキシアルキルである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、ｎが数１である特許請求の範囲第１項または第２項
   記載の化合物。 ４、Ｌ＾１及びＬ＾２がアセチル、エトキシカルボニル
   または特に水素である特許請求の範囲第１項、第２項ま
   たは第３項記載の化合物。 ５、Ｔがメチルであり、特に該メチル基Ｔが結合してい
   るＣ−原子がＲ−立体配置を有するものである特許請求
   の範囲第１〜４項のいずれかに記載の化合物。 ６、Ｘ＾１及びＸ＾２がフエニル、ｍ−フルオロフエニ
   ルまたは特にｍ−クロロフエニルであり、殊にＸ＾１が
   結合しているＣ−原子がＲ−立体配置を有し、そしてＸ
   ＾２が結合しているＣ−原子がＲ−またはＳ−立体配置
   を有するものである特許請求の範囲第１〜５項のいずれ
   かに記載の化合物。 ７、Ｙが２−メトキシエトキシエチル、２−ｐ−フルオ
   ロフエネトキシエチル、２−フエノキシエトキシエチル
   、ｐ−フエノキシベンジルオキシエチル、ジメチルカル
   バモイル、メトキシカルボニルアリル、ビス（メトキシ
   カルボニル）メチル、エトキシカルボニルまたは特に２
   −フエネトキシエチルもしくは２−エトキシエチルであ
   る特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の化合物
   。 ８、ｎが数１であり；Ｌ＾１及びＡＬ＾２が水素であり
   ；Ｔが水素またはメチルであり；Ｘ＾１及びＸ＾２がｍ
   −クロロフエニルであり、そしてＹが２−フエネトキシ
   エチルまたは２−エトキシエチルであり、特にＸ＾１が
   結合しているＣ原子がＲ−立体配置を有し、そしてＸ＾
   ２が結合しているＣ原子がＲ−またはＳ−立体配置を有
   するものである特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに
   記載の化合物。 ９、ａ，ａ′−［［［ｐ−（２−エトキシエトキシ）フ
   エネチル］イミノ］ジメチレン］ビス［（Ｒ）−ｍ−ク
   ロロベンジルアルコール］である特許請求の範囲第１〜
   ８項のいずれかに記載の化合物。 １０、ａ，ａ′−［［［（Ｒ）−α−メチル−ｐ−［２
   −（フエネトキシ）エトキシ］フエネチル］イミノ］ジ
   メチレン］ビス［（Ｒ）−ｍ−クロロベンジルアルコー
   ル］、（Ｒ）−ｍ−クロロ−α−［［［（Ｓ）−ｍ−ク
   ロロ−β−ヒドロキシフエネチル］−（Ｒ）−α−メチ
   ル−ｐ−［２−（フエネトキシ）エトキシ］フエネチル
   ］アミノ］メチル］ベンジルアルコール、 ３−クロロ−ａ，ａ−［［［（Ｒ）−ｐ−（２−エトキ
   シエトキシ）−ａ−メチルフエネチル］イミノ］ジメチ
   レン］ジ−（Ｒ）−ベンジルアルコール、 （Ｓ）−ｍ−クロロ−ａ−［［［（Ｒ）−ｐ−（２−エ
   トキシエトキシ）−ａ−メチルフエネチル］［（Ｒ）−
   β−ヒドロキシフエネチル］アミノ］メチル］ベンジル
   アルコール、 （Ｒ）−ｍ−クロロ−ａ−［［［（Ｓ）−ｍ−クロロ−
   β−ヒドロキシフエネチル］［ｐ−（２−エトキシエト
   キシ）フエネチル］アミノ］メチル］ベンジルアルコー
   ル、（Ｒ）−ｍ−クロロ−α−［［［（Ｓ）−ｍ−クロ
   ロ−β−ヒドロキシフエネチル］［ｐ−（２−フエネト
   キシエトキシ）フエネチル］アミノ］メチル］ベンジル
   アルコールからなる群より選ばれる特許請求の範囲第１
   〜８項のいずれかに記載の化合物。 １１、肥満症、糖尿病及び増加した蛋白質の分解に伴う
   症状を処置するめたの薬剤として、または動物を肥育す
   るための飼料添加物としての特許請求の範囲第１〜１０
   項のいずれかに記載の式 I の化合物及びその生理学的
   に適合し得る塩。 １２、特許請求の範囲第１〜１０項のいずれかに記載の
   式 I の化合物またはその生理学的に適合し得る塩を含
   有することを特徴とする製薬学的調製物。 １３、特許請求の範囲第１〜１０項のいずれかに記載の
   式 I の化合物及びその生理学的に適合し得る塩を製造
   するにあたり、 ａ）式 I のフエノールエーテルに対応するフエノール
   を基Ｙを導入する試薬でエーテル且つするか、或いは ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、Ｑ＾１及びＱ＾２の一方は水素であり、そして他
   方は水素または式 ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化
   学式、表等があります▼ の基Ｑである、 のアミンを基Ｑを導入する試薬でアルキル化し、そして ｃ）必要に応じて、反応生成物の基Ｙに存在する反応姓
   置換基を官能的に転換し、必要に応じて、アミン窒素原
   子に対してβ−位置にある１つまたは双方のヒドロキシ
   基をエステル化し、そして必要に応じて、式 I の化合
   物を塩に転化することを特徴とする特許請求の範囲第１
   〜１０項のいずれかに記載の化合物及びその生理学的に
   適合し得る塩の製造方法。 １４、肥満症、糖尿病及び増加した蛋白質の分解に伴う
   症状の処置または動物を肥育するための飼料添加物の処
   理に対する製薬学的調製物の製造における特許請求の範
   囲第１〜１０項のいずれかに記載の化合物またはその生
   理学的に適合し得る塩の使用。