FI84170B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara fenetanolaminderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara fenetanolaminderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84170B FI84170B FI861590A FI861590A FI84170B FI 84170 B FI84170 B FI 84170B FI 861590 A FI861590 A FI 861590A FI 861590 A FI861590 A FI 861590A FI 84170 B FI84170 B FI 84170B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- chloro
- phenethyl
- hydroxyphenethyl
- ethoxyethoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
1 84170
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fenetanolrämiini johdannaisten valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien 5 fenetanoliamiinijohdannaisten valmistamiseksi. Tarkemmin sanottuna keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti aktiivisten fenetanoliliamiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 0-L1
_ 1 I
10 X -CH-CH2 N — CH-ICH,) 'V- O-Y *** 2 / i v=/ X -CH-CH., 1 I 2 2
O-L
15 jossa n on luku 1 tai 2, 1 2 L ja L merkitsevät vetyä tai ^-alkoksikarbonyyliä, T on vety tai metyyli, 1 2 20 X ja X merkitsevät fenyyliä tai m-asemassa bromilla, kloorilla, fluorilla, CF^illa tai NO^lla monosubstituoi-tua fenyyliä, Y on ryhmä -(CH2)1_6~0-G, -(CH2)16-CH=CH-C(0)-Z, -C(0)-Z tai -CH(COOR")2, 25 G on C1_^-alkyyli, C-^^-alkoksi-C-^^-alkyyli tai -<CH2>1-4'Q' Q on fenoksi, fenyyli tai p-fluori- tai p-fenoksifenyyli, Z on ryhmä OR tai N(R,R'), R ja R1 merkitsevät vetyä tai C1_^-alkyyliä, ja 30 R" on C^_^-alkyyli, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että a) eetteröidään kaavan I mukaista fenolieetteriä vastaava fenoli ryhmän Y liittävällä aineella tai 35 b) amiini, jolla on kaava 2 84170 °'v n N-CH-(CH2)n-r X>—O-Y (II)
5 \-z:J
* Q
1 2 jossa toinen ryhmistä Q ja Q on vety ja toinen on vety tai ryhmä Q, jolla on kaava 10 1 ?
O-L O- L
1 1 2 1 X--CH-CH2 tai X -CH—CH2 alkyloidaan ryhmän Q liittävällä aineella ja 15 c) mahdollisesti toinen tai molemmat hydroksiryh- mät esteröidään β-asemassa amiinityppiatomiin nähden ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi.
WO-hakemusjulkaisussa 84/00956 ja EP-hakemusjulkaisussa 101 069 esitetään yhdisteitä, jotka rakenteeltaan 20 ovat läheisiä esillä olevan keksinnön mukaisesti saaduille yhdisteille.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat bisfenetanoliamiineja, kun taas WO-hakemus-julkaisussa esitetyt yhdisteet ovat monofenetanoliamiine-25 ja. EP-hakemusjulkaisussa 101 069 kuvatut yhdisteet ovat bisfenetanoliamiineja, jotka eroavat kaavan I mukaisista bisfenetanoliamiineista siinä, ettei niiden fenyyliryhmäs-sä ei ole monimutkaista substituenttia -0-Y. Lisäksi on havaittu, että esillä olevan keksinnön mukaisesti saatujen 30 yhdisteiden metabolinen vaikutus on suurempi kuin tunnettujen yhdisteiden; tai silloin, kun metabolinen vaikutus on samaa suuruusluokkaa kuin tunnetuilla yhdisteillä, kaavan I mukaiset yhdisteet lisäävät sydämen sykintätiheyttä huomattavasti vähemmän.
3 84170
Alkyyli-, alkoksi- ja alkanoyyliryhmät voivat olla suoraketjuisia tai haarautuneita. Esimerkkejä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, n-butyyli ja isobutyy-li; metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi ja 5 isobutoksi; tai asetyyli, propionyyli ja butyryyli.
Kaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat happojen kanssa suoloja, joiden valmistus on myös keksinnön kohteena. Esimerkkejä tällaisista suoloista ovat fysiologisesti hyväksyttävien mineraalihappojen, kuten suolahapon, bromi-10 vetyhapon, rikkihapon ja fosforihapon kanssa muodostetut suolat; tai orgaanisten happojen, kuten oksaalihapon, me-taanisulfonihapon, etikkahapon, propionihapon, sitruunahapon, maleiinihapon, meripihkahapon, omenahapon, fumaariha-pon, fenyylietikkahapon tai salisyylihapon kanssa muodos-15 tetut suolat. Kaavan I mukaiset karboksyylihapot voivat esiintyä suoloina. Esimerkkeinä tällaisista suoloista mainittakoon alkalimetalli-, maa-alkalimetalli-, ammonium- ja etanoliammoniumsuolat.
Keksinnön mukaisesti saadut yhdisteet sisältävät 20 vähintään kaksi asymmetristä hiiliatomia ja voivat täten esiintyä optisesti aktiivisina enantiomeereinä, diaste-reomeereinä tai rasemaatteina.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa G on C14~al-koksialkyyli, pidetään edullisina. Edullisena pidettyjä, 25 kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat myös sellaiset yhdisteet, joissa n on luku 1, ja edelleen sellaiset, joissa 2 ja L merkitsevät asetyyliä, etoksikarbonyyliä tai erityisesti vetyä. Niistä yhdisteistä, joissa T on metyyli, pidetään edullisina sellaisia, joissa sillä C-atomilla, jo-30 hon metyyliryhmä T on liittynyt, on R-konfiguraatio. Edullisena pidettyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat edel- 1 2 leen sellaiset, joissa X ja X merkitsevät fenyyliä, m-fluorifenyyliä tai erityisesti m-kloorifenyyliä, erityisesti sellaiset, joissa sillä C-atomilla, johon X* on 35 liittynyt, on R-konfiguraatio ja sillä C-atomilla, johon 2 4 84170 X on liittynyt, on R- tai S-konfiguraatio. Edullisena pidettyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat edelleen sellaiset, joissa Y on 2-metoksietoksietyyli, 2-p-fluorifene-toksietyyli, 2-fenoksietoksietyyli, p-fenoksibentsyyliok-5 sietyyli, dimetyylikarbamoyyli, metoksikarbonyyliallyyli, bis(metoksikarbonyyli)metyyli, etoksikarbonyyli tai erityisesti 2-fenetoksietyyli tai 2-etoksietyyli.
Erityisen edullisina pidetään niitä kaavan I mukai- 1 2 siä yhdisteitä, joissa n on luku 1; L ja L merkitsevät 1 2 10 vetyä; T on vety tai metyyli; X ja X merkitsevät m-kloo- rifenyyliä ja Y on 2-fenetoksietyyli tai 2-etoksietyyli, erityisesti sellaisia yhdisteitä, joissa sillä C-atomilla, johon X1 on liittynyt, on R-konfiguraatio ja sillä C-ato-2 millä, johon X on liittynyt, on R- tai S-konfiguraatio. 15 Erityisen edullisena pidetään yhdistettä α,α'-[[[ρ- (2-etoksietoksi)fenetyyli]imino]dimetyleeni]bis[(R)-m-klooribentsyylialkoholi].
Muita esimerkkejä edullisina pidetyistä yhdisteistä ovat: 20 a, a' - [ [ [ (R)-a-metyyli-p-[2-(fenetoksi)etoksi]fen- etyyli]imino]dimetyleeni]bis[(R)-m-klooribentsyylialkoho- li], (R) -m-kloori-a- [ [ [ ( S)-m-kloori-B-hydroksifenetyy-li]-(R)-a-metyyli-p-[2-( fenetoksi )etoksi] fenetyyli]amino] - 25 metyyli]bentsyylialkoholi, 3-kloori-a,a'-[[[(R)-p-(2-etoksietoksi)-a-metyyli-fenetyyli]imino]dimetyleeni]di-(R)-bentsyylialkoholi, (S) -m-kloori-α- [ [ [ (R) -p- ( 2-etoksietoksi ) -a-metyy-lifenetyyli] [(R)-B-hydroksifenetyyli]amino]metyyli]bent- 30 syylialkoholi, (R)-m-kloori-a-[ [ [ (S) -m-kloori-6-hydroksifenetyy-li] Cp— ( 2-etoksietoksi )fenetyyli]amino]metyyli]bentsyyli-alkoholi ja (R)-m-kloori-a-[ [ [ ( S )-m-kloori-B-hydroksifenetyy-35 li][p-(2-fenetoksietoksi)fenetyyli]amino]metyyli]bentsyy lialkoholi .
5 84170
Esillä olevan keksinnön mukaisen menetelmän vaihtoehdossa a) käytettävistä ryhmän Y liittävistä aineista mainittakoon esimerkkeinä kaavan W-Y mukaiset yhdisteet, joissa Y:llä on edellä mainittu merkitys ja W on esimer-5 kiksi halogeeni, erityisesti bromi tai kloori, tai sulfo-naattiryhmä, erityisesti metaanisulfonaatti. W-Y:n ja kaavan I mukaista valmistettavaa fenolieetteriä vastaavan lähtöfenolin välinen reaktio voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi liuottimessa, kuten dime-10 tyylisulfoksidissa, asetonissa, tetrahydrofuraanissa tai n-propanolissa, emäksen, kuten kaliumhydroksidin, kalium-karbonaatin, kalium-t-butylaatin tai trietyyliamiinin, läsnäollessa, mahdollisesti argonatmosfäärissä lämpötilan ollessa aina reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilaan 15 saakka.
Esimerkkeinä vaihtoehdossa b) käytettävistä ryhmän Q liittävistä aineista ovat epoksidit, joilla on kaava
X—CH — CH0 III
V / z 20 X0 tai halogenidit, joilla on kaava X-CH0H-CH9-W tai X-CO- 1 Z 2 CH2-W, jolloin X merkitsee samaa kuin X tai X ja W on halogeeni, erityisesti bromi tai kloori. Vaihtoehto b) 25 voidaan saada aikaan sinänsä tunnetulla tavalla, esimer kiksi kuten EP-patenttihakemuksessa 101 069 AI on kuvattu, tarkoituksenmukaisesti kuumentamalla sopivassa liuottimessa. Niinpä amiini II ja epoksidi voidaan saattaa reagoimaan edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, 30 esim. dimetyylisulfoksidissa (DMSO), asetonitriilissä tai eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, tai alkoholissa, kuten etanolissa, 60 °C:een ja reaktio-seoksen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa. Jos epok-sidin sijasta käytetään halogenidia, voidaan työskennellä 35 jopa 200 °C;een lämpötilassa inertissä orgaanisessa liuot- 6 84170 timessa, kuten halogenoidussa hiilivedyssä, esim. kloroformissa. Käytettäessä kaavan X-CO-CH2~W mukaista haloge-nidia muodostuu välituote, jossa ketoryhmä X-CO täytyy pelkistää alkoholiryhmäksi X-CHOH-. Tämä reaktio voidaan 5 suorittaa kompleksisella metallihydridillä, kuten
NaBH^:llä, liuottimessa, kuten alkoholissa, esim. metano-lissa noin 20 - 30 °C:ssa.
Vaiheessa c) toinen tai molemmat hydroksiryhmät voidaan esteröidä β-asemassa amiinityppiatomiin nähden 10 sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi alkaanikarboksyy- lihappoanhydridillä, kuten asetanhydridillä, emäksen, kuten pyridiinin, läsnäollessa alkanoyylioksi- tai alkoksi- 1 2 karbonyylioksiryhmäksi -0-L tai -0-L , esimerkiksi ase-toksi- tai etoksikarbonyylioksiryhmäksi.
15 Kaavan I mukaisia fenolieettereitä vastaavia lähtö- fenoleja vaihtoehtoa a) varten voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi kuten edellä on kuvattu vaihtoehdon b) yhteydessä, nimittäin alkyloimalla kaavan II mukaista fenolieetteriä vastaava fenoli ryhmän Q liit-20 tävällä aineella.
Niinpä jäljempänä esitetyssä esimerkissä 1 lähtö-fenolin valmistamiseksi kuumennettiin 10,0 g p-[(R)-2-ami-nopropyyli]fenolia ja 8,8 g R-styreenioksidia 300 ml:ssa DMSOita 24 tunnin ajan 100 °C:ssa. Sitten lisättiin vielä 25 kerran 17,5 g R-styreenioksidia ja lämmitettiin edelleen 24 tunnin ajan 100 °C:ssa. Liuotin haihdutettiin sitten korkeavakuumissa ja jäännös kromatografoitiin 1 kg:11a silikageeliä käyttäen kloroformi/n-propanoli/kyllästetty NH^-seosta (1000:5:0,2). Ohutkerroskromatografisesti yhte-30 näiset fraktiot yhdistettiin. Saatiin 13 g amorfista p-[ (R)- 2- [bis[ (R)-B-hydroksifenetyyli]amino] propyyli] fenolia, [α]ο° = -76 ° (c = 1,0 metanolissa), ^226 = 1C)180.
Vastaavasti saatiin seuraavia lähtöfenoleja: tyramiinista ja R-styreenioksidista puhdasta, amor-35 fista a,a'-[[(p-hydroksifenetyyli)imino]dimetyleeni]di- 7 84170 (R)-bentsyylialkoholia, \.α.Ϋ° = 53 ° (c = 1,0 metanolis-sa), esimerkin 2f lähtöfenolia; p-t(R)-2-aminopropyyli]fenolista ja m-kloori-sty-reenioksidista p-[(R)-2-[bis-[(R,S)-B-hydroksi-(3-kloo-5 rifenetyyli)]amino]propyyli]fenolia, [α]ρ° = -46 0 (c = 0,5 metanolissa), esimerkin 2g lähtöfenolia; p-[(R)-2-aminopropyyli]fenolista ja m-trifluori-metyylistyreenioksidista a,a'-[[[(R)-p-hydroksi-a-metyy-lifenetyyli]imino]dimetyleeni]bis[m-(trifluorimetyyli )-10 bentsyylialkoholi]:a, [α]ρ° = -29 0 (c = 1,0 metanolissa), esimerkin 2h lähtöfenolia; p-[(R)-2-aminopropyyli]fenolista ja m-nitro-sty-reenioksidista amorfista α,a'-[[[(R)-p-hydroksi-a-metyy-lifenetyyli]imino]dimetyleeni]bis [ (RS )-m-nitrobentsyyli-15 alkoholi]:a, esimerkin 2i lähtöfenolia; p-[ ( R)-2-[[(R)-β-hydroksifenetyyli]amino]propyyli] fenolista ja (S)-styreenioksidista puhdasta, amorfista (R)-a- [ [ [ (R)-p-hydroksi-a-metyylifenetyyli] - [ (S)-6-hydr-oksifenetyyli]amino]metyyli]bentsyylialkoholia, [α]^0 = 20 -66 ° (c = 1,0 metanolissa), esimerkin 7 lähtöfenolia; tyramiinista ja m-klooristyreenioksidista puhdasta, amorfista a,a'-[[(p-hydroksifenetyyli)imino]dimetyleeni]-bis[(RS)-m-klooribentsyylialkoholi]:a, esimerkin 8a ja 8b lähtöfenolia; 25 tyramiinista ja m-bromistyreenioksidista amorfista a, a’-[[(p-hydroksifenetyyli)imino]dimetyyli]bis[(RS)-m-bromibentsyylialkoholi]:a, esimerkin 8c lähtöfenolia; tyramiinista ja (R)-m-klooristyreenioksidista amorfista a,a’-[[(p-hydroksifenetyyli)imino]dimetyleeni]bis-30 [(R)-m-klooribentsyylialkoholia, [α]η° ~ -22 ° (c = 0,8 me tanolissa), esimerkin 8d lähtöfenolia; p-[(R)-2-aminopropyyli]fenolista ja m-bromistyreenioksidista amorfista a,a'-[[[(R)-p-hydroksi-a-metyyli-fenetyyli]imino]dimetyleeni]bis[(RS)-m-bromibentsyylial 35 koholi]a, [a]*° = -30 ° (c = 1,0 metanolissa), esimerkin 9a lähtöfenolia; 8 84170 p-[(R)-2-[[ (R)-β-hydroksifenetyyli]amino]propyyli]-fenolista ja m-klooristyreenioksidista puhdasta, amorfista (RS)-m-kloori-a-[[[(R)-p-hydroksi-a-metyylifenetyyli]-[ (R) -β-hydroksif enetyyli ] amino] metyyli ] bentsyylialkoholia, 5 esimerkin 10a lähtöfenolia; p-[(R)-2-aminopropyyli]fenolista ja m-fluoristy-reenioksidista p-[(R)-2-[bis-[(RS)-β-hydroksi-(3-fluori-fenetyyli)]amino]propyyli]fenolia, amorfista, [α]*° = -48 0 (c = 0,5 metanolissa), esimerkin 10c lähtöfenolia; 10 p-[(S)-2-aminopropyyli]fenolista ja m-klooristyree nioksidista amorfista p-[(S)-2-[bis[(R,S)-fl-hydroksi-(3-kloorifenetyyli)]amino]propyyli]fenolia, [a]” = +40 ° (c = 1,0 metanolissa), esimerkin lOd lähtöfenolia.
Kaavan II mukaisia lähtöamiineja voidaan samoin 15 valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla esimerkiksi lähtien 1 2 kaavan II mukaisia fenolieettereitä, joissa Q ja Q merkitsevät vetyä, vastaavista fenoleista monoalkyloimalla ryhmän Q liittävällä aineella ja eetteröimällä saatu fenoli .
20 Lähtöamiinin valmistamiseksi saatettiin jäljempänä esitetyssä esimerkissä 11 tyramiini reagoimaan (R)-m-kloo-ristyreenioksidin kanssa DMSOrssa kuumentaen (R)-m-kloo-ri- [ [ ( p-hydroksi f enetyyli ) amino] metyyli] bentsyylialkoho-liksi, joka eetteröitiin saattamalla se reagoimaan 2-etok-25 sietyylimetaanisulfonaatin kanssa (R)-m-kloori-a-[[[(p— (2-etoksietoksi ) f enetyyli] amino] metyyli ] bentsyylialkoho-liksi, [a]p° = -20 ° (c = 0,5 metanolissa).
Vastaavasti saatiin (R)-m-kloori-α-[[[p-[2—(fene-toksi )etoksi] fenetyyli] amino] metyyli] bentsyylialkoholia, 30 [a]p° = -17 0 (c = 0,5 metanolissa), esimerkin 12 lähtö- amiinia.
Keksinnön mukaisesti saatuja fenetanoliamiinijohdannaisia voidaan käyttää vaikuttavina aineina farmaseuttisissa valmisteissa liikalihavuuden ja/tai sokeritaudin 35 hoidossa, erityisesti hoidettaessa ylipainoista aikuista diabeetikkoa.
9 84170 Näitä fenetanoliamiinijohdannaisia annosteltassa havaittiin eläinkokeessa katabolian eli hajottavan aineenvaihdunnan lisääntyminen ennen kaikkea rasvojen kohdalla. Edelleen havaittiin, että kaavan I mukaiset fenetanoli-5 amiinijohdannaiset stimuloivat ruskean rasvakudoksen muo dostumista rotilla ja liikalihavilla hiirillä, joilla esiintyi veren liiallista sokeripitoisuutta. Kuten on tunnettua, ruskean rasvakudoksen vajavuudella on oleellinen merkitys liikalihavuuden kehittymisessä. Liikalihavilla 10 hiirillä, joilla esiintyy veren liiallista sokeripitoisuutta, sekä rotilla, joille on aiheutettu streptotsota-siinillä sokeritauti, kaavan I mukaiset fenetanoliamiini-johdannaiset vaikuttavat selvästi antidiabeettisesti siten, että ne alentavat veren sokeripitoisuutta sekä vähen-15 tävät glukosuriaa eli glukoosin pääsyä virtsaan.
Keksinnön mukaisesti saaduilla fenetanoliamiini johdannaisilla on ainoastaan vähäinen sydämen toimintaan ja verenkiertoon kohdistuva vaikutus. Annostus voi olla yksittäisten yhdisteiden vaikutuksesta, voimakkuudesta sekä 20 potilaan yksilöllisistä tarpeista riippuen 0,5 - 1000 mg, edullisesti 2 - 200 mg päivää kohti aikuisella ihmisellä, jolloin annos voidaan antaa kerta-annoksena tai useampina annoksina päivän kuluessa.
Edelleen eläinkokeessa pystyttiin kaavan I mukai-25 silla fenetanoliamiini johdannaisilla osoittamaan valkuaisainepitoisuuden kohoaminen sekä rasvapitoisuuden aleneminen. Kaava I mukaiset fenetanoliamiinijohdannaiset kasvattavat tämän mukaisesti lihasvoimaa rasvojen kustannuksella. Tämän johdosta näitä fenetanoliamiinijohdannaisia 30 voidaan käyttää etupäässä lääketieteessä hoidettaessa sellaisia sairauksia, joihin liittyy lisääntynyttä valkuaisaineiden pilkkoutumista, esim. toipumisvaiheessa leikkausten jälkeen. Tällöin annostus on sama kuin liikalihavuuden ja/tai sokeritaudin hoidossa.
10 841 70
Keksinnön mukaisesti saatuja fenetanoliamiinijohdannaisia voidaan käyttää myös teuraseläinten, kuten nautakarjan, sikojen, lampaiden ja siipikarjan ruokinnassa. Tällöin annostelumuodot sekä annokset voivat olla samat 5 kuin vitamiinien kohdalla. Kaavan I mukaisia fenetanoli-amiinijohdannaisia voidaan käyttää myös rehun lisäaineina annostuksen ollessa 0,01 - 100 mg/kg kulloinkin aina aineen, eläinlajin ja iän mukaan.
Farmaseuttiset valmisteet sisältävät kaavan I mu-10 kaista vaikuttavaa ainetta yhdessä jonkin hyväksyttävän, farmaseuttisen, orgaanisen tai epäorgaanisen kantaja-aineen, kuten esim. veden, gelatiinin, arabikumin, laktoosin, tärkkelyksen, magnesiumstearaatin, talkin, kasvisöljyjen, polyalkyleeniglykolien, vaseliinin ja vastaavien 15 kanssa. Farmaseuttiset valmisteet annostellaan edullisesti suun kautta, esimerkiksi tabletteina, kapseleina, pillereinä, jauheina, rakeina, liuoksina, siirappeina, suspensioina, eliksiireinä ja vastaavina. Mutta annostelu voi myös tapahtua parenteraalisesti, esimerkiksi steriileinä 20 liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla steriloituja ja/tai ne voivat sisältää eri aineosia, kuten säilöntäaineita, stabilisaatto-reita, kostutusaineita, emulgaattoreita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi, sekä puskuriaineita.
25 Uusien, kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuus selviää seuraavista koetuloksista.
1, Hapen kulutukseen kohdistuva vaikutus 160 - 180 g:n painoiset urospuoliset albiinorotat asetettiin 24 tunnin paaston jälkeen aineenvaihduntahäk-30 keihin. Häkkeihin johdettiin vakiona kuusi litraa huoneil-maa/minuutti, joka oli tasapainotettu 11 °C:een kastepis-teessä. Sen jälkeen kun tasapainotus oli suoritettu toistamiseen, kerättiin poistoilmasta kulloinkin 14 minuutin ajanjaksolta näytteet, ja happi- ja (X^-pitoisuus analy-35 soitiin. Neljän tunnin sopeutumisajan kuluttua kulloinkin 11 84170 kuuden rotan ryhmiin jaetut eläimet saivat joko plaseboa (5 % arabikumia) tai testiainetta (5 % arabikumiin suspen-doituna) suun kautta annosteltuna. Tämän jälkeen suoritettiin 12 tunnin ajan määrityksiä. Taulukossa I esitetään 5 määritetty hapenkulutus prosentteina lääkityksen jälkeen ensimmäisten kolmen tunnin ajalta sekä koko kokeen ajalta (12 tuntia) sopeutumisvaiheen hapenkulutukseen verrattuna, jolloin otettiin myös huomioon vastaavat korjaukset plasebo-ryhmässä esiintyvien muutosten kohdalla.
10
TAULUKKO I
Yhdiste, Hapen kulutus, valmistettu Annos % esivaiheen arvosta esimerkissä n:o μΜ/kg l-3h 1-12 h 15 _ 1 1 147 117 2a 0,3 152 114 2b 1 166 119 20 2c 1 167 122 2e 1 145 116 2f 1 142 112 2gl 0,3 137 117 2g2 1 163 131 25 2g3 3 138 119 4 0,3 123 110 8d 3 172 147 lOal 0,3 154 117 10a2 3 183 141 30 11 3 181 140 12a 1 143 116 2. Virtsan ja veren glukooslarvoihln sekä ruskean rasvakudoksen muodostumiseen kohdistuva vaikutus 35 Naaraspuoliset lihavat hiiret, joilla esiintyi ve ren liiallista sokeripitoisuutta, mukautettiin rajoitettuun ravinnon määrään, joka oli kulloinkin 3 g/päivä/-eläin. Testiyhdisteitä (5 % arabikumiin suspendoituna) tai plaseboa (5 % arabikumia) annosteltiin 15 päivän ajan kak-40 si kertaa päivässä suun kautta. Virtsa kerättiin kuuden päivän ajalta viikottain ja virtsan glukoosi määritettiin. Veren glukoosi sekä lapaluiden välisen ruskean rasvakudoksen paino määritettiin kokeen päättyessä.
12 841 70
Kokeen tulokset on esitetty taulukossa II prosentteina kontrolliarvosta.
TAULUKKO II
5 Yhdiste, Annos Virtsan Veren Ruskea valmistettu pg/kg glukoosi glukoosi rasvakudos esimerkissä päivää 1. viikko/ kohti 2. viikko 10 2f 90 4,8 %/0,3 % 34 % 163 % 9 63 %/ 33 % 51 % 158 % 2g2 30 1,6 %/0,6 % 33 % 144 % 3 17,7 %/2,4 % 38 % 157 % 15 --------------------------------------------------------- 3. Vaikutus virtsan ja veren glukoosiarvoihin rotilla, joille on aiheutettu diabetes streptotsoto-siinillä
Naaraspuolisille albiinorotille (paino 130 - 140 g) 20 aiheutettiin sokeritauti ruiskuttamalla ihonalaisen kudoksen streptotsotosiiniä (70 mg/kg). Diabetesta sairastavat eläimet mukautettiin rajoitettuun ravinnon määrään, joka oli 15 g/päivä/eläin. Testiyhdistettä (5 % arabikumiin suspendoituna) tai plaseboa (5 % arabikumia) annosteltiin 25 kaksi kertaa päivässä suun kautta. Virtsa kerättiin kuuden päivän ajalta viikottain ja virtsan glukoosi määritettiin. Veren glukoosi mitattiin kokeen päättyessä kolmen viikon kuluttua. Käsiteltyjen eläinten virtsan glukoosin erittyminen 3. hoitoviikon aikana sekä veren glukoosi on esitet-30 ty taulukossa III prosentteina kontrolliarvoista.
TAULUKKO III
Yhdiste, Annos Virtsan Veren valmistettu μΜ/kg glukoosi glukoosi 35 esimerkissä n:o päivää kohti 3. viikko 2g2 90 67 % 43%
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä edelleen.
13 84 1 70
Esimerkki 1
Liuokseen, jossa oli 520 mg p-/”(R)-2-/bis/”(R)-/3-hydroksi-fenetyyli7amino,7propyyli/-fenolia 7 mlrssa n-pro-panolia lisättiin 186 mg kaliumhydroksidia ja 780 mg 2-5 (fenetoksi)-etyylimetaanisulfonaattia ja seosta lämmitettiin 2 tunnin ajan 120°C:ssa. Edelleenkäsittelyä varten kaadettiin jääveteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteesta saatiin, sen jälkeen kun oli pesty vedellä, kuivattu Na2SO^:llä ja haihdutettu liuotin,600 mg raakaa öljyä, 10 josta saatiin sen jälkeen, kun oli kromatografioitu 40 g: 11a silikageeliä käyttäen kloroformi/n-propanoli/vesipi-toista NH^ra (1000:10:1) 340 mg puhdasta, amorfista oo, oL'-ff/TiR) - C^-metyyli-p-/2- (fenetoksi) etoksi/f enetyyliZ-imino/ dimetyleeni7di- (R) -bentsyylialkoholia, ~ -66° (c = 15 1,0 metanolissa); £225 = 14080.
Esimerkki 2
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saatiin 2a) käyttäen 2-etoksietyylimetaanisulfonaattia OC t iX' -/'/'/'(R) -p- (2-etoksietoksi) - X-metyylifenetyy-20 li7imino</dimetyleeni/di-(R)-bentsyylialkoholia, amorfista, = -75° (c = 0,3 metanolissa) , £223 = 11450, 2b) käyttäen 2-(2-metoksietoksi)etyylimetaanisulfonaattia oC , oC ' -/f 7"(R) -p-/2-metoksietoksi)etoksi/- θύ-metyy-Iifenetyyli7iminq7dimetyleeni_/-di- (R) -bentsyylialkoholia, 25 amorfista, = -75° (c = 0,5 metanolissa) , 2c) käyttäen 2-(p-fluorifenetoksi)etyleenimetaanisulfo-naattia 06 , o^'-//’(R)-c<-metyyli-p-/'2- (4-f luorifenetoksi) - etoksi7fenetyyli_7iminq7-dimetyleeni7di- (R) -bentsyylialko- 30 holia, = -6 3° (c = 0,6 metanolissa), 2d) käyttäen 2-(2-fenoksietoksi)etyylimetaanisulfonaattia ,oC'-£CC(R)- 0^-metyyli-p-/2-(fenoksietoksi)etok- sij7-fenetyyli7iminq/diinetyleeni/-di- (R) -bentsyylialkoholia, 9 Π d = -58° (c = 0,5 metanolissa), ^ 2e) käyttäen 2-(4-fenoksibentsyylioksi)etyylimetaanisulfo naattia 14 841 70 ού, oC ' -fff(R) - iJC-metyyli-p-/2-/’(p-fenoksibentsyyli) - oksi/-etoksi7fenetyyliyiminq/-dimetyleeni7di-(R)-bentsyy- 2 0 lialkoholia, amorfista, /2*/^ = -60° (c = 0,5 metanolissa), 2f) oC,'-/X(p-hydroksifenetyyli)imino/dimetyleeni7di-(R)-5 bentsyylialkoholista ja 2-etoksietyylimetaanisulfonaatista OC, OC' (2-etoksietoksi) f enetyyli7iminq7dime- tyleeni_7di- (R) -bentsyylialkoholia, amorfista, = -48° (c = 0,5 metanolissa), 2g) p-/’(R)-2-/bis/'(R,S)-/5 -hydroksi- (3-kloorifenetyyli) 10 -amino7propyyli/fenolista ja 2-(fenetoksi)etyylimetaanisul-fonaatista 2g1 . o(t, oC'-[££(R) - iX-metyyli-p-^2 (fenetoksi)etoksi/- fenetyyli/imino7dimetyleeniv7bis-/f(R) -m-klooribentsyylial- 2 0 koholi^7, amorfista, D = -44° (c = 1,0 metanolissa), 15 2g2. (R)-m-kloori-«^-/"/‘/'(S)-m-kloori-/3-hydroksifenetyy- li7“/f(R) - c’C-metyyli-p-/^- (fenetoksi) etoksi/fenetyyli/ami-no7-metyyli/bentsyylialkoholia7, = -41° (c = 0,4 me tanolissa) ja 2g3. oC, oC*-///"(R) - i^-metyyli-p-/2-(fenetoksi) -etoksi7 20 fenetyyli7imino7-dimetyleeni7bis/“(S) -m-klooribentsyylial-koholia7, amorfista, = -17° (c = 1,0 metanolissa), 2h) OC,<*'-[[£{ R)-p -hydroksi- metyylifenetyyli7-imi- no7dimetyleeniybis-/m- (trif luorimetyyli) bentsyylialkoho-lista/ ja 2-etoksietyylimetaanisulfonaatista 25 2h1. OC, oC'-/7Y"(R) -p- (2-etoksietoksi)-t*-metyyli-fene- tyyli/imino7dimetyleeni/-bis/'(R) -m- (trif luorimetyyli) -bentsyylialkoholia/, amorfista, = -52° (c = 0,2 metano lissa) , 2h2. (R)-ot-fffiR)-p-(2-etoksietoksi)- oO-metyylifenetyy- 1JL//”(S) -β -hydroksi-m- (trif luorimetyyli) fenetyyli) amino/-metyyli-m-(trifluorimetyyli)bentsyylialkoholia, amorfista , - -37° (c = 0,4 metanolissa) ja 2h3. oC, PC' -//Z~(R) -p- (2-etoksietoksi)-i?C-metyyli-fene- tyyli7imino7dimetyleeni7bis-/’(S) -m- (trifluorimetyyli) -35 bentsyylialkoholia/, amorfista, /oc/j^ = -4,5° (c = 1,2 metanolissa) , 15 841 70 2i) oc, 06 '-///(R) -p-hydroksi- ix.-metyylifenetyyli7-imi-nq/dimetyleeni/bis/fiRS)-m-nitrobentsyylialkoholista ja 2-etoksietanolimetaanisulfonaatista 211. oC, oC'-ff[(R) -p- (2-etoksietoksi) - »?<,-metyyli-fene- 5 tyyli_7iininq7diinetyleeni7-bis/“(R) -m-nitrobentsyylialkoholia, amorfista = -54° (c = 1,0 metanolissa) ja 212. (R) - OC-{f f(R) -p- (2-etoksietoksi) -C’C-metyylifenetyy-
Ir7/"(S) -/9-hydroksi-m-nitrofenetyyliyamino_/metyyli/-m-nit-robentsyylialkoholia, amorfista, = -43° (c = 0,5 me- 10 tanolissa).
Esimerkki 3
Seosta, jossa oli 755 mg £*6, ^'-/’/"(p-hydroksifene-tyyli) imino7dimetyleeni_/di- (R) -bentsyylialkoholia, 1 0 ml tetrahydrofuraania, 237 mg dimetyylikarbamoyylikloridia, 15 5 mg 4-dimetyyli-aminopyridiiniä ja 202 mg trietyyliamii- nia kuumennettiin 4 tunnin ajan argon-atmosfäärissä paluu-jäähdyttäen. Edelleenkäsittelyä varten jäähdytettiin, kaadettiin jääveteen ja uutettiin metyleenikloridilla. Uute pestiin NaCl-liuoksella, kuivattiin Na2S04:llä ja haihdu-20 tettiin. Jäännös kromatografioitiin silikageelillä. Kloro-formi/n-propanoli/25%:sella NH-^lla (1000:5:0,5) eluoitiin 510 mg puhdasta, amorfista p-/2-/bis/*(R)-/3-hydroksifene- 20 tyyli7aminq/etyyli/fenyylidimetyylikarbamaattia, = -47° (c = 0,5 metanolissa).
25 Esimerkki 4
Seosta, jossa oli 500 mg p-/"(R) -2-/bis/"(R)-/3 -hyd- roksi-fenetyyli7amino/propyyli7-fenolia, 229 mg 4-bromi- 2-buteenihappometyyliesteriä, 72 mg kaliumhydroksidia, hiukan kaliumjodidia ja 50 ml asetonia sekoitettiin 4 tunnin 30 ajan huoneenlämpötilassa argon-atmosfäärissä. Edelleenkäsittelyä varten seos kaadettiin jääveteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute pestiin vedellä neutraaliksi, kuivattiin Na2S04:llä ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännöksestä saatiin, sen jälkeen kun oli kromatografioitu 35 silikageelillä käyttäen kloroformi/propanolia (99:1) 400 mg 16 841 70 puhdasta, amorfista 4-/p- (Z"(R) -2-/bis/’(R) -/0-hydroksi-f enetyy1 i/amino7propyy1i/fenok s iJkrotonihappometyy1ie s teriä, = -70° (c = 0,3 metanolissa) ; ^203 = 43270·
Esimerkki 5 5 783 mg p-Z'(R)-2-/bis/~(R)-/3 -hydroksifenetyyli/ami- no/propyyli^fenolia liuotettiin 40 mlraan asetonia ja sekoitettiin 112 mg:n kanssa jauhettua kaliumhydroksidia, 422 mg:n kanssa bromimalonihappodimetyyliesteriä ja pienen määrän kanssa kaliumjodidia 5 tunnin ajan huoneenläm-10 pötilassa. Edelleenkäsittelyä varten kaadettiin jääveteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Sen jälkeen kun liuotin oli haihdutettu ja raakatuote kromatografioitu silikagee-lillä (tolueeni/etyyliasetaattia 5:1 käyttäen) saatiin 450 mg ohutkerroskromatografisesti yhtenäistä, amorfista 1 5 fp-{(R) -2-/bis/~(R) ~P> -hydroksifenetyyli7amino7propyyli7 fenoks\7malonihappo-dimetyyliesteriä; 1= -58° (c = 0,5 metanolissa), ^224 = 23600·
Esimerkki 6 a) 1,17 g p-/~(R)-2-/bis/*(R) -/^-hydroksifenetyyli/ami-20 nq7-propyyli_7fenolia liuotettiin 100 ml:aan asetonia ja sekoitettiin 357 mg:n kanssa kloorimuurahaishappoetyylies-teriä, 177 mg:n kanssa jauhettua kaliumhydroksidia ja pienen määrän kanssa kaliumjodidia 10 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Edelleenkäsittelemällä etyyliasetaatilla, kuten 25 esimerkissä 8. kuvattiin, saatiin tulokseksi 1,16 g öljy-mäistä raakatuotetta, joka kromatografioitiin 100 g:11a silikageeliä kloroformi/n-propanoli/vesipitoista NH^a (1000:10:1) käyttäen. Ohutkerroskromatografisesti yhtenäiset fraktiot yhdistettiin. Ensiksi eluoitiin 280 mg puh-30 dasta, amorfista p~Z"(R)-2-ff(R) -β - (etoksikarbonyyli) -oksi_7 fenetyyli7/"(R) -/^ -hydroksifenetyyli/amino_7propyyli7fene-tyylikarbonaattia; !p<3^ = -80° (c = 0,5 metanolissa).
b) Sitten eluoitiin 380 mg puhdasta, amorfista p-/*(R)-2-/bis/”(R) -/3 -hydroksifenetyyli7-aminq7propyyli7fenetyyli- 35 karbonaattia; /*7= -82° (c = 0,3 metanolissa).
17 84170
Esimerkki 7
Vastaavasti kuten esimerkissä 1. saatiin (R) - tX- f[[(R) -p-hydroksi-0C-metyylifenetyyli7/(S) - /S-hydroksifenetyyli7aminq7-metyyli_7bentsyylialkoholista 5 (R) -oC-[f/T(S) -/3 -hydroksifenetyyli//~(R) - oC-metyyli- p-(2-fenetoksietoksi)fenetyyli7-aminq7metyyli7bentsyyli-alkoholia, = -51° (c = 0,5 metanolissa).
Esimerkki 8
Vastaavasti kuten esimerkissä 2f. saatiin 10 a) cd , cd'-//"(p-hydroksifenetyyli) iminq7dimetyleeni7 bis-/"(RS) -m-klooribentsyylialkoholista7 OC-[/Zp- (2-etoksietoksi) fenetyyli/imino/dimety-
Ieeni7bis/”(RS) -m-klooribentsyylialkoholia7, IR-nauhat: 3396, 1610, 1598, 1575, 1511, 1246, 1124, 1067, 897, 826, 15 786 , 693 cm ^.
b) cd ,oC '-//"(p-hydroksifenetyyli) imino7dimetyleeni/ bis/(RS)-m-klooribentsyylialkoholista7 ja 2-(fenetoksi) etyylimetaanisulfonaatista , cd '-///p- (2- (fenetoksi )etoksi7fenetyyli7iminoy 20 -dimetyleeni7bi.s/~(RS)-m-kloor ibentsyylialkoholia7 f IR-nauhat: 3404, 1246, 1125, 1069, 826, 787, 749, 698 cm"1.
c) OC, cd i _//“(p-hydroksifenetyyli) imino/dimetyleeni/-bis/~(RS) -m-bromibentsyylialkoholista7 cd , oC' -///p- (2-etoksietoksi) fenetyyli/imino/dimety- 25 Ieeni7bis/“(RS)-m-bromi-bentsyylialkoholia7, IR-nauhat: 3395, 2928, 2870, 1610, 1595, 1569, 1246, 1123, 1067, 784, 695 cm ^ ja d) oC , cd · -/‘/'(p-hydroksifenetyyli) imino7dimetyleeni7~ bis/"(R) -m-klooribentsyylialkoholista7 30 cd , Cd' -[[Cv~ (2-etoksietoksi) fenetyyli7imino7dimety-
Ieeni7bis/"(R) -m-klooribentsyylialkoholi^7, = "21° (c = 0,5 metanolissa).
Esimerkki 9
Vastaavasti kuten esimerkissä 2g. saatiin 35 a) Cd ,cd 1-/77'(r)-p-hydroksi-0^-metyylifenetyyli7-imino7 dimetyleeni7bis/~(RS) -m-bromibentsyylialkoholista7 18 84170 1. oC, <^'-/"/f^(R)-iX-metyyli-p-/2-(fenetoksi)etok.si/- fenetyyli7imino7dimetyleeni7-bis/'(R) -m-bromibentsyylialko- O Λ holia7r /<*7D = -42° (c = metanolissa), 2. (R) -m-bromi- <Xr£CC(S) -m-bromi-/3 -hydroksif enetyyli7 5 /"(R) -<X-metyyli-p-/"(2-fenetoksi) etoksi7fenetyyli/amino7 metyyli7~bentsyylialkoholia, 5*?·^ = -34° (c = 0,5 meta nolissa) ja 3. CKj, PC,' - <Xr-metyyli-p-/2- (fenetoksi) etoksi7- fenetyyli7imino7dimetyIeeni7~bisj/"(S) -m-bromibentsyylialko- Λ 10 holia/, = -17° (c = 0.5 metanolissa), b) oC f -[f [(S) -p-hydroksi-^-metyylifenetyyli7_in'i- no7dimetyleeni7t|is/'(RS) -m-klooribentsyylialkoholista7 1 . oC, oC' -[[£{S) -*?C-metyyli-p-/2- (fenetoksi)etoksi7- fenetyyli7iinino7dimetyleeni7-"bis7(R) -m-klooribentsyylial-15 koholia, = +19° (c = 0,4 metanolissa) ja 2. (R) -m-kloori-iX-//Z"(S) -m-kloori-/3-hydroksifenetyy- li7Z~(S) -o^-metyyli-p-/"(2-f enetoksi) etoksi7fenetyyli7amino7 metyylij-bentsyylialkoholia, /<*7^° = +45° (c =0,3 metanolissa) .
20 Esimerkki 10
Vastaavasti kuten esimerkissä 2h. saatiin a) (RS) -m-kloori- ^-ffCCR) -p-hydroksi- o<.-metyylifene-tyyli7iT(R) -β -hydroksifenetyyli7-amino7metyyli7bentsyyli-alkoholista 25 1. 3-kloori-^ ,oC ' -p- (2-etoksietoksi) -<?C-inetyy-
Ii-fenetyyli7iminq7-dimetyleeni7di-(R)-bentsyylialkoholia, = -68° (c = 0,9 metanolissa) ja 2. (S) -m-kloori-^-///"(R) -p- (2-etoksietoksi) -<?C-metyy- li-fenetyyli7Z'(R) -hydroksifenetyyli7amino7metyyli7bent- 2 0 30 syylialkoholia, 7^/q = ~56° (c = 1,0 metanolissa), b) oi,oC ,-/77'(R) -p-hydroksi-/?C-metyylifenetyyli7-imi-nq7dimetyleeni7bis/'(RS) -m-klooribentsyylialkoholista7 1. oC, oC' - 77T~(R) ~P~ (2-etoksietoksi) -<^-metyylifenetyy- li7imino7dimetyleeni7bis-/(R)-m-klooribentsyylialkoholia7, 35 - “59° (c = 0,5 metanolissa) , 1 9 84170 2. (R) -m-kloori- **·-[[[{&) -m-kloori-/3-hydroksifene- tyyli7-7(R) -p- (2-etoksietoksi) - <?C-metyylifenetyyli7amino7 Λ Λ metyyli7bentsyylialkoholia, £><.] = -390 (c = 0,4 metano- lissa) ja 5 3. oC ,oC ' ~/Y7"(R) ~P~ (2-etoksietoksi)-<X.-metyylif enetyy- li7“imino7dimetyleeni7bis/(S) -m-klooribentsyylialkoholia7 , 2 0 /«</D =-14 (c = 0,3 metanolissa)
c) -2-/bis/‘(RS) -β -hydroksi- (3—fluorifenetyyli)J
-amino7propyyli7fenolista 10 1. <?0,<36'-/7’/’(R)-p-(2-etoksietoksi)-X.-metyylifenetyy- liZ-iitiino/dimetyleeni/bis-^R) -m-fluoribentsyylialkoholiaZ, 2 0 /H/d = -73 (c = 1,0 metanolissa), 2. (R)-m-fluori-oC-/77*(S) -m-fluori-/3 -hydroksifenetyy-li//~(R) -p- (2-etoksietoksi) -°C-metyylifenetyyli7aminq7metyy-
A A
15 li/bentsyylialkoholia, = -59° (c = 1,0 metanolissa) ja 3. 06, -/77Γ(Κ) ”P“ (2-etoksietoksi)-oö-metyylifenetyy- li7“imino7dimetyleeni7bis/(S)-m-fluoribentsyylialkoholia7,
A A
/^7 D = -16° (c = 1,0 metanolissa) 20 d) p-T’(S)-2-/bisT"(RS)-/3-hydroksi-(3-kloorifenetyyli)7 -amino7propyyli7fenolista 1. oC, -//7~(S)-p-(2-etoksietoksi)-<X/-metyylifenetyy- li7imino7dimetyleeni7bis £(S)-m-klooribentsyylialkoholia7,
A A
7®i7D = +57° (c = 0,7 metanolissa) 25 2. (R) -m-kloori-<X-/77"(S) -m-kloori-/3-hydroksifenetyy-
Ii7“/"(S) “P- (2-etoksietoksi) -<X-metyylifenetyyli7amino7me-tyyli/-bentsyylialkoholia, /2*7^° = +52° (c = 0,5 metanolissa) ja 3. «PC, 0C 1 -p- (2-etoksietoksi) - «X-metyylifenetyy- 30 Ii7iminq7dimetyleeni7bis-/"(R) -m-klooribentsyylialkoholia7 , #7*° = +23° (c = 0,3 metanolissa).
Esimerkki 11
Liuosta, jossa oli 1,15 g (R)-m-kloori-^-/77p-(2-etoksietoksi) f enetyyli7aminq7-metyyli7bentsyylialkoholia 35 ja 0,9 g (S)-m-klooristyrolioksidia 50 ml:ssa DMSO:ta, läm- 20 841 70 niitettiin 20 tunnin ajan 100°:ssa, Reaktioseos haihdutettiin korkeavakuumissa 60°C:ssa ja jäännös kromatografioi-tiin 150 g:11a silikageeliä. Kloroformi/n-propanoli/kyl-lästetyllä NH^-liuoksella (1000:2:0,2) eluoitiin 0,9 g 5 puhdasta, amorfista (R)-m-kloori- Oo~[ff(s)-m-kloori-/3-hydroksifenetyyliJYp- (2-etoksietoksi) -fenetyyli/amino_7-metyyli/bentsyylialkoholia, IR-nauhat olivat seuraavat: 3396, 2928, 2871, 1598, 1575, 1511, 1246, 1124, 1066, 786, 693 cm 1 .
10 Esimerkki 12
Vastaavasti kuten esimerkissä 11 saatiin (R)-m-kloori-oc-f[[p-[2-(fenetoksi)etoksi/fenetyyli/-amino/metyyli/bentsyylialkoholista a) (R) -m-kloor S) -m-kloori-/3-hydroksifenetyy- 1 5 1x7 fp~[2- (fenetoksi) etoksi7-fenetyyli7amino7metyyli7bentsyy- lialkoholia, IR-bandit: 3394, 1598, 1575, 1511, 1496, 1246, 1125, 1068, 894, 826, 786, 749, 698 cm"1 ja b) käyttäen (R)-m-klooristyreenioksidia o4 ,oC' -[[[p-[2- (fenetoksi) etoksi7fenetyyli7iminq7 20 20 dimetyleeni7bis/~(R) -m-klooribentsyylialkoholia7, MD = -17° (c = 0,3 metanolissa).
Esimerkki 13 304 mg R-m-kloori-oC-[[[(S) -m-kloori-/2-hydroksife-netyyli7-/'(R) - ^-metyyli-p-/^- (fenetoksi) etoksi/fenetyyli7 25 amino7metyyli/bentsyylialkoholia ja 45 mg oksaalihappoa liuotettiin 2 ml:aan metanolia. Sen jälkeen kun oli lisätty 8 ml dietyylieetteriä,kiteytyi 225 mg puhdasta oksalaat-tia, jonka sp. oli 134-1 35°C, [°c]2® = -19° (c = 1,0 metanolissa) .
30 Esimerkki 14 130 mg OC, oC 1 -{[Cp- (2-etoksietoksi) f enetyyli7iminq7 dimetyleeni7bis/'(R)-m-klooribentsyylialkoholia7 ja 29 mg maleiinihappoa liuotettiin 0,5 ml:aan metanolia ja lopuksi lisättiin 5 ml eetteriä. Annettiin seistä huoneenlämpöti- 35 lassa 20 tunnin ajan ja saostuneet kiteet imusuodatettiin.
2 O
21 84170
Saatiin 77 mg kiteistä maleaattia, sp. 116-118°C, = -44° (c = 0,6 metanolissa).
Esimerkki 15
Valmistettiin tavanomaisella tavalla tabletteja, 5 joiden koostumus on seuraavanlainen:
Kaavan I mukaista vaikuttavaa ainetta, esimerkiksi ^'-//’/p-(2-etoksietoksi)fene-tyyli7-imino7dimetyleeni7-bis/(R)-m-kloori-bentsyylialkoholia/ 250 mg 10 laktoosia 200 mg maissitärkkelystä 300 mg maissitärkkelyspastaa 50 mg kalsiumstearaattia 5 mg dikalsiumfosfaattia 45 mg
Claims (10)
1 I 2 1
1 I x -ch-ch2 NN-CH-(CH ) _/~A_o-y m 10 2
0-L^ jossa n on luku 1 tai 2, 1 2 15. ja L merkitsevät vetyä tai C^g-alkoksikarbonyyliä, T on vety tai metyyli, 1 2 X ja X merkitsevät fenyyliä tai m-asemassa bromilla, kloorilla, fluorilla, CF^rlla tai Noella monosubstituoi-tua fenyyliä, 20. on ryhmä -(CH2)1_6-0-G, -(CH2)1_6~CH=CH-C(0)-Z, -C(0)-Z tai -CH(C00R")2, G on C1_^-alkyyli, C^_^-alkoksi-C^ ^-alkyyli tai -(CH2)i_4-Q, Q on fenoksi, fenyyli tai p-fluori- tai p-fenoksifenyyli, 25 Z on ryhmä OR tai N(R,R’), R ja R’ merkitsevät vetyä tai C1_4-alkyyliä, ja R" on C14~alkyyli, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 30 a) kaavan I mukaista fenolieetteriä vastaava fenoli eetteröidään ryhmän Y liittävällä aineella tai b) amiini, jolla on kaava q1x 35 <“> 23 84 1 70 jossa toinen ryhmistä Q1 . „2 . . . . ·* ja Q on vety ja toinen on vety tai ryhmä Q, jolla on kaava 1 2 0-—L O—L
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenetano-liamiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 5 O-L1
2. Patenttivaatimuksen 1 kohtien la) ja le) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että G on C^^-al-koksialkyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että n on luku 1.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen mene- 1 2 telmä, tunnettu siitä, että L ja L merkitsevät asetyyliä, etoksikarbonyyliä tai erityisesti vetyä.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen mene-20 telmä, tunnettu siitä, että T on metyyli ja erityisesti siitä, että se C-atomi, johon metyyliryhmä T on liittynyt, on R-konfiguraatiossa.
5 X — CH — CH2 tai X — CH — CH2 alkyloidaan ryhmän Q liittävällä aineella ja c) mahdollisesti toinen tai molemmat hydroksiryh-mät esteröidään β-asemassa amiinityppiatomiin nähden ja 10 haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen mene- 1 2 telmä, tunnettu siitä, että X ja X merkitsevät 25 fenyyliä, m-fluorifenyyliä tai erityisesti m-kloorifenyy-liä, ja erityisesti siitä, että se C-atomi, johon X* on 2 liittynyt, on R-konfiguraatiossa, ja se C-atomi, johon X on liittynyt, on R- tai S-konfiguraatiossa.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen mene- 30 telmä, tunnettu siitä, että Y on 2-metoksietoksi- etyyli, 2-p-fluorifenetoksietyyli, 2-fenoksietoksietyyli, p-fenoksibentsyylioksietyyli, dimetyylikarbamoyyli, metok-sikarbonyyliallyyli, bis(metoksikarbonyyli)metyyli, etok-sikarbonyyli tai erityisesti 2-fenetoksietyyli tai 2-etok-35 sietyyli. 24 84170
8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen mene- 1 2 telmä, tunnettu siitä, että n on luku 1; L ja L 1 2 merkitsevät vetyä; T on vety tai metyyli; X ja X merkitsevät m-kloorifenyyliä ja Y on 2-fenetoksietyyli tai 2-5 etoksietyyli, ja erityisesti siitä, että se C-atomi, johon X^ on liittynyt on R-konfiguraatiossa ja se C-atomi, johon 2 X on liittynyt, on R- tai S-konfiguraatiossa.
9. Jonkin patenttivaatimuksen 1-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan α,α'- 10 [[[p-(2-etoksietoksi)fenetyyli]imino]dimetyleeni]bis[(R)- m-klooribentsyylialkoholi].
10. Jonkin patenttivaatimuksen 1-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan α,α'-[[ [ (R)-a-metyyli-p- [2-( fenetoksi Jetoksi] fenetyyli] - 15 imino]dimetyleeni]bis[(R)-m-klooribentsyylialkoholi], (R) -m-kloori-a-[ [ [ (S)-m-kloori-B-hydroksifenetyyli] - (R) -a-metyyli-p-[2-(fenetoksi)etoksi]fenetyyli]amino]metyyli] bentsyylialkoholi, 3-kloori-a,a'-[[[(R)-p-(2-etoksietoksi)-a-metyylifenetyy-20 li]imino]dimetyleeni]di-(R)-bentsyylialkoholi, (S) -m-kloori-α-[[[(R)-p-(2-etoksietoksi)-a-metyylifene-tyyli][(R)-β-hydroksifenetyyli]amino]metyyli]bentsyylialkoholi, (R)-m-kloori-a-[[[(S)-m-kloori-B-hydroksifenetyyli][p-(2-25 etoksietoksi)fenetyyli]amino]metyyli]bentsyylialkoholi tai (R)-m-kloori-α-[[[(S)-m-kloori-B-hydroksifenetyyli][p-(2-f enetoksietoksi) fenetyyli ] amino] metyyli ] bentsyylialkoho li. 25 841 70
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH160785 | 1985-04-16 | ||
| CH160785 | 1985-04-16 | ||
| CH59986 | 1986-02-14 | ||
| CH59986 | 1986-02-14 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI861590A0 FI861590A0 (fi) | 1986-04-15 |
| FI861590A FI861590A (fi) | 1986-10-17 |
| FI84170B true FI84170B (fi) | 1991-07-15 |
| FI84170C FI84170C (fi) | 1991-10-25 |
Family
ID=25685078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI861590A FI84170C (fi) | 1985-04-16 | 1986-04-15 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara fenetanolaminderivat. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5017619A (fi) |
| EP (1) | EP0198412B1 (fi) |
| AR (1) | AR242019A1 (fi) |
| AT (1) | ATE41655T1 (fi) |
| AU (1) | AU592557B2 (fi) |
| DE (1) | DE3662521D1 (fi) |
| DK (1) | DK163486A (fi) |
| ES (2) | ES8802132A1 (fi) |
| FI (1) | FI84170C (fi) |
| HU (1) | HU200161B (fi) |
| IL (1) | IL78475A0 (fi) |
| MC (1) | MC1744A1 (fi) |
| NO (1) | NO164020C (fi) |
| NZ (1) | NZ215753A (fi) |
| PH (1) | PH22941A (fi) |
| PT (1) | PT82399B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA868891B (en) * | 1985-11-27 | 1988-07-27 | Lilly Co Eli | Use of phenethanol amines to improve fat content of sow's milk |
| JPH0761992B2 (ja) * | 1987-02-06 | 1995-07-05 | 武田薬品工業株式会社 | 置換アミン誘導体 |
| CA2010638A1 (en) * | 1989-03-07 | 1990-09-07 | Leo Alig | Bisphenethanolamines |
| US5451677A (en) * | 1993-02-09 | 1995-09-19 | Merck & Co., Inc. | Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
| GB9308178D0 (en) * | 1993-04-21 | 1993-06-02 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US5578638A (en) * | 1993-11-05 | 1996-11-26 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists |
| US5563171A (en) * | 1993-11-05 | 1996-10-08 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3-adrenergic agonists |
| US5561142A (en) * | 1994-04-26 | 1996-10-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
| US5541197A (en) * | 1994-04-26 | 1996-07-30 | Merck & Co., Inc. | Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
| US5705515A (en) * | 1994-04-26 | 1998-01-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted sulfonamides as selective β-3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
| US6043253A (en) * | 1998-03-03 | 2000-03-28 | Merck & Co., Inc. | Fused piperidine substituted arylsulfonamides as β3-agonists |
| GB0324654D0 (en) * | 2003-10-22 | 2003-11-26 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL108640C (fi) * | 1958-05-07 | |||
| NL302260A (fi) * | 1963-01-24 | 1900-01-01 | ||
| GB1109924A (en) * | 1965-11-29 | 1968-04-18 | Roche Products Ltd | Novel substituted diphenylalkyl amines and a process for the manufacture thereof |
| US3577462A (en) * | 1968-08-08 | 1971-05-04 | American Home Prod | N-arylalkyl-beta-hydroxy-beta-phenyl-ethylamines and the salts thereof |
| US3553266A (en) * | 1968-08-08 | 1971-01-05 | American Home Prod | Diaralkylamine derivatives |
| US3706764A (en) * | 1969-04-16 | 1972-12-19 | Yoshitomi Pharmaceutical | Phenethylaminomethyl-chromanones and- thiochromanones |
| DE2143204C3 (de) * | 1971-08-28 | 1979-09-27 | Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt | N-Fluoralkyl-phenylisopropylamin-Derivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf deren Basis |
| EP0021636B1 (en) * | 1979-06-16 | 1982-12-01 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| CA1258454A (en) * | 1982-08-10 | 1989-08-15 | Leo Alig | Phenethanolamines |
| EP0118489A1 (en) * | 1982-08-27 | 1984-09-19 | Beecham Group Plc | Secondary arylethanolamines |
| GB8415377D0 (en) * | 1984-06-15 | 1984-07-18 | Beecham Group Plc | Compounds |
-
1986
- 1986-04-09 AU AU55791/86A patent/AU592557B2/en not_active Ceased
- 1986-04-09 AT AT86104866T patent/ATE41655T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-09 EP EP86104866A patent/EP0198412B1/de not_active Expired
- 1986-04-09 DE DE8686104866T patent/DE3662521D1/de not_active Expired
- 1986-04-09 NZ NZ215753A patent/NZ215753A/xx unknown
- 1986-04-10 DK DK163486A patent/DK163486A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-04-11 IL IL78475A patent/IL78475A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-04-14 AR AR86303642A patent/AR242019A1/es active
- 1986-04-14 HU HU861545A patent/HU200161B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-14 MC MC861833A patent/MC1744A1/xx unknown
- 1986-04-14 PH PH33653A patent/PH22941A/en unknown
- 1986-04-15 FI FI861590A patent/FI84170C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-15 PT PT82399A patent/PT82399B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-04-15 ES ES553974A patent/ES8802132A1/es not_active Expired
- 1986-04-15 NO NO861474A patent/NO164020C/no unknown
-
1987
- 1987-01-12 ES ES557291A patent/ES8801894A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-12-16 US US07/285,269 patent/US5017619A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU200161B (en) | 1990-04-28 |
| DE3662521D1 (de) | 1989-04-27 |
| EP0198412A1 (de) | 1986-10-22 |
| NZ215753A (en) | 1989-10-27 |
| PT82399A (en) | 1986-05-01 |
| HUT42054A (en) | 1987-06-29 |
| DK163486D0 (da) | 1986-04-10 |
| ATE41655T1 (de) | 1989-04-15 |
| DK163486A (da) | 1986-10-17 |
| PH22941A (en) | 1989-02-03 |
| EP0198412B1 (de) | 1989-03-22 |
| ES557291A0 (es) | 1988-03-01 |
| IL78475A0 (en) | 1986-08-31 |
| FI84170C (fi) | 1991-10-25 |
| MC1744A1 (fr) | 1987-02-26 |
| AU592557B2 (en) | 1990-01-18 |
| NO164020B (no) | 1990-05-14 |
| NO861474L (no) | 1986-10-17 |
| NO164020C (no) | 1990-08-22 |
| AR242019A1 (es) | 1993-02-26 |
| PT82399B (pt) | 1988-08-17 |
| AU5579186A (en) | 1986-10-23 |
| US5017619A (en) | 1991-05-21 |
| ES8801894A1 (es) | 1988-03-01 |
| FI861590A (fi) | 1986-10-17 |
| FI861590A0 (fi) | 1986-04-15 |
| ES553974A0 (es) | 1988-04-16 |
| ES8802132A1 (es) | 1988-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI84170B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara fenetanolaminderivat. | |
| US4800206A (en) | Pyridine-ethanolamine derivatives | |
| EP0400011B1 (de) | Neue phenylethanolamine | |
| JPH0550516B2 (fi) | ||
| US5486526A (en) | Histamine H3 -receptor antagonists and therapeutic uses thereof | |
| CN102001916B (zh) | 作为药物活性剂的茚衍生物 | |
| JPH0725728B2 (ja) | Ｎ‐〔〔（２，６‐ジ置換）フエニル〕‐ｎ′‐ジアリールアルキル〕尿素 | |
| US5696139A (en) | Use of S-enantiomers of 1,4-dihydropyridine derivatives for treating heart failure | |
| HU193465B (en) | Process for preparing oxazolidine derivatives | |
| US8039513B2 (en) | Cis-1,2-substituted stilbene derivatives and their use in preparation of drugs for treatment and/or prevention of diabetes | |
| RU2181727C2 (ru) | Производные 10,13,15-триоксатрицикло (9.2.1.1.9.6)-пентадеканона, способ их получения и содержащие эти соединения лекарственные средства | |
| JPH0827006A (ja) | 血糖降下剤 | |
| US20090161561A1 (en) | Method and system for determining characters of channels | |
| US4461775A (en) | Hydroxythioether fatty acid derivatives | |
| US4914202A (en) | Morpholine compounds | |
| EP0007441B1 (en) | N - (n-acetyl-l-methionyl) - 3,4 -diethoxy-carbonyloxy-phenethylamine, process for preparing same and a pharmaceutical composition containing said compound. | |
| US5026702A (en) | Morpholines and morpholine-N-oxides and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| EP0142102B1 (en) | Tertiary amines | |
| US5045567A (en) | Propanolamine derivatives having anti-diabetic effects | |
| JPH01313464A (ja) | 血糖低下剤であるアルキルピペラジニルピリジン | |
| AU617353B2 (en) | Pyridylethanolamines | |
| US4338319A (en) | Method for the treatment of chronic obstructive airway or cardiac diseases | |
| CA2010638A1 (en) | Bisphenethanolamines | |
| JP2002511451A (ja) | アザシクロアルカン誘導体、その製造及び治療上の使用 | |
| JPS61243048A (ja) | フエネタノ−ルアミン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |