LU85631A1 - Oxazolidine - Google Patents
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Description
» 10 Oxazolidine 15 Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxazolidine,
Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate auf der Basis dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemässen Oxazolidine sind Verbindungen der 20 Formel
T
0_
X—I
4 25 Y
* worin n die Zahl 1 oder 2, T nieder-Carbalkoxy, 30 x gegebenenfalls in ortho-Stellung mono-fluoriertes ? oder -chloriertes Phenoxymethyl oder gegebenenfalls durch Fluor. Chlor, Trifluormethyl - oder nieder-Alkoxy monosubstituiertes Phenyl.
Y Wasserstoff oder Methyl,
Me/12.9.84 35 - 2 - Z eine Gruppe der Formel r1 °der r11 5 R1 nieder-Alkyl, gegebenenfalls N-mono- oder N-di-nieder-alkyliertes Aminomethyl oder ein Rest -C(0)R2. -C(R3)=CH-(CH2)m-C(0)R2, -C(H.R3)-(CH2)ia+1-C(0)R2.
-C(H,R3)-(CH2)p-OH oder * 10 -C(R3)sCH-C(CH )sCH-COOCH ,
11 . 3 T
R Hydroxy, nieder-Alkoxy, meder-Alkanoyloxy.
Sulfamoyl. gegebenenfalls durch Fluor. Chlor.
Trifluormethyl, nieder-Alkyl oder nieder-Alkoxy ringsubstituiertes Benzyloxy oder Phenoxy oder 15 eine Gruppe R1, -0-(CH2)q-0H, -0-(CH2)q-C00R4.
-O-(CH_) -O-(CH_)r-R^ oder , -o-(ch2)v-nQ.n-r6, R2 Hydroxy, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, 20 Dimethylaminoäthoxy, nieder-Alkoxycarbonyläthyl oder gegebenenfalls mono- oder di-niederalkyliertes Amino, 3 R Wasserstoff oder Methyl, R4 nieder-Alkyl, 25 R5 Wasserstoff, nieder-Alkyl oder gegebenenfalls durch Chlor, Fluor, Trifluormethyl, nieder-Alkyl s oder nieder-Alkoxy para-substituiertes Phenyl.
R6 nieder-Alkyl oder gegebenenfalls durch Fluor,
Chlor, nieder-Alkyl oder nieder-Alkoxy 30 para-substituiertes Phenyl.
' m und p ganze Zahlen von 0 bis 6, v eine ganze Zahl von 2 bis 4, g und t ganze Zahlen von 1 bis 6 sind, und physiologisch verträgliche Salze davon.
Der hier verwendete Ausdruck "nieder" bezeichnet Reste mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wobei Reste mit 1-4 35 î - 3 -
Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Alkyl- und Alkoxygruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele sind Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl und Isobutyl bzw. v Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Isopropoxy. Butoxy und Isobutoxy.
5 Nieder-alkanoyloxyreste leiten sich von nieder-Alkancarbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und Buttersäure ab.
Die Verbindungen der Formel I bilden mit Säuren Salze, 10 -die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Beispiele solcher Salze sind Salze mit physiologisch verträglichen Mineralsäuren, wie Salzsäure. Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure; oder mit organischen Säuren, wie Methansulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, 15 Zitronensäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Aepfelsäure,
Fumarsäure, Phenylessigsäure oder Salicylsäure. Carbonsäuren der Formel I können als Salze vorliegen. Beispiele für v solche Salze sind Alkalimetall-, Erdalkalimetall-,
Ammonium- und Alkylammoniumsalze, wie Na-, K-. Ca-, 20 Trimethylammonium- und Aethanolammoniumsalze.
Die Verbindungen der Formel I enthalten zumindest zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und können somit als optisch aktive Enantiomere, als Diastereomere oder als Racemate j 25 vorliegen.
s Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäss dadurch erhalten werden, dass man ein Amin der Formel 30 °H h n
Y
worin η, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, 35 mit einer Verbindung der Formel TCHO, worin T
nieder-Carbalkoxy ist, umsetzt und gewünschtenfalls eine - 4 - erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz überführt.
Die Umsetzung eines Amins der Formel II mit einer Verbindung der Formel TCHO wird zweckmässig in einem 5 Lösungsmittel, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, und bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise durch azeotrope Destillation des Reaktionsgemisches durchgeführt.
10
Die Verbindungen der Formel II können dadurch erhalten werden, dass man a) ein Epoxyd der Formel IR 0 , /\ •4.
^ oder ein ß-Ketohalogenid der Formel 0 20 JJ . Hai III-2 mit einem Amin der Formel
IV
25 I
Y
; umsetzt, und eine in einer erhaltenen Verbindung vorhandene -C(0)-Gruppe zu einer -CHOH-Gruppe reduziert, oder 30 35 î ‘ - 5 - b) eine Verbindung einer der Formeln
OH
<Χη-ζ V
5 Y
* 0
11 N (CH.,)n-Z VI
NX
Y
0
io I
J. ^ (CH2}n"Z VI1
x T
Y
15 f H
(CH2)n-Z VIII
T T
o ‘ Y
20 0 ,/\A/ (CH2>n-z ix 25 reduziert, und c) gewünschtenfalls einen in einer Gruppe Z einer Verbindung der Formel II enthaltenen reaktionsfähigen Substituenten funktionell abwandelt.
30 τ Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III-l oder II1-2 mit einer Verbindung der Formel IV kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, zweckmässig einem protischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z.B. 35 Aethanol, vorgenommen werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, sie kann zwischen Raumtemperatur und der - - 6 - Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches liegen.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel V kann durch v katalytische Hydrierung, z.B. in Gegenwart von 5 Edelmetallkatalysatoren, wie Pd- oder Pt-Katalysatoren oder durch Behandlung mit einem komplexen Metallhydrid, wie NaBHg, vorgenommen werden. Hierbei können die für derartige Reduktionen üblichen Reaktionsbedingungen angewandt werden. Die katalytische Hydrierung wird •j'Q zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z.B. Aethanol, bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur, z.B. bei 20-80°C durchgeführt. Die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid . wird zweckmässig in einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, bei Temperaturen von 20-30°C durchgeführt.
* Die Verbindungen der Formeln VI bis IX können mit einem ί komplexen Metallhydrid in Analogie zu den Verbindungen der
Formel V reduziert werden. Ein geeignetes komplexes 20 Metallhydrid für die Reduktion der Verbindungen VI und VII ist NaBH4· Die Verbindungen VIII werden zweckmässig mit
LiAlH. reduziert.
4
Eine bei Umsetzung einer Verbindung II1-2 mit einer 25 Verbindung IV entstandene Ketogruppe X-C(O)- kann in an sich bekannter Weis.e zur sekundären Alkoholgruppe reduziert werden. Diese Reduktion kann unter den gleichen Bedingungen wie die weiter oben beschriebene Reduktion der Verbindungen V-IX durchgeführt werden, wobei die Reduktion mit einem 30 komplexen Metallhydrid, insbesondere NaBH4, auf Grund ihrer Selektivität bevorzugt ist.
„ In dem so erhaltenen Reaktionsprodukt der Formel II kann ein reaktionsfähiger Substituent, insbesondere eine Gruppe 35 -C(0)R2 oder -C(R3)=CH-(CH,) -C(0)R2, funktionell a m abgewandelt werden. Die Veresterung einer Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise. z.B. mittels ' - 7 -
Alkylhalogeniden, wie Methyljodid, und einer Base vorgenommen werden. Die Verseifung einer Estergruppe wird ç zweckmässig unter alkalischen Bedingungen, z.B. mittels wässrig-alkoholischem Alkalihydroxid. z.B.
5 wässrig-methanolischem Kaliumhydroxyd, vorgenommen. Eine in * . . 1 11 einer Seitenkette R oder R enthaltene Doppelbindung kann z.B. in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf
Kohle, in einem Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z.B. Aethanol, zur Einfachbindung hydriert werden. Ein 10 Hydroxyrest R11 kann in an sich bekannter Weise veräthert werden, z.B. durch Umsetzung mit einem dem Aetherrest entsprechenden Mesylat oder Halogenid und in Gegenwart einer
Base wie Kaliumhydroxyd in einem Lösungsmittel wie einem niederen Alkanol, z.B. n-Propanol, oder in Gegenwart von 15 Kalium-t-butylat in einem Lösungsmittel, wie DMSO.
7“ î Eine gegebenenfalls mono- oder di-niederalkylierte
Carbamoylgruppe R1 oder R11 kann durch Reduktion, z.B. mit komplexen Metallhydriden wie LiAlH^, zur 20 entsprechenden Aminomethylgruppe reduziert werden. In analoger Weise kann eine nieder-Alkoxycarbonylgruppe zur Hydroxymethylgruppe reduziert werden.
Die Verbindungen der Formeln V-IX können in an sich 25 bekannter Weise hergestellt werden, z.B. die Verbindungen der Formel VIII durch Umsetzung einer Säure der Formel X1-C(H,OH)-COOH mit einem Amin der Formel IV.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, 30 worin der in einer Phenylgruppe Z enthaltene Substituent R11 Hydroxy. nieder-Alkoxy. nieder-Alkanoyloxy, Sulfamoyl ? oder eine Gruppe R , -0-(CH2)^-0H, -0-(CH2)q-C00R4. -0-(CH2)q-0-(CH2)t-R5. und R5 Wasserstoff, nieder-Alkyl oder Phenyl sind.
35 * - 8 -
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind ferner diejenigen, worin T Carbomethoxy ist.
%
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind ferner * 5 diejenigen, worin X Phenoxymethyl oder in meta-Stellung chloriertes oder trifluormethyliertes Phenyl ist, insbesondere solche, worin das an einen Phenoxymethylrest X gebundene C-Atom die S-Konfiguration, bzw. das an einen Phenylrest X gebundene C-Atom die R-Konfiguration hat.
10
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind weiter diejenigen, worin Y Methyl ist, insbesondere solche, worin das an einen Methylrest Y gebundene C-Atom die R-Konfiguration hat.
15
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind weiter 5 diejenigen, worin Z durch Carbamoyl. Methoxycarbonyl oder * 2-(Aethoxy oder Methoxy)-carbonyl-l-methylvinyl substituiertes Phenyl oder Thienyl ist.
20
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind weiter diejenigen, worin Z p-Hydroxyphenyl oder durch 6-Hydroxy-hexoxy, 2-Aethoxyäthoxy, 2-Phenäthoxy-2-äthoxy oder (Aethoxy oder Methoxyj-carbonylmethoxy substituiertes Phenyl ist.
25
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin T Carbomethoxy. X Phenoxymethyl oder in meta-Stellung chloriertes oder trifluormethyliertes Phenyl, Y Methyl und Z p-Hydroxyphenyl oder durch Carbamoyl, 30 Methoxycarbonyl oder 2-(Aethoxy oder Methoxy)-carbonyl-l-me-thylvinyl substituiertes Phenyl oder Thienyl, oder durch ~ 6-Hydroxyhexyoxy. 2-Aethoxyäthoxy. 2-Phenäthoxy-2-äthoxy v oder (Aethoxy oder Methoxyj-carbonylmethoxy substituiertes
Phenyl ist.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind weiter solche, worin das an einen Methylrest Y gebundene 35 - 9 - C-Atom die R-Konfiguration, das an einen Phenoxymethylrest X gebundene C-Atom die S-Konfiguration und das an einen Phenylrest X gebundene C-Atom die R-Konfiguration haben.
5 Beispiele von bevorzugten Verbindungen der Formel I sind: der (2RS,5R)-3-[(RS)-4-(5-Carbamoyl-2-thienyl)-2-bu-tyl]-5-phenyl-2-oxazolidincarbonsäuremethylester, der (2RS,5R)-3-[(R)-3-(p-Carbamoylphenyl)-1-methylpro- * 10 pyl]-5-phenyl-2-oxazolidincarbonsäuremethylester und insbesondere der (E)-p-[(R)-2-[(2RS,5RS)-2-methoxycarbonyl)-5-(a.a.-α-trifluor-m-tolyl)-3-oxazolidinyl]propyl]-ß-methyl-zimt-säuremethylester und 15 der (2RS.5RS)-3-[(R)-3-(p-Carbamoylphenyl)-l-methylpro-pyl]-5-phenoxymethyl-2-oxazolidincarbonsäuremethylester.
^ Die Oxazolidine der Formel I. sowie die physiologisch verträglichen Salze davon können als Wirkstoffe in 20 pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung der Fettsucht und/oder des Diabetes mellitus, insbesondere des obesen Erwachsenendiabetikers verwendet werden. Im Tierexperiment wurde auf Verabreichung der obigen Verbindungen ein gesteigerter Katabolismus, vor allem der Fette, beobachtet.
25 weiterhin wurde beobachtet, dass die Verbindungen die Bildung von braunem Fettgewebe bei Ratten und obes-hyperglykämischen Mäusen stimulieren. Bekanntlich wird Defekten des braunen Fettgewebes eine wesentliche Rolle bei der Entstehung der Fettsucht zugeschrieben. An 30 obes-hyperglykämischen Mäusen haben die Verbindungen einen ausgeprägten antidiabetischen Effekt, indem sie - hypoglykämisch wirken und die Glykosurie vermindern. Diese
Verbindungen zeigen nur eine geringe Wirkung auf Herztätigkeit und Kreislauf. Die Dosierung kann in 35 Abhängigkeit von der Wirkungsstärke der einzelnen Verbindungen und den individuellen Bedürfnissen des Patienten 0,5-1000 mg, vorzugsweise 2-200 mg pro Tag für - 10 - einen Erwachsenen betragen, wobei die Dosis als Einzeldosis oder in mehreren Dosen über den Tag verteilt verabreicht r werden kann.
3 5 Ferner konnte mit den obigen Verbindungen im
Tierexperiment eine Erhöhung des Körper-Proteingehaltes und eine Erniedrigung des Fettgehalts nachgewiesen werden. Diese Verbindungen führen demnach zu einer Erhöhung der mageren Körpermasse auf Kosten von Fett. Daher können sie zunächst 10 in der Humanmedizin zur Behandlung von Zuständen, die mit erhöhtem Proteinabbau verbunden sind, z.B. bei Rekonvaleszenz nach Operation, verwendet werden. Dabei liegen die Verabreichungsdosen im gleichen Rahmen wie bei der Behandlung der Fettsucht und/oder des Diabetes mellitus. 15
Die obigen Verbindungen können auch in der Ernährung von s Masttieren, wie Rindern. Schweinen, Schafen und Geflügel,
Verwendung' finden. Dabei können die Verabreichungsdosen und Verabreichungsformen die gleichen sein wie für Vitamine.
20 Diese Verbindungen können auch als Futterzusatz in Dosen von 0.01-100 mg/kg je nach Substanz, Tierart und Alter eingesetzt werden.
Die pharmazeutischen Präparate enthalten den Wirkstoff 25 zusammen mit einem verträglichen pharmazeutischen, organischen oder anorganischen Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum. Lactose. Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Oele,
Polyalkylenglykole. Vaseline und dergleichen. Die 30 pharmazeutischen Präparate werden vorzugsweise oral, z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulaten, v Lösungen. Sirupen. Suspensionen oder Elixiren verabreicht.
- Die Verabreichung kann aber auch parenteral, z.B. in Form von sterilen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, 35 erfolgen. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Bestandteile enthalten, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel.
- 11 -
Emulgatoren, Sal2e, um den osmotischen Druck zu variieren, und Puffersubstanzen.
* Die Aktivität der obigen Verbindungen wird aus den - 5 nachstehenden Versuchsresultaten deutlich: 1) Wirkung auf den Sauerstoffverbrauch Männliche Albinoratten im Gewicht von 160-180 g wurden 10 nach 24 Stunden Fasten in Stoffwechselkäfige gesetzt. Die Käfige wurden mit konstant 6 Liter Raumluft/Minute. die bei einem Taupunkt von lleC äquilibriert wurde, belüftet. Von der Abluft wurden nach erneuter Aequilibrierung während Perioden von jeweils 14 Minuten Proben gesammelt und der 15 Sauerstoff- und C02-Gehalt wurde analysiert. Nach einer . Anpassungszeit von 4 Stunden erhielten die in Gruppen zu 6 t aufgeteilten Tiere entweder Placebo’(5% Gummi arabicum) oder die Testsubstanz (suspendiert in 5% Gummi arabicum) per os. Danach wurden 12 Stunden lang die Bestimmungen durchgeführt. 20 In Tabelle I ist der Prozentsatz des gemittelten
Sauerstoffverbrauchs nach Medikation während der ersten 3 Stunden und der gesamten Versuchsdauer (12 Stunden) vom Sauerstoffverbrauch der Anpassungsperiode angegeben, wobei entsprechende Korrekturen für Aenderungen in der ; 25 Placebo-Gruppe berücksichtigt wurden.
30 i · 35 i - 12 -
Tabelle I
l
Verbindung Dosis Ο,,-Verbrauch * 2 ~ hergestellt in μΜ/kg % vom Wert der Vorperiode * 5 Beispiel No. 1.-3.Stunde 1.-12. Stunde 1 1 135 110 2 30 148 113 3 30 143 113 Ί-0 4a) 3 133 111 4b) 10 161 121 4c) 3 147 133 4d) 1 131 113 4e) 10 147 123 15 4f ) 10 154 117 4g) 100 137 112 s 4b) 30 125- 111 " 4i) 30 153 121 20 2) Katabole Wirkung auf die Lipide
Gruppen von 4 männlichen Albinoratten im Gewicht von 320-360 g wurden ohne Zugang zu Futter in Stoffwechselkäfigen gehalten. Sauerstoffverbrauch und 25 co2-Produktion wurde während 12 Stunden gemessen. Nach 4 Stunden erhielten die Tiere Placebo (5% Gummmi arabicum) oder die Testsubstanz (suspendiert in Gummi arabicum) per os. In der Tabelle II ist die gemittelte Abnahme des respiratorischen Quotienten (C02/02) während 8 Stunden 30 nach Verabreichung der Testsubstanz im Vergleich zu den *· letzten 3 Stunden vor Verabreichung der Testsubstanz - angegeben. In den Placebo-Gruppen aufgetretene Aenderungen wurden bei der Berechnung berücksichtigt.
' 35 - 13 -
Tabelle II
i
J
Verbindung Dosis Aenderung des respirato- * hergestellt in uM/kg rischen Quotienten * 5 Beispiel No.
4c) 10 -0,035 3) Wirkung auf Harn- und Blutqlucose und die Bildung von 10 braunem Fettgewebe
Weibliche hyperglykämische Fettmäuse wurden an eine auf 3 g/Tag/Tier begrenzte Futtermenge angepasst. Die Testverbindungen (suspendiert in 5% Gummi arabicum) oder 15 piacebo (5% Gummi arabicum) wurden während 15 Tagen zweimal , täglich oral verabreicht. Harn wurde während 6 Tagen . wöchentlich gesammelt und Harnglucose bestimmt. Blutglucose und das Gewicht des interskapulären braunen Fettgewebes wurden am Versuchsende bestimmt.
20
Die Versuchsresultate sind in Tabelle III als Prozentsätze der Kontrollwerte angegeben.
Tabelle III 25
Verbindung Dosis Harnglucose Blut- braunes hergestellt uM/kg l.Woche/2.Woche glucose Fettgewebe in Beisp.No. pro Tag 30 4C) 60 11% 0% 24% 217% 5 Die in den folgenden Beispielen verwendeten r Ausgangsmaterialien, insbesondere die Amine der Formel II, worin X gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl 35 oder nieder-Alkoxy monosubstituiertes Phenyl ist, und die Amine der Formel IV, sind bekannt bzw. können in an sich bekannter Weise, z.B. wie in den europäischen -14-
Patentanmeldungen 6735, 21636 und 94595 beschrieben, hergestellt werden.
: Zur Herstellung des Ausgangsamins des Beispiels 4h) 5 wurde eine Mischung von 3.8 g S-l-Methyl-3-(4-aminocarbo-nylphenyl)propylamin und 3,60 g 2,3-Epoxypropylphenyläther in 30 ml Aethanol und 20 ml Acetonitril 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand auf 250 g Kieselgel chromatogra-10 phiert. Mit dem Gemisch Chloroform/n-Propanol/25% NH^ (1000:50:5) wurden zunächst 2,4 g amorphes P-t(S)-3-Bis-[(RS) 2-Hydroxyphenoxypropyl]amino]butyl]benz-amid eluiert. Mit dem Gemisch Chloroform/n-Propanol/25% NH3 (100:10:1) wurden anschliessend 3.5 g reines 15 p-[(S)-3-[[(RS)-2-Hydroxy -3-phenoxypropyl]amino]butyl]- î benzamid eluiert. Smp. 133-136° (aus Acetonitril), 20 t [a]* = -2° (c = 0,8 in Methanol), ε223 = 15510, ε236 = 13820· 20 Analog dazu wurden die Ausgangsamine der Beispiele 4e) und 4i) hergestellt: das p-C(R)-3-[[(RS)-2-Hydroxy -3-phenoxypropyl]amino]-butyl]benzamid. Smp. 132-136° (Acetonitril), 90 25 » +2° (c = 1,0 m Methanol), ε222 = 15250, ε236 = 13630; und das (RS)-p-[3-[(2-Hydroxy -3-phenoxypropyl)amino]propyl]-benzamid. Smp. 121-122° (Aceton). ε222 = 1517°» 30 ε235 = 13540.
a Beispiel 1 1,91 g 5-[(RS)-3-[[(R)-ß-Hydroxyphenäthyl]amino]butyl] 35 -2-thiophencarbonsäureamid und 0.8 g Glyoxylsäuremethyl-ester wurden in 60 ml Benzol 5 Stunden bei 25°C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit MeOH und Essigester verdünnt c - 15 - und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an L Kieselgel mit Methylenchlorid-Aether gab 1 g (2RS,5R)-3-[(RS)-4-(5-Carbamoyl-2-thienyl) -2-butyl]-5-phe-" 5 nyl-2-oxazolidincarbonsäuremethylester. [a]D = -41° (0,1% in Dioxan); = 10400· Z2SB = 8000·
Beispiel 2 10 1,91 g 5-[3-[[(R)-ß-Hydroxyphenäthyl]amino]propyl] -2-thiophencarbonsäuremethylester und 1,05 g Glyoxylsäure-methylester wurden in 20 ml Toluol 1 Stunde am Wasserabscheider zum Rückfluss erhitzt. Das-Reaktionsgemisch wurde mit Essigester verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die 15 Essigesterlösungen wurden getrocknet und im Vakuum einge-- dampft. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel gab . 1,5 g (2RS,5R)-3-[3-( 5-Car bomethoxy-2-t.hienyl)propyl] -5-phenyl-2-oxazolidincarbonsäuremethylester, [α]β = -12° (0,1% in Dioxan); c278 = 12300, ε255 = 9300.
20
Beispiel 3
In. Analogie zu Beispiel 1 wurde der (2RS,5R)-3-[2-(5-Carbamoyl-2-thienyl)äthy1] -5-phenyl 25 -2-oxazolidincarbonsäuremethylester hergestellt, [a]^ = -12° (c - 0,1% in Dioxan); ε258 = 8840, ε2?5 = 10660.
Beispiel 4 30
In zu Beispiel 2 analoger Weise wurden hergestellt; a) 3-[3-(p-Carbamoylphenyl)propyl]-5-phenyl -2-oxazolidin- carbonsäuremethylester, Smp. 142-144° (Aceton-Hexan), 35 [a]J° = +17° (c = 0.3 in Methanol). cnrte. = 14250; u Zoo : - 16 - b) (2RS.5R)-3-[(S)-3-(p-Carbamoylphenyl) -1-methylpro- pyl]-5-phenyl -2-oxazolidincarbonsäuremethylester, amorph. 20 [α]_ = +6° (c = 0.4 in Methanol). ε„_, = 14150;
* D 2 iD
5 c) (E)-p-[(R)-2-[(2RS,5RS)-2-Methoxycarbonyl) -5-(a,a.a.-trif luor-m-tolyl) -3-oxazolidinyl]pro- 20 pyl]-ß-methyl-zimtsäuremethylester, amorph, [α]β = -28° (c = 0,5 in Methanol). ®27i = 148001 10 d) (2RS,5R)-3-[(R)-3-(p-Carbamoylphenyl) -1-methylpro-pyl]-5-phenyl -2-oxazolidincarbonsäuremethylester, amorph, [a]£ = -67° (c = 1.0 in Methanol). ε236 = 13600; e) (2RS,5RS)-3-[(R)-3-(p-Carbamoylphenyl) -1-methylpro- 15 pyl]-5-phenoxymethyl -2-oxazolidincarbonsäuremethylester, 20 r_ amorph, [a]D - -13° (c = 0.6 in Methanol), ' ' *222 * 14730· ε237 * 13540: f) (2RS, 5R).-3-[ (S)-p-Carbamoyl-a-methylphenyläthyl 20 -5-phenyl-2-oxazolidincarbonsäuremethylester, amorph, [a]*° = +40° (c * 0,4 in Methanol). ε234 = 14000; g) (2RS,5R)-3-[(S)-3-(p-Hydroxyphenyl) -1-methylpro-pyl]-5-phenyl-2-oxazolidincarbonsäuremethylester, amorph.
, 25 [a]^° = +11° (c » 0,9 in Methanol). ε224 = 11000; h) (2RS,5RS)-3-[(S)-3-(p-Carbamoylphenyl) -1-methylpro- pyl]-5-(phenoxymethyl) -2-oxazolidincarbonsäuremethylester, 20 amorph, [a]* * +12° (c * 0.5 m Methanol).
30 e222 * 13640· €238 = 13000; * i) (2RS.5RS)-3-[3-(p-Carbamoylphenyl)-propyl] -5-(phenoxy- ; methyl)-2-oxazolidincarbonsäuremethylester, amorph, ε222 “ 14900' ε236 = 13580· 35 - 17 -
Beispiel 5
In Analogie zu Beispiel 1 wurde aus Glyoxylsäuremethyl-ester und (RS)-l-[[3-[5-[(Dibutylamino)methyl] -2-thienyl]-61 5 propyl]amino]-3-phenoxy-2-propanol der (2RS,5RS)-3-[3-[5-[(Dibutylamino)methyl] 2-thienyl]-propyl]-5-phenoxymethyl-2-oxazolidincarbonsäuremethylester hergestellt, ε220 = 12900, ε240 = 9520, ε270 = 1930, ε27? = 1500.
10
Das Ausgangspropanolamin kann wie folgt hergestellt werden: a) Das 2-(p-Toluolsulfonyloxy)-propylthiophen wurde mit 15 Acetylchlorid und Aluminiumchlorid in Methylenchlorid zum ? 5-Acetyl-2-(p-toluolsulfonyloxy)-propylthiophen umgesetzt.
Mit Natriumazid in DMSO wurde daraus das 5-(3-Azidopro-pyl)-2-thienylmethylketon erhalten. Oxidation mit Natrium-hypobromit gab die 5-(3-Azidopropyl)-2-thiophencarbonsäure, 20 smp. 71-72°. Umsetzen dieser Säure mit Thionylchlorid und anschliessende Behandlung mit konz. Ammoniak führte zum 5-(3-Azidopropyl)-2-thiophencarbonsäureamid, Smp. 85-87°. Daraus erhält man nach Behandlung mit Triphenylphosphin und Hydrolyse das 5-(3-Aminopropyl)-2-thiophencarbonsäureamid, 25 Smp. 143.5-144° (aus Wasser).
b) Das 5-(3-Aminopropyl)-2-thiophencarbonsäureamid wurde über das 5-[3-(2,5-Dimethylpyrrol-l-yl)propyl] -2-thiophen-carboxamid Smp. 144-146°C mit n-Butylbromid zum 5-(3-Amino- 30 propyl)-N,N-dibutyl-2-thiophencarbonsäureamid (ε245 = 8610, ε2?3 = 8310) butyliert.
-L
; c) Das Produkt von b) wurde durch Umsetzung mit 2,3-Epoxy- propylphenyläther in DMSO bei 90°C in das 5-[3-[[(RS) Λ 35 -2-Hydroxy-3-phenoxypropyl]amino]propyl] -N,N-dibu-tyl-2-thiophencarbonsäureamid übergeführt, ε219 = i - 18 - 13150, ε244 = 9260. c27Q = 10240. ε2?6 = 9960.
d) Das Produkt von c) wurde mit LiAlH4 bei Raumtemperatur in das (RS)-l-[[3-[5-[(Dibutylamino)methyl] 5 -2-thienyl]propyl]amino]-3-phenoxy-2-propanol übergeführt, C220 - 13050· c240 * 9350· '270 ' 1950· '277 * 156°- *
Beispiel 6 10 387 mg (RS)-l-[[(R)-3-[a-(Butylamino)-p-tolyl] -l-methylpropyl]amino]-3-phenoxy-2-propanol. 102 mg Glyoxylsäuremethylester un 195 mg p-Toluolsulfonsäuremono-hydrat wurden in 5 ml Benzol 6 Stunden bei 20-25°C gerührt. 15 Das Reaktionsgemisch wurde mit Aether und Natriumcarbonatlösung aufgearbeitet. Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit Aether-MeOH gab (2RS,5RS)-3-[(R) -3-[a-(Butylamino)-p-tolyl] -l-methylpropyl]-5-phenoxy-methyl-2-oxazolidincarbonsäuremethylester als Diastereome-20 rengemisch. [a]D = -9° (c = 0,1% in MeOH); ε219 = 18140. ε270 = 183°* ε277 = 1430·
Das Ausgangspropanolamin kann wie folgt hergestellt werden: 25 a) Das p-[(R)-3-Aminobutyl]benzamid wurde über das p-[(R)-3-(2.5-Dimethylpyrrol-l-yl)butyl]benzamid in das p-[(R)-3-Aminobutyl]-N-butylbenzamid, [α]β = +4° (0,1% in Methanol) butyliert.
30 i. b) Das Produkt von a) wurde mit 2,3-Epoxypropylphenyläther in DMSO bei 90°C in das p-[(R)-3-[[(RS)-2-Hydroxy-3-phe- i noxypropyl]amino]butyl] -N-butylbenzamid, [a]D = +5° (0,1% in Methanol übergeführt.
c) 2,1 g p-[[(R)-3-[(RS)-2-Hydroxy -3-phenoxypropyl]-amino]butyl]-N-butylbenzamid wurden in 92 ml THF Portionen- 35 - 19 - weise mit 920 mg LiAlH. versetzt und 4 Stunden am Rück-fluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde mit 25 ml 2N NaOH zersetzt. Mit Wasser verdünnt und 3x mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösungen wurden mit Wasser * 5 gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wurden 2,06 g (RS)-l-[[(R)-3-[a-(Butylamino)-p-tolyl] -1-methylpropyl]-amino]-3-phenoxy-2-propanol erhalten, [a]3g5 = +6° (0.1% in MeOH).
10 Beispiel 7
In zu den vorigen Beispielen analoger Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt: 15 der (R)-3-[(R)-p-(Methoxycarbonyl)-a-methylphenäthyl3 -5-phenyl-2-oxazolidincarbonsäuremethylester, amorph.
Λ 20° [α]* * -47° (c = 0,25 in MeOH) - der (S)—3 —[(R)-p-Hydroxy-a-methylphenäthyl] -5-(phenoxy- methyl)-2-oxazolidincarbonsäuremethylester, amorph, 20 Ca-]^0° = -23° (c = 0.2 in MeOH) der (R)-3-[3-(p-(Methoxycarbonyl)phenyl]propyl] -5-phenyl-2-oxazolidincarbonsäuremethylester, amorph, [a]2°° s -21° (c = 0.3 in MeOH) der (RS)-3-[3-(p-(Methoxycarbonyl)phenyl]propyl] 25 -5-(a,a.a-trifluor-m-tolyl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester, amorph, der (R)-3-C(R)-p-Acetyl-a-methylphenäthyl] -5-phenyl-2-oxazolidincarbonsäuremethylester, amorph, [a]£°° = -79° (c = 0,5 in MeOH) 30 der (R)—3—[(S)-3-[p-(Dimethylcarbamoyl)phenyl] -1-methyl-propyl]-5-phenyl-2-oxazolidincarbonsäuremethylester,amorph, : [a]^°° = -42° (c = 0.3 in MeOH).
Beispiel 8 35
Es werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt: - 20 -
Wirkstoff, z.B. (E)-p-[(R)-2-[(2RS,5RS)- 2-Methoxycarbonyl-5-(trifluor-m-tolyl)-3-j oxazolidinyl]propyl]-J3-methyl-zimtsâure- methylester 250 mg - 5 Lactose 200 mg
Maisstärke 300 mg
Maisstärkepaste 50 mg
Calciumstearat 5 mg
Dicalciumphosphat 45 mg 10 15 —>5 20 25 * 30 i 35
Claims (25)
- 21 DS 4039/44 Patentansprüche
- 1. Oxazolidine der Formel *1* > 5 ' . T X-\^/N\^(CH2)n“Z 1 * Y 10 worin n die Zahl 1 oder 2, T nieder-Carbalkoxy. 15. gegebenenfalls in ortho-Stellung mono-fluoriertes r, oder -chloriertes Phenoxymethyl oder gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl L oder nieder-Alkoxy monosubstituiertes Phenyl, Y Wasserstoff oder Methyl, 20. eine Gruppe der Formel oder 25 R1 nieder-Alkyl, gegebenenfalls N-mono- oder N-di-nieder-alkyliertes Aminomethyl oder ein Rest -C(O)R2. -C(R3)=CH-(CH2)m-C(O)R2. -C(H,R3)-(CH2)m+1-C(0)R2.
- 30 -C(H,R3)-(CH2)p-OH oder -C(R3)=CH-C(CH.)=CH-COOCH ,
- 11. J / R Hydroxy. nieder-Alkoxy. nieder-Alkanoyloxy, ^ Sulfamoyl. gegebenenfalls durch Fluor, Chlor. Trifluormethyl, nieder-Alkyl oder nieder-Alkoxy 35 ringsubstituiertes Benzyloxy oder Phenoxy oder eine Gruppe R1, -0-(CH2)^-0H. -O-(CH-) -COOR4. - 22 - - Ds 4039/44 -Ο-(CH_) -Ο-(CH_). -R^ oder -o-(ch2)v-n<3n-r6. Hydroxy. nieder-Alkyl. nieder-Alkoxy, Dimethylaminoäthoxy, nieder-Alkoxycarbonyläthyl B oder gegebenenfalls mono- oder di-niederalkyliertes Amino. 3 R Wasserstoff oder Methyl, * 4 R nieder-Alkyl, 5 R Wasserstoff, nieder-Alkyl oder gegebenenfalls 10 durch Chlor, Fluor, Trifluormethyl, nieder-Alkyl oder nieder-Alkoxy para-substituiertes Phenyl. 6 R nieder-Alkyl oder gegebenenfalls durch Fluor, Chlor. nieder-Alkyl oder nieder-Alkoxy para-substituiertes Phenyl. 15. und p ganze Zahlen von 0 bis 6. L. v eine ganze Zahl von 2 bis 4. q und t ganze Zahlen von 1 bis 6 sind, und physiologisch verträgliche Salze davon.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin der in einer Phenylgruppe Z enthaltene Substituent R11 Hydroxy. nieder-Alkoxy, nieder-Alkanoyloxy, Sulfamoyl oder eine Gruppe R1, -0-(CH2>q-0H oder -0-(CH2)q-0-(CH2)t-R5, und R5 Wasserstoff. ** 25 nieder-Alkyl oder Phenyl sind, und die restlichen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben. «J
- 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin T Carbomethoxy ist. 30
- 4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-3, worin X / Phenoxymethyl oder in meta-Stellung chloriertes oder C trifluormethyliertes Phenyl ist, insbesondere solche, worin das an einen Phenoxymethylrest X gebundene C-Atom die 35 S-Konfiguration, bzw. das an einen Phenylrest X gebundene C-Atom die R-Konfiguration hat.
- 23. DS 4039/44
- 5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-4, worin Y Methyl ist, insbesondere solche, worin das an einen Methylrest Y gebundene C-Atom die R-Konfiguration hat.
- 6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-5. worin Z durch Carbamoyl, Methoxycarbonyl oder 2-(Aethoxy oder Methoxy)-carbonyl-l-methylvinyl substituiertes Phenyl oder Thienyl ist. «
- 7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-5, worin Z durch Hydroxy, 6-Hydroxyhexoxy. 2-Aethoxyäthoxy,
- 2-Phenäthoxy-2-äthoxy oder (Aethoxy oder Methoxy)-carbonylmethoxy substituiertes Phenyl ist.
- 8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-7, worin T c Carbomethoxy, X Phenoxymethyl oder in meta-Stellung - chloriertes oder trifluormethyliertes Phenyl. Y Methyl und Z r durch Carbamoyl, Methoxycarbonyl oder 2-(Aethoxy oder Methoxy)-carbonyl-l-methylvinyl substituiertes Phenyl oder
- 20 Thienyl. oder durch Hydroxy, 6-Hydroxyhexoxy,
- 2-Aethoxyäthoxy, 2-Phenäthoxy-2-äthoxy oder (Aethoxy oder Methoxy)-carbonylmethoxy substituiertes Phenyl ist.
- 9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-8, worin das - 25 an einen Methylrest Y gebundene C-Atom die R-Konfiguration, das an einen Phenoxymethylrest X gebundene C-Atom die S-Ko'nfiguration und das an einen Phenylrest X gebundene C-Atom die R-Konfiguration haben. 30 io. Der (E)-p-[(R)-2-[(2RS.5RS)-2-Methoxycarbonyl) -5-(a,a,a-trifluor-m-tolyl) -3-oxazolidinyl]pro-pyl]-ß-methyl-zimtsäuremethylester und der (2RS,5RS)-3-[(R)-3-(p-Carbamoylphenyl) -1-methylpro- pyl]-5-phenoxymethyl -2-oxazolidincarbonsäuremethylester.
- 11. Der (2RS,5R)-3-[(RS)-4-(5-Carbamoyl-2-thienyl) -2-butyl]-5-phenyl-2-oxazolidincarbonsäuremethylester und 35 «r
- 24. Ds 4039/44 der (2RS,5R)-3-[(R)-3-(p-Carbamoylphenyl) -1-methylpro-pyl]-5-phenyl -2-oxazolidincarbonsâuremethylester.
- 12. Verbindungen nach den Ansprüchen 1-11 zur Verwendung 5 als therapeutisch wirksame Mittel.
- 13. Verbindungen nach den Ansprüchen 1-11 zur Verwendung * als Mittel zur Behandlung der Fettsucht und des Diabetes mellitus bzw. von Zuständen, die mit erhöhtem Proteinabbau T 10 verbunden sind.
- 14. Verbindungen nach den Ansprüchen 1-11 zur Verwendung als Futterzusatz.
- 15. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach den Ansprüchen 1-11.
- 16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach . Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der
- 20 Formel 0H H y -, 25 worin η, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel TCHO. worin T nieder-Carbalkoxy ist, umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz überführt. 30
- 17. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1-11 zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung der Fettsucht und des Diabetes mellitus bzw. von Zuständen, die mit erhöhtem Proteinabbau verbunden sind. 35 ***
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