DE2411640A1 - Verfahren zur herstellung von neuen polycyclischen aminen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen polycyclischen aminen

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DE2411640A1
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Alex Dr Meisels
Karl Dr Schaffner
Angelo Dr Storni
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von neuen polycyclischen Aminen Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen polycyclischen Aminen und deren Säureadditionssalzen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, diese neuen Stoffe selbst sowie solche als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel.
  • Die neuen polycyclischen Amine entsprechen der allgemeinen Formel I, (Anordnung des Ringsystems nach Chemical Abstracts) in welcher R1 Wasserstoff oder die Methylgruppe, R2 und R3 Wasserstoff, Alkylgruppen mit höchstens je 3 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppen mit je 3-6 Kohlenstoffatomen, 2-Propinylgruppen oder Phenylalkylgruppen mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls höchstens 2 Halogenatomen als Ringsubstituenten, alk einen zweiwertigen, gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen -und m Null oder 1 bedeutet.
  • Ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind die Additionssalze der polycyclischen Amine der allgemeinen Formel I, welche generell als gegebenenfalls substituierte Tricyclo4.4.0.03'81decan-4-amine und -4-alkylamine bezeichnet werden können, mit anorganischen und organischen Säuren bzw. die Herstellung dieser Salze.
  • In den neuen Aminen der allgemeinen Formel I sind R2 und R3 als Alkylgruppen Propyl- oder Isopropyl- und insbesondere Methyl- oder Aethylgruppen, als Alkenylgruppen beispielsweise 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 2-Pentenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 1-Aethylallyl-, 1,2-Dimethylallyl-, l-Hexenyl-, l-Propylallyl-, 1,2-Dimethyl-2-butenyl-, 2,3-Dimethyl-2-butenyl- und insbesondere Allyl-, l-Methylallyl- oder 2-Methylallylgruppen, als Phenylalkylgruppen Benzyl-, Phenäthyl- oder a-Methylbenzylgruppen, und als halogensubstituierte Phenylalkylgruppen z.B.
  • 0-, m- oder p-Chlorbenzyl-, p-Fluorbenzyl-, p-Brombenzyl-, 2,4-Dichlor-, 3,4-Dichlor- oder 2,5-Dichlorbenzylgruppen, p-Fluor-, p-Chlor-, p-Brom- oder 3,4-Dichlorphenthylgruppen, p-Fluor-, p-Chlor-, p-Brom- oder 3,4-Dichlor-a-methylbenzylgruppen.
  • Der zweiwertige, gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffrest alk kann geradkettig oder verzweigt sein.
  • Beispielsweise ist alk der Methylenrest oder ein Alkylidenrest wie der Aethyliden-, Propyliden-, Butyliden-, l-Methyläthyliden -, l-Methylpropyliden-, l-Aethylpropyliden- oder 1-Methylbutylidenrest, ein vicinal zweiwertiger Rest wie der Aethylen-, Propylen-, Aethylathylen-, 1,1- bzw. 2,2-Dimethyläthylen-, 1,2-Dimethyläthylen-, Propyläthylen- oder Butyläthylenrest oder ein gegebenenfalls alkylsubstituierter Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylenrest, wobei als Beispiele solcher alkylsubstituierter Rest der 1- bzw.
  • 3-Methyltrimethylen-, 2-Methyltrimethylen-, 1,1- bzw. 3,3-Dimethyltrimethylen-, 2, 2-Dimethyltrimethylen-, 1, 3-Dimethyltrimethylen-, 1- bzw. 3-Aethyltrimethylen-, 1- bzw. 4-Methyltetramethylen-, 1,2- bzw. 3,4-Dimethyl-tetramethylen-, 1,1- bzw.
  • 4,4-Dimethyl-tetramethylen-, 1- bzw. 4-Aethyltetramethylen-, X,1- bzw. 5,5-Dimethylpentamethylen-, 3- bzw. 4-Methylhexamethylen- und 1,1- bzw. 6,6-Dimethyl-hexamethylenrest genannt seien.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen antivirale Wirksamkeit. Diese lässt sich z.B. bei Verabreichung von wasserlöslichen, pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben im Trinkwasser an mit Influenza-Viren des Stammes A 2/Bethesda/10/63 infizierten Mäusen nachweisen.
  • Ebenfalls festgestellt wird die antivirale Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I an in Zellkulturen gezUchteten Rhinoviren der Stämme Typ 2 (HGP) und Typ 14 (1059) und weiteren sowie an Coronaviren. Als besonders wirksam seien das (1RS,3RS,4SR,GSR,8S)-Tricyclo[4.4.0.O3,8, decan-4-aminmaleat-(l:l), (lRS,3RS,4SR,6SR,8RS)-Tricyclo[4.4.0.03'8]decan-4-methylaminhydrochlorid, N-Aethyl-4-methyl-tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4#-amin-hydrochlorid, (lRS,3RS,4SP\,6SR,8RS)-a-Methyl-N-(a-methylbenzyl)-tricyclo [4.4.0.03,8]decan-4-methylamin-hydrochlorid, (1RS,3RS,5SR,6SR,8RS)-α-Methyl-N-phenäthyl-tricyclo[4.4.0.03,8] decan-4-methylamin-hydrochlorid, (lRS,3RS,4RS,6SR,8RS)-N-Allyl-N-phenäthyl-tricyclo[4.4.0.03'8] decan-4-amin-hydrochlorid und das (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-N-Aethyl-tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-methylamin-hydrochlorid genannt.
  • Die antivirale Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säure additionssalze sowie der günstige therapeutische Index charakterisieren diese neuen Stoffe als Wirkstoffe zur Verhäutung und Behandlung von Virusinfektionen der Säugetiere, insbesondere von Krankheiten des Respirationstraktes, wie z.B.
  • Nasenkatarrh, Grippe und akute Bronchitis.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und ihre Säureadditionssalze besitzen auch zentralstimulierende Eigenschaften. Sie antagonisieren die im Tierexperiment chemisch - z.B. durch Perphenazin, Tetrabenazin - oder durch Gehirnläsionen ausgelöste Katalepsie, potenzieren die Wirkung von Katecholaminen und Amphetamin, hemmen den "uptake" und fördern die Freisetzung von Katecholaminen. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl.
  • z.B. W. Theobald et al., Arch.int.Pharmacodyn. 148, 560-596 (1964) und A. Delini-Stula et al., Int.J.Neuropharmacol. 7, 391-394 (1968)] erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren als oral oder parenteral verabreichbare Wirkstoffe zur Behandlung der Parkinson'schen Krankheit und von Parkinsonismus verschiedener Genese, z.B. von hirnarteriosklerotischen oder durch die Therapie mit Neuroleptica bedingten Bewegungsstörungen.
  • Von besonderer Bedeutung hinsichtlich der Ånti-Parkinson-Wirksamkeit sind die unsubstituierten Tricyclof4.4.O.03'8ldecan-4-amine und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze>vor allem das (lRS,3RS,4RS, 6SR,8RS)-Tricyclo[4.4.0.03>8]decan-4-amin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, wie z.B. das Hydrochlorid.
  • Die neuen Amine der oben definierten allgemeinen Formel I lassen sich nach verschiedenen Verfahren herstellen.
  • Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R2 und R3 Wasserstoff bedeuten und alk und m die unter der Formel I definierte Bedeutung haben, jedoch m 1 ist, wenn R1 eine Methylgruppe darstellt, und von Säureadditionssalzen der vorgenannten Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Oxoverbindung der allgemeinen Formel IT, in welcher A1 für die Carbonylgruppe -CO- oder einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel IIa~-s steht, in welcher alk' = 0 eine Oxoalkylgruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und R1 die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von überschüssigem Ammoniak hydriert und gewünschtenfalls das erhaltene Amin in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. Die Hydrierung wird vorzugsweise bei erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur, beispielsweise in reinem 96%-igem oder abs.
  • Aethanol in Gegenwart von Raney-Nickel bei 60-150 bar Druck und 70 bis 120°C, insbesondere bei ca. 100 bar und ca. 800C vollzogen. Die Herstellung der mit Ausnahme des Ringketons, Tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-on, -das auch abgekürzt als Twistan-4-on bezeichnet werden kann - ihrerseits neuen Ausgangsstoffe wird weiter unten erläutert.
  • Ein zweites Verfahren, gemäss welchem man die gleichen unter die allgemeine Formel 1 fallenden Verbindungen wie nach dem ersten Verfahren, sowie die Säureadditionssalze der vorgenannten Verbindungen erhält, ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxim der allgemeinen Formel III, in welcher 2 für die Hydroxyimidocarbonylgruppe -C(=N-OH)- oder einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel IIIa steht, in welcher alk'=N-OH eine (Hydroximino)-alkylgruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und R1 die unter der Formel I definierte Bedeutung hat, reduziert und gewünschtenfalls das erhaltene Amin in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. Die Reduktion erfolgt beispielsweise mittels Natrium in grösserem Ueberschuss in siedendem Aethanol oder Butanol, oder mittels eines komplexen IIydrids oder Aluminiumhydrid Als komplexes Hydrid verwendet man z.B. Lithiumaluminiumhydrid in einem ätherartigen, wasserfreien Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diätllyläther, Dibutyläther oder Diboran, bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur desselben, ferner Natrium-dihydro-bis - (2-methoxyäthoxy) -aluminat in Benzol oder einem andern aromatischen Kohlenwasserstoff. Die Reduktion mit Aluminiumhydrid wird z B. in Tetrahydrofuran oder einem andern der vorgenannten ätherartigen Lösungsmittel vollzogen, in welchem das benötigte Aluminiumhydrid z.B. unmittelbar vor der Reduktion aus Lithiumaluminiumhydrid und einem Aequivalent Mineralsäure, z.B. der halbmolaren Menge Schwefelsäure, hergestellt wird. Als weitere Verfahrensvarianten kommen beispielsweise auch die Reduktion mit Natriumamalgam in Essigsäure und/oder Aethanol, die Reduktion mit Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel, z.B. in Aethanol, sowie die katalytische Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel in Methanol bei Temperaturen von ca. 20-1000C und Drücken von ca. 1-150 bar sowie gewünschtenfalls in Gegenwart von Natriummethanolat in Betracht.
  • Die als Ausgangsstoffe benötigten Oxime der allgemeinen Formel III werden aus den entsprechenden Oxoverbindunge-n der allgemeinen Formel II, deren Herstellung weiter unten erläutert ist, in üblicher Weise durch Umsetzung mit Hydroxylamin, bzw mit HaTdroxylamîn-ELrdrochlorid und einer Base, wie z.B. Natriumbicarbonat oder Pyridin, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Aetllanol, in der Wärme, beispielsweise bei Temperaturen von 70-120°C bzw. Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, hergestellt.
  • Ein drittes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R2 die dort definierte Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat und anderseits R3 stets Wasserstoff bedeutet, während R1, alk und m alle unter der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, und von Säureadditionssalzen der vorgenannten Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, in welcher A3 für eine Gruppe der Formeln steht, worin R2 einen einwertigen Rest entsprechend der unter der Formel I gegebenen Definition von R2 mit Ausnahme von Wasserstoff bzw.
  • -alkt=N-R21 ' eine am Stickstoffatom durch den vorstehend definierten Rest R2' substituierte Iminoalkylgruppe mit, ohne R2' gerechnet, höchstens 8 Kohlenstoffatomen bzw.
  • R2'l den einem einwertigen Rest R2t entsprechenden, geminal zweiwertigen Rest bedeutet und R1, alk und m die unter der Formel I definierte Bedeutung haben, reduziert und gewünschtenfalls ein erhaltenes Amin in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
  • Die Reduktion der Imine der allgemeinen Formel IV kann beispielsweise mittels Natriumborhydrid in Methanol oder abs. Aethanol bei Temperaturen zwischen ca. O0C und 250C mit Reaktionszeiten von ca. 1-15 Stunden durchgeführt werden. Weiter kann die Reduktion der Imine der allgemeinen Formel IV auch mittels katalytisch aktiviertem Wasserstoff erfolgen, sofern die gewünschten Endstoffe der allgemeinen Formel I keine-Propinylgruppe oder leicht hydrierbare Alkenylgruppe als R2 enthalten sollen. Beispielsweise lässt man Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel bei Temperaturen zwischen 400C und 120°C und Drücken von 20-150 Atm., oder in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, z.B. eines Palladium-Kxohle-Ilatalysators oder von Platinoxid, bei Normaldruck und Raumtemperatur bis mässig erhöhten Drücken und Temperaturen in inerten organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Methanol oder reinem 96-proz. oder abs. Aethanol, auf Imine der allgemeinen Formel IV einwirken Die Imine der allgemeinen Formel IV, in welchen A3 eine Gruppe der Formel IVa oder IVb bedeutet, werden durch Kondensation von Oxoverbindungen der allgemeinen Formel II mit primären Aminen, welche die Gruppe R2' enthalten, in einem organischen Lösungsmittel mit Hilfe eines wasserabspaltenden Stoffes, z.B. mittels wasserfreiem Kaliumcarbonat in Pentan bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur oder mittels Zinkchlorid in Benzol oder Toluol bei Siedetemperatur und vorzugsweise unter azeotroper Destillation des freigesetzten Wassers, hergestellt. In analoger Weise erhält man Imine der allgemeinen Formel IV mit der Gruppe IVc als A3 durch Kondensation von unter die allgemeine Formel I fallenden primären Aminen mit Oxoverbindungen, die sich zur Einführung des Restes R2"eignen, wie z.B. Benzaldehyd und halogensubstituierte Benzaldehyde.
  • Bei der Anwendung der katalytischen Hydrierung zur Reduktion der Imine der allgemeinen Formel IV ist es nicht unbedingt nötig, diese Imine vorher herzustellen und zu isolieren, sondern sie können auch in situ gebildet werden, indem man entsprechend bzw. analog zu einer reduktiven Alkylierung das Gemisch der dem Imin zugrundeliegenden Vorprodukte, d.h.
  • Aldehyd bzw. Keton und entsprechendes Amin, der Hydrierung unterwirft. Beispielsweise hydriert man ein Gemisch eines Amins der allgemeinen Formel I, in welchem R2 und R3 Wasserstoff bedeuten, und einer Qxoverbindung, wie Aceton, Butyraldehyd, Benzaldehyd oder Acetophenon, oder umgekehrt ein Gemisch einer Oxoverbindung der allgemeinen Formel II mit einem die Gruppe R21 enthaltenden primären Amin unter den weiter oben angegebenen Bedingungen. Dabei kann bei der ersten Verfahrensvariante die Oxoverbindung in einem kleineren oder grösseren Ueberschuss eingesetzt werden, wenn sie leicht zugänglich ist und die Disubstitution zu tertiären Aminen leicht zu vermeiden ist, oder anderseits bei der zweiten Verfahrensvariante auch ein Ueberschuss an einem leicht zugänglichen primären Amin verwendet werden. Die Herstellung der Imine der allgemeinen Formel IV wird weiter unten erläutert.
  • Ein viertes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R3 Wasserstoff bedeutet, während R1, R2, alk und m die unter der Formel I definierte Bedeutung haben, und von Säureadditionssalzen der vorgenannten Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine N-Acylverbindung der allgemeinen Formel V, in welcher Ac eine Acylgruppe bedeutet, und R1, R2, alk und m die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, hydrolysiert und gewünschtenfalls das erhaltene Amin in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
  • In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel V ist die Acylgruppe Ac insbesondere eine niedere Alkanoylgruppe wie die Acetyl- oder Formylgruppe, eine Arencarbonylgruppe wie die Benzoylgruppe, der Acylrest eines monofunktionellen Derivates der Kohlensäure wie die Chlorcarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Aethoxycarbonyl-, Tert . butoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Methoxythiocarbonyl-, Aethoxythiocarbonyl- oder Methylthiothiocarbonylgruppe, oder die Gyanogruppc. Die Herstellung der entsprechenden Acylverbindungen der allgemeinen Formel V wird weiter unten erläutert.
  • Die verfahrensgemässe Hydrolyse erfolgt beispielsweise durch ein- bis mehrstündiges Erhitzen der Acylverbindungen der allgemeinen Formel V mit einem Alkalihydroxida insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem organischen oder organisch-wässrigen Reaktionsmedium auf Temperaturen zwischen ca. 70 0C und 250°C, vorzugsweise 150-250°C. Als Reaktionsmedium dient entweder eine aliphatiscile Hydroxyverbindung mit den Hydrolysebedingungen entsprechendem Siedepunkt, wie z.B. Diäthylenglykol und Aethylenglykol sowie deren niedere Monoalkyläther, oder ein niederes Alkanol, wie Methanol oder Aethanol, in einem Druckgefäss. Bei Verwendung von höhersiedenden Hydroxyverbindungen, wie Diäthylenglykol, kann das freigesetzte Amin gegebenenfalls durch azeotrope Destillation mit Wasserdampf aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden.
  • Ferner lassen sich insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel V, in welchen Ac eine Cyanogruppe ist, auch durch Erhitzen mit einer Mineralsäure in organisch-wässrigem oder wässrigem Medium, z.B. durch mehrstündiges Kochen in einem Gemisch von 85-proz. Phosphorsäure und Ameisensäure, oder durch mehrstündiges Erwärmen in 48-proz. Bromwasserstoffsäure auf ca. 70-1200C hydrolysieren.
  • Ein fünftes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in welchen R R2> R3, alk und m die dort definierte Bedeutung haben, jedoch R2 und R3 nicht beide Wasserstoff sein können, wenn m Null bedeutet, und von Säureadditionssalzen der vorgenannten Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amid der allgemeinen Formel VI, in welcher n n und n! je Q oder 1 bedeuten, wobei jedoch stets n + n' 1 sein muss, alk" einen zweiwertigen Rest entsprechend der unter der Formel I gegebenen Definition von alk, jedoch mit höchstens 8-n Kohlenstoffatomen, und R2"' einen Rest entsprechend der unter der Formel I gegebenen Definition für R2, jedoch mit einer um n' verminderten Höchszahl von Kohlenstoffatomen, bedeutet oder, falls n' 1 ist, auch eine niedere Alkoxygruppe sein kann, während R1 die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, mittels eines komplexen Hydrids reduziert und gewunschtenfalls das erhaltene Amin in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Die Reduktion der Amide der allgemeinen Formel VI erfolgt beispielsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Diäthyläther Tetrahydrofuran, Dibutyläther oder Diäthylenglykoldiäthyläther oder deren Gemischen bei Temperaturen zwischen ca.
  • 200 und 100°C bzw. Siedetemperatur des verwendeten Reaktionsmediums. Das Diboran kann entweder separat hergestellt und eingeleitet oder in situ aus Natriumborhydrid und Bortrifluorid-ätherat gebildet werden. Die Herstellung der Azide der allgemeinen Formel VI, von welchen ein Teil mit N-Acylverbindungen der allgemeinen Formel V identisch ist, wird weiter unten erläutert.
  • Ein sechstes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R1, R2, R3, alk und m die dort definierte Bedeutung haben, und deren Säureadditionssalzenist dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel VII, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII umsetzt, wobei R1, R2, R3, alk und m die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, und gewünschtenfalls das erhaltene Amin in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
  • Als reaktionsfähige Ester von Alkoholen der allgemeinen Formel VII eignen sich beispielsweise Sulfonsure ester, wie die p-Toluolsulfonsäureester und die Methansulfonsäureester, sowie Halogenwasserstoffsäureester, wie z.B. Bromide und Chloride. Als Reaktionsmedium und zugleich als säure bindendes Mittel kann ein Ueberschuss an der umzusetzenden basischen Verbindung der allgemeinen Formel VIII dienen.
  • Sofern den umzusetzenden reaktionsfähigen Estern primäre Alkohole zugrundeliegen, kann die Umsetzung meist bereits bei Temperaturen zwischen 50 bis 12000 vollzogen werden. Je nach Siedetemperatur der Verbindung der allgemeinen Formel VIII erfolgt sie ndtigenfalls im geschlossenen Gefäss. Die Umsetzung kann auch in einem Lösungsmittel, wie Aethanol, Butanon, Dioxan oder Dimethylformamid durchgeführt werden, wobei anstelle von überschüssiger Verbindung der allgemeinen Formel VIII auch tertiäre organische Basen, wie z.B. Aethyldiisopropylamin, oder anorganische basische Stoffe, wie z.B.
  • Kaliumcarbonat, zur Bindung der freigesetzten Säure verwendet werden können. Bei Umsetzungen von reaktionsfähigen Estern nichtprimärer Alkohole der allgemeinen Formel VII mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII sind meist höhere Temperaturen zwischen ca. 1000 bis 180°C und bei Einsatz von Ammoniak oder niedrigsiedenden Aminen und/oder Verwendung von niedrigsiedenden Lösungsr!litteln geschlossene Gefässe notwendig.
  • Die lierstellung der Alkohole der allgemeinen Formel VII und ihrer reaktionsfähigert Ester wird weiter unten erläutert.
  • Die Amine der allgemeinen Formel VIII sind grbsstenteils bekannt und die restlichen nach an sich bekannten Methoden herstellbar.
  • Ein siebtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R2 und R3 Wasserstoff bedeuten und R1, alk und m die unter der Formel 1 definierte Bedeutung haben, und von Säureadditionssalzen der vorgenannten Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Azid der allgemeinen Formel IX, in welcher R1, alk und m die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, reduziert und gewunschtenfalls daserhaltene Amin in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
  • Die Redulition der Azide der allgemeinen Formel LX kann sowohl nach chemischen Methoden, z.B. durch Kochen mit Zinn (II)-chlorid in alkoholisch-wässriger Natronlauge, als auch durch katalytische Hydrierung, z.B. in Gegenwart von Palladium-Kohle-Katalysatoren, Platinoxid oder Raney-Nickel in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Aethanol Methanol oder Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt werden. Die Herstellung der Azide der allgemeinen Formel IX wird weiter unten erläutert.
  • Ein achtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgem.einen Formel I, in welchen R2 und R3 Wasserstoff bedeuten und m 1 ist, während R1 und alk die unter der Formel I definierte Bedeutung haben, und von Säureadditionssalzen der vorgenannten Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitril der allgemeinen Formel X, in welcher alk"' einen Rest entsprechend der unter der Formel I gegebenen Definition von alk, jedoch mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, und Null oder 1 bedeutet und R1 die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, reduziert und gewünschtenfalls das erhaltene Amin in ein Additionssalz ri einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
  • Die Nitrile der allgemeinen Formel X lassen sich nach chemischen Methoden, insbesondere mittels komplexen Hydriden, wie Lithiumalui:niniumhydrid oder Diboran, in ätherartigen Lösung mitteln, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, bei Temperaturen zwischen ca. 20° und 100°C bzw. Siedetemperatur des erhaltenen Reaktionsmediums reduzieren. Ebenfalls geeignet ist die katalytische Hydrierung, die z.B. in Gegenwart von Raney-Nickel in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Aethanol, bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck, z.B. bei 500 bis 100 0C und ca. 100-200 bar, und vorzugsweise in Gegenwart von Ammoniak durchgeführt wird. Die Herstellung der Nitrile der allgemeinen Formel X wird weiter unten erläutert.
  • Ein neuntes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R2 und R3 die unter der Formel I angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Alkenylgruppen und der Propinylgruppe haben und m stets 1 ist, während R1 die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, ist dadurch gelennzeichnet, dass man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel XI, worin R21'1 und R3' Reste entsprechend der unter der Formel I gegebene Definition für R2 bzw, R3 mit Ausnahme von Allcenyl gruppen und Propinylgruppen bedeuten, alk"' einen dreiwertigen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, bzw.
  • alkV einen zweiwertigen, ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und R1 die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, katalytisch aktivierten Wasserstoff bis zur Sättigung aller Mehrfachbindungen einwirken lässt und gewünschtenfalls das erhaltene Amin in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
  • Die Hydrierung erfolgt beispielsweise in Gegenwart von Legierungsskelettkatalysatoren, wie Raney-Nickel, oder von Edelmetallkatalysatoren, z.B. von Palladium auf Kohle oder auf Erdmetallcarbonaten oder -sulfaten oder von Platinoxid, in einem gc2eigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Aethanol, Dioxan, Dimethylformamid oder Essigsäure, bei normalem oder schwach erhöhtem Druck und Raumtemperatur oder mässig erhöhten Temperaturen bis ca. 60°G. Insbesondere be Verwendung von Edelmetallkatalysatoren können die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel XI und XII auch in Form ihrer Säureadditionssalze eingesetzt werden. Im allgemeinen kann unter diesen Bedingungen bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert werden, bei Vorliegen von Benzylgruppen oder von irgendwelchen halogensubstituierten Phenylalkylgruppen als R2 iitr und/oder R3' ist die Hydrierung gegebenenfalls nach Aufnahme der zur Sättigung der Mehrfachbindungen nötigen Wasserstoffmenge abzubrechen. Die verfahrensgemässe Hydrierung kann gegebenenfalls auch zusammen mit einer hydrogenolytischen Abspaltung einer an das Stickstoffatom gebundenen ArylmethyL- oder Diarylmethylgruppe gemäss dem nachstehenden zehnten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I durchgeführt werden.
  • Auch die gemeinsame Hydrierung von einer oder mehrerer C-C-Mehrfachbindungen und einer Hydroximinogruppe, einer RL-substituierten Iminogruppe oder einer Azidogruppe entsprechend dem zweiten bzw. dritten bzw. siebten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I kommt in Betracht. Die katalytische Hydrierung von Nitrilen gemäss dem achten Verfahren erfolgt im allgemeinen erst bei energischeren Reaktionsbedingungen und vorzugsweise unter Zusatz von Ammoniak, so dass bei der an sich möglichen Hydrierung von Analogen der Nitrile der allgemeinen Formel X mit mindestens einer C-C-Mehrfachbindung zunächst die letztere vollständig hydriert wird und ein Nitril der Formel X entsteht, das dann gemäss dem achten Verfahren, gegebenenfalls unter Zusatz von Ammoniak und Erhtdhung von Wasserstoffdruck und/oder Reaktionstemperatur weiter hydriert wird.
  • Die Herstellung der ihrerseits neuen Ausgangs stoffe der allgemeinen Formeln XI und XII wird weiter unten näher erläutert. In den Verbindungen der allgemeinen Formel XI kann der Rest alk"" gesättigt sein oder, wie der stets ungesättigte Rest alkV der Formel XII, eine oder mehrere Doppelbindungen oder eine Dreifachbindung und gegebenenfalls eine oder zwei zusätzliche Doppelbindungen enthalten.
  • Ein zehntes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R2 die unter der Formel I definierte Bedeutung mit Ausnahme von Alkenylgruppen und der Propinylgruppe hat und R3 Wasserstoff bedeutet, während R1, alk und m die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, und von SSureadditionssalzen der vorgenannten Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII, in welcher Ar eine Arylmethyl- oder Diarylmethylgruppe und R2l"l einen Rest entsprechend der unter der Formel I gegebenen Definition von R2 mit Ausnahme von Alkenylgruppen und der Propinylgruppe bedeutet und R1, alk und m die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, katalytisch aktivierten Wasserstoff bis zur Aufnahme der im wesentlichen äquimolaren Menge und Ersatz von Ar durch Wasserstoff einwirken lässt und gewünschtenfalls das erhaltene Amin in ein Additionssalz mit einer anorganischen - oder organischen Säure überführt. , Die hydrogenolytische Abspaltung der Gruppe Ar erfolgt beispielsweise unter Verwendung von Edelmetallkatalysatoren, z.B. von Palladium auf Kohle oder auf Erdmetallcarbonaten oder -sulfaten oder von Platinoxid, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Aetbanol, Dioxan, DiJnetElylformamid oder Essigsäure, bei normalem oder schwach erhöhtem Druck und Raumtemperatur oder mässig erhöhten Temperaturen bis ca. 60°C. Anstelle von Edelmetallkatalysatoren können auch Legierungsskelettkatalysatoren, wie Raney--Nickel, verwendet werden, wobei meist etwas energischere Hydrierungsbedingungen notwendig sind. Die Hydrogenolyse wird vorzugsweise durch Zusatz einer Mineralsäure, insbesondere von Salzsäure, ferner bei Verwendung von Essigsäure als Lösungsmittel auch von Perchlorsäure beschleunigt. Statt die Säure separat zuzugeben, kann man auch anstelle des freien Amins der allgemeinen Formel XIII ein geeignetes Säureadditionssalz desselben, insbesondere das Hydrochlorid, zur Hydrogenolyse verwenden und gegebenenfalls noch zusätzliche Säure beifügen.
  • Die abzuspaltende Gruppe Ar ist insbesondere eine Benzylgruppe, ferner kann Ar z.B. auch eine inerte Substituenten tragende Benzylgruppe, die l-Naphthylmethylgruppe, 2-Naphthylmethylgruppe oder Benzhydrylgruppe sein. Der im Amin verbleibende Rest R2"" kann Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen oder auch eine gegebenenfalls halogensubstituierte Phenylalkylgruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen sein, da z.B. die selektive Abspaltung einer Benzylgruppe Ar neben einer zweiten Benzylgruppe R21?11 oder ein er halogensubstituierten Benzylgruppe R2"" möglich ist. Anderseits umfasst das er£indungsgemässe Verfahren z.B. auch die Herstellung von primären Aminen der allgemeinen Formel I durch Hydrogenolyse von entsprechenden N^Benzylclm-inen, die ihrerseits in situ, d.h. im gleichen Hydrierungsansatz, z.B aus entsprechenden N,N-Dibenzylaminen erhalten wurden.
  • Von den als Ausgangsstoffe benötigten Aminen der allgemeinen Formel XIII fällt ein grosser Teil bereits unter die allgemeine Formel 1 und kann nach den vorgenannten und noch folgenden erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, soweit sich diese zur Herstellung sekundärer und tertiärer Amine eignen, erhalten werden. Die übrigen Amine der allgemeinen Formel XIII lassen sich analog herstellen.
  • Ein elftes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R2 und R3 die unter der Formel I definierte Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff und R1, alk und m die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, und von Säureadditionssalzen der vorgenannten Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der allgemeinen Formel XIV, in welcher R1, R2) alk und m die Liter der Formel I angegebene Bedeutung haben, mit der zum Ersatz aller an das Stickstoffatom des Amins der allgemeinen Formel XIV gebundenen Wasserstoffatome ausreichenden Nenge eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols der allgemeinen Formel XV, R3' - OH in welcher R3' einen Rest entsprechend der unter der Formel I gegebenen Definition von R3 mit Ausnahllle von Wasserstoff hat, umsetzt und gewünschtenfalls das erhaltene Amin in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
  • Als reaktionsfähige Ester von Alkoholen der allgemeinen Formel XV werden Halogenide, insbesondere Bromide, Jodide und Chloride, sowie Sulfonsäureester, insbesondere niedere Alkansulfonsäureester, wie Methansulfonsäureester, und Arensulfonsäureester, wie p-Toluolsulfonsäureester, ferner zur Alkylierung auch Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat eingesetzt. Die verfahrensgemässen Umsetzungen werden beispielsweise in organischen Lösungsmitteln, wie Aethanol, Methanol, Acetonitril oder Dimethylformamid, oder auch ohne Lösungsmittel in Gegenwart anorganischer oder organischer säurebindender Mittel, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat bzw.
  • N-AethyI-diisopropylamin, bei Temperaturen zwischen ca. 200 und 120 0C bzw Siedetemperatur des Reaktionsmediums durchgeführt. Bei Verwendung von Chloriden und Bromiden wird die Reaktion gewünschtenfalls durch Zusatz von wenig Natrium-oder Kaliumjodid beschleunigt.
  • Die als Ausgangsstoffe benötigten Amine der allgemeinen Formel XIV fallen bereits unter die allgemeine Formel 1 und können nach den vorgenannten Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen erhalten werden. Die Alkohole der allgemeinen Formel XV und geeignete reaktionsfähige Ester derselben sind grossenteils bekannt, weitere können analog den bekannten hergestellt werden.
  • Ein zwölften Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R3 eine Methylgruppe bedeutet und R1, R2, alk und m die unter der Formel I definierte Bedeutung haben, und von Säureadditionssalzen der vorgenannten Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin'der weiter oben angegebenen allgemeinen Formel XIV, in welcher R1, R2, alk und m die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, mit der zum Ersatz aller an das Stickstoffatom des Amins der allgemeinen Formel XIV gebundenen Wasserstoffatome ausreichenden Menge Formaldehyd unter reduzierenden Bedingungen umsetzt und gewünschtenfalls das erhaltene Amin in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überfürt.
  • Die verfahrensgemässe reduktive Methylierung wird z.B. durch ca 1- bis 6 stündiges Erwärmen eines Anins der allgemeinen Formel XII in einer Lösung von Formaldehyd in Ameisensäure, insbesondere einem Gemisch von wässrigem Formaldehyd und Ameisensäure, auf Temperaturen zwischen ca. 700 bis 100°C vollzogen. Man kann aber auch auf eine Lösung eines Amins der allgemeinen Formel XII und von überschüssigem Formaldehyd in einem geeigneten organischen Lösungsniittel, wie z.B. Aethanol oder Dioxan, Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie z.B. Raney-Nickel, Platinoxid oder Palladium-Kohle, bei normalen oder mässig erhöhten Drücken und: Temperaturen einwirken lassen.
  • Ein Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II, das Tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-on, wurde von J. Gauthier und P. Deslongchamps, Can.J.Chem. 45, 297 (1967) hergestellt.
  • Ausgehend von diesem Ringketon können alle weiteren Ausgangsstoffe hergestellt werden. Eine exocyclische Oxoverbindung der allgemeinen Formel II erhält man, indem man das genannte Ringketon mit der Lösung von ungefähr äquimolaren Mengen Natriumhydrid und Methoxymethyl-triphenyl-phosphoniumchlorid in Dimethylsulfoxid zum 4-(Methoxymethylen)-tricyclo[4.4.0.03,8]decan umsetzt und aus diesem Enoläther durch saure Hydrolyse, z.B.
  • durch Behandeln seiner ätherischen oder äthanolischen Lösung mit wässriger Perchlorsäure, den Tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-carboxaldehyd freisetzt. Dieser und die weiteren, unter die allgemeine Formel II fallenden Aldehyde können aus den Nitrilen der allgemeinen Formel X durch Reduktion mit Zinn(II)-chlorid und Chlorwasserstoff in Aether oder durch partielle Reduktion mit Lihtiumaluminiumhydrid oder L ithiumtriäthoxy-.
  • aluminiumhydrid in ätherartigen Lösungsmitteln, oder aus den Garbonsäuren, welche den Nitrilen der allgemeinen Formel X zugrundeliegen, nach verschiedenen, an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Durch Umsetzung solcher Aldehyde mit niederen Alkylmagnesiumhalogeniden, deren Alkylgruppe zusammen mit dem aliphatischen Teil des Aldehyds höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweist, nach Grignard und Oxidation der zunächst erhaltenen Alkohole, z.B. mit Chromtrioxid und Schwefelsäure (Jones-Reagens) in Aceton oder mit Chrom trioxid und Essigsäure, erhält man exocyclische Ketone der allgemeinen Formel II. Eine weitere allgemeine Herstellungsweise fur diese Ketone ist die Umsetzung von Nitrilen der allgemeinen Formel X, deren Rest alk"" höchstens 6 Kohlenstoffatome aufweist, mit niederen Alkylmagnesiumhalogenidens deren Kohlenstoffzahl zusammen mit derjenigen von alk"" höchstens 7 beträgt. Ferner erhält man auch exocyclische Ketone der allgemeinen Formel II, wenn man Tricyclo[4.4.0.03,8 decan-4-on mit niederen [1-(Methylthio)-alkyl]-phosphonsäuredialkylestern in Gegenwart starker Basen, wie z.B. Butyllithium in Tetrahydrofuran umsetzt und die entstandenen 4-[1-(Methylthio) -alkyliden] -Ü-r:icyclo[4.4.0.03,8 decane z.B. mit Quecksilber (11)-chlorid in wasserhaltigem Acetonitril behandelt. Durch Umsetzung des Tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-on oder anderen Oxoverbindungen der allgemeinen Formel II mit niederen (2-Oxoalkyl)-phosphonsäure-dialkylestern und Natriumhydrid nach Horner, z.B. in Aethylenglykol-dimethyläther, erhält man 4-(2-Oxoalkyliden)-bzw. 4-(Oxoalkenyl)-tricyclo[4.4.O.03,8]decane, deren partielle Hydrierung, z.B.
  • in Gegenwart von Raney-Nickel, zu weiteren, von der allgemeinen Formel II umfassten 4-(Oxoalkyl)-tricyclo[4.4.0.03,8] decanen führt. In den Ausgangsstoffen der Horner-Reaktion sollen der gegebenenfalls vorhandene aliphatische Teil der Oxoverbindung und die (2-Oxoalky1.)-gruppe zusammen höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisen.
  • Die unter die allgemeine Formel II fallenden Methylketone lassen sich auch aus niederen Alkylestern der den Nitrilen der allgemeinen Formel X zugrundeliegenden Carbonsäuren herstellen, indem man solche Alkylester, deren Herstellung weiter unten im Zusammenhang mit den Amiden der allgemeinen Formel VI erläutert ist, in Tetrahydrofuran mit der doppeltmolaren Menge des Reaktionsproduktes von Dimethylsulfoxid und Natriumhydrid in überschüssigem Dimet:hailsulfoxid umsetzt und die zunächst erhaltellen [(Methylsulfinyl)-methyl]-ketone mit amalgamiertem Aluminium in wasserhaltigem Tetrahydrofuran unter Freisetzung von Methylmercaptan reduziert. Gewünschtenfalls kann man die vorgenannten [(Methylsulfinyl)-methyl]-ketone auch in der zwischen Sulfinyl- und Ketogruppe befindlichen aktivierten Methylengruppe durch Umsetzullg- mit Alkylhalogeniden und starken Basen alkylieren und dadurch bei der anschlliessenden Reduktion anstelle der Methyl-ketone andere unter die allgemeine Formel II fallende Alkyl-ketone erhalten. Zu gewissen Ketonen der allgemeinen Formel II gelangt man ferner durch Umsetzung des aus dem Tricyclo[4.4.0.03,8] decan -4-on mit Methylmagnesiumjodid erhältlichen tertiären Alkohols oder von analog herstellbaren, homologen tertiären Alkoholen mit Ameisensäure und Schwefelsäure und Umsetzung der erhaltenen Carbonsäuren mit der mindestens doppeltmolaren Menge Methyllithium in Tetrahydrofuran oder Ueberführung der erhaltenen Carbonsäuren in ihre niederen Alkylester und Umsetzung der letzteren mit der äquivalenten Menge eines niederen Alkylmagnesiumhalogenids, das zusammen mit dem aliphatischen Teil der vorgenannten Carbonsäure höchstens 8 Kohlenstoffatome enthält, nach Grignard.
  • Für die Herstellung der N-Acyl-verbindungen der allgemeinen Formel V stehen verschiedene Methoden zur Verfügung. Zu-Acetylaminoverbindungen der allgemeinen Formel V, in denen entweder m Null ist oder alk an dem mit dem Stickstoffatom verbundenen Kohlenstoffatom keine Wasserstoffatome trägt, gelangt man z.B. durch Umsetzung von entsprechenden tertiären Alkoholen mit überschüssigem Acetonitril und konz. Schwefelsäure nach der Methode von Ritter. Die benötigten tertiären Alkohole werden beispielsweise durch Umsetzung des Tricyclot4.4.0.03'8ldecan-4-on mit Methylmagnesiumhalogenid oder durch Umsetzung der weiteren unter die allgemeine Formel II fallenden Ketone mit Alkylmagnesiumhalo geniden, die zusammen mit dem aliphatischen Teil der entsprechenden Ketone höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisen, und ferner auch durch Umsetzung von niederen Alkylestern von geeigneten Carbonsäuren mit doppeltmolaren Mengen von Alkylmagnesiumhalogeniden, deren verdoppelte Anzahl Kohlenstoffatome zusammen mit derjenigen des aliphatischen Teils der entsprechenden Carbonsäuren höchstens 8 beträgt, hergestellt. Die zur Grignard-Reaktion benötigten niederen Alkylester leiten sich von Carbonsäuren ab, die auch gewissen Amiden der allgeme-lnen Formel VI zugrunde liegen, weshalb ihre Herstellung -im Zusammenhang mit der Herstellung der betreffenden Amide erläutert ist. Die aus den tertiären Alkoholen durch die Ritter-Reaktion erhaltenen Acetylaminoverbindungen der allgemeinen Formel V sowie N-Acyl-verbindungen der allgemeinen Formel V, die durch N-Acylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Wasserstoffatomen als R2 und R3 und im Rahmen der gegebenen Definitionen beliebiger Bedeutung von R1, alk und m hergestellt wurden, können z.B.
  • mit Natriumamid in ihre Natrium verbindungen übergeführt und letztere zur Einführung einer von Wasserstoff verschiedenen Gruppe R2 mit den hierzu geeigneten Halogeniden oder Toluolsulfonsäureestern umgesetzt werden. Anstatt von primären Aminen der allgemeinen Formel I über N-Acylierung, N-Substitution und die verfahrensgemässe Hydrolyse schliesslich zu sekundären Aminen der allgemeinen Formel 1 zu gelangen, kann man letztere auch ausgehend von tertiären Aminen erhalten, indem man solche tertiären Amine, welche am Stickstoffatom vorzugsweise mindestens eine Methyl-, Allyl- oder Benzylgruppe tragen, z.B. mit Bromcyan oder mit niederen Chlorameisensäurealkylestern zu N-Acylverbindungen der allgemeinen Formel V mit einer Cyanogruppe bzw. einer niederen Alkoxycarbonylgruppe als Acylgruppe Ac umsetzt und diese Verbindungen verfahrensgemäss hydrolysiert.
  • Die Amide der allgemeinen Formel VI, in denen n Null und n' 1 ist, sind zum Teil identisch mit den Verbindungen der allgemeinen Formel V und somit auch nach denselben Verfahren herstellbar, wie z.B. nach der Ritter-Reaktion und ihren Modifikationen, welche anstelle von Acetamidoverbindungen auch andere Acylaminoverbindungen, wie z.B..
  • Formamidoverbindungen, herzustellen erlauben. Weiter erhält man die Amide von vorgenanntem Typus durch Acylierung von primären und sekundären Aminen der allgemeinen Formel I mit reaktionsähigen funktionellen Derivaten von Säuren, die den Acylrest R2"'-CQ- enthalten. Insbesondere verwendet man Säurechloride und -bromide in Gegenwart säurebindender Mittel; zu Umsetzungen mit reaktionsfähigeren Aminen eignen sich z.B.
  • auch niedere Alkylester von entsprechenden Carbonsäuren, z.B.
  • Ameisensäureäthylester, sowie niedere Dialkylcarbonate, wie Dimethyl- oder Diäthylcarbonat.
  • Die Amide der allgemeinen Formel VI, in denen n 1 und n? Null ist, werden beispielsweise ausgehend von den entsprechenden Carbonsäuren in an sich bekannter Weise, insbesondere durch Umwandlung der Carbonsäuren in ihre Chloride oder Bromide und Umsetzung derselben mit Aminen der allgemeinen Formel VIII erhalten. Anstelle der Carbons Surehalogenide kann man insbesondere für Umsetzungen mit Ammoniai, primären Aminen oder Dimethylamin auch niedere Alkylester oder Phenylester verwenden, Die zur Herstellung der Amide benötigten CarbonsSuren erhält man beispielsweise durch Hydrolyse der entsprechenden Nitrile, welche unter die allgemeine Formel X fallen und welche auch direkt, z.E. durch Behandlung mit Wasserstoffperoxid in wässrig-alkoholischer Lösung, in Amide der allgemeinen Formel VI mit Wasserstoffatomen als R2 und R3 umgewandelt werden können. Bereits erwähnt als besonderes Verfahren zur Herstellung von Carbonsäuren ohne a-ständige Wasserstoffatome wurde ferner die Umsetzung von entsprechenden tertiären Alkoholen, die ein Kohlenstoffatom weniger enthalten, mit Ameisensäure und Schwefelsäure. Niedere Alkylester der den Amiden der allgemeinen Formel VI zugrundeliegenden Carbonsäuren kann man auch herstellen, indem man das Tricyclo[4.4.0.03,8] decan-4-on oder weitere Oxoverbindungen der allgemeinen Formel II, die hinsichtlich der Anzahl ihrer Kohlenstoffatome hierfür in Frage kommen, mit niederen Dialkoxyphosphonyl-alkansäure-alkylestern und Natriumhydrid nach Horner, z.B. in Aethylenglykol-dimethyläther, umsetzt und die entstandenen, ungesättigten Analogen zu den gewünschten Carbonsäureestern - z.B. Tricyclo[4.4.0.03,8] decan -essigsäure-äthylester bei Verwendung von Tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-on und Phosphonessigsäuretriäthylester - hydriert. Anstelle von niederen 2-Dialkoxyphosphonyl-alkansäure-alkylestern kann man auch Vinyloge zu solchen, wie z.B. den 4-Phosphonocrotonsäure-triäthylester, verwenden und de in diesem Falle bei der Reaktion nach Homer erhaltenen Verbindungen mit zwei Doppelbindungen ganz analog hydrieren.
  • Aus den Oxoverbindungen der allgemeinen Formel II kann man auch in einer einzigen Reaktionsstufe Amide der allgemeinen Formel VI herstellen, indem man solche Oxoverbindungen mit niederen 2-Dialkoxyphosphonyl-alkanamiden, deren Amidgruppe vorzugsweise entsprechend der Definition von R2 und R3 disubstituiert ist, und Natriumhydrid, z.B. in Aethylenglykol-dimethyläther, umsetzt.
  • Die primären und sekundären Alkohole der allgemeinen Formel VII können beispielsweise aus den entsprechenden Aldehyden und Ketonen der allgemeinen Formel II sowohl durch Reduktion nach chemischen Methoden, wie z.B. nach Meerwein-Ponndorf oder mittels komplexen Hydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran oder Natriumborhydrid in Methanol, als auch durch katalytische llydricrung hergestellt werden. Zu sekun -düren oder tertiären Alkoholen der allgemeinen Formel VII führt auch die Umsetzung von Oxoverbindungen der allgemeinen Formel II mit Alkylmagnsiumhalogeniden, welche zusammen mit dem aliphatischen Teil der Oxoverbindungen höchstens 8 Kohlenstoffatome enthalten, nach Grignard.
  • Als weitere Zugänge zu gewissen Alkoholen der allgemeinen FormeL VII seien die Reduktion von entsprechenden Carbonsäurealkylestern mittels komplexer Hydride sowie die Umsetzung von Oxoverbindungen der allgemeinen Formel II ohne oder mit höchstens 4 exocyclischen Kohlenstoffatomen mit (2-Propinyl) -triphenylphosphoniumchlorid und Natriumhydrid nach Wittig und Umsetzung der erhaltenen 2-Propinylidenverbindungen mit niederen Oxoalkanen, welche je nach Grösse der in der ersten Stufe eingesetzten Oxoverbindung 1 bis höchstens 5 Kohlenstoffatome enthalten dürfen, und schliessliche Hydrierung der vorhandenen Dreifach- und Doppelbindungen genannt.
  • Ferner lassen sich Alkohole der allgemeinen Formel VII auch durch Wasseranlagerung an 4-Alkenyltricyclot4.4.0.03'8ldecane nach verschiedenen hierfür an sich bekannten Methoden herstellen, Als Beispiel sei hier die entgegen der Regel von WIrkowniloff verlaufende Wasseranlagerung durch Umsetzung der 4-Alkenyl-tricyclo [4.4.0.03,8]decane mit dem aus 2-Methyl-2-buten, Natriumborhydrid und Bortrifluoridätherat erhaltenen Diisoamylboran bei Raumtemperatur, und Oxidation des unmittelbaren Additionsproduktes mit wässrig-alkalischer Wasserstoffperoxidlösung genannt. Diese Reaktionsfolge führt zu primären Alkoholen, wenn die Ausgangsstoffe eine endständige Doppelbindung enthielten, z.B. wird aus dem 4-Vinyltricyclo[4.4.0.03,8]decan das Tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-äthanol erhalten. Die 4-Vinyl-verbindung ist ihrerseits z.B. durch Wasserabspaltung aus dem α-Methyl-tricyclo [4.4.0.03,8jdecan-4-methanol herstellbar. Schliesslich gelangt man auch zu Alkoholen der allgemeinen Formel VII, indem eine Oxoverbindung der allgemeinen Formel II mit einem (Hydroxyalkyl)-triphenylphosphoniumhalogenid, dessen Hydroxyalkylgruppe zusemmen mit dem aliphatischen Teil der Oxoverbindung höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweist, und einer starken Base nach Wittig umsetzt und die erhaltenen 4-(Hydroxyalkyliden)- bzw. 4-(Hydroxyalkenyl)-tricyclot4.4.0.03,8]decane zu den gewünschten 4-(Hydroxyalkyl>-verbindungen der allgemeinen Formel VII hydriert.
  • Als reaktionsfähige Ester von Alkoholen der allgemeinen Formel VII stellt man beispielsweise deren p-Toluolsulfonsäureester oder Methansulfonsäureester durch Umsetzung der genannten Alkohole mit Toluolsulfonylchlorid bzw. Methansulfonylchlorid in Pyridin in der Kälte her. Die entsprechenden Chloride werden z.B.
  • durch Behandlung der Alkohole mit Thionylchlorid in Gegenwart von Pyridill und gegebenenfalls eines inerten Lösungsmittels, wie z.B. Diathyläther, ebenfalls in der Kälte erhalten.
  • Die Azide der allgemeinen Formel IX werden vorzugsweise aus den vorgenannten reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der allgemeinen Formel VII durch Umsetzung mit Alkalimetallaziden, wie Natrium- oder Kaliumazid, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid oder Aceton, unter Zusatz von wenig Wasser bei Temperaturen zwischen ca. 250 und 75 0C bzw. Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels erhalten.
  • Zur Herstellung der Nitrile der allgemeinen Formel X, die bereits mehrfach als Vorprodukte zu weiteren Ausgangsstoffen genannt wurden, eignet sich beispielsweise die Dehydratisierung von entsprechenden, N-unsubstituierten Carbonsäureamiden, welche unter die allgemeine Formel VI fallen1 sowie die Umsetzung von reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der allgemeinen Formel VII mit Kalium- oder Natriumeyanid, z.B. in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Aceton Von praktischer Bedeutung ist auch die Umsetzung von Tricyclo [4.4.0.03,8]decan-4-on oder von andern, unter die allgemeine Formel II fallenden Oxoverbindungen mit niederen (1-Cyanoalkyl)-phosphonsäuredialkylestern und Natriumhydrid nach Horner, beispielsweise in Aethylenglykol-dimethyläther, und anschliessende katalytische Hydrierung der entstandenen 4-(Cyanoalkyliden)- bzw. 4 - (Cyanoalkenyl) -tricyclo[4.4.0.03,8]decane, z.B. in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren oder Raney-Nickel in Methanol oder Aethanol bei Raumtemperatur und Normaldruck oder schwach erhöhten Temperaturen und Drücken. In den Ausgangsstoffen sollen der gegebenenfalls vorhandene aliphatische Teil der Oxove-rbindung und die Cyanoalkylgruppe des Phosphonsäureesters zusammen höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisen.
  • Zu Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel XI gelangt man beispielsweise durch Kondensation des Tricyclo [4.4.0.03,8]decan-4-on mit niederen (l-Cyanoalkyl)-phosphonsäure - dial kylestern oder vorzugsweise N,N-disubstituierten, niederen 2 Dialkoxyphosphonyl-alkanamiden, in welchen die (l-Cyanoalkyl) -gruppe bzw die im Amid vorliegende Alkansäure höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweist, mittels Natriumhydrid nach Homer, z.B. in Aethylenglykol-dimethyäther, und anschliessellde Reduktion der Cyano- bzw- Amidgruppe der Reaktlonsprodukt.e unter Erhaltung der semicyclischen Doppelbindung. Die Reduktion kann z.B. mittels Hydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Aluminiumhydrid, in ätherartigen Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, bei Temperaturen zwischen ca. 20°C und 1000C bzw. Siedetemperatur des verwendeten Reaktionsmediums erfolgen. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel XII sind ganz analog ausgehend von unter die allgemeine Formel II fallenden Aldehyden oder exocyclischen Ketonen anstelle des Tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-on herstellbar, wobei die Höchstzahl der in der (l-Cyanoalkyl)-gruppe. bzw. in der dem einzusetzenden Amid zugrundeliegenden Alkansäure um die Anzahl der in der Oxoverbindung der allgemeinen Formel II enthaltenen exo- -cyclischen Kohlenstoffatome vermindert ist.
  • Gemäss einer weiteren Reaktionsfolge zur Herstellung von gewissen Ausgangsstoffen der allgemeinen Formeln XI und XII setzt man zunächst <Jas Tricyclo[4.4.0.03,8] decan-4-on oder eine andere Oxoverbindung der allgemeinen Fonnel II mit einem (2-Propinyl)-triphenyl-phosphoniumhalogenid und Natrilimamid oder einer andern starken Base nach Wittig zum 4-(2-Propinyliden)-tricyclo[4.4.0.03,8] decan bzw. zu einem 4-(Alkeninyl)-tricyclo[4.4.0.03,8]decan um. Aus diesen erhält man durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII und Formaldehyd nach Mann.ich Verbindungen der allgemeinen Formel XI mit einer Dreifachbindung in d.er Gruppe alk"" bzw. Verbindungen der allgemeinen Formel XII mit einer Dreifach- und einer Doppelbindung in- der Gruppe alk. Anstelle der (2-Propinyl)-triphenyl-phosphonium-halogenide kann man auch analoge Verbindungen mit einer andern Alkinylgruppe oder einer Alkeninylgruppe mit endständiger Dreifachbindung einsetzen, jedoch ist hierbei wie auch bei der Wahl der Oxoverbindungen der allgemeinen Formel II stets darauf zu achten, dass die Alkinyl- bzw. Alkeninylgruppe und der aliphatische Teil der Oxoverbindung zusammen höchstens 7 Kohlenstoffatome enthalten.
  • Ferner kann man auch (Halogenalkyl)-triphenylphosphonitun-halogenide in Gegenwart starker Basen nach Wittig mit Oxoverbindungen der allgemeinen Formel II umsetzel-L und die so erhaltenen 4-(Halogenalkyliden)-bzw. 4-(Halogenalkenyl)-tricyclo[4.4.0.03,8]decane mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII zu Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel XI bzw. XII umsetzen. In den Ausgangs stoffen der Wittig-Reaktion soll die Halogenalkylgruppe zusammen mit dem aliphatischen Teil der Oxoverbindung höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch solche Modificationen der weiter obengenannten Verfahren sowie der im Anschluss an diese genannten Vorstufen, bei denen man ein Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder bei denen man von einer auf irgendeier Stufe als Zwischenprodukt vorkommenden Verbindung ausgeht und die £ehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangs stoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes verwendet. Die benötigten Ausgangsstoffe können sowohl als Racemate wie auch als isolierte optische Antipoden verwendet werden. Anstelle von von bestimmten Racematen können gegebenenfalls, z.B.
  • wenn. die Voraussetzungen für die Trennung in einzelne Racemate und geünschtenfalls in einzelne optisch aktive Antipoden bei den Endstoffen günstiger sind als bei den Ausgangs stoffen oder bei Vorprodukten zu diesen, auch Racematgemische eingesetzt weiden.
  • Auch solche Ausgangs stoffe können gegebenenfalls in Form von Salzen verwendet werden.
  • Gewünschtenfalls werden die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen, neuen polycyclischen Amine der allgemeinen Formel 1 in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Aceton, Dioxan, Methanol oder Aethanol, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten -organischen Flüssigkeit, wie z.B.
  • Diäthyläther zu Methanol oder Aceton, ausgefallene oder auskristallisierte Salz ab.
  • Die Verabreichung der erfiidnngsgeiiiässen, neuen polycyclischen Amine der allgemeinen Formel I und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze kann in den hierzu geeigneten Applikationsformen insbesondere oral, rektal oder parenteral, leispielsweise intramuskulär oder intravenös, über die Schleitntiäute von Nase, Mund und Rachen oder über die Luftwege erfolgen. Irtl allgemeinen werden die freien Amine in täglichen Dosen von 0,15 - 15 mg pro kg Körpergewicht angewendet. Dieselben Dosierungen gelten auch für die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Amine der allgemeinen Formel I, doch werden die Dosen, falls die Säurekomponente einen erheblichen Teil des gesamten Wirkstoffes ausmacht, gegebenenfalls entsprechend erhöht.
  • Als Wirkstoffe von erfindungsgemässen antiviralen Arzneimitteln kommen neben den freien Aminen der allgemeinen Formel I beispielsweise deren Additionssalze mit der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, 2-Hydroxy-Sthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure in Betracht.
  • Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln5 Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff 1 -100 mg, vorzugsweise 5-50 mg eines Amins der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutiscll annehntbaren Säureadditionssalzes desselben. Im weiteren komint auch die Anwendung entsprechender Mengen von nicht-einzeldosierten Applikationsformen, wie Sirups, Sprays, Tinkturen, Aerosole, Salben oder Puder, in Betracht.
  • In Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10% und 90%. Zur Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium-oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und-einem Weichmacher, wie Glycerin.
  • Die ersteren enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebsnenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S205) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
  • Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositorien-Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z.B. Kakaobutter), Polyäthylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen enthalten.
  • Ampullenlösungen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären oder intravenösen Verabreichung enthalten z.B. ein Amin der allgemeinen Formel 1 in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5% als wässrige, mit Hilfe von üblichen Lösung vermittlern und/oder Emulgiermitteln, sowie gegebenenfalls von Stabilisierungsmitteln bereitete Dispersion, oder vorzugsweise eine wässrige Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Säureadditionssalzes eines Amins der allgemeinen Formel 1.
  • Für Flüssigkeiten zur oralen Einnahme, wie Sirups und Elixiere, wird die Konzentration des Wirkstoffes derart gewählt, dass eine Einzeldosis leicht abgemessen werden kann, z.B. als Inhalt eines Teelöffels oder eines Messlöffels von z.B. 5 ml, oder auch als Mehrfaches dieser Vclumina. Als Sirups eignen sichbeispielsweise Lösungen von wasserlöslichen oder Suspensionen von unlöslichen, aber resorbierbaren Säureadditionssalzen in wässrigen Lösungen von Zuckern und/oder Alkanpolyolen, wie Rohrzucker bzw. Sorbit, oder Glycerin, Geschmacks- und Aromastoffen sowie gegebenenfalls Konservierungs- und Stabilisierungsmitteln.
  • Elixiere sind w'Sssrig-alkoholische Lösungen eines Amins der allgemeinen Farmel I oder pharmazeutisch annehmbarer Salze desselben, die-ebenfalls die bei den Sirups genannten Zusätze enthalten können. Als weitere orale Applikationsformen seien Tropflösungen genannt, die meist einen höhern Alkoholgehalt und zugleich einen höheren Wirkstoffgehalt aufweisen, so dass eine Einzeldosis z.B. als 10 bis 50 Tropfen abgemessen werden kann.
  • Die nachfolgenden Beispiele a) bis f) sollen die Herstellung einiger typischer Applikationsformen erläutern, jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen von solchen darstellen.
  • Anstelle der darin enthaltenen Wirkstoffe können auch andere, z.B. die nach der allgemeinen Formel 1 aufgeführten Säureadditionssalze verwendet werden.
  • a) 250 g (lRS,3I'S,4SR,6SR,8RS)-TricycLo[4.4.0.03'8] decan-4-amin-maleat (1:1) werden mit 550,0 g Lactose und 292,0 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffel stärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10100O Tabletten von je 125 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren An- -passung der Dosierung versehen sein können.
  • b) Aus 100 g (lRS,3RS,4SR,6SR,8RS)-a-Methyl-N-phenäthyl-tricyclo [4.4.0.03,8] decan-4-methylamin-hydrochlorid, 379 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40,0 g Talk, 60,0 g Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiumstearat mischt und zu 10'000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g krist. Saccharose, 20,0 g Schellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250,0 g Talk, 20,0 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 150 mg und enthalten je 10 mg Wirkstoff.
  • c) Um 1000 Kapseln mit je 50 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 50,0 g (1RS,3RS,4RS,6SR,8RS)-Tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-amin-hydrochlorid mit 223,0 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässrigen Lösung von 2,0 g Gelatine und granuliert durch ein geeignetes Sieb (z.B. Sieb III nach Ph.Helv. V). Das Granulat mischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmässig in 1000 HartgelatirLekapseln der Grösse 1.
  • d) 20 g (lRS,3RS,4SR,6SR,8RS)-a-Methyl-N-phenSthyltricyclol4.4 4.0.03,8]decan-4-methylamin-hydrochlorid werden in 1500 ml ausgekochtem, pyrogenfreiem Wasser gelöst und die Lösung mit ebensolchem Wasser auf 2000 ml ergänzt. Die Lösung wird abfiltriert, in 1000 Ampullen à 2 ml abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle à 2 ml enthält 20 mg bzw. 1,0% Wirkstoff.
  • e) 25 g (lRS,3RS,4SR,6SR,8RS)-N-Aethyl-tricyclo 14.4.0.03'8'decan-4-methylamin-hydrochlorid und 1975 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse (z.B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2,0 g gegossen. Sie enthalten je 25 mg Wirkstoff.
  • f) Zur Bereitung eines Sirups mit 0,25% Wirkstoff gehalt löst man in 3 Litern dest. Wasser 1,5 Liter Glycerin, 42 g p-Hydroxybenzoesäure-methylester, 18 g p-Hydroxybenzoesäure-n-propylester und unter leichtem Erwärmen 25,0 g (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-α-Methyl-N-phenäthy-tricyclo[4.4.0.03,8 decan-4-methylamin-hydroehlorid, fügt 4 Liter 70%-ige Sorbitlösung, 1000 g krist. Saccharose, 350 g Glucose und einen Aromastoff, z.B. 250 g "Orange Peel Soluble Fluid" von Eli Lilly and Co., Indianapolis, oder je 5 g natürliches Zitronenaroma und 5 g "Halb und Halb"-Essenz, beide von der Firma Haarmann und Reimer, Holzminden, Deutschland, zu, filtriert die erhaltene Lösung und ergänzt das Filtrat mit dest, Wasser auf 10 Liter.
  • g) Zur Bereitung einer Tropflösung mit 1,5% Wirkstoffgehalt löst man 150 g (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-N-Aethyl-tricyclo [4.4.0.n3, 6] decan-4-methylamin-hydrochlorid und 30 g Natriumcyclamat in einem Gemisch von 4 Liter Aethanol (96%) und 1 Liter Propylenglykol. Anderseits mischt man 3,5 Liter 70%-ige Sorbitlösung mit 1 Liter Wasser und fügt die Mischung zur obigen Wirkstofflösung. Hierauf wird ein Aromastoff, z.B.
  • 5 g Hustenbonbon-Aroma oder 30 g Grapefruit-Essenz, beide von der Firma Haarmann und Reimer, Holzminden, Deutschland, zugegeben, das Ganze gut gemischt, filtriert und mit dest.
  • Wasser auf 10 Liter ergänzt.
  • Die nachfolgenden Beispiele erlSutern die Herstellung der neuen polycyclischen Amine der allgemeinen Formel I, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränien.
  • Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
  • Die stereochemische Zuordnung der in den Beispielen enthaltenen Endstoffe und zugehörigen Zwischenprodukte erfolgte anhand der NMR-Spektren der N-Benzyl-tricyclo[4.4.O.O3,8j decan-4-amine (vgl. Beispiel 5) und der Tricyclo[4.4.0.03,8] decan-4-ole. Aufgrund der Kupplungskonstanten von H-(C 4) mit H-(C 5) und H-(C 3) kann die Stereochemie dieser Verbindungen eindeutig festgelegt werden. Da andere Tricyclo[4.4.0.03,8] de can-4-amine aus den genannten N-Benzylverbindungen entweder durch Debenzylierung und gegebenenfalls anschliessende Mono-oder Disubstitution der Aminogruppe, oder durch Substitution der Benzylaminogruppe und anschliessende Debenzylierung hergestellt werden können, lässt sich ihre Stereochemie ebenfalls zuordnen. Durch Oxidation des.Tricyclo[4.4.0.O3,8, decan-4-carboxaldehyd [vgl'. Beispiel 6 a) und b)] nach Baeyer-Villiger wird der entsprechende Ameinsäureester und daraus durch Hydrolyse ein Tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-ol erhalten, aus dessen Stereochemie auch diejenige der Reihe der Tricyclo [4.4.0.03,8]decan-4-methylamine abgeleitet werden kann.
  • Beispiel 1 1,7 g (0,0113 Mol) Tricyclo[4.4.O.O3,8jdecan-4-on [hergestellt nach J. Gauthier und P. Deslongchamps, Can.J.
  • Chem 45, 297 (1967)] werden in 50 ml gesättigter äthanolischer Ammoniaklösung gelöst, mit 0,5 g Raney-Nickel versetzt und bei 800 unter 100 bar Wasserstoffdruck während 5 Stunden gerührt. Nach dem Erkalten wird der Katalysator abfiltriert und das klare Filtrat eingedainpft. Der zähflüssige, braune Rückstand wird in 20 ml Aether gelöst, mit 5 ml gesättigter ätherischer Chlorwasserstofflösung versetzt und das ausgefallene Hydrochlorid abfiltriert.
  • Nach Umkristallisation aus Methanol-Aceton erhält man das (1RS,3RS,4RS,6SR,8RS)-Tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-amin-hydrochlorid, Smp. >3300.
  • Beispiel 2 4,8 g (0,029 Mol) Tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-on-oxim werden in 320 ml abs. Aethanol gelöst und zum Sieden erwärmt.
  • Anschliessend werden 30 g (1,3 Mol) Natrium in kleinen Portionen sehr rasch innerhalb 15 Minuten zugegeben. Dann lässt man die Reaktionslösung noch eine Stunde unter Rückfluss kochen, bis alles Natrium ausreagiert hat. Hierauf versetzt man mit 300 ml Wasser und destilliert bei einer Badtemperatur von 110-120° das Aethanol ab. (Das Destillat beträgt 330 ml). Der Rückstand wird mittels eines Eisbades auf 5° abgekühlt und anschliessend mit Aether extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser neutralge,waschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum bei 400 eingedampft. Man erhält das (lRS,3RS,4SPv,6SR,8RS)-Tricyclo[4.4;0.03'8]decan-4-amin als farbloses Oel.
  • Zur Ueberführung in das Maleat werden 3,55 g (0,0236 Mol) Tricyclo[4.4.0.O3,8, decan-4-arnin in 50 ml Methylenchlorid gelöst und mit einer Lösung von 2,9 g (0,025 Mol) Maleinsäure in 25 ml Aceton versetzt. Das Maleat beginnt sich nach kurzer Zeit auszuscheiden und wird durch Zugabe von 100 ml Aether ganz ausgefällt. Die Kristalle werden abgenutscht und aus Aceton-Aether umkristallisiert. Man erhält reines (1RS,3RS,4SR,6SR,9RS)-Tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-amin-maleat -(1:1) :vom Smp. 150-152° Das als Ausgangsstoff dienende Tricyclo[4.4.0.03,8] decan-4-on-oxim wird wie folgt hergestellt: a) 5,8 g (0,0387 Mol) Tricyclo[4.4.O.03,8jdecan-4-on lhergestellt nach J. Gauthier und P. Deslongchamps, Can.J.Chem. 45, 297 (1967)] werden in 50 ml Aethanol und 10 ml Pyridin gelöst, mit 3,1 g (0,045 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid versetzt und auf dem Wasserbad 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser neutralgewaschen, über Calciunichlorid getrocknet und eingedanpft. Man erhält 6,1 g rohes Tricyclo [4.4.O.03,8]decan-4-on-oxim, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus Hexan bei 109-111° schmilzt.
  • Beispiel 3 1,1 g (0,0057 Mol) Methyl-[(1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-tricyclo[4'4.0.03,8]dec-4-ylj 4eton-oxn werden in 12 ml reinstem Methanol gelöst, mit 0,5 g (0,093 Mol) Natriummethanolat und 1,0 g (Raney-Nickel versetzt und 15 Stunden unter 3 bar Wasserstoffdruck bei 450 geschüttelt. Das Hydriergemisch wird filtriert und das Filtrat bci 500 eingedampft.
  • Den Rückstand verteilt man zwischen je 30 ml Wasser und Methylenchlorid. Die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 30 ml Methylenchlorid nachgewaschen.
  • Nach dem Trocknen über Natriumsulfat werden die Methylenchlordauszüge eingedampft, wobei man das (lRS,3RS,4SR,6SR,8RS)-α-Methyl-tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-methylamin als farbloses Oel erhält. Dieses wird in 50 ml-Aether gelöst und durch Zufugen-von 1,5 ml einer 48%-igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig in das Hydrobromid vom Smp. > 3000 (aus Methanol-Aceton) übergeführt.
  • Das als Ausgangsstoff benötigte Methyl-I(IRS,3RS,4SR,GSR,8RS) -tricycloj4.4.0.03,8]dec-4-yl]-keton-oxim wird wie folgt hergestellt: a) 0,86 g (0,035 Grammatom) Magnesiumspäne werden mit 4,5 ml abs. Aether überschichtet und nach Zugabe eines kleinen Jodkristalls derart mit einer Lösung von 5,1 g (0,036 Mol) Methyljodid in 40 ml abs. Aether versetzt, dass die bald einsetzende Reaktion ohne zusatzliches Erhitzen xfeiterläuft. Nach beendigter Zugabe wird das Gemisch eine Stunde unter Rühren und Rückfluss gekocht. Anschliessend wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff innerhalb 15 Minuten eine Lösung von 3,7 g (0,0226 Mol) (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-Tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-carboxaldehyd [siehe Beispiel 6 a) und b)] in 45 ml abs. Aether zugetropft. Das Gemisch wird ca. 14 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht und nach dem Erkalten unter Rühren auf 150 ml gesättigte wässrige Ammoniumdiloridlösung gegossen. Nach Zugabe von etwas Wasser, um feste Anteile zu lösen, wird die organische Phase abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-a-Methyl-tricycLo[4.4 4.0.0.3,8]decan-4-methanol als farbloses Oel erhalten wird.
  • b) 1,4 g (0,0078 Mol) (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-α-Methyl-tricyclo[4.4.0.03,8Idecan-4-methanol werden in 20 ml Aceton gelöst und bei 0-5° tropfenweise mit 2,1 ml Jones-Reagens (267,2 g Chromtrioxid und 230 ml Schwefelsäure pro Liter wässriger Lbsung) versetzt. Das braungefärbte Reaktionsgemisch wird noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und auf 100 ml Eiswasser gegossen. Das Ganze wird dreimal mit je 100 ml Pentan extrahiert. Die Pentanlösungen werden mit je 100 ml Wasser, 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und wiederum 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe Methyl-[(1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-tricyclo[4.4.0.03,8]dec-4-yl]-keton bleibt als farbloses Oel zurück, c) 1,7 g (0,0095 Mol) Methyl-[(1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-tricyclo[4.4.0.03'8]dec-4-yl]-keton, 2,6 g (0,037 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 3,2 g (0,038 Mol) Natriumbicarbonat werden in 30 ml Aethanol aufgeschlämmt und 24 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocllt. Das Gemisch wird vorsichtig im Wasserstrahlvakuum bei 500 eingedampft und der Rückstand zwischen je 100 ml Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die Methylenchloridlösung wird abgetrennt, zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält einen flüssigen, farblosen Rückstand, welcher nach einiger Zeit kristallisiert. Dieses Rohprodukt wird aus Petroläther umkristallisiert, wobei das Methyl-[ keton-oxim vom Smp. 140-141° erhalten wird0 Aus der Mutterlauge kann noch eine kleinere Menge Substanz vom Smp. 95.1250 erhalten werden, wobei es sich hier um ein syn/anti-Gemisch handeln muss, da bei der Reduktion dieser Substanz analog Beispiel 3 dasselbe Amin wie aus dem reinen Oxim erhalten werden kann.
  • Beispiel 4 Durch Hydrierung analog Beispiel 3 erhält man (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-α-Propyl-tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4 methylamin und dessen Hydrobromid vom Smp 2600 (unter Zer setzung) ausgehend von 1,0 g (0,0045 Mol) rohem Propyl-[(1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-tricyclo[4.4.0.03,8]dec-4-yl]-ketonoxim.
  • Das als Ausgangsstoff benötigte Propyl-[(1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-tricyclo[4.4.0.03,8]dec-4-yl]-ketonoxim wird wie folgt hergestellt: a) Analog Beispiel 3 a) erhält man rohes (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-α-Propyl-tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-methanol ausgehend von 2,0 g (0,0122 Mol) (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-Tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-carboxaldehyd, 0,45 g (0,0185 Grammatom) Magnesiumspänen und 3,12 g (0,0195 Mol) Propyljodid.
  • Das Rohprodukt wird auf 100 g Aluminiumoxid (Aktivität II Woelm) chromatographiert, wobei mit Benzol-Petroläther (1:1) das Reinprodukt als kristallines Epimerengemisch eluiert werden kann.
  • b) Analog Beispiel 3 b) erhält man rohes Propyll(LRS,3RS,4SR,6SR,8RS)-tricyclo[4.4.0.03'83dec-4-yl]-keton als farbloses Oel ausgehend von 1,8 g (0,00865 Mol) (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-α-Propyl-tricyclo[4.4.0.03,8]decan- 4-methanol und 3,5 ml Jones-Reagens. Das Rohprodukt wird auf 100 g Aluminiumoxid (Aktivität II Woelm) chromatographiert, wobei durch Eluieren mit Benzol-Petrol.ather (1:4) das Reinprodukt als farbloses Oel erhalten wird.
  • c) Analog Beispiel 3 c) erhält man rohes Propyl-[(1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-tricyclo[4.4.0.03,8]dec-4-yl]-ketonoxim, als farblose Kristalle ausgehend von 0,95 g (0,0046 Mol) Propyl-[(1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-tricyclo[4.4.0.03,8]dec-4-yl]-keton, 0,8 g (0,0115 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 1,0 g (0,012 Mol) Natriumbicarbonat.
  • Beispiel 5 8,8 g (0,037 Mol) N-(Tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-yliden) -benzylamin werden in 140 ml Methanol gelöst und unter Rühren und Kühlen mit einem Eisbad bei 0-5° portionenweise innerhalb 10 Minuten mit 2,1 g (0,055 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Nach erfolgter Zugabe wird das Gemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann bei 500 im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der zähflüssige, gelbe Rückstand wird zwischen 150 ml Wasser' und 150 ml Chloroform verteilt und die organische Phase dreimal mit je 150 ml 2-n. Salzsäure gewaschen, wobei das Reaktionsprodukt in der organischen Phase bleibt. Diese wird einmal mit 150 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren wird das Fil trat eingedampft. Es verbleibt ein fester, weisser Rückstand, welcher auf 600 g Aluminiumoxid (neutral, Woelm AktivitStsstufe II) chromatographiert wird. Durch Eluieren mit Benzol erhält man das (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-N-Benzyl-tricyclo [4.4.0.03,8]decan-4-amin, welches in 50 ml Aether gelöst und mittels 10 ml gesättigter ätherischer Chlorwasserstofflösung direkt in das Hydrochlorid vom Smp. 235-236° (aus Aceton-Aether) übergeführt wird. Weiteres Eluieren mit Benzol-Methylenchlorid (9:1) ergibt das (lRS,3R5,4SR,6SR,8RS) -N-Benzyl-tricyclo[4.4.O.03,8idecan-4-amin, ebenfalls als farbloses Oel, welches mittels Maleinsäure in Aceton analog Beispiel 2 in das Maleat (1:1), Slllp. 207-208° (aus Aceton), übergeführt wird.
  • Das als Ausgangsstof benötigte N-(Tricyclo[4.4.0.03,8 decan-4-yliden)-benzylamin wird wie folgt hergestellt: a) 5,5 g (0,037 Mol) Tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-on [hergestellt nach J. Gauthier und P. Deslongchamps, Can.J.Chem.
  • 45, 297 (1967)) in 38'0 ml Benzol werden nacheinander mit 5,1 g (0,048 Mol) Benzylamin und 20 mg Zinkchlorid versetzt und während 18 Stunden bei Oelbadtemperatur von 1600. unter Wasserabscheidung und Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wobei das N-(Tricyclo[4.4.0.03,8] decan-4-yliden)-benzylamin als zähflüssiges, braunes Oel erhalten wird.
  • Beispiel 6 Analog Beispiel 5 erhält man das (1RS,3RS,4RS,6RS,8RS)-N-Allyl-tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-methylamin-hydrochlorid vom Smp. 303o (unter Zersetzung) ausgehend von 4,3 g (0,0212 Mol) (1RS,3RS,4RS,6RS,8RS)-N-(Tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-ylmethylen)-allylarin. Dieser Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: a) 3,8 g Natriumhydrid (50%-ige Dispersion, 0,08 Mol NaH) werden durch Aufschlämmen und jeweiliges Absaugen des Lösungsmittels fünfmal mit je 30 ml Pentan gewaschen und anschliessend mit 60 ml abs. Dimethylsulfoxid versetzt. Nun wird erhitzt, bis der Kolbeninhalt 63-68° erreicht, wobei sich eine grüne Lösung bildet. Bei Raumtemperatur und unter Feuchtigkeitsausschluss werden nun portionenweise (durch Verbindungsschlauch) unter Rühren 24,6 g (0,0715 Mol) Methoxymethyltriphenyl-phosphoniumchlorid [hergestellt nach G. Wittig und M. Schlosser, Chem.Ber. 94, 1373 (1961)1 innerhalb 30 Minuten bei 20-25° zugegeben und das Reaktionsgemisch anschliessend noch 20 Minuten weitergerührt. Zu der nun roten Lösung werden in einer trockenen Stickstoffatmosphäre 6,8 g (0,0386 Mol) Tricyclo[4.4.0.03'8ldecan-4-on [hergestellt nach J. Gauthier und P. Deslongchamps, Can.J.Chem. 45, 297 (1967)] in 25 ml abs. Dimethylsulfoxid innerhalb ca. 30 Minuten zugetropft, wobei die Temperatur des Kolbeninhalts auf 350 ansteigt. Nun wird die Innentemperatur auf 550 gesteigert und das Gemisch 15 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Die erkaltete Reaktionslösung wird unter Rühren in: ein Gemisch von 250 g Eis und 700 ml Wasser gegossen und mit 250 ml Pentan versetzt.
  • Die wässrige Phase wird filtiert und das F,iltergtit sowie das Filtrat noch zweimal mit je 150 ml Pentan gewaschen Die organischen Phasen werden jeweils mit zweimal 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem ,Natriumsulfat getrocknet Hierauf werden die organischen Phasen im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den dunkelbraunen, flüssigen Rückstand fraktioniert man mittels einer 20 cm Vigreuxkolonne im Hochvakutqn, wobei 4-(Methoxymethylen)-tricyclo[4.4.0.0³ decan als farbloses Oel vom Kp. 53-58°/0,2 Torr erhalten wird.
  • b> 5>2 g (0,0291 Mol) 4-Methoxymethylen)-tricyclo[4.4.0.03,8]decan in 50 ml Aether werden mittels eines Eisbades auf 0-5° gekühlt und bei dieser Temperatur in einer Stickstoffatomosphäre mit einer Lösung von 5,0 ml 70%-iger Perchlorsäure in 3,3 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird nach erfolgter Zugabe bei der gleichen Temperatur noch 2 Stunden gerührt und anschliessend unter Umschwenken auf ein Gemisch von 50 g Eis und 100 ml Wasser gegossen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und noch zweimal mit je SO ml Aether-Pentan (1:1) nachextrahiert. Die organischen Phasen werden je zweimal mit 50 ml gesättigter Batriumbicarbonatlösung und einmal mit 50 ml Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das zurückbleibende gelbe Oel fraktioniert man im Hochvakuum mittels einer 20 cm Vigreuxkolonne, wobei man d (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-Tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-carboxal dehyd als farbloses Oel vom ICp. 560/0,09 Torr erhält, c) 3,5 g (0,0214 Mol) (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-Tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-carboxaldehyd werden in 100 ml Benzol gelöst, 'nacheinander mit 1,5 g (0,0264 Mol) Allylamin und 20 mg Zinkchlorid versetzt und 2 Stunden bei einer Oelbadtemperatur von 160° unter Wasserabscheidung und Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wobei aus (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-N-Tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-ylmerthylen)-allylamin als zählflüssiges, schwach braunes Oel erhalten wird.
  • Beispiel 7 Analog Beispiel 5 erhält man das (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS) N-Benzyl-Tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-methylamin-hydrochlorid vom-Smp. 244245O ausgehend von 11,8 g (0,0464 Mol) (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-N-Tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-ylmethylen)-benzylamin. Dieser Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: a) 7,7 g (0,047 Mol) (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS) Tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-carboxaldehyd [siehe Beispiel 6 a) und b)l werden in 200 ml Benzol gelöst, nacheinander mit 5,9 g (0,055 Mol) Benzylamin und 20 mg Zinkchlorid versetzt und 14 Stunden hei einer Oelbadtemperatur von 1600 unter Wasserabscheidung und Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wobei das (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-N-Tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-ylmethylen)-benzylamin als zähflüssiges, braunes Oel erhalten wird.
  • Beispiel 8 Analog Beispiel 5 erhält man (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS) N-Phenäthyl-tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-amin und dessen Hydrochlorid vom Smp. 268-270° und zugleich (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS) N-Phenäthyl-tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-amin und dessen Hydrochlorid vom Smp. 293-294° (unter Zersetzung) ausgehend von 8,1 g (05032 Mol) N-(Tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-yliden)-phenäthylamin und 2,42 g (0,064 Mol) Natriumborhydrid. Das bei der Reduktion erhaltene Gemisch der freien Aminbasen wird durch Chromatographie auf 850 g Aluminiumoxid (Aktivität II Woelm) und Eluieren mit Benzol-Methylenchlorid (1:1) beziehungsweise mit Methylenchlorid getrennt.
  • a) Das als Ausgangsstoff benötigte N-(Tricyclo [4.4.0.03,8]decan-4-yliden]-phenäthylamin wird analog Beispiel 5 a) ausgehend von 4,8 g (0,032 Mol) Tricyclo [4.4.0.03,8]decan-4-on und 4,64 g (0,038 Mol) Phenäthylamin als farbloses Oel erhalten.
  • Bcispiel 9.
  • Analog Beispiel 5 erhält inan (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-N-Isopropyl-tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-methylamin und dessen Hydrochlorid vom Smp. 256° (unter Zersetzung) ausgehend von 2,1 g (0,010 Mol) (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-N-(Tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-ylmethylen)-isopropylamin.
  • a) Der Ausgangs stoff wird analog Beispiel 6 c) ausgehend von 1,65 g (0,010 Mol) (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-(Tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-carboxaldehyd und 2,07 g (0,035 Mol) Isopropylamin als farbloses Oel erhalten.
  • Beispiel 10 Analog beispiel 5 erhält man das (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-α-Methyl-N-phenäthyl-tricyclo [4.4.0.03,8]decan-4-methylamin-hydrochlorid vom Smp. 218-220° ausgehend von 2,1 g (0,0075 Mol) N-[1-(Tricyclo[4.4.0.03,8] decan-4-(1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-yl)-äthyliden]-phenäthylamin.
  • a) Der Ausgangsstoff wi.rd analog Beispiel 5 a) ausgehend von 1,3 g (0,0073 Mol) Methyl-[(1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-yl]-keton und 4,8 g (0,040 Mol) Phenäthylamin als farbloses Oel erhalten.
  • Beispiel 11 Analog Beispiel 5 erhalt man das (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-α-Methyl-N-(α-methylbenzyl)-tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-methylamin-hydrochlorid vom Smp. 241-245° ausgehend von 2,1 g (0,0075 Mol) α-Mehtyl N-[1-(tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-(1RS,3RS,4SR,6SR,8RS) yl) -äthylideni -benzylamin.
  • a) Dieser Ausgangsstoff wird analog Beispiel 5 a) ausgehend von 1,3 g (0,0073 Mol) Methyl-[(1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-tricyclo[4.4.0.03,8]dec-4-yl]-keton und 4,8 g (0,040 Mol (-)-α-Methylbenzylamin als farbloses Oel erhalten.
  • Beispiel 12 Analog Beispiel 5 erhält man das (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-N-Benzylα-methyl-tricyclo[4.4.0.03,8] decan-4-methylamin-hydrochlorid vom Smp. 236-238° ausgehend von 4,82 g (0,018 Mol) N-[1-(Tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-(1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-yl)-äthyliden]-benzylamin.
  • a) Der Ausgangsstoff wird analog Beispiel 5 a) ausgehend von 3,2 g (0,018 Mol.) Methyl-[(1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-tricyclo[4.4.0.03,8]dec-4-yl]-keton und 2,55 g (0,024 Mol) Benzylamin als farbloses Oel erhalten.
  • Beispiel 13 1,3 g (0,040 Mol) (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-N-(3,4-dichlorbenzyliden)-tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-methylamin werden in 25 mi Methanol gelöst und unter Rühren und Kühlen mittels eines Lisbades bei 0-5° portionsenweise innerhalb 10 Minuten mit O,G g (0,0157 Mol) Natriumborhydrid versetzt Nach erfolgter Zugabe wird das Gemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann bei 500 im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den zahilüssigen, gelben Rückstand verteilt man zwischen 50 ml Chloroform und 50 ml Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt und dreimal mit je 50 mi 2-n. Salzsäure gewaschen, wobei das Reaktionsprodukt in der organischen Phase bleibt. Diese wird einmal mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wobei das (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-N-(3,4-Dichlorbenzyl)-tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-methylamin als dunkelbraunes Oel erhalten wird. Das analog Beispiel 1 bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol-Aceton bei 273-274°.
  • Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: a) 0,66 g (0,0404 Mol) (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-Tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-methylamin (siehe Beispiel 17) werden in 25 ml Benzol gelöst, nacheinander mit 0,71 g (0,0405 Mol) 3,4-Dichlorbenzaldehyd und 10 mg Zinkchlorid versetzt und 20 Stunden bej einer Oelbadtemperatur von 1600 unter Wasserabscheidung und Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wobei das (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-N-(3,4-Dichlorbenzyl)-tricyclo [4.4.0.03,8]decan-4-methylamin als zähfLüssiges, braunes Oel erhalten wird.
  • Beispiel 14 0,85 g (O,0041 Mol) rohes N- (4-Methyl-tricyclo [4.4.0.03,8]decan-4#-yl) acetarid, gelöst in 10 ml wasserfreiem Diäthylenglykol, werden mit 1,0 g (0,025 Mol) Natriumhydroxid versetzt und in einer trockenen Stickstoffatmosphäre unter Rühren im Oelbad auf 100° erhitzt, bis eine klare Lösung entstanden ist. Anschliessend wird die Badtemperatur auf 2500 gesteigert und die Lösung 6 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt. Nach dein Erkalten wird die Lösung mit 40 ml gesättigter Natriumchloridlösung versetzt und das Ganze dreimal mit je 50 ml Aether extrahiert. Die Aetheretrakte werden jeweils mit 20 ml gesättigter Natriumchloridlösung nachgewaschen. Die vereinigten Aetherextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum bei 400 eingedampft. Auf diese Weise erhält man das 4-Methyl- -tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4#-lamin als schwach braunes Oel, welches analog Beispiel 1 in das Hydrochlorid vom Smp. >300° (aus Aceton) übergeführt wird.
  • Das als Ausgangsstoff benötigte N-(4-Methyl-tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4#-yl)-acetamid wird wie folgt hergestellt: a) 0,6 g (0,0246 Grammatom) trockene Magnesiumspäne werden mit 10 ml abs. Aether überschichtet, mit einem Kristall Jod versetzt und in einer trockenen Stickstoffatmosphäre unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 5 g (0,035 Mol) wasserfreiem Methyl3odid in 10 ul abs, Aether versetzt. Wenn die anfänglich stark exotherme Reaktion einsetzt, wird die Eintropfrate entsprechend verlangsamt. Nach erfolgter Zugabe (ca. 30 Minuten) wird das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Die erkaltete Lösung, welche nur noch Spuren von Magnesium enthalten darf, wird hierauf innerhalb 15 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 3,3 g (0,022 Mol) Tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-on thergestellt nach J. Gauthier und P. Deselongchamps, Can. J. Chem. 45, 297 (1967)] in 40 ljll abs. Aether versetzt, wobei die Temperatur etwas ansteigt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend unter Eiskühlung mit 100 ml 30%-iger Ammoniumchloridlösung versetzt. Nach dem Abtrennen der Aetherphase wird die wässrige Phase noch zweimal mit je 100 ml Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden jeweils zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren wird das Filtrat bei 500 im Wasserstrahlvakuum eingeengt und der klare, flüssige Rückstand über 200 g Aluminiumoxid (neutral, Woelm Aktivitätsstufe II) chromatographiert. Das 4-Methyl-tricyclo[4.4.0.03,8] decan-4-ol, als Isomerengemisch vorliegend, wird mit Benzol-Methylenchlorid (9:1) eluiert. : b) 60 ml Acetonitril werden unter Rühren und Kühlen mittels eines Eis-Natriumchlorid-Bades bei -3 bis 0° tropfenweise mit 22 ml konz. Schwefelsäure und anschliessend mit der Lösung des nach a) erhaltenen rohen Alkohols in 80 ml Acetonitril versetzt. Nach erfolgter Zugabe wird das Gemisch noch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird es unter Kühlung mittels eines Eisbades mit einer Lösung von 34 g Natriumhydroxid in 200 ml Wasser versetzt, wobei die Temperatur unter 200 bleiben soll. Das Ganze wird dreimal mit je 200 ml Aether extrahiert und die Aetherextrakte je einmal mit 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen.
  • Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wobei das N- (4-Methyltricclo[4.4.0.03,8].decan-4#-yl)-acetamid als zähflüssiger, schwach brauner Rückstand erhalten wird.
  • Beispiel 15 2,8 g (0,0135 Mol) rohes N-(4-Methyl-tricyclo [4.4.0.03,8]decan-4#-yl)-acetamid [vgl. Beispiel 14a) und b)], gelöst in 50 ml abs. Aether, werden in einer trockenen Stickstoffatmosphäre unter Rühren innerhalb 30 Minuten in ein Gemisch von 0,52 g (0,0137 Mol) Lithiumaluminiumhydrid und 50 ml abs. Aether eingetropft. Anschliessend qird das Gemisch noch während 48 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann mittels eines Eisbades auf 5° abgekühlt. Nacheinander werden 0,5 ml Wasser und 2,0 ml 2-n. Natronlauge zugetropft und das Gemisch anschliessend noch 30 Minuten gerührt. Dann wird es filtariert und das Filtergut dreimal mit je 20 ml Aether gewaschen. Das gesamte Filtrat wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das N-Aethyl-4-methyl-tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4#-amin als farbloses, zähflüssiges Oel erhalten wird. Dieses wird analog Beispiel l in das Hydrochlorid vom Smp. 243-244° (aus Aceton) übergeführt.
  • Beispiel 16 7,6 g (0,20 Mol) Lithiumaluminiumhydrid werden bei -100 unter Stickstoff vorsichtig mit 120 ml abs. Tetrahydrofuran aufgeschlämmt und das Gemisch bei 100 während 30 Minuten unter Rühren mit 2,95 g 100%-iger Schwefelsäure versetzt. Nach 30 Minuten zusätzlichem Rühren wird eine Lösung von 3,4 g (0,0194 Mol) (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-Tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-acetonitril innerhalb 30 Minuten zugetropft, wobei die Temperatur auf ca. 500 ansteigt. Anschliessend wird das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluss gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt und ein Gemisch von 5,5 ml Tetrahydrofuran und 5,5 ml Wasser zugetropft. Das Gemisch, welches sich auf ca. 450 erwärmt, wird nun auf 0-10° abgekühlt und tropfenweise mit 8 ml 20%-iger Natronlauge versetzt; Das Reaktionsgemisch wird bei mässigem Unterdruck (Reduktion des Vakuums durch partiellen Lufteinlass) genutscht und das Nutschengut mit Aether nachgewaschen. Das Filtrat trocknet man ca. 14 Stunden über wasserfreiem Kaliumcarbonat und dampft es ein, wobei das (lRS,3R5,4SR,6SR,8RS)-Tricyclo[4.4.0.03,8j decan-4-äthylamin als farbloses Oel erhalten wird. Mittels Chlorwasserstoff in Aether wird die Base in das Hydrochlorid vom Smp. 2980 (unter Zersetzung) übergeführt.
  • Das als Ausgangsstoff benötigte (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-Tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-acetonitril wird wie folgt hergestellt: a) 2,16 g (0,050 Mol) Natriumhydrid (als 55%-ige Mineralölsuspension) werden unter Stickstoff viermal mit je 15 ml Pentan durch Aufrühren und jeweiliges Absaugen der klaren Waschphase gewaschen. Unter Rühren wird nun unter Eiskühlung bei 10-20 eine Lösung von 8,05 g (0,045 Mol) (Cyanomethyl) -phosphonsäure-diäthylester (hergestellt nach P. Teissiere, M. Plattier und B. Corbier, Recherches (Paris) 1964, 44) in 20 ml Aethylenglykoldimethyläther zugetropft.
  • Nach weiteren 10 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird Tricyclo[4.4.0.03,8 eine Lösung von 6,2 g (0,0413 Mol) idecan-4-on (siehe Beispiel 1) in 20 ml Aethylenglykoldimethyläther zugetropft und das Gemisch ca. 14 Stunden bei 600 gerührt.
  • Dann wird das Reaktionsgemisch auf 800 ml Wasser gegossen und dreimal mit je 300 ml Methylenchlorid-Pentan (1:1) extrahiert. Die organische Phase wird je zweimal mit 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen', über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das Tricyclo[4.4.0.03,8] decan -acetonitril als farbloses Oel erhalten wird.
  • b) 4,1 g (0,0237 Mol) Tricyclo[4.4.0.03,8 1 decan -acetonitril werden in 40 ml~reinem Methanol gelöst, mit 0,5 g Palladium-Kohle (5% Palladium) versetzt und bei Raumtemperatur unter Normaldruck bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das Reaktionsgemisch wird über Hyflo (gereinigte Diatomeenerde) filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei das (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-Tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-acetonitril als farbloses Oel erhalten wird.
  • Beispiel 17 2,6 g (0,0108 Mol) (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-N-Benzyltricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-amin (siehe Beispiel 5) werden in 60 ml reinem 96%-igem Aethanol gelöst und mit 5 ml konz, Salzsäure versetzt. Nach Zugabe von 1 g Palladium-Kohle (5% Palladium) hydriert man bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft, wobei rohes (IRS,3RS,4SR, 6SR,8RS) -Tricyclo[4,4,0, ,13,81 decan-4-amin-hydrochlorid als fester weisser Rückstand erhalten werden. Dieser wird mit 100 ml l-n. Natronlauge versetzt und das Ganze dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert.
  • Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden über 50 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum bei 500 eingedampft. Auf diese Weise erhält man das (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-Tricyclol4,4,0.03,8sdecan-4-amin als farbloses Oel, welches analog Beispiel 2 in das Maleat (1:1) übergeführt werden kann.
  • In analoger Weise werden hergestellt: (1RS,3RS,4RS,6SR,8RS)-Tricyclo[4.4,0.03,81 ldecan-4-amin als Hydrochlorid, Smp. > 3300 (aus Methanol-Aceton) ausgehend von 2,9 g (0,0105 Mol) (lRS,3RS,4RS,6SR,8RS)-N-Benzyltricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-amin-hydrochlorid (siehe Beispiel 5); (lRS,3RS,4SR,65R,8R5)-N-Methyl-tricyclo[4.4.0.03,8]decan 4-amin als Maleat (1:1), Smp. 145-146 (aus Aceton), ausgehend von 2,5 g (0,0086 Mol) (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-N-Benzyl-N-methyl-tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-amin-hydrochlorid (siehe Beispiel 19); (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-N-Methyl-tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4 amin als Maleat (1:1), Smp. 117-118° (aus Aceton), ausgehend von 1,6 g (0,0055 Mol) (lRS,3RS,4RS,6SR,8RS)-N-Benzyl-N-methyl-tricyclol4.4.0.03'8]decan-4-amin-hydrochlorid (siehe Beispiel 19); (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-Tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-methylamin als Hydrochlorid, Smp. 3320 (unter Zersetzung, aus Methanol-Aceton), ausgehend von 5,7 g (0,0194 Mol) (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-N-Benzyl-tricyclo[4 4.0.Q3'81decan-4-methylamin-hydrochlorid (siehe Beispiel 7); (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-N-Aethyl-tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-0 methylamin-hydrochlorid, Smp. 345 (unter Zersetzung, aus Methanol-Aceton), ausgehend von (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-N-Benzyl-N-äthyl-tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-methylaminhydrochlorid (siehe Beispiel 18).
  • Beispiel L8 0,65 g (0,0039 Mol) (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-N-Methyl-tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-amin (siehe Beispiel 17) in 10 ml Aethanol werden mit 0,55 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 0,6 g (0,005 Mol) 3-Brompropin versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das braune Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den zähflüssigen Rückstand verteilt man zwischen 50 ml Benzol und 50 ml Wasser. Die Benzolphase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit je-30 ml Benzol nachgewaschen. Die vereinigten Benzolextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschliessend im Wasser strahlvakuum eingedampft. Man erhält zähflssiges (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-N-Methyl-N-(2-propionyl)-tricyclo [4.4.0.03,8ldecan-4-amin, welches mittels ätherischer Chlorwasserstofflösung analog Beispiel 1 in das Hydrochlorid, Smp. 1940 (unter Zersetzung, aus Methylenchlorid-Aether), übergeführt wird.
  • In analoger Weise werden hergestellt: (lRS,3RS,4RS,6SR,8RS)-N-Methyl-N-(2-propinyl)-tricyclo [4.4.0.03,8ldecan-4-amin-hydrochlorid, Smp. 191-1930 (aus Methylenchlorid-Aether), ausgehend von 1,3 g (0,0079 Mol) (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-N-Methyl-tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-amin (siehe Beispiel 17) und 1,2 g (0,010 Mol) 3-Brompropin; (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-N-Allyl-N-propyl-tricyclo[4.4.0.03,8] decan-4-methylamin-hydrochlorid, Smp. 167-170° (aus Aceton-Aether), ausgehend von 0,82 g (0,00487 Mol) (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-N-Allyl-tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-methylamin (siehe Beispiel 6) und 1,0 g (0,0063 Mol) n-Propyljodid; (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-N-Benzyl-N-äthyl-tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-methylamin-hydrochlorid, Smp. 153-154° (aus Aceton-Aether), ausgehend von 2,6 g (0,0102 Mol) (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-N-Benzyl-tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-methylamin (siehe Beispiel 7) und 2,4 g (0,0154 Mol) AethyLjodid; N-allyl-N-äthyl-4-methyl-tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4#-amin, gelbes Oel, ausgehend von 0,75 g (0,00392 Mol) N-Aethyl-4-methyl-tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4#-amin (siehe Beispiel 1.5) und 1,0 g (0,008 Mol) Allylbromid. Zur Ueberführung in das Hydrobromid löst man das Amin in einem Gemisch von 2 ml 48%-iger Bromwasserstoffsäure und 20 ml Aethanol. Dann wird die Lösung im Wasserstrahlvakuum eingedampft und der Rückstand aus Aceton-Aether umkristallisiert. Das so erhaltene Hydrobromid schmilzt bei 1770 (unter Zersetzung); (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-N-Allyl-N-phenäthyl-tricyclo [4.4.0.03,8]decan-4-amin-hydrochlorid, Smp. 168-170° (aus Aceton-Aether), ausgehend von 1,1 g (0,0043 Mol) (lRS,3RS,4RS,6SR,8RS)-N-Phenäthyl-tricyclo[4,4.0.03'8] decan-4-amin (siehe Beispiel 8) und 0,64 g (0,0053 Mol) Allylbromid.
  • Beispiel 19 3,2 g (0,0133 Mol) (lRS,3RS,4SR,6SR,8RS)-N-Benzyl-[4.4.0.03,8]decan-4-amin (siehe Beispiel 5) werden unter starkem Rühren und Kühlen mittels eines Eisbades bei 2-5° mit 2,0 ml (0,053 Mol) wasserfreiem Amiesensäure versetzt. Bei dieser Zugabe wird der Kolbeninhalt nahezu fest, so dass. bei zu schwachem Rühren das Rührwerk stehenbleiben kann. Nach erfolgter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 5 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt und anschliessend mit 1,5 ml (ca. 0,017 Mol) 35%-iger wässriger Formaldehydlösung versetzt. Hierauf wird das Gemisch 2 Stunden bei 95-105° geruhrt und, nach dem Erkalten, unter Umschwenken auf ein Gemisch von 100 g Eis und 100 ml Wasser gegossen.
  • Nach Zugabe von 100 ml 2-n. Natronlauge extrahiert man dreimal mit je 200 ml Aether-Pentan (1:1). Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschliessend im Wasserstrahlvakuum eingedampft.
  • Auf diese Weise wird das (lRS,3RS.4SR,6SR,8RS-N-Benzyl-N-methyl-tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-amin als farbloses Oel erhalten, welches analog Beispiel 2 in das Maleat (1:1), Smp. 187° (aus Aceton-Aether), übergeführt wird.
  • In analoger Weise erhält man: (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-N-Benzyl-N-methyl-tricyclo[4.4.0.03,8] decan-4-amin und sein Hydrochlorid vom Smp. 222-223° (aus Aceton-Aether) ausgehend von 3,1 g (0,0129 Mol) (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-N-Benzyl-tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-amin (siehe Beispiel 5)., 2,0 ml (0,053 Mol) Ameisensäure und 1,5 ml (ca. 0,017 Mol) 35%-iger wässriger Formaldehyd-Lösung; (lRS,3RS,4SR,6SR,8RS)-N-BenzyL-a,N-dimethyl-tricycLo[4.4.0.03' decan-4-methylamin-hydrochlorid, Smp. 163-165° (aus Aceton-Aether), ausgehend von 2,5 g (0,0093 Mol) (1RS,3RS,4SR,6SR,8RS)-N-benzyl-α-methyl-tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-methylamin (siehe Beispiel 12), 1,63 g (0,0354 Mol) wasserfreier Ameisensäure und 1,0 ml (ca. 0,012 MoL) 35%-iger wässriger Formaldehydlösung.

Claims (28)

Patentansprüche
1. Neue polycyclische Amine der allgemeinen Formel I, in welcher R1 Wasserstoff oder die Methylgruppe, R2 und R3 Wasserstoff, Alkylgruppen mit höchstens je 3 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppen mit je 3-6 Kohlenstoffatomen, 2-Propinylgruppen oder Phenylalkylgruppen mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls höchstens 2 Halogenatomen als Ringsubstituenten, alk - einen zweiwertigen, gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen und m Null oder 1 bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welchen R2 und R3 Wasserstoff bedeuten und R1, alk und m die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, jedoch m 1 ist, wenn R1 eine Methylgruppe darstellt, und von Säureadditionssalzen der vorgenannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Oxoverbindung der allgemeinen Formel II, in welcher A1 für die Carbonylgruppe -CO- oder einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel Ila steht, in welcher alk' = 0 eine Oxoalkylgruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und R1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von überschüssigem Ammoniak hydriert und gewünschtenfalls das erhaltene Amin in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welchen R2 und R3 Wasserstoff bedeuten und R1, alk und m die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, jedoch m 1 ist, wenn R1 eine Methylgruppe darstellt, und von Säureadditionssalzen der vorgenannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxim der allgemeinen Formel III, in welcher A2 für die Hydroxyimidocarbonylgruppe -C(=N-OH)- oder einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel IIIa steht, in welcher alk'-N-OH eine (Hydroximino)-alkylgruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und R1 die im Anspruch 1 definierte Bedeutung hat, reduziert und gewünschtenfalls das erhaltene Amin in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch I angegebenen allgemeinen Formel I, in welchen R2 die im Anspruch 1 definierte Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat und anderseits R3 stets Wasserstoff bedeutet, während R1, alk und m alle im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und von SäureadditionssaLzen der vorgenannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, in welcher A3 für eine Gruppe der Formeln steht, worin R2' einen einwertigen Rest entsprechend der im Aspruch 1 gegebenen Definition von R2 mit Ausnahme von Wasserstoff bzw.
-alk'--N-R2' eine am Stickstoffatom durch den vorstehend definierten Rest R2 substituierte Iminoalkylgruppe mit, ohne R2' gerechnet, höchstens 8 Kohlenstoffatomen bzw.
R21' den einem einwertigen Rest R21 entsprechenden, geminal zweiwertigen Rest bedeutet und Rl, alk und m die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, reduziert und gewünschtenfalls ein erhaltenes Amin in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel 1, in welchen R3 Wasserstoff bedeutet, während R1, R2, alk und m die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, und von Säureadditionssalzen der vorgenannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine N-Acylverbindung der allgemeinen Formel V, in welcher Ac eine Acylgruppe bedeutet und R1, R2, alk und m die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, hydrolysiert und gewunschtenfalls das erhaltene Amin in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure beführt.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch l angegebenen allgemeinen Formel I, in welchen R1 R2, R3, alk und m die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, jedoch R2 und R3 nicht beide Wasserstoff sein können, wenn m Null bedeutet, und von Säureadditions salzen der vorgenannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amid der allgemeinen Formel VI, in welcher m', n und n' je O oder 1 bedeuten, wobei jedoch stets n + n' 1 sein muss, alk" einen zweiwertigen Rest entsprechend der im Anspruch ~ gegebenen Definition von alk, jedoch mit höchstens 8-n Kohlenstoffatomen, und R2't' einen Rest entsprechend der im Anspruch 1 gegebenen Definition für R2, jedoch mit einer um n' verminderten Höchstzahl von Kohlenstoffatomen, bedeutet oder, falls n' 1 ist, auch eine niedere Alkoxygruppe sein kann, während R; die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mittels eines komplexen Hydrids reduziert und gewünschtenfalls das erhaltene Amin in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welchen R1, R2, R3, alk und m die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekemazeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel VII, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII umsetzt, wobei R1, R2, R3, alk und m die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und gewünschtenfalls das erhaltene Amin in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welchen R2 und R3 Wasserstoff bedeuten und R1, alk und m die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, und.von Säureadditionssalzen der vorgenannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Azid der allgemeinen Formel IX, in welcher R1, alk und m die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, reduziert und gewünschtenfalls das erhaltene Amin in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure Uberfuhrt.-
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welchen R2 und R3 Wasserstoff bedeuten und m 1 ist, während R1 und alk die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, und von Säure additionssalzen der vorgenannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitril der allgemeinen Formel X, in welcher alkX' einen Rest entsprechend der im Anspruch 1 gegebenen Definition von alk, jedoch mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, und mrl Null oder 1 bedeutet und Rldie im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, reduziert und gewünschtenfalls das erhaltene Amin in ein Additionssalz mit einer anorganischen - oder organischen Säure überführt.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel 1, in welchen R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Alkenylgruppen und der Propinylgruppe haben und m stets 1 ist, während Rl die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel XI, worin R2tlr und R3' Reste entsprechend der im Anspruch 1 gegebenen Definition für R2 bzw. R3 mit Ausnahme von Alkenylgruppen und Propinylgruppen bedeuten, alk'tf' einen dreiwertigen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, bzw.
alkv einen zweiwertigen, ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und R1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, katalytisch aktivierten Wasserstoff bis zur Sättigung aller Mehrfachbindungen einwirken lässt und gewünschtenfalls das erhaltene Amin in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
11. Verfahren zur llerstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welchen R2 die im Anspruch 1 definierte Bedeutung mit Ausnahme von Alkenylgruppen und der Propinylgruppe hat und R3 Wasserstoff bedeutet, während-R,, alk und m die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und von Säureadditionssalzen der vorgenannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII, in welcher Ar eine Arylmethyl- oder Diarylmethylgruppe und R2"" einen Rest entsprechend der im Anspruch 1 gegebenen Definition von R2 mit Ausnahme von Alkenylgruppen und der Propinylgruppe bedeutet und R1, alk und m die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, katalytisch aktivierten Wasserstoff bis zur Aufnahme der im wesentlichen äquimolaren Menge und Ersatz von Ar durch Wasserstoff einwirken lässt und gewünschtenfalls das erhaltene Amin in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welchen R2 und R3 die im Anspruch 1 definierte Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff und R1, alk und m die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und von Säureadditionssalzen der vorgenannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der allgemeinen Formel XIV, in welcher R1, R2, alk und m die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit der zum Ersatz aller an das Stickstoffatom des Amins der allgemeinen Formel XIV gebundenen Wasserstoffatome ausreichenden Menge eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols der allgemeinen Formel XV, R3' - OH (xV) in welcher R31 einen Rest entsprechend der im Anspruch 1 gegebenen Definition von R3 mit Ausnahme von Wasserstoff hat, umsetzt und gewunschtenfalls das erhaltene Amin in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure UberfUhrt.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welchen R3 eine Methylgruppe bedeutet und RL, R2, alk und m die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, und von Säureadditionssalzen der vorgenannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der im Anspruch 12 angegebenen allgemeinen Formel XIV, in welcher R1, R2, alk und m die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit der zum Ersatz aller an das Stickstoffatom des Amins der allgemeinen Formel XIV gebundenen Wasserstoffatome ausreichenden Menge Formaldehyd unter reduzierenden Bedingungen umsetzt und gewünschtenfalls das erhaltene Amin in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
14. Verfahren nach Ansprüchen 2-13, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welchen R1, R2, R3, alk und m die im Anspruch l definierte Bedeutung haben, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren herstellt.
15. Verfahren nach Ansprüchen 2, 3, 7, 8 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welchen R1, R2 und R3 Wasserstoffatome bedeuten und m Null ist, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren herstellt.
16. Verfahren nach Ansprüchen 2, 3, 7, 8 und ll, dadurch gekennzeichnet, dass man das (lRS,3RS,4RS,6SR,8RS)-Tricyclo[4.4.0.03,8]decan-4-amin und seine pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren herstellt.
17. Modifikationen der Verfahren nach Ansprüchen 2-13 und ihrer Vorstufen, bei denen man ein Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt vorkommenden Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes verwendet.
18. Verfahren nach Ansprüchen 2-13, dadurch gekennzeichnet, dass man anstelle von Racematen der Ausgangsstoffe isolierte optische Antipoden oder gegebenenfalls Racematgemische verwendet, welche Ausgangsstoffe gegebenenfalls in Form von Salzen eingesetzt werden.
19. Die in den Beispielen beschriebenen neuen. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und ihre pharmazeutisch annehmbaren säureadditionssalze.
20. Die in den Beispielen beschriebenen neuen Säure additionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel I.
21. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in denen R1, R2- und R3 Wasserstoff bedeuten und m Null ist, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
22. (lELS,3RS,4RS,6SR,8RS)-Tricyclot4.4.0.03'8]decan-4-amin und seine pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
23. (lRS,3RS,4RS,6SR,8RS)-Tricyclo[4.4.0.03'8ldecan-4-amin-hydrochlorid.
24. Die in den Beispielen beschriebenen neuen Zwischenprodukte.
25. Mittel zur Verhütung und Behandlung von Viruskrankheiten, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R1, R2, R3, alk und m die dort definierte Bedeutung haben, und/oder einem pharmazeutisch annehmbaren Additionssalz derselben mit einer anorganischen oder organischen Säure, in Kombination mit geeigneten Trägerstoffen und/oder Verteilungsmitteln.
26. Mittel zur Behandlung der Parkinson'schen Krankheit und des Parkinsonismus, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R1, R2, R3, alk und m die dort definierte Bedeutung haben, und/oder einem pharmazeutisch annehmbaren Additionssalz derselben mit einer anorganischen oder organischen Säure, in Kombination mit geeigneten Trägerstoffen und/oder Verteilungsmitteln.
27. Mittel zur Behandlung der Parkinson'schen Krankheit und des Parkinsonismus, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R1, R2 und R3 Wasserstoff bedeuten und m Null ist, und/oder einem pharmazeutisch annehmbaren Additionssalz derselben mit einer anorganischen oder organischen Säure, in Kombination mit geeigneten Trägerstoffen und/oder Verteilungsmitteln.
28. Mittel zur Behandlung der Parkinson'schen Krankheit und des Parkinsonismus, gekennzeichnet durch einen Gehalt an (lRS,3RS,4RS,6SR,8RS)-Tricyclo[4.4.0.03'8ldecan-4-amin und/oder einem pharmazeutisch annehmbaren Additionssalz desselben mit einer anorganischen oder organischen Säure, in Kombination mit geeigneten Trägerstoffen und/oder Verteilungsmitteln.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4649222A (en) * 1986-01-22 1987-03-10 Pennwalt Corporation 2-(substituted amino)-2-[2-hydroxy-2-alkyl (or phenyl)ethyl]tricyclo[3.3.1.13,7 ]decane hydrohalides

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