DE2026486A1 - - Google Patents

Info

Publication number
DE2026486A1
DE2026486A1 DE19702026486 DE2026486A DE2026486A1 DE 2026486 A1 DE2026486 A1 DE 2026486A1 DE 19702026486 DE19702026486 DE 19702026486 DE 2026486 A DE2026486 A DE 2026486A DE 2026486 A1 DE2026486 A1 DE 2026486A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dibenzo
acid
general formula
solution
tetrahydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19702026486
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of DE2026486A1 publication Critical patent/DE2026486A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/10—Quaternary compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

■ώ^ΙΟ%(
J. R.Geigy A.G., CH-4000 Bacai 21
Dr. fc, 2um»t»!n ten. · Dt. Bv Aitminn Dr. R. Ko»nio«berg*r > Dipl. Phys. R. Holzbau« Dr. P. Zuntstein jun,
Patintonvilti 8 Mönchen 2, Bräuhaujstraö· 4/111
2 0 2 6 A 86
4-3067*
Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Dibenzo {a,e]cyeloocten-5,11-imins
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Dibenzo[a,elcycloocten-5,11-imins und deren Säureadditionssalze-mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, diese neuen Stoffe selbst, solche enthaltende Arzneimittel sowie die Anwendung der letzteren.
Derivate des Dibenzo[a,ejcycloocten-S,11-imins entsprechend der allgemeinen Formel I1
(D
in welcher
X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen die Methylendioxygruppe bedeuten,
und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren sind bisher nicht bekannt geworden.
QÖ3849/2QB i
Wie nun überraschenderweise gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antitussive Wirksamkeit mit günstigem therapeutischem Index, während die analgetischen V/irkungskomponenten codeinähnlieher Antitussiva fehlen. Zugleich besitzen die neuen Verbindungen der allgemeinen Porael I muskulotrop spasmolytische Wirksamkeit, während ihre neurotrop spasmolytische Wirkung sehr gering ist.
Die antitussive Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze, z.B. der Hydrochloride des 2-Methoxy-5,6,ll,12-tetrahydro-dibenzo[a,e] cycloocten-Sjll-i'mins ,des 5»6,ll,12-!Petrahydro-dibenzo[a,e] cycloocten-5,ll-iminsund des 2,3-Methyiendioxy-5s6,ll,12-tetrahydro-dibenzo[a,e]<yclcocten-5s 11-imine lässt sich beispielsweise bei intravenöser Applikation an Katzen nach der Methode von R. Domenjoz, Arch.Exp.Path, und Pharmakol. 215"," 19-24 '(1952) nachweisen.
Die neuen Derivate des Dibenzo[a,e}cycloocten-5,11-imins der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze eignen sich als Wirkstoffe für pharmazeutische Präparate zur Behandlung des Hustens, insbesondere zur Linderung und Behebung des Hustenreizes.
In den Verbindungen der allgemeinen Pormel I und den Xij weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist X als
niedere Alkoxygruppe beispielsweise die Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppe. Y ist gewünschtenfalls z.B. eine gleiche Alkoxygruppe wie X oder irgendeine der für X genannten Alkoxygruppen zusammen mit einer Methoxygruppe X.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze lässt man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
(II)
in welcher
Z eine Ary!methyl- oder Diarylmethylgruppe bedeutet und X und Y die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, katalytisch aktivierten Wasserstoff bis zur Aufnahme der im wesentlichen äquimolaren Menge und Abspaltung der Gruppe Z einwirken und führt gewlinschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure Über oder setzt umgekehrt aus einem erhaltenen Säureadditionssalz di-e Base frei. In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II ist Z insbesondere eine Benzylgruppe oder eine inerte Substituenten tragende Benzylgruppe.
Die Hydrogenolyse erfolgt beispielsweise mittels Wasserstoff in Gegenwart von Edelnietallkatalysatoren, wie z.B. Platin oder insbesondere Palladium auf Kohle oder auf Erdmetallcarbonaten, ferner Platinoxid, oder von Legierungsskelettkatalysatoren, wie z.B. Raney-lTickel. Ueblicherweise sind Korrnaldruck und Raumtemperatur ausreichend, nötigenfalls werden besonders bei Verwendung
009849/2081
9 Π 9 R L ff R
von Raney-Nickel Druck und/oder Temperatur massig erhöht. Als Lösungsmittel für die Verbindungen der allgemeinen Formel II oder deren Säureadditionssalze kommen beispielsweise Aethanol, Methanol, Dimethylformamid oder Essigsäure in Betracht. Als Säureadditionssalze verwendet man beispielsweise Hydrochloride, die entweder als solche eingesetzt oder in situ durch Zufügen der entsprechenden Menge oder eines massigen Ueberschusses an Salzsäure zur vorgelegten Lösung der Base gebildet werden.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II fallen
ihrerseits unter die weiter unten angegebene allgemeine Formel IV und lassen sich analog den für jene Verbindungen angegebenen Verfahren herstellen.
Nach einem zweiten Verfahren stellt man die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III,
(III)
I Il *» Il E
in Vielcher
Ac den Acylrest einer organischen Säure bedeutet und X und Y die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, hydrolysiert und gewUnschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssals mit einer anorganischen oder organischen Saure Überfuhrt oder umgekehrt aus einem erhaltenen Söureadditionssalz die Base freisetzt» In den Ausgangsstoffen der
00 9 849/ 2081 · bad
2026A86
allgemeinen Formel III ist Ac insbesondere der Acylrest der Cyanτ säure, der Chlorameisensäure, eines Kohlensäure- oder Thiokohlensäure-halbesters, einer niederen Alkanearbonsäure oder einer ArencarbonsMure. Als Beispiele für Acylrest Ac seien die Cyano-, Chlorcarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Aethoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, Tert-butoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Methoxythiocarbonyl-, Methylthio-thiocarbonyl-, Acetyl- und Benzoylgruppe genannt.
Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel III erfolgt beispielsweise durch mehrstündiges Erhitzen solcher Verbindungen in einer alkanolischen oder wässrig-alkanolischen Alkalihydroxidlösung, z.B. durch Kochen in einem Gemisch von Kalium- oder Natriumhydroxid mit Aethanol oder Methanol und wenig V/asser. Anstelle von niederen Alkanolen kann man auch andere, hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel, wie Aethylenglykol und dessen niedere Monoalkyläther, verwenden. Ferner lassen sich insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen Ac durch CN1 den Acylrest der Cyansäure, verkörpert ist, auch durch Erhitzen mit einer Mineralsäure in organisch-wässrigem oder wässrigem Medium, z.B. durch mehrstündiges Kochen in einem Gemisch von 85#--iger Phosphorsäure und Ameisensäure, oder durch mehrstündiges Erwärmen in 48#-iger Bromwasserstoffsäure auf ca. 60-70° hydrolysieren.
009 849/2081
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III werden ihrer seits beispielsweise aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV5
(IV)
in welcher
R eine niedere Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen,
die Allyl- oder Benzylgruppe bedeutet und X und Y die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, hergestellt, indem man auf die genannten Verbindungen ein organisches Acylhalogenid, beispielsweise ein Halogencyan, insbesondere Bromcyan, weiter Phosgen, einen Chlorameisensäurealkylester, den Chlorameisensäure -phenylester oder -benzylester, das Chlorid oder Bromid einer niederen Alkansäure oder der Benzoesäure, insbesondere Acetylchlorid, Acetylbromid oder Benzoylchlorid, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur einwirken lässt, wobei gemäss der von Braun-Reaktion die gewünschte Acylierung unter Freisetzung des der Gruppe R entsprechenden Alkyl-, Allyl- bzw. Benzyl-halogenide.eintritt. Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform oder Benzol, oder gegebenenfalls auch in einem Ueberschuss an einem als Reaktionsmedium geeigneten Acylhalogenid durchgeführt.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden hergestellts indem man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel V,
0098 4 9/2081
2026Ά86
in welcher R, X und Y die unter Formel IV bzw. Formel I angegebene Bedeutung haben, eine konzentrierte Mineralsäure in An- oder Abwesenheit einer niederen Alkansäure als Reaktionsmedium einwirken lässt.
Als Mineralsäure verwendet man vorzugsweise Phosphorsäure und als Reaktionsmedium Ameisensäure oder Essigsäure bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, falls im Ausgangs-stoff mindestens X durch eine niedere Alkoxygruppe verkörpert ist. Bei Ausgangsstoffen mit Wasserstoffatomen als X und Y vollzieht man den Ringschluss beispielsweise durch mehrstündiges bis vielstlindiges Erhitzen in Phosphorsäure auf ca. 140-170°.
Die Dihydroisochinolin-derivate der allgemeinen. Formel V sind beispielsweise aus 1-Benzyl-isochinolin oder in der Benzylgruppe entsprechend der Definition für X und Y substituierten 1-Benzyl-isochinolinen durch Quaternierung mit Benzyl- oder Allylhalo£eniden, mit Alkylhalogeniden von 2-6 Kohlenstoffatomen oder, falls die l-3enzylgruppe des Isochinoline substituiert ist, auch mit Methylhalogeniden und Reduktion der erhaltenen Isochino-
9849/2081
liniunhalogenide mittels komplexer Hydride, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid in Aether, oder durch katalytische Hydrierung bis zur Aufnahme der äquimolaren Menge Wasserstoff, ζ,B, bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart von Platinoxid in. Methanol oder Aethanol, das eine äquimolare Menge Natrium et ho χ id bzw. Natriumäthoxid enthält, erhältlich. . Von den zur Quaternierung benötigten Isochinolinderivaten sind das 1-Benzyl- f" isochinolin und das 1-Veratryl-isochinolin bekannt und die weiteren analog den bekannten Verbindungen herstellbar. Beispielsweise erhält man das l-(m-Methoxybenzyl)-isOchinolin durch Kondensation der z.B.. mittels Natriumhydrid in Dimethylformamid hergestellten Natriumverbindung des bekannten l~Cyano-2~benzoyl~ 1,2-dihydro-isochinolins mit m~Methoxybenzylbromid zum l-(ra-Methoxyhenzyl)~2~benzoy-1,2~dihydro-isochinaldonitril und Hydrolyse des letztern mit Kaliumhydroxid in siedendem Aethanol.
Nach einem weiteren Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in welchen X und Y Wasserstoff bedeuten, her, indem man das 5»ll-I)ibrom-5,6,ll,12·-tetrahydrodibenzo[a,e]cycloocten. der Formel VI
(VI)
Br
mit einem primären Arain der allgemeinen Formel VII,
- · 009849/2081-
8AD ORIGINAL
2 (VII)
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt.
Als säurebindendes Mittel verwendet man vorzugsweise einen mindestens doppeltmolaren Überschuss an Amin der allgemeinen Formel YII. Dieses Amin kann zugleich als alleiniges Reaktionsmedium dienen, man kann aber als solches auch, ein inertes organisches Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol oder Äthanol, zufügen. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 100° und 180°, nötigenfalls im geschlossenen Gefäss, durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I liegen als Razemate vor. Gewünschtenfalls können diese Razemate durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, wobei diastereoisomere Salze mit verschiedenen physikalischen Eigenschaften entstehen, in üblicher Weise in die optisch aktiven Isomere getrennt werden. Alle diese optisch aktiven Formen sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
0098 /♦ 9/2081
2026A86
GewUnschtenfalls werden die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, sofern sie nicht bereits in Form von Salzen, z.B. Hydrochloriden, erhalten werden, in Üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren Übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittels wie Benzol, Diäthyläther, Methanol, Aethanol oder Aceton, mit der als Salzkomponente ge-" wUnschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie.z.B. Aceton zu Methanol, ausgefallene Salz ab. Die Freisetzung der Basen aus ihren Säureadditionssalzen erfolgt ebenfalls in üblicher Weise durch Umsetzung mit basischen Stoffen, wie z.B. Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat.
Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit-solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen entweder keine oder aber erwünschte eigene pharmakologische Wirkungen zeigen. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur SaIz-
4 9/2081
"bildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, -Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, ß-Hydroxyäthansulfonsäure, -Essigsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Puraarsäure, Kaieinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, I'andelsäure, Embonsäure oder l,5-ll?,phthalindisulfonsäure verwendet werden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre-Säureadditionssalze werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen von freien Basen oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1 und 5 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Kapseln, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 1-50 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes derselben.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen lf« und 90$ einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverföraigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von· Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragde-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzen-
009849/2081
- . BAD ORiQINAL
_ 12 . 202GA86
trierten Zuckerlösungen, welche ζ »Β. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener V/i rks to ff dos en. Als weitere orale Doseneinheitsfonnen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einen Weicht macher, wie Glycerin. Die ersteren enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Ferner kommen für die Behandlung des Hustens z.B, auch Lutschtabletten sowie nicht-einzeldosierte orale -Applikationsformen, wie z.B. mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Hustensirups und Hustentropfen, in Betracht.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen Z.B. Suppositorien, welche aus einer Kombination einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines geeigneten Säureadditionssalzes derselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rek.talkapseln, welche eine Kombination des Wirkßtoffß mit Polyäthylenglykolen enthalten, in Betracht.
009849/2081
_ί3_ 2023486.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulärer., ferner auch intravenösen Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel I als Wirkstoff in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 - 5?°> gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger lösung.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von erfindungsgemässen Applikationsformen näher erläutern:
a) 10 g Wirkstoff, z.B. 2-Kethoxy-5', 6,11,12-tetrahyd.rodibenzo[a,e]cycloocten-5,ll-imin-hydrochlorid, 30 g Lactose und 5 g hochdisperse Kieselsäure werden gemischt, die Mischung mit einer Lösung von 5 g Gelatine.und 7,5 g Glycerin in destilliertem Wasser befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Das Granulat wird getrocknet, gesiebt und sorgfältig mit 3,5 g Kartoffelstärke, 3,5 g Talk und 0,5 g Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird zu 1000 Tabletten von je 65 mg Gewicht und 10 mg Wirkstoffgehalt gepresst.
b) 10 g Wirkstoff, z.B. 2-Methoxy-5,6,ll,12-tetrahydrodibenzoCa,e]cycloocten-5»ll-imin-hydrochlorid, 15 g Lactose und 20 g Stärke werden gemischt, die Mischung mit einer Lösung von 5 g Gelatine und 7,5 g Glycerin in destilliertem Wanner befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Das Granulat wird getrocknet, gesiebt und sorgfältig mit 3»5 g Talk■ \md 0,5 g Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird zu 1000 Dragee-Kernen gepreont. Diese werden anoehlieR^end rait einem.konzentrierten Sirup aus ■ ■
00 98.49/2081 -
BAD ORIGINAL
26,66 g krist. Saccharose, 17,5 g Talk, 1 g Schellack, 3,75 g arabischem Gummi, 1 g hochdisperser Kieselsäure xmd 0,0-90 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Bragees wiegen je 115 mg und enthalten je 10 mg Wirkstoff.
c) Um 3.000 Kapseln mit je 10 mg, bzw» 25 ag Wirkst offgehalt herzustellen, mischt man 10 g, bzw. 25 g 2-Ilethoxy-5f 6,ll,12-tetrahydro-dibenzo[a,e]cycloocten-5sll-iatin-hydro-Ghlorid. mit 263 Bt bzw. 248 g Lactose, befeuchtet die'Mischung gleichzeitig mit einer wässrigen Lösung von 2 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z„B„ Sieb III nach Eh.HeIv. Y), Das Granulat vermischt man mit 10 g getrockneter Jfeisstärke und 15 g Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hartgelatinekaps.eln der Grosse 1.
d) Zur Bereitung eines Hustensirups alt Q,2?S Virkstoffgehalt löst man in 3 Litern dest» Wasser 1,5 Liter Glycerin, 42 g p-Hydroxybenzoesäure-methylesters, 18 g p-Hydroxybensoesäure™ r n-propylester und unter leichtem Erwärmen 20 g 2-Ifethoxy-5,6,ll,12-tetrahydro-dibenzo[a,e]cycloocten~5»ll-imin-hydrochlorid, fügt 4 Liter 70^-ige Sorbitlösungp 1000 g krist. Saccharose, 35Og Glucose und einen Aromatsoff„ ZoB0 250 g "Orange Peel Soluble Fluid" von SIi Lilly and Co op Indianapolis, oder je 5 g natürliches Zitronenaroma und. 5 g "Halb und Halbä5~-Esseinia0 beide von der Fij^ma Haarmann und Reirner9 Holzminden, Deutschland, zu, filtrisjfc die erhaltene Lösung und ergänzt das FiItrat mit dest. Wasser auf IO LitoxO
0098 4 3/208 1
e) Ein Hustensirup mit O1I % Wirkstoffgehalt wird wie folgt hergestellt: In einem Gemisch von 2,5 Liter Wasser und 0,5 Liter Aethanol (96 %). werden 10 g 2,3-Methylendioxy-5,6,ll,12-tetrahydro -dibenzo [a,e]cycloocten -5,11 -iniin-hydr och lor id unter Erwärmen gelöst. Andererseits wird aus 30 Litern Wasser, 1 Liter 70 %iger Sorbitlösung, 3000 g krist. Saccharose, 42 g ρ-Hydroxybenzoesäure-methylester und 18 g p-Hydroxybenzoesäure-n-propylester ein Sirup gekocht, der mit der Wirkstofflösung sorgfältig gemischt wird. Nach Zusatz von Aromastoffen, z.B. den unter d) genannten, und nötigenfalls Filtrieren ergänzt man den erhaltenen Sirup mit dest. Wasser auf 10 Liter. .
f) Zur Bereitung von Hustentropfen mit 1,0 % Wirkstoffgehalt löst man 100 g 2-Methoxy-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[a,e] cycloocten-5,11-imin-hydrochlorid und 3 g Sacharin-Natrium-Salz in einem Gemisch von 4 Liter Aethanol (96 7o)und 1 Liter Propylenglykol, Andererseits mischt man 3,5 Liter 70 %ige Sorbitlösung mit 1 Liter Wasser und fügt die Mischung zur obigen Wirkstofflösung. Hierauf wird ein Aromastoff, z.B. 5 g Hustanbonbon-Aroma oder 30 g Grapefruit-Essenz, beide von der Firma Haarmann und Reimer, HoIzminden, Deutschland, zugegeben, das Ganze gut gemischt, filtriert und mit dest. Wasser auf 10 Liter ergänzt.
g) Man bereitet eine Suppositorienmasse aus 2,5 g 5,6,11,12-Tetrahydro-dibenzoia.elcycloocten-S, 11-iinin-hydrochlorid und 167,5 g Adeps solidus und giesst damit 100 Suppositorien mit je 25ng Wirkstoff gehalt.
009849/2081
- 16 - ·■"■"": :
h) 1,0 g 2-Methoxy-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[a,ei
cyclooceten-5,ll-imin-hydrochlorid und 2,2 g Glycerin werden in destilliertem Wasser zu 100 ml gelöst und die Lösung in 100 Ampullen von je 1 ml mit je 10 mg Wirkstoffgehalt abgefüllt.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
009849/2081
Beist>iel
a) Während der ganzen Reaktionszeit wird Stickstoffgas in das Reaktionsgemisch geleitet.
150,0 g l-öyano-2-benzoyl-l,2-dihydro-isochiholin [hergestellt nach der Vorschrift von J.J. Padburry und K.G. Lindwall, J.Amer.Chem.Soc. 67, 1268 (1945)] werden in 1500 ml destilliertem Dimethylformamid gelöst und die Lösung mit einem Eisbad auf 2 abgekühlt. Darauf wird die Lösung unter Rühren und Kühlen mittels Eisbad portionenweise innerhalb 2\ Stunden mit 30,0 g Natriumhydrid-Dispersion (50$ Natriumhydrid in Mineralöl) versetzt, wobei die Temperatur zwischen 0 bis 7 gehalten wird. Dann werden 122,0 g 3-Methoxy-benzylbromid [hergestellt nach der Vorschrift von W.Q. Beard, D.N. van Eenam und Ch.R. Hauser, J.Org.Chem. 26, 2310 (I96l)] innerhalb 2| Stunden unter Rühren zwischen 0 bis 5 zur dunkelbraunen Lösung getropft, wobei ein heller Niederschlag ausfällt, Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann der Niederschlag abgenutscht und mit wenig Dimethylformamid gewaschen. Das Filtrat wird im Rotationsverdampfer bei 80-85 stark eingeengt und das zurückbleibende.OeI in 1500 ml Aethanol gelöst. Beim Stehenlassen unter Kühlen kristallisiert das 1-(3-Methoxybenzyl)-2-benzoyl-l,2-dihydro-isochinaldonitril vom Smp. 161-163° au3. Ausbeute 135,0 g, 61,7 % der Theorie.
b) 130,0 g l-(3-Methoxy-bonzyl)-2-benzoyi-l,2-dihydro-
009849/20,81
isochinaldonitril werden mit einer Lösung von 108,0 g Kaliumhydroxid in 325 ml Aethanol gut vermischt und die Suspension eine Stunde unter Rückfluss gekocht, wobei das Ausgangsmaterial nicht vollständig in Lösung geht. Darauf wird das Reaktionsgemisch mit 325 ml Wasser versetzt und anschliessend weitere 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Aethanol im Rotationsverdampfer bei 50° abgedampft, das zurückbleibende Gemisch mit 200 ml Wasser verdünnt und mehrmals mit Aether gezogen. Die Aetherextrakte werden vereinigt, einmal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer bei 50 bleibt das l-(3-Methoxy-benzyl)-isochinolin als hellgelbes OeI zurück. Ausbeute 83,0 g, 97,5 i* d.Th.
c) 166,Og rohes l-(3-Methoxy-benzyl)-isochinolin werden in 590 ml Nitromethan gelöst, die Lösung mit 83 nil, Benzylbromid versetzt und das Reaktionsgemisch 3 Stunden-unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird die Lösung im Rotations-Verdampfer bei 60° gründlich eingedampft, das iBurückbleisende OeI in 100 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 1300 ml Siedendem Aceton versetzt. Beim Stehenlassen unter Kühlen kristallisiert das l~(3-Methoxy-benzyl)-2-ben2yl-isochinolinium-broraid v.oia Smp. 177-178° aus= Ausbeute 26I5O g9 95,3 f d«Tho
ä) 125a0 g pulverisiertes l»(3-Methoxy-benzyl)-2~ ■
werden unter starkem Rühren por-
U ö O 4 U
^ 1
tionenweise innerhalb 1,5 Stunden in eine Suspension von 60,0 g Lithiuaaluminiumhydrid in 2500 ml abs. Aether eingetragen.-wobei eine exotherme Reaktion eintritt, Anschliessend wird das' Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit einem Eisbad auf 5 abgekühlt und unter Rühren und Kühlen mittels Bisbad das überschüssige Lithiumaluminiuinhydrid durch Zutropfen eines Gemisches von 500 ml Aethylacetat und 1000 ml Benzol zersetzt. Darauf wird das Gemisch mit einer Lösung von 800,0 g Kaliumnatriumtartrat-rtetrahydrat (Seignette-Salz) in 1000 ml Wasser versetzt, dann 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, die organische Phase abgetrennt und der wässrige Teil zweimal mit einem Gemisch von Benzol-Aether (l:l) ausgezogen. Die organischen Extrakte werden vereinigt, zweimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat in einer Stiekstoffatmosphäre getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer bei 50° bleibt das ölige l-(3-Kethoxy-benzyl)-2-bensyl~ 1,2-dihydro-isochinolin zurück.
e) 182,0 g rohes l-(3-Methoxy-benzyl)-2-benzyl-1,2-dihydro-isochinolin werden auf einmal mit einem Gemisch von 2000 ml wasserfreier Ameisensäure und 400 ml 85/°-iger Orthophosphorsäure versetzt und gut vermischt, wobei sofort eine schwarzviolett gefärbte Lösung entsteht. Anschliessend wird das Reaktionsgemioch 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Darauf wird die rote Lösung auf Raumtemperatur gekühlt, auf ungefähr 2000 g Eis geßoasen und unter Rühren und Kühlen mittels ISisbad durch Zu-
0098 4 9/2081
fHessen von 2000 ml konz. wässriger Ammoniumhydroxidlösung und anschliessend 40>i-iger wässriger Natriumhydroxidlösung auf pH 9-10 eingestellt. Endvolumen: ungefähr 15 Liter. Darm wird die Lösung in 5 Portionen mehrmals mit einem Gemisch von Benzol-Aether (1:1) ausgezogen. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer bei 50 abgedampft. . Das zurückbleibende OeI erstarrt beim Vermischen mit wenig Aethanol. Nach Umkristallisieren aus Aethanol schmilzt das 13-Benzyl-2-methoxy-5 »6,11,12-tetrahydro-dibenzo[a,e]cycloocten-5,11-imin bei 96-99°. Ausbeute 140,0 g, 76,9 % d.Th.
f) Eine Lösung von 21,0 g 13~Benzyl~2-methoxy-5,6,ll,12-tetrahydro-dibenzo[a9e]cycloocten-»59ll-imin in 250 ml Methanol wird mit 2,0g 5$~iger Palladiumkohle und 27,4 ml äthanolischer Chlorwasserstofflösung [enthaltend 16,4 $ (Gewicht/Volumen) Chlorwasserstoff in 96^-igem Aethanol] bei Normaldruck und Raumtemperatur unter Wasserstoff geschüttelt.
Nach ungefähr 27 Stunden kommt die Wasserstoffaufnähme zum Stillstand. Darauf wird der Katalysator abgenutscht, mit 100 ml Methanol gewaschen und das Piltrat im Rotationsverdampfer bei 50 zur Trockene eingedampft. Anschliessend wird der feste Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Aceton umkristallieiert. Das 2-Methoxy-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[a,e]eyeloocten-5,11-iain-hydrochlorid schmilzt bei 284-289° unter Eerset&ung« Ausbeute 10,0 g, 56„5 $> d.Th.
009849/2081
g) 10,0 g 2-Methoxy-5,6>lll12-tetrahydro~dibenzo[a,e] cycloocten-5,ll-imir.~hydrochlorid werden in ungefähr 100 ml Wasser aufgeschlämmt, dann die Suspension mit festem Natriumcarbonat alkalisch gestellt und mehrmals mit Benzol ausgezogen. Die Benzolextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet» Nach Abdampfen des Benzols im Rotationsverdampfer bei 50° bleibt das 2-Methoxy-5,6,ll,12-tetrahydro-dibenzo[a,e]cycloocten-5»ll-imin vom Smp. 125-131 zurück.
0 0 9849/2081
Beispiel 2
a) Eine Lösung von 23,0 g Natrium in 500 ml abs. Aethanol wird auf 50 erwärmt» dann mit 122,0 g 3-Hydroxybenzaldehyd versetzt und eine Stunde bei 50 gerührt. Darauf werden 108 ml 1-Brombutan zugetropft und das Reaktionsgemisch 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Ansohliessend. wird das Aethanol im Rotationsverdampfer bei 50° abgedampft, das zurückbleibende OeI in Aether aufgenommen und die Aetherlösung mehrmals mit Wasser gewaschen. Die Aetherphase wird über Natriumsulfat getrocknet, der Aether im Rotationsverdampfer bei 50° abdestilliert und das zurückbleibende OeI fraktioniert. Der 3-Butoxy-
"Si
benzaldehyd siedet bei 148-153- /16 Torr. Ausbeute 131,0 g, .73,6 i* der Theorie.
in 500 ml abs. Aether
b) . Eine Lösung von 130,0 g ' 3~Eutoxy-benzaldehyd /
wird unter starkem Rühren innerhalb 2-? Stunden in eine Suspension von 25,Og Lithiumaluminiumhydrid in 1000 ml abs. Aether getropft und das Reaktionsgemisch weitere 1-J Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch Zutropfen von 75 ml Wasser und 25 ml 2-n. Schwefelsäure unter starkem Rühren und Kühlen mittels Eisbad zerstört. Dann wird die Suspension 30 Minuten bei Raumtemperatur · gerührt, der feste Niederschlag abgenutscht und mit Benzol nachgewaschen. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungemittel im Rotationsverdampfor bei 50 abdestilliert und
0098 49/20
das zurückbleibende OeI fraktioniert. Der 3-Butoxy~benzylalkohol siedet bei 165-168°/16 Torr. Ausbeute 117,0 g, 89 % d.Th.
e) Eine lösung von 50,0 g 3-Butoxy-bensylalkohol in 300 ml abs. Aether wird unter Rühren und Kühlen mittels Eisbad in eine Lösung von 50,0 g Phosphortribo^aid in 500 ml abs. Aether getropft und anschliessend das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wird es mit einem Sisbad abgekühlt, mit 150 ial eiskaltem Wasser versetzt und 30 Minuten gerührt. Dann wird die organische Phase abgetrennt, zweimal mit je 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,.das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer bei 50° abdestilliert und das zurückbleibende OeI fraktioniert. Das 3rSutoxy-benzylbromid siedet bei 159-161 / 15 Torr. Ausbeute 59,7 g» 88,7 % d.Th.
d) Während der ganzen Reaktionszeit wird Stickstoffgas in das Reaktionsgemisch geleitet.
62,0 g l-Cyano^-benzoyl-l^-dihydro-isochinolin [vgl. Beispiel 1 a)] werden in 600 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung mit einem Eisbad auf 2 abgekühlt. Darauf wird die Lösung unter Rühren und Kühlen mittels Eisbad portionenweise innerhalb \\ Stunden mit 12,0 g Natriumhydrid-Dicpersion (50 $» Natriumhydrid in Mineralöl) versetzt, wobei die Temperatur zwischen 0° bis 7 gehalten wird. Dann werden 59,5 g 3-Butoxy-benzylbromid innerhalb 2{ Stunden unter Rühren zwischen 0° bis 5°isu der
009849/2081
dunkelbraunen Lösung getropft, wobei ein heller Niederschlag ausfällt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 2·? Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann der Niederschlag abgentitscht und mit wenig Dimethylformamid gewaschen. Das FiItrat wird im Rotationsverdampfer bei 80-85° gründlich eingedampft, das zurückbleibende OeI in Chloroform aufgenommen und die Lösung mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer bei 50 bleibt das ölige l-(3-Butoxy--benzyl)-2-benzoyl-l,2-dihydro-isochinaldonitril zurück,, Ausbeute 105,0 g, 99,9 <f° d.Th. . ■
e) Das ölige l-(3-Butoxy-benzyl)-isochinolin wird aus 81,0 g rohem l-(3-Butoxy-benzyl)-2-benzoyl-l,2-dihydroisoehinaldonitril durch Kochen mit einer Lösung von 671Q g Kaliumhydroxid in 200 ml Aethanol bzw0 200 ml Wasser analog Beispiel 1 b) erhalten,, Ausbeute 5OjO g, 89,7 # d.Tha
f) 50,0 g öliges l-(3-Butoxy-benzyl)-isochinolin werden in 200 ml Nitromethan gelöst, dann mit 23 ml Benzylbromid versetzt und 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Darauf wird das Nitromethan im Rotationsverdampfer bei 50° abgedampft und das zurückbleibende OeI mit 400 ml heissem Aceton vermischt. Beim Stehenlassen unter Kühlen kristallisiert das l-(3-Butoxybenzyl)-2-benzyl-isochinolinium-bromid vom Smpe 162-164° aus. Ausbeute 38,5 gf 48,4 & d.Th.
g) Bas ölige l-(3-Butoxy-benayl)«=2-benayl-l9-2-dihydio-
isochinolin wird clureh die Induktion von 4290 g l«-(5
"00 9849/2 081
t " ι
benzyl)-2-benzyl-i3ochinolinium-bromid rait 20,0 g Lithiumaluininiumhydrid in 800 ml abs. Aether analog Beispiel 1 d) dargestellt. Ausbeute 34,Og, 97,8 0A d.Th.
h) 34,0 g rohes l-(3-Butoxy-benzyl)-2-benzyl--l,2-dihydro-isochinolin werden auf einmal mit einem Gemisch von 400 ml wasserfreier Ameisensäure und 8C ml 85$-iger Orthophosphorsäure versetzt, dann gut vermischt und die schwarz-violette Lösung 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Reaktionsgeraisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Ungefähr 250. ml Ameisensäure werden im Rotationsverdampfer bei 60 abgedampft. Darauf wird die zurückbleibende Lösung auf Eis gegossen, unter Rühren und Kühlen mittels Eisbad durch Zufliessenlassen von 150 ml könz. wässriger Ammoniumhydroxidlösung und anschliessend von 40?>-igsr wässriger Natriumhydroxidlösung auf pH 9-10 eingestellt und mehrmals mit einem Gemisch von Benzol-Aether (lsi) ausgezogen. Die
mit Wasser gewaschen,
organischen Extrakte werden vereinigt,/über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer bei 50 abdestilliert. Dann wird das zurückbleibende OeI (33,0 g) auf 1250 g Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol-Chloroform-Aethanol (5ί5ίΟ,ΐ) als Lösungsmittel ehromatographiert. Das nach Eindampfen des Eluats erhaltene 13-Benzyl-2-butoxy-5,6,ll,12~tetra~ hydro-dibenzo[a,e]cycloocten-5,ll-imin ist ölig. Ausbeute 17,3 g, 50,9 ¥» d.Th.
i) Eine Lösung von 1,0 ß öligem 13-Benzyl-2-butoxy-5fS#lX?i2-tetrahydro-dibenzo[a,e]cycloocten--5jll-iraiß ".in 40 ml
-.26 -
Methanol wird mit O120g 5$~iger PalULadiu-nkoble und 0,85 ml äthanolischer Ghlorwassers-jofx'lösimg [enthaltend 16,4 5» (Gewicht/ Volumen) Ohlorvrasserstoff in 96$-Ige2a !ethanol] bei Normaldruck und Raumtemperatur unter Wasserstoff geschüttelt. Nach ungefähr 23 Stunden kommt die Wasserstoffaufnähme zum Stillstand« Darauf wird der Katalysator abgenutschtj mitiienig Methanol gewaschen und das Piltrat im Rotationsverdampfer "bei 50° zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende, feste Produkt wird aus einem Gemisch von Benzcl-Aethanol (wenig)-Petroläther umkristallisiert«, Bas 2»Butoxy™5s6jll1,12~tetrahyd2io-»äil3enzo[ase]cycloocten-5}llimin-hydrochlorid schmilzt bei ΙδΟ-164 unter Zersetzung« Ausbeute 0,68 g5 80 # deTh0
;■ i '■ U S 0 5 ■;
Beispiel 3 .
a) Ein Gemisch von 15,2 g 5,ll-Dibrora-5,6,11,12- * tetrahydro-dibenzotajejcycloocten [hergestellt nach der Vorschrift von A.C. Gope und S.W. Penton, J.Ara.Chem.Soc. 7J5> 1668 (1951)] und 120 ml Benzylamiii wird 18 Stunden auf 140° erhitzt. Dann wird das überschüssige Benzylamin im Rotationsverdampfer bei 90° abgedampft, der Rückstand mit 5^-iger wässriger Ammo.niumhydroxidlösung vermischt und mehrmals mit Aether ausgezogen. Die Aetherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Aether abdestilliert. Anschliessend wird das zurückbleibende OeI 2 Stunden auf 140°/0,l Torr erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Aether gelöst und , durch 100 g Aluminiumoxid (Woelm, Aktivitatsstufe III) mit Aether als Lösungsmittel filtriert. Nach Abdampfen des Aethers im Rotationsverdampfer bei 50° bleibt das ölige 13-Benzyl-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzofajeJcycloocten-Sjll-imin zurück. Es wird in wenig Aceton gelöst, mit einem geringen Ueberschuss ätherischer Chlorwasserlösung versetzt und stehengelassen, wobei das feste Hydrochlorid ausfällt. Das 13-Benzyl-5,6,ll,12-tetrahydrodibenzö[a,e]cycloocten-5fll—imin-hydrochlorid schmilzt bei 194-198° unter Zersetzung. Ausbeute 13,55 g, 94 % d.Th.
b) Eine Lösung von 12,0 g 13-Benzyl-5,6,ll,12-tetrahydro-dibenzo[a,ejcyclooeteii^sll-iinin-hydrochlorid in 250 ml abs. Aethanol wird mit 3»O g lO^-iger Palladiumkohle hei Normal-
009849/2081
druck und Raumtemperatur unter Wasserstoff geschüttelt. Nach ungefähr 4 Stunden kommt die Wasserstoffaufnähme zum Stillstand. Darauf wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat im Rotationsverdampfer bei 50° abgedampft und der feste Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Aceton kristallisiert. Das 5,6,ll,12-Tetrahydro-dibenzo[a,e]cycloocten-5,ll-imin-hydrochlorid sublimiert bei 290-295°. Ausbeute 8,0 g, 90 # d.Th. Die freie Base erhält man durch Versetzen der wässrigen Suspension des Hydrochlorids mit konz. NatriumcarbonatlÖsung und Extrahieren mit Aether. Der Aetherextrakt wird mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer bei 50 abgedampft. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aethanol und Wasser schmilzt das 556S11(,12-Totrahydrodibenzo[a,e]cycloocten-5,ll-imin bei 96-98°.
QO9849/2081
Beispiel 4
Eine Suspension von 8,0 g 13-Benzyl-2-inethoxy--5,6,ll,12-tetrahyd.ro·- dibenzo/a,e7cycloocten-5»ll-iniin und 2,0 g Raney-ITickel in 100 ml abs. Aethanol wird bei 80 bar und 80° unter Wasserstoff gerührt, ITach Aufnahme von ungefähr 60 % der berechneten V/asserstoffmenge wird die Suspension mit weiteren. 2,0 g Raney-Kickel versetzt und die Hydrierung unter den vorigen Reaktionsbedingungen fortgesetzt. Nach ungefähr 11 Stunden kommt die Wasserstoffaufnähme praktisch zum Stillstand. Darauf v/ird der Katalysator abgenutscht, mit 100 ml Aethanol gewaschen und das Piltrat im Rotationsverdampfer bei 50° zur Trockene eingedampft.' Das zurückbleibende OeI v/ird in 250 ml Gemisch von Benzol-Aether-(1:1) gelöst, die Lösung sukzessive mit 2-n. Natriumcarbonatlösung und V/asser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer bei 50° abgedampft. Anschliessend wird das ölige Produkt (6,0 g) auf 200 g Xieselgel mit einem Gemisch von Benzol-Aethanol-(10:0,5) als Lösungsmittel chromatographiert. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Kethylenchlorid-Aether schmilzt das 2-Kethoxy-5»6,ll,12-tetrahydro-dibenzo/a,e7cycloocten~ 5,11-imin bei 116 - 119°. Ausbeute: 1,88 g, 31,9■% d. Th.
Beispiel 5
a) 30,0 g l-Cyano-2-feenzoyl-l,2-dihydro-isochinolin
[hergestellt wie im Beispiel Ia)] werden durch sukzessive Umsetzung mit 6,0 g Natriumhydrid-Dispersion (50$ Natriumhydrid in Mineralöl) und 27?0 g 4~(BroHiiaethyl)-veratrol [Yeratrylbromidj hergestellt nach der Vorschrift von ReDe Haworth».W6H9 Perkin und J. Rankin, Soc. 12J9 1444 (1925)] in 375 ml Dimethylformamid analog Beispiel 2 d)'benzylierfco Das erhaltene l~Veratryl-2~ benzoyl-l^-dihydro-isochinaldosaitril ist ölig» Ausbeute 47 s0 g, 99,4$ der Theorie,
b) Das ölige l-VeratrgrX-isochinolin wird durch Kochen von 47 »0 g rohem l-Veratryl-2-=benzoyl=*ls2-dihydro-isochinaldonitril mit einer Lösung von 355Ö g Kaliwahydroxid in. 200 ml Aethanol bzw. 200 ml Wasser analog Beispiel 1 b) hergestellte Ausbeute 30„0 g, 91,4 fo deTh»
c) Das l-Veratryl-2-lseas3rl-is.ochin,oliniumbfomid vom Srap» 180-184° (nach Umkristallisieren aus einem Gemisch.von Chloroform und Aceton) wird öiare^ Umsetzung von 35PQ g rohem 1-Veratryl-isochinolin mit 18 ml Bensylbromid in, 120 ml Nitromethan analog Beispiel 2 f) erhsiten"0 Ausbeute 12„0 gs 21,2^ d0Tho
ä) Baa ölige I=¥eratrjl«=-2=bensyl-"lii2-aihydro-isochinolin
')ΐθνΆν. aiii- βρο g ijithiitfaalwaiEiiwi^Felriö Ib 250 ml abs0 Aether
' dcTho
ß 0 8 ir ^- E * 2 ί 8 1
e) 10,5 g l-Yeratryl-2-benzyl-ll2-dihydro-Isochinolin werden durch Kochen mit einem Gemisch von 125 ml wasserfreier "Ameisensäure und 25 ml 85?°~iger Orthophosphorsäure analog Beispiel 2 h) cyclisiert. Nach Umkristallisieren aus Aethanol schmilzt das 13-BDnzyl-2,3-diJnethOxy-5»6,llI12-tetrahydro-&ibenzo[a,e]cycloocten-5,ll-imin bei 119-123°. Ausbeute 2,8 g, 27,2?$ d.Th. .
f) Eine Lösung von 5»30 g 13-Benzyl-2,3-dimethoxy-5f6,ll,12-tetrahydro-dibenzo[a,e]cycloocten-5,ll-ißin in 100 ml Methanol wird mit 1,0 g 5^-igor Palladiuskohle und 3160 ml äthanolischer ChIorwasserstofflösung [enthaltend 14,3$ (Gewicht/ Volumen) Chlorwasserstoff in abs. Aethanol] bei Normaldruck und Raumtemperatur in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach ungefähr 44 Stunden kommt die Wasserstoffaufnähme zum Stillstand. Darauf wird der Katalysator abgenutscht, mit 50 ml Methanol gewaschen und das Filtrat im Rotationsverdampfer bei 50 zur Trockene eingedampft. Anschliessend wird der feste Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Das 2r3-Dimethoxy-5f6»llf12-tetrahydro-dibenzo[a\ e^cycloocten^tH-iniin-kydrochlori'd schmilzt bei 279-282° unter Zersetzung (in einem zugeschmolzenen Röhrchen), Ausbeute 3,0 g, 66,2?£ d.Th.
009849 / 2081
Beisniel 6.
a) 80,0 g l~Cyano-2-benzoyl~l,2-dihydro-isochinolin [hergestellt wie im Beispiel 1 a)] werden durch sukzessive Umsetzung mit 16,0 g ITa triumhyd rid -Dispers ion (505$ Natriumhydrid in Mineralöl) und 70,0 g 1-(Brommethyl)-3,4-methylendioxy~benzoi [Piperonyl-bromid, hergestellt nach der Vorschrift von P. Karrer, ■ H. Horlacher, P. Locherund M. Giesler, HeIv. 6, 905 (1923)]
ψ in 850 nil Dimethylformamid analog Beispiel 2 d") benzyliert. Das erhaltene l-Piperonyl-2~benzoyl-l,2-dihydro-isochinaldonitril ist ölig. Ausbeute 110 g, 90,7$ der Theorie«
b) Das ölige 1-Piperonyl-isochinolin wird durch Kochen von 143»0 g rohem l-Piperonyl^-benzoyl-l^-dihydro-isochinaldonitril mit einer Lösung von 120,0 g Kaliumhydroxid in 350 ml Aethanol bzw. 350 ml Wasser analog Beispiel 1 b) hergestellt* Ausbeute 70,0 g, 73,3# d.Th.
c) Das l-Piperonyl-2-benzyl-isochinoliniui3-bromid vom Srap. 209-214 (nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Aceton) wird durch Umsetzung von 70,0 g rohem 1-Piperonyl-isochinolin mit 30 ml Benzylbromid in 250 ml Nitro-.methan analog Beispiel 2 f) erhalten«, Ausbeute 50,0 g, 43,4$ d.'Ph.
d) Das ölige l-Piperonyl-2-benzyl-l,2-dihydro--isochinol'in wird durch Reduktion von 20,0 g l-Plperonyl-2-benzyl-isochinoliniura-bromid mit 10,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml abs. Aether analog Beispiel Id) hergestellt. Ausbeute 16»O g, 97,7# d.Th.
009843/2081
e) 16,0 g l-Piperonyl^-benzyl-l^-dihydro-isochinolin werden durch Kochen mit einem Gemisch von 175 ml wasserfreier Ameisensäure und 35 ml 85/k-iger Orthophosphorsäure analog Beispiel 2 h) cyclisiert. Das ölige Rohprodukt (11,0 g) wird auf 500 g Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol-Chloroform-Aethylacetat (5ί5ίΟ,5) als Lösungsmittel chromatographiert. Nach Umkristallisieren aus Aethanol schmilzt das 13^Benzyl-2,3-methylendioxy-5,6,ll,12-tetrahydro-dibenzo[ale]cycloocten-5,ll-' imin bei 135-137°. Ausbeute 6,0 g, 37,5# d.Th.
f) Eine Lösung von 5,70 g 13-Benzyl-2,3-meth3'lendioxy-5,6,ll,12-tetrahydro-dibenzo[a,e]cycloocten-5,ll-imin in 100 ml Methanol wird mit 1,0 g 5?°-iger Palladiumkohle und 4,1 ml äthanolischer Chlorwasserstofflösung [enthaltend 14,3 % (Gewicht/ Volumen) Chlorwasserstoff in abs. Aethanol] bei Normaldruck und Raumtemperatur in V/asserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach ungefähr 10 Stunden kommt die Wasserstoffaufnähme zum Stillstand. Darauf wird der Katalysator abgenutscht, mit 100 ml Methanol gewaschen und das Piltrat im Rotationsverdampfer bei 50 zur Trockene eingedampft. Anschliessend wird der feste Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Aceton umkristallisiert. Das 2,3-Methylendioxy-5|6,ll,12~tetrahydro-dibenzo[a,e]cycloocten-5,ll--iminhydrochlorid schmilzt bei 247-250 unter Zersetzung (in einem zugGöchrriolzenen Röhrchen), Ausbeute 3,1 g> 64|1$ d.Th.
009849/2081
Seispiel 7
a) Eine Lösung von 4,09 g IS-5,6,ll,12-tetrahydro-dibenzo[a,e]cyclooeten-5,ll~imin [vgl. Beispiel 1 a) bis e)] und 1,60 g Bromeyan in 15 ml Chloroform wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Sann wird das Reaktionsgemisch im Rotationsverdampfer bei 50 eingedampft und das zurück-
F bleibende OeI auf 450 g Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol-Chloroform (1:1) als lösungsmittel Chromatograph! ert. Das 2-Methoxy-5i6,llf12-tetrahydro-dibenzo[a,e]cycloocten-5|ll-imin-13-carbonitril siedet bei 210-220°/0,001 Torr. Ausbeute 2,64 g, 79,7 % der Theorie.
b) Ein Gemisch von 2,0 g 2-Methoxy-5,6,ll,12-tetra- J hydro-dibenzo[a,e]cycloocten-5,ll-imin-13-carbonitrili 20 ml wasserfreier Ameisensäure und 4 ml 85/o-iger Orthophosphorsäure
. wird 20 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann ungefähr 15 ml Ameisensäure im Rotationsverdampfer bei 60° abdestilliert und der zurückbleibende Sirup auf Eis gegossen. Darauf wird die Lösung mit konz. wässriger Ammoniumhydrozldlösung auf pH 9-10 gestellt und mehrmals mit einem Gemisch von Benzol-Aether (1:1) ausgezogen. Die organischen Extrakte weitien vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer bei 50 -abgedampft. Das zurückbleibende OeI (i„87 ß) wird analog Beispiel 3 a) in das Hydrochloric! übergeführt ο Nach Umkristallisieren aua einem Gemisch
009849/208 1
2026Λ86
von Methanol und Aceton schmilzt das 2~Methoxy~5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[a, e]cyc.loocten-5 ,ll-isin-hydrochlorid "bei 284-290° unter Zersetzung. Ausbeute 0,91 g, 47,4 $ d.Th.
009849/2081
Beispiel 8
a) Eine Lösung von 2,7 g 13-Benzyl-2~methoxy-5,6,ll,12-tetrahydro-dibenzo[a,e]cycloocten~5,ll-imin [hergestellt nach Beispiel 1 a) bis e)] in 5,0 ml Chlorameisensäureäthylester wird unter Rückfluss gekocht. Da das Volumen des Reaktionsgemisch.es abnimmt, wird letzteres nach Ii- Stunden mit weiteren 5,0 al ChlorameisenBäureäthylester versetzt. Nach insgesamt 5-stündigern Kochen unter Rückfluss wird die dunkle Lösung 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, dann auf Wasser gegossen und mehrmals mit Benzol ausgezogen. Die Benzolextrakte werden vereinigt, sukzessive mit 1-n. Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Benzol wird im Rotationsverdampfer bei 50° abdestilliert und das zurückbleibende OeI (2,7 g) auf 350 g Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol-Aethanol (10:0,2) als Lösungsmittel chromatographierte Der 2-Methoxy-5,6,ll,12-tetrahydro-dibenZo[a,e]cycloocten-5,11-imin-13-carbonsäure-äthylester siedet bei 195-201° (Badtemperatur)/ 0,005 Torr. Ausbeute 1,57 g, 61,3 % d.Th.
b) 1,07 g 2-Methoxy-5,6,ll,12-tetrahydro-dibenzo[a,e] cycloocten-5,ll-imin-13-carbonsäure-äthylester werden mit einer Lösung von 10 g Kaliumhydroxid in einem 'Gemisch von 50 ml Aethanol und 2 ml Wasser gut vermischt und anschlieasend 24 Stunden unter Rückfluss gekocht» Dann wird die gelbe Lösung auf Wasser gegossen und mehrmals mit Benzol ausgezogen. Die Benzo!extrakte werden
009849/2081
vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Benzols im Rotationsverdampfer bei 50° bleibt das rohe 2-Methoxy-5,6,ll,12-tetrahydro-dibenzo[a,e] cycloocten-Sjll-imin zurück (0,92 g). Es wird in 5 ml Methanol gelöst, die Lösung mit äthanolischem Chlorwasserstoff sauer gestellt und dann mit 10 ml Aceton versetzt. Am Stehen bei Raumtemperatur kristallisiert das 2-Methoxy-5,6, H1 ^-tetrahydrodibenzo[a,e]cycloocten-5,ll-imin-hydrochlorid vom Smp. 285-293 unter Zersetzung aus. Ausbeute 0,45 g, 47,3 ^d.Th.
95 4-/2 Or
Beispiel 9
a) 1,0 g 13-Methyl-2-methoxy-5,6,ll,12-tetrahydro-dibenzo [a.elcycloocten-S.ll-imin wird in 1.0" ml Aceton gelöst, dann mit 6 ml 30 tigern Wasserstoffperoxid versetzt und die klare Lösung in einem verschlossenen Kolben 48 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Darauf wird die Lösung am Wasserstrahlvakuum bei Raumtemperatur zur Trockene eingeengt (ungefähr 24 Stunden) und anschliessend das zurückbleibende OeI 8 Stunden bei 0,05 Torr und Raumtemperatur getrocknet. Das 13-Methyl-2-methoxy-556,ll,12-tetrahydro-dibenzo[a,elcycloocten-S.ll-imin-lS-oxid bleibt als glasige Masse zurück. Ausbeute: 1,0 g, 94,3 % d. Th.
b) 0,90 g 13-Methyl-2-methoxy-5,61ll,12-tetrahydro-dibenzo [a,elcycloQCten-Ssll-imin-lS-oxid wird in 15 ml Essigsäureanhydrid gelöst und das Reaktionsgemisch 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Darauf wird die dunkelbraune Lösung auf Wasser gegossen und mehrmals mit Benzol ausgezogen. Die Benzolextrakte werden vereinigt, sukzessive mit 2-n. Natronlauge Wasser,, 2-n. Salzsäure und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet» Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer bei 50° wird das zurückbleibende OeI (0,680 g) auf 100 g Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol-Aethanol (10:O025) als Lösungsmittel chromatographiert. Das 13-Acetyl-2 =math©3sy =5 „ 6 „ 11 „ 12-tetrahydro-dibenzo [ a se ]cycloocten-5sll°imin ist Schaum» Ausbeute: 00400 g0 42,6 % «h Th.
<g) O040 g 13-Acetyl=2=methoxy=506s11a12-tetrahydro-dibenzo
!®;-,q ]sycl9oet©n=5 oll-isnin werden, mit· eines1 Lösung von 5 g Kalium-, fcr'h^r/cj Ί\ι sinem Gsraiseh von 25 ml Aetkanoi und 1 ml Wasser gut . · ■ ■ 'iii!·-' ffusehliGsaand M Stünden unteif RüskSluss gekocht,
-Λ r,~. Λ . ? if* ι η Λ β η
J 'J' S ■:/ -:· -S I & I! U 8
Dann wird die gelbe Lösung auf Wasser gegossen und mehrmals mit Benzol ausgezogen. Die Benzolextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Benzols im Rotationsverdampfer bei 50° bleibt das rohe 2-Methoxy-5 ,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[a,eIcycloocten-5,11-imin zurück (0,31 g). Es wird in 2,5 ml Methanol gelöst, die Lösung mit äthanolischem Chlorwasserstoff sauer gestellt und dann mit 5 ml Aceton versetzt. Während dem Stehen bei Raumtemperatur kristallisiert das 2-Methoxy-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[a,eIcycloocten-5,11-iminhydrochlorid vom Smp. 285-289° unter Zersetzung aus. Ausbeute 0,17 g, 43,4 % d. Th.
0098/4 9/2081
- 40 Beispiel 10
a) Ein Gemisch von 2,0 g 13»Benzyl»2s3-methylendioxy-5 J6Jll512-tetrahydro-dibenzo[a9e]cycloocten-5sll-»imin!) 30 ml Benzol und 10 ml Chlorameisensäure-äthylester wird 12 Stunden unter. Rückfluss gekocht. Dann werden weitere 10 ml Chlorameisensäure -äthylester der Lösung zugesetzt und das Reaktionsgemisch nochmals 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird die Lösung mit weiteren 5 ml Chlorameisensäure-äthylester versetzt und 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Darauf wird das dunkle Reaktionsgemisch mit Benzol verdünnt, die Benzollösung sukzessive " mit Wasser, 2-n. Salzsäure, Wasser, 2-n. Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer bei 50° abgedampft. Das zurückbleibende OeI erstarrt beim Vermischen mit wenig Aether. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid-Aether schmilzt der 2,3-Methylendioxy»5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[a,e] cycloocten-5 s 11 -imin-13 -carbonsäure -äthylester bei 133 -=135 °; Ausbeute 1,170 g, 61,6 % d0 Th,
b) 1,170 g 2,3-Methylendioxy-5,6,11s12-tetrahydro-dibenzo [a,e ]cycloocten-5,ll=imin-13-carbonsäure-a"thylester werden analog Beispiel 8b) mit einer Lösung von 10 g Kaliumhydroxyd in einem Gemisch von 50 ml Aethanol und 2 ml Wasser 24 Stunden unter Rückfluss gekocht, auf Wasser gegossen und mehrmals mit Benzol ausgezogen. Die Benzolextrakte werden vereinigt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Benzol im Rotationsverdampfer bei 50° abgedampft und es verbleiben 0a75 g des rohen 2,3-Methylendioxy-5,6,1I812-tetrahydro»dibenzo[a„e]cycloocten-5, 11 imins zurück. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 247-250° unter Zersetzung (in einem zugeschmolzenen Röhrchen). Ausbeute 0,584 g, 56 % d. Th,
Beispiel 11
a) 2,0 g 13-Benzyl-2-methoxy-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo
[a,e]cycloocten-5,11-imin werden in 20 ml Benzol gelöst, die Lösung mit 5 ml Chlorameisensäure-isobutylester versetzt und 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann werden weitere 5 ml Chlorameisensäure -isobutylester der Lösung zugesetzt und das Reaktionsgemisch 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Darauf wird die braune Lösung mit Benzol verdünnt, sukzessive mit 2-n. Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer bei 50° abgedampft. Anschliessend wird das zurückbleibende OeI (2,50 g) durch Chromatographieren auf 200 g Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol-Aether (10:045) als Lösungsmittel gereinigt. Der 2-Methoxy-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[a.e] cycloocten-5,11-imin-13-carbonsäure-isobutylester siedet bei 198-203° (Badtemperatur)/0,02 Torr; Ausbeute 2,025 g, 98,3 % d. Th.
b) 1,15 g des in a) hergestellten Isobutylesters werden analog Beispiel 8b) mit Kaliumhydroxydlösung hydrolysiert und das rohe 2-Methoxy-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[a,e]cycloocten-5,11-imin wird mit äthanolischer Chlorwasserstofflösung in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt, Smp. 285-293° unter Zersetzung. Ausbeute 0,463 g, 49,1 % d. Th.
0098 /»9/2081
Beispiel 12
Auftrennung des razemischen 2-Methoxy-»5,6,ll,12»tetrahydrodibenEofajelcycloocten-S.ll-imins in-optische Antipoden: Eine Lösung von 10,0 g razemischem 2-MethoKy-5s,6sll,12-'tetrahydrodibenzo[a,e !cyclooctene, 11-imin in 50 ml Chloroform wird mit einer Lösung von 15a0 g (-)-Dibenzoyl-weinsäure-monohydrat [[α] = -81,8° (c = 0s967 % in Ghlorform)] in 100 ml Methanol [hergestellt nach der Vorschrift von G.L. Buttler.und L.H. Cretcher, J. Amer. Chem. Soc. 55., 2605 (1933)] versetzt, dann die klare Lösung 10 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und anschliessend im Rotationsverdampfer bei 50° zur Trockene eingedampft= Nach dreimaligem Umkristallisieren des festen Rückstandes aus einem Gemisch von Methanol-Aether (1:1) ergeben sich 4s40 g (+)-2-Methoxy-5,6,11,12-tetrahydro «dibenzo f a,e Jcycloocten-5 „II-imiti-(-) -dibenzoyl-tartarat vom Smp, 193-194°.
Das obige Salz (4,40 g) wird in Wasser aufgeschlämmt, die Suspension mit 2-n. Natriumcarbonatlusung lackmusalkalisch gestellt ψ und mehrmals mit einem Gemisch von Benzol-Aether (1:1) ausgezogen. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das lösungsmittel im Rotationsverdampfer bei 50° abgedampft. Nach zweimaligem Umkristallisieren des zurückbleibenden Produktes aus wenig Aether schmilzt das
(+) -2-Methoxy-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzola,elcycloocten-S, 11 <imin bei 111-112°. Ia)0 = + 139,5 * 4° (c - 0,1 % in Chloroform). Ausbeute 0,670 g, 13,4 % d. Th.
0,55 g (+)-2-Methoxy-5,6,ll,12-tetrahydro-dibenzo(a,el cyclooctene, 11-imin wird in 20 ml Chloroform gelöst, dann die
009849/2081
Lösung durch Zutropfen me thano lischer Chlorwasserstoff lb'sung (ungefähr 2-n.) Iackmussauer gestellt, 10 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und anschliessend im Rotationsverdampfer bei 50° zur Trockene eingedampft. Nach einmaligem Umkristallisieren des zurückbleibenden Produktes aus einem Gemisch von Methanol-Aceton (1:1,5) schmilzt das (+)-2-Methoxy-5,6,11,12-tetrahydrodibenzo[a,e]cycloocten-5,ll-imin-hydrochlorid bei 280-285°. [aiD = + 122 t 4° (c = 0,1 % in Methanol). Ausbeute 0,550 g, 87,5 % d. Th. '
Die erste Mutterlauge vom Isolieren des (+)-2-Methoxy-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[a,elcycloocten-5,11-imin-(-)-dibenzoyl-tartarats wird im Rotationsverdampfer bei 50° zur Trockene eingedampft. Dann wird das zurückbleibende OeI mit Wasser vermischt, die wässrige Lösung mit 2-n. Natriuraearbonatlösung lackmusalkalisch gestellt und mehrmals mit einem Gemisch von Benzol-Aether (1:1) ausgezogen. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer bei 50° abgedampft. Das zurückbleibende feste Produkt (4,80 g) wird in 40 ml Chloroform gelöst, dann mit einer Lösung von 4,50 g (+)-Campher-10-sulfonsäure-(ß)-monohydrat [Ja]0 = + 20 t i° (c = 10 % in Wasser)] in 70 ml Methanol versetzt. Darauf wird die Lösung 10 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und anschliessend im Rotationsverdampfer bei 50° zur Trockene eingedampft. Nach dreimaligem Umkristallisieren des zurückbleibenden Produktes aus einem Gemisch von Methylenchlorid-Petroläther (1:4) ergeben sich 3,20 g (^)-2-Methoxy-5,-6,11.12-tetrahydro-dibenzo[a,e Jcycloocten-5 ,11-imin-(H-) -campher-10-sulfonat vom Smp. 220-224°. 009849/20.81 =
■- 44 -
2026A86
Das obige Salz (3s20 g) wird in Wasser aufgeschlämmt, die Suspension mit 2-n. Natriumcarbonatlösung lackmusalkalisch gestellt und mehrmals mit einem Gemisch von Benzol-Aether (1:1) ausgezogen. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer bei 50° abgedampft. Nach zweimaligem Umkristallisieren des zurückbleibenden Produktes aus einem Gemisch von Methylenchlorid-Petroläther schmilzt das (-)-2-Methoxy-5s6slls12-tetrahydro-dibenzo[a3e]cycloocten-5sll-imin bei 102-105°. [a)D = - 111 t 3° (c = 0,1 % in Chloroform). Ausbeute 0,980 g, 19,6 % d. Th.
0,480 g (-)-2-Methoxy-536,lls12-tetrahydro-dibenzo[a!1e] cycloocten-5,11-imin wird in 10 ml Methanol gelöst, dann die Lösung durch. Zutropfen methanolischer Chlorwasserstofflösung (ungefähr 2-n„) lackmussauer gestellt, 10 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und anschliessend im Rotationsverdampfer bei 50° zur Trockene eingedampft. Nach einmaligem Umkristallisieren des zurückbleibenden Produktes aus einem Gemisch von Methanol-Aether (1:3,5) schmilzt das (-)-Z-Methoxy-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[a,e]cycloocten-5,11-imin-hydrochlorid bei 272-278°, [<x]D « -99,5 * 3S5° (c = 0,1 % in Methanol). Ausbeute 0,430 g, 78S3 % d. Th.

Claims (7)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Dibenzo[a,elcycloocten-S,11-imins der allgemeinen Formel I,
(D
in welcher
X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen die Methyiendioxygruppe bedeuten,
und ihren Additionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
(II)
Y Z
in welcher *
Z eine Arylmethyl- öder Diarylmethy!gruppe bedeutet und X und Y die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, katalytisch aktivierten Wasserstoff bis zur Aufnahme der im wesentlichen äquimolaren Menge und Abspaltung der Gruppe Z einwirken lässt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Saure Überführt oder umgekehrt aus einem erhaltenen Säureadditionssalz die Base freisetzt.
009849/2081
2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III,
(III)
Ao
in welcher
Ac den Acylrest einer organischen Säure bedeutet und X und Y die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben, hydrolysiert und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure Überführt oder umgekehrt aus einem erhaltenen Säureadditionssalz die Base freisetzt.
3. Derivate des Dibenzoiasejcycloocten-5„11-imins der
im Anspruch. 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher X und Y die dort definierte Bedeutung haben2 und ihre Additionssalze f mit anorganischen und organischen Säuren.
4. 2-Methoxy-5 s 6,11912-tetrahydro-dibenzo[a,e lcycloocten-
5,11 "iniin und seine Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
5. 5,6»11,12-Tetrahydro-dibenzo[a,eJcycloocten-5,11-imin und seine Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
6. 2,3-Methylendioxy-5s6,ll,i2»tetrahydro-dibenzo(a,e]
cyclooctan-5,ll"imin und seina Additionssaljg® mit anorganischen
009849/2081
und organischen Säuren.
7. Therapeutische Präparate , gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem
Dibenzo[a,e]cycloocten-5,11-imin der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher X und Y die dort definierte Bedeutung haben, oder an einem pharmazeutisch annehmbaren Säure-additionssalz eines solchen, in Kombination mit einem inerten Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen.
JMS/gr/24.4.1970
009849/2081
DE19702026486 1969-05-30 1970-05-29 Pending DE2026486A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH822869 1969-05-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2026486A1 true DE2026486A1 (de) 1970-12-03

Family

ID=4337108

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19702026486 Pending DE2026486A1 (de) 1969-05-30 1970-05-29

Country Status (8)

Country Link
US (1) US3717641A (de)
BE (1) BE751157A (de)
BR (1) BR7019360D0 (de)
DE (1) DE2026486A1 (de)
FR (1) FR2051565A1 (de)
IL (1) IL34622A0 (de)
NL (1) NL7007464A (de)
ZA (1) ZA703657B (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2840770A1 (de) * 1977-09-19 1979-03-22 Merck & Co Inc Dibenzo eckige klammer auf a.d eckige klammer zu cycloocten-5,12(und 6,12)-imine
EP0319073A2 (de) * 1987-11-30 1989-06-07 Merck Sharp & Dohme Ltd. Neuroschützende Cyclooctanmittel
US6087752A (en) * 1998-03-20 2000-07-11 Samsung Electronics Co., Ltd. Motor having permanent magnets received therein

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE794904A (fr) * 1972-02-04 1973-08-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives du dibenzocycloheptene et leur preparation
US4414154A (en) * 1977-09-19 1983-11-08 Merck & Co. Inc. Dibenzo[a,d]cycloocten-5,12-imines
US4232158A (en) * 1979-06-04 1980-11-04 Merck & Co., Inc. 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imines
US4477668A (en) * 1982-04-07 1984-10-16 Merck & Co., Inc. Process for 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5,10-imine
US5011834A (en) * 1989-04-14 1991-04-30 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon PCP receptor ligands and the use thereof
US5688789A (en) * 1989-04-14 1997-11-18 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon PCP receptor ligands and the use thereof
US5196415A (en) * 1989-05-09 1993-03-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services 5-aminocarbonyl-5H-dibenzo[a.d]cyclohepten-5,10-imines for treatment of epilepsy and cocaine addiction
US7662831B2 (en) * 2006-07-27 2010-02-16 Wyeth Llc Tetracyclic indoles as potassium channel modulators
US7601856B2 (en) * 2006-07-27 2009-10-13 Wyeth Benzofurans as potassium ion channel modulators

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1035141B (de) * 1955-07-21 1958-07-31 Dr Edmund Waldmann Verfahren zur Herstellung von 2,3,6,7-Dibenzo-cyclo-heptadien-(2,6)-1,5-methyleniminen
US3524857A (en) * 1967-04-27 1970-08-18 Warner Lambert Pharmaceutical 3 - indolylmethyl - 3,4 - dihydroisoquinoline derivatives and process for their production

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2840770A1 (de) * 1977-09-19 1979-03-22 Merck & Co Inc Dibenzo eckige klammer auf a.d eckige klammer zu cycloocten-5,12(und 6,12)-imine
FR2403341A1 (fr) * 1977-09-19 1979-04-13 Merck & Co Inc Nouvelles dibenzo(a,d)cyclooctene,5,12-(et 6,12)-imines, leur preparation et leur application comme medicament
EP0319073A2 (de) * 1987-11-30 1989-06-07 Merck Sharp & Dohme Ltd. Neuroschützende Cyclooctanmittel
EP0319073A3 (en) * 1987-11-30 1990-12-19 Merck Sharp & Dohme Ltd. Cyclo-octane neuroprotective agents
US6087752A (en) * 1998-03-20 2000-07-11 Samsung Electronics Co., Ltd. Motor having permanent magnets received therein

Also Published As

Publication number Publication date
FR2051565A1 (de) 1971-04-09
BE751157A (fr) 1970-11-30
US3717641A (en) 1973-02-20
IL34622A0 (en) 1970-07-19
NL7007464A (de) 1970-12-02
ZA703657B (en) 1971-01-27
BR7019360D0 (pt) 1973-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3418270A1 (de) Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE2125634A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Cycloheptenderivaten
DE2026486A1 (de)
DE2062001A1 (de) Isochinolin Derivate
US4528289A (en) Corynantheine derivates, processes for their preparation, and their use
DE2424811A1 (de) Neue pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE1915230C3 (de) Hydroxyphenylalkylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf deren Basis
DE2044172B2 (de) Pyrrolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE1909406C3 (de) Tricyclische Verbindungen
DE3151201A1 (de) Substituierte phenoxyalkanolamine und phenoxyalkanol-cycloalkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen und zwischenprodukte
DE1940566A1 (de) 1-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-aethylaminopropan und dessen Salze
JPS61165324A (ja) 心臓脈管系疾患治療剤
DE2427207A1 (de) Verfahren zur herstellung von kondensierten pyrrolmercapto-verbindungen
DE2348577C2 (de) 1-Amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline, deren pharmakologisch verträglichen Salze und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE3343801A1 (de) Neue indolderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US3890441A (en) Pharmaceutical preparations and method of use
JPS5951946B2 (ja) イミダゾロン誘導体
DE2840770A1 (de) Dibenzo eckige klammer auf a.d eckige klammer zu cycloocten-5,12(und 6,12)-imine
DE2421165A1 (de) N-substituierte dihydroxyphenylaethylamine
EP0014433B1 (de) Neues links-drehendes, basisches Derivat des 9,10-Aethanoanthracens, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2229931A1 (de) Verfahren zur herstellung von neuen o-substituierten phenylaethylguanidinen
DE1903901A1 (de) Neue Cardenolid-amino-desoxyglycoside
EP0292819B1 (de) 5-Phenyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydro-3H-benz [e] indole, ihre Herstellung und Berwendung als Arzneimittel
DE1795099A1 (de) Neue Piperidinderivate und Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
DE2411640A1 (de) Verfahren zur herstellung von neuen polycyclischen aminen