JPS60115568A - オキサゾリジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なオキサゾリジン類、その製造り法及びこ
れらの化合物に基づく製薬学的調製物に関する。

本発明におけるオキサゾリジン類は式 式中、＋１は数１また２ｅあり、 ［は低級カルボアルコキシであり、 Ｘは〇−位置が随時モノフッ素化もしくはモノ塩素化さ
れていてもよいフェノキシメチル、または随時フッ素、
塩素、１〜リフルオロメチルもしくは低級アルコキシで
モノ置換されていＣもよいフェニルであり、 Ｙは水素またはメチルであり、 Ｚは式 ％式％ Ｒ１は低級アルキル、随時Ｎ−モノ低級アルキル化もし
くはＮ−ジ低級アルキル化されていてもよいアミノメチ
ルまたは残基 −Ｃ（０）Ｒ２、 Ｃ（Ｒ３）＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（０）Ｒ２、 −Ｃ（Ｈ，Ｒ”　）−（ＣＨ２）　ｍ＋Ｉ　−Ｃ（０）
Ｒ２、 −Ｃ（ＨｌＲｓ）−（ＣＨ２）１１　０８もＬ＜−Ｃ（
Ｒ３＞＝ＣＨＣ（ＣＨａ　）＝ＣＨ−０００Ｇ　Ｈｚで
あり、 Ｒ１１はヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイ
ルオキシ、スルファモイル、随時フッ素、塩素、トリフ
ルオロメチル、低級アルキルもしくは低級アルコキシＣ
環−置換されＣいＣもよいベンジルオキシまたはフェノ
キシ、或いは基Ｒ１， ０（ＣＨ２）Ｑ　０Ｈ１ −Ｏ−（ＣＨ２）Ｑ　−ＣＯＯＲ今、 −Ｏ−（Ｃト（２ン　Ｑ　Ｏ（ＣＨ２＞ｊ　−８５もし
くは Ｒ２はヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ジ
メチルアミン１１〜キシ、低級ノアルコキシ力ルポニル
エチルまたは随時モノ低級アルキル化もしくはジ低級ア
ルキル化されていてもよいアミノであり、 Ｒ３は水素またはメチルであり、 Ｒ４は低級アルキルであり、 Ｒ５は水素、低級アルキルまたは随時塩素、フッ素、ト
リフルオロメチル、低級アルキルもしくは低級アルアル
コキシＣロー置換されてい〔もよいフェニルＣあり、 Ｒ６は低級アルキルまたは１ｌｉｆｆ時フッ素、塩素、
低級アルキルもしくは低級アルコキシでｐ−置換されＣ
いてもよい）１ニルＣあり、 ｍ及びｐはＯ〜６の整数であり、 ■は２〜４の整数であり、 １１及びｔは１〜６の整数Ｃある、 の化合物及びその生理学的に適合し得る塩Ｃある。

木明梢書におい−Ｃ用いる［低級Ｊなる用語は炭察原子
１〜６個をｈする残基を表わし、炭素原子１〜４個を有
する残基が好ましい。アルキル及びアルコキシ基は直鎖
状または分枝鎖状ひあることができる。その例はそれぞ
れメチル、エチル、プロピル、イソ１Ｕビル、ｎ−ブチ
ル及びイソブチル並びにメトキシ、エトキシ、１０ポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ及びインブトキシひある
。

低級フルカッイルオキシ残基は低級アルカンカルボン酸
、例えばギ酸、酢酸、ブＵピＡン酸及び酪酸から誘導さ
れる。

式■の化合物は酸によっ−Ｃ塩を生成し、この塩も同様
に本発明の一目的である。かがる塩の例は生理学的に適
合し得る無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ｌｌ１ＩＩ
酸、リン酸との塩；或いは有機酸、例えばメタンスルホ
ン酸、酢酸、プロピオン酸、りエン酸、シュウ酸、コハ
ク酸、リンゴ酸、ノマル酸、フェニル酢酸またはＩＬリ
チル酸との塩Ｃある。

式■のカルボン酸は塩どして存在することがひきる。か
かる塩の例はアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモ
ニウム及びアルキルアンモニウム塩、例えばＮａ、に、
Ｃａ、ｌ−リメチルアンモニウム及びエタノールアンモ
ニウム塩である。

式■の化合物は少なくとも２１１１の不斉炭素原子を含
み、従っ（光学的活性上Ｊンチオマーとしく、ジアステ
レオマーまたはラセミ体としく存在し得る。

式■の化合物は、本発明に従えば、式 式中、＋１、Ｘ、Ｙ及びＺは上記の意味をｈする、のア
ミンを式ＴＣＨＯ［式中、王は低級カルボアルコキシ（
ある］の化合物と反応さ口、そしＣ必要に応じ（、得ら
れる式■の化合物を塩に転化することによっＣ得ること
がひきる。

式■のアミンと式ＴＣＨＯの化合物との反応は溶媒、好
ましくはベンゼンまたは１〜ル１ンの如き芳香族炭化水
素中に（゛室温または昇温下ｃ１好ましくは反応混合物
の共沸蒸留にょっＣ有利に行ゎれる。

式■の化合物は ａ）式 の１ボキシドまたは式 ０ のβ−ケトハライドを式 のアミンと反応させ、そして得られる化合物に存在する
ーＣ（０）−基を一〇ＨＯＨ−塁に還元づるか、或いは ；））式 ０）１つの化合物を還元し、そしＣ Ｃ）必要に応じ−Ｃ１式Ｈの化合物の基Ｚに存在する反
応性＠換基を官能的に修飾することによって得ることか
できる。

弐ｎ−１またはｌ［−１の化合物と式ＩＶの化合物との
反応は不活性有機溶媒、有利には低級アルカノール、例
えば１タノールの如きブＵトン性溶媒中に−Ｃ行うこと
がｅきる。反応温度は臨界的Ｃはなく、この温度は室温
乃至反応混合物の還流温度間であることができる。

式ＶＩの化合物の還元は例えばｐ　（＋またはＰｔ触媒
の如き員金属触媒の存在下において接触水素添加によつ
Ｃ１或いはＮａＢＨ４の如ぎ複合金属水素化物ぐ処理し
Ｃ行うことかぐきる。この場合、かかる還元に通常用い
られる反応条件を用いることができる。接触水素添加は
有利には不活性有機溶媒、例えば土タノールの如き低級
アルカノール中にて室温またはやや昇温下ｅ１例えば２
０〜８０℃で行われる。複合金属水素化物による還元は
低級アルカノール、例えばメタノール中に−（２０〜３
０℃の温度で右利に行われる。

式■〜ＩＸの化合物を式Ｖの化合物と同様にしＣ複合金
属水素化物ｅ還元することかぐきる。化合物ＶＩ及び■
の還元に対しｒＮａ　ＢＨ４が適当な複合金属水素化物
Ｃある。化合物■を右利には１ｉＡＩＨ４Ｆ還元する。

化合物ｍ−２と化合物ＩＶとの反応によつＣ生じるケト
基Ｘ−Ｃ（０）−をそれ自体公知の方法におい−（第二
級アルコール基に還元することがＣぎる。この還元は上
記の化合物Ｖ−ＩＸの還元に対するものと同一条件下で
行うことができ、その選択性の理由により、複合金属水
素化物、特にＮａＢＨ４によるｉセ元が好ましい。

か＜ｔ、ｃｍられる式■の反応生成物における反応性置
換基、特に基−Ｃ（０）Ｒ２または−Ｃ（Ｒ３）　＝Ｃ
Ｈ（ＣＨ！　）ｍ　−Ｃ（０）　Ｒ１を官能的に変える
ことがひきる。カルボキシル基の土ステル化はそれ自体
公知の方法におい（、例えばヨウ化メチルの如きアルキ
ルハライド及び塩基を用い（行うことがｅきる。土ステ
ル基のケン化はアルカリ性条件下Ｃ１例えば水性−アル
コール性アルカリ水酸化物、例えば水−メタノール性水
酸化カリウムによつＵＴｈ利に行われる。側鎖Ｒ１また
はＲ１１に存在する二重結合を例えは炭素に担持さげた
パラジウムの如き触媒の存在下におい（、低級アルカノ
ール、例えば１タノールの如き溶媒中ｅ単結合に水素添
加することがｅきる。ヒトＵキシ残基１（１１をそれ自
体公知の方法におい（、例えば低級アルカノール、例え
ばローノロパノールの如き溶媒中ぐ水酸化カリウムの如
き塩基の存在下においＣ１或いはＤＭＳＯの如き溶媒中
ぐ］ｊリウム１−、、／テレ−１−の存在トにおいＣ１
メシレー］−またはエーテル残基に対応す゛るハライド
との反応によっ（１−チル化づ−ることがぐぎる。

随時モノ低級アルキル化またはジ低級アルキル化され−
ＣいＣもよいカルバモイル基Ｒ１またはＲ１１を例えば
ＬｉＡｌＨ４の如き複合金属水素化物による還元によっ
て対応するアミノメチル基に還元することができる。低
級アルコキシカルボニル基を同様の方法においＣヒドロ
キシメチル基に還元することかぐきる。

式Ｖ−ＩＸの化合物はそれ自体公知の方法におし）Ｃ製
造することがＣき、例えば式■の化合物１五式Ｘｌ　−
Ｃ（Ｈ，０Ｈ）−ＣＯＯＨの酸と式ＩＶのアミンとの反
応によつ（製造することができる。

式１の好ましい化合物は、）１ニル基Ｚに存在する＠挽
基Ｒ１１がヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノ
イルオキシ、スルファモイルまたは塁Ｒ”、−０−（Ｏ
Ｈ２）Ｑ−ＯＨ，−０−（ＣＨｚ）Ｑ　Ｃ０ＯＲ”、　
０−（ＣＨｔ’−）Ｑ−０−（ＣＨ＋　）　ｔ　−Ｒ’
　′ｃ′あり、そしＵＲ’が水素、低級アルキルまたは
フェニルである化合物ぐある。

更に、式■の好ましい化合物はＴがカルボメトキシであ
る化合物ひある。

更に、式■の好ましい化合物は、Ｘがｍ−位置においＣ
塩素またはトリフルオＵメチルｅ七ノ置換されたフェニ
ル、またはフェノキシメチルＣある化合物、特にフェノ
キシメチル残基Ｘに結合した炭素原子がＳ−立体配置を
ｈするか、或いはフェニル残基Ｘに結合した炭素原子が
Ｒ−立体配置を右する化合物ぐある。

更に、Ｙがメチルひある式ｌの化合物、特にメチル残基
Ｙに結合した炭素原子がＲ−立体配置をｈする化合物が
好ましい。

更に、２がカルバモイル、メ１〜キシカルボニルまたは
２−ＩＬｔ−キシもしくはメ１〜キシ）−カルバモイル
−１−メチルビニル０置換されたフェニルまたはチェニ
ルぐある式■の化合物が７２ｆましい。

更に、Ｚがｐ−ヒトＵキシフェニル或いはヒト上１キシ
ヘキソキシ、２−１１〜キシ土トキシ、２−７エネトキ
シー２−１１−キシまたは〈１トキシもしくはメトキシ
〉−カルボニルメトキシぐ置換されたフェニルＣある式
■の化合物が好ましい。

式■の特に好ましい化合物は、王がカルボメトキシであ
り、Ｘがｍ−位置におい（塩素もしくはトリフルオＵメ
チルぐモノ置換された）１ニル、またはフェノキシメチ
ルひあり、Ｙがメチルぐあり、そしＵＺがｐ−ヒトＵキ
シフ」−ニル、或いはカルバモイル 〈エトキシもしくはメ１〜キシ）−カルボニル−１−メ
チルビニルＣ置換されたフＪ，ニルまたはチにニル、ま
たは６−ヒドロキシヘキソキシ、２−１トキシ１１−キ
シ、２−フエネＩーキシー２ーエトキシもしくは（エト
キシもしくはメトキシ）−カルボニルメトキシで置換さ
れたフェニルである化合物である。

更に式■の特に好ましい化合物は、メチル残基Ｙに結合
した炭素原子がＲ−立体配置を有し、フェノキシメチル
残基Ｘに結合した炭素原子がＳ−立体配置を有し、そし
てフェニル残基Ｘに結合した炭素原子がＲ−立体配置を
右する化合物′Ｃある。

式■の好ましい化合物の例は次のものである：（２Ｆ（
Ｓ．５Ｒ）−３−　［　（ＲＳ）−４−　（５ーカルバ
モイルー２−チェニル）−２−ブチル］−５−フェニル
ー２−オキサゾリジンカルボン酸メチル ＜２Ｒ８，５Ｒ）−３−［（Ｆ？）−３〜（ｐ−カルバ
モイルフェニル）−１−メチルプロピル］−５−フェニ
ル−２−オキリゾリジンカルボン酸メチル並びに殊に （Ｅ）−ｐ　−［（、Ｒ）−２−［（２Ｒ８，５，Ｒ８
）−２−メトキシカルボニル）−５−（α、α。

α−トリフルオｕ−ｍ−ｔ−リル）−３−オキリ゛ゾリ
ジニル］！Ｕビル］−β−メチル−ケイ皮酸メチル及び （２Ｒ８，５Ｒ）−３−［（Ｒ）−３−（ｐ　−カルボ
ニルフェニル）−１−メチルｌＵビル］−５−フェノキ
シメチル−２−オキリゾリジンカルボン酸メチル。

式Ｉのオキザブリジン類並びにその生理学的に適合し得
る塩は、肥満症（ｏｂｅｓｉｔｙ　）及び／パまたは糖
尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ　）　、特
に肥満成人糖尿病（ｏｂｅｓｅ　ａｃｌｕｌｔ　ｄｉａ
ｂｅｔｉｃｓ　）の処置に対する製薬学的１１製物にお
ける活性物質としＣ用いることがＣきる。動物実験にお
い（、上記の化合物を投与した際に主に脂肪の異化作用
（ｃａｔａｂｏｌｉｓｍ）増加が認められた。更に、本
化合物はラッ１へ及び肥満性過血糖症（ｏｂｅｓｅ−ｈ
ｙｐｅｒｇｌｙｃａｅｍｉｃ）　ｖウスにおいＣ褐色脂
肪組織（ｂｒｏｗｎ　ａｄｉｐｏｓｅ　ｔｉｓｓｕｅ）
の形成を刺激することが認められ〔いる。この褐色脂肪
組織の欠損は肥満症の発生に実質的に重要な役割を果た
すことが公知Ｃある。肥満性過血糖症マウスにおい（、
本化合物は明確な抗糖尿病効果を有し、本化合物は低血
糖（ｈｙｐｏｇｌｙｃａｅｍｉｃ　）活性をｈし、そし
Ｃ糖尿（ｇ　１ｙｃｏｓｕｒ　ｉａ　＞を減少させる。

本化合物は心臓及び循環系の作業に関してわずかのみの
活性を示す。成人に対する１日当りの投薬量は、個々の
化合物の活性の強さ及び患者の個々の必要性に応じて、
０．５〜１０００ｓｏ。

好ましくは２〜２００ｍｇであることができ、かくして
、この投薬量を１回の投薬量とし°Ｃ１または１日に数
回に分けた投薬量とし゛【投与することができる。

加えて、上記の化合物による動物実験におい（、体内タ
ン白含有量の増加及び脂肪倉内闇の減少を検出すること
ができた。従って本化合物は脂肪の消費によって体の脂
肪の少ない組成増加をもたらす。従って、本化合物はな
かでも、高度の蛋白質分解（ｐｒｏｔｅｉｎ　ｂｒｅａ
ｋｄｏｗｎ　）を伴う症状、例えば手術後の回復期の処
置に対して人間の医薬としＣ用いることができる。この
場合、投薬量は肥満症及び／または糖尿病を処置する際
と同様な範囲である。

また本化合物は飼育動物、例えば肉牛、ブタ、羊及び家
禽の飼育に用いることもできる。この場合、投薬量及び
投与形態はビタミン類の場合と同一である。また本化合
物は物質、動物の種類及び年齢に応じＵ、０．０１〜１
０１００ｌ１＋＋の投薬量で飼料添加物として用いるこ
ともできる。

製薬学的調製物には製薬学的に適合し得る有償または無
機性担体物質、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、ラ
クトース、殿粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
植物油、ポリアルキレングリコール、ワセリン等と共に
活性物質を含ませる。

製薬学的調製物を好ましくは経口的に、例えば錠剤、カ
プセル剤、丸剤、粉剤、粒剤、液剤、シロップ、懸濁剤
または１リキシルの形態ぐ投与する。

しかしながら、またこの投与は非経口的に、例えば無菌
の溶液、懸濁液または乳液の形態０行うこともぐきる。

製薬学的調製物は無菌にすることがｅき、そしＣ／また
は保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変えるた
めの塩及び緩衝剤の如き成分を含ませることかできる。

本化合物の活性は次の試験結果から明白ｅある：１）酸
素消費における性 体重１６０〜１８０ｇの雄アルピノ・ラットを、２４時
間断食させた後、代謝かごに入れた。このかごを露点１
１℃Ｃ平衡化した６リツトル室空気／分の一定気流で換
気させた。消費された空気試料を、各々の場合に再び平
衡化させた後の１４分間毎に測定期間中捕集し、酸素含
有量及びＣＯ！含自聞を分析した。４詩間の順応時間後
、６匹の群に分けた動物にノラシーボ（５％アラビアゴ
ム）または試験物質（５％）７ラピア」ム中に＠濁させ
たもの）を経口的に投りした。その後、測定を１２時間
行った。プラシーボ群にＪ＞ける動物に対重る対応する
補正を＠１４ｉｔ、で、薬剤投与後の最初の３時間の平
均酸素消費百分率及び順応期間の酸素消費の全試験期間
（１２時間）を第１表に示した。

第１表 下記実施例Ｎｏ。

におい（製造　投薬量　前−期間の値の０２消費％した
化合物　μＭ／にｌＪ　１〜３峙間　１〜１２助間１　
１１３５　’ＩＨＩ ２　３０　＋４８　１４３ ３　３０　１４３　＋１３ ４ａ　３　４３３　１１１ ４ｂ　１０　１６１　１２１ ４Ｃ３１４７１３３ ４ｄ　１　１３１　１１３ ４ｅ　１（１１４７１２３ ４ｆ）　’１０　４５４　１１７ ４！］）　１００　１３７　１１２ ４１＋）　３０　１２５　１１１ ４ｉ）　３０　１５３　１２１ ２）脂質における異化活性 体重３２０ヘー、’３６０　ｇ　ＩＤ　４　Ｈシのアル
じノ・ラツ１への群を飼料を与えす゛に代謝かごに入れ
た。ｌｌ！素潤費及びＣＯを生成を１２時間にねたつ（
測定した。４Ｉ間後、動物に／ラシーボ（５％アラビア
」ム）まｌＪは試験物質（ｉｐシビアゴムに懸濁さけた
もの）を経１］的に投りした。試験物質の投与前の最後
の３時間と比較し−Ｃ１試験物質の投与後８時間の呼１
ｖｋ商＜Ｇｏｔｌｏｐ）の平均減少を第１Ｉ表に示した
。ブラシーボ群に現われる変動を開綿に際して考慮した
。

第　■　表 １・記実施例Ｎｏ。

におい〔製造　投薬量　呼吸商 した化合物　−μＭ／ｋ（Ｉ　の変動 ４　Ｃ）　４０　−０．０３５ 雌の過血糖症の肥満したマウスを３！Ｊ／Ｂ／動物に限
定された飼料量に順応Ｃ５Ｉ！た。試験化合物（５％ア
ラビアゴム中に懸濁さけたちの）またはプラシーボ（５
％アラビアゴム）を１日当り２回１５日間経口的に投与
した。尿を１週間に６日間捕集し、尿グルコースを測定
した。血液グルコース及び肩甲母内褐色脂肪組織の重量
を試験終了時に測定した。

試験結果を対照値の百分率としＣ第■表に示した。

匙−ｍｎ 下記実施例Ｎｏ。

においＣ−製造　投　薬　量　尿グルコース　血　液　
褐色脂肪した化合物　μＭ／ｋ（１／日　第１週　／　
第２週　クルコース　相　織４ｃ）　６０　１１％　０
％　２４％　２１７％以下の実施例におい（用いに）′
ミン出発物質、特にＸが随時フッ素、塩素、１ヘリフル
オロメチルまたは低級アルコキシｅモノ置換され（いＣ
もよいフェニルＣある式■のアミン、及び式ＴＶのアミ
ンは公知のものひあるか、或いはそれ自体公知の）°ノ
法にａ３いＣ１例えば旧−１」ツバ４４ｉ訂出願第６７
３５丹、同第２１６３６号及び同第９４５９５号（ご記
載された蛸くしＣ製造することがＣ゛きる。

実施例４１１）のアミン出発物質を製造りるために、土
タノール３０ｍ１及びアｔ？　ｌ−：　ｌ−リル２Ｑｍ
ｌ中の５−１−メチル−３−（４−アミノカルポニルフ
土ニル）ＩＵピルアミン３．８ｇ及び２．３−１ボキシ
プＵビルフ土ニル上−テル３．６０ｇの）昆合物を還流
下で８時間加熱した。この反応溶液を真空下Ｃ蒸発させ
、残ｉηをシリカゲル２５０９上ｃ“りＣ７１−グラフ
ィーにかりた。りＵＵホルム／１１−プ１」ピル／′２
５％　ＮＨ３（１０００：５０　：　５）の混合物によ
つＣ１まず非晶質のｐ−［（Ｓ）−３−ｒビス［（［＜
８）−２−ヒトＵキシフ土ツキジプロピル］？ミノ］ゾ
チル］ベナスｊ′ミド２．４ｇを溶離した。次にりｌｊ
　ＩＪ　ｉｌ−ルム／ｎ−ｊ口ビノール／２５％　ＮＨ
３（’１００　：１０：　１）の混合物によつＣ，糺粋
なｐ−［＜５）−３−［［（Ｒ８）−１４ニドＵキシ−
３−−）　ｘノキシ／Ｕピル］アミノ１ゾチル］ベンス
アミド３．５ｇを溶離した、融点１３３〜１３６℃（ア
セトニトリルから結晶化）、［α］２０　＝　２゜（ｃ
　＝Ｑ、ｓ、メタノール）、ε２２３＝ｉ５５１０、　
Ｃ２３＆　＝’１　３８２０゜上記同様にしく、実施例
４　ｅ）及び４　ｉ）のアミン出発物質を製造した： ｐ　−［（Ｒ）−３−［［（Ｒ８）−２−ヒトＵキシー
３−７１ツキジノＵピル］　’７ｐミノ］／チル］ベン
ズアミド、ｍｉ＋点１３２〜１３θ’Ｃ（アセ１〜ニト
リル）、［α］９＋２°　（Ｃ’−１，０、メタノール
）、ε＋ｐ２＝’１５２５０、Ｃ２３６−’１３６３０
；及び （Ｒ３）−ｐ−［３−［（２−ヒト【」キシ−３−フェ
ノキジノし」ピル）アミノ１ゾＩ」ビル］ベンス゛アミ
ド、融点１２１〜１２２℃（アｔｅ＋−ン）、ε！　２
１　＝　’１５　”ｌ　７０、εｚ、＝１３５／ＩＯ，
。

以下の実施例は本発明を更に詳細に説明するものである
。

実施例　１ ５−　［（Ｒ８）−３−［［（Ｒ）−β−ヒドロキシフ
ェネチル］アミノ１ノチル］−２−チオ゛フェンカル小
キシアミド１．９１！！及びグリオキシｎＪ９．メｆル
０．８（］　ヲヘｌ／ｌ：”６０ｍ１中にＵ２５℃Ｃ５
時間攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨ及び酢醸土チル’
ｒｌ釈し、水Ｃ洗浄し、硫酸プート書ノウム上ひ乾燥し
、真空下Ｃ蒸発させた。残渣をシリカゲル上ひい塩化メ
チレン−１−チルを用（１【り１」マｌ〜グラフィーに
かけ、＜２Ｒ３，５Ｒ）−３−［（Ｒ８）−４−（５−
）Ｊルハモイル−２−チ土ニル）−２−ゾチル］−５−
フ１ニルー２−オキリゾリジンカルボン酸メチル１ｑを
得た、Ｌα］Ｄ−一４１°　（０４１％、ジオキ１ノン
）；ε２７７＝１０４００、Ｃ２、ｅ　＝８０００゜実
施例　２ ５−［３−Ｅ　Ｃ（Ｒ）−β−ヒドロキシフェネチル］
アミン］プＵビル］−２−チオフエンノＪ／レボン酸メ
チル１．９１１３及びグリオキシル酸メチル１．０５ｇ
をトル１ン２０ｍ１中にＣ１水分離を付けＣ還流１０１
吋間加熱した。反応混合物を酢酸エチルＣ希釈し、水ぐ
洗浄した。酢酸上チル溶液を乾燥し、真空−ト′Ｃ蒸発
させた。残渣をシリカゲル上ｅりＵマドグラフィーにか
け、＜２Ｒ８゜５Ｒ）−３−［３−（５−カルボメ１〜
キシー２−チ１ニル）プロピル］〜５−フェニルー２−
オキリゾリジンカルボン酸メチル１．５ｇを得た、［α
］ｐ　＝−１２’　（０，１％、ジオキリン）；Ｃ２７
ＩＩ　＝　１２３００、ε＋５５＝９３００゜実施例　
３ 実施例１と同様のｈ法にＬｉ２いＣ１＜２Ｒ３，５Ｒ）
　−３−［２−（５−カルバモイル−２−チにニル）エ
ヂル］−５−フェニルー２−オキリ−ゾリジンカルボン
酸メチルを製造した、［α］Ｄ　−＝−１２°　（０，
１％、ジオキリン）；ε２５ｇ＝８８４０　、　ε　２
　フ　ｓ　＝　１　０　６　６　０　。

実施例　４ 実施例２と同様のｈ法においＣ１次のものを製造した： ａ＞３−［３−（ｐ−カルバモイルフコ−ニル）ゾＵビ
ル１−５−フェニル−２−オキ」ノゾリジンカルボン酸
メチル、融点１４２〜１４４℃（アセトン−へキリン）
、［α］τ＝　＋　１７°　（ｃ＝０゜３、メタノール
）、Ｃ２ｓ　６＝１４５２０：ｂ）（２Ｒ８，５Ｒ）−
３−［（Ｓ）−３−（カルバモイルフ」ニル）−１−メ
チル１Ｕビル］−５−フェニル−２−オキリーゾリジン
カルボン酸メブル、非晶質、［α］砦＝＋６°　（ｃ＝
０．４、メタノール）、ε５ａ−６＝１４’１５０：ｃ
）（Ｅ）−ｐ　−［（Ｒ）−２−［（２Ｒ３，５Ｒ８）
−２−メトキシカルボニル）−５−（α。

α、α−１−リフルアＩｕ−ｍ−１−リス）−３−オキ
リーソ゛リジニル］ｌＵピルｊ−β−メチル−ケイ皮酸
メチル、シト晶質、［α］乍−−２８°　（ｃ　＝０゜
５、メタノール）、Ｃ２７１＝１４８００；（＋＞（２
Ｒ８，５Ｒ）−３−［（Ｒ）−３−（１）−カルバモイ
ルフ１ニル）−１−メチルブＵビル］−５−フェニル−
２−オキリゾリジンカルボン酸メチル、非晶質、［αＥ
２′＝−６７°　（ｃ＝１゜ρ ０、メタノール）、εｐ３ｇ＝１３６００：ｅ）＜２Ｒ
８，５Ｒ）−３−［（Ｒ）−３−（ｐ−カルバモイルフ
ェニル）−１−メチルプロピル］−５−フェノキシメチ
ル−２−オキリゾリジンカルボン酸メチル、非晶質、［
α］’５＝−１３゜（Ｃ＝０．６、メタノール）、８２
　Ｆ　ｅ　＝１４７３０　、ε　２３　フ　＝１３５４
０；ｆ）（２Ｒ８，５Ｒ）−３−Ｌ　（Ｓ）−１）−カ
ルバモイル−α−メチルフ１ネヂル］　５−ノにルー２
−オキリゾリジンカルボン酸メチル、非晶質、［α］”
　＝＋４０°　（ｃ　＝０．４．メタノ−ρ ル〉、Ｃ２ｓ　４　＝’ｌ　４０００　：＜１）（２Ｒ
８，５Ｒ）−３−［（Ｓ）　−３−（ｔｌ−ヒド目キシ
フェニル）−１−メチル／Ｕとル］−５−フ１ニルー２
−オキリ゛ゾリジンノＪルボン酸メチル、非晶質、［α
］２ｏ　＝　＋　’１１°　（ｃ　＝Ｏ。

） ９、メタノール、非晶質、εｚｅｓ＝’１ｌｏ００；１
＋）　（２Ｒ８，５Ｒ８）　−３−［（Ｓ）−３−（ｐ
−カルバモイルフェニル ピル］−５−（フェノキシメチル）−２−オキ１ナシリ
ジンカルボン酸メチル、非晶質、［α］２０−＋１２°
　（ｃ＝０．５、メタノール）、εＰｅｅ＝　１　３　
６　４　０　、εｔ　ｓ　ｅ＝１３０００：ｉ＞（２Ｒ
Ｓ．５ＲＳ）−３−　［３−　（ｐ−カルバモイルフェ
ニル）プロビル］−５−（フェノキシメチル）−２−オ
キ１ナシリジンカルボン酸メチル、非晶質、Ｃ２　２　
ｅ　＝’１４９００，ε２３６＝１３５５０。

実施例　５ 実施例１と同様の方法において、グリオキシル酸メチル
及び（ＲＳ）−１−　［　［３−［５−　［（ジブチル
アミノ）メチル」−２−チ土ニル］プロピル］アミノ］
−３−フェノキシ−２−プロピノールから出発し一Ｕ，
（２ＲＳ．５ＲＳ）−３−［３−　［５−　［　（ジノ
デルアミノ）メチル］ー２＝チェニル１１Ｕビル］−５
−フェノキシメチル−２−オキ４ナシリジンカルボン酸
メチルが得られた、ε，２。＝１　２９００、６２　４
　ｏ　＝９５２０、ε　！　７　０　＝１９３０　、ε
　ｔｔ　フ　＝１５００　。

プロパツールアミン出発物質は次の如くしＣ製造するこ
とがｅきた： ａ）　２−　（ｐ−トル１ンスルホニルオキシ）−ＩＵ
ビルチオフ１ンを塩化メチレン中で塩化アセチル及び三
塩化アルミニウムと反応さけ、５−アセチル−２−　（
ｐ−１〜ル１ンスルホニルオキシ）−プロビルチオノ１
ンを生成さけた。このものから、１）　Ｍ　Ｓ　Ｏ中の
ナトリウムアジドによつＣ，５〜（３−アジドブＵビル
ンー２ーヂ１ニルメチルケトン 融点７１〜７２℃の５−（３−アジドブＵビル）−２−
チオフェンノｊルボン酸を得た。この酸と塩化チオニル
とを反応させ、次に濃アンモニアぐ処理し、融点８５〜
８７℃の５−（３−アジトノＵビル）−２−チオフェン
カルボキシアミドを得た。

このものら、トリフ１ニルホスフインで処理し、そして
加水分解した侵、融点１４３．５〜１４４℃（水から結
晶）の５−（３−アミン７Ｕピル）−２−チオフェンカ
ルボキシアミドを１ｑだ。

ｂ）融点１４４〜１４６℃の５−　［３−（２．５−ジ
メチルピロル−１−イル）プロピル］−２ーチオフウン
カルポキシアミドを経て、臭化ｎ　−−メチルとの反応
によつ（、ａ）の生成物を５−（３−アミツブＵビル）
−Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−チオフェンカルボキシアミド
、εｓ＊ｓ＝８６１０、８２７ｇ＝８３１０、にジチル
化した。

Ｃ〉上装置））の生成物をＤＭＳＯ中ニーＵ　９　０℃
ｅ２、３−ＩボキシブＵビルフェニル１−チルと反応さ
せ、５−［３　−　［　［　（ＲＳ）　−２−ＬニドＵ
キシ−３−フェノキジブＵビル］アミノ］プＵピル］−
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−チオフェンカルボキシアミドを
得た、ε２ｘｔ＝１３１５０、ε！４４＝９２６０、ε
！　７　０　＝　１　０　２　４　０、ε，，６ー９９
６０。

ｄ）上記Ｃ〉の生成物を室温ぐ１−　Ｈ　Ｆ中にＣＬｉ
ΔＩＨと反応さけ、（バ、））−１−［［３−［５−［
（ジノチルアミノ）メチル］−２−チェニル］ゾＵビル
］アミノ］−３−フェノキシ−２−プロパツールを得た
、εｓ　２ｏ　＝１３０５０、ε　２　４　０　＝９３
５０　、ε　２　フ　。　＝　’１　９　５　０　、ε
　２　フ　フ　＝１５６０　。

実施例　６ ベンゼン５ｍｌ中の（Ｒ８）−１−Ｃ［（Ｒ）−３−［
α−（ジチルアミノ）−ｐ−Ｉ−リル］−１−メチルノ
Ｕビル］アミノＪ−３−フェノキシ−２−プロパツール
３８７Ｉｌ１ｇ、グリオキシル酸メチル１０２＋１１（
Ｊ及びＤ−１−ル土ンスルホン酸−水和物１９５１Ｂを
２０〜２５℃ぐ６時間攪拌した。この混合物を土−チル
及び重炭酸ノトリウム溶液Ｃ処理した。粗製の生成物を
シリカゲル上ひ、土−チル−メタノールを用いＣりＵマ
ドグラフィーにかけ、（２Ｒ３，５Ｒ８）−３−［（Ｒ
）−３−［α−（ジチルアミノ）−１１−１−リル］−
１−メチルｊＵビル］−５−フェノキシメチル−２−オ
キサゾリジンカルボン酸メチルを得た、［α］Ｄ＝−９
”　（Ｃ＝Ｏ，ｉ、メタノール）、ε、□、＝１８１４
０、　ε　２　７　。　＝１８３０　、ε　ε　フ　フ
　＝　１４３０゜ プＵパノールアミン出発物賀は次の如＜Ｌ、、Ｕ製造す
ることができた： ａ）Ｄ　−［（Ｒ）−３−（２，５−ジメチルカルバモ
イル）ブチル１ベンズアミドを経−Ｃ１ｐ−［（Ｒ）−
３−アミノゾチル］ベンズアミドをｐ−［（Ｒ）−３−
アミノゾチル］−Ｎ−ブチルベンズ′アミドにブチル化
した、［α］Ｄ　＝＋４゜く０．１％、メタノール）。

ｂ）上記ａ）の生成物を９０℃ＣＤＭＳＯ中に′（２，
３−１ポキシブ口ビルフ１ニル土−チルと反応さけ、ｐ
　−［（Ｒ）−３−［［（Ｒ８）−２−ヒトＵキシー３
−フェノキジブＵピル］アミノ］ノチルーＮ−ブチルベ
ンズアミドを得た、［α］ｐ＝；５℃（０，１％、メタ
ノール）。

０）ＴＨＦ９２ｍｌ中のｐ−［［（Ｒ）　−３−［（Ｒ
８）−２−ヒトＵキシー３−フェノキジブＵとル１アミ
ノ］ブチル］−Ｎ−ブチルベンズアミド２．１ｇをＬｉ
　ＡＩ　Ｈ４９２０ｍ！＋＜”一部づつ処理し、還流下
０４時間沸騰さゼた。この反応混合物を２Ｎ　Ｎａ　０
８２５ｍ１ｒ分解し、水ｅ希釈し、塩化メチ１２０３回
抽出した。塩化メチレン溶液を水ｅ洗浄し、乾燥し、貞
空下ｅ蒸発させた。

（Ｒ８）−１−［［（Ｒ）−３−［α−（ジチルアミン
）−ｐ−トリル］−１−メチルｆＬＪビル］アミノ］−
３−７１ツキシー２−プロパツール２゜０６ｇを得た、
［α］５６ｓ＝＋６°　（０，１％、ＭｅＯＨ）。

実施例　７ 上記の実施例と同様のｈ法にあいＣ１次のものを製造し
た： （Ｒ８）−３−［Ｈ（＞−ｐ　−（メトキシカルボニル
）−α−メチルフェネチル］−５−フェニル−２−オキ
サゾリジンカルボン酸メチル、非晶質、［α］　７′）
ｗ　４７°　（Ｃ＝０．２５、ＭｅＯし 旧、 （Ｓ）−３−［（Ｒ）−ｐ−ヒト■キシーα−メチルフ
エネチル］−５−（フェノキシメチル）−２−オキサゾ
リジンカルボン酸メチル、非晶質、［α］ン０°−−２
３°　（ｃ＝０．２　、　ＭｅＯ旧　、し くＲ）−３−［３−［ｐ　−（メトキシカルボニル）フ
ェニルコノ１」ピル］−５−フェニルー２−オキＩＪシ
リジンカルボン酸メチル、非晶質、［α］［）−一２１
°　（ｃ　＝０．３、Ｍｅ　ＯＨ）、＜Ｒ８）−３−［
３−［ｐ　−（メトキシカルボニル）フェニル１１Ｌｌ
ビル］−５−（α、α、α−１〜リフルオＩＪ−Ｉ１１
−１−リル）−２−オキサゾリジンカルボン酸メチル、
非晶質、 （Ｒ）−３−［（Ｒ）−ｐ−アセチル−α−メチルーツ
１ネチル１−５−フェニル−２−オキサゾリジンカルボ
ン酸メチル、非晶質、［α］τ°＝−７９°　（＝０．
５、ＭｅＯＨ）　、＜Ｒ）−３−［（Ｓ）−３−ｔｐ　
−（ジメチルカルバモイル）フェニル］−１−メチルｌ
Ｕビル］＝５−フェニル−２−オキザゾリジンノＪルボ
ン酸メチル、非晶質、［α］７°＝−４２°　（Ｃ＝０
゜３　、ＭｅＯト１　）　。

実施例　８ 次の組成の錠剤を普通のｈ法′ｒ−製造した：活性物質
、例えは（Ｅ　）　−１）−［（Ｒ）−２−［（２＋で
Ｓ、５Ｒ８）−２−メ１〜キシカルボニル−５−（Ｉ〜
リフルｉ１」−ｒａ−トリル〉−３−オキ１ノゾリジニ
ルｌ ゾＵビル］　−β　−メチル−ケイ皮酸メチルまたは １）−［（Ｓ）−３−メチル　−３−［（Ｒ）−５−フ
ェニル−３−オキサゾリジニル１／Ｕビル］ヘンスアミ
ト　２５０　ｍｇラクトース　２００　ｍｇ トウモロコシ殿粉　３００…Ｑ トウモＵコシ殿粉ペースト　５０　ｍ（］ステアリン酸
カルシウム　５　＋１１（１リン酸二カルシウム　４５
　ｍｇ 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号優先権主
張　０１９８群９月２０日［相］スイス（ＣＨ：）■０
４４９９／８−４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 式中、「１は数１また２であり、 王は低級カルボアルコキシであり、 Ｘは〇−位置が随時モノフッ素化もしくはモノ塩素化さ
   れていてもよい７１ツキジメチル、または随時フッ素、
   塩素、トリフルＡロメヂルもしくは低級アルコキシでモ
   ノ置換されＣい−Ｃもよいフェニルであり、 Ｙは水素またはメチルであり、 ２は式 ％式％ Ｒλは低級アルキル、随時Ｎ−モノ低級アルキル化もし
   くはＮ−ジ低級アルキル化されていてもよいアミノメチ
   ルまたは残基 −Ｃ（０）Ｒ’、 −Ｃ（Ｒ”　）＝ＣＨ−（ＣＨ２＞Ｉｎ　−Ｃ（０）Ｒ
   ２、 −Ｃ（Ｈ，Ｒ３）−（ＣＨｇ　＞ｍ十＋　−ｃ　＜ｏ＞
   Ｒ２、 −Ｃ（Ｈ，Ｒ３）　（ＣＨ２）ｐ　ＯＨもしくは −Ｃ（Ｒ”　）＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨｓ　）＝ＣＨ−ＣＯＯ
   ＣＨ３Ｆあり、 Ｒ１１はヒトＵキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイ
   ルオキシ、スルフ１モイル、随時フッ素、塩素、］−リ
   フルオロメチル、低級アルキルもしくは低級アルコキシ
   で環−置換されていてもよいベンジルオキシまたはフェ
   ノキシ、或いは基Ｒ１、 −Ｏ（ＣＨｐ）Ｑ　ＯＨ。 −０−（ＣＨ２）Ｑ　Ｃ０ＯＲ’、 −Ｏ（ＣＨ２）Ｑ　−０（ＣＨｅ）ｔ　−Ｒ’もしくは Ｒ２はヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ジ
   メチルアミノ１（・キシ、低級アルコキシカルボニルエ
   チルまたは随時モノ低級アルキル化もしくはジ低級アル
   キル化され−ＣいＣもよいアミノであり、 Ｒ３は水素またはメチルであり、 Ｒ４は低級アルキルであり、 Ｒ％は水素、低級アルキルまたは随時塩素、フッ素、ト
   リフルオロメチル、低級アルキルもしくは低級アルコキ
   シでｐ−置換されＣいＣもよいフェニルぐあり、 Ｒ６は低級アルキルまたは随時フッ素、塩素、低級アル
   キルもしくは低級アルコキシＣロー置換されていてもよ
   いフェニルであり、 ｍ及びｐは０〜６の整数ｅあり、 ■は２〜４の整数であり、 １１及びｔは１〜６の整数Ｃある、 のオキソ“シリジン及びその生理学的に適合し得る塩。 ２、フェニル基Ｚに存在する置換基Ｒ１１がヒト１キシ
   、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、スルファ
   モイルまたは基Ｒ１、−０−（ＣＨｐ）Ｑ　−ＯＨまた
   は−０−（ＣＨｔ　）Ｑ　−０−（ＣＨｐ）ｉ　Ｒ’で
   あり、ソＬ、　’ｒ　Ｒ’が水素、低級アルキルまたは
   フェニルであり、そし−（残りの記号が特許請求の範囲
   第１項記載と同一の意味を有する特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ３．１−がカルボメトキシである特許請求の範囲第１項
   または第２項記載の化合物。 ４、Ｘ／ｆｉｍ−位置において塩素またはトリフルオロ
   メチルでモノ置換されたフェニル、或いはフェノキシメ
   チルであり、特にフェノキシメチル残基Ｘに結合した炭
   素原子がＳ−立体配置を右するか、または）１ニル残基
   Ｘに結合した炭素原子がＲ−立体配置を右する化合物で
   ある特許請求の範囲第１項〜３項のいずれかに記載の化
   合物。 ５、Ｙがメチルであり、特にメチル残基Ｙに結合した炭
   素原子がＲ−立体配置を有する化合物である特許請求の
   範囲第１項〜４項のいずれかに記載の化合物。 ６．７がカルバモイル、メトキシカルボニルまたは２−
   （エトキシもしくはメトキシ）　−７Ｊルボニルー１−
   メチルビニルによっＣ置換されたフェニルまたはチェニ
   ルＣある特許請求の範囲第１項〜５項のいずれかに記載
   の化合物。 ？、　Ｚがヒドロキシ、６−ヒド１」キシヘキソキシ、
   ２−エトキシ１トキシ、２−７エネトキシー２−１トキ
   シまたはく１１へキシもしくはメｉ〜キシ）−カルボニ
   ルメトキシｅ置換されたノ１ニルｅある特許請求の範囲
   第１項〜５項のいずれかに記載の化合物。 ８、７がカルボメトキシであり、Ｘ　ｌｆｉ　ｍ−位置
   におい−Ｃ塩素もしくはトリフルオロメチルぐモノ置換
   されたフェニル、またはフェノキシメチルｅあり、Ｙが
   メチルであり、そし−ＵＺがカルバモイルメトキシカル
   ボニルまたは２−（エトキシもしくはメ１−キシ）−カ
   ルボニル−１−メチルビニルぐ置換されたフェニルまた
   はヂ土ニル、或いはヒドロキシ、６−ヒドロキシヘキソ
   キシ、２−１トキシエトキシ、２−フェネ１ーキシー２
   ーエトキシまたは（１１〜キシまたはメＩ−キシ）−カ
   ルボニルメトキシ 囲第１項〜７項のいずれかに記載の化合物。 ９、メチル残基Ｙに結合した炭素原子がＲ−立体配置を
   有し、フェノキシメチル残基Ｘに結合した炭素原子がＳ
   −立体配置を真し、そしてフェニル残基Ｘに結合した庚
   素原子がＲ−立体配置を有する特許請求の範囲第１項〜
   ８項のいずれかに記載の化合物。 １０、（Ｅ）　−１１−［（Ｒ）　−２−［（２Ｒ８，
   ５Ｒ８）−２−メトキシカルボニル１５−（α。 ゛α、α−トリフルオローＩ１１−トリル）−３−オキ
   リゾリジニル］ゾＵビルーβ−メチルケイ皮酸メチル及
   び （２Ｒ８，５Ｒ＞−３−［（Ｒ）−３−（ｐ　−カルバ
   モイルフェニル）−１−メチルノＬ」ピル１−５−フェ
   ノキシメチル−２−オキリゾリジンカルボン酎メチル ぐある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１、　（２Ｒｓ、　５ｔ’ｉ　−３−ｒ、（Ｒ８）　
   −４−（５−カルバモイル−２−チ土ニル）−２−ノチ
   ル］−５−フ１ニルー２−オキリ−ゾリジンノＪルボン
   酸メチル及び （２Ｒ８，５Ｒ）−３−［（Ｒ）−３−（Ｄ　−カルバ
   モイル）土ニル）−１−メチルプロビル１−５−フ１ニ
   ル−２−オキサゾリジンｊｙルボン酸メチル ′Ｃある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２、治療的に活性な薬剤としくの特許請求の範囲第１
   項〜１１項のいずれかに記載の化合物。 １３、肥満症及び糖尿病或いは蛋白溶解増加に伴う症状
   を処置するための薬剤としての特許請求の範囲第１項〜
   １１項のいずれかに記載の化合物。 １４、飼料添加物としての特許請求の範囲第１項〜１１
   １Ｒのいずれかに記載の化合物。 １５、特許請求の範囲第１項〜１１項のいずれかに記載
   の化合物を倉内することを特徴とする製薬学的調製物。 １００式 式中、ｎ、Ｘ、Ｙ及び２、特許請求の範囲第１項記載の
   意味を有する、 のアミンを式−ｒｃＨＯ［式中、王は低級カルボアルコ
   キシである」の化合物と反応させ、そしＣ必要に応じ（
   、得られる式■の化合物を塩に転化することを特徴とす
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造り法。