CH655931A5 - Oxazolidines - Google Patents

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CH655931A5
CH655931A5 CH6070/83A CH607083A CH655931A5 CH 655931 A5 CH655931 A5 CH 655931A5 CH 6070/83 A CH6070/83 A CH 6070/83A CH 607083 A CH607083 A CH 607083A CH 655931 A5 CH655931 A5 CH 655931A5
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Leo Dr Alig
Marcel Dr Mueller
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Hoffmann La Roche
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Description


  
 

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

 



   PATENTANSPRÜCHE 1. Oxazolidine der Formel
EMI1.1     
 worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4,
X Wasserstoff oder Alkoxycarbonyl,
Y' und Y2 Wasserstoff oder Methyl,
Z1 gegebenenfalls durch bis zu3 Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Phenoxy, Hydroxymethyl, Nitro, Amino, Carbamoyl, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Alkanoylamino, Alkoxybenzylamino oder Alkylsulfonylmethyl ringsubstituiertes Phenyl, Phenoxy oder Phenoxymethyl,
Z2 eine Gruppe der Formel
EMI1.2     
    Rl    und R2 Reste R, OR3   oder -S02R5,   
R Wasserstoff, Alkyl, Cyan,

   Hydroxyalkyl oder ein Rest C(O)R4,   CH2R51,      -C(R6) =      C(R7b      (CH2)n-C(O)R8,    -C(H,R6)-C(H,R7)(CH2)n- C(O)R8,   -C(H,R6C(H,R1      (CH2)n+ ,-OH    oder (R6)= CH-C(CH3) = CH-C(O)OCH3,
R3 Wasserstoff, Alkyl oder Alkanoyl, oder ein Rest (CH2)p-OH, -(CH2)p-O-(CH2)p,-R31 oder-(CH2)p-C(O)R8,
R31 Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl, n eine ganze Zahl von 0 bis 6, p und p' ganze Zahlen von 1 bis 6,
R4 Alkyl oder Alkoxycarbonyläthyl oder ein   Rest OR41    oder   -N(R42,R43),   
R41 Wasserstoff, Alkyl, Dimethylaminoäthyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylalkyl,
R5 ein Rest -N(R42,R43) oder OR52,    Rsl    ein   Rest-N(R44,R45)    oder OR52,
R42, R43, R44,

   R6 und R7 Wasserstoff oder Alkyl,
R45 Alkyl, oder
N(R42,R43) und N(R44,R45) Piperidino, Morpholino, Thiamorpholino oder Piperazino,
R52 Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylalkyl, und
R8 Hydroxy, Alkoxy oder gegebenenfalls mono- oder dialkyliertes Amino sind, und physiologisch verträgliche Salze davon.



   2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin m die Zahl 1 oder 2 ist.



   3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X Alkoxycarbonyl, insbesondere Carbomethoxy, ist.



   4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin   Y1    Wasserstoff und Y2 Methyl sind, insbesondere solche mit R-Konfiguration am die Reste Y' und Y2 tragenden C-Atom.



   5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin   Zl    gegebenenfalls m-chloriertes oder m-trifluormethyliertes Phenyl oder Phenoxymethyl ist, insbesondere solche mit R-Konfiguration am die Gruppe   Zl    tragenden C-Atom.



   6. Verbindungen nach Anspruch 1, worin   Rl    Wasserstoff und R2 und R Carbamoyl,   2-Carbomethoxy-    oder 2-Carb äthoxy-l-methylvinyl sind.



   7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-6 als Mittel zur Behandlung der Fettsucht und des Diabetes mellitus bzw.von Zuständen, die mit erhöhtem Proteinabbau verbunden sind.



   8. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-6 als Futterzusatz.



   9. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-6.



   10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel
EMI1.3     
 worin, m, Y',   Y2,    Z1 und Z2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel HC(O)X, worin X Wasserstoff oder Alkoxycarbonyl ist, umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.



   Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxazolidine, Verfahren zur ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate auf der Basis dieser Verbindungen.



   Die erfindungsgemässen Oxazolidine sind Verbindungen der Formel
EMI1.4     
 worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4,
X Wasserstoff oder Alkoxycarbonyl,
Y1 und   y2    Wasserstoff oder Methyl,    Zl    gegebenenfalls durch bis zu 3 Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Phenoxy, Hydroxymethyl, Nitro, Amino, Carbamoyl, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Alkanoylamino, Alkoxybenzylamino oder Alkylsulfonylmethyl ringsubstituiertes Phenyl, Phenoxy oder Phenoxymethyl,
Z2 eine Gruppe der Formel
EMI1.5     
    Rl    und R2 ein Rest R, OR3   oder -SO2R5,   
R Wasserstoff, Alkyl, Cyan, Hydroxyalkyl oder ein Rest -C(O)R4, CH2R51,   -C(R6) =      C(R7}      (CH2)n-C(O)R8,      -C(H,R6}C(H,R7}(CH2)nC(O)R8,

   -C(H,R6}C(H,R7}      (CH2)n+ I-OH    oder -C(R6) = CH-C(CH3) =   CH-C(O)OCH3,   
R3 Wasserstoff, Alkyl oder Alkanoyl, oder ein Rest   -(CH2)p-OH,-(CH2)p-OdCH2)p      ¯R31    oder -(CH2)p-C(O)R8, R31 Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl, n eine ganze Zahl von 0 bis 6, p und p' ganze Zahlen von 1 bis 6,  



   R4 Alkyl oder Alkoxycarbonyläthyl oder ein   Rest -OR41    oder   -N(R42,R43),   
R41 Wasserstoff, Alkyl, Dimethylaminoäthyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylalkyl,
R5 ein Rest -N(R42,R43) oder   OR52,   
R51 ein Rest   -N(R44,R45)    oder OR52,
R42, R43,   R,    R6 und R7 Wasserstoff oder Alkyl,
R45 Alkyl oder
N(R42,R43) und   N(R44,R45)    Piperidino, Morpholino, Thiamorpholino oder Piperazino,
R52 Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylalkyl, und    R3    Hydroxy, Alkoxy oder gegebenenfalls mono- oder dialkyliertes Amino sind, und physiologisch verträgliche Salze davon.



   Unter diesen Verbindungen sind diejenigen bevorzugt, worin m die Zahl I oder 2 und/oder worin X Alkoxycarbonyl, insbesondere Carbomethoxy, ist. Bevorzugt sind ferner die Verbindungen, worin Y' Wasserstoff und   Y2    Methyl sind, insbesondere solche mit R-Konfiguration am die Reste Y' und   Y2    tragenden C-Atom; sowie die Verbindungen, worin   Z    gegebenenfalls m-chloriertes oder m-trifluormethyliertes Phenyl oder Phenoxymethyl ist, insbesondere solche mit R Konfiguration am die Gruppe   Zl    tragenden C-Atom und die Verbindungen, worin   Rl    Wasserstoff und R2 und R Carbamoyl, 2-Carbomethoxy- oder 2-Carbäthoxy-   I-methylvinyl    sind.



   Die hier erwähnten Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoylreste sind vorzugsweise niedere Reste mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 C-Atomen. Diese Reste können geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele von nieder-Alkyl- und nieder-Alkoxyresten sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl und Isobutyl bzw. Methoxy,   Athoxy,    Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und
Isobutoxy. Alkanoyloxyreste leiten sich vorzugsweise von nieder-Alkancarbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure,
Propionsäure und Buttersäure, ab. Halogen ist vorzugsweise
Chlor oder Brom.



   Die Verbindungen der Formel I bilden mit Säuren Säure additionssalze, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.



   Beispiele solcher Salze sind Salze mit physiologisch verträg lichen Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure; oder mit organischen Säuren, wie Methansulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Zitronen säure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure,
Phenylessigsäure oder Salicylsäure. Carbonsäuren der For mel I können als Salze vorliegen. Beispiele für solche Salze sind Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- und Al kylammoniumsalze wie Na-, K-, Ca-, Trimethylammonium und Athanolammoniumsalze.



   Die Verbindungen der Formel I enthalten zumindest ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können somit als op tisch aktive Enantiomere, als Diastereomere oder als Race mate vorliegen.



   Die Verbindungen der Formel I können erfindungsge mäss dadurch erhalten werden, dass man ein Amin der
Formel
EMI2.1     
 worin m, Y',   Y2,      Zl    und Z2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel HC(O)X, worin X Wasserstoff oder Alkoxycarbonyl ist, umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz überführt.



   Die Umsetzung eines Amins der Formel II mit einer Verbindung der Formel HC(O)X wird zweckmässig in einem Lösungsmittel, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, und bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise durch azeotrope Destillation des Reaktionsgemisches durchgeführt.



   Die Verbindungen der Formel II können dadurch erhalten werden, dass man a) ein Epoxyd der Formel
EMI2.2     
 oder ein   p-Ketohalogenid    der Formel    Zl-C(O}CH2-Hal III-2    mit einem Amin der Formel
EMI2.3     
 umsetzt, oder b) eine Verbindung einer der Formeln
EMI2.4     
 reduziert, wobei in den vorstehenden Formeln die Symbole Y',   Y2,      Zl,    Z2 und m die früher angegebene Bedeutung haben.



   Die Umsetzung einer Verbindung der Formel   III-1    oder   III-2    mit einer Verbindung der Formel IV kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z.B.



     Athanol,    vorgenommen werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, sie kann zwischen Raumtemperatur und Rück   flusstemperatur    des Reaktionsgemisches liegen.

 

   Die Reduktion einer Verbindung der Formel V, VI und VII kann mit einem komplexen Metallhydrid, wie NaBH4, zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z.B. Methanol, bei Temperaturen von 20-30   "C    durchgeführt werden.



   Ein geeignetes komplexes Metallhydrid für die Reduktion der Verbindungen V ist NaBH4. Die Verbindungen VI werden zweckmässig mit LiAIH4 reduziert.



   Die Oxazolidine der Formel I, sowie die physiologisch verträglichen Salze davon können als Wirkstoffe in pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung der Fettsucht und/ oder des Diabetes mellitus, insbesondere des obesen Erwachsenendiabetikers verwendet werden. Im Tierexperiment wurde auf Verabreichung von Verbindungen der   Formeln    ein gesteigerter Katabolismus, vor allem der Fette, beobachtet.  



  Weiterhin wurde beobachtet, dass die Verbindungen die Bildung von braunem Fettgewebe bei Ratten und obes-hyperglykämischen Mäusen stimulieren. Bekanntlich wird Defekten des braunen   Fettgewebes    eine wesentliche Rolle bei der Entstehung der Fettsucht zugeschrieben. An obes-hyperglykämischen Mäusen haben die Verbindungen einen ausge prägten antidiabetischen Effekt, indem sie hypoglykämisch wirken und die Glykosurie vermindern. Diese Verbindungen zeigen nur eine geringe Wirkung auf Herztätigkeit und Kreislauf. Die Dosierung kann in Abhängigkeit von der Wirkungsstärke der einzelnen Verbindungen und den individuellen Bedürfnissen des Patienten 0,5-1000 mg, vorzugsweise 2-200 mg pro Tag für einen Erwachsenen betragen, wobei die Dosis als Einzeldosis oder in mehreren Dosen über den Tag verteilt verabreicht werden kann.



   Ferner konnte mit Verbindungen der Formel I im Tierexperiment eine Erhöhung des Körper-Proteingehaltes und eine Erniedrigung des Fettgehalts nachgewiesen werden. Diese Verbindungen führen demnach zu einer Erhöhung der mageren   Körpermasse    auf Kosten von Fett. Daher können sie zunächst in der Humanmedizin zur Behandlung von Zuständen, die mit erhöhtem Proteinabbau verbunden sind, z.B. bei Rekonvaleszenz nach Operationen, verwendet werden. Dabei liegen die Verabreichungsdosen im gleichen Rahmen wie bei der Behandlung der Fettsucht und/oder des Diabetes mellitus.



   Die obigen Verbindungen können auch in der Ernährung von Masttieren, wie Rindern, Schweinen, Schafen und Geflügel, Verwendung finden. Dabei können die Verabreichungsdosen und Verabreichungsformen die gleichen sein wie für Vitamine. Diese Verbindungen können auch als Futterzusatz in Dosen von 0,01-100 mg/kgje nach Substanz, Tierart und Alter eingesetzt werden.



   Die pharmazeutischen Präparate enthalten den Wirkstoff zusammen mit einem verträglichen pharmazeutischen, organischen oder anorganischen Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline und dergleichen. Die pharmazeutischen Präparate werden vorzugsweise oral, z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulaten, Lösungen, Sirupen, Suspensionen, Elixiren und dergleichen verabreicht. Die Verabreichung kann aber auch parenteral, z.B. in Form von sterilen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, erfolgen. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Bestandteile enthalten, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Salze, um den osmotischen Druck zu variieren, und Puffersubstanzen.



   Die Aktivität von Verbindungen der Formel I wird aus den nachstehenden Versuchsresultaten deutlich: 1)   Wirkwzg auf deti Sauerstoffverbrauch   
Männliche Albinoratten im Gewicht von 160-180 g wurden nach 24 Stunden Fasten in Stoffwechselkäfige gesetzt.



  Die Käfige wurden mit 6 Liter Raumluft/Minute, die bei einem Taupunkt von 11   "C    äquilibriert wurde, belüftet. Von der Abluft wurden nach erneuter Äquilibrierung während Perioden von jeweils 14 Minuten Proben gesammelt und der Sauerstoff- und CO2-Gehalt wurde analysiert. Nach einer Anpassungszeit von 4 Stunden erhielten die in Gruppen zu 6 aufgeteilten Tieren entweder Placebo (5% Gummi arabicum) oder die Testsubstanz (suspendiert in 5% Gummi arabicum) per os. Danach wurden 12 Stunden lang die Bestimmungen durchgeführt.

  In Tabelle   list    der Prozentsatz des gemittelten Sauerstoffverbrauchs nach Medikation während der ersten 3 Stunden und der gesamten Versuchsdauer (12 Stunden) vom Sauerstoffverbrauch der Anpassungsperiode angegeben, wobei entsprechende Korrekturen für   Anderungen    in der Placebo-Gruppe berücksichtigt wurden.



   Tabelle I Verbindung O2-Verbrauch hergestellt in Dosis % vom Wert der Vorperiode   Beispiel No.      IlM/kg      1-3. Stunde 1-12.    Stunde
1 1 135 110 2 30 148 113 3 3 145 117 4 30 143 113 5a 3 133 111   5b    10 161 121 5c 3 147 133 5d 1 131 113 5e 10 147 123 5f 10 154 117 5g 100 137 112 5h 30 125 111 5i 30 153 121 6 30 172 123 7a 100 158 121 7b 3 128 107 7c 3 172 123 7d 100 124 109 7e 30 144 115 2) Katabole Wirkung   aufdie    Lipide
Gruppen von 4 männlichen Albinoratten im Gewicht von 320-360 g wurden ohne Zugang zu Futter in Stoffwechselkäfigen gehalten. Sauerstoffverbrauch und   CO-Produktion    wurde während 12 Stunden gemessen. Nach 4 Stunden erhielten die Tiere Placebo (5% Gummi arabicum) oder die Testsubstanz (suspendiert in Gummi arabicum) per os.

  In der Tabelle II ist die gemittelte Abnahme des respiratorischen Quotienten   (CO2/O2)    während 8 Stunden nach Verabreichung der Testsubstanz im Vergleich zu den letzten 3 Stunden vor Verabreichung der Testsubstanz angegeben. In den Placebo Gruppen aufgetretene Anderungen wurden bei der Berechnung berücksichtigt.



  Tabelle II Verbindung Dosis Änderung der respirahergestellt in   tlM/kg    torischen Quotienten Beispiel No.



  5c 10 -0,035 7c 10 -0,024 3) Wirkung auf Harn-   und      Bhltglucose    und die   Bildung    von braunem   Fettget'ebe   
Weibliche hyperglykämische Fettmäuse wurden an eine auf 3   g/Tag/Tier    begrenzte Futtermenge angepasst. Die Testverbindungen (suspendiert in 5% Gummi arabicum) oder Placebo (5% Gummi arabicum) wurden während 15 Tagen zweimal täglich oral verabreicht. Harn wurde während 6 Tagen wöchentlich gesammelt und Harnglucose bestimmt. Blutglucose und das Gewicht des interskapulären braunen Fettgewebes wurden am Versuchsende bestimmt.



   Die Versuchsresultate sind in Tabelle III als Prozentsätze der Kontrollwerte angegeben.  



  Tabelle III Verbindung Dosis Harnglucose braunes hergestellt   ,aM/kg    1. Woche/2. Woche Blut- Fettgein Beisp. No. pro Tag glucose webe 5c 60 11% 0% 24% 217% 7c 180 22% 15% 44% 173%
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter.



   Beispiel I
1,91 g 5-[(RS)-3- [[(R)-ss-Hydroxyphenäthyl]amino]butyl] -2-thiophencarbonsäureamid und 0,8 g Glyoxylsäuremethylester wurden in 60 ml Benzol 5 Stunden bei 25  C gerührt.



  Das Reaktionsgemisch wurde mit MeOH und Essigester verdünnt und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Methylenchlorid-Äther gab 1 g (2RS,5R)-3- [(RS)-4- (5-Carbamoyl-2- thienyl) -2-butyl] -5phenyl-2- oxazolidincarbonsäuremethylester, [a]D   = - 41      (0,1%    in Dioxan);   ±277    = 10 400,   s258    = 80000.



   Beispiel 2
1,91 g   5-[3-[[(R)-ss-    Hydroxyphenäthylamino] propyl]2-thiophencarbonsäuremethyl]ester und 1,05 g Glyoxylsäuremethylester wurden in 20 ml Toluol 1 Stunde am Wasserabscheider zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigester verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die Essigesterlösungen wurden getrocknet und im Vakuum eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel gab 1,5 g (2RS,5R)-3- [3-(5-Carbomethoxy-2-thienyl) propyl]-5phenyl-2-oxazolidincarbonsäuremethylester, [a]D   = -12      (0,1%in Dioxan);#278 = 12300, E255 = 9300.   



   Beispiel 3
1,91 g 5-[(RS)-3-   [[(R)-ss-    Hydroxyphenäthyl] amino]butyl] -2-thiophencarbonsäureamid und 1,07 g Glyoxylsäuremethylester wurden in 60 ml Benzol 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wurde das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Methylenchlorid-Aceton gab 1,89 g DL-N-[[5-[(RS)-3 [(2RS,5R)-2- (Methoxycarbonyl) -5-phenyl-3-oxazolidinyl]butyl] -2-thienyl] carbonyl] -2-hydroxyglycinmethylester,   [α]D = - 14 (c = 0,1% in Dioxan), #280 = 12 680.   



   Beispiel 4
In Analogie zu Beispiel 1 wurde der (2RS,5R)-3- [2-(5 Carbamoyl-2-thienyl) äthyl] -5-phenyl-2-oxazolidincarbonsäuremethylester hergestellt, [a]D = - 12  (c   =      0,1      %    in Dioxan),   ±258    = 8840,   ±275    = 10 660.



   Beispiel 5
In zu Beispiel 2 analoger Weise wurden hergestellt: a) 3-[3-(p-Carbamoylphenyl)propyl] -5-phenyl-2-oxazolidincarbonsäuremethylester, Smp. 142-144  (Aceton-Hexan),
20   [α]    D = +   17    (c=0,3 in Methanol),   ±236    = 14 520;    b)(2RS,5R)-3-    [(S)-3- (Carbamoylphenyl)   -1-methylpro-    pyl] -5-phenyl-2-oxazolidincarbonsäuremethylester, amorph,
20    [u] 2D0 = f6"(c=0,4 in Methanol), E236 = 14 150;    c) (E)-p- [(R)-2- [(2RS,5RS)-2- Methoxycarbonyl)-5    (a,a,a-trifluor-m-tolyl)    -3-oxazolidinyl]   propyl]-ss-methyl-   
20 zimtsäuremethylester, amorph, [a]   D = - 28- (c = 0,5 in   
Methanol),   #271   = 14 800;

   d) (2RS,5R)-3- [(R)-3- (p-Carbamoylphenyl)- 1-methylpropyl] -5-phenyl-2-oxazolidincarbonsäuremethylester,
20 amorph,[a]   D    = -   67  (c= 1,0    in Methanol),   ±236    = 13 600; e) (2RS,5R)-3- [(R)-3- (p-Carbamoylphenyl)   -1-methyl-    propyl] -5-phenoxymethyl-2- oxazolidincarbonsäuremethyl
20 ester, amorph, [a]   2D0    -13  (c=0,6 in Methanol),   #222    = 14 730,   ±237    = 13 540; f) (2RS,5R)-3- [(S)-p- Carbamoyl-a- methylphenäthyl] -5phenyl-2-oxazolidincarbonsäuremethylester, amorph,   [α]D20    =   +40  (c= 0,4 in Methanol), #234 =    14 000;

   g) (RS,5R)-3- [(S)-3- (p-Hydroxyphenyl)-1-methylpropyl] -5-phenyl-2-oxazolidincarbonsäuremethylester, amoroph,
20   [a] D = + 11  (c = 0,9 in Methanol), # 224 = 11 000;    h) (2 RS,5RS)-3- [(S)-3- (p-Carbamoylphenyl) -1-methylpropyl] -5- (phenoxymethyl)- 2-oxazolidincarbonsäureme   thylester, amorph [α]D20 = + 12  (c=0,5 in Methanol), #222     =   13 640, #238    = 13 000; i) (2RS,5RS)-3- [3-(p-Carbamoylphenyl) -propyl] -5   (phenoxymethyl)-2-oxazolidincarbonsäuremethylester,    amorph,   ±222    = 14 900,   ±236    = 13 550.



   Beispiel 6
Eine Mischung von 0,6 g rac-p- [3-[(ss-Hydrophenäthyl) amino]propyl] benzamid und 120 mg Paraformaldehyd in 60 ml Toluol wurde 31/2 Stunden am Wasserabscheider zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit Wasser gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Alkohol umkristallisiert und ergab reines p-[3-(5-Phenyl-3-oxazolidinyl) propyl] benzamid vom Schmelzpunkt   130-132      #236   = 14 100.

 

   Beispiel 7
In zu Beispiel 6 analoger Weise wurden hergestellt: a) p-[3-(5-Phenyl-3-oxazolidinyl) propyl] benzoesäuremethylester, Smp. 61-62  (Methanol),   ±239    = 16 550; b) p-[3-[(R)-5- Phenyl-3-oxazolidinyl] propyl] benzamid,
20 Smp. 111-114 (Acetonitril), [a]   2D0 =19C    (c=0,4in   CH3OH),#236=    13 740; c) p-[(S)-3-Methyl-3- [(R)-5-phenyl-3- oxazolidinyl] pro   pyl]benzamid,    Smp. 131-133  (Acetonitril), [a] 20 = - 17 
D  (c = 0,4 in   CH3OH);    d) p-[(S)-3- [(R)-5-Phenyl-3- oxazolidinyl] butyl]phenol,   Smp. 98-99  (Äther), [α] 20 D = -25  (c = 0,4 in CH3OH), #225     = 9340; e) p-[3-[5-(m-Methoxyphenyl)-3- oxazolidinyl]propyl] benzamid, Smp. 103-106  (Aceton-Hexan),   #226    = 16 600.  

 

   Beispiel 8
Es werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt: Wirkstoff, z.B. (E)-p-[(R)-2- [(2RS,5RS)2-Methoxycarbonyl-5- (trifluor-m-tolyl)-3oxazolidinyl]propyl]   -ss-methyl-zimtsäure-    methylester oder p-[(S)-3-Methyl-3-[(R)-5-phenyl-3-oxazolidinyl]propyl]benzamid 250 mg Lactose 200 mg Maisstärke 300 mg Maisstärkepaste 50 mg Calciumstearat 5 mg Dicalciumphosphat 45 mg 

Claims (10)

  1. PATENTANSPRÜCHE 1. Oxazolidine der Formel EMI1.1 worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4, X Wasserstoff oder Alkoxycarbonyl, Y' und Y2 Wasserstoff oder Methyl, Z1 gegebenenfalls durch bis zu3 Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Phenoxy, Hydroxymethyl, Nitro, Amino, Carbamoyl, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Alkanoylamino, Alkoxybenzylamino oder Alkylsulfonylmethyl ringsubstituiertes Phenyl, Phenoxy oder Phenoxymethyl, Z2 eine Gruppe der Formel EMI1.2 Rl und R2 Reste R, OR3 oder -S02R5, R Wasserstoff, Alkyl, Cyan,
    Hydroxyalkyl oder ein Rest C(O)R4, CH2R51, -C(R6) = C(R7b (CH2)n-C(O)R8, -C(H,R6)-C(H,R7)(CH2)n- C(O)R8, -C(H,R6C(H,R1 (CH2)n+ ,-OH oder (R6)= CH-C(CH3) = CH-C(O)OCH3, R3 Wasserstoff, Alkyl oder Alkanoyl, oder ein Rest (CH2)p-OH, -(CH2)p-O-(CH2)p,-R31 oder-(CH2)p-C(O)R8, R31 Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl, n eine ganze Zahl von 0 bis 6, p und p' ganze Zahlen von 1 bis 6, R4 Alkyl oder Alkoxycarbonyläthyl oder ein Rest OR41 oder -N(R42,R43), R41 Wasserstoff, Alkyl, Dimethylaminoäthyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylalkyl, R5 ein Rest -N(R42,R43) oder OR52, Rsl ein Rest-N(R44,R45) oder OR52, R42, R43, R44,
    R6 und R7 Wasserstoff oder Alkyl, R45 Alkyl, oder N(R42,R43) und N(R44,R45) Piperidino, Morpholino, Thiamorpholino oder Piperazino, R52 Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylalkyl, und R8 Hydroxy, Alkoxy oder gegebenenfalls mono- oder dialkyliertes Amino sind, und physiologisch verträgliche Salze davon.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin m die Zahl 1 oder 2 ist.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X Alkoxycarbonyl, insbesondere Carbomethoxy, ist.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Y1 Wasserstoff und Y2 Methyl sind, insbesondere solche mit R-Konfiguration am die Reste Y' und Y2 tragenden C-Atom.
  5. 5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Zl gegebenenfalls m-chloriertes oder m-trifluormethyliertes Phenyl oder Phenoxymethyl ist, insbesondere solche mit R-Konfiguration am die Gruppe Zl tragenden C-Atom.
  6. 6. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Rl Wasserstoff und R2 und R Carbamoyl, 2-Carbomethoxy- oder 2-Carb äthoxy-l-methylvinyl sind.
  7. 7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-6 als Mittel zur Behandlung der Fettsucht und des Diabetes mellitus bzw.von Zuständen, die mit erhöhtem Proteinabbau verbunden sind.
  8. 8. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-6 als Futterzusatz.
  9. 9. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-6.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel EMI1.3 worin, m, Y', Y2, Z1 und Z2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel HC(O)X, worin X Wasserstoff oder Alkoxycarbonyl ist, umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
    Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxazolidine, Verfahren zur ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate auf der Basis dieser Verbindungen.
    Die erfindungsgemässen Oxazolidine sind Verbindungen der Formel EMI1.4 worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4, X Wasserstoff oder Alkoxycarbonyl, Y1 und y2 Wasserstoff oder Methyl, Zl gegebenenfalls durch bis zu 3 Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Phenoxy, Hydroxymethyl, Nitro, Amino, Carbamoyl, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Alkanoylamino, Alkoxybenzylamino oder Alkylsulfonylmethyl ringsubstituiertes Phenyl, Phenoxy oder Phenoxymethyl, Z2 eine Gruppe der Formel EMI1.5 Rl und R2 ein Rest R, OR3 oder -SO2R5, R Wasserstoff, Alkyl, Cyan, Hydroxyalkyl oder ein Rest -C(O)R4, CH2R51, -C(R6) = C(R7} (CH2)n-C(O)R8, -C(H,R6}C(H,R7}(CH2)nC(O)R8,
    -C(H,R6}C(H,R7} (CH2)n+ I-OH oder -C(R6) = CH-C(CH3) = CH-C(O)OCH3, R3 Wasserstoff, Alkyl oder Alkanoyl, oder ein Rest -(CH2)p-OH,-(CH2)p-OdCH2)p ¯R31 oder -(CH2)p-C(O)R8, R31 Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl, n eine ganze Zahl von 0 bis 6, p und p' ganze Zahlen von 1 bis 6, **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
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