WO2013058579A1 - 시링가레시놀을 포함하는 sirt 1 활성화제 - Google Patents

시링가레시놀을 포함하는 sirt 1 활성화제 Download PDF

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WO2013058579A1
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sirt
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activator
cells
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김병규
정현우
김수경
조시영
박찬웅
서대방
김완기
이상준
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(주)아모레퍼시픽
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Definitions

  • SIRT 1 activator comprising siringarecinol
  • the present invention relates to a SIRT 1 activator comprising a compound of Formula 1, a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also relates to compositions for the detoxification, metabolic amelioration, eye disease prevention or improvement or immune disease prevention or improvement comprising the SIRT 1 activator.
  • Cigarette smoking is now known as an important risk factor for diseases causing major human deaths.
  • the main diseases that cause smoking include cerebrovascular diseases such as lung cancer, chronic obstructive pulmonary disease (C0PD), coronary artery disease, and stroke. , Heart attack, circulatory disease, throat cancer, oral cancer.
  • Tobacco smoke contains about 4, 000 toxic substances such as carcinogens. Among them, tar and nicotine, which are a combination of various toxic substances, are known as major toxic substances. Toxic components in tobacco inhibit SIRT 1, a human longevity gene, making it vulnerable to serious diseases such as inflammation or chronic obstructive pulmonary disease (C0PD). Smoking is also known to cause mitochondrial dysfunction.
  • Obesity generally occurs when energy inflow is greater than body energy consumption. Specifically, surplus energy is stored in the fatty tissue in the form of triglycerides. Adipose tissue can store large amounts of surplus energy like a rubber balloon, but at the same time increases the size of fat cells. In addition, if the amount of surplus energy to be stored cannot be handled only by adipose tissue, lipid dysregulation in which energy is stored in other tissues such as muscle and liver occurs, and lipo oxicity occurs. In addition, the fat stored in each tissue is converted into free fatty acids through lipolysis. The free fatty acids are used to neutralize the insulin signaling system through signaling mechanisms such as JNK and PKC. It is known.
  • Inhibition of the insulin signaling system inevitably leads to insulin resistance, which causes various metabolic diseases such as hyperglycemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, type 2 diabetes, fatty liver, and the like. As such, obesity is more serious because it is accompanied by various adult diseases as well as cosmetic problems.
  • the ocular retina is an organ belonging to the central nervous system. Mature retinal cells, like most neurons in the brain, do not divide in normal state. Therefore, when the function of the retinal cells is reduced, the aging progresses easily because abnormalities appear in the functions of tissues and organs as compared to other systems. Oxidative stress is the main cause of retinal cell deterioration. Tissues containing the retina, optic nerve, photoreceptor cells, and lens, which make up the eye, are responsible for oxidative damage such as light and ultraviolet rays. Because it is constantly exposed. Oxidative damage causes damage to the mitochondrial DNA in the eye cells, and since mitochondria lack enzymes that can repair the damaged DNA, the damaged mitochondria accumulate in the cells over time.
  • the mitochondrial DNA becomes unstable, it causes modification of the synthesized mitochondrial protein, resulting in a decrease in the mitochondrial membrane potential difference, followed by a decrease in the mitochondrial energy (ATP) generation and relatively increased generation of reactive oxygen species.
  • ATP mitochondrial energy
  • the most widely known method of delaying aging of the eye is an indirect method of applying antioxidants that can reduce oxidative stress.
  • the immune response is energy . ... not an essential banung and metabolism better. Blow for maintaining the homeostasis of the body. Because innate immunity is the primary defense against externally specific infectious agents, the resulting reactions to inflammation are endless. It's a sign that you're defending your body from outside intrusion. These inflammatory reactions are subject to strict control because they have a very large effect on cells and tissues. If the inflammatory response is not properly controlled, hay fever
  • the present invention seeks to provide an SIRT 1 activator that activates SIRT 1.
  • the present invention seeks to provide a composition having an excellent detoxifying effect.
  • the present invention is to provide a composition having an excellent metabolic prevention or improvement effect, specifically by controlling the fat metabolism having an excellent metabolic prevention or improvement effect.
  • the present invention provides an excellent effect of preventing or improving eye diseases, specifically, retinal cells
  • SIRT KSirtuin 1 To increase the expression and mitochondrial synthesis to provide a composition having the effect of preventing or improving aging eye disease.
  • the present invention is to provide a composition having an effect of preventing or ameliorating an immune disease, specifically, by promoting SIRT 1 expression and differentiation from immune cells to type 2 immune cells.
  • SIRT 1 activator comprising the compound of Formula 1, a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the 3 ⁇ 4,, 3 ⁇ 4 or 3 ⁇ 4 are independently a straight-chain (unbranched) or branched (branched) A, to the alkoxy group (alkoxy group) a C 18 alkyl group (alkyl group), to C 18, the ( ⁇ my not alkenyl of C 18 An alkenyl group, to an alkynyl group of C 18 or a cyclic alkyl group of C 3 to C 6 ,
  • the 3 ⁇ 4,, 3 ⁇ 4,, 3 ⁇ 4, 11 ⁇ 2 or R u are independently hydrogen or a straight-chain (unbranched) or alkoxy group (alkoxy group) of the basin (branched), to C 18 alkyl group (alkyl group), to C 18 of , To ' C 18 alkenyl group, to C 18 alkynyl group, C 3 to C 6 cyclic alkyl group (cyclic alkyl group).
  • One aspect of the invention provides a detoxification composition comprising a SIRT 1 activator.
  • One aspect of the present invention provides a composition for preventing or improving metabolic disorders comprising the SIRT 1 activator.
  • One aspect of the present invention provides a composition for preventing or ameliorating eye diseases, including an SIRT 1 activator.
  • One aspect of the present invention provides a composition for preventing or improving immune disease, including an SIRT 1 activator.
  • SIRT 1 activators increase the expression of SIRT KSirtuin 1) and promote the activity of SIRT 1.
  • the composition according to the present invention has an excellent detoxifying effect, particularly the toxicity due to smoking, by promoting the activity and cell activity of SIRT 1 reduced due to smoking.
  • composition according to the present invention increases the expression of SIRT KSirtuin 1), inhibits fatty acid synthesis and promotes fatty acid oxidation, and increases the expression of PGC 1, metabolic dysfunction, specifically obesity, crab type 2 It is excellent in preventing and improving diabetes, hyperlipidemia or fatty liver.
  • composition according to the present invention is also effective in promoting SIRT 1 expression of retinal cells, enhancing mitochondrial biosynthesis, and normalizing mitochondrial function to prevent or improve eye diseases, particularly aging eye diseases. .
  • composition according to the present invention promotes SIRT 1 expression of immune cells, inhibits inflammatory reaction, and can convert immune cells into type 2 immune cells to enhance immunity, in particular allergy, atopic dermatitis, hay fever. Or it is excellent in preventing or ameliorating immune diseases such as rheumatoid arthritis.
  • 1 is a schematic view showing a method for separating and purifying shiringaresinol from ginseng fruit extract.
  • Figure 2 is a graph showing the effect of promoting the SIRT 1 expression of siringaresinol.
  • Figure 3 is a graph showing the cell activity promoting effect of shiringaresinol.
  • Figure 4 is a graph showing the expression changes of SIRT 1 gene after treatment with 20, 50, 100 ⁇ of siringaresinol to human adipocytes, hepatocytes and myocytes.
  • FIG. 5 is a graph showing the expression reduction of genes related to fatty acid synthesis in human adipocytes treated with 50 ⁇ of cyringaresinol.
  • FIG. 6 is a graph showing a decrease in expression of genes involved in fatty acid synthesis in human hepatocytes treated with 50 ⁇ of cyringaresinol.
  • FIG. 7 is a graph showing a decrease in expression of genes involved in fatty acid synthesis in human myocytes treated with 50 ⁇ of cyringaresinol.
  • FIG. 8 illustrates the association of fatty acid oxidation in human adipocytes treated with 50 ⁇ of cyringaresinol.
  • FIG. 9 is a graph showing the increased expression of genes involved in fatty acid oxidation in human hepatocytes treated with 50 ⁇ M of cyringaresinol.
  • FIG. 10 is a graph showing increased expression of genes involved in fatty acid oxidation in human myocytes treated with 50 ⁇ of cyringaresinol.
  • FIG. 11 is a graph showing that fatty acid oxidation is increased in human adipocytes, hepatocytes, and myocytes treated with 50 ⁇ of cyringaresinol.
  • FIG. 12 is a graph showing the increased expression of PGC 1 ⁇ , an energy metabolic regulator gene, in human adipocytes, hepatocytes, and myocytes treated with 50 ⁇ of cyringaresinol.
  • FIG. 13 is a graph showing the increased expression of PGC 1 ' ⁇ , which is an energy metabolism regulating gene in human adipocytes, hepatocytes and myocytes treated with 50 ⁇ of cyringaresinol.
  • FIG. 14 is a graph showing the increased expression level of SIRT 1 gene in aged retinal epithelial cells treated with siringarecinol.
  • FIG. 15 is a graph showing mitochondrial biosynthesis levels in aged retinal epithelial cells treated with siringarecinol.
  • 16 shows energy ( ⁇ ) in aged retinal epithelial cells treated with siringarecinol.
  • 17 is a graph showing increased SIRT 1 gene expression in human peripheral blood mononuclear cells treated with siringarecinol.
  • FIG. 18 is a graph showing that generation of reactive oxygen species is inhibited in human peripheral blood mononuclear cells treated with siringarecinol. ⁇
  • 19 is a graph showing the decrease in the expression of inflammatory anti-ung genes in human peripheral blood mononuclear cells treated with siringarecinol.
  • FIG. 20 is a graph showing that migration of human peripheral blood mononuclear cells treated with siringarecinol and deposition in tissues are inhibited.
  • FIG. 21 is a graph showing that expression of genes involved in the conversion of human peripheral blood mononuclear cells treated with siringarecinol to type 2 immune cells is promoted.
  • extract is a broad concept including all materials obtained by extracting the components of natural products, regardless of the extraction method, the extraction solvent, the extracted components or the form of the extract.
  • substituents for example, each independently hydroxyl, phenoxy, thienyl, furyl, pyridyl, cyclonuclear, alkylal Cole, alkyl di-alcohol or any which may be substituted with a substituted phenyl (10 acyclic hydrocarbon group; a hydroxyl, hydroxymethyl, C 5 which may be substituted with methyl or amino-cyclic 6 hydrocarbons group; or a sugar
  • sugar residues refers to a group upon removal of one hydrogen atom from a polysaccharide molecule and, therefore, derived from, for example, a monosaccharide or a ligosaccharide. May mean a moiety.
  • pharmaceutically acceptable means that government or equivalent regulatory body approves the use of animals, more specifically humans, by avoiding significant toxic effects when used in conventional medicinal dosages. Means that it can be received or approved, listed on a pharmacopeia, or recognized as another general pharmacopeia.
  • “pharmaceutically acceptable salt 1 ” means a salt according to one aspect of the invention that is pharmaceutically acceptable and has the desired pharmacological activity of the parent compound.
  • Inorganic acids such as hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, or the like; or acetic acid, propidic acid, nucleoanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, male Acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1,2-ethane-disulfonic acid, 2 'hydroxyethane Sulphonic acid, benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, 2-naphthalen
  • SIRT 1 activator comprising a compound of formula ' 1, a derivative thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, [Formula 1]
  • The, 3 ⁇ 4 or R 4 are independently a straight-chain (unbranched) or branched (branched) A, to the alkoxy group (alkoxy group) a C 18 alkyl group (alkyl group), to C 18, the ( ⁇ my not alkenyl of C 18 An alkenyl group, an alkynyl group of C 18 to C 18 or a C 3 to C 6 cyclic alkyl group, and 3 ⁇ 4, R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 or R u are independently hydrogen or a straight-chain (unbranched) or branched (branched), the alkyl group to C 18 (alkyl group), to C 18 alkoxy group
  • alkoxy group to C 18 alkenyl group (alkenyl group), an alkynyl group of to 18 C
  • the compound may be siringaresinol. '
  • shiringaresinol (3 1 ⁇ 6 ⁇ 1101)
  • flaxseed, yellowish white, orange, sesame and ginseng fruit It can be extracted from one or more of.
  • flaxseed, yellowish white, organo and sesame seeds include all parts of the plant, for example, the leaves, stems, roots, fruits or seeds of each plant, and ginseng fruit includes ginseng fruit peel or flesh.
  • the "shiringaresinol" is extracted from at least one selected from the group consisting of water, an organic solvent and a mixture of water and an organic solvent of at least one of flaxseed, yellowish white cucumber, sesame and ginseng fruit. It can be obtained by.
  • the organic solvent includes, but is not limited to, one or more selected from the group consisting of alcohol, acetone, ether, ethyl acetate, diethyl ether, ethyl methyl ketone and chloroform.
  • the alcohol includes a lower alcohol of C ⁇ c 5, the lower alcohol of c ⁇ c 5 is a group consisting of methane, ethane, isopropyl alcohol, n-propyl alcohol, n—butane and isobutane Including but not limited to one or more selected from.
  • SIRT 1 activator preferably contains 0.0001 to 10% by weight of the active ingredient based on the total weight of the activator, in the range of SIRT 1 activity promoting effect and no toxicity It may be used above or below the above range depending on the intended use. If included in the above range is not only suitable to exhibit the intended effect of the present invention, but also to satisfy both the stability and safety of the formulation . It may be appropriate to use the above range in terms of cost effectiveness. Specifically, when the compound of Formula 1, specifically, Shirringaleno is less than 0.0001% by weight SIRT 1 can not be activated, when it exceeds 10% by weight it may lower the safety and formulation stability.
  • the active ingredient of the present invention is 0.0005 to 8% by weight, 0.001 to 6% by weight, or 0.01 to 4% by weight of a molten stage,
  • the siringaresinol may be included in at least one extract selected from flaxseed, yellowish white, organo, sesame and ginseng fruit. All.
  • the method for separating and purifying the siringaresinol from ginseng fruit may comprise the following steps. Preparing an alcohol extract of ginseng fruit pulp; Eluting the prepared alcoholic extract with a solvent comprising at least one of alcohol and water to obtain a fraction; And performing chromatography, in particular thin membrane chromatography (TLC), using an organic solvent as the developing solvent for the obtained fraction.
  • the organic solvent includes at least one selected from the group consisting of alcohol, acetone, ether, ethyl acetate, diethyl ether, ethyl methyl ketone, and chloroform, and alcohols include alcohols of C1 to C5.
  • the composition according to one aspect of the present invention may comprise as an active ingredient of the ring sirengarinolol purified as described above.
  • One aspect of the invention provides a detoxification composition comprising the SIRT 1 activator.
  • detoxification means to remove the action of toxic substances introduced into the body
  • the SIRT 1 activator can detoxify toxic substances introduced into the body,
  • SIRT KSirtuin 1 one of deacetylases, physically binds PGC-la at several lysine sites to deacetylate PGC-la, thereby activating PGC-la.
  • Activated PGC-la interacts with transcription factors to promote mitochondrial biosynthesis and remove cytotoxic substances such as free radicals.
  • the compound of formula 1, including siringaresinol can promote the reduced SIRT 1 activity and cellular activity due to smoking to detoxify the toxicity due to smoking. Therefore, the composition containing the compound of Formula 1 containing the cyringa resinol may have a detoxifying effect.
  • siringaresinol may be included in the composition as an extract of flaxseed, yellowish white, scabbard, sesame and ginseng fruit, and may be included as a particularly effective fraction for detoxification.
  • the composition for decryption in accordance with one aspect of the present invention is from 0.001 eu amount of JL o of the 0-eu "in the amount of 1, eu in iko yo Ql 0" of i. 3 ⁇ 4 amount eu naeja 10 increased based on the total weight of the composition More specifically, it may include from 0.1% to 5% by weight of the SIRT 1 activator.
  • the SIRT 1 activator is less than 0.01% by weight, sufficient detoxification effect may not be obtained, and when it exceeds 20% by weight, safety and formulation stability may be lowered.
  • One aspect of the present invention provides a composition for preventing or improving metabolic abnormalities comprising the SIRT 1 activator.
  • Controlling fat metabolism can prevent excessive accumulation of fat, which will prevent and improve obesity.
  • One way to prevent excessive accumulation of fat is dietary restriction, or calorie restriction. Restricting your diet can not only help you lose weight, but also improve your metabolic disease by improving your blood lipid levels.
  • the expression of SIRT KSirtuin 1 and Sirtuin 1) protein is increased.
  • induction of the activity of SIRT 1 without dietary restriction is similar to that of dietary restriction.
  • SIRT 1 is a NAD + ⁇ -dependent histone protein deacetylase that regulates energy metabolism such as glucose synthesis, fatty acid oxidation, etc. Therefore, the substance that can control the expression of SIRT 1 may regulate fat metabolism, and further prevent or improve metabolic abnormalities such as obesity, type 2 diabetes, hyperlipidemia, and fatty liver.
  • Living organisms consume nutrients to maintain life, digest it, absorb it into body composition, and store it as an energy source. In addition, it decomposes and performs various biological activities with energy released at that time. This phenomenon is called "metabolism”.
  • the term "metabolism disorder” means a state in which a living organism including a human or an animal cannot perform the metabolic activity smoothly, and includes a glucose metabolism disorder or a lipid metabolism disorder.
  • Glucose metabolism abnormalities or lipid metabolism abnormalities include symptoms or diseases caused by glucose or lipid metabolism disorders, in particular symptoms or diseases caused by excessive accumulation of fat due to fatty acid metabolism disorders, including examples of obesity, diabetes mellitus, Hyperlipidemia or fatty liver.
  • the compound of Formula 1 specifically Shiring. Garresinol of SIRT 1. It increases the expression, inhibits fatty acid synthesis and promotes the oxidation of fatty acids, thereby reducing the accumulation of fat in the body.
  • GI concretely inhibits the expression of fatty acid synthesis-related genes such as ADDl / SREBPlc, ACC, and FAS, promotes the expression of fatty acid oxidation-related genes such as AC0, CPT1, mCAD, and increases fatty acid oxidation. It can be confirmed from the addition.
  • the compound of Formula 1, specifically, the siringrecinol may promote energy metabolism, specifically, fat metabolism, thereby increasing fat consumption in the body and preventing accumulation of excess fat.
  • Lingaresinol can be identified by increasing the expression of peroxisome proferant-act ivated receptor coactivator (PGC) 1, which regulates the expression of genes involved in energy metabolism. Therefore, the compound of Formula 1, specifically, a composition containing siringarecinol may prevent or improve metabolic abnormalities such as obesity, anti-diabetes, hyperlipidemia, or fatty liver due to a saccharide or lipid metabolism disorder.
  • POC peroxisome proferant-act ivated receptor coactivator
  • siringaresinol may be included in the composition as an extract of flaxseed, yellowish white, bramble, sesame and ginseng fruit, among which fractions may be particularly effective in improving metabolic dysfunction.
  • Composition according to one aspect of the present invention is SIRT 1 activation in 0.001% by weight to 20% by weight, specifically 0.01% by weight to 10% by weight, more specifically 0.1% by weight to 5% by weight based on the total weight of the composition It may include the agent.
  • SIRT 1 activator When included in the above range is not only suitable for showing the intended effect of the present invention, it can satisfy both the stability and stability of the composition, it may be appropriate to use in the above range in terms of cost-effectiveness.
  • the SIRT 1 activator is less than 0.01% by weight, it is not possible to obtain a layered metabolic improvement effect, and when it exceeds 20% by weight, safety and formulation stability may be lowered.
  • One aspect of the present invention provides an eye disease prevention or improvement composition comprising the SIRT 1 activator.
  • SIRT 1 expressed in cells in the retina, such as retinal ganglion cells, inner retinal cells, photoreceptor cells, and retinal pigment epithelial cells, is expressed in retinal cells. less ⁇ -bowl-eu in the presence ⁇ eu and also a eu acceleration o the screen-known that i yo showing the cell killing.
  • a substance that increases the expression of SIRT 1 promotes the biosynthesis of mitochondria in retinal cells to normalize its function, and also inhibit the instability of mitochondrial DNA. By reducing cellular damage and death, it is possible to prevent and ameliorate eye diseases, particularly aging eye diseases.
  • the compound of Formula 1, specifically, the siringarecinol promotes SIRT 1 expression of retinal cells to reduce the SIRT 1 expression level of aged retinal cells to the SIRT 1 expression level of young retinal cells, May promote mitochondrial synthesis and normalize mitochondrial function, leading to increased energy production and reduced free radical species. Therefore, the compound of Formula 1, specifically, a composition containing siringaresinol as an active ingredient may prevent or improve eye diseases by inhibiting or improving aging of retinal cells.
  • eye disease refers to a disease that develops with respect to the eye, and includes eye diseases.
  • aging eye disease is an eye disease due to deterioration of biofunction due to aging, as well as eyes exhibiting symptoms similar to those of the disease mainly in the elderly due to deterioration in biofunction than the actual age group.
  • the concept includes all diseases.
  • eye diseases include eye diseases due to mitochondrial dysfunction or oxidative stress of retinal cells.
  • the ocular disease includes aging eye disease, including but not limited to macular degeneration, uveitis, glaucoma, diabetic retinopathy or cataracts, which may include senile macular degeneration.
  • siringarecinol may be included in the composition as an extract of flaxseed, yellowish white, organo, sesame and ginseng fruit, and may include a fraction which is particularly effective in preventing or ameliorating eye diseases. .
  • the composition according to one aspect of the present invention is based on the total weight of the composition 0.001% to 20% by weight, specifically 0.01% to 10% by weight, more specifically 0.1% 3 ⁇ 4> to 5% by weight of SIRT 1 Activators may be included.
  • SIRT 1 Activators When included in the above range is not only suitable for showing the intended effect of the present invention, it can satisfy both the stability and stability of the composition, it may be appropriate to use in the above range in terms of cost-effectiveness. Specifically, when the SIRT 1 activator is less than 0.01% by weight, sufficient eye disease improvement effects cannot be obtained, and when it exceeds 20% by weight, safety and formulation stability may be lowered.
  • One aspect of the present invention provides a composition for preventing or improving an immune disease comprising the SIRT 1 activator.
  • Immune cells largely pro-inflame inflammatory response to inhibit type 1 immune cells and anti-inf la ⁇ atory response, which act as a defense against false pathogens. Helping tissue reorganization can be divided into type 2 immune cells.
  • type 1 immune cells largely pro-inflame inflammatory response to inhibit type 1 immune cells and anti-inf la ⁇ atory response, which act as a defense against false pathogens.
  • Helping tissue reorganization can be divided into type 2 immune cells.
  • chronic inflammatory conditions with increased inflammatory reactions
  • the number of type 1 immune cells causing inflammatory reactions is greatly increased, and it is known that chronic inflammatory conditions are alleviated when inducing differentiation into type 2 immune cells.
  • modulating immune cell types can prevent and treat immune diseases such as allergies, atopic dermatitis, hay fever or rheumatoid arthritis.
  • SIRT KSirtuin 1, Syr-to-1 dependent histone protein deacetylase
  • SIRT KSirtuin 1, Syr-to-1 dependent histone protein deacetylase
  • the substance promoting the expression of SIRT 1 may be able to suppress the inflammatory reaction and improve the immune disease.
  • the compound of Formula 1, specifically, the siringaresinol is a peripheral blood mononuclear cell (PBMC) including immune cells such as B cells, T cells, macrophages, dendritic cells, NK cells, and the like.
  • PBMC peripheral blood mononuclear cell
  • Peripheral blood mononuclear eel Is promotes the expression of SIRT1, inhibits inflammatory reactions, one of the innate immune reactions, and forms reactive oxygen species, signaling agents and products of inflammatory reactions. Harms it.
  • the compound of Formula 1, specifically, cyringaresinol promotes the expression of transcriptional regulators necessary to induce differentiation into crab type 2 immune cells, such as PGC la and PGC 1 ⁇ , IL-10, arginase Since it increases the genes mainly expressed in type 2 immune cells, such as I, the compound of formula (1), specifically, siringarecinol is found to promote the conversion of immune cells to type 2 immune cells Can be. Therefore, the compound of Formula 1, specifically, the composition containing siringaresinol as an active ingredient may enhance immunity, and may further prevent or improve immune diseases, particularly chronic immune diseases.
  • an immune disease is a disease caused by a defense mechanism to protect the body from invasion of external pathogens that may harm the body, including antigen-antibody response, vasodilation, It means a disease that shows various immune responses such as fever and inflammatory reaction.
  • the immune disorder is allergy, atopic eupi - is ⁇ of the tube T ⁇ eu salt; comprising the yo eu is buyeom 7 eugeon-choyeol eu eu Ryoma: not limited to euah eu
  • siringarecinol is flaxseed, yellowish white, organo, sesame and
  • the extract of ginseng fruit may be included in the composition, and among these, fractions particularly effective for preventing or improving immune diseases may be included.
  • the composition according to one aspect of the present invention is SIRT 1 activation based on the total weight of the composition 0.001% to 20% by weight, specifically 0.01% to 10% by weight, more specifically 0.1% to 5% by weight It may include the agent.
  • SIRT 1 activator When included in the above range is not only suitable for showing the intended effect of the present invention, it can satisfy both the stability and stability of the composition, it may be appropriate to use in the above range in terms of cost-effectiveness.
  • the SIRT 1 activator is less than 0,01 wt%, sufficient immune disease prevention or improvement may not be obtained, and when it exceeds 20 wt%, safety and formulation stability may be lowered.
  • the detoxification, metabolic disorder prevention or improvement, eye disease prevention or improvement or immune disease prevention or improvement, which is an aspect of the present invention may be an oral composition.
  • the composition for detoxifying, preventing or improving metabolic disorders, preventing or improving eye diseases, or preventing or improving immune diseases which is an aspect of the present invention, may be a food composition, and includes a favorite food or a health food composition. .
  • the composition may prevent or ameliorate metabolic disorders such as obesity, crab antidiabetes, hyperlipidemia or fatty liver.
  • the food composition may prevent or ameliorate eye diseases such as macular degeneration, uveitis, glaucoma, diabetic retinopathy, or cataracts.
  • the food composition may prevent or ameliorate an immune disease such as allergy, atopic dermatitis, hay fever or rheumatoid arthritis.
  • an immune disease such as allergy, atopic dermatitis, hay fever or rheumatoid arthritis.
  • the formulation of the food composition is not particularly limited, but may be, for example, formulated as a liquid such as tablets, granules, powdered drinks, caramel gels, bars, and the like.
  • the food composition of each formulation may be suitably selected by a person skilled in the art according to the formulation or purpose of use in addition to the active ingredient, and a synergistic effect may occur when simultaneously applied with other raw materials.
  • the detoxification, metabolic disorder prevention or improvement, eye disease prevention or improvement or immune disease prevention or improvement of one aspect of the present invention may be a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition may exhibit a detoxifying effect, and in particular, may detoxify the body's toxicity due to smoking.
  • the pharmaceutical composition may prevent or improve metabolic abnormalities, and in particular, may prevent or improve obesity, diabetes, hyperlipidemia, or fatty liver.
  • the pharmaceutical composition can prevent or treat eye disorders, specifically, it can prevent or treat the sulfur anti-degeneration, uveitis, glaucoma, diabetic retinopathy or cataracts.
  • the pharmaceutical composition may enhance immunity and prevent or treat immune diseases, and in particular, may prevent or treat allergy, atopic dermatitis, hay fever or rheumatoid arthritis.
  • composition according to one aspect of the present invention may be administered orally, parenterally, rectally, topically, transdermally, intravenously, intramuscularly, intraperitoneally, subcutaneously.
  • formulations for administration include tablets ( ⁇ ), pills ( ⁇ ) eu soft and hard shell saelje, and ripje ( ⁇ ), powders, fine granules, solutions, emulsions ( ⁇ ) or pellets best May be, but is not limited to this.
  • These formulations may contain, in addition to the active ingredient, dilution crabs (e.g. lactose, dextrose, sucrose, manny, sorbbi, cellulose or glycine), glidants (e.g. silica, talc, stearic acid or polyethylene glycol), or binders.
  • the tablets can be prepared by conventional mixing, granulating or coating methods.
  • Formulations for parenteral administration may be, but are not limited to, injections, drops, lotions, ointments, gels, creams, suspension emulsions, suppositories, patches or sprays.
  • the active ingredient of the pharmaceutical composition according to one aspect of the present invention will vary depending on the age, sex, weight, pathology and severity of the subject to be administered, the route of administration or the judgment of the prescriber. Jeokyongryang determined based on these factors is within the level of ordinary skill in the art, one coming liL ⁇ ⁇ ⁇ eu amount eu is eu! S ⁇ aJmg / kg / euil ⁇ eu LQOmg g / euil u, eubo
  • Is 5 m g / kg / day to 50 mg / kg / day may be, but is not limited to this.
  • the detoxification, metabolic disorders for prevention or improvement, eye diseases may be a cosmetic composition.
  • the cosmetic composition may exhibit a detoxifying effect, specifically, as a hop
  • the cosmetic composition may prevent or improve metabolic disorders, and in particular, may prevent the improvement of obesity, diabetes, hyperlipidemia or fatty liver.
  • the cosmetic composition may enhance immunity and prevent or treat immune diseases, and in particular, may prevent or treat allergy, atopic dermatitis, hay fever or rheumatoid arthritis. '
  • Cosmetic compositions according to the invention may be provided in all formulations suitable for topical application.
  • it may be provided in the form of an emulsion obtained by dispersing an oil phase in a solution, an aqueous phase, an emulsion obtained by dispersing an aqueous phase in an oil phase, a suspension, a solid, a gel, a powder, a paste, a foam, or an aerosol composition.
  • Compositions of such formulations may be prepared according to conventional methods in the art.
  • the cosmetic composition according to the present invention may further comprise a moisturizer, an emollient agent, a surfactant, an ultraviolet ray absorbent, a preservative, a fungicide, an antioxidant, a pH adjuster, organic and inorganic pigments, a fragrance, a sensitizer or a restriction agent. It may include.
  • the blending amount of the above components can be easily selected by those skilled in the art within the range that does not impair the object and effect of the present invention, the blending amount is 0,01 to 5% by weight, specifically 0.01 to '3 based on the total weight of the composition Weight%.
  • the ginseng fruit pulp was isolated from the siringaresinol.
  • Gingival fibroblasts were obtained by biopsy from patients with healthy gingiva. Biopsy specimens obtained Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM, Gibco Co., USA) is then washed packed in 15 mi test tube three times contained removed * the blood and foreign materials, 10% FBS (fetal bovine serum, Gibco Co. , USA) and 100% tissue culture dish containing DMEM with 1% antibiotic crab (penicillin G 10,000 units / mi, amphotericin B 25 us / mi, Gibco Co., USA). 15 blades were used to cut into 1 ⁇ 2 and 5-6 pieces were evenly distributed in a 60 mm culture dish.
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle's Medium
  • MTT [3- (4, 5-dimethy 1 thi azol-2-yl) -2, 5-dipheny 1 tetrazolium bromide dissolved in physiological saline; Sigma, USA] solution was added to each well of 300 ⁇ each incubated for 4 hours. After incubation, the medium was removed, the formazan crystals formed by adding 200 ⁇ dimethyl sulfoxide (DMSO; Junsei, Japan) were dissolved, and then transferred onto a 96-well plate, followed by ELISA analyzer (Spectra MAX 250, Molecular Devices Co., USA). Absorbance was measured at 540 ran. Each experiment was repeated three times. The results are shown in FIG.
  • siringarecinol recovered the decrease in cellular activity due to smoking to almost the same level as normal. That is, ci3 ⁇ 4garesinol can detoxify the toxicity caused by smoking by activating cells deactivated by smoking.
  • adipocyte dedicated medium (0M—AM, ZENBI0), hepatocyte dedicated medium (HM-2, ZENBI0) and myocyte exclusive medium (S MD, SKM-M, ZENBI0), respectively.
  • HM-2, ZENBI0 hepatocyte dedicated medium
  • S MD myocyte exclusive medium
  • the cells treated with each sample were washed twice with cold PBS and then with Trizol reagent.
  • siringarecinol can increase the expression of SIRT 1 in human adipocytes, liver cells and muscle cells in a concentration dependent manner. Based on this, it can be seen that cyringaresinol can improve metabolic abnormalities, specifically lipid metabolic abnormalities.
  • the siringaresinol inhibited the expression of genes that induce fatty acid synthesis.
  • the siringaresinol increased the expression of genes that promote fatty acid oxidation. Based on this, Shiling. It can be seen that Garesinol can inhibit fat accumulation by inhibiting fat synthesis and at the same time increasing fat consumption.
  • the siringaresinol is human adipocytes, hepatocytes and myocytes
  • ⁇ can increase fatty acid oxidation. Based on this, it can be seen that siringaresinol can suppress the accumulation of fat in the body.
  • siringarecinol can increase the expression of PGC 1 ⁇ and PGC 1 ⁇ in human adipocytes, hepatocytes and myocytes. Based on this, it can be seen that shiring garesinol can suppress energy accumulation by promoting energy metabolism.
  • Human retinal epithelial cell line A PE-19 was purchased from ATCC (Manassa, VA, USA) and contains 10% bovine serum, 1% penicillin / streptomycin, amphotericin B, DMEKGibco BRL containing antifungal agents, Grand Island, NY, USA) medium was used to culture in a 5% C0 2 incubator until 70% confluent. "Aging of the retina cells induced by the method of subcultures until it grows to the natural aging process. Population doubling level (PDL) was calculated for each generation until cell growth stopped according to the following equation. PDL values increase with aging cells.
  • Y is the number of cells counted at the end of each generation.
  • X is the first passaged cell number.
  • the cells treated with each sample were washed twice with cold PBS, followed by RIPA buffer (Santa).
  • siregaresinol increases the expression of reduced SIRT 1 in concentration-dependent retinal cells, especially young retinal epithelial cells when treated with 100 yM of siregaresinol. Increased to SIRT 1 expression level. Based on this, it can be seen that by increasing the SIRT 1 expression of the Shirring Resinol retinal cells, it is possible to prevent or improve eye diseases, particularly aging eye diseases.
  • retinal cells were induced to aging in the presence of 50 and 100 ⁇ of cyringaresinol or with DMS0 as a negative control.
  • Cells treated with each sample were washed twice with cold PBS, and then genomic DNA (gDNA) was extracted using FastPure DNA kit (Tokyo, Japan).
  • genomic DNA gDNA was used to analyze cytokine oxidase subunit II, a marker of mitochondrial DNA, and Cyclophilin A, a marker of nuclear DNA, through real-time PCR reaction. The amount was quantified and the mitochondrial number was determined by calculating the relative amount of mitochondrial DNA relative to nuclear DNA.
  • PCR reactions and analysis were performed using the Rotor-Gene 3000 system (Corbet t Research, Sydney, Australia). The results are shown in FIG.
  • Mitochondrial biosynthesis was increased by about 40% and 60%, respectively, compared to cells treated with DMS0 alone. Through this, it can be seen that by increasing the concentration-dependent mitochondrial biosynthesis of aged retinal cell retinal cells, it can be seen that the eye disease can be prevented or improved.
  • siringaresinol can increase the energy production of retinal cells in a concentration-dependent manner and at the same time reduce the production of reactive oxygen species to prevent or improve eye diseases.
  • Human PBMC was purchased from Research Triangle Park, NC, USA.
  • the cells were cultured in a 5% ⁇ 2 incubator until they were 80% confluent in PBMC-only medium (Genbio).
  • Siringaresinol dissolved in DMS0 was treated for 24 hours at 20, 50 and 100 ⁇ concentrations.
  • Negative controls were treated with DMS0 with a media volume of 1/1000.
  • Cells treated with each sample were washed with PBS, and then RA was extracted with Trizol reagent (TRIzol agent, Invitrogen).
  • CDNA was synthesized using a reverse transcription system (Ferment as, Glen Burnie, MD, USA) from the 5 / g RNA extracted above. Synthesized cDNA was measured using a primer of SIRT 1 and GAPDH.
  • qRT-PCR response and analysis were performed using the Rotor-Gene 3000 system; Corbet t Research, Sydney, Australia. The results are shown in FIG.
  • siringarecinol is concentration-dependent in human PBMCs.
  • SIRT 1 may increase the expression of SIRT 1. Based on this, it can be seen that siringaresinol promotes the expression of SIRT 1 in peripheral blood mononuclear cells to enhance immunity, prevent immune diseases and RT3 ⁇ 4.
  • the cells treated with siringaresinol were treated with only LPS.
  • the amount of free radicals decreased by up to about 60% compared to the gun. Based on this, it can be seen that siringaresinol can reduce the amount of free radicals to suppress the inflammatory response, thereby improving immunity and preventing and improving immune diseases.
  • Inflammation reaction was induced by pretreatment of knol followed by treatment with LPS.10 ng / ml. Cells treated with each sample were washed with PBS, and RNA and cDNA were sequentially extracted and synthesized. IL-lb, IL-6 for synthesized cDNA. Inflammatory reaction of iNOS, C0X2, ⁇ P9, CCR2 . Relevant gene primers were used to measure expression of each gene. The results are shown in FIG. 19.
  • the expression of the inflammatory reaction genes was reduced by up to about 90% compared to po.
  • siringaresinol can reduce the inflammatory reaction and enhance immunity and prevent or improve immune diseases.
  • Inflammatory reactions were induced by treatment with TNF 10 ng / ml after treatment with siringarecinol or after DMS0.
  • PBMCs were treated on differentiated 3T3—L1 adipocytes (GenBio) to determine if PBMCs migrate over adipocytes and deposit by fat cell inflammatory signals. After 48 hours, the remaining PBMCs were removed and the trypsin / EDTA solution was removed and the cells were removed with a single incubator. The number was measured and shown in FIG. 20.
  • siringarecinol migrates to adipocytes for PBMCs. And up to about 50% inhibition of deposition.
  • shiringarereshol can inhibit the migration and deposition by inflammatory signals of peripheral blood mononuclear cells, and thus, Shiring Garesinol can suppress the inflammatory response to enhance immunity and prevent or improve immune diseases. It can be seen.
  • siringaresinol can promote differentiation into type 2 immune cells to peripheral blood mononuclear cells, thereby enhancing immunity and preventing or improving immune diseases.
  • composition ratio of the vitamin and mineral mixtures described above is a relatively suitable composition suitable for health foods in a preferred embodiment, but the composition ratio may be arbitrarily modified.
  • the above ingredients are mixed according to a conventional method for preparing a health beverage, then heated by stirring at 85 ° C. for about 1 hour, and then sterilized by filtering the resulting solution.
  • the ointment was prepared by a conventional method according to the composition shown in Table 1 below. ⁇ 254> [Table 1]
  • composition according to the invention comprises a SIRT 1 activator, which has an excellent detoxifying effect, in particular an excellent detoxifying toxicity due to smoking.
  • composition according to the present invention is excellent in preventing and improving metabolic disorders, specifically obesity, type 2 diabetes, hyperlipidemia or fatty liver by including an SIRT 1 activator.
  • composition according to the present invention includes an SIRT 1 activator and is excellent in preventing or ameliorating eye diseases, particularly aging eye diseases.
  • composition according to the present invention includes an SIRT 1 activator and is excellent in preventing or ameliorating immune diseases such as allergy, atopic dermatitis, hay fever or rheumatoid arthritis.

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 화합물, 그의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하는 SIRT 1 활성화제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 SIRT 1 활성화제를 포함하는 해독용, 대사 이상증 개선용, 눈 질환 예방 또는 개선용 또는 면역성 질환 예방 또는 개선용 조성물에 관한 것이다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
시링가레시놀을 포함하는 SIRT 1 활성화제
【기술분야】
<ι> 본 발명은 화학식 1의 화합물， 그의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그 의 염을 유효성분으로 포함하는 SIRT 1 활성화제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 -상기 SIRT 1 활성화제를 포함하는 해독용， 대사 이상증 개선용， 눈 질환 예방 또는 개선용 또는 면역성 질환 예방 또는 개선용 조성물에 관한 것이다.
【배경기술】 ' .
<2> 현재 흡연은 주요 인간 사망 원인인 질병들의 중요한 위험 요인으로 알려져 있으며， 흡연이 원인이 되는 주요 질병으로는 폐암， 만성 폐쇄성 폐질환 (C0PD), 관 상 동맥 질환， 뇌졸중과 같은 뇌혈관질환， 심장 마비， 순환계 질환， 인후암， 구강 암 등올 들 수 있다.
<3> 담배 연기 속에는 발암 물질 등 독성 물질 4, 000여 종이 포함되어 있고， 이 중 여러 독성 물질의 흔합물인 타르와 니코틴이 주요 유해 성분으로 알려져 있다. 담배에 포함된 유해 성분들은 인간의 장수 유전자라고 불리는 SIRT 1을 억제하므 로， 염증 또는 만성 폐쇄성 폐질환 (C0PD)와 같은 심각한 질환에 취약해지게 한다. 또한 흡연은 미토콘드리아 기능 이상을 야기한다고도 알려져 있다.
<4> 문명의 이기로 인한 생활 방식의 변화와 넘쳐나는 고칼로리 식품으로 인해 인류는 비만， 제 2형 당뇨병， 고지혈증， 지방간 등으로 대표되는 대사성 질환의 위 험에 노출되어 있다. 그 중에서 비만이 제 2형 당뇨병 고지혈증, 지방간과 같은 대 사성 질환의 주요 원인임을 감안할 때， 비만을 예방 또는 개선하면 그 외 대사성 질환도 예방할 수 있을 것이다.
<5> 비만은 일반적으로 체내 에너지 소비에 비해 에너지 유입이 많아지는 경우에 발생한다. 구체적으로， 잉여 에너지는 트리글리세리드 (Triglyceride)의 형태로 지 방 조직에 저장된다. 지방 조직은 마치 고무 풍선과 같이 많은 양의 잉여 에너지를 저장할 수 있지만 그와 동시에 지방세포의 크기를 증가시킨다. 또한 저장되어야 하는 잉여 에너지의 양이 지방 조직만으로 감당이 안될 경우 근육， 간 등의 기타 조직에 에너지가 저장되는 지질 이상 조절 (lipid dysregulation)이 발생하고 지방 독성 (lipot oxicity)이 나타난다. 또한 각 조직에 저장되 지방은 지방 .분해 (lipolysis)를 통하여 유리 지방산 (free fatty acid)으로 변하는데, 이 유리 지방 산은 JNK, PKC 등의 신호 전달 기전을 통하여 인슐린 신호 전달 체계를 무력화시킨 다고 알려져 있다. 인슐린 신호 전달 체계의 저해는 필연적으로 인슐린 저항성을 야기하고， 이로 인해 고혈당증, 고지혈증， 고콜레스테를증, 제 2형 당뇨병， 지방간 등 다양한 대사성 질환이 유발된다. 이렇듯 비만은 단순히 외형상의 문제뿐 아니라 각종 성인성 질병을 동반하기 때문에 더욱 심각하다고 할 수 있다.
<6> 안구 망막은 중추신경계에 속하는 기관으로， 성숙한 망막 세포는 뇌에 존재 하는 대부분의 뉴런 세포와 마찬가지로 정상 상태에서는 분열하지 않는다. 따라서 망막 세포의 기능이 저하되면 다른 계에 비해 조직 , 나아가 기관의 기능에까지 이 상이 나타나기가 쉬워 노화가 빠르게 진행되게 된다. 망막 세포의 기능이 저하되는 가장 큰 원인으로는 산화적 스트레스가 꼽히는데， 안구를 구성하는 망막, 시신경 , 광수용체 세포， 수정체를 포함하는 조직은 빛， 자외선과 같이 산화적 손상을 발생 시키는 요인에 꾸준히 노출되기 때문이다. 산화적 손상이 발생하면 안구 세포 내 미토콘드리아 DNA가 손상되는데, 미토콘드리아에는 손상된 DNA를 복구할 수 있는 효소가 부족하기 때문에 손상된 미토콘드리아는 시간이 지남에 따라 점차 세포 내 에 축적된다. 미토콘드리아 DNA가 불안정해지면 이로 인해 합성되는 미토콘드리아 단백질에 변형이 발생하여 미토콘드리아 막 전위차가 감소하고, 이어 미토콘드리아 의 에너지 (ATP) 생성이 감소하게 되며 상대적으로 활성 산소종 발생이 증가하게 된 다. 이로 인해 세포를 구성하는 DNA, 단백질, 지질에 변형이 나타나고 세포 사멸이 유도되면서 눈 노화， 심각하게는 황반변성， 포도막염 , 녹내장， 당뇨병성 망막증， 백내장과 같은 눈 질환이 발생하게 된다. 따라서 미토콘드리아 DNA의 불안정성을 억제하면 위와 같은 눈 질환을 예방 및 개선할 수 있을 것이다. 하지만 현재까지 눈의 노화를 지연시킬 수 있는 방법으로 가장 널리 알려진 것은 산화적 스트레스를 감소시킬 수 있는 항산화제를 적용하는 간접적인 방법이다.
<7> 신체가 바이러스， 박테리아 등 외부의 침입을 받는 경우， 감염된 세포에서는 히스타민 (histamine)이나 키닌 (kinin) 등을 만들어 내는데， 이들은 손상 부위의 모 세혈관을 확장시켜 대식세포 (macrophage), 살해세포 (killer cell) 등의 다양한 면 역 세포들이 상처 부위에 원활하게 도달할 수 있도록 한다. 이후 대식세포 등과 같 은 면역 세포가 식세포 작용 (phagocytosis)으로 침입한 바이러스， 박테리아 등을 탐식하면， 리소좀 내의 각종 분해 효소들이 이들을 분해함으로써 면역 반웅이 종료 된다.
<8> 면역 반응은 에너.지..대사와.더.불어 우리 몸의 항상성을 유지하기 위한 필수 적인 반웅이다. 선천적 면역 작용은 외부의 비특정 감염원으로부터 우리 몸을 보호 해주는 일차적 방어 도구이기 때문에， 이로 인해 발생하는 염증 반웅은 끊임없는 외부 침입으로부터 우리 몸을 방어하고 있음을 알려주는 신호라고 할 수 있다. 이 러한 염증 반응은 세포 및 조직에 미치는 영향이 매우 크기 때문에 엄격한 조절 과 정을 거치게 되는데， 만약 이러한 염증 반웅이 제대로 조절되지 않는 경우 건초열
(hay fever), 류머티스성 관절염， 알러지 또는 아토피 피부염 등과 같은 여러 면역 성 질환이 발생하게 된다. 더욱이 외부 병원체의 존재 없이도 염증 관련 유전자들 의 발현이 항진되어 있는 만성 염증 (chronic infla™ation) 상태인 경우 인슐린 저 항성에 영향을 주어 게 2형 당뇨병 등의 대사성 질환의 원인이 되는 만큼， 면역 반 웅의 조절은 개체의 항상성 조절을 위해 반드시 필요한 부분이라고 할 수 있다.
<9>
【발명의 상세한 설명】 ' 【기술적 과제】
<ιο> 본 발명은 SIRT 1를 활성화시키는 SIRT 1활성화제를 제공하고자 한다.
<ιι> 본 발명은 뛰어난 해독 효과를 가지는 조성물을 제공하고자 한다.
<12> 본 발명은 뛰어난 대사 이상증 예방 또는 개선 효과, 구체적으로 지방 대사 를 조절함으로써 뛰어난 대사 이상증 예방 또는 개선 효과를 가지는 조성물을 제공 하고자 한다.
<13> 본 발명은 뛰어난 눈 질환 예방 또는 개선 효과, 구체적으로 망막 세포의
SIRT KSirtuin 1) 발현 및 미토콘드리아 합성을 증가시킴으로써 노화성 눈 질환 예방 또는 개선 효과를 가지는 조성물을 제공하고자 한다.
<14> 본 발명은 뛰어난 면역성 질환 예방 또는 개선 효과， 구체적으로 면역 세포 에서 SIRT 1 발현 및 제 2형 면역 세포로의 분화를 촉진시킴으로써 면역성 질환 예 방 또는 개선 효과를 가지는 조성물을 제공하고자 한다.
<15>
【기술적 해결방법】
<16> 본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1의 화합물， 그의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하는 SIRT 1 활성화제를 제공한다. [화학식 1]
Figure imgf000005_0001
상기 ¾， ，¾또는 ¾는 독립적으로 직쇄 (unbranched) 또는 분지 (branched) 된， 내지 C18의 알킬기 (alkyl group) , 내지 C18의 알콕시기 (alkoxy group), (^내 지 C18의 알케닐기 (alkenyl group), 내지 C18의 알키닐기 (alkynyl group) 또는 C3내 지 C6의 사이클릭 알킬기 (cyclic alkyl group)이고，
상기 ¾， ，¾， ,¾，1½또는 Ru은 독립적으로 수소 또는 직쇄 (unbranched) 또 는 분지 (branched)된， 내지 C18의 알킬기 (alkyl group), 내지 C18의 알콕시기 (alkoxy group), 내지' C18의 알케닐기 (alkenyl group), 내지 C18의 알키닐기 (alkynyl group), C3내지 C6의 사이클릭 알킬기 (cyclic alkyl group)이다. 본 발명의 일 측면은 SIRT 1활성화제를 포함하는 해독용 조성물을 제공한다. 본 발명의 일 측면은 상기 SIRT 1활성화제를 포함하는 대사 이상증 예방 또 는 개선용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 측면은 SIRT 1활성화제를 포함하는 눈 질환 예방 또는 개선용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 측면은 SIRT 1활성화제를 포함하는 면역성 질환 예방 또는 개 선용 조성물을 제공한다.
【유리한 효과】
본 발명에 따른 SIRT 1 활성화제는 SIRT KSirtuin 1)의 발현을 증가시키고 SIRT 1의 활성을 촉진한다. <27> 본 발명에 따른 조성물은 흡연으로 인해 감소된 SIRT 1의 활성 및 세포 활성 을 촉진하여 우수한 해독 효과， 특히 흡연으로 인한 독성을 해독하는 우수한 효과 를 가진다.
<28> 본 발명에 따른 조성물은 SIRT KSirtuin 1)의 발현을 증가시키고， 지방산 합성을 억제함과 동시에 지방산 산화를 촉진하며, PGC 1의 발현을 증가시킴으로써， 대사 이상증, 구체적으로 비만， 게 2형 당뇨병， 고지혈증 또는 지방간을 예방 및 개 선하는 효과가 뛰어나다.
<29> 본 발명에 따른 조성물은 또한 망막 세포의 SIRT 1 발현을 촉진하고， 미토콘 드리아 생합성을 증진시키며， 미토콘드리아의 기능을 정상화시켜 눈 질환， 특히 노 화성 눈 질환을 예방 또는 개선하는 효과가 뛰어나다.
<30> 본 발명에 따른 조성물은 면역 세포의 SIRT 1 발현을 촉진하고， 염증 반웅올 억제하며， 면역 세포를 제 2형 면역 세포로 변환시켜 면역력을 증진시킬 수 있으며， 특히 알러지， 아토피 피부염， 건초열 또는 류마티스 관절염과 같은 면역성 질환을 예방 또는 개선하는 효과가 뛰어나다.
<31>
【도면의 간단한 설명】
<32> 도 1은 인삼 열매 추출물로부터 시링가레시놀을 분리 및 정제하는 방법을 나 타낸 개략도이다.
<33> 도 2는 시링가레시놀의 SIRT 1 발현 촉진 효과를 나타낸 그래프이다.
<34> 도 3은 시링가레시놀의 세포 활성 촉진 효과를 나타낸 그래프이다.
<35> 도 4는 시링가레시놀 20， 50， 100 μΜ을 인간 지방세포， 간세포 및 근세포에 처리한 후 SIRT 1유전자의 발현 변화를 나타낸 그래프이다.
<36> 도 5는 시링가레시놀 50 μΜ을 처리한 인간 지방세포에서 지방산 합성에 관 련된 유전자들의 발현 감소량을 나타낸그래프이다.
<37> 도 6은 시링가레시놀 50 μΜ을 처리한 인간 간세포에서 지방산 합성에 관련 된 유전자들의 발현 감소량을 나타낸 그래프이다.
<38> 도 7은 시링가레시놀 50 μΜ을 처리한 인간 근세포에서 지방산 합성에 관련 된 유전자들의 발현 감소량을 나타낸 그래프이다.
<39> 도 8은 시링가레시놀 50 μΜ을 처리한 인간 지방세포에서 지방산 산화에 관
련된 유전자들의 발현 증가량을 나타낸 그래프이다.
<40> 도 9는 시링가레시놀 50 μΜ을 처리한 인간 간세포에서 지방산 산화에 관련 된 유전자들의 발현 증가량을 나타낸 그래프이다. <4i> 도 10은 시링가레시놀 50 μΜ을 처리한 인간 근세포에서 지방산 산화에 관련 된 유전자들의 발현 증가량을 나타낸 그래프이다.
<42> 도 11은 시링가레시놀 50 μΜ을 처리한 인간 지방세포， 간세포 및 근세포에 서 지방산산화가 증가됨을 나타낸 그래프이다.
<43> 도 12는 시링가레시놀 50 μΜ을 처리한 인간 지방세포， 간세포 및 근세포에 서 에너지 대사 조절 유전자인 PGC 1α의 발현 증가 정도를 나타낸 그래프이다. <44> 도 13은 시링가레시놀 50 μΜ을 처리한 인간 지방세포， 간세포 및 근세포에 서 에너지 대사 조절 유전자인 PGC 1'β의 발현 증가 정도를 나타낸 그래프이다. <45> 도 14는 시링가레시놀을 처리한 노화된 망막 상피 세포에서의 SIRT 1 유전자 발현 증가 정도를 나타낸 그래프이다.
<46> 도 15는 시링가레시놀을 처리한 노화된 망막 상피 세포에서의 미토콘드리아 생합성 수준을 나타낸 그래프이다.
<47> 도 16은 시링가레시놀을 처리한 노화된 망막 상피 세포에서 에너지 (ΑΤΡ)와.
활성 산소종 생성 정도를 나타낸 그래프이다.
<48> 도 17은 시링가레시놀을 처리한 인간 말초 혈액 단핵 세포에서 SIRT 1 유전 자 발현이 증가함을 나타낸 그래프이다.
<49> 도 18은 시링가레시놀을 처리한 인간 말초 혈액 단핵 세포에서 활성 산소종 의 생성이 억제됨을 나타낸 그래프이다. ·
<50> 도 19는 시링가레시놀을 처리한 인간 말초 혈액 단핵 세포에서 염증 반웅 관 련 유전자들의 발현이 감소함을 나타낸 그래프이다.
<5ΐ> 도 20은 시링가레시놀을 처리한 인간 말초 혈액 단핵 세포의 이동 및 조직 내 침착이 억제됨을 나타낸 그래프이다.
<52> 도 21은 시링가레시놀을 처리한 인간 말초 혈액 단핵 세포에서 제 2형 면역 세포로의 전환 관련 유전자들의 발현이 촉진됨을 나타낸 그래프이다.
<53>
【발명의 실시를 위한 최선의 형태】
<54> 본 명세서에서 "추출물"은 추출 방법, 추출 용매， 추출된 성분 또는 추출물 의 형태를 불문하고, 천연물의 성분을 뽑아냄으로써 얻어진 물질을 모두 포함하는 광범위한 개념이다.
<55> ᅭ본ᅳ ¾ ]스 1ᅵ스ᄂ유^ ¾Λ는ᅳ ᅳ힙!물^ᅳ최 ᅳ능 _ 위 ᅵ A J .^1환 로 변경되는 모든 화합물을 의미한다. 이러한 치환기의 종류에는 제한이 없으며， 예컨 대 각각 독립적으로 히드록실， 페녹시， 티에닐, 푸릴, 피리딜， 시클로핵실， 알킬알 콜， 알킬디알콜 또는 임의 치환된 페닐로 치환될 수 있는 ( 10비사이클릭 탄화수소 기; 히드록실, 히드록시메틸， 메틸 또는 아미노로 치환될 수 있는 C5-6사이클릭 탄 화수소기; 또는 당 잔기를 포함할 수 있으나， 이에 제한되는 것은 아니다. 본 명세 서에서 "당 잔기"라는 용어는 다당류 분자로부터 1개의 수소 원자의 제거시의 기를 의미하며, 따라서 예를 들어 단당류 또는 을리고당으로부터 유래된 잔기를 의미할 수 있다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능"이란 통상의 의약적 복용량 (medicinal dosage)으로 이용할 때 상당한 독성 효과를 피함으로써， 동물， 더 구체적으로는 인 간에게 사용할 수 있다는 정부 또는 이에 준하는 규제 기구의 승인을 받을 수 있거 나 승인 받거나， 또는 약전에 열거되거나 기타 일반적인 약전으로 인지되는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능한 염1'은 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물 (parent compound)의 바람직한 약리 활성을 갖는 본 발명의 일측면에 따른 염을 의미한다. 상기 염은 (1) 염산, 브롬화수소산, 황산， 질산， 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산， 프로파이은산, 핵사노산， 시클로펜테인프 로피온산， 글라이콜산， 피루브산, 락트산， 말론산, 숙신산， 말산， 말레산， 푸마르 산， 타르타르산ᅳ 시트르산， 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산， 신남산, 만델 산， 메테인설폰산, 에테인설폰산， 1,2-에테인 -디설폰산, 2ᅳ히드록시에테인설폰산， 벤젠설폰산， 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산， 4-를루엔설폰산， 캄퍼설폰산， 4-메틸바이시클로 [2,2，2]-0 _2-엔-1-카르복실산， 글루코헵톤산, 3-페닐프로파이 온산， 트리메틸아세트산， tert-부틸아세트산， 라우릴 황산， 글루콘산 글루탐산， 히드록시나프토산， 살리실산， 스테아르산， 뮤콘산과 같은 유기산으로 형성되는 산 부가염 (acid addition salt); 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 치환 될 때 형성되는 염을 포함할 수 있다. 아울러， 본 명세서에 따른 화합물은 약제학 적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라， 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염 수화물， 용매화물을 모두 포함할 수 있다.
이하에서， 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 일측면은 하기 화학식' 1의 화합물， 그의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하는 SIRT 1 활성화제로서， 【화학식 1】
Figure imgf000009_0001
상기 ， ，¾또는 R4는 독립적으로 직쇄 (unbranched) 또는 분지 (branched) 된， 내지 C18의 알킬기 (alkyl group), 내지 C18의 알콕시기 (alkoxy group), (^내 지 C18의 알케닐기 (alkenyl group) , 내지 C18의 알키닐기 (alkynyl group) 또는 C3내 지. C6의 사이클릭 알킬기 (cyclic alkyl group)이고， 상기 ¾,R6,R7,R8,R9,R10또는 Ru은 독립적으로 수소 또는 직쇄 (unbranched) 또 는 분지 (branched)된， 내지 C18의 알킬기 (alkyl group), 내지 C18의 알콕시기
(alkoxy group), 내지 C18의 알케닐기 (alkenyl group), 내지 C18의 알키닐기
(alkynyl group) , C3내지 C6의 사이클릭 알킬기 (cyclic alkyl group)이다. 본 발명의 일 측면인 SIRT 1 활성화제에 있어서， 상기 화합물은 시링가레시 놀일 수 있다. '
본 명세서에서 "시링가레시놀(3 1^^6^1101)"은 화학식 2와 같은 화학 구 조를 가지는 리그난계 화합물로, 화학 합성을 통해 얻거나， 아마씨， 황백， 오가피， 참깨 및 인삼 열매 중 하나 이상으로부터 추출할 수 있다. 상기에서 아마씨， 황백， 오가피 및 참깨는 각 식물의 잎， 줄기， 뿌리, 열매 또는 씨를 예로 들 수 있는 식 물의 각 부위를 모두 포함하며， 인삼 열매는 인삼 열매 과피 또는 과육을 포함한 다. <67> 【화학식 2]
<68>
Figure imgf000010_0001
<69> 본 명세서에서 상기 "시링가레시놀"은 아마씨， 황백ᅳ 오가피， 참깨 및 인삼 열매 중 하나 이상을 물， 유기 용매 및 물과 유기 용매의 흔합물로 이루어진 군에 서 선택된 하나 이상으로 추출하여 수득할 수 있다. 상기 유기 용매는 알코을， 아 세톤， 에테르, 에틸아세테이트， 디에틸에테르， 에틸메틸케톤 및 클로로포름으로 이 루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 알 코올은 C广 c5의 저급 알코올을 포함하며， c~c5의 저급 알코올은 메탄을， 에탄을， 이 소프로필알코올， n-프로필알코올， n—부탄을 및 이소부탄을로 구성된 군으로부터 선 택되는 하나 이상을 포함하나， 이에 제한되는 것은 아니다.
<70> 본 발명의 일측면에 따른 SIRT 1 활성화제는 활성화제 전체 중량을 기초로 유효성분을 0.0001 내지 10중량 %로 함유되는 것이 바람직하지만， SIRT 1 활성 촉진 효과가 있고 독성이 나타나지 않는 범위에서 사용 용도에 따라서 상기 범위 이상 또는 이하로도 사용될 수 있다. 상기 범위로 포함하는 경우 본 발명의 의도한 효과 를 나타내기에 적절할 뿐만 아니라， 제제의 안정성 및 안전성을 모두 만족할.수 있 으며， 비용 대비 효과의 측면에서도 상기 범위로 사용하는 것이 적절할 수 있다. 구체적으로 화학식 1의 화합물， 구체적으로 시링가레놀이 0.0001 중량 % 미만인 경 우 SIRT 1을 활성화시킬 수 없고， 10 중량 %를 초과하는 경우 안전성 및 제형 안정 성이 낮아질 수 있다. 상기와 같은 관점에서 본 발명의 유효성분은 0.0005 내지 8 중량 %， 0.001 내지 6중량 %또는 0.01 내지 4중량 %로 할융 단,
<7i> 본 발명의 일측면에 따른 SIRT 1 활성화제에서 상기 시링가레시놀은 아마씨， 황백， 오가피， 참깨 및 인삼 열매 중 선택된 하나 이상의 추출물에 포함될 수 있 다.
<72> 본 발명의 일측면에서， 시링가레시놀을 인삼 열매로부터 분리 및 정제하는 방법은 다음과 같은 단계를 포함할 수 있다. 인삼 열매 과육의 알코올 추출물을 제 조하는 단계; 제조한 알코을 추출물을 물과 알코올 증 하나 이상을 포함하는 용매 로 용출시켜 분획을 수득하는 단계; 및 수득한 분획에 대해 유기 용매를 전개 용매 로 사용하여 크로마토그래피， 구체적으로 얇은 막 크로마토그래피 (TLC)를 수행하는 단계. 상기에서 유기 용매는 알코올， 아세톤, 에테르， 에틸아세테이트， 디에틸에테 르， 에틸메틸케톤 및 클로로포름으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하 며 , 알코을은 C1~C5의 알코올올 포함한다. 본 발명의 일측면에 따른 조성물은 상기 와 같이 정제된 시링가레시놀올 유효 성분으로 포함할 수 있다.
<73> 본 발명의 일측면은 상기 SIRT 1활성화제를 포함하는 해독용 조성물을 제공 한다.
<74> 본 명세서에서, "해독 "은 체내에 유입된 독성 물질의 작용을 제거하는 것을 의미한다 , "
<75> 상기 SIRT 1활성화제는 신체에 유입된 독성 물질을 해독할 수 있으며， 구체
적으로 흡연으로 인한 체내 독성 물질을 해독할 수 있다.
<76> 탈아세틸라아제 (Deacetyiase) 중 하나인 SIRT KSirtuin 1)은 여러 라이신 부위에서 PGC-la와 물리적으로 상호 결합하여 PGC— la를 디아세틸화하며, 그 결과 PGC— la를 활성화 시킨다. 활성화된 PGC-la는 전사 인자들과 상호 작용하여 미토 콘드리아 생합성을 촉진하고 활성 산소 등과 같은 세포 독성 물질을 제거한다. 따 라서 흡연으로 인해 감소된 SIRT 1의 활성을 회복시키면 흡연으로 인한 독성을 해 독할 수 있을 것으로 여겨진다. 시링가레시놀을 포함하는 상기 화학식 1의 화합물 은 흡연으로 인해 감소된 SIRT 1의 활성 및 세포 활성을 촉진하여 흡연으로 인한 독성을 해독할 수 있다. 따라서 시링가레시놀을 포함하는 상기 화학식 1의 화합물 은 함유하는 조성물은 해독 효과를 가질 수 있다.
<77> 본 발명의 일측면에서， 시링가레시놀은 아마씨， 황백， 오가피， 참깨 및 인삼 열매의 추출물로 조성물에 포함될 수 있으며， 그 중 해독에 특히 효과적인 분획으 로 포함될 수 있다.
<78> 본 발명의 일측면에 따른 해독용 조성물은 조성물 전체 중량을 기초로 0.001 중ᅳ량 JLᅳ ᅩ 0—중„량1， ᅵ코으로ᅳ 0ᅭ Ql„ᅵ중.량¾ᅳ내자 10 증량 ᅳ더ᅳ구체적으로 0.1 중량 % 내지 5 중량%으로 SIRT 1활성화제를 포함할 수 있다. 상기 범위로 포함하는 경우 본 발명의 의도한 효과를 나타내기에 적절할 뿐만 아니라， 조성물의 안정성 및 안전성을 모두 만족할 수 있으며， 비용 대비 효과의 측면에서도 상기 범위로 사 용하는 것이 적절할 수 있다. 구체적으로 SIRT 1활성화제가 0.01 중량 % 미만인 경 우 충분한 해독 효과를 얻을 수 없고， 20 중량 %를 초과하는 경우 안전성 및 제형 안정성이 낮아질 수 있다.
<79>
<80> 본 발명의 일측면은 상기 SIRT 1활성화제를 포함하는 대사 이상증 예방 또는 개선용 조성물을 제공한다.
<81> 지방 대사를 조절하는 경우 지방의 과다 축적을 방지할 수 있으므로 비만을 예방 및 개선할 수 있을 것이다. 지방의 과다 축적을 방지하는 방법 증 하나로 식 이 제한， 즉 칼로리 제한을 들 수 있다. 식이를 제한하면 체중을 감소시킬 수 있을 뿐 아니라 혈증 지질 농도를 개선하여 대사성 질환을 개선할 수 있다. 식이를 제한 하는 경우 SIRT KSirtuin 1， 시르투인 1) 단백질의 발현이 증가하며， 나아가 식이 제한을 하지 않아도 SIRT 1의 활성 증가를 유도하는 경우 식이 제한을 한 경우와 비슷한 현상이 나타나는 것으로 알려져 있다. SIRT 1은 포도당 합성， 지방산 산화 등과 같은 에너지 대사를 조절하는 NAD+ᅳ의존적 히스톤 단백질 탈아세틸화효소이다. 따라서 SIRT 1의 발현을 조절할 수 있는 물질은 지방 대사를 조절할 수 있고， 나아 가 비만， 제 2형 당뇨병, 고지혈증, 지방간을 예로 들 수 있는 대사 이상증을 예방 또는 개선할 수 있을 것이다.
<82> 생명체는 생명을 유지하지 위하여 영양소를 섭취하고, 그것을 소화 흡수하여 체성분으로 하며， 에너지원으로 저장한다. 또한 이를 분해하여 그 때 유리되는 에 너지로 각종 생체 활동을 행하는데， 이와 같은 현상을 "대사" 라고 한다.
<83> 본 명세서에서， "대사 이상증" 이란 인간 또는 동물을 포함하는 생명체가 상기 대사 활동을 원활하게 행할 수 없게 된 상태를 의미하며， 당질 대사 이상증 또는 지질 대사 이상증을 포함한다. 당질 대사 이상 또는 지질 대사 이상은 당질 또는 지질 대사 장애에 기인한 증상 또는 질환, 구체적으로 지방산 대사 장애에 기 인한 지방 과다 축적으로 인한 증상 또는 질환을 포함하며， 이의 예로는 비만, 제 2 항 당뇨병, 고지혈증 또는 지방간을 들 수 있다.
<84> 상기 화학식 1의 화합물， 구체적으로 시링.가레시놀은 SIRT 1의. 발현을 증가 시키고， 지방산 합성을 억제함과 동시에 지방산의 산화를 촉진하여 체내 지방 축적 一을ᅳ저ᅳ지—할一수ᅳ었—다 Tᅳ어^ᅳ성끼ᅳ화학직―一 r의 ―화합물，―구체적 로ᅵ기링가레시놀이 ADDl/SREBPlc, ACC, FAS와 같은 지방산 합성 관련 유전자의 발현을 억제하고， AC0, CPT1, mCAD과 같은 지방산 산화 관련 유전자의 발현을 촉진하며， 지방산 산화를 증 가시키는 것으로부터 확인될 수 있다. 또한 상기 화학식 1의 화합물， 구체적으로 시링가레시놀은 에너지 대사， 구체적으로 지방 대사를 촉진하여 체내 지방 소비를 증대시키고 잉여 지방의 축적을 저지할 수 있는데， 이는 상기 화학식 1의 화합물, 구체적으로 시링가레시놀이 에너지 대사에 관련된 유전자들의 발현을 조절하는 PGC(peroxisome prol i ferator-act ivated receptor coactivator) 1의 발현을 증가시 킨다는 것으로부터 확인될 수 있다. 따라서 상기 화학식 1의 화합물， 구체적으로 시링가레시놀을 포함하는 조성물은 당질 또는 지질 대사 장애에 기인한， 비만， 제 2 항 당뇨병, 고지혈증 또는 지방간과 같은 대사 이상증을 예방 또는 개선할 수 있 다.
<85> 본 발명의 다른 일측면에서， 시링가레시놀은 아마씨， 황백， 가시오가피， 참 깨 및 인삼 열매의 추출물로 조성물에 포함될 수 있으며， 그 중 대사 이상증 개선 에 특히 효과적인 분획이 포함될 수 있다.
<86> 본 발명의 일측면에 따른 조성물은 조성물 전체 중량을 기초로 0.001 증량 % 내지 20 중량 %， 구체적으로 0.01 중량 % 내지 10 중량 %， 더 구체적으로 0.1 중량 % 내지 5 중량 %으로 SIRT 1활성화제를 포함할 수 있다. 상기 범위로 포함하는 경우 본 발명의 의도한 효과를 나타내기에 적절할 뿐만 아니라, 조성물의 안정성 및 안 전성을 모두 만족할 수 있으며, 비용 대비 효과의 측면에서도 상기 범위로 사용하 는 것이 적절할 수 있다. 구체적으로 SIRT 1활성화제가 0.01 중량 % 미만인 경우 층 분한 대사 이상증 개선 효과를 얻을 수 없고， 20 중량 %를 초과하는 경우 안전성 및 제형 안정성이 낮아질 수 있다.
<¾7
<88> . 본 발명의 일 측면은 상기 SIRT 1활성화제를 포함하는 눈 질환 예방 또는 개 선용 조성물을 제공한다.
<89> NAD+-의존적 히스톤 단백질 탈아세틸화효소인 SIRT KSirtuin 1， 시르투인
1)은 근육 등의 미토콘드리아 생합성을 증가시켜 세포 내에 안정적인 DNA를 포함하 . 는 미토콘드리아의 비율을 높임으로써 미토콘드리아 기능을 정상화시키고， 나아가 세포의 노화 현상을 억제하는 것으로 알려져 있다. 특히 망막 퇴화 형질전환 마우 스 모델의 경우, 망막신경절세포， 내망막세포， 광수용체세포， 망막색소상피세포를 예로 들 수 있는 망막에 존재하는 세포에서 발현되는 SIRT 1이 망막 세포 내의 비 ᅳ아ᅳ^작^卜—하치—에ᅳᅳ존재하며 또^한ᅳ가속ᅩ화된- --세포ᅭ사멸을 나타낸ᅵ다고 알려져 있다. 따라서 SIRT 1의 발현을 증가시키는 물질은 망막 세포 내 미토콘드리아의 생합성을 촉진하여 그 기능을 정상화시키고， 더불어 미토콘드리아 DNA의 불안정성을 억제하 여 세포 손상 및 사멸을 감소시킴으로써 눈 질환， 특히 노화성 눈 질환을 예방 및 개선할 수 있을 것이다.
<90> 상기 화학식 1의 화합물， 구체적으로 시링가레시놀은 망막 세포의 SIRT 1 발 현을 촉진하여 노화된 망막 세포의 SIRT 1 발현 수준을 젊은 망막 세포의 SIRT 1 발현 수준까지 을리며， 망막 세포의 미토콘드리아 합성을 촉진하고， 미토콘드리아 의 기능을 정상화시켜 에너지 생성 증가 및 활성 산소종 감소를 유도할 수 있다. 따라서 상기 화학식 1의 화합물， 구체적으로 시링가레시놀을 유효 성분으로 포함하 는 조성물은 망막 세포의 노화를 억제 또는 개선하여 눈 질환을 예방 또는 개선할 수 있다.
<9i> 본 명세서에서， "눈 질환" 은 눈 (eye)과 관련하여 발병하는 질환을 의미하 며， 안구 질환올 포함한다. 또한 본 명세서에서， "노화성 눈 질환" 은 나이가 들 어감에 따른 생체 기능 쇠퇴에 기인한 눈 질환뿐만 아니라， 실제 연령대보다 생체 기능이 쇠퇴하여 노인에게서 주로 나타나는 질환의 증상과 유사한 증상을 나타내는 눈 질환을 모두 포함하는 개념이다. 본 발명의 일측면에서， 눈 질환은 망막 세포의 미토콘드리아 기능 이상 또는 산화적 스트레스에 기인한 눈 질환올 포함한다. 본 발명의 다른 일측면에서, 눈 질환은 노화성 눈 질환을 포함하며， 노인성 황반변성 을 예로 들 수 있는 황반변성， 포도막염， 녹내장, 당뇨 망막병증 또는 백내장을 포 함하나， 이에 제한되는 것은 아니다.
<92> 본 발명의 다른 일측면에서, 시링가레시놀은 아마씨， 황백， 오가피， 참깨 및 인삼 열매의 추출물로 조성물에 포함될 수 있으며, 그 중 눈 질환 예방 또는 개선 에 특히 효과적인 분획이 포함될 수 있다.
<93> 본 발명의 일측면에 따른 조성물은 조성물 전체 중량을 기초로 0.001 중량 % 내지 20 중량 %， 구체적으로 0.01 중량 % 내지 10 중량 %， 더 구체적으로 0.1 중량 ¾> 내지 5 중량 %으로 SIRT 1활성화제를 포함할 수 있다. 상기 범위로 포함하는 경우 본 발명의 의도한 효과를 나타내기에 적절할 뿐만 아니라, 조성물의 안정성 및 안 전성을 모두 만족할 수 있으며， 비용 대비 효과의 측면에서도 상기 범위로 사용하 는 것이 적절할 수 있다. 구체적으로 SIRT 1활성화제가 0.01 중량 % 미만인 경우 충 분한 눈 질환 개선 효과를 얻을 수 없고， 20 중량 %를 초과하는 경우 안전성 및 제 형 안정성이 낮아질 수 있다.
<94>
<95> 본 발명의 일 측면은 상기 SIRT 1활성화제를 포함하는 면역성 질환 예방 또 는 개선용 조성물을 제공한다. <96> 면역 세포는 크게 염증 반웅을 유발 (pro-infla腿 atory response)하여 의부 병원체에 대한 방어 역할을 하는 제 1형 면역 세포와 항진된 염증 반웅을 억제 (anti-inf la醒 atory response)하고 조직 재구성을 돕는 게 2형 면역 세포로 나눌 수 있다. 염증 반웅이 항진된 만성 염증 상태의 경우 염증 반웅을 유발하는 제 1형 면 역 세포의 수가 크게 증가해 있으며， 이 때 게 2형 면역 세포로의 분화를 유도하는 경우 만성 염증 상태가 완화된다고 알려져 있다. 이는 면역 세포의 타입을 조절하 면 알러지， 아토피 피부염， 건초열 또는 류마티스 관절염 등과 같은 면역성 질환을 예방 및 치료할 수 있음을 시사한다.
<97> 한편， NAD+—의존적 히스톤 단백질 탈아세틸화효소로서 에너지 '대사， 세포 주 기， DNA 복구 등 다양한 세포 반웅을 조절하는 SIRT KSirtuin 1， 시르투인 1)이 활성화되면 만성 염증 반웅을 억제된다고 알려져 있다. 따라서 SIRT 1의 발현을 촉 진하는 물질은 염증 반웅을 억제하여 면역성 질환을 개선할 수 있을 것이다. <98> 상기 화학식 1의 화합물 , 구체적으로 시링가레시놀은 B세포, T세포， 대식세 포， 수상돌기세포 (dendritic cell), NK 세포 등의 면역 세포를 포함하는 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC, peripheral blood mononuclear eel Is)에서 SIRT 1 발현을 촉진하 며, 선천성 면역 반웅 중 하나인 염증 반웅을 억제하고， 염증 반웅의 신호전달매개 물질이자 염증 반웅의 산물인 활성 산소종 (reactive oxygen species)의 생성을 저 해한다. 또한 상기 화학식 1의 화합물, 구체적으로 시링가레시놀은 PGC la , PGC 1 β과 같이 게 2형 면역 세포로의 분화를 유도하는데 필요한 전사 조절자들의 발현을 촉진하고， IL-10, 아르기나아제 I과 같이 제 2형 면역 세포에서 주로 발현되는 유전 자들을 증가시키므로， 이를 통해 상기 화학식 1의 화합물， 구체적으로 시링가레시 놀은 면역 세포에 대해 제 2형 면역 세포로의 전환을 촉진함을 알 수 있다. 따라서 상기 화학식 1의 화합물， 구체적으로 시링가레시놀은 유효 성분으로 포함하는 조성 물은 면역력을 증진시킬 수 있으며， 나아가 면역성 질환， 특히 만성의 면역성 질환 을 예방 또는 개선할 수 있다.
<99> 본 발명의 일측면에서, 면역성 질환은 신체에 위해를 가할 수 있는 외부 병 원체 (pathogen)들의 침입으로부터 신체를 지키기 위한 방어 기전에 기인한 질환으 로， 항원 -항체 반응, 혈관 확장, 발열， 염증 반웅과 같은 각종 면역 반응을 나타내 는 질환을 의미한다. 본 발명의 다른 일측면에서， 면역성 질환은 알러지， 아토피 ᅳ피—부염 7ᅳ건—초열ᅳ ᅳ류마—티 ^관 염ᅳ중一하다ᅭ이 을ᅳ포함하다 :ᅳ아에 제한되는 것은 아니다ᅳ
<ιοο> 본 발명의 다른 일측면에서， 시링가레시놀은 아마씨, 황백， 오가피， 참깨 및 인삼 열매의 추출물로 조성물에 포함될 수 있으며， 그 중 면역성 질환 예방 또는 개선에 특히 효과적인 분획이 포함될 수 있다.
<ιοι> 본 발명의 일측면에 따른 조성물은 조성물 전체 중량을 기초로 0.001 중량 % 내지 20 중량 %， 구체적으로 0.01 중량 % 내지 10 중량 %， 더 구체적으로 0.1 중량 % 내지 5 중량 %으로 SIRT 1활성화제를 포함할 수 있다. 상기 범위로 포함하는 경우 본 발명의 의도한 효과를 나타내기에 적절할 뿐만 아니라， 조성물의 안정성 및 안 전성을 모두 만족할 수 있으며， 비용 대비 효과의 측면에서도 상기 범위로 사용하 는 것이 적절할 수 있다. 구체적으로 SIRT 1활성화제가 0,01 중량 % 미만인 경우 충 분한 면역성 질환 예방 또는 개선 효과를 얻을 수 없고， 20 중량 %를 초과하는 경우 안전성 및 제형 안정성이 낮아질 수 있다.
<102>
<103> 본 발명의 일측면인 상기 해독용， 대사 이상증 예방 또는 개선용， 눈 질환 예방 또는 개선용 또는 면역성 질환 예방 또는 개선용 조성물은 경구용 조성물일 수 있다.
<104> 본 발명의 일측면인 상기 해독용， 대사 이상증 예방 또는 개선용, 눈 질환 예방 또는 개선용 또는 면역성 질환 예방 또는 개선용 조성물은 식품 조성물일 수 있고, 기호 식품 또는 건강 식품 조성물을 포함한다.
<105> 상기 조성물은 비만， 게 2항 당뇨병， 고지혈증 또는 지방간과 같은 대사 이상 증을 예방 또는 개선할 수 있다.
<106> 상기 식품 조성물은 황반변성， 포도막염， 녹내장, 당뇨 망막병증 또는 백내 장과 같은눈 질환을 예방 또는 개선할 수 있다.
<107> 상기 식품 조성물은 알러지, 아토피 피부염， 건초열 또는 류마티스 관절염과 같은 면역성 질환을 예방 또는 개선할 수 있다.
<108> 상기 식품 조성물의 제형은 특별히 한정되지 않으나， 예를 들어, 정제, 과립 제， 분말제ᅳ 드링크제와 같은 액제， 캐러멜 겔， 바 등으로 제형화될 수 았다. 각 제형의 식품 조성물은 유효 성분 이외에 해당 분야에서 통상적으로 사용되는 성분 들을 제형 또는 사용 목적에 따라 당업자가 어려움 없이 적의 선정하여 배합할 수 있으며， 다른 원료와 동시에 적용할 경우 상승 효과가 일어날 수 있다.
<109> 상기 유효 성분의 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며， 이의 1일 투여
—용ᅳ량ᅳ은ᅳ예ᅳ ᅳ들 .—lmg/kg/—일ᅳ ᄂ 5 Q ^ mg/kg/일 내지 500 mg/kg/일이 될 수 있으나， 이에 제한되지 않으며， 투여하고자 하는 대상 의 연령， 건강 상태， 합병증 등 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다. <no> 본 발명의 일 측면인 상기 해독용， 대사 이상증 예방 또는 개선용， 눈 질환 예방 또는 개선용 또는 면역성 질환 예방 또는 개선용 조성물은 약학 조성물일 수 있다.
<111> 상기 약학 조성물은 해독 효과를 나타낼 수 있으며， 구체적으로 흡연으로 인 한 체내 독성을 해독할 수 있다.
<112> 상기 약학 조성물은 대사 이상증을 예방 또는 개선할 수 있으며， 구체적으로 비만， 제 2항 당뇨병, 고지혈증 또는 지방간을 예방 또는 개선할 수 있다.
<Π3> ' 상기 약학 조성물은 눈 질환을 예방 또는 치료할 수 있으며， 구체적으로 황 반변성， 포도막염， 녹내장， 당뇨 망막병증 또는 백내장을 예방 또는 치료할 수 있 다.
<114> 상기 약학 조성물은 면역력을 증진시키고 면역성 질환을 예방 또는 치료할 수 있으며， 구체적으로 알러지, 아토피 피부염, 건초열 또는 류마티스 관절염을 예 방 또는 치료할 수 있다.
<115> 본 발명의 일측면에 따른 약학 조성물은 경구， 비경구， 직장， 국소, 경피， 정맥 내， 근육 내, 복강 내， 피하 등으로 투여될 수 있다.
<116> 경구'투여를 위한 제형은 정제 (定劑)， 환제 (丸劑)ᅳ 연질 및 경질 갑샐제， 과 립제 (顆粒劑)， 산제, 세립제， 액제, 유탁제 (乳獨濟) 또는 펠렛제일 수 있으나， 이 에 제한되는 것은 아니다. 이들 제형은 유효 성분 이외에 희석게 (예: 락토오스， 덱 스트로오스， 수크로오스, 만니를， 솔비를, 셀를로오스 또는 글리신)， 활택제 (예: 실리카， 탈크， 스테아르산 또는 폴리에틸렌 글리콜)， 또는 결합제 (예: 마그네슘 알 루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴， 트라가칸스， 메틸셀를로오스， 나트륨 카르복시메틸셀를로오스 또는 폴리비닐피롤리딘)를 함유할 수 있다. 경우에 따라 붕해제， 흡수제, 착색제， 향미제， 또는 감미제 등의 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다. 상기 정제는 통상적인 흔합， 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다.
<117> 비경구 투여를 위한 제제는 주사제， 점적제, 로션， 연고， 겔， 크림， 현탁제 유제, 좌제 (坐劑)， 패취 또는 분무제일 수 있으나， 이에 제한되는 것은 아니다.
<Μ8> ' 본 발명의 일측면에 따른 약학 조성물의 유효 성분은 투여 받을 대상의 연 령, 성별， 체중， 병리 상태 및 그 심각도， 투여 경로 또는 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 적용량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며， 으 liL일^ ^ᅳ^량ᅳ은ᅳ ！ 들^ aJmg/kg/ᅳ일^ ^ᅳ LQOmg g/ᅳ일ᅮ，ᅳ보
는 5 mg/kg/일 내지 50 mg/kg/일이 될 수 있으나， 이에 제한되는 것은 아니다.
<119> 본 발명의 일 측면인 상기 해독용， 대사 이상증 예방 또는 개선용， 눈 질환 예방 또는 개선용 또는 면역성 질환 예방 또는 개선용 조성물은 화장료 조성물일 수 있다.
<120> 상기 화장료 조성물은 해독 효과를 나타낼 수 있으며， 구체적으로 홉연으로
' 인한 독성을 해독할 수 있다.
<121> 상기 화장료 조성물은 대사 이상증을 예방 또는 개선할 수 있으며， 구체적으 로 비만， 제 2항 당뇨병， 고지혈증 또는 지방간을 예방 초는 개선할 수 있다.
<122> 상기 화장료 조성물은 면역력을 증진시키고 면역성 질환을 예방 또는 치료할 수 있으며， 구체적으로 알러지， 아토피 피부염， 건초열 또는 류마티스 관절염을 예 방 또는 치료할 수 있다. '
<123> 본 발명에 따른 화장료 조성물은 국소 적용에 적합한 모든 제형으로 제공될 수 있다. 예를 들면， 용액， 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼， 유상에 수상을 분산시켜 얻은 에멀견， 현탁액， 고체， 겔， 분말， 페이스트， 포말 (foam) 또는 에어 로졸 조성물의 제형으로 제공될 수 있다. 이러한 제형의 조성물은 당해 분야의 통 • 상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
<124> 본 발명에 따론 화장료 조성물은 보습제， 에몰리언트제 , 계면 활성제， 자외 선 흡수제 , 방부제， 살균제， 산화 방지제， pH 조정제, 유기 및 무기 안료, 향료, 넁감제 또는 제한 (制汗)제를 더 포함할 수 있다. 상기 성분의 배합량은 본 발명의 목적 및 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 당업자가 용이하게 선정 가능하며, 그 배합량은 조성물 전체 중량을 기준으로 0,01 내지 5 중량 %, 구체적으로 0.01 내 ' 지 3 중량 %일 수 있다.
<125>
【발명의 실시를 위한 형태】
<126> 이하， 실시예 및 실험예를 들어 본 발명의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나， 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예 시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범주 및 범위가 그에 의해 제한되는 것 은 아니다.
<127> [실시예] 시링가레시놀의 분리 및 분석
<128> 1. 인삼 열매의 전처리
<129> 생 (生) 인삼 열매를 수확하고, 종자를 분리하여 제거한 후， 인삼 열매의 과 피를 제거하고 과육만을 '일광 건조ᅩ또는ᅳ ^풍 ϋ .하ᅳ여 인삼ᅳ ¾매 과육 건조물을 제조하였다. '
<130> <131> 2. 인삼 열매 과육 추출물로부터 시링가레시놀의 분리 및 분석
<132> 상기에서 제조한 인삼 열매 과육 건조물 1kg에 물 또는 주정 3L를 가하여 상 온 또는 환류 추출하고 여과한 다음 40~45°C에서 감압 농축하여 인삼 열매 과육 추 출물 300g을 얻었다. 추출물에 에테르 (ether)를 처리하여 지용성 성분을 제거한 후 , 부탄올 (butanol)로 조사포닌을 추출 및 농축하였다. 이를 분리， 정제하여 시링가 레시놀을 얻었으며， 구체적인 방법은 다음과 같다. 먼저 시료 194 g올 역상 컬럼 크로마토그래피 (reversed-phase (ODS) column chromatography)로 정제하였으며， 이 때 용출 용매로 처음에는 100% 물을 사용하였고 메탄올을 1 。씩 점차 증가시켜 최 종적으로는 100% 메탄을 용매를 사용하였다. 그 결과 GB-1 내지 GB-10 분획물을 얻 었으며, 이들 분획물 중 인간의 장수 유전자라고 불리는 SIRT 1 발현 활성을 나타 낸 분획 GB-3을 선별하여 농축한 후 50% 수용성 메탄올 (aqueous methanol)을 이용 • 하여 세파덱스 LH-20 컬럼 크로마토그래피 (Sephadex LH-20 column chromatography) 를 수행하였다. 얻은 분획물 중 SIRT 1 발현 활성을 나타낸 GB-3-6을 선별하여 농 축한 후， 클로로포름:메탄'을 (10:1)을 전개 용매로 예비 실리카겔 (preparative silica gel) TLC를 수행하였고, 그 결과 Rf값 0.67의 활성 분획을 정제하였다. 상 기 분리 및 정제 방법을 도식화하여 도 1에 나타내었다.
<133> 匪 R 분광 분석과 데이터베이스 검색을 수행하여 분리 및 정제한 활성 화합물 을 시링가레시놀 (syringaresinol)로 동정할 수 있었다. 이를 재확인하기 위하여 질 량 (mass) 분석을 수행하였으며, ESHnass를 positive mode에서 측정한 결과 [M+Na] +가 m/z 440.9에서， [2M+Na] +가 m/z 858.9에서 관찰되어 분자량이 418임을 알 수 있었다. 또한 NMR 분광 분석을 수행한 결과， 화학식 3과 같은 결과를 얻었 다. 이에 따라， 상기 분리 정제한 활성 화합물은 시링가레시놀 (syringaresinol)으 로 확인되었다.
<134> 【화학식 3】
Figure imgf000020_0001
<136> 이와 같이 인삼 열매 과육으로부터 시링가레시놀을 분리하였다.
<137>
<138> [실험예 1] 치은 섬유 아세포에서의 SIRT 1 발현 회복 효과 평가
<139> 시링가레시놀이 흡연으로 인한 치은 섬유 아세포의 SIRT 1 발현 감소를 회복 시킬 수 있는지 평가하고자 아래와 같은 실험을 수행하였다.
<140>
<141> 1. 치은 섬유 아세포의 배양
<142> 치은 섬유 아세포는 건강한 치은을 가진 환자로부터 생검하여 얻었다. 얻은 생검 조직을 Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM, Gibco Co. , USA)이 담겨 있는 15 mi 시험관에 담아 3회 세척하여 혈액과 이물질을 *제거한 후， 10% 우태아 혈청 (fetal bovine serum, Gibco Co. , USA)과 1% 항생게 (페니실린 G 10,000 units/ mi, 암포테리신 B 25 us/ mi, Gibco Co. , USA)가 첨가된 DMEM이 들어있는 100 mm 조 직 배양 접시에 옮겨 No. 15 블레이드를 사용하여 1 腿 2로 세절하고， 60 薩 배양 접 시에 5~6개 조각을 고르게 분포시켰다. 약 30분간 37°C, 100% 습도， 5% C02배양기 에 배양하여 배양 접시 바닥에 조직이 고르게 부착되도록 배양한 후 각 배양 접시 당 10% 우태아 혈청과 1% 항생제를 포함하는 DMEM 3 을 현간 당. 단일 세포충 이 형성될 때까지 2~3일 간격으로 배양액을 교환하였다. 단층 밀생이 형성된 후 배양액^ 제거하고 2회 세'척 후， 0.25% 트립신 /EDTA (ix , Gibco Co. , USA)를 이용 하여 세포 배양 접시에 부착된 세포를 분리시킨 후 100 腿 조직 배양용 접시에 분 주하였다. 배양액은 세포의 층분한 증식이 나타날 때까지 2~3일 간격으로 교환하였 고， 계대 배양을 1:3~4의 비율로 5~6회 시행하였다.
<143>
<144> 2. 담배 연기 웅축물 (CSC)의 준비
<145> 자동 흡연 장치 (Heinr Borgwaldt RM 20， Germany)를 이용하여 ISO 흡연 조건
(홉연 부피: 35mL, 흡연 시간: 2초， 흡연 주기: 1분, 꽁초 길이: tip paper + 3mm) 하에서 표준 담배 3R4F 40개피를 연소시키고， 캠브리지 유리 섬유 필터로 담배 연 기 응축물을 포집하였다. 여지에 포집된 담배 연기 웅축물에 디클로로메탄을 가하 여 30분 음파 처리 (sonication)한 후 추출하고 농축하였다. 이를 디메틸 설폭사이 드 (DMS0)로 최종 추출물의 농도가 100 mg/ml가 되도록 다시 녹인 후 0.22 μηι 시린 지 필터로 여과하여 -70°C에서 보관하여 사용하였다.
<146>
<147> 3. PCR의 수행
<148> 5 내지 6회 계대 배양한 치은 섬유 아세포를 24-웰 플레이트의 각 웰당 IX
104개의 세포가 들어가도록 분주하였다. 1일간 배양한 후 100 /g/ii^ 농도로 담배 연 기 웅축물을 첨가하고 실시예의 시링가레시놀을 DMSC 1 녹여 각각 50, 100 μg/\\\l 농도로 넣었으며， 대조군에는 배지 부피 1/1000의 DMS0를 처리하였다. 또한 담배 연기 웅축물 및 시료를 첨가하지 않은 군도 준비하였다. 2일 동안 배양한 다음, 차 가운 PBS로 2회 세척한 후, 트리졸 시약 (TRIzol agent , Invitrogen)으로 RNA를 추 출하였다. 상기에서 추출하여 정량한 1 iig A \ RNA와 역전사 시스템 (Promega)을 이용하여 cDNA를 합성하였다. 합성된 cDNA 및 SIRT 1 과 GAPDH의 각 유전자에 대해 미리 디자인된 프라이머 (Primer)와 프루브 (probe) (Applied biosystems； SIRT 1， Hs01009006_ml; GAPDH, Hs99999905— ml)를 이용하여 각 유전자들의 발현 양상을 측 정하였다. PCR 반응과 분석은 로터-진 3000 시스템 (Rotor-Gene 3000 system; Corbet t Research, Sydney, Australia)을 이용하였다. 그 결과를 도 2에 나타내었 다.
<149> 도 2에서 볼 수 있듯이， 시링가레시놀은 흡연으로 감소된 치은 섬유 아세포 의 SIRT 1 발현량을 농도 의존적으로 증가시켰다. 즉， 시링가레시놀은 SIRT 1의 발 현―량을ᅳ중 7^†켜一흡ᅳ 으 "로ᅳ언천一록정ᅳ을ᅳ해—독할—ᅩ수一았다 7
<150>
<i5i> [실험예 2] 치은 섬유 아세포에서의 세포 활성 촉진 효과 평가 (MTT분석) <152> 실험예 1과 실질적으로 동일한 방법으로 5 내지 6회 계대 배양한 치읔 섬유 아세포를 24-웰 플레이트의 각 웰당 1X104개의 세포가 들어가도록 분주하였다. 1일 간 배양한 후 100 ug/mi 농도로 실험예 1과 실질적으로 동일한 방법으로 준비한 담 배 연기 웅축물을 첨가하고 실시예의 시링가레시놀을 DMS0에 녹여 각각 50， 100 iig /mi 넣었으며, 대조군에는 배지 부피 1/1000의 DMS0를 처리하였다. 또한 담배 연기 웅축물 및 시료를 첨가하지 않은 군도 준비하였다. 2일 동안 배양한 후， 생리 식염 수에 용해한 MTT [3-(4 , 5-dimethy 1 thi azol-2-yl )-2 , 5-dipheny 1 tetrazolium bromide; Sigma, USA] 용액 300 ^씩올 각각의 웰에 첨가하여 4시간 동안 배양하였 다. 배양 후 배지를 제거하고 200 ^의 디메틸 설폭사이드 (DMSO; Junsei , Japan) 를 첨가하여 형성된 포르마잔 결정을 용해시킨 후 96-웰 플레이트 상으로 옮겨서 ELISA 분석기 (Spectra MAX 250, Molecular Devices Co. , USA)로 540 ran에서 흡광도 를 측정하였다. 각각의 실험은 3회 반복 시행하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었 다.
<153> 도 3에서 볼 수 있듯이, 시링가레시놀은 흡연으로 인한 세포 활성의 저하를 정상치와 거의 동일한 수준까지 회복시켰다. 즉， 시¾가레시놀은 흡연으로 활성이 저하된 세포를 활성화시켜 흡연으로 인한 독성을 해독할 수 있다.
<154>
<!55> [실험예 3] 지방세포, 간세포 및 근세포에서 SIRT 1 발현 촉진 효과 평가
<156> 시링가레시놀의 인간 지방세포 (adipocyte); 간세포 (hepacyte) 및 근세포
(myocyte)에서의 SIRT 1 유전자 발현 촉진 효과를 평가하기 위하여， 아래와 같은 실험을 수행하였다.
<157> 인간 지방세포， 간세포 및 근세포는 젠바이오 (ZENBI0, Research Triangle
Park, NC, USA)로부터 구입하여， 각각 지방세포 전용배지 (0M— AM, ZENBI0), 간세포 전용배지 (HM-2, ZENBI0) 및 근세포 전용 배지 (S M-D, SKM-M, ZENBI0)를 이용하여 C02배양기에서 배양하였다. 각 세포에， DMS0에 녹인 시링가레시놀을 20， 50, 100 μΜ 농도로 24시간 처리하였고， 음성 대조군에는 배지 부피 1/1000의 DMS0를 처리 하였다.
<158> 각 시료를 처리한 세포들을 차가운 PBS로 2 회 세척한 후 트리졸 시약
(TRIzol agent , Invitrogen)을 이용하여 그로부터 RNA를 추출하였다. 상기에서 추 출하여 정량한 5 mg의 RNA로 역전사 시스템 (Ferment as, Glen Burnie, MD, USA)을 이용하여 cDNA를 합성하였다. 합성된 cDNA 및 SIRT 1과 GAPDH의 각 유전자에 대해 미리 디자인된 프라이머 (primer)를 이용하여 각 유전자들의 발현 양상을 qRT— PCR로 측정하였다. PCR 반응과 분석은 로터-진 3000 시스템 (Rotor-Gene 3000 system; Corbet t Research, Sydney, Australia)을 이용하였다. mRNA 상대적 발현 결과를 도 4에 나타내었다.
<159>
<160> 도 4에서 볼 수 있듯이, 시링가레시놀은 농도 의존적으로 인간 지방세포, 간 세포 및 근세포에서 SIRT 1의 발현을 증가시킬 수 있다. 이를 기초로 시링가레시놀 은 대사 이상， 구체적으로 지질 대사 이상을 개선할 수 있음을 알 수 있다.
<161>
<162> [실험예 4] 지방세포 및 간세포에서 지방 대사 관련 유전자 발현 조절능 평 가
<163> 실험예 3과 실질적으로 동일한 방법으로 인간 지방세포， 간세포 및 근세포에
50 μΜ 시링가레시놀을 처리한 후 PBS로 세척하고， R A를 추출하여 cDNA를 합성하 였다. ADDl/SREBPlc, ACC, FAS 등의 지방산 합성 관련 유전자들 및 ACO, CPT1, mCAD 등의 지방산 산화 관련 유전자들의 발현 양상 변화를 qRT— PCR을 이용하여 측 정하였다. 시료로 DMS0만올 처리한 대조군과 비교한 결과를 도 5 내지 도 10에 나 타내었다. .
<164> 도 5 내지 도 7에서 볼 수 있듯이， 시링가레시놀은 지방산 합성을 유도하는 유전자들의 발현을 억제하였다. 또한 도 8내지 도 10에서 볼 수 있듯이， 시링가레 시놀은 지방산 산화를 촉진하는 유전자들의 발현을 증가시켰다. 이를 토대로, 시링 . 가레시놀은 지방 합성을 저해함과 동시에 지방 소비를 증가시켜 지방 축적을 억제 할 수 있음을 알 수 있다.
<165>
<166> [실험예 5] 지방산 산화 촉진능 평가
<167> 실험예 3과 실질적으로 동일한 방법으로 50 μΜ 시링가레시놀을 인간 지방세 포, 간세포 및 근육세포에 처리하였다. 세포를 PBS로 세척한 다음 지방산 산화 측 정용 배지에서 하루간 배양한 후 배지를 걷어 안에 함유된 ¾20의 양을 측정하였다. 무처리군과 대비한 결과를 도 11에 나타내었다.
<168> 도 11에서 볼 수 있듯이， 시링가레시놀은 인간 지방세포， 간세포 및 근세포
■ 에서 지방산 산화를 증가시킬 수 있다. 이를 기초로 시링가레시놀은 체내 지방 축 적을 억제할 수 있음을 알 수 있다.
<169>
<170> [실험예 6] 시링가레시놀의 PGC 1 발현 증가 효과 <i7i> 실험예 3과 실질적으로 동일한 방법으로 50 μΜ 시링가레시놀을 인간 지방세 포， 간세포 및 근세포에 처리한 후 PBS로 세척하고 RNA 및 cDNA를 순차적으로 추출 하였다. 에너지 대사에 관련된 유전자들의 발현을 조절하는 PGC 1α 및 PGC 1β의 mRNA 발현을 전용 프라이머를 이용하여 qRT-PCR로 분석하였다. 시료로 DMS0만을 처 리한 대조군과 비교한 PGC 1α 및 PGC 1β의 발현 결과를 각각 도 12 및 도 13에 나타내었다.
<172> 도 12 및 도 13에서 볼 수 있듯이， 시링가레시놀은 인간 지방세포， 간세포 및 근세포에서 PGC 1α 및 PGC 1β의 발현을 증가시킬 수 있다. 이를 기초로 시링 가레시놀은 에너지 대사를 촉진하여 체내 지방 축적을 억제할 수 있음을 알 수 있 다.
<173>
<174>
<175> ' [실험예 7] 노화된 인간 망막 상피 세포에서의 SIRT 1 발현 촉진 효과 평가
<176> 노화된 인간 망막 상피 세포에서 시링가레시놀의 SIRT 1 유전자 발현 조절 효과를 평가하기 위하여， 아래와 같은 실험을 수행하였다.
<177> 인간 망막상피세포주 A PE-19는 ATCC(Manassa, VA, USA)로부터 구입하여 소 혈청 10%, 페니실린 /스트렙토마이신 1%， 암포테리신 B, 항진균제를 함유한 DMEKGibco BRL, Grand Island, NY, USA) 배지를 이용하여 70% 컨플루언트 (confluent)할 때까지 5% C02배양기에서 배양하였다.' 망막 세포의 노화는 자연 노화 로 자라지 않을 때까지 계대 배양하는 방법으로 유도하였다. 세포주 배가 수준 (Population doubling level, PDL)는 아래 식에 따라 세포 성장이 멈출 때까지 각 세대별로 계산하였다. PDL 값은 노화된 세포일수록 많아진다.
<178>
<179> PDL = (LogioY-LogioX)/Logi02
<180> Y는 각 세대 끝에서 센 세포수.
<181> X는 처음 계대한 세포수.
<182>
<i83> DMS0에 녹인 시링가레시놀은 50， 100 μΜ 농도로 5 계대 세포부터 이를에 한 번씩 처리하여 15 계대 세포까지 노화를 유도하며 처리하였다. 음성 대조군에는 배 ᅳ지 부피 1/— 1000의 DMS0를―처리하였다.
<184> 각 시료를 처리한 세포들을 차가운 PBS로 2회 세척한 후， RIPA 버퍼 (Santa
Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA)를 이용해 단백질을 분리하였다. BCA 분 석 키트 (Pierce, Rockford, USA)로 분리한 단백질을 정량하여 30 을 iBlot Dry blotting systemdnvitrogen, Carlsbad, CA, USA)으로 웨스턴 블라팅을 실시하였 다. SIRT 1 단백질 발현 수준은 항 -SIRT 1 항체 (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA)를 이용해 측정하였다. 그 결과는 도 14에 나타내었다.
<185> 도 14에서 볼 수 있듯이， 시링가레시놀은 농도 의존적으로 노화된 망막 세포 에서 감소된 SIRT 1의 발현을 증가시키며， 특히 100 yM의 시링가레시놀을 처리한 경우에는 젊은 망막 상피 세포의 SIRT 1 발현 수준까지 증가시켰다. 이를 기초로 시링가레시놀이 망막 세포의 SIRT 1 발현을 증가시켜， 눈 질환， 특히 노화성 눈 질 환을 예방 또는 개선할 수 있음을 알 수 있다.
<186>
<187> [실험예 8] 노화된 망막 세포의 미토콘드리아 생합성 증진 효과 평가
<188> 실험예 7과 실질적으로 동일한 방법으로， 50 및 100 μΜ의 시링가레시놀 존 재 하에 또는 음성 대조군으로 DMS0를 처리하면서 망막 세포의 노화를 유도하였다. 각 시료를 처리한 세포들을 차가운 PBS로 2 회 세척한 후， FastPure DNA 키트 (Tokyo, Japan)을 이용하여 genomic DNA(gDNA)를 추출하였다. 미토콘드리아 생합성 수준 평가와 관련하여, 추출한 gDNA를 이용하여 미토콘드리아 DNA의 마커인 사이토 크름 산화 효소 서브유닛 (Cytochrome oxidase subunit) II와 핵 DNA의 마커인 시클 로필린 A(Cyclophilin A)를 실시간 PCR 반웅을 통해 그 양을 정량화하고, 핵 DNA에 대한 미토콘드리아 DNA의 상대적인 양을 계산하여 미토콘드리아 수를 측정하였다. PCR 반응과 분석은 로터-진 3000 시스템 (Rotor-Gene 3000 system; Corbet t Research, Sydney, Australia)을 이용하였다. 그 결과를 도 15에 나타내었다.
<189> 도 15에서 볼 수 있듯이， 50 및 100 μΜ의 시링가레시놀을 처리한 세포는
DMS0만을 처리한 세포에 비해 각각 약 40% 및 60% 가량 미토콘드리아 생합성이 증 가되었다. 이를 통해 시링가레시놀이 노화된 망막 세포의 미토콘드리아 생합성을 농도 의존적으로 증가시켜， 눈 질환을 예방 또는 개선할 수 있음을 알 수 있다.
<190>
<191> [실험예 9] 노화된 망막 세포의 미토콘드리아 기능 정상화 효과 평가
<192> 실험예 7과 실질적으로 동일한 방법으로， 50 및 100 μΜ의 시링가레시놀 존 재 하에 또는 음성 대조군으로 DMS0 처리하면서 망막 세포의 노화를 유도하였다. 卫 L토콘—드 으 LzL능으 Uᅳ싱:회 는 를ᅳ 인.하기ᅳ위해. 망맑 세포에서. 에너지 (ATP)와 활성 산소종 생성 수준을 확인하였다. 미토콘드리아의 에너지 생성량은 노화된 세 포를 PBS로 세척하고 뜨거운 물로 세포를 회수하여 ATP 판정 키트 (Molecular Probes, Eugene, OR, USA)를 이용하여 테칸 시스템 (Infinite M200, Tecan, Austria)으로 발광 (luminescence) 수준을 측정하는 것으로 이루어졌다. 활성 산소 종 생성 수준은 노화된 세포를 PBS로 세척하고 활성 산소종 탐지 시약 (Reactive Oxygen Species Detect ion r eagen t s ) ( H2DCFDA , I nv i t r ogen , Car 1 sbad , CA , USA ) S- 염 색하여 유세포 분석기 (Flow cytometer)(BD Biosciences, San Jose, CA, USA)로 측 정하였다. 그 결과를 도 16에 나타내었다.
<193> 도 16에서 볼 수 있듯이， 50 및 100 μΜ의 시링가레시놀을 처리한 세포는
DMS0만을 처리한 세포에 비해 각각 21% 및 33% 가량 에너지 (ΑΤΡ) 생성이 증가하였 고, 활성 산소종 생성 수준은 각각 7% 및 11% 가량 유의적으로 감소하였다. 이를 통해 시링가레시놀은 농도 의존적으로 망막 세포의 에너지 생성을 증가시킴과 동시 에 활성 산소종의 생성은 감소시켜 눈 질환을 예방 또는 개선할 수 있음을 알 수 있다.
<194>
<195> [실험예 10] 인간 PBMC에서 SIRT 1 발현 촉진 효과 평가
<196> 시링가레시놀의 인간 PBMC에서 SIRT 1 유전자 발현 촉진 효과를 평가하기 위 해， 아래와 같은 실험을 수행하였다.
<197> 인간 PBMC는 젠바이오 (Research Triangle Park, NC, USA)로부터 구입하여，
PBMC 전용 배지 (젠바이오)에서 80% 컨플루언트 (confluent)할 때까지 5%∞2배양기에 서 배양하였다. DMS0에 녹인 시링가레시놀을 20， 50 및 100 μΜ 농도로 24시간 처 리하였다. 음성 대조군에는 배지 부피 1/1000의 DMS0를 처리하였다. 각 시료를 처 리한 세포들을 PBS로 세척한 후， 트리졸 시약 (TRIzol agent , Invitrogen)으로 R A 를 추출하였다. 상기에서 추출한 5 /g의 RNA에서 역전사 시스템 (Ferment as, Glen Burnie, MD, USA)을 이용하여 cDNA를 합성하였다. 합성한 cDNA을 SIRT 1과 GAPDH의 프라이머 (primer)를 이용하여 각 유전자들의 발현 양상을 측정하였다. qRT-PCR 반 응과 분석은 로터-진 3000 시스템 (Rotor-Gene 3000 system; . Corbet t Research, Sydney, Australia)을 이용하였다. 그 결과는 도 17에 나타내었다.
<198> 도 17에서 볼 수 있듯이， 시링가레시놀은 농도 의존적으로 인간 PBMC에서
SIRT 1의 발현을 증가시킬 수 있다. 이를 토대로 시링가레시놀은 말초 혈액 단핵 세포에서 SIRT 1의 발현을 촉진하여 면역력을 증진시키고 면역성 질환을 예방 및 RT¾수 있음을 알 수 있
<199>
<200> [실험예 11] 인간 PBMC에서 활성 산소종 발생 억제 효과 평가 <20i> 실험예 10과 실질적으로 동일한 방법으로 인간 PBMC에 20， 50 및 100 μΜ의 시링가레시놀을 전처리한 후 PBS로 세척하고 LPS(lipopolysaccharide) 10 ng/ml을 처리하여 염증 반웅을 유도하였다. 활성 산소종을 감지하는 형광 물질인 -
DCFDA(Invitrogen)을 처리한 후 멀티플레이트 리더 (mul t iplate reader)(Inf inite M200; TECAN, Mannedorf, Swi tzer land)로 형광 물질의 양을 측정하였다. 그 결과를 도 18에 나타내었다.
<202> 도 18에서 볼 수 있듯이， 시링가레시놀을 처리한 세포는 LPS만을 처리한 세
포에 비해 활성 산소량이 최대 약 60% 정도 감소하였다. 이를 토대로, 시링가레시 놀은 활성 산소량을 감소시켜 염증 반응을 억제함으로써 면역력을 증진시키고 면역 성 질환을 예방 및 개선할 수 있음을 알 수 있다.
<203>
<204> [실험예 12] 인간 PBMC에서의 염증 관련 유전자 발현 억제 효과 평가
<205> 실험예 11과 실질적으로 동일한 방법으로, 인간 PBMC에 50 μΜ의 시링가레시
놀을 전처리한 후 LPS.10 ng/ml을 처리하여 염증 반웅을 유도하였다. 각 시료를 처 리한 세포들을 PBS로 세척한 후， 순차적으로 RNA와 cDNA를 추출 및 합성하였다. 합 성한 cDNA에 대해 IL-lb, IL-6. iNOS, C0X2, 匿 P9, CCR2의 염증 반웅.관련 유전자 프라이머 (primer)를 이용하여 각 유전자들의 발현 양상을 측정하였다. 그 결과를 도 19에 나타내었다.
<206> 도 19에서 볼 수 있듯이， 시링가레시놀을 처리한 세포는 LPS만올 처리한 세
포에 비해 상기 염증 반웅 관련 유전자들의 발현이 최대 약 90% 정도 감소하였다.
이를 토대로 시링가레시놀은 염증 반웅을 감소시켜 면역력을 증진시키고 면역성 질 환을 예방 또는 개선할 수 있음을 알 수 있다.
<207>
<208> [실험예 13] 인간 PBMC 이동 및 침착 억제 효과 평가
<209> 실험예 11과 실질적으로 동일한 방법으로， 인간 PBMC에 20， 50 및 100 μΜ의
시링가레시놀을 처리한 후 또는 DMS0를 처리한 후 TNF 10 ng/ml을 처리하여 염증 반웅을 유도하였다. 분화된 3T3— L1 지방 세포 (젠바이오) 위에 PBMC를 처리하여 지 방 세포 염증 신호에 의해 PBMC가 지방 세포 위로 이동하여 침착되는지 알아보았 다. 48시간 후에 이동하지 않고 남아 있는 PBMC를 제거한 후 트립신 /EDTA 용액을 ¬하 ᅳ배양一접ᅳ지ᅳ로^^ 쩨ᅳ포를ᅳ떼ᅮ어때었—다 ᅳ제 ᅳ계수기 tcerr ^ 아용 하여 전체 세포의 수를 측정하여 도 20에 나타내었다.
<2io> 도 20에서 볼 수 있듯이， 시링가레시놀은 PBMC에 대해 지방 세포로의 이동 및 침착을 최대 약 50% 억제하였다. 이는 시링가레시놀이 말초 혈액 단핵 세포의 염증 신호에 의한 이동 및 침착을 억제할 수 있음을 의미하므로， 이를 토대로 시링 가레시놀이 염증 반응을 억제하여 면역력을 증진시키고 면역성 질환을 예방 또는 개선할 수 있음을 알 수 있다.
<211>
<212> [실험예 14] 인간 PBMC 타입 변화 유도 효과 평가
<213> 실험예 11과 실질적으로 동일한 방법으로， 인간 PBMC에 20， 50 및 100 μΜ의 시링가레시놀을 처리한 후 또는 DMS0를 처리한 후 게 2형 면역 세포와 관련된 유전 자들의 발현을 측정하고자， PBMC에서 RNA를 추출하고 cDNA를 합성하였다. 합성한 cDNA에 대해 PGC 1α， PGC 1β과 같이 게 2형 면역 세포로의 분화를 유도하는 데 필 요한 전사 조절자들 및 IL-10, 아르기나아제 I과 같이 게 2형 면역 세포에서 주로 발현되는 유전자들의 발현 양상을 측정하였다. 그 결과를 도 21에 나타내었다.
<214> 도 21에서 볼 수 있듯이， 시링가레시놀을 처리한 세포에서는 제 2형 면역 세 포 특이적 마커 유전자들의 발현이 크게 증가되어 있었다. 이를 토대로 시링가레시 놀은 말초 혈액 단핵 세포에 대해 게 2형 면역 세포로의 분화를 촉진함으로써， 면역 력을 증진시키고 면역성 질환을 예방 또는 개선할 수 있음을 알 수 있다.
<215>
<216> 본 발명의 일측면에 따른 조성물의 제형예를 아래에서 설명하나， 다른 여러 가지 제형으로도 웅용 가능하며, 이는 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체 적으로 설명하고자 함이다.
<217> [제형예 1] 건강 식품
<218> 시링가레시놀 1000 mg
<219> 비타민 흔합물
<220> 비타민 A 아세테이트 70 !lg
<22i> 비타민 E 1.0 nig
<222> 비타민 B1 0.13 mg
<223> 비타민 B2 0.15 mg
<224> 비타민 B6 0.5 mg
<225> 비타민 B12 ᅳ . 0.2
<226> 브 SL — - 1으 mgᅳ
<227> 비오틴 10 Zg
<228> .니코틴산아미드 1.7 mg <229> 엽산 50 /g
<230> 판토텐산 칼슘 ' 0.5 mg
<231> 무기질 흔합물
<232> 황산제 1철 1.75 rag
<233> 산화아연 0.82 nig
<234> 탄산마그네슘 25.3 nig
<235> 거 U인산칼륨 15 mg
<236> 제 2인산칼슘 55 mg
<237> 구연산칼륨 90 mg
<238> 탄산칼슘 100 mg
<239> 염화마그네슴....' 24.8 mg
<240> 상기의 비타민 및 미네랄 흔합물의 조성비는 비교적 건강 식품에 적합한 성 분을 바람직한 실시예로 흔합 조성하였지만， 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
<241> [제형예 2] 건강 음료
시링가레
구연산
을리고당
타우린
정제수
Figure imgf000029_0001
<247> 통상의 건강 음료 제조 방법에 따라 상기의 성분을 흔합한 다음， 약 1시간 동안 85°C에서 교반 가열한 후， 만들어진 용액올 여과하여 멸균한다.
<248> . [제형예 3] 정제
<249> 시링가레시놀 100 mg, 대두 추출물 50 mg, 포도당 100 mg, 흥삼 추출물 50 mg, 전분 96 mg 및 마그네슘 스테아레이트 4 mg을 혼합하고 30% 에탄올을 40 mg 첨 가하여 과립을 형성한 후， 60°C에서 건조하고 타정기를 이용하여 정제로 타정한다.
<250> [제형예 4] 과립제
<25i> 시링가레시놀 100 mg, 대두 추출물 50 mg, 포도당 100 mg 및 전분 600 mg을 흔합하고 30% 에탄올을 100 mg 첨가하여 과립을 형성한 후， 60°C에서 건조하여 과 一립ᅳ을ᅳ형 ^„한 ᅳ음_포^1ᅳ충 5L il—
<252> [제형예 5] 연고
<253> 하기 표 1에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 연고를 제조하였다. <254> 【표 1】
Figure imgf000030_0001
<255>
【산업상 이용가능성】
<256> 본 발명에 따른 조성물은 SIRT 1활성화제를 포함함으로써， 우수한 해독 효 과， 특히 흡연으로 인한 독성을 해독하는 우수한 효과를 가진다.
<257> 본 발명에 따른 조성물은 SIRT 1활성화제를 포함함으로써, 대사 이상증， 구 체적으로 비만， 제 2형 당뇨병, 고지혈증 또는 지방간을 예방 및 개선하는 효과가 뛰어나다.
<258> 본 발명에 따른 조성물은 SIRT 1활성화제를 포함하여， 눈 질환， 특히 노화성 눈 질환을 예방 또는 개선하는 효과가 뛰어나다.
<259> 본 발명에 따른 조성물은 SIRT 1활성화제를 포함하여， 알러지, 아토피 피부 염, 건초열 또는 류마티스 관절염과 같은 면역성 질환을 예방 또는 개선하는 효과 가 뛰어나다.

Claims

【청구의 범위】
【청구항 1】
하기 화학식 1의 화합물, 그의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 을 유효성분으로 포함하는 SIRT KSirtuin 1) 활성화제.
[화학식 1]
Figure imgf000031_0001
상기 또는 R4는 독립적으로 직쇄 (unbranched) 또는 분지 (branched) 된, 내지 C18의 알킬기 (alkyl group), 내지 C18의 알콕시기 (alkoxy group), (^내 지 C18의 알케닐기 (alkenyl group), 내지 C18의 알키닐기 (alkynyl group) 또는 C3내 지 C6의 사이클릭 알킬기 (cyclic alkyl group)이고， 상기 R5,R6,R7, ,R9,R10또는 Rn은 독립적으로 수소 또는 직쇄 (unbranched) 또 는 분지 (branched)된， 내지 C18의 알킬기 (alkyl group), 내지 C18의 알콕시기 (alkoxy group), 내지 C18의 알케닐기 (alkenyl group), 내지 C18의 알키닐기 (alkynyl group), C3내지 C6의 사이클릭 알킬기 (cyclic alkyl group)이다.
【청구항 2]
제 1항에 있어서,
상기 화합물은 시링가레시놀 (syringaresinol)인， SIRT 1 활성화제
【청구항 3】
제 1항 또는 제 2항에 있어서 상기 활성화제는 유효성분을 활성화제 전체 중량을 기초로 0.0001 내지 10중 량%으로 포함하는, SIRT 1 활성화제 .
【청구항 4]
제 2항 또는 제 3항에 있어서，
상기 시링가레시놀은 아마씨， 황백， 오가피， 참깨 및 인삼 열매 중 선택된 하나 이상의 추출물에 포함된， SIRT 1 활성화제.
【청구항 5]
거 11항 내지 제 4항 중 어느 한 항의 SIRT 1 활성화제를 포함하는 해독용 조성 물
【청구항 6】
제 5항에 있어서，
상기 SIRT 1 활성화제는 흡연으로 인한 독성을 해독하는 조성물. 【청구항 71
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항의 SIRT 1 활성화제를 포함하는 대사 이상증 예방 또는 개선용 조성물.
【청구항 8】
제 7항에 있어서，
상기 대사 이상증은 당질 대사 이상증 또는 지질 대사 이상증을 포함하는 조 성물.
【청구항 9】
제 8항에 있어서，
상기 당질 대사 이상증 또는 지질 대사 이상증은 비만， 제 2형 당뇨병, 고지 혈증 및 지방간으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 조성물.
【청구항 10】
게 7항에 있어서, 상기 SIRT 1 활성화제는 지방산 합성을 억제하고, 지방산 산화를 촉진하는 조성물. '
【청구항 11】
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항의 SIRT 1 활성화제를 포함하는 눈 질환 예 방 또는 개선용 조성물.
【청구항 12]
제 11항에 있어서,
상기 눈 질환은 노화성 눈 질환을 포함하는 조성물.
【청구항 13]
제 11항에 있어서，
상기 눈 질환은 황반변성 , 포도막염， 녹내장， 당뇨 망막병증 및 백내장으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 조성물.
【청구항 14]
제 11항에 있어서，
상기 SIRT 1 활성화제는 망막 세포의 SIRT KSirtuin 1) 발현 찢 미토콘드리 아 합성을 증가시키는 조성물.
【청구항 15】
게 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항의 SIRT 1 활성화제를 포함하는 면역성 질환 예방 또는 개선용 조성물.
【청구항 16】
제 15항에 있어서，
상기 면역성 질환은 알러지， 아토피 피부염，'건초열 및 류마티스 관절염 중 하나 이상을 포함하는 조성물.
【청구항 17】
제 15항에 있어서， 상기 SIRT 1 활성 화제는 말초 혈액 단핵 세포에서 SIRT KSirtuin 1)의 발현 및 말초 혈액 단핵 세포에서 게 2형 면역세포로의 전환ᅳ을 촉진하는 조성물 ,
【청구항 18]
게 5항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서，
상기 조성물은 상기 SIRT 1 활성화제를 조성물 전체 증량을 기초로 0.001 증 량¾> 내지 20 중량 %으로 포함하는 조성물 .
【청구항 19]
게 5항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서，
상기 조성물은 식품 조성물인 조성물 . .
【청구항 20】
거 15항 내지 제 18항 증 어느 한 항에 있어서，
상기 조성물은 약학 조성물인 조성물 .
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