CN111067888A - 丁香脂素在制备防治肝脏缺血再灌注损伤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了丁香脂素在制备防治肝脏缺血再灌注损伤药物中的应用，属于丁香脂素应用技术领域。本申请的发明人经过药物试验研究发现，丁香脂素作为一种天然的中药单体，毒副作用低，能用于制备防治肝脏缺血再灌注损伤的药物，既开辟了新的防治肝脏缺血再灌注损伤的药物，又开辟了丁香脂素的新用途，将具有重大的社会意义和经济效益。
Description
技术领域
本发明涉及丁香脂素在制备防治肝脏缺血再灌注损伤药物中的应用，属于丁香脂素应用技术领域。
背景技术
肝脏缺血再灌注损伤(Hepatic Ischemia-Reperfusion Injury，HIRI)，是指肝脏缺血一段时间后血流重新恢复供应，其功能不仅没有得到恢复和改善，反而进一步加重组织代谢障碍和结构功能损伤的现象，是临床肝叶切除及肝脏移植手术、肝脏严重创伤、失血性休克等过程中不可避免的病理损伤。HIRI包括局部缺血性损伤(ischemic injury)和炎症介导的再灌注损伤(reperfusion injury)两个相互关联的阶段。缺血性损伤是由糖原消耗、氧供缺乏、ATP耗竭等缺血应激导致肝细胞代谢失衡、紊乱同时伴随活性氧自由基(Reactive Oxygen Species，ROS)、炎性细胞因子与趋化因子产生而引起的肝细胞功能直接损伤；在血液恢复供应(再灌注)阶段，上述缺血应激损伤导致的受损伤肝细胞产生损伤相关分子模式(Damage-Associated Molecular Patterns，DAMPs)，以及炎性细胞因子与趋化因子导致循环系统免疫细胞活化并募集至肝脏，进而进一步扩大炎症反应而加重细胞结构损伤和功能失调。严重程度的HIRI可导致肝细胞的大量凋亡和坏死，进而可造成肝脏功能衰竭，甚至患者死亡，是临床手术预后不良的严重制约因素。HIRI的发生机制非常复杂，主要与炎症产生和细胞死亡有关，是多种因素、多种类型细胞和多种分子共同参与造成。HIRI是临床肝病领域亟需攻克的难点问题，也一直是国内外研究的热点问题。
目前临床上尚缺乏预防与治疗HIRI的确切有效方法及特异性药物。临床上肝叶切除等手术过程中间歇性阻断血流对控制手术过程HIRI的损害效果比较有限。缺血预处理，只限于实验室研究层面，而且在肝急性创伤、肝移植过程中实施也比较受限。如果能够应用有效的药物于术前干预或术中、术后改善或治疗HIRI，对提高目前临床肝叶切除及肝脏移植手术、肝脏严重创伤等预后将大有裨益。因此，开发预防及治疗HIRI的有效药物非常迫切，具有重要的临床意义和应用前景。
大血藤是木通科大血藤属植物，分布于陕西、广西、云南、四川和贵州等地，是一种重要的传统中药材。而木脂素类成分鹅掌楸苷是大血藤重要的药理活性成分。鹅掌楸苷经过纤维素酶水解产生的鹅掌楸苷苷元——丁香脂素(syringaresinol,SYR)，是一种天然的中药单体。
研究报道，丁香脂素具有抗氧化应激、抗炎、抗血栓、抗肝纤维化、血管舒张、修复线粒体功能以及DNA损伤等多种药理作用。还有报道，丁香脂素可通过调节小鼠肠道菌群减缓免疫衰老(immunosenescence)。另有报道，丁香脂素还可改善皮肤中衰老引起的细胞氧化损伤。但目前，尚未有关于丁香脂素在制备防治肝脏缺血再灌注损伤药物方面的相关报道。如果丁香脂素能用于制备防治肝脏缺血再灌注损伤的药物，既开辟了新的防治肝脏缺血再灌注损伤的药物，又开辟了丁香脂素的新用途，将具有广阔的临床应用价值和开发前景。
发明内容
本发明的目的，是提供丁香脂素在制备用于防治肝脏缺血再灌注损伤药物中的应用。丁香脂素作为一种天然的中药单体，毒副作用低，能用于制备防治肝脏缺血再灌注损伤的药物，既开辟了新的防治肝脏缺血再灌注损伤的药物，又开辟了丁香脂素的新用途，具有广阔的临床应用价值和开发前景。
本发明解决上述问题的技术方案如下：丁香脂素在制备用于防治肝脏缺血再灌注损伤药物中的应用，所述丁香脂素的化学结构式如下：
本申请的发明人将丁香脂素口服预先处理小鼠，然后采用小鼠肝脏缺血再灌注损伤(HIRI)模型，观察丁香脂素是否具有防治肝脏缺血再灌注损伤的作用。本发明经过药物试验研究发现，丁香脂素预处理小鼠后，实施肝脏缺血再灌注损伤，丁香脂素能显著减轻肝脏缺血再灌注引起的肝细胞损伤(血清ALT和AST水平)、炎症反应(炎性细胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β的分泌)、肝脏组织结构的病理损伤、肝细胞调亡等多项指标，对肝脏缺血再灌注损伤有明显保护作用。因此，丁香脂素可用于制备防治肝脏缺血再灌注损伤的药物，具有广阔的临床应用价值和开发前景。
上述丁香脂素可以市售购买，如可以购自四川省维克奇生物科技有限公司，CAS号：21453-69-0，货号：wkq-05301，分析标准品，HPLC≥98％。
本发明的有益效果：
丁香脂素作为一种天然的中药单体，毒副作用低，能用于制备防治肝脏缺血再灌注损伤的药物，既开辟了新的防治肝脏缺血再灌注损伤的药物，又开辟了丁香脂素的新用途，将具有重大的社会意义和经济效益。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，所述丁香脂素的给药剂量为20mg/kg。
采用上述进一步的有益效果是：本申请的发明人经过药理试验证明，采用上述剂量，对防治肝脏缺血再灌注损伤有明显的药效。
进一步，所述药物包括丁香脂素和一种或多种药学上可接受的载体。
更进一步，所述载体为缓释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂和润滑剂中的任意一种或几种。
进一步，所述药物为外用制剂、口服制剂和注射制剂中的任意一种。
更进一步，所述外用制剂为喷雾剂或气雾剂。
更进一步，所述口服制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂和囊泡剂中的任意一种。
附图说明
图1为本发明中，丁香脂素预处理对肝脏缺血再灌注损伤小鼠的肝细胞损伤指标血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)的影响。图中，“*”表示统计学差异有显著性。
图2为本发明中，丁香脂素预处理对肝脏缺血再灌注损伤小鼠的肝细胞损伤指标血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)的影响。图中，“*”表示统计学差异有显著性。
图3为本发明中，溶剂对照(0.9％生理盐水)预处理对假手术组小鼠的肝脏组织病理结构改变的影响。
图4为本发明中，丁香脂素预处理对假手术组小鼠的肝脏组织病理结构改变的影响。
图5为本发明中，溶剂对照(0.9％生理盐水)预处理对肝脏缺血再灌注损伤模型小鼠的肝脏组织病理结构改变的影响。
图6为本发明中，丁香脂素预处理对肝脏缺血再灌注损伤模型小鼠的肝脏组织病理结构改变的影响。
图7为本发明中，丁香脂素预处理对肝脏缺血再灌注损伤小鼠的炎性细胞因子TNF-α分泌水平的影响。图中，“*”表示统计学差异有显著性。
图8为本发明中，丁香脂素预处理对肝脏缺血再灌注损伤小鼠的炎性细胞因子IL-6分泌水平的影响。图中，“*”表示统计学差异有显著性。
图9为本发明中，丁香脂素预处理对肝脏缺血再灌注损伤小鼠的炎性细胞因子IL-1β分泌水平的影响。图中，“*”表示统计学差异有显著性。
图10为本发明中，溶剂对照(0.9％生理盐水)预处理对假手术组小鼠的肝细胞凋亡的影响。
图11为本发明中，丁香脂素预处理对假手术组小鼠的肝细胞凋亡的影响。
图12为本发明中，溶剂对照(0.9％生理盐水)预处理对肝脏缺血再灌注损伤模型小鼠的肝细胞凋亡的影响。
图13为本发明中，丁香脂素预处理对肝脏缺血再灌注损伤模型小鼠的肝细胞凋亡的影响。
图14为本发明中，图10-13中阳性细胞(凋亡肝细胞)的数量统计结果图。图中，“*”表示统计学差异有显著性。
图15为本发明中，丁香脂素有效减轻小鼠肝脏缺血再灌注损伤的结果总结图。
具体实施方式
以下结合具体附图对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
1.药品、动物
丁香脂素购自四川省维克奇生物科技有限公司，CAS号：21453-69-0，货号：wkq-05301，分析标准品，HPLC≥98％。
实验动物为C57BL/6小鼠(雄性,8-10周龄，体重22-25g)，购自湖南斯莱克景达实验动物有限公司，于桂林医学院恒温(22-25℃)、恒湿(50％-56％)的SPF级动物房内饲养。
饲料由湖南斯莱克景达实验动物有限公司提供。
本发明所涉及的动物实验均通过桂林医学院动物伦理委员会审查。
2.实验方法
2.1肝脏缺血再灌注损伤模型(HIRI)与实验分组
C57BL/6小鼠随机分为四组(每组10只)，即假手术+对照组、假手术+丁香脂素组、模型+对照组、模型+丁香脂素组。在造模前30分钟灌胃给予同等体积的丁香脂素(20mg/kg)或0.9％生理盐水(溶剂对照)。
(1)假手术(sham)：气体麻醉(异氟烷，3％浓度用于麻醉诱导，1.5％浓度用于麻醉维持)后，四肢固定于动物手术板(美国Kent公司，型号SurgiSuite-LG)上，常规消毒，仅行切开腹部正中线，暴露和分离肝门部血管，不做血流阻断，30分钟后缝合。
(2)肝脏缺血再灌注损伤(HIRI)模型：麻醉，切开腹部正中线，分离肝十二指肠韧带，充分暴露肝门部血管，用无损血管夹(美国Roboz公司，型号RS-5422)夹闭门静脉、肝动脉及胆总管30分钟(各肝叶颜色由鲜红变为苍白)，然后松开血管夹，恢复血供，肝叶颜色又逐渐恢复为鲜红色，关腹，建立肝脏缺血再灌注损伤模型。
(3)丁香脂素组(Syringaresinol)：小鼠灌胃给予丁香脂素溶液0.2ml(20mg/kg)30分钟后，实施肝脏缺血再灌注损伤(HIRI)模型。
(4)对照组(溶剂0.9％生理盐水组)：小鼠灌胃给予0.2ml 0.9％生理盐水30分钟后，实施肝脏缺血再灌注损伤(HIRI)模型。
2.2取材
再灌注6h时，经下腔静脉采血0.5ml-1ml，室温下放置1h，高速离心机3000rpm离心15min，取上清液(血清)并分装，部分用于检测肝细胞损伤指标，部分用于检测炎症细胞因子。
统一取大约1.0cm×1.0cm×1.0cm肝左叶固定于10％甲醛溶液中，制作石蜡切片，用于HE染色观察肝组织的结构病理改变以及TUNEL法检测肝细胞凋亡情况。
2.3观察指标与方法
(1)肝细胞损伤的检测
应用全自动生化分析仪(Roche公司,
8000)检测肝细胞损伤重要指标丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)血清中的水平。
(2)肝脏组织HE染色
①肝组织于10％甲醛溶液中固定过夜，脱水、透明，常规石蜡包埋，4μm切片；
②60℃烤片1h→二甲苯Ⅰ5min→二甲苯Ⅱ5min→二甲苯Ⅲ5min→100％酒精5min→95％酒精5min→85％酒精5min→75％酒精5min→蒸馏水2min→烘干；
③苏木精染液染色5min→蒸馏水冲洗15min→1％盐酸酒精分化→蒸馏水冲洗15min；
④伊红染液染色2min；
⑤95％酒精Ⅰ5min→95％酒精Ⅱ5min→100％酒精Ⅰ5min→100％酒精Ⅱ5min→石碳酸溶液5min→二甲苯Ⅰ5min→二甲苯Ⅱ5min；
⑥晾干，中性树脂封片；
⑦光学显微镜下观察。
(3)炎性细胞因子检测
ELISA试剂盒(美国R&D公司)检测血清TNF-α、IL-6、IL-1β等炎性细胞因子水平，根据说明书进行。
(4)肝细胞凋亡检测
TUNEL试剂盒(瑞士Roche公司)检测肝细胞凋亡，根据说明书进行。蓝色为DAPI所染的胞核，绿色荧光标记的为阳性凋亡细胞，并计数5个高倍视野中阳性细胞数。
3.实验结果
3.1丁香脂素预处理对肝脏缺血再灌注损伤小鼠的肝细胞损伤的影响
血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平，是评估肝细胞损伤程度的重要指标。C57BL/6小鼠在HIRI造模前30分钟灌胃给予丁香脂素预处理。再灌注6h时，经小鼠下腔静脉收集血样，检测ALT、AST水平。结果显示，假手术组小鼠血清ALT、AST水平较低。溶剂(0.9％生理盐水)对照预处理的HIRI模型小鼠血清ALT、AST水平显著升高，而丁香脂素预处理的小鼠实施HIRI，血清ALT、AST水平明显降低(P<0.01)。以上结果说明丁香脂素预处理可以降低HIRI引起的肝细胞损伤程度(见图1、图2)。
3.2丁香脂素预处理对肝脏缺血再灌注损伤小鼠的肝脏组织病理结构改变的影响
肝脏组织病理变化是评估肝组织形态学的重要指标。C57BL/6小鼠，在HIRI造模前30分钟灌胃给予丁香脂素预处理。再灌注6h时，统一取大约1.0cm×1.0cm×1.0cm肝左叶固定于10％甲醛溶液中，制作石蜡切片后进行苏木精-伊红(H&E)染色，在光学显微镜下观察。结果显示，假手术组小鼠肝小叶结构基本完整，肝细胞以中央静脉为中心，向四周呈放射状排列，形成肝细胞索，肝血窦未见淤血。溶剂(0.9％生理盐水)对照预处理的HIRI模型小鼠肝细胞出现大面积水肿，肝血窦淤血，细胞坏死，而丁香脂素预处理的小鼠实施HIRI，肝组织中央静脉区域肝细胞损伤得到修复，恢复正常，水肿仅出现在汇管区。以上结果说明丁香脂素预处理可以明显改善HIRI引起的肝组织病理结构损伤(见图3-图6)。
3.3丁香脂素预处理对肝脏缺血再灌注损伤小鼠的炎性细胞因子分泌水平的影响
炎症反应是HIRI发生时的显著特征。C57BL/6小鼠在HIRI造模前30分钟灌胃给予丁香脂素预处理。再灌注6h时，经小鼠下腔静脉收集血样，检测血清炎性细胞因子TNF-α、IL-6、IL-1β水平。结果显示，假手术组小鼠血清炎性细胞因子TNF-α、IL-6、IL-1β水平均较低。溶剂(0.9％生理盐水)对照预处理的HIRI模型小鼠血清炎性细胞因子TNF-α、IL-6、IL-1β水平较假手术组明显升高，而丁香脂素预处理的小鼠实施HIRI，血清TNF-α(P<0.01)、IL-6(P<0.05)、IL-1β(P<0.05)水平显著降低。以上结果说明丁香脂素预处理能明显缓解HIRI小鼠炎症反应(见图7-图9)。
3.4丁香脂素预处理对肝脏缺血再灌注损伤小鼠肝细胞凋亡的影响
HIRI过程存在肝细胞凋亡，严重程度的HIRI因肝细胞的大量凋亡可造成肝功能衰竭。C57BL/6小鼠在HIRI造模前30分钟灌胃给予丁香脂素预处理。再灌注6h时，统一取大约1.0cm×1.0cm×1.0cm肝左叶固定于10％甲醛溶液中，制作石蜡切片后用TUNEL(TdTmediated-dUTP nick end labeling，TdT介导的dUTP缺口末端标记)法检测肝细胞凋亡。结果显示，假手术组小鼠鲜见凋亡细胞。溶剂(0.9％生理盐水)对照预处理的HIRI模型组小鼠可见大片凋亡细胞，而丁香脂素预处理的小鼠实施HIRI，肝组织只见散在零星的凋亡细胞。以上结果说明丁香脂素预处理可减轻HIRI导致的肝细胞凋亡(见图10-图14)。
从本发明的实验结果可见，丁香脂素预处理的小鼠实施HIRI，HIRI引起的肝细胞损伤(ALT和AST水平)、炎症反应(炎性细胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β分泌水平)、肝脏组织结构的病理损伤、肝细胞调亡等多项指标均得以显著减轻，提示丁香脂素对肝脏缺血再灌注损伤有明显的保护作用(见图15)。丁香脂素可以用于制备防治肝脏缺血再灌注损伤的药物中，具有广阔的临床应用价值和开发前景。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.丁香脂素在制备防治肝脏缺血再灌注损伤药物中的应用，所述丁香脂素的化学结构式如下：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述丁香脂素的给药剂量为20mg/kg。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物包括丁香脂素和一种或多种药学上可接受的载体。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述载体为缓释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂和润滑剂中的任意一种或几种。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为外用制剂、口服制剂和注射制剂中的任意一种。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述外用制剂为喷雾剂或气雾剂。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述口服制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂和囊泡剂中的任意一种。
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200428 |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |