CN103608341A

CN103608341A - N-芳基不饱和稠环叔胺类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用

Info

Publication number: CN103608341A
Application number: CN201380001776.9A
Authority: CN
Inventors: 谢蓝; 王晓锋; 李国雄
Original assignee: Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Current assignee: Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Priority date: 2012-05-31
Filing date: 2013-05-30
Publication date: 2014-02-26
Anticipated expiration: 2033-05-30
Also published as: US9751884B2; WO2013178075A1; EP2857393B1; JP2015518864A; JP6096891B2; EP2857393A4; HK1191643A1; CN102786512A; EP2857393A1; US20150141407A1; HK1206007A1; CN103608341B

Abstract

N-芳基不饱和稠环叔胺类化合物或其可药用盐、其制备方法、含有所述化合物的药物组合物及其在制备治疗肿瘤的药物中的用途。

Description

N-芳基不饱和稠环叔胺类化合物

及其制备方法和抗肿瘤应用技术领域

本发明涉及具有多种抗癌活性的 N-芳基不饱和稠环叔胺类化合物或其可药用盐、其制备方法、含有所迷化合物的药物組合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。背景技术

肿瘤特别是癌症是目前严重影响人们生活的重大疾病之一，自上世纪 70年代以来，中国癌症发病及死亡率一直呈上升趋势。城镇居民中，癌症已占死因的首位。据统计，目前中国每死亡的 4人中，就有 1人死于癌症。近年来国际制药公司根据癌症发生的分子水平机制，开发出以细胞信号转导分子为靶点或新生血管为靶点的抑制剂、抗转移或抗耐药性的药物、分化诱导剂、导向治疗、提高或调节机体免疫功能以及基因治疗等多种新型抗癌药物和治疗方法。但是现有的抗肿瘤和抗癌药物仍远不能满足临床需求。对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤 90%以上的实体瘤的治疗也未能达到满意的效果。因此继续寻找新的高效低毒的抗肿瘤和抗癌药物仍是药物研究领域的热点。发明内容

本发明人通过对合成的小分子化合物进行多种人癌细胞株 (A459 , DU145 , KB, -VIN)的抑制活性试验，发现了系列的 N- 芳基不饱和稠环叔胺类化合物有明显的抗癌活性，并显示出广谱性或良好的选择性（部分数据见表 1)。该类化合物的抗癌活性未曾见报导。对该类化合物的深入研究将有可能发现新结构类型的抗肿瘤或抗癌新药。

因此，本发明的第一个方面涉及下列通式 I化合物或其可药用盐：

I

其中，

X和 Y各自独立地为 -0 -、 -S -、 - s(o)-、 -s (0)₂- -c(o)-、 -NR'-、 -CH0R' -、 -C画 R' -、 - CHNR'R' '-或- CR'R' '-; 或者 X和 Y—起形成 -CH=CH_; 其中 R'和 IT '各自独立地为 H、 d-₆貌基、 C₂-₆ 烯基、 C₂-₆炔基、 C₃-₆环烷基、 d-₆烷氧基、 CH垸氨基、羟基 CH 烷基、 d-₆ 代烷基、羟基、酰基、芳基或杂芳基；并且当 R'和 '在取代位置形成手性中心时，通式 I化合物可以是单一的 R、构型或消旋体；

^为苯环上任选地存在的 1、 2、 3或 4个取代基，独立地为 H、烷基、烷氧基、面素、酰基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、氰基烷基、羟基烷基、 ¾代烷基、酰氨基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

R₂为烷基、烷氧基、卤素、酰基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基、烷硫基、环烷基、羟基烷基、卤代烷基、氦基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

Q和 W各自独立地为 N或 CR;其中 R为 H、卤素（例如氟、氯、溴、碘）、氰基、氨基、羟基、 d-₆烷基、 d_₆烷氧基、羟基烷基、卤代烷基、氰基烷基、 CH烷氨基、二烷氨基、 C₂.₆ 烯基或共轭烯基、 C₂-₆炔基或共轭炔基、酰基、酰氨基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

^和与它们所连接的碳原子一起形成 5元或 6元的饱和、部分不饱和的碳环或杂环或为共轭体系的芳环或杂芳环，其中所述杂环或杂芳环任选地含有 1、 2、 3或 4个独立地选自 N、 0或 S 的杂原子；所述环任选地被 1、 2、 3或 4个取代；或者

R₅和 R₆各自独立地为 H、烷基、烷氧基、羟基烷基、卤素、卤代烷基、羧基、酯基、酰基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其任选地被 1、 2、 3或 4个取代；

11₃独立地为 H、 d-₆烷基、 CH坑氧基、氟、氯、溴、碘、酰基、 C₂-₆烯基、 C₂-₆炔基、羟基、氰基、氨基、 d-₆烷氨基、 d-₆二烷氨基、酰氨基、 d-₆烷硫基、 C₃-_s环烷基、杂环烷基、。芳基或杂芳基；

1或 2; 且

n₂ - 0或 1。

本发明的第二个方面涉及上述通式 I化合物或其可药用盐的制备方法。

本发明的第三个方面涉及包含至少一种上述通式 I化合物或其可药用盐以及一种或多种药用载体或赋形剂的药物组合物。

本发明的第四个方面涉及所述通式 I化合物或其可药用盐在制备用于治疗疾病或病症如肿瘤、尤其是癌症或减轻所述疾病或病症严重性的药物中的用途，其中所述疾病选自肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、鼻咽癌、结肠直肠癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、多形性成胶质细胞瘤、淋巴癌、血液癌、肾癌、肝肿瘤、肉瘤和甲状腺癌以及其他多种实体瘤。

本发明的第五个方面涉及治疗疾病或病症如肿瘤、尤其是癌症或减轻所述疾病或病症严重性的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的通式 I化合物或其可药用盐，其中所述疾病选自肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、鼻咽癌、结肠直肠癌、卵巢癌、多发性骨髄瘤、黑色素瘤、多形性成胶质细胞瘤、淋巴癌、血液癌、肾癌、肝肿瘤、肉瘤和甲状腺癌以及其他多种实体瘤。

本发明的第六个方面涉及至少一种上迷通式 I化合物或其可药用盐，所述化合物或其可药用盐用于治疗疾病或病症如肿瘤、尤其是癌症或减轻所述疾病或病症严重性，其中所述疾病选自肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、鼻咽癌、结肠直肠癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、多形性成胶质细胞瘤、淋巴癌、血液癌、肾癌、肝肿瘤、肉瘤和曱状腺癌以及其他多种实体瘤。取代基定义

本文中使用的术语 "烷基"是指饱和的直链或支链一价烃基，具有 1 - 12个碳原子，优选具有 1 - 10， 1- 8， 1-6, 1-4或 1 - 3 个碳原子。 "烷基" 的典型实例包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，叔戊基，新戊基，己基，庚基，辛基等。

本文中使用的术语 "烯基"是指含有至少一个碳碳双键（-OC-) 的烯属不饱和直链或支链一价烃基，具有 2- 12个碳原子，优选具有 2- 10， 2-8, 2-6， 2-4或 2- 3个碳原子。 "烯基" 的典型实例包括但不限于乙烯基，丙烯基，烯丙基，丁烯 -1-基，丁烯 -2 -基，戊烯 -1-基，戊烯 -2-基， 1, 3-戊二烯基，己烯 -1-基，己烯 -2-基， 1， 3-己二烯基，庚烯基，辛烯基等。

本文中使用的术语 "炔基"是指含有至少一个碳碳三键（_C≡C -) 的炔属不饱和直链或支链一价烃基，具有 2 - 12个碳原子，优选具有 2 - 10， 2 - 8, 2 - 6, 2 - 4或 2 - 3个碳原子。 "炔基" 的典型实例包括但不限于乙炔基，丙炔基，炔丙基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基，辛炔基等。

本文中使用的术语 "氨基" 意指 -NH₂。

本文中使用的术语 "羟基" 意指 -0H。

本文中使用的术语 "氰基" 意指- CN。

本文中使用的术语 "羧基" 意指 _C(0)0H。

本文中使用的术语 "酯基" 意指- C OR¹⁰, 其中 R'°选自如本文所定义的烷基和环炕基。 "酯基" 的典型实例包括但不限于 -C (0) 0CH₃, -C(0)OC₂H₅等。

本文中使用的术语 "烷氨基" 意指基团 _NHR^U，其中 R "选自如本文所定义的烷基和环烷基。 "烷氨基" 的典型实例包括但不限于甲氨基，乙氨基，丙氨基，丁氨基，环丙基氨基等。

本文中使用的术语 "二烷氨基" 意指基团- NR"Rⁱ²，其中 R¹¹ 和 R'²各自独立地选自如本文所定义的烷基和环烷基。 "二烷氨基" 的典型实例包括但不限于二曱氨基，二乙氨基，二丙氨基，二丁氨基等。

本文中使用的术语 "酰氨基" 意指基团 - NR"C(0)R¹⁴，其中 R" 和 R"各自独立地选自氢，如本文所定义的垸基，杂烷基，环烷基，杂环烷基，芳基和杂芳基。 "酰氨基" 的典型实例包括但不限于甲酰氨基，乙酰氨基，环己基羰基氨基，苯甲酰氨基，苄基羰基氨基等。本文中使用的术语 "烷硫基"意指基团- SR¹⁵, 其中 R¹⁵为如本文定义的烷基或环烷基。 "烷疏基" 的典型实例包括但不限于甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基，环己基硫基等。

本文中使用的术语 "环烷基" 意指具有 3- 12个碳原子并且具有单环或二环或多个稠合环（包括稠合和桥连环系）的饱和环状烃基，优选具有 3-10, 3-8, 5-8, 3- 6或 5 -6个碳原子。 "环烷基"的典型实例包括但不限于单环结构，诸如环丙基，环丁基，环戊基，环己基、环庚基、环辛基， 1-曱基环丙基， 2-曱基环戊基， 2-曱基环辛基等；二环结构，诸如二环 [2.2.1]庚基，和多环结构，例如金刚烷基等。

本文所用的术语 "杂环烷基" 意指包含一个、两个或多个独立地选自 N, 0和 S的杂原子的如本文所定义的环烷基。 "杂环烷基" 的典型实例包括但不限于四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基，哌嗪基，噻嗪基，哌啶基和吗啉基等。

本文所用的术语 "芳基" 意指具有一个单环或两个或多个稠合环的 5 -14个碳原子的不饱和芳族碳环基。所述芳基优选具有 5- 10、 5-8或 5 -6个碳原子。 "芳基" 的典型实例包括但不限于苯基，萘基和蒽基等。

本文所用的术语 "杂芳基" 表示意指具有 5-14个环成员的杂芳族环基团，包括单环杂芳族环和多环芳族环，其中单环芳族环与一个或多个其他芳族环稠合。杂芳基中具有一个或两个或多个选自 0， S或 N的杂原子。本文所用的术语 "杂芳基" 范围内还包括的是其中芳族环与一个或多个非芳族环（碳环或杂环）稠合的基团，其中连接基团或点位于芳族环或非芳族环上。所述杂芳基优选具有 5 - 10个环成员，更优选 5 - 6个环成员。 "杂芳基" 的典型实例包括但不限于呋喃基，咪唑基，三氮唑基、吲哚基，四氮唑基、吡啶基，蝶啶基，嘧啶基，三唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基等。

本文所用的术语 "烷氧基" 意指基团 -0R", 其中 R'⁶为如本文所定义的烷基或环烷基。 "烷氧基" 的典型实例包括但不限于甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，仲丁氧基，正戊氧基，正己氧基， 1， 2-二曱基丁氧基，环己基氧基，环丙基氧基等。

本文所用的术语 "酰基" 意指基团- C (0) R^lfl，其中 R^lfl选自氢和如本文所定义的烷基，杂烷基，环烷基，杂环烷基，烷氨基，二烷氨基，芳基或杂芳基。 "酰基" 的典型实例包括但不限于甲酰基，乙酰基，环己基羰基，苯甲酰基等。

本文所用的术语 "卤素" 意指氟，氯，溴或碘。优选的卤素基团为氟、氯或溴。

本文所用的术语 "卤代烷基" 意指被鹵素例如氟，氯，溴或碘单或多取代的烷基。优选的代烷基为氯甲基、氯乙基、二氯乙基、三氟甲基、二氟曱基、单氟甲基等。

本文所用的术语"氰基烷基"意指被氰基单或多取代的烷基。优选的氰基烷基为氰基甲基、氰基乙基、氰基丁基等。

本文所用的术语"羟基烷基"意指被单或多羟基取代的烷基。优选的羟基烷基为羟基曱基、羟基乙基、羟基丙基等。

上述本文各个术语所限定的基团还可以任选地被 -CN、 -0H、 -NH₂、 d-₄烷基、烷氨基、 Cw烷氧基或卤素单或多取代。

本文中使用的化合物名称与化学结构式不一致时，以化学结构式为准。根据本发明的一个优选实施方式，通式 I中 ^为 0，！^为 1。根据本发明的一个优选实施方式，通式 I中 n₂为 1, ^为 1。根据本发明的一个优选实施方式，通式 I中 11₂为 0， 11,为 0。根据本发明的一个优选实施方式，通式 I 中 11₂为 0，为 1，

X和 Y各自独立地为 -CR'R'' -、 -CH0R'-、 -0-, -C (0)-> -NR' -、

- S -、 -s(o)^-s(o)!-。

根据本发明的一个优选实施方式，通式 I 中 n₂为 0， ^为 1， X和 Y各自独立地为 -CR'R'' -、 -CH0R' -、 -0-、 - C (0) -或 -NR' -。

根据本发明的一个优选实施方式，通式 I 中 n₂为 1，为 1, X和 γ各自独立地为 -CR'R"-、 - CH0R' -、 -0-、 -C(0)-、 - NR'-、 -S -、 -3(0)-或-3(0)₂-。

根据本发明的一个优选实施方式，通式 I 中 n₂为 1, i 为 1， X和 Y各自独立地为 - CR'R'' -、 -CHO 、 -0-、 -( (0)-或-^'-。

根据本发明的一个优选实施方式，通式 I 中 11₂为 0, 1^为 0, X和 Y各自独立地为 -CR'R'' -、 _CH0R' -、 -0-、 - C(0)-、 -NR' -、 -S -、 -S(0)"^-S(0)₂-。

根据本发明的一个优选实施方式，通式 I 中 1 ₂为 0， ^为 0， X和 γ各自独立地为 _CR'R" -、 -CH0R' -、 -0-、 - C (0) -或 -NR' -。

根据本发明的一个优选实施方式，通式 I中 ^和 ^形成任选被 1或 2个 R₃取代的五元或六元的芳环或杂芳环，优选为苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、三"秦环、呋喃环或噻喻环，更优选为苯环或吡啶环，最优选为苯环。

根据本发明的另一个优选实施方式，通式 I中 ^和 ^为 A环上的取代基。

根据本发明的另一个优选实施方式，通式 I中 ^独立地为 H、烷基、烷氧基或 ¾素， 1₆独立地为 H、烷基、烷氧基、羟基烷基、卤素、 1¾代烷基、羧基、酯基、酰基、羟基、氰基、氨基、烷氨基或二烷氨基，其任选地被 1或 2个 R₃取代。

根据本发明的另一个优选实施方式，通式 I中 1₅独立地为 H、烷基、烷氧基或 ¾素， 11₆独立地为 H、烷基、烷氧基、 |¾素、羧基、酯基或酰基，其任选地被 1或 2个 R;取代。

根据本发明的另一个优选实施方式，通式 I 中 11₅独立地为 H 或卤素，独立地为烷基、烷氧基、卤素、羧基、酯基或酰基，其任选地被 1或 2个 R₃取代。

根据本发明的一个优选实施方式，通式 I 中 X和 Y各自为 - CR,R" -。

根据本发明的一个优选实施方式，通式 I中 X和 Y各自为 -0 -。根据本发明的一个优选实施方式，通式 I中 X和 Y各自为 -S -。根据本发明的一个优选实施方式，通式 I 中 X和 Y各自为 -CH0R' -。

根据本发明的一个优选实施方式，通式 I中 X为 -NR' -、 -0- 或 - S-，且 Y为 -CR'R" -。

根据本发明的一个优选实施方式，通式 I中 X和 Y各自独立地为- C(0)-、 -S(0)-、 ^ -或-^^^-。

根据本发明的一个优选实施方式，通式 I中 X和 Y各自独立地为- C(0)-、 - S(0)-、 -S(0)₂-或 -NR' -。

根据本发明的一个优选实施方式，通式 I 中 ^为 H、烷基、烷氧基、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷硫基或鹵素。

根据本发明的一个优选实施方式，通式 I 中为 H、烷基、烷氧基、羟基或卤素。

根据本发明的一个优选实施方式，通式 I中 ^为烷氧基、羟基或卤素。

根据本发明的一个优选实施方式，通式 I中为烷氧基或卤素。

根据本发明的一个优选实施方式，通式 I中 11₂为烷基、烷氧基、 ¾素、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基或烷硫基。

根据本发明的一个优选实施方式，通式 I中 R₂为烷基、烷氧基、素、氨基、烷氨基、二烷氨基或烷硫基。

根据本发明的一个优选实施方式，通式 I中 11₂为烷基、烷氧基、素、氨基或烷氨基。

根椐本发明的一个优选实施方式，通式 I中 Q和 W各自为 Ν。根据本发明的一个优选实施方式，通式 I中 Q和 W中的一个为 Ν , 另一个为 CR。

根据本发明的一个优选实施方式，通式 I中 Q和 W各自为 CR。根据本发明的另一个优选实施方式，在通式 I中，

X和 Y各自独立地为 -0-、 - S -、 -S (0) -、 -S (0)广、 -CH0R' -、 -C (0) -、 - NR' -或 -CR' R' ' -; 其中 R'和各自独立地为 H、 C,-₄ 烷基、 ₆环烷基、烷氧基、 d-₄烷氨基、羟基、酰基、芳基或杂芳基；

为苯环上任选地存在的 1或 2个取代基，独立地为 H、烷基、烷氧基、 |¾素、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

R₂为烷基、烷氧基、素、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

Q和 W各自独立地为 Ν或 CR; 11为 Η、卤素、氰基、氨基、羟基、 d_₄烷基、 d-₄烷氧基、羟基烷基、氰基 C H烷基、 Cw烷氨基、 C,_₄二烷氨基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；和 R_s与它们所连接的碳原子一起形成 5元或 6元的芳环或杂芳环，其中所述杂芳环含有 1或 2个独立地选自 N、 0或 S的杂原子；所述芳环或杂芳环任选地被 1或 2个1 ₃取代；或者

R₅独立地为 H、烷基、烷氧基或鹵素， 11₆独立地为 H、烷基、烷氧基、羟基烷基、）¾素、 ¾代烷基、羧基、酯基、酰基、羟基、氰基、氨基、烷氨基或二烷氨基，其任选地被 1或 2个 R₃取代。

1 ₃独立地为 H、烷基、（,-₄坑氧基、氟、氯、溴、碘、酰基、 (^烯基、炔基、羟基、氰基、氨基、 Cw烷氨基、二烷氨基、酰氨基、 d-₆烷硫基、 C₃-₆环烷基、杂环烷基、。芳基或杂芳基；

rii = 0 , 1或 2 ; 且

n₂ = 0或 1。根据本发明的另一个优选实施方式，在通式 I中，

X和 Y各自独立地为- 0-、-CH0R' -、- C (0) -、 -CR' R ' ' -或 -NR' - ; 其中 R'和 R ' '各自独立地为 H、烷基、 C烷氧基或羟基；

^为苯环上任选地存在的 1或 2个取代基，独立地为 H、烷基、烷氧基、 έ素、羟基、氰基、氨基、烷氨基或二烷氨基；为烷基、烷氧基、 ¾素、羟基、氰基、氨基、烷氨基或二烷氨基；

Q和 W各自独立地为 Ν或 CR; 1(为 Η、鹵素、氰基、氨基、羟基、 C,_₄烷基、 C , 坑氧基、羟基 Cw烷基、氰基 CH烷基、（^烷氨基或二烷氨基；

R₅和 R₆与它们所连接的碳原子一起形成苯环或吡啶环；所述苯环或吡啶环任选地被 1或 2个 R₃取代；或者

R₅独立地为 H、烷基、烷氧基或卤素， R₆独立地为 H、烷基、烷氧基、 ¾素、羧基、酯基或酰基，其任选地被 1或 2个 R₃取代； R₃独立地为 H、 d-₄烷基、 d— ₄烷氧基、氟、氯、溴、碘、酰基、 C₂-₄晞基、炔基、羟基、氰基、氨基、 CH烷氨基、 CH二烷氨基、酖氨基、 d—₄烷硫基、 C₃-₆环烷基、杂环烷基、 C₅-_Ifl芳基或杂芳基；

n, = 0、 1或 2; 且

n₂ = 0或 1。优选地，本发明的通式 I化合物选自：

N¹- [4- (2-氯）喹唑啉基] -6-甲氧基 -1， 2， 3,4-四氢喹啉（化合物 1) ,

N¹- [4- (2-甲基）喹唑啉基] _6-甲氧基 -1, 2, 3, 4-四氢喹啉（化合物 2)，

N^s-[4-(2-曱氧基）喹唑啉基] -6-甲氧基 -1， 2, 3, 4-四氢喹啉 (化合物 3)，

^-[4-(2-甲氨基）喹唑啉基] -6-甲氧基 -1， 2， 3， 4-四氢喹啉 (化合物 4)，

2 -甲基 -4-(6-甲氧基 -7-氟 -3，4-二氢喹啉-1 (2 -基）喹唑啉 (化合物 5)，

N¹- [4-(2- 基）喹唑啉基] -6-甲基 -1, 2， 3, 4 -四氢喹啉（化合物 6)，

_N '一 [4- (2-甲基）喹唑啉基] -6-溴- 1， 2， 3， 4-四氢喹啉（化合物

7)，

2-甲基 -4- [N¹- (5-曱氧基）二氢吲哚基]喹唑啉 (化合物 8)， N²- [4- (2-甲基）喹唑啉基] -7-甲氧基 -2, 3， 4, 5 -四氢苯并 [c]氮杂草（化合物 9)，

N'-[4-(2-氯）喹唑啉基] -7-甲氧基 -2， 3, 4, 5-四氢 -I 苯并

[b]氮杂萆（化合物 10)， N^!- [4- (2-甲基）喹唑啉基] -4-羟基 -6-甲氧基 -1, 2， 3, 4-四氢喹啉（化合物 11)，

N'-[4-(2-氯）喹唑啉基]- 4-乙氧基 - 6-曱氧基 -1, 2, 3, 4-四氢喹啉（化合物 12),

Ν⁴-[4-(2-氯）喹唑啉基] -7-曱氧基 -3,4-二氢苯并 [b] [1， 4]噁嗪 (化合物 13)，

N⁴- [4- (2-甲基）喹唑啉基]- 6-氟 -7-甲氧基 -3， 4-二氢- 2/^苯并 [b] [1,4]噁嗪 (化合物 14)，

4- (2-氯喹唑啉- 4-基） -7-曱氧基 -3,4-二氢苯并 [b] [1,4] 噻嗪（化合物 15),

4-（2-氯喹唑啉 -4-基） -7-甲氧基 -3， 4-二氢 -2 苯并 [b] [1， 4]- 1-氧代噻嗪（化合物 16)，

4- (2-氯喹唑啉 -4-基）- 7-甲氧基 -3， 4-二氢 -2 苯并 [b] [1， 4] -1,1-二氧代噻嗪（化合物 17)，

N¹- [4- (2-氯）喹唑啉基] -6-甲氧基 -2， 3-二氢喹啉 -4 (1^) -酮 (化合物 18)，

N⁴-[4-(2-曱基）喹唑啉基] -7-曱氧基 -3， 4-二氢喹喔啉 -2(1 -酮（化合物 19)，

6-甲氧基 -2' -甲基 -3， 4-二氢 -2^1， 4' -联喹啉（化合物 20)，

2-甲基- 4-(6-曱氧基-3，4-二氢喹啉-1(2 -基）吡啶并 [2, 3-d嘧啶（化合物 21)，

2-甲基 -4- (6-甲氧基 -3， 4-二氢喹啉 _1(2 -基）吡啶并 [3， 4- d嘧啶（化合物 22),

2-甲基- 4- (6-曱氧基- 3， 4-二氢喹啉 -1 -基）吡啶并 [4, 嘧啶（化合物 23)，

2-甲基 -4- (6-曱氧基 -3， 4-二氢喹啉 -1(2 -基）吡啶并 [3， 2- 嘧啶 (化合物 24)，

2-甲基 -4- (6-甲氧基 -3， 4-二氢喹啉- 1 (2 -基)蝶啶（化合物

25) ,

(3-溴 -5-甲氧羰基）苯基] -6-甲氧基 -1， 2, 3, 4-四氢喹啉 (化合物 26)，

^- [ (3-溴 -5-羧基）苯基] -6-甲氧基 -1， 2, 3， 4 -四氢喹啉（化合物 27)，

^- [ (3-溴 -5-曱胺酰基）苯基] -6-曱氧基 -1， 2， 3， 4-四氢喹啉 (化合物 28)，

N¹- [3-溴 -5- (N -环丙基胺酰基)苯基] - 6-甲氧基 -1， 2， 3, 4-四氢喹啉 (化合物 29) ,

N¹- [4- (2-氨基- 6-氯）嘧啶基] -6-甲氧基 -1， 2, 3， 4-四氢喹啉 (化合物 30)，

N¹-甲基 -N⁴- [4- (2-甲基）喹唑啉基] - 7-甲氧基 -3， 4-二氢喹喔啉- 2 (li¾ -酮（化合物 31)，

2- (N-甲基曱氨基) -4- (6-甲氧基 -1， 2, 3, 4 -四氢 -1-喹啉基）喹唑啉 (化合物 32)，

2 -环氨基 -4- (6-甲氧基 -1， 2, 3, 4-四氢 -1-喹啉基）喹唑啉 (化合物 33)，

2 -环戊氨基 -4- (6-甲氧基 -1， 2, 3, 4-四氢 -1-喹啉基）喹唑啉 (化合物 34) ,

2- (3-羟基丙氨基） -4- (6-甲氧基 -1, 2， 3， 4-四氢- 1-喹啉基) 喹唑啉（化合物 35) ,

4- (6-曱氧基 - 1, 2, 3, 4-四氢- 1-喹啉基）喹唑啉（化合物 36)， 4- (6-甲氧基 -1， 2, 3, 4-四氢 -1-喹啉基）萘（化合物 37)， 4-（6-甲氧基 - 1， 2, 3， 4-四氢 -1-喹啉基）喹啉（化合物 38)， 1- (6-曱氧基 -1, 2， 3, 4-四氢- 1-喹啉基）异喹啉（化合物 39) , 4-（6-曱氧基 -1， 2， 3, 4-四氢 -1-喹啉基）异喹啉（化合物 40) , 8- (6-曱氧基 -1， 2, 3, 4-四氢 -1-喹啉基）喹啉（化合物 41)， 6- (6-甲氧基 -1, 2， 3， 4-四氢 -1-喹啉基）嘌呤（化合物 42)，

2-氟 -6- (6-甲氧基 -1 , 2， 3, 4-四氢 -1 -喹啉基）嘌呤（化合物

43) , 和

2-氨基- 6- (6-曱氧基 -1， 2， 3, 4-四氢 -1-喹啉基）嘌呤（化合物

44)。本发明通式 I化合物可通过以下反应路线制备得到:

其中 R,、 R₂、 R₅、 R₆、 X、 Y、 Q、 W、 1^和 n₂的定义如上述通式 I中所述。

在碱或酸的存在下，使通式 I I I 的取代的卤代物与通式 I I 的取代的胺类化合物在溶剂中反应，生成通式 I化合物。

更具体地说，在 2至 10当量的碱或催化量至 2当量的酸存在下（例如：氢化钠、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、 ^ ^二甲氨基吡啶、或碳酸钾 /碳酸钾、叔丁醇钠、碳酸铯、碳酸钾；盐酸、硫酸、氢溴酸或乙酸），以及必要时在辅助试剂鹵代亚铜、双二苯基膦基二茂铁二氯化钯八， 1' -双二苯基膦基二茂铁、醋酸钯、 X-Phos等作用下，使取代的卤代物（通式 I I I)与取代的胺类化合物（通式 I I)在溶剂例如 DMF、乙腈、乙醇、叔丁醇、丙酮、异丙醇、甲醇、 THF、甲苯、 1, 4-二氧六环或 DMS0中，在 200 以下的温度下（例如用冰 /水浴或油浴控制温度），反应 5分钟 - 24 小时，生成通式 I化合物，其中反应物 Π/ Ι Ι Ι投料摩尔比为 1: 1 - 1: 4。

该反应也可在微波条件下进行，碱或酸和反应物投料量比例同上所述，在溶剂例如 DMF、 DMS0、叔丁醇、异丙醇、丙酮、曱醇、乙醇、乙腈或 1, 4-二氧六环中，在 60 - 250'C的温度下，反应 5 - 60分钟。本发明化合物在多种癌细胞试验中显示出强抑制活性。如下文所述，化合物在肺癌细胞（A549)，前列腺癌细胞（DU145)、鼻咽癌细胞（KB)和耐药性鼻咽癌细胞（KB-VIN)的抑制活性试验中显示出与阳性对照药物紫杉醇相当或更好的抑制活性。特别值得注意的是其中一些化合物对具有耐药性的 KB-VIN 细胞也显示出艮强的抑制活性。因此，本发明系列化合物具有抗癌广谱性，对其进行深入研究将有望开发出治疗多种肿瘤或癌症的新药物。

本发明化合物既可以其本身也可以其可药用盐或溶剂化物的形式使用。通式 I化合物的可药用盐包括与药学上可接受的无机酸或有机酸、或者与可药用的无机碱或有机碱形成的盐。合适的酸加成盐的例子包括与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、朴酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、曱磺酸、萘 -2- 磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、鞣酸等形成的盐。合适的碱加成盐的例子包括与钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、 Ν, Ν ^ 二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、 N-甲基葡糖胺和普鲁卡因等形成的盐。本文中涉及到本发明化合物时，包括通式 I化合物及其可药用盐或溶剂化物。

根据本发明，药物组合物包含本发明通式 I化合物与常规药用载体或赋形剂。该药物组合物可通过例如口服或非肠道等途径给药。本发明的药物组合物可按本领域常规方法制备成各种剂型，包括但不限于片剂、胶囊、溶液、悬浮液、颗粒剂或注射剂等，经例如口服或非肠道等途径给药。

另外需要指出，本发明化合物使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于 0. 01 - 100 rag/kg 体重 /天。具体实施方式：

下面的实施例用于进一步说明本发明，但其不意味着本发明仅限于此。

方法一： 4-氯 -2-取代基喹唑啉（1. 0 rmno l)、 5-甲氧基二氢吲哚或 6-取代基 -1, 2, 3， 4-四氢喹啉或 7-甲氧基 -2， 3， 4， 5-四氢 -I 苯并 [b或 c]氮杂草 (1. 2 mmol)和碳酸氢钠 (3. 0 mmol)加入到无水乙醇（5 ml)中，室温或回流反应 1-10小时。反庶结束后将反应物倒入少量冰水中，用 2 N盐酸调 pH至 3，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，粗品硅胶柱色谱（洗脱液：乙酸乙酯和石油醚梯度洗脱，乙酸乙酯 5% - 80%)分离。

方法二： 4-氯 -2-曱基喹唑啉（0. 5 mmol) , 苯胺或环状仲胺 (0. 5 麵 ol)加入到无水乙醇（5 ml)中，加入 1滴浓盐酸，回流反应 1 - 5 小时 _β 反应结束后将反应物倒入少量水水中，用饱和

NaHCO;调 ρΗ至 8，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，粗品硅胶柱色诲（洗脱液：乙酸乙酯和石油醚梯度洗脱，乙酸乙酯 5°/D~ 80%)分离。实施例 1: NL[4-(2-氯）喹唑啉基]- 6-甲氧基 -1，2， 3, 4-四氢喹啉（化合物 1，方法一）

回流反应 3小时，得到化合物 1，为黄色固体， 282 mg, 产率 87%，熔点 136 138。C; ^]H NMR (CDC1₃): δ ppm 2.12 (2Η, m, 3'-CH₂), 2.86 (2H， t, J = 6.8 Hz, 4'-CH】）， 3.81 (3H， s, OCHJ , 4.07 (2H, t， J = 6.8 Hz, 2'-CH₂), 6.55 (1H, dd, J = 8.8 Hz 和 2.8 Hz, ArH-7'), 6.70 (1H, d， J = 8.8 Hz, ArH-8 , 6.81 (1H， d, J = 2.8 Hz, ArH-50, 7.13 (1H， ra， ArH-6) , 7.32 (1H, dd, J = 8.8 Hz和 1.2 Hz， ArH-5) , 7.63 (1H, m， ArH-7) , 7.78 (1H, dd, J = 8.4 Hz和 1.2 Hz, ArH-8)。 MS ra/z (%) 326 (M+ ， 100), 328 (M+3⁺, 31)。

实施例 2: N¹- [4-(2-甲基）喹唑啉基] -6-甲氧基 _1，2， 3, 4-四氢喹啉 (化合物 2，方法一）

回流反应 3小时，得到化合物 2，为黄色固体， 242 mg, 产率 79°/。，熔点 134 - 136 ； ^XH NMR (CDC1₃): δ ppm 2.11 (2H, m， 3'-CH₂), 2.73 (3H, s， CH₃) , 2.88 (2H, t, J = 6.8 Hz, 4'-CH₂)， 3.79 (3H, s， 0CH₃) , 4.05 (2H， t, J = 6.8 Hz, 2'— CH₂), 6.53 (1H, dd, J = 9.2 Hz和 2.8 Hz, ArH-7'), 6.63 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-8' )， 6.78 (1H， d, J = 2, 8 Hz, ArH-5'), 7.12 (1H, m, ArH-6) , 7.32 (1H, dd, J = 8.4 Hz和 1.2 Hz, ArH-5) , 7.62 (1H, m, ArH-7), 7.79 (1H， d, J = 8.0 Hz, ArH-8) . MS m/z (%) 306 (M+H+, 100)。

实施例 3: N¹ - [4- (2-甲氧基)喹唑啉基]- 6-甲氧基 -1,2， 3， 4- 四氢喹啉 (化合物 3)

将 2-氯 -4- (6-曱氧基 -3， 4-二氢喹啉 -1 (2 -基）喹唑啉（81 mg, 0.25腿 ol)和 NaOCH₃(40rag， 0.75 rnmol)加入到无水甲醇（4.0 ml)中，回流反应 2小时。滤除不溶物，硅胶柱色谱（洗脱液：乙酸乙酯和石油醚梯度洗脱，乙酸乙酯 5¾- 80%)分离得到得到化合物 3，为淡黄色固体， 71 rag, 产率 88%, 熔点 161 - 163。C。 'Η NMR (CDC1₃): δ ppm 2.09 (2H， m, 3'-CH₂)， 2.85 (2H， t， J = 6.8 Hz, 4'-CH₂)， 3.80 (3H, s, 0CH₃) , 4.03 (2H, t， J = 6.8 Hz, 2'-CH₂)， 4.09 (3H, s， 0CH₃) , 6.53 (1H， dd, J = 8.8 Hz和 2.8 Hz, ArH-7, )， 6.67 (1H， d, J = 8.8 Hz, ArH-8'), 6.79 (1H, d， J = 2.8 Hz, ArH-5' )， 6.98 (1H， m, ArH-6), 7.32 (1H, dd, J - 8.4 Hz和 0.8 Hz， ArH-5) , 7.56 (1H， m, ArH-7), 7.68 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-8)。 MS m/z (%) 322 (M+H 100)。

实施例 : -[4-(2-甲氨基）喹唑啉基] -6-甲氧基 -1,2， 3,4- 四氢喹啉（化合物 4)

将 2_氯-4- (6-甲氧基 -3， 4-二氢喹啉 -1 (2ff) -基）喹唑啉（65 mg， 0.2 mmol)和 30%的曱基胺甲醇溶液（3 ml)加热到反应 1小时，将反应物倒入冰水中，乙酸乙酯萃取（3 X 30 ml) , 饱和食盐水洗，加入无水硫酸钠干燥。粗品硅胶柱色谱（洗脱液：乙酸乙酯和石油醚梯度洗脱 5%- 80%)分离得到得到化合物 4，为淡黄色固体， 42 mg，产率 66%, 熔点 139 - 140。C; ^ NMR (CDC )： δ ppra 2.07 (2H, ra, 3'— CH₂)， 2.85 (2H, t, J = 6.8 Hz, 4'-CH₂), 3.10 (3H, d, J = 5.2 Hz, NCH₃) , 3.79 (3H, s， OCH,) , 3.94 (2H， t， J = 6.8 Hz, V -CH₂) , 6.53 (1H, dd, J = 9.2 Hz和 2.8 Hz, ArH-7')， 6.67 (1H， d, J = 9.2 Hz, ΑΓΗ-δ , 6.76 (1H, d, J = 2.8 Hz, ArH-5'), 6.83 (1H, ra, ArH-6) , 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz, ArH-5), 7.46 (1H， m, ArH— 7) , 7.52 (1H， d, J = 8.0 Hz, ArH- 8)。 MS m/z (%) 321 (M+H⁺, 100)。

实施例 5： N¹- [4-(2-甲基）喹唑啉基]- 6-甲基 -1, 2, 3， 4-四氢喹啉（方法二，化合物 6)

回流反应 1小时，得到化合物 6, 为黄色固体， 108 mg, 产率 75%, 熔点 136 - 138'C; Ή NMR (CDC1₃)： δ ppm 2.12 (2H, m， 3'-(¾), 2.30 (3H, s, CH₃) , 2.75 (3H, s, CH₃) , 2.88 (2H， t， J = 2.4 Hz, 4'-CH₂)， 4.04 (2H, t, J = 2.4 Hz, 2'-CH₂), 6.55 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-8 , 6.73 (1H, dd, J = 8.4 Hz和 2.0 Hz, ArH-7'), 7.03 (1H， s, J = 2.8 Hz, ArH-S'), 7.13 (1H, m， ArH-6) , 7.32 (1H， dd, JT = 8.4 Hz和 0.8 Hz, ArH-5) , 7.63 (1H， m, ArH-7), 7.81 (1H, d, J = 8.0 Hz, ArH— 8)。 MS m/z (%) 290 (M+H⁺, 100)。

实施例 6: N¹- [4- (2-甲基）喹唑啉基]- 6-溴 -1， 2， 3， 4-四氢喹啉（方法二，化合物 7)

回流反应 1小时，得到化合物 7，为黄色固体， 142 rag, 产率熔点 129 - 130'C， ^!H NMR (CDC1₃): 6 ppm 2.13 (2H， m, S'-CH , 2.76 (3H, s， CH₃) , 2.91 (2H， t, J = 6.8 Hz, 4'-CH₂)， 4.04 (2H, t, J = 6.4 Hz, 2'-CH₃) , 6.49 (1H， d, J = 8.8 Hz, ArH-8'), 7.01 (1H， dd, J = 8.8 Hz和 2.8 Hz, ArH— 7')， 7.22 (1H, m, ArH-6), 7.34 (1H， d， J = 2.0 Hz, ArH-5'), 7.46 (1H， dd, ： T = 8.4 Hz和 0· 8 Hz, ArH-5), 7.69 (1H, m， ArH-7), 7.85 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-8) _a MS m/z (%) 354 (M+H+, 60), 356 (M+3+, 100)。

实施例 7: 2-甲基- 4- [1^-(5-甲氧基）二氢吲哚基]喹唑啉（方法一，化合物 8)

室温反应 1小时，得到化合物 8，为黄色固体， 242 mg, 产 77%, 熔点 116— 117 。 'HNMR (CDC1₃): δ ppm 2.70 (3H, s, CH₃), 3.19 (2H, t, J - 8.0 Hz, 3' -CH₂) , 3.81 (3H, s, 0CH₃) , 4.45 (2H, t， J = 8.0 Hz, V -CH₂) , 6.69 (IH, dd， J = 8.8 Hz 和 2.4 Hz, ArH-6')， 6.86 (IH, d, J = 2.4 Hz, ArH-4'), 7.37 (2H, m， ArH - 7'和 ArH-6)， 7.73 (IH, t， J = 7.6 Hz, ArH-7)， 7.84 (IH, d, J = 8.4 Hz, ArH-5)， 8.03 (IH, d， J = 8.4 Hz, ArH-8)。 MS m/z (%) 292 (M+H+, 100)。

实施例 8: N² - [4-(2-甲基）喹唑啉基] -7-甲氧基 -2， 3, 4， 5-四氢 -I 苯并 [c]氮杂草（方化合物 9)

回流反应 1小时，得到化合物 9，为黄色固体， 236 mg, 产率 74%, 熔点 125 - 127 。 NMR (CDC1₃): δ ppm 2.14 (2H, m, 4^/-CH₂), 2.65 (3H, s, CH₃) , 3.03 (2H， t, J = 5.6 Hz, 5'- CHJ, 3.81 (3H, s， 0CH₃) , 4.09 (2H, t, J = 5.2 Hz, 3,-CH₂)， 4.89 (2H, s， r-CH₂), 6.73 (IH, dd, J - 8.4 Hz和 2.8 Hz, ArH-8 , 6.77 (1H， d, J = 2.4 Hz' ArH-6'), 7.24 (IH, d, J - 8.0 Hz, ArH-9'), 7.30 (IH, m, ArH-6), 7.65 (1H， m， ArH-7), 7.76 (IH, d, J = 8.4 Hz, ArH-5), 7.89 (1H， d， J - 8.4 Hz, ArH-8)„ MS m/z (%) 161 (M-158⁺, 100), 320 (M+H+, 55)。

实施例 9: ^-[4-(2-氯）喹唑啉基] -7-曱氧基 -2， 3，4， 5-四氢苯并 [b]氮杂草（方法化合物 10)

回流反应 2小时，得到化合物 10，为淡黄色固体， 254 mg, 产率 75%,熔点 102 - 103"C。"CNMR (CDC1₃): δ ppm 26.03 (4' C)， 28.81 (3'C), 34.27 (5'C)， 50.93 (2'C), 55.49 (OCIU， 112.37 (6'C), 114.97 (8'C)， 116.17 (9'C和 10C), 124.88 (80, 126.07 (ll'C), 127.25 (6C) , 127.65 (5C)， 138.36 (10'C)， 141.15 (7'C)， 153.37 (9C)， 158.98 (2C)， 160.92 (4C)„ 】H NMR (CDC ): δ ppm 1.94 (2H, m, CH₂)， 2, 05 (2H, m， CH₂)， 2.79 (2H, tn, CH₂), 2.94 (2H, ra, CH₂) , 3.86 (3H, s， 0CH₃) , 6.71 (1H, dd, J - 8.4 Hz和 2, 8 Hz, ArH-8'), 6.72 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH)， 6.84 (1H, d, J = 8.0 Hz, ArH-9 , 6.92 (1H, d, J = 2.8 Hz, ArH— 8'), 6.97 (2H, t， J - 8.0 Hz, ArH-7) , 7.55 (1H, d, J = 8.0 Hz, ArH - 5)， 7.71 (1H， d, J = 8.0 Hz, ArH-8)。 MS m/z (%) 340 (M+H⁺， 100)， 342 (M+3+, 39)。

实施例 10: N'-[4-(2-甲基）喹唑啉基] -4-羟基 -6-甲氧基 - 1， 2， 3, 4-四氢喹啉（化合 11)

将 1- (2-甲基喹唑啉- 4-基） -6-甲氧基 -2， 3-二氢喹啉 - 4(1 -酮（100 mg， 0.31 歸 ol)溶于 6 ml 甲醇中，冷却到 0。C后加入硼氢化钠（23mg， 0.62 mmol) , 然后升温至室温反应 1小时。向反应物中加入 0.5ml的 1N的盐酸，减压除去甲醇，加入 20ral 的 DCM, 饱和食盐水洗，无水硫酸钠千燥。粗品经 Flash柱色谱分离（AcOEt (含 5%的曱醇） PE = 0 2)，得到化合物 11，为黄色固体， 62mg, 产率 62%，熔点： 76-78 。 'H NMR (CDC1₃): δ ppm 2.13 (1H， m, 3'-CH)， 2.37 (1H, ra, 3'-CH), 2.74 (3H, s， CH₃) , 3.82 (3H, s， 0CH₃), 4.00 (1H， m, 2'-CH), 4.21 (1H, m, 2'-CH)， 4.94 (1H, m, 4'-CH), 6.60 (1H， dd, /= 9.2 Hz 和 2.8 Hz, ArH-7'), 6.66 (1H, d, / = 9.2 Hz， ArH-8'), 7.06 (1H, s, J = 2.8 Hz, ArH-5 , 7.19 (1H， m, ArH-6)， 7.50 (1H， d, / = 8.4 Hz, ArH- 5)， 7.67 (1H, ni, ArH-7) , 7.84 (1H， d, = 8.4 Hz, ArH-8) ₀ LCMS-ESI m/z (%)： 322 (Μ+Η+, 100)。

实施例 11: 1^-[4-(2-氯）喹唑啉基] -4-乙氧基 -6-甲氧基 -1,2， 3， 4-四氢喹啉（方法一，化合物 12)

回流反应 2小时，得到化合物 12，为黄色固体， 264 mg，产率 78%，熔点 70 - 72°C。 ^!H NM (CDC1₃): δ ppm 1.27 (3H， t， J = 6.8 Hz, CH₃), 2.18 (1H， m, 3' -CH) , 2.33 (1H， m, 3'-CH)，

3.67 (1H， m, V -CH) , 3.75 (1H， m， 2'-CH), 3.84 (3H, s， 0CH₃) ,

4.12 (2H, m， 0CH₂) , 4.54 (1H， t, J = 6.0 Hz, 4'-CH)， 6.63 (1H, dd, J = 9.2 Hz和 2.8 Hz, ArH-7') , 6, 72 (1H, d, J = 8.8 Hz, ArH-8' ), 7.03 (1H, d, J = 2.8 Hz, ArH-5')， 7.14 (1H, m, ArH-6), 7.34 (1H， d， J = 8.4 Hz, ArH-5) , 7.65 (1H, m， ArH-7)， 7.80 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-8)。 MS m/z (%) 370 (M+H⁺, 100)， 372 (M+3 43) _e

实施例 12: N⁴- [4- (2-氯）喹唑啉基] -7 -甲氧基 -3， 4-二氢苯并 [b] [1， 4]噁嗪（方法一，化合物 13)

回流反应 1小时，得到化合物 13，为黄色固体， 176 mg，产率 54%，熔点 173 - 174°C。 ^!H NMR (CDC1₃): δ ， 3.79 (3H, s， 7-0CH₃) , 4.23 (2H， t， J = 4.8 Hz, 3-CH₂) , 4.51 (2H, t, J = 4.8 Hz, 2-CH₂) , 6.31 (1H， dd, J = 8.8 Hz和 2.8 Hz, ArH-6) , 6, 54 (1H, d, J = 2.8 Hz, ArH-8) , 6.72 (1H, d, J = 8.8 Hz, ArH-5), 7.29 (1H， m, ArH-6'), 7.73 (1H, m, ArH-7⁷), 7.81 (1H， d, J = 8.4 Hz, ArH-5'), 7.84 (1H， d, J = 8.4 Hz, ArH-8') . MS m/z ( ) 328 (M+H⁺, 100), 330 (M+3⁺, 50)。

实施例 13： tT-[4-(2-甲基）喹唑啉基] -6-氟 -7-甲氧基 -3,4- 二氢苯并 [b] [1，4]噁物 14)

回流反应 1小时，得到化合物 14, 为黄色固体， 132mg，产率 81%，熔点 192 - 194°C; ^;H NMR (CDC ): δ ppm 2.74 (3H, s， 2^,-CH₃), 3.86 (3H, s， 7-0CHJ , 4.14 (2H, t， J = 4.8 Hz, 3- CH₂) , 4.45 (2H， t, J - 5.2 Hz, 2-CH₂) , 6.55 (1H, d, J = 12.8 Hz, ArH-5), 6.59 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-8) , 7.35 (1H, m， ArH-6') 7.74 (1H, m, ArH-7') ₅ 7.83 (1H， dd, J = 8.4 Hz和 0.8 Hz, ArH-5')， 7.88 (1H, d， J = 8.4 Hz, ArH-8' )。 MS m/z (%) 326 (M+H⁺， 100) _β

实施例 14: N¹- [4- (2-氯）喹唑啉基]- 6-曱氧基 _2， 3-二氢喹啉 -4(1J¾-酮（方法二，化合物 18)

室温反应过夜，得到化合物 18，为黄色固体， 122 rag, 产率 36%, 熔点 218 - 220"€。 NMR (CDC1₃): δ ppm 2.98 (2H, t, J = .4 Hz, 3'-CH₂), 3.87 (3H, s， 6'-0CH ， 4.51 (2H, t, J = 6.4 Hz, 2'-CH₂), 6.68 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH-8 , 6.88 (1H， dd, J = 8.8 Hz和 3· 2 Hz， ArH-7 , 7.34 (1H， ra， ArH-6) , 7.52 (1H, d, J = 3.2 Hz, ArH-5 , 7.59 (1H， d, J = 8.4 Hz, ArH-5)， 7.78 (1H， m， ArH-7) , 7.91 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH-8)。 MS m/z (%) 340 (M+H⁺, 100), 342 (M+3^T, 31)。

实施例 15 : N⁴- [4- (2-甲基）喹唑啉基] -7-曱氧基 -3， 4-二氢喹喔啉 -2(1 -酮（化合物 19)

该化合物共由四步合成。 1)通过方法二合成 2-甲基 4-(2 -硝基 -4-甲氧基）苯氨基喹唑啉粗品 440 rag; 2)将 1)得到的产物溶解在 25 ml 乙酸乙酯中，加入 30 mg(10%w/w)Pd/C, 常温常压下催化氢化还原， 2小时反应完全，减压除去乙酸乙酯得到产物 2-甲基 4- (2-氨基 -4-甲氧基）苯氨喹唑啉粗品 320rag; 3)将 2)得到的产物溶解在 15 ml丙酮中，加入氯乙酰氯 226 rag (2.0 mraol) , 无水碳酸钾（414 mg, 1.5議 ol)，冰浴下反应 1小时，将反应物倒入冰水中，乙酸乙酯萃取（3 X 30 ml)，有机相用饱和食盐水洗，加入无水硫酸钠干燥。减压蒸干，得到红褐色的 2-曱基 4- (2- (N- 1-氧代 -2-氯乙基)氨基 -4-甲氧基）苯氨喹唑啉固体粗品 364 mg; 4)将 3)得到的固体和无水碳酸钾（276 mg， 2.0 mmol)加入到 5 ml DMF中，加热到反应 2小时，然后将反应物倒入水水中，搅拌过夜，析出橙色固体物，抽滤，干燥。粗品经 Flash 柱层析，得到化合物 19, 为黄色固体， 122 mg; 总产率 38%，熔点 232 - 233 。 ^XH NMR (CDC1₃): δ ppm 2.78 (3H, s， 2'-CH₂), 3.81 (3H, s， 7-OCH₃) , 4.68 (2H, s, 3-CH₂) , 6. 0 (1H, dd, J = 9.2 Hz和 2.8 Hz, ArH-6) , 6.57 (1H， d， J = 2.8 Hz, ArH-8) , 6.62 (1H, d, J = 8.8 Hz, ArH-5)， 7.22 (1H， m， ΑΓΗ-ό'), 7.48 (1H， d, J = 8.4 Hz, ArH-5' ), 7.70 (1H, m， ArH-7'), 7.88 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-8'), 8.63 (1H, brs， 1-NH) _e MS ra/z ( ) 321 (M+H+, 100)。

实施例 16: 6-甲氧基 -2'-甲基 -3，4-二氢-2^1，4'-联喹啉 (化合物 20)

将 2-甲基 4-氯喹啉（178 mg, 1. Ommol) , 6-曱氧基 -1， 2, 3， 4- 四氢喹啉（1.2 mmol)、醋酸钯（6 mg， 0.03 mraol) X- Phos (17 mg， 0.04 ramol)和 Cs₂C0₃ (456 mg， 1.4議 ol)加入到 5 ml甲苯中，100" 反应 10 小时。滤除不溶物，粗品经硅胶柱色谱分离得到化合物 20, 为黄色固体， 228 mg, 产率 75%，熔点 120-12ΓΟ；。 'Η NMR (CDCI3): δ ppm 2.03 (2H, m, 3'-CH₂), 2.65 (3H, s， 2~CH₃) , 2.94 (2H， t， J = 6.4 Hz, 4'-CH ， 3.71 (2H, t， J = 5.6 Hz, 2'-CH₂), 3.77 (3H， s, 6' -0CH₃) , 6.46 (1H, d， J = 9.2 Hz, ArH-8'), 6.53 (1H, dd, J - 9.2 Hz和 2.8 Hz， ArH-7'), 6.71 (1H, d， J = 2.8 Hz, ArH-5'), 6.97 (1H, s， ArH-3)， 7.38 (1H, m, ArH-6), 7.64 (1H, m, ArH— 7)， 7.90 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-8), 8.01 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH- 5)。 MS m/z (%) 305 (M+H⁺, 100) 。

实施例 Π: N'-[(3-溴 -5-甲氧羰基）苯基] - 6-甲氧基 - 1, 2， 3， 4 -四氢喹啉 (化合 26)

3, 5-二溴苯甲酸甲酯（294 mg, 1.0 讓 ol) 、 6-甲氧基 -1， 2， 3, 4—四氢喹啉（179 mg, 1.1 mmol)、 BINAP(31 mg, 0.05 mmol) 和醋酸钯（10 mg， 0.05随 ol)在 8 ml 甲苯中，在氮气保护下加入 Cs₂C0₃ (456 mg, 1.4 mmol) , 加热至 100°C反应 12 h。加入少量乙酸乙酯，滤除不溶物，粗品经硅胶柱色谱分离得到化合物 26，为黄色油状物， 255 mg，收率： 77%。 NMR (CDC1₃)： δ ppm 1.96 (2H, m, 3'- CH₂)， 2.76 (2H， t， J = 6.4 Hz, 4'-CH₂), 3.61 (2H， t， J = 6.0 Hz, 2'-CH₂), 3.78 (3H, s， 0CH₃)， 3.89 (3H, s， 0CH₃)， 6.65 (1H， dd, J = 8.8 Hz和 3.2 Hz, ArH— 7' ) ， 6.68 (1H, d, J = 2.8 Hz, ArH-5' ) ， 6.95 (1H, d， J = 9.2 Hz, ArH— 8' ) ， 7.43 (1H, t, J = 2.0 Hz, ArH-4) , 7.66 (1H, t, J = 2.0 Hz和 1.6 Hz, ArH-6), 7.66 (1H, dd, J = 1.2 Hz 和 0· 8 Hz, ArH-2) ₀ MS m/z (%) 376 (M+H⁺, 100), 378 (M+3⁺, 91),

实施例 18: N^]-[ (3-溴 -5-羧基）苯基] -6-甲氧基 -1,2， 3， 4-四氢喹啉 (化合物 27)

将 3-溴 -5_ (6-甲氧基- 3, 4-二氢喹啉- 1 (2 -基）苯甲酸甲酯 (226 mg, 0.6 mmol)溶于 1, 5 ml/2.5 ml的甲醇 /四氢呋喃中，加入 3N的氢氧化钠溶液，室温搅 24小时。然后将反应物倒入冰水中，滤除不溶物，滤液用 2N盐酸调 pH至不再有沉淀析出为止。抽滤，干燥，得到化合物 27, 为黄色固体， 178 mg, 产率 82%，熔点 175 - 177°C₀ ^NMR (CDC1₃)： δ ppm 1.97 (2H， m, 3' -CH₂)， 2.76 (2H, t， J = 6.4 Hz, 4^,-CH₂), 3.62 (2H, t， J = 6.0 Hz, 2'-CH₂), 3.79 (3H， s， 0CH₃)， 6.69 (2H， m, ArH-5'和 7')， 6.98 (1H, d, J = 8.8 Hz, ArH— 8')， 7.48 (1H, t， J = 2.0 Hz, ArH_4)， 7.70 (1H， t， J = 1.6 Hz和 1.2 Hz, ArH-6) , 7.66 (1H, t， J - 2, 0 Hz和 1.6 Hz， ArH-2) _β MS m/z (%) 362 (M+H⁺, 100), 364 (M+3⁺, 72)。

实施例 19: ^-[(3-溴- 5-甲胺酰基）苯基] -6-甲氧基 -1, 2， 3, 4-四氢喹啉（化 28)

将 3-溴 -5-(6-甲氧基 -3， 4-二氢喹啉 -1(2 -基）苯甲酸甲酯 (64 mg, 0.17 mmol)和 25-30%的曱基胺的甲醇溶液（3 ml)微波下加热到 100'C密闭反应 30分钟，反应完全后将反庄物倒入约 20 ml 水水中，用 2N盐酸调 pH至中性， AcOEt萃取（3x 20 ml) , 饱和食盐水洗洗，加入无水硫酸钠干燥，粗品经柱色谱分离，得到化合物 28，为白色固体， 57 rag，产率 90%，熔点： 166 - 167 。 'H NMR (CDC1₃): δ ppm 1.96 (2H， m, 3' -CH₂) , 2.75 (2H, t， J = 6.0 Hz, 4'-CH₂)， 2.99 (3H， d, J = 4.8 Hz, NHCH^) , 3.60 (2H, t, J = 6.0 Hz, 2'-CH₂), 3.78 (3H， s， OCH₃) , 6.02 (1H, bs, NH), 6.68 (2H, m, ArH-5'和 7')， 6.96 (1H, d， J = 8.4 Hz, ArH-8 , 7.32 (1H， s， ArH-4) , 7.36 (1H, s, ArH-6), 7.44 (1H, s, ArH-2) ₀ MS m/z ( ) 375 (M+H⁺, 100), 377 (M+3⁺, 97) _β

实施例 20: N'-[3-溴 -5_(N-环丙基胺酰基）苯基] -6-甲氧基 -1,2, 3， 4-四氢喹啉（化合 29)

将 3-溴 -5- (6-甲氧基 -3， 4-二氢喹啉 -1 -基）苯甲酸 (109 rag, 0.3 mmol)溶于二氯曱烷中 (5 ml) ,加入 HOBt (81 mg,0.6 mmol) 和 EDCI (115 rag, 0.6 mmol) , 室温下搅拌 30分钟。然后加入环丙胺（56 mg， 1.0 mmol) , 继续反应 24小时。将反应物倒入约 30 ml冰水中， AcOEt萃取（3x 30 ml) , 饱和食盐水洗洗，加入无水硫酸钠干燥，粗品经柱色谱分离，得到化合物 29，为白色固体， 108rog，产率 90%，熔点 164 - 166"€。 ^NMR (CDCU: δ ppm 0.61 (2H， m, CH₂), 0.86 (2H， m, CH₂), 1.95 (2H， m, 3' - CH₂)， 2.75 (2H， t， J = 6.4 Hz, 4'-CH₂), 2.86 (1H， m, CH) , 3.60 (2H， t, J = 6.0 Hz, 2'-CH₂), 3.78 (3H, s, 0CH₃) , 6.12 (1H, bs, NH)，

6.66 (2H， m, ArH-5'和 7')， 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-8'),

7.26 (1H， ra, ArH-4), 7.35 (1H, m, ArH-6), 7.43 (1H， m, ArH-2)。 MS m/z (%) 401 (M+H+， 100)， 403 ( +3\ 90)。

实施例 21: N'-[4-(2-氨基 -6-氯）嘧啶基 ]-6-甲氧基 -1,2, 3， 4-四氢喹啉（化合 30)

2-氨基 -4， 6-二氯嘧啶（1.0 mmol) , 6-甲氧基 -1, 2， 3, 4-四氢喹啉（1.2删。1)，盐酸（2N， 0.75ml)和乙醇（3.0ml)/水（6. Oml) 的混合液回流 20 小时。然后将反应物倒入冰水中，滴加饱和 NaHC0₃溶液直至不再有沉淀物析出，抽滤，干燥。硅胶柱色谱分离得到化合物 30, 为白色固体， 145 mg, 产率 50%，熔点 179- 181'：。 'HNMR (CDC1₃): δ ppm 1.94 (2H, m， V -CH₂) , 2.72 (2H， t， J = 6.8 Hz, 4'-CH₂), 3.81 (3H， s， 0CH₃)， 3.89 (2H， t, J = 6.8 Hz, 2^r-CH₂), 4.89 (2H, brs, NH₂) , 6.32 (1H, s， ArH-5) , 6.72 (1H， d, J = 2.8 Hz, ArH-5'), 6.75 (1H, dd, J = 8.4 Hz 和 2.8 Hz, ArH-70, 7.24 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH_8' ) 。 MS m/z ( ) 291 (M+H⁺， 100), 293 (M+3⁺, 40) 。

实施例 22: N¹-甲基 -N⁴-[4-(2-甲基）喹唑啉基]- 7-甲氧基 -3, 4-二氢喹喔啉- 2 (1 -

将化合物 19(60 mg, 0.19 議 ol)溶解在 3 ml DMF中，冰浴冷却至 0°C，依次加入甲烷（0.02 ml, 0.32 mmol) , 氢化钠（16 mg, 0.4 mmol),反应 1小时。将反应物倒入冰水中，析出固体物，抽滤，干燥。粗品经 Flash柱层析得到化合物 31，为黄色固体， 53 mg; 产率 84%，熔点 217-218 。 ^!H NMR (CDC1₃): δ ppm 2.77 (3H, s， CH₃), 3.48 (3H， s, NCH₃) , 3.83 (3H， s, 0CH₃) , 4.67 (2H， s, CH₂)， 6.41 (1H, dd, J = 9.2 Hz和 2.8 Hz, ArH-7'), 6.64 (1H, d, J = 8.8 Hz, ArH-5'), 6.72 (1H， d, J = 2.8 Hz, ArH-8 , 7.20 (1H, m, ArH-7) , 7.47 (1H， d, J = 8.4 Hz, ArH-5) 7.69 (1H, m, ArH-6)， 7.87 (1H， d, J = 8.4 Hz, ArH-8') . MS m/z 00 335 (M+H 100)。

实施例 23: 2-(N-曱基曱氨基） -4-(6-甲氧基 -1,2， 3,4-四氢 -1 -喹啉基）喹唑啉 (化合 32)

将化合物 1(50 mg, 0.15 mmol)在 2 mL DMF中， 0.1 mL氨水存在下，在微波反应仪中温度 150'C下，搅拌 15分钟，反应结束待反应管冷却后，将反应液倒入 20 mL冰水中，有黄色沉淀产生，过滤水洗干燥的黄色沉淀。粗品经 Flash柱纯化（曱醇 /二氯： 0-5%) 得 45mg 目标化合物 32，产率： 88.2%,浅黄色固体。 mp 89 ~ 91 ； Ή NMR (CDC1₃): δ ρρπι 2.08 (2H， m， 3'— CH₂)， 2.85 (2H, t， J = 6.6 Hz, 4'-CH₂), 3.27 (6H, s, 2 NCH,) , 3.78 (3H, s， 0CH₃)， 3.97 (2H, t， /= 6.7 Hz, 2'-CHJ， 6.53 (1H， dd, /= 9.0 Hz 和 2.8 Hz， ArH-7'), 6.65 (1H， d， / = 8.7Hz, ArH-8'), 6.77 (2H, m， ArH-5'和 ArH-6)， 7.23 (1H, d, /= 8.1 Hz ArH-5), 7.42 (1H, m, ArH-7) , 7.50 (1H， d, /= 8.1 Hz ArH-8) ₀ MS m/z (%) : 335 (M+l, 100), 336 ( +3, 18).

实施例 24: 2-环丙氨基 -4-(6-甲氧基 -1， 2, 3, 4-四氢 -1-喹啉基）喹唑啉（化合物 33)

将化合物 l(50mg， 0.15 mmol) , 环丙胺（0.1 mL, 过量）和己醇（2.5mL)在微波仪中在 150Ό下反应 15分钟得 51 mg 目标化合物 33，产率： 96.9%, 黄色固体， nip 173 - 175 ; Ή NMR (DMS0- ) 5 pm 0.51 (2H, m, CH₂) , 0.66 (2Η, m, CH₂)， 1.97 (2H, ra， 3'-CH₃), 2.81 (3H, m, 4'-CH₂和 CH)， 3.71 (3H, s， 0CH₃) , 3.82 (2H, t, / = 6.5 Hz, 2'-CH₂), 6.56 (1H, dd， / = 9.0 Hz和 2.8 Hz, ArH-7'), 6.68 (1H， d, /= 9.0Hz, ArH— 8')， 6.76 (1H, d, / = 2.8Hz, ArH-5 , 6.84 (1H, m, ArH-6) , 7.29 (1H， d, / = 9.1 Hz ArH-5) , 7.45 (1H， m, ArH-7)， 7.54 (1H， d, / = 8.4 Hz ArH- 8)。 MS m/z (%)： 347 (M+l, 100) _β

实施例 25: 2-环戊氨基 -4- (6-甲氧基 -1， 2， 3， 4-四氢 -1-喹啉基）喹唑啉（化合物 34)

将化合物 l(150mg， 0.45 mmol) , 环戊胺（Q.1 mL，过量）和己醇（2.5raL)在微波反应仪中在 150'C下反应 15分钟得 138 mg目标化合物 34，产率： 80.1%，黄色固体， mp 178 - 180Γ; NMR (DMSO-cO δ ppm 1.54 (4H, m, 2 χ CH₂) , 1, 68 (2H， m， CH₂)， 1.92 (2H, m, CH₂)， 1.98 (2H, m, 3'-CH₂), 2.81 (2H， t, / = 6.9 Hz， 4'- CH₂), 3.71 (3H, s， 0CH₃)， 3.82 (2H, t, /= 5.6 Hz, 2'-CH₂)， 4.28 (1H, m, CH) , 6.55 (1H, dd, J = 8.7 Hz和 2.8 Hz, ArH-7 , 6.68 (1H， d, 1= 9.0Hz, ArH-8'), 6.78 (1H， d, = 2.8Hz, ArH-5'), 6.88 (1H， m， ArH-6) , 7.24 (1H, d, / = 9.1 Hz ArH-5), 7.45 (1H， m, ArH-7) , 7.54 (1H, d, / = 8.4 Hz ArH - 8)。 MS m/z (¾)： 375 (M+l, 100)。

实施例 26: 2- (3-羟基丙氨基） -4- (6-甲氧基 -1,2, 3, 4-四氢 -1 -喹啉基）喹唑啉（化合 35)

将化合物 1 (145mg， 0.44 mmol) , 3-羟基丙胺（0.1 mL，过量）和己醇（2.5mL)在微波反应仪中在 150'C下反应 15分钟， 137 mg 目标化合物 35，产率： 71.2%，黄色固体， mp l34~136°C; ^!H NMR (CDC1₃): 5ppm 1.77 (2H， f, /= 7.2 Hz, CH₂)， 2.07 (2H, m, 3' -CH₂) , 2.85 (2H, t, /= 6.8 Hz, 4'— CH₂)， 3.67 (4H, m, 2CH , 3.79 (3H, s， 0CH₃) , 3.93 (2H, t， / = 6.8 Hz, 2^,-CH₂), 6.56 (1H， dd, /= 8.7 Hz和 2.8 Hz, ArH-7'), 6.70 (1H, d, /= 9.0Hz, ArH-8 , 6.77 (1H, d, /= 2.8Hz, ArH- 5'), 6.84 (1H, m, ArH-6) 7.25 (1H, d, /= 8.1 Hz ArH-5), 7.47 (2H, m， ArH-7和 ArH-8)， MS m/z (%)： 365 (M+l, 100)， 366 (M+3，17)。

实施例 27: 4- (6-甲氧基 -1,2, 3,4-四氢 -1-喹啉基）喹唑啉 (化合物 36)

将 4-氯喹唑啉（170 mg, 1.04 mmol)和 6-甲氧基 -1， 2， 3， 4- 四氢喹啉（180 mg, 1.10 mmol)加入到 -Pr0H(15 ml)中，加入 1 滴浓盐酸，回流反应 1小时得 193mg目标化合物 36，产率 64.9%，浅黄色固体。 mp 94~ 95* ; Ή NMR (CDC1₃): δ ppm 2.11 (2H, f， / = 6.4 Hz, 3' -CH₂) , 2.87 (2H, t， / = 6.8 Hz, 4'-CH₂), 3.80 (3H， s， 0CH₃) , 4.05 (2H， t, / = 6.4 Hz, 2'-CH₂), 6.56 (1H， dd, /= 8.4和 2.8 Hz, ArH-7'), 6.65 (1H， d, 7= 8.8Hz, ArH-8'), 6.79 (4H, d, / = 2.8 Hz, ArH-5 , 7.21 (1H， td， /= 8.8和 1.2Hz， ArH-6), 7.49 (1H, d, 7 = 8.4 Hz, ArH-5) , 7.68 (1H， td, /= 8.8和 2.0Hz， ArH-7), 7.89 (1H， d, /= 8.4 Hz, ArH- 8)， 8.86 (1H， s， ArH-2) _β MS m/z (%)： 292 (M+l, 100)。

实施例 28: 4-(6-曱氧基 -1, 2， 3， 4-四氢- 1-喹啉基）萘（化合物 37)

将 1-溴萘（207 mg, 1.0 mmol)和 6-甲氧基 -1, 2， 3， 4-四氢喹啉（180， 1.1 mmol) , 在 Cs₂C0₃(2 equiv) , X-Phos (0.05 equiv) , Pd(0Ac)₂ (0.04 equiv)存在下，在甲苯（15· 0 mL)中回流反应 3 小时得 196 mg化合物 37, 产率 68.6%, 灰色固体。 mp 94~ 96 ； ^JH NMR (CDCI3): δ ppm 2.15 (2H, brs， 3-CH₂) , 2.98 (2H， brs, 4-CH₂) , 3.63 (2H, t， /= 5.6 Hz, 2-CH₂) , 3.72 (3H， s， 6- 0CH₃)， 6.06 (1H, d， / = 8.8 Hz, ArH-8) , 6.41 (1H， dd, / = 8.8 Hz 和 2.8 Hz， ArH-7), 6.68 (1H, d, /= 2.8 Hz, ArH-5), 6.97 (1H, d, J= Ί.2 Hz, ArH-2' ), 7.46 (3H, ID, ArH-3' , 6'和 7')， 7.74 (1H, d, /- 8.0 Hz, ArH-4'), 7.89 (1H， d， = 8.0 Hz, ArH-5'), 8.02 (1H, d, / = 8.0 Hz, ArH-8' )。 MS m/z (%)： 274 (M—15+, 100)， 290 (M+H⁺, 100)。

实施例 29: 4- (6-甲氧基 -1， 2， 3,4-四氢 -1-喹啉基）喹啉（化合物 38)

将 4-氯喹唑（150 mg, 0.92 mmol)和 6-甲氧基 - 1， 2, 3, 4-四氢喹啉（165 mg, 1.01 mmol)， Cs₂C0 2 equiv)， X-Phos (0.05 equiv)， Pd(OAc)₂(0.04 equiv)在甲苯（15. OraL)中回流反应 14小时得 188 mg目标化合物 38，产率 71.2%, 黄色固体。 mp41~43t:; 'Η NMR (CDC1₃): δ ppra 2.11 (2Η, f, / = 5.2 Hz, 3' -CH₂) , 2.87 (2H， t, / = 6.4 Hz, 4'-CH₂), 3.74 (2H, t， = 5.6 Hz, 2'- CH₂)， 3.77 (3H, s， 0CH₃) , 6.50 (1H, d, / = 8.8Hz， ArH-8'), 6.53 (1H， dd, / = 8.8和 2.4 Hz, ArH-7 , 6.72 (4H, d, / = 2.4 Hz, ArH-5 , 7.07 (1H, d / = 8.0 Hz, ArH-3) , 7.44 (1H, td, /= 8.0和 1.2 Hz, ArH-6)， 7.68 (1H， td, / - 8.0和 1.2 Hz, ArH-7), 7.95 (1H, d, / = 8.4 Hz, ArH-5) , 8.11 (1H, d, / = 8.4 Hz, ArH-8), 8.75 (1H， d = 8.0 Hz, ArH-2)。 MS m/z (%)： 291 (M+l, 100)。

实施例 30: 1-(6-甲氧基-1，2, 3，4-四氢-1-喹啉基）异喹啉 (化合物 39)

将 1 -溴异喹唑（Π0 mg, 0.83 mmol)和 6-曱氧基 -1, 2， 3， 4- 四氢喹啉（150 mg， 0.92 mmol) , Cs₃C0₃(2 equiv) , X-Phos (0.05 equiv) , Pd (OAc) _ϊ (0.04 equiv)在甲苯（15.0 mL)中回流反应 26 小时得 180mg目标化合物 39，产率 75.2%, 黄色固体。 mp 121 ~ 122Γ; NMR (CDC1₃): δ ppm 2.12 (2H, f, /= 6.0 Hz, 3' -CH₂) , 2.95 (2H， t， / = 6.0 Hz, 4'-CH₃), 3.74 (3H, s， 0CH₃) , 3.86 (2H, t, /= 5.6 Hz, 2'—CH₂)， 6.33 (1H, d, /= 8.8 Hz, ArH-8'), 6.45 (1H， dd, / = 8.8和 2.0 Hz， ArH-7'), 6.70 (4H， d, / = 1.2 Hz, ArH-5 , 6.99 (1H, d, /= 8.0 Hz, ArH-4)， 7.40 (1H, t， /= 8.0 Hz, ArH-7), 7.61 (1H, t, /= 8.4 Hz, ArH-6)， 7.78 (1H, d, /- 8.0 Hz, ArH-5) , 7.93 (1H， d， /= 8.0 Hz, ArH-8)， 8.28 (1H， s， ArH-3)₀ MS m/z (%)： 291 (M+l, 100)。

实施例 31: 4-(6-甲氧基 - 1，2， 3，4-四氢 -1-喹啉基）异喹啉 (化合物 40)

将 4-溴异喹唑（170 mg, 0.83 mrnol)和 6-甲氧基 -1， 2， 3， ⁴- 四氢喹啉（150 mg, 0.92 画 1)， Cs₂C0₃(2 equiv) , X-Phos (0.05 equiv) , Pd (OAc) ₂ (0.04 equiv)在甲苯（15.0 mL)中回流反应 14 小时得 180 mg目标化合物 40，产率 75, 5%, 黄色固体。 mp 86- 88°C; ^]H NMR (CDC1₃): δ ppm 2.11 (2H, f， /= 5.6 Hz, 3'- CH₂) ， 2.87 (2H, t, /= 5.6 Hz, 4'-CH₂), 3.74 (2H， t， / = 5.2 Hz, 2'-CH₂) ， 3.73 (3H， s, 0CH₃) , 6.13 (1H, d, /= 8.8Hz, ArH-8' ),

6.53 (1H, dd, / = 8, 8和 2.8 Hz， ArH-7'), 6.70 (4H， d, / = 2.8 Hz, ArH-5' ), 7.65 (1H, td, / = 8.0和 2, 0 Hz， ArH-7),

7.67 (1H， td, /- 8.0和 1.6 Hz， ArH-6), 7.95 (1H， dd, / =

8.4和 2.0 Hz, ArH-5)， 8.05 (1H， dd, /= 8, 4和 2.0 Hz, ArH-8)， 8.41 (1H， s ArH-3), 9.15 (1H, s ArH-1)。 MS m/z ( )： 291 (M+l, 100)。

实施例 32: 8- (6-甲氧基 -1， 2， 3， 4-四氢- 1-喹啉基）喹啉（化合物 41)

将 8-氯喹唑（550 mg， 3.37 mmol)和 6-曱氧基 -1, 2, 3, 4-四氢喹啉（570 mg, 3.49 mmol)， Cs₂C0₃(2 equiv)， X-Phos (0.05 equiv)， Pd (OAc)₂(0.04 equiv)在甲苯（15. OmU中回流反应 12小时得 598 mg目标化合物 41，产率 61.3%，黄色固体。 ιηρ δδ - δδ ; ^lH NMR (CDC1₃): δ ppm 2.00 (2Η， f， /= 5.6 Hz, 3' -CH₂)， 2.93 (2H, t， / = 6.4 Hz, 4'-CH₂)， 3.74 (3H, s， 0CH₃) , 3.74 (2H, t， / = 6.0 Hz, 2' -CH₂) , 6.49 (1H， d, /= 8.0Hz, ArH-8 , 6.50 (1H， dd, / = 8.0 和 0.8 Hz, ArH-7'), 6.65 (4H, d, / = 0.8 Hz, ArH-5')， 7.39 (1H， td, 8.0和 1.2 Hz, ArH-6) , 7.41 (1H, td， / = 8.0和 1.2 Hz, ArH-3) , 7.45 (1H, dd, / - 8.0和 2.0 Hz, ArH- 5)， 7.56 (1H, dd, / = 8.0和 2.0 Hz, ArH-4) , 8.15 (1H， dd, /= 8.0和 2.0 Hz， ArH-7)， 8.75 (1H, d, /= 7.6 Hz, ArH-2)₀ MS m/z (%)： 291 (M+l, 100)。

实施例 33: 6-(6-甲氧基 -1, 2， 3， 4-四氢 -1-喹啉基）嘌呤（化合物 42)

将 6-氯嘌呤 (150 rag, 0.97 mmol)和 6-甲氧基 -1， 2， 3， 4-四氢喹啉（180 mg， 1.10 麵 ol)加入到 /-Pr0H(15 ml)中，加入 1滴浓盐酸，回流反应 5小时得 201 mg目标化合物 42，产率 73, 6%，白色固体。 mp 189 - 191°C; NMR (CDC1₃): δ ppm 2.10 (2H, m，

3^, -CH₁) , 2.87 (2H， t， /= 6.4 Hz, 4^,-CH₂), 3.82 (3H, s， 0CH₃) ,

4.59 (2H, t, / = 6.4 Hz, 2'-CH₂), 6.73 (1H， d, / = 2.0 Hz, ArH-5 ), 6.77 (1H, dd, /= 8.8和 2.4Hz， ArH-7'), 7.52 (1H， d, / = 8.8 Hz, ArH-8')， 8.03 (1H， s， ArH- 8)， 8.48 (1H， s， ArH-2)。 MS ra/z (%)： 282 (M+l, 100), 283 (M+2, 8) ₀

实施例 34： 2-氟 -6- (6-甲氧基 -1， 2， 3, 4-四氢 -1-喹啉基）嘌呤（化合物 43)

将 6-氯 -2-氟嘌呤（110mg，0.64 mmol)和 6-甲氧基- 1， 2， 3,4- 四氢喹淋（115 mg, 0.70 ramol)加入到 -PrOH(15 mi)中，加入 1 滴浓盐酸，回流反应 4小时得 137 rag目标化合物 43,产率 72.6%，白色固体。 mp 218 - 220 ; ^ NMR (CDC1₃): δ ppm 2.12 (2H， f, J - 6, 8 Hz, 3'- CH₂), 2.86 (2H, t， / = 6.8 Hz, 4'- CHJ， 3.82 (3H, s， 0CH₃), 4.56 (2H, t, / = 6.8 Hz, 2'-CH₂), 6.71 (1H， d, / = 2, 8 Hz, ArH-5'), 6.77 (1H, dd, /= 8.8和 2.8Hz， ArH-7') , 7.54 (1H， d, / = 8.8 Hz, ArH— 8')， 7.93 (1H， s， ArH- 8)。 MS m/z (%)： 300 (M+l, 100)。

实施例 35: 2-氨基 -6_(6-甲氧基 - 1， 2, 3， 4-四氢 -1-喹啉基) 嘌呤（化合物 44)

将 2-氨基- 6-氯嘌呤（150 mg， 0.89 mraol)和 6-甲氧基 -1， 2， 3， 4-四氢喹啉（160 rag, 0.98 mmol)加入到 /-PrOH(15 ml) 中，加入 1 滴浓盐酸，回流反应 4.5 小时得 157 mg 目标化合物 44, 产率 60.6%, 白色固体。 mp lSS-l^ ; Ή NMR (DMS0-c_tf) δ ppm 0.83 (2H, m， 3'-CH₂), 1.97 (2H， t, / = 6.0 Hz, 4'-CH₃), 2.79 (2H， t， /= 6.0 Hz, 2'-CH₂)， 3.79 (3H, s, 0CH₃) , 6.79 (1H, dd, /= 8, 4和 2.4Hz， ArH-7'), 6.81 (1H, d, /= 2.8 Hz, ArH-5 , 7.29 (1H, d, / = 8.8 Hz, ArH-8'), 8.11 (1H, s， ArH-8)。 MS m/z (%) : 297 (M+l, 100)。

实施例 36: 抑制癌细胞生长试验

所用的人体癌细胞（A549, DU145, KB, KB-VIN 等）被置于单一培养基（RPMI-1640含 10%(v/v)小牛血清）中，用显微镜对细胞在培养液中的形态特征和生长状况进行检查。细胞置于 2.5 cm 的培养皿中，含 5%C0₂潮湿空气中培养。细胞系贴壁生长。样品配制和稀释及将其接种于细胞液中的过程应为无菌操作。测试样品通常用 DMS0溶解，在保存。向 96孔培养板中加入培养细胞，使每孔的细胞数在 1500-7500之间，培养 24小时，然后加入不同浓度的测试药物，继续放置 48小时。抑制癌细胞生长的 GI₅。值由 SRB (磺酰罗丹明 B)方法确定。抗癌药物紫^醇作为阳性对照。

A549: 肺癌细胞； DU145: 前列腺癌细胞； KB: 鼻咽癌细胞； KB-VIN: 有抗药性的鼻咽癌细胞。 GI₅。值为抑制半数癌细胞生长的有效剂量，表示抗癌活性。本发明涉及的化合物的部分抗癌活性测试结果见表 1。本发明通式 I化合物及其抗癌活性数据

GI₅₀ ( 〔 μ g/ml)

化合物

A549 DU145 KB KB-VIN

1 0. 0006 0. 0005 0. 0006 0. 0006

2 0. 0056 0. 0046 0. 0034 0. 0055

3 0. 0077 0. 0069 0. 0085 0, 0096

4 0. 0088 0. 0075 0. 0080 0. 0092

6 0. 061 0. 051 0. 054 0. 059

7 0. 075 0. 060 0, 070 0. 063

8 0. 0679 0. 0590 0. 0660 0, 0695

9 5. 336 4. 764 6. 256 4. 715

10 0. 065 0, 056 ' 0. 077 0. 067

11 0. 006 0. 006 0. 006 0. 006

12 0. 065 0. 060 0. 066 0. 072

13 0. 065 0. 055 0. 050 0. 0639

14 4， 705 7. 772 4. 568 5. 769

18 0. 0091 0. 0106 0. 0661 0. 0765

19 0. 0010 0. 0007 0. 0006 0. 0008

20 0. 0138 0. 0115 0. 0278 0. 0168

26 0. 421 0. 483 0. 517 0. 476

28 0. 140 0. 209 0. 237 0. 349

29 0. 067 0. 062 0. 066 0. 076

30 0. 077 0. 060 0, 070 0. 070

31 0. 0063 0. 0072 0. 0056 0. 0082

32 0. 056 0, 051 0. 048 0. 066

33 0. 0057 0, 0045 0. 0045 0. 0056

34 0. 501 0. 483 0. 444 0. 531

35 0. 0058 0. 0073 0. 0067 0. 0070

37 5. 153 4. 271 4. 519 5. 114

紫杉醇 0. 0065 0. 0053 0. 0063 0. 726 说明： A549肺癌细胞； DU145前列腺癌细胞； KB鼻咽癌细胞; -VIN有抗药性的鼻咽癌细胞。抑制半数癌细胞生长的有效剂量 (GI₅。）表示抗癌活性。

Claims

权利要求

1. 通式 I的化合物或其可药用盐：

I

其中，

X和 Y各自独立地为 -0-、 -S -、 -s (o) -、 -s (o) ₂-、 -c (o) -、

- ' -、 -CH0R' -、 -CHNHR' -、 -CHNR' R' ' -或- CR' R' ' 或者 X和 Y—起形成 -CH=CH-; 其中 ΪΤ和各自独立地为 H、 C,-₆烷基、 CH 烯基、 C₂-₆炔基、环烷基、烷氧基、烷氨基、羟基 Cw 烷基、 1¾代烷基、羟基、酰基、芳基或杂芳基；并且当 R'和 R' '在取代位置形成手性中心时，通式 I化合物可以是单一的 j？、构型或消旋体；

！^为苯环上任选地存在的 1、 2、 3或 4个取代基，独立地为 H、烷基、烷氧基、鹵素、酰基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、氰基烷基、羟基烷基、 |¾代烷基、酰氨基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

R₂为烷基、烷氧基、素、酰基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基、烷硫基、环烷基、羟基烷基、鹵代烷基、氰基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

Q和 W各自独立地为 N或 CR;其中 R为 H、卤素（例如氟、氯、溴、碘）、氰基、氨基、羟基、 d-₆烷基、 (：,-₆烷氧基、羟基 d-₆烷基、 d-₆ 代烷基、氰基 d-₆烷基、 d-₆烷氨基、 d-₆二烷氨基、烯基或共轭烯基、 C₂-₆炔基或共轭炔基、酰基、酰氨基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

R₅和 R₆与它们所连接的碳原子一起形成 5元或 6元的饱和、部分不饱和的碳环或杂环或为共轭体系的芳环或杂芳环，其中所述杂环或杂芳环任选地含有 1、 2、 3或 4个独立地选自 N、 0或 S 的杂原子；所述环任选地被 1、 2、 3或 4个11₃取代；或者

R₅和 R₆各自独立地为 H、烷基、烷氧基、羟基烷基、卤素、卤代烷基、羧基、酯基、酰基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其任选地被 1、 2、 3或 4个11₃取代；

R₃独立地为 H、 d-₆烷基、 d-₆烷氧基、氟、氯、溴、碘、酰基、烯基、 C₂-₆炔基、羟基、氰基、氨基、 d_₆烷氨基、 C ₆二烷氨基、酰氨基、 Cw烷硫基、 C₃-₆环烷基、杂环烷基、 C₅-,。芳基或杂芳基；

n) = 0、 1或 2 ; 且

n₂ = 0或 1。
2. 权利要求 1的化合物，其中，

X和 Y各自独立地为 -0-、 -S -、 - S (0) -、 -S (0) 、 -CH0R' -、 -C (0) -、 -NRH R' ' -; 其中 R'和各自独立地为 H、烷基、 C₃-₆环烷基、烷氧基、 Cw烷氨基、羟基、酰基、芳基或杂芳基；

^为苯环上任选地存在的 1或 Ϊ个取代基，独立地为 H、烷基、烷氧基、 ¾素、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷疏基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

R₂为烷基、烷氧基、素、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

Q和 W各自独立地为 N或 CR; 1 为 H、卤素、氰基、氨基、羟基、 d-₄烷基、 CM烷氧基、羟基 d-₄烷基、氰基烷基、 d-₄烷氨基、 d-₄二烷氨基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；和 R₆与它们所连接的碳原子一起形成 5元或 6元的芳环或杂芳环，其中所述杂芳环含有 1或 2个独立地选自 N、 0或 S的杂原子；所述芳环或杂芳环任选地被 1或 2个11₃取代；或者

11₅独立地为 H、烷基、烷氧基或卤素， 1 ₆独立地为 H、烷基、烷氧基、羟基烷基、素、 iS代烷基、羧基、酯基、酰基、羟基、氰基、氨基、烷氨基或二烷氨基，其任选地被 1或 2个 R;取代；

R₃独立地为 H、烷基、烷氧基、氟、氯、溴、碘、酰基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基、烷氛基、 d-₄二烷氨基、酰氨基、 ₄烷硫基、 C₃-₆环垸基、杂环烷基、 C₅-_{I D}芳基或杂芳基；

n, = 0, 1或 2; 且

n₂ = 0或 1。
3. 权利要求 1的化合物，其中，

X和 Y各自独立地为_0-、 - CH0R' -、 -C (0) -、- CR' R, ' -或 -NR' -; 其中 R'和各自独立地为 H、烷基、 d_₄烷氧基或羟基；

R,为苯环上任选地存在的 1或 2个取代基，独立地为 H、烷基、烷氧基、素、羟基、氰基、氨基、烷氨基或二烷氨基；

11₂为烷基、烷氧基、 1¾素、羟基、氰基、氨基、烷氨基或二烷氨基； Q和 W各自独立地为 N或 CR; R为 H、卤素、氰基、氨基、羟基、 d— ₄燒基、 CH烷氧基、羟基烷基、氰基烷基、烷氨基或 d—₄二烷氨基；

R₅和与它们所连接的碳原子一起形成苯环或吡啶环；所述苯环或吡啶环任选地被 1或 2个 R₃取代；或者

独立地为 H、烷基、烷氧基或卤素， 11₆独立地为 H、烷基、烷氧基、卤素、羧基、酯基或酰基，其任选地被 1或 2个 R₃取代。

R₃独立地为 H、烷基、烷氧基、氟、氯、溴、碘、酰基、 C₂ 烯基、炔基、羟基、氰基、氨基、（^烷氨基、二烷氨基、酰氨基、 C,-₄炕硫基、 C₃-₆环烷基、杂环烷基、 C₅-_ltt芳基或杂芳基；

- 0、 1或 2 ; 且

n₂ - 0或 1。
4. 权利要求 1 - 3任一项的化合物，选自：

N - [4- (2-氯）喹唑啉基] -6-甲氧基 -1， 2， 3, 4-四氢喹啉（化合物 1)，

Ν'- [4- (2-甲基)喹唑啉基] -6-甲氧基 -1， 2， 3, 4-四氢喹啉（化合物 2) ,

^- [4- (2-甲氧基）喹唑啉基] -6-甲氧基 -1, 2， 3， 4-四氢喹啉 (化合物 3)，

Ni- [4- (2-甲氨基）喹唑啉基] -6- 氧基 -1， 2， 3， 4-四氢喹啉 (化合物 )，

2-甲基 4_ (6-甲氧基 -7-氟 -3， 4-二氢喹啉 -1 {I -基）喹唑啉 (化合物 5)，

N¹- [4- (2-曱基）喹唑啉基] - 6-甲基 -1， 2, 3, 4 -四氢喹啉 (化合物 6) , N¹- [4- (2-甲基)喹唑啉基] -6 -溴 -1， 2， 3, 4 -四氢喹啉（化合物

7),

2-甲基 -4- [N¹- (5-甲氧基)二氢吲哚基]喹唑啉 (化合物 8)，

N²-[4- (2-甲基）喹唑啉基] -7-甲氧基 -2, 3,4, 5-四氢苯并 [c]氮杂草（化合物 9)，

N¹- [4- (2-氯)喹唑啉基] -7-曱氧基 -2， 3, 4， 5-四氢 -1 苯并 [b]氮杂草（化合物 10)，

N¹- [4- (2-甲基)喹唑啉基] -4-羟基- 6-曱氧基 -1， 2, 3, 4-四氢喹啉 (化合物 11)，

N'-[4-(2-氯）喹唑啉基] -4-乙氧基 -6-曱氧基 -1, 2， 3, 4-四氢喹啉（化合物 12),

N⁴-[4-(2-氯）喹唑啉基 ]_7-甲氧基 -3,4-二氢苯并 [b] [1， 4]噁嗪（化合物 13),

N⁴-[4- (2-甲基）喹唑啉基]- 6-氟- 7-曱氧基 -3, 4-二氢 -2 苯并 [b] [1,4]噁嗪 (化合物 14)，

4- (2-氯喹唑啉 -4-基） -7-甲氧基 -3， 4-二氢苯并 [b] [1， 4] 噻嗪 (化合物 15)，

4- (2-氯喹唑啉 -4-基） -7-曱氧基 -3, 4-二氢 -1H~苯并 [b] [1， 4] -1-氧代噻嗪（化合物 16)，

4-(2-氯喹唑啉 -4-基） -7-甲氧基 -3,4-二氢苯并 [b] [1， 4]- 1, 1-二氧代噻嗪（化合物 17),

N¹- [4- (2-氯）喹唑啉基] -6-甲氧基 -2， 3-二氢喹啉- 4 (1 AO -酮 (化合物 18),

N⁴-[4-(2-甲基）喹唑啉基] -7-甲氧基 -3, 4-二氢喹喔啉酮（化合物 19),

6-甲氧基 -2'-曱基 -3， 4-二氢- 2^1， 4'-联喹啉（化合物 20) , 2-甲基 -4- (6-甲氧基 -3， 4-二氢喹啉- l(2 ¾-基）吡啶并 [2，嘧啶（化合物 21) ,

2-甲基 -4- (6-甲氧基 -3, 4-二氢喹啉 -1(2 -基）吡啶并嘧啶（化合物 22)，

2-甲基- 4-(6-甲氧基 -3， 4-二氢喹啉 -1 (2^)-基）吡啶并 [4， 3-d嘧啶（化合物 23)，

2 -甲基 -4- (6-甲氧基 -3， 4-二氢喹啉 -1 (2 -基）吡啶并嘧啶（化合物 24)，

2-甲基- 4- (6-甲氧基 -3， 4-二氢喹啉 -1 (2H) -基)蝶啶 (化合物

25) ,

N¹- [ (3-溴 -⁵-甲氧羰基）苯基] -6-甲氧基 -1 , 2, 3, 4-四氢喹啉 (化合物 26) ,

N [ (3-溴 -5-羧基）苯基] -6-甲氧基 -1, 2， 3， 4-四氢喹啉（化合物 27) ,

N'-[(3-溴 -5-甲胺酰基）苯基] -6-甲氧基 -1, 2， 3, 4-四氢喹啉 (化合物 28)，

N¹- [3-溴 -5- (N-环丙基胺酰基）苯基] -6-甲氧基 -1， 2， 3, 4-四氢喹啉（化合物 29)，

Ν'- [4- (2-氨基 -6-氯）嘧啶基 ]-6-甲氧基 -1， 2, 3， 4-四氢喹啉 (化合物 30)，

Ν¹-甲基- Ν⁴-[4-(2-甲基）喹唑啉基] -7-甲氧基 -3， 4-二氢喹喔啉 -2(1 -酮（化合物 31) ,

2- (Ν-曱基曱氨基）-4-(6-甲氧基 -1, 2， 3, 4-四氢 -1-喹啉基）喹唑啉（化合物 32)，

2-环丙氨基- 4- (6-甲氧基 -1, 2， 3， 4-四氢 -1-喹啉基）喹唑啉 (化合物 33)， 2-环戊氨基 -4- (6-甲氧基 -1， 2， 3, 4-四氢- 1-喹啉基）喹唑啉 (化合物 34)，

2- (3-羟基丙氨基） -4- (6-曱氧基 -1， 2， 3, 4-四氢 -1-喹啉基) 喹唑啉（化合物 35)，

4- (6-甲氧基- 1, 2， 3， 4 -四氢 -1-喹啉基）喹唑啉（化合物 36)，

4- (6-曱氧基 -1, 2, 3， 4-四氢 -1-喹啉基）萘 (化合物 37)，

4- (6-甲氧基 -1, 2， 3， 4-四氢 -1-喹啉基）喹啉（化合物 38)，

1- (6-甲氧基 -1，2， 3, 4-四氢 -1-喹啉基）异喹啉（化合物 39)，

4- (6- '甲氧基 -1， 2， 3， 4-四氢 -1-喹啉基）异喹啉（化合物 40)，

8- (6-甲氧基 -1，2, 3, 4 -四氢 -1-喹啉基）喹啉（化合物 41) ,

6- (6-甲氧基 -1, 2， 3， 4-四氢 -1-喹啉基）嘌呤（化合物 42)，

2-氟- •6- (6-甲氧基- 1， 2, 3, 4-四氢 -1-喹啉基）嘌呤（化合物和

2-氨基- 6- (6-甲氧基 -1 , 2， 3， 4-四氢 -1-喹啉基）嘌呤（化合物
5. 药物组合物，其包含权利要求 1 - 4 任一项的化合物或其可药用盐以及一种或多种药用栽体或赋形剂。
6. 权利要求 1的化合物或其可药用盐的制备方法，该方法包括：

在碱或酸的存在下，使通式 I I I 的取代的卤代物与通式 I I 的取代的胺类化合物在溶剂中反应，生成通式 I化合物，其中、 R₂、 R₅、 R₆、 X、 Y、 Q、 ^和 n₂的定义如上述通式 I中所述，和

任选地将所得到的通式 I化合物转化为其可药用盐。
7. 治疗疾病或病症或减轻所述疾病或病症严重性的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求 1 - 4任一项的化合物或其可药用盐。
8. 权利要求 1 - 4 任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗疾病或病症或减轻所述疾病或病症严重性的药物中的用途。
9. 权利要求 1 - 4 任一项的化合物或其可药用盐，用于治疗疾病或病症或减轻所述疾病或病症严重性。
10. 权利要求 7的方法、权利要求 8的用途或权利要求 9 的化合物或其可药用盐，其中所述疾病或病症选自肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、鼻咽癌、结肠直肠癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、多形性成胶质细胞瘤、淋巴癌、血液癌、肾癌、肝肿瘤、肉瘤和甲状腺癌。