CN104530000B - 一种醛固酮合酶调节剂中间体的制备方法 - Google Patents

一种醛固酮合酶调节剂中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种醛固酮合酶调节剂中间体的制备方法，其步骤为将Boc保护下的反应底物在氯化氢和乙醇中反应上缩醛保护，不分离直接加热脱除Boc保护，然后进行N‑甲基化反应得到N‑甲基化产物，不分离直接脱缩醛保护，得到目标产物。本发明的路线反应转化率高，产物纯度高，可以有效保证产品质量，并且能实现车间生产。

Description

一种醛固酮合酶调节剂中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及一种醛固酮合酶调节剂中间体的制备方法。
背景技术
下述式I结构的化合物，是合成一类醛固酮合酶调节剂(Aldosterone Synthase)的关键中间体。
专利文献WO2009156462公开了这类化合物的代表物5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)烟醛的合成过程如下(实施例104和实施例126)：
5-(6-氯-1-Boc-1H-吲哚-2-基)烟醛浓盐酸脱保护，然后碘甲烷进行N-甲基化反应，柱层析得到产物。
该路线反应过程中副产物较多，收率低，难以实现车间的生产。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种醛固酮合酶调节剂中间体的制备方法，通过新的合成路线，提高反应转化率高和产物纯度。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明公开了一种式I的化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将式Ⅱ的化合物在氯化氢和乙醇中反应上缩醛保护，生成式Ⅲ的化合物，然后加热反应脱除叔丁氧羰基保护，生成式Ⅳ的化合物：
(2)将式Ⅳ的化合物进行N-甲基化反应，生成式Ⅴ的化合物，然后将式Ⅴ的化合物脱缩醛保护，制得式I的化合物：
其中，R为H、OH、卤素、氰基、烷氧基、烷基、烷氧羰基或链烯基。
上述技术方案的优选方案中，所述步骤(1)中，加热反应脱除叔丁氧羰基保护的反应温度为40～45℃。
上述技术方案的优选方案中，所述步骤(2)中，式Ⅳ的化合物在有机溶剂中与对甲苯磺酸甲酯和碱进行N-甲基化反应，生成式Ⅴ的化合物。
上述技术方案的优选方案中，所述有机溶剂为四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮。
上述技术方案的优选方案中，所述碱为氢氧化钠水溶液。
上述技术方案的优选方案中，所述步骤(2)中，式Ⅴ的化合物与盐酸反应脱缩醛保护，制得式I的化合物。
上述技术方案中，R优选为Cl或Br。
本发明还公开了式Ⅳ的化合物：
其中，R为H、OH、卤素、氰基、烷氧基、烷基、烷氧羰基或链烯基。
上述技术方案中，R优选为Cl或Br。
本发明的有益效果在于：本发明设计了一种新的合成路线，首先将Boc保护下的反应底物在氯化氢和乙醇中反应上缩醛保护，不分离直接加热脱除Boc保护，然后进行N-甲基化反应得到N-甲基化产物，不分离直接脱缩醛保护，得到目标产物。本发明的路线反应转化率高，产物纯度高，可以有效保证产品质量，并且能实现车间生产。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1
1、N-Boc-6-氯吲哚的合成
将45.7g 6-氯吲哚溶解于206g甲基叔丁基醚中，加入4-二甲氨基吡啶0.36g。搅拌下向溶液中滴加69.0g二碳酸二叔丁酯和22.8g甲基叔丁基醚的混合溶液。滴加完成后30℃反应1小时。反应液依次用91.3g的稀盐酸洗涤，91.3g饱和碳酸氢钠水溶液，68.5g饱和食盐水洗涤。有机相用23g无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。然后用36g正庚烷打浆过滤，得到淡黄色固体N-Boc-6-氯吲哚67.2g，HPLC纯度为99.8％，收率88.0％。
2、(N-Boc-6-氯-1H-吲哚-2基)硼酸的合成
向16g N-Boc-6-氯吲哚中加入71g四氢呋喃和17.9g硼酸三异丙酯，冷却至5℃并向该溶液中滴加LDA溶液，滴加完成后搅拌反应20分钟。(LDA溶液由33.3ml 2.5mol/L正丁基锂滴加到9.1g二异丙胺与35.5g四氢呋喃混合溶液中制备而成。)将反应液滴加到120g的稀盐酸水溶液中，搅拌分液；水层用30g甲基叔丁基醚萃取；合并有机相并用21g饱和食盐水洗涤，用4g无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩；加入16g正庚烷后再次减压浓缩。浓缩残余物用16.3g正庚烷打浆，过滤，干燥，得到黄色固体(N-Boc-6-氯-1H-吲哚-2基)硼酸17.2g，HPLC纯度为98.0％，收率91.5％。
3、5-(6-氯-1-Boc-1H-吲哚-2-基)烟醛的合成
在氮气保护下向反应瓶中加入17.0g(N-Boc-6-氯-1H-吲哚-2基)硼酸，10.2g 5-溴-3-吡啶甲醛，1.02g S-phos，14.1g乙酸钾，141g甲苯，0.85g三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)。搅拌并在40～45℃反应3小时。向反应液中加入85g水，搅拌20分钟。反应液过滤(垫5.6g硅藻土)，14g甲苯洗涤。滤液分液，有机层用51g水洗涤，然后减压浓缩有机层得到固体。固体用42.5g甲基叔丁基醚回流打浆，冷却过滤，干燥，得到淡黄色固体5-(6-氯-1-Boc-1H-吲哚-2-基)烟醛17.2g，HPLC纯度98.9％，收率83.9％。
4、6-氯-2-[5-(二乙氧基甲基)吡啶-3-基]-1H-吲哚的合成
将30g 5-(6-氯-1-Boc-1H-吲哚-2-基)烟醛加入到271g无水乙醇中，冷却下通入氯化氢32g，搅拌2小时。升温至45℃反应20小时。减压浓缩得到粗品，加入300g乙酸乙酯分散。滴加到240g 8％碳酸氢钠水溶液中，搅拌分液。有机层用121g水洗涤，减压浓缩有机相。然后浓缩剩余物用91g甲苯重结晶，过滤干燥，得到6-氯-2-[5-(二乙氧基甲基)吡啶-3-基]-1H-吲哚22.5g，HPLC纯度99.5％，收率81％。
5、5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)烟醛的合成
向30g 6-氯-2-[5-(二乙氧基甲基)吡啶-3-基]-1H-吲哚中加入90g四氢呋喃，60gN-甲基吡咯烷酮，25.5g对甲苯磺酸甲酯。降温并滴加14.4g 30％氢氧化钠水溶液，反应5小时。向反应液中加入180g的稀盐酸(1mol/L)和60g水，搅拌反应14小时。减压浓缩四氢呋喃。向浓缩剩余物中加入120g水，然后滴加69.7g 15％的碳酸钠水溶液中和过量的酸。冰水冷却，过滤得到粗品。粗品加入到240g甲苯中热溶解，分离出下层少量水，60g热水洗涤。有机层加入18g无水硫酸钠干燥，同时加入3g活性炭脱色。过滤，减压浓缩，得到的固体再用119g甲苯重结晶，得到类白色固体产物5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)烟醛13.6g，HPLC纯度99.5％，收率55.2％。
实施例2
5-(6-溴-1-Boc-1H-吲哚-2-基)烟醛的合成路线与实施例1相同。以下步骤是以5-(6-溴-1-Boc-1H-吲哚-2-基)烟醛为反应底物，合成5-(6-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)烟醛。
1、6-溴-2-[5-(二乙氧基甲基)吡啶-3-基]-1H-吲哚的合成
将34g 5-(6-溴-1-Boc-1H-吲哚-2-基)烟醛加入到270g无水乙醇中，冷却下通入氯化氢32g，搅拌2小时。升温至45℃反应20小时。减压浓缩得到粗品，加入300g乙酸乙酯分散。滴加到240g 8％碳酸氢钠水溶液中，搅拌分液。有机层用122g水洗涤，减压浓缩有机相。然后浓缩剩余物用89.8g甲苯重结晶，过滤干燥，得到6-溴-2-[5-(二乙氧基甲基)吡啶-3-基]-1H-吲哚25.4g，HPLC纯度98.4％，收率78.60％。
2、5-(6-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)烟醛的合成
向25g 6-溴-2-[5-(二乙氧基甲基)吡啶-3-基]-1H-吲哚中加入80g四氢呋喃，45gN-甲基吡咯烷酮，20g对甲苯磺酸甲酯。降温并滴加12g 30％氢氧化钠水溶液，反应5小时。向反应液中加入150g 1mol/L的稀盐酸和50g水，搅拌反应14小时。减压浓缩四氢呋喃。向浓缩剩余物中加入100g水，然后滴加60.8g 15％的碳酸钠水溶液中和过量的酸。冰水冷却，过滤得到粗品。粗品加入到200g甲苯中热溶解，分离出下层少量水，60g热水洗涤。有机层加入15g无水硫酸钠干燥，同时加入3g活性炭脱色。过滤，减压浓缩，得到的固体再用115g甲苯重结晶，得到类白色固体产物5-(6-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)烟醛10.5g，HPLC纯度98.6％，收率48.5％。
以下化合物可参照实施例1或2的步骤获得：
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (9)

1.一种式I的化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将式Ⅱ的化合物在氯化氢和乙醇中反应上缩醛保护，生成式Ⅲ的化合物，然后加热反应脱除叔丁氧羰基保护，生成式Ⅳ的化合物：
(2)将式Ⅳ的化合物进行N-甲基化反应，生成式Ⅴ的化合物，然后将式Ⅴ的化合物脱缩醛保护，制得式I的化合物：
其中，R为H、OH、卤素、氰基、烷氧基、烷基、烷氧羰基或链烯基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，加热反应脱除叔丁氧羰基保护的反应温度为40～45℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，式Ⅳ的化合物在有机溶剂中与对甲苯磺酸甲酯和碱进行N-甲基化反应，生成式Ⅴ的化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述碱为氢氧化钠水溶液。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，式Ⅴ的化合物与盐酸反应脱缩醛保护，制得式I的化合物。
7.根据权利要求1至6任意一项所述的制备方法，其特征在于：R为Cl或Br。
8.式Ⅳ的化合物：
其中，R为H、OH、卤素、氰基、烷氧基、烷基、烷氧羰基或链烯基。
9.根据权利要8所述的化合物，其特征在于：R为Cl或Br。
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EP2430011A1 (en) * 2009-05-15 2012-03-21 Novartis AG 5-pyridin-3-yl-1,3-dihydro-indol-2-on derivatives and their use as modulators of aldosterone synthase and/or cyp11b1

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