TWI546312B - 以無溶劑製程製備環磷醯胺之方法 - Google Patents
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Description
本發明係關於一種環磷醯胺(cyclophosphamide)的製備方法，特別是關於一種以無溶劑(solvent-free)製程來製備環磷醯胺的方法。
在近年來的研究中，環磷醯胺(cyclophosphamide)及其衍生物有其顯著的特性，即具有細胞抑制(cytostatics)與免疫抑制(immunosuppressants)的活性，環磷醯胺為一種高效的抗癌藥物，在此藥物合成中，除了對產物純度的要求，也重視其反應的轉換率。
在文獻中常見的環磷醯胺製備方法係發生於惰性有機溶劑(inert organic solvents)或混合溶劑(solvent mixtures)之中。這類的製備方式有個很顯而易見的問題，雖然使用的溶劑並不參與環磷醯胺的製備反應，但會增加反應混合物的總體積，使得環磷醯胺(cyclophosphamide)在製造上的每批產量有限，由於環磷醯胺(cyclophosphamide)為高效原料藥，其活性對人體的作用極敏感，高效原料藥生產設備注重操作人員的保護、環境的安
全控制以及高規格的純度要求，一般使用規格較小的反應槽，又因溶劑佔了反應槽大部份的體積，每批次所生產的產量有限，大大地降低了量產的效能，增加生產的批次，也提高了製造成本。而且，使用溶劑也使操作者暴露於有毒的揮發性有機溶劑之中，帶來另一個在工業操作上的安全問題。
在文獻中也曾提及，在環磷醯胺(cyclophosphamide)製備過程中，反應中的水份控制非常重要，隨著反應中水份含量的增加，反應中的副產物(by-products)也將變多，且轉換率將會隨著下降。而溶劑為最主要含水量的來源，又因溶劑的使用量大，使整個反應的含水量提高，為了要減少反應混合物中的含水量，對於所使用的溶劑，必須先在乾燥環境下蒸餾過。或者，在反應混合物之中加入不參與反應的除水劑，例如分子篩、氯化鈣(CaCl2)等，以協助降低反應中的含水量。
在習知技藝的文獻記載中，欲製備環磷醯胺必須使用諸如二氯甲烷(dichloromethane)、或二氧雜環己烷(dioxane)做為溶劑，尤其二氧雜環己烷(dioxane)非常難除去水份，會使反應副產物增加，而且這些有毒溶劑對環境及設備操作人員造成危害，在製程結束後的溶劑處理也是另一項花費。
根據上述的文獻內容，製備環磷醯胺(cyclophosphamide)過程中使用溶劑具有反應液體積大而降低產能、溶劑需事先除水等缺點，因此如何開發出一種不使用溶劑即可製備環磷醯胺的(solvent-free)製程，同時此製程具有提高產
能、不需考慮溶劑除水、反應轉換率高、產物純度高、製程操作簡易、成本便宜而且兼顧環保議題等優點，是一項相當值得產業重視的課題。
鑒於上述之發明背景中，為了符合產業上之要求，本發明提供一種以無溶劑製程製備環磷醯胺的方法，上述以無溶劑製程製備環磷醯胺的方法不僅具有高轉換率、製程操作更簡易、也更環保，進而可有效提昇產業競爭力。
本發明之一目的在於提供一種以無溶劑製程製備環磷醯胺的方法，藉由採用無溶劑製程來減少製備環磷醯胺(cyclophosphamide)過程所產生的廢棄物與化學廢棄物的生成量，進而達到更環保、也更少環境污染之功效。
本發明之另一目的在於提供一種以無溶劑製程製備環磷醯胺的方法，藉由採用兩階段-一鍋反應(two-stage one-pot operation)且不分離出中間產物的作法，可大幅提昇反應的總轉換率與產物純化後的產率。
本發明之又一目的在於提供一種以無溶劑製程製備環磷醯胺的方法，由於是無溶劑製程，所以無須考慮溶劑含水量的問題，也無須特意準備無水的溶劑，進而可簡化環磷醯胺的製備操作與先前準備工作。
根據以上所述之目的，本發明揭示了一種以無溶劑
製程製備環磷醯胺(cyclophosphamide)的方法。上述以無溶劑製程製備環磷醯胺的方法包含使三氯氧磷(phosphoryl chloride)、雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽[bis(2-chloroethyl)amine hydrochloride]、3-氨基-1-丙醇(3-aminopropanol)以及鹼(base)進行反應，以製備環磷醯胺(cyclophosphamide)。在上述製備的反應過程中，可完全不使用溶劑。
於一實施例中，使上述的三氯氧磷(phosphoryl chloride)與上述的雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽[bis(2-chloroethyl)amine hydrochloride]在鹼存在下進行反應以得到一第一中間產物，再使上述的第一中間產物與3-氨基-1-丙醇(3-aminopropanol)進行反應，得到環磷醯胺(cyclophosphamide)。
於一實施例中，上述反應所使用的鹼，可以是選自下列群組之一者或其組合：N-烷基嗎啉(N-alkylmorpholine)或N,N'-二烷基哌嗪(N,N'-Dialkylpiperazine)。
於一實施例中，雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽[bis(2-chloroethyl)amine hydrochloride]可與鹼混合並加熱，以提昇雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽之反應活性。
於一實施例中，上述以無溶劑製程製備環磷醯胺的方法可以更包含在上述兩階段-一鍋反應中的第一階段加入催化劑的步驟。上述催化劑可以是選自下列群組之一者或其組合：N-羥基琥珀醯亞胺(N-Hydroxysuccinimide；HOSu)、羥基苯并三唑(hydroxybenzotriazole；HOBt)、4-二甲氨基吡啶
(4-Dimethylaminopyridine；DMAP)。
於一實施例中，上述以無溶劑製程製備環磷醯胺(cyclophosphamide)的方法可以是先使3-氨基-1-丙醇(3-aminopropanol)與三氯氧磷(phosphoryl chloride)在鹼存在下進行反應以得到一第二中間產物，再使上述的第二中間產物與雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽[bis(2-chloroethyl)amine hydrochloride]進行反應，以得到環磷醯胺(cyclophosphamide)。
綜合上述，本發明揭露一種不使用溶劑亦可有效率地製備環磷醯胺的方法，上述製備方法是採取兩階段-一鍋反應(two-stage one-pot operation)，且在連續反應中不分離出中間產物(intermediate)的作法。由於上述無溶劑製程在反應過程中完全不使用溶劑，所以可以減少反應液的總體積，增加每批製程的產量，進而減少生產的批次，以降低製造成本。且環磷醯胺(cyclophosphamide)屬於高效(high potency)的抗癌藥，一般使用規格較小的反應槽以方便控制安全性及產品的規格。提高製程的產能對於生產環磷醯胺(cyclophosphamide)這種高效原料藥來說，極其重要也非常具有學術意義與商業價值。
本發明在此所探討的方向為一種以無溶劑製程製備環磷醯胺的方法。為了能徹底地瞭解本發明，將在下列的描述中提出詳盡的製程步驟或組成結構。顯然地，本發明的施行並未限定於該領域之技藝者所熟習的特殊細節。另一方面，眾所周知的組成或製程步驟並未描述於細節中，以避免造成本發明不必要之限制。本發明的較佳體系會詳細描述如下，然而除了這些詳細描述之外，本發明還可以廣泛地施行在其他的體系中，且本發明的範圍不受限定，以其之後的專利範圍為準。
本發明之一實施例揭露一種以無溶劑製程(solvent-free)製備環磷醯胺(cyclophosphamide)的方法。上述以無溶劑製程製備環磷醯胺的方法包含使三鹵氧磷(phosphoryl halide)、胺(amine)的鹵化氫鹽、羥胺(hydroxyl amine)、以及鹼(base)進行反應。上述之三鹵氧磷、胺的鹵化氫鹽、羥胺以及環磷醯胺的一般式如下：
在上述化學式中，X可以是選自Cl、Br。R1、R2、R3可以是相同或不同，且R1、R2、R3可以是獨立選自下列群組之
一者：C1-C6烷基(alkyl group)、C1-C6環烷基(cycloalkyl group)、C2-C6烷氧基(alkoxy group)、具有鹵素取代基之C1-C6烷基(halogen substituted C1-C6 alkyl group)、C1-C6醯基(acyl group)、C6-C12芳香基(aryl group)、C6-C12共軛芳香基(conjugated aromatic group)、C6-C12雜環芳香基(heterocyclic aromatic group)、C3-C6環烯基(cycloalkenyl group)等。R4為H。n為3。上述的鹵化氫鹽可以是選自鹽酸鹽(hydrochloride)、溴酸鹽(hydrobromide)。
根據本實施例，上述的鹼可以是選自下列群組之一者或其組合：
其中，R5、R6、R7可以是獨立選自下列群組之一者：C1-C3直鏈烷基、C1-C3支鏈烷基。
在根據本實施例之一範例中，上述的鹼使用量約為5-12當量。
在本實施例中，上述以無溶劑製程製備環磷醯胺的方法可以下列反應式1來表示。
在本實施例中，參見反應式1，在第一階段可以是先由上述的胺的鹽酸鹽與三鹵氧磷在有鹼存在的環境下進行反應，以得到一中間產物。上述中間產物不經過分離步驟即與上述之羥胺進行第二階段的反應。上述的製備過程，可以是採取兩階段-一鍋反應(two-stage one-pot operation)。
本發明之另一實施例揭露一種以無溶劑製程(solvent-free)製備環磷醯胺(cyclophosphamide)的方法。上述以無溶劑製程製備環磷醯胺的方法包含：使三氯氧磷(phosphoryl chloride)、雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽[bis(2-chloroethyl)amine hydrochloride]、3-氨基-1-丙醇(3-aminopropanol)以及鹼(base)進行反應，以產出環磷醯胺(cyclophosphamide)。上述各反應物及環磷醯胺之結構式可表示如下。
在上述結構式中，G可以是選自：N、O。R7可以是選自下列群組之一者：C1-C3直鏈烷基、C1-C3支鏈烷基。當G為N的時候，R8可以是選自下列群組之一者：C1-C3直鏈烷基、C1-C3支鏈烷基。
在根據本實施例之一範例中，上述的鹼使用量約為5-12當量。在根據本實施例之一範例中，上述的鹼可以是選自下列群組之一者或其組合：N-甲基嗎啉(N-methylmorpholine)、N,N-二甲基哌嗪(N,N-dimethylpiperazine)。
在根據上述實施例之一較佳範例中，上述以無溶劑製程製備環磷醯胺的方法可以下列反應式2表示。
上述反應式2中的雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽[bis(2-chloroethyl)amine hydrochloride]與三氯氧磷(POCl3)可以在有鹼存在的環境下進行第一階段的反應，以得到第一中間產物。上述中間產物不經過分離步驟即與上述之3-氨基-1-丙醇(3-aminopropanol)進行第二階段的反應。上述的製備過程，可以是採取兩階段-一鍋反應(two-stage one-pot operation)。
雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽[bis(2-chloroethyl)amine hydrochloride]與三氯氧磷(POCl3)的縮合反應係一放熱反應。所以，在根據本實施例之一較佳範例中，在操作時，三氯氧磷係在有鹼存在且以冰浴來控制溫度的條件下，緩慢地逐滴加至雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽[bis(2-chloroethyl)amine hydrochloride]。上述第一階段的反應溫度控制在約-10℃至50℃。
在一較佳範例中，上述的鹼可以是一開始就添加在雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽[bis(2-chloroethyl)amine hydrochloride]之中。在一較佳範例中，為了提昇雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽[bis(2-chloroethyl)amine hydrochloride]的反應活性，並使雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽[bis(2-chloroethyl)amine hydrochloride]可以與三氯氧磷的反應更完善，上述第一階段的反應可以是維持攪拌約1小時至1天。
在根據本實施例之另一較佳範例中，可藉由加熱方式來提昇雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽[bis(2-chloroethyl)amine hydrochloride]的反應性。當雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽與鹼混合後，
可先將上述混合液加熱，以提高雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽的活性。然後，將上述混合液予以降溫，再將三氯氧磷滴加入上述混合液內，以進行反應。
在根據本實施例之另一較佳範例中，上述三氯氧磷可以是在有鹼存在的環境下與3-氨基-1-丙醇(3-aminopropanol)進行第一階段的反應，以得到第二中間產物。然後，將雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽[bis(2-chloroethyl)amine hydrochloride]與鹼加至上述第一階段的反應結果中，以進行第二階段的反應。
再者，在一根據本實施例之較佳範例中，上述以無溶劑製程製備環磷醯胺的方法可以更包含添加催化劑(catalyst)的步驟。上述催化劑可以是選自下列群組之一者或其組合：N-羥基琥珀醯亞胺(N-Hydroxysuccinimide；HOSu)、羥基苯并三唑(hydroxybenzotriazole；HOBt)、4-二甲氨基吡啶(4-Dimethylaminopyridine；DMAP)。在根據本實施例之一較佳範例中，上述催化劑可以是添加於上述兩階段-一鍋反應中的第一階段。在根據本實施例之一較佳範例中，上述催化劑可以是在反應一開始即先與上述的三氯氧磷混合，以增加反應的活性。
以下將敘明根據本實施例之以無溶劑製程製備環磷醯胺的方法的較佳範例。然而，本說明書之範圍應以其後的申請專利範圍為準，而不應以下列實施範例為限。
範例1：以無溶劑製程製備環磷醯胺的方法
將雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽[bis(2-chloroethyl)amine hydrochloride](5g,0.028mol)與N-甲基嗎啉(N-methylmorpholine)(8.4當量)置入100mL的雙頸瓶中。將上述雙頸瓶及其內容物冷卻至約4℃，再將三氯氧磷(POCl3)(4.3g,1.0當量)緩慢滴入雙頸瓶，然後讓上述雙頸瓶內的混合物於室溫下攪拌5小時。將上述雙頸瓶內的反應混合物降溫至4℃，將3-氨基-1-丙醇(3-aminopropanol)(2.1g,1當量)緩慢滴入上述雙頸瓶，加料時間約3小時。在3-氨基-1-丙醇(3-aminopropanol)滴加完之後，讓上述雙頸瓶內的混合物在室溫下攪拌15小時。(經重複實驗後，得到之轉換率約為：62.4-77.6%)
接下來，將乙酸乙酯(ethyl acetate,40-70mL)與H2O(10mL)加入上述雙頸瓶中。經過攪拌後，上述雙頸瓶內的混合液會分離成有機層(乙酸乙酯層)與水層。將有機層取出，以2N HCl(10mL)洗過，並以MTBE結晶後，可得純度>99%之白色固體產物2.8-3.42g。1H-NMR(500MHz,CD3OD)：δ=1.8-2.0(m,2H),3.2-3.5(m,7H),3.6-3.7(m,4H),4.2-4.4(m,2H).
上述白色固體產物以高效能液相層析儀(high-performance liquid chromatography；HPLC)分析，純度為
99.84%。上述HPLC分析條件為：以ODS-2(5μm,4.6*250mm)管柱作為靜相(stationary phase)；以H2O(0.2% NaH2PO4．H2O)-MeCN(100：0至20：80,v/v,0-25min)作為流動相(mobile phase)；流速：1mL/1min。
範例2：在以無溶劑製程製備環磷醯胺的方法中使用催化劑
將雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽[bis(2-chloroethyl)amine hydrochloride](5g,0.028莫耳)、催化劑(0.05當量)、與N-甲基嗎啉(N-methylmorpholine)(8.4當量)置入一反應瓶中。將瓶內的反應混合物冷卻至約4℃，再將三氯氧磷(POCl3)(4.3g,1.0當量)緩慢滴入上述反應瓶，滴加完畢後讓上述反應瓶內的混合物於室溫下攪拌5小時。將上述反應瓶內的混合物降溫至4℃，將3-氨基-1-丙醇(3-aminopropanol)(2.1g,1當量)緩慢滴入上述反應瓶，加料時間約3小時。在3-氨基-1-丙醇滴加完之後，讓上述反應瓶內的混合物在室溫下攪拌15小時。(經重複實驗並以HPLC測得之反應轉換率約為：60.8-73.0%)
接下來，將乙酸乙酯(ethyl acetate,70mL)與H2O
(10mL)加入上述反應瓶。經過攪拌後，上述反應瓶內的混合液會分離成有機層(乙酸乙酯層)與水層。將有機層取出，以2N HCl(10mL)洗過，並以MTBE結晶後，可得純度>99%之白色固體產物(3.29g)。1H-NMR(500MHz,CD3OD)：δ=1.8-2.0(m,2H),3.2-3.5(m,7H),3.6-3.7(m,4H),4.2-4.4(m,2H).
使用不同催化劑得到的結果整理如下表1。
範例3：在以無溶劑製程製備環磷醯胺的方法中提高雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽的活性
將雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽[bis(2-chloroethyl)amine hydrochloride](5g,0.028莫耳)與N-甲基嗎啉(N-methylmorpholine)(8.4當量)置入一反應瓶中。將反應瓶加熱至40℃並維持1.5小時到1天，再慢慢將瓶內的反應混合物冷卻至約4℃，再將三氯氧磷(POCl3)(4.57g,1.06當量)緩慢滴入上述反應瓶。滴加完畢後讓上述反應瓶內的混合物於室溫下攪拌5小時。將上述反應瓶內的混合物降溫至4℃。將3-氨基-1-丙醇(3-aminopropanol)(2.1g,1當量)緩慢滴入上述反應瓶，加料時間
約3小時。在3-氨基-1-丙醇(3-aminopropanol)滴加完之後，讓上述反應瓶內的混合物在室溫下攪拌15小時。以HPLC測得之反應轉換率約為69.8%。
範例4：以無溶劑製程製備環磷醯胺的方法
稱取3-氨基-1-丙醇(3-aminopropanol)(2.1g,0.028莫耳)置於100mL之三頸瓶中，加入N-甲基嗎啉(N-methylmorpholine)(12.9當量)於室溫下攪拌，於冰水浴下慢慢加入4.3克三氯氧磷(POCl3)(0.028莫耳)，於室溫下反應15小時。
加入雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽[bis(2-chloroethyl)amine hydrochloride](5g,0.028莫耳)於反應瓶中，將反應物加熱至40℃，反應持續6小時。反應液以HPLC分析，反應轉換率約10%。
範例5：以無溶劑製程製備環磷醯胺的方法
將雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽[bis(2-chloroethyl)amine hydrochloride](5g,0.028莫耳)與N,N'-二甲基哌嗪(N,N'-Dimethylpiperazine)(7.1當量)置入100mL的雙頸瓶中。將上述雙頸瓶及其內容物冷卻至約4℃，再將三氯氧磷(POCl3)(4.49g,1.04當量)緩慢滴入雙頸瓶，然後讓上述雙頸瓶內的混合物於室溫下攪拌5小時。將上述雙頸瓶內的反應混合物降溫至4℃，將3-氨基-1-丙醇(3-aminopropanol)(2.1g,1當量)緩慢滴入上述雙頸瓶，加料時間約3小時。在3-氨基-1-丙醇(3-aminopropanol)滴加完之後，讓上述雙頸瓶內的混合物在室溫下攪拌15小時。(轉換率約為：11.84%)
一般的(有機)化學反應中，溶劑的用量約為原料的10至20倍，而本發明之重點在於“不使用溶劑”，因此整個反應混合物的總體積可大幅縮小。例如，在本發明的實施範例中，使用5g的原料，加上其它的反應液，總體積為原料的6倍。相對於一般化學反應的總反應體積來說，至少減量一半以上。換言之，本發明之操作方式將可在工業量產上提高至少2至3倍的產能。
綜上所述，本說明書揭露一種以無溶劑製程製備環磷醯胺(cyclophosphamide)的方法。上述以無溶劑製程製備環磷醯胺的方法包含使三鹵氧磷(phosphoryl halide)、雙(2-氯乙基)胺[bis(2-chloroethyl)amine]鹵化氫鹽、3-氨基-1-丙醇(3-aminopropanol)、以及鹼(base)進行反應。上述以無溶劑製程
製備環磷醯胺的方法可以是採取兩階段-一鍋反應(two-stage one-pot operation)。上述製備方法不需使用溶劑。在習知技藝的文獻記載中，欲製備環磷醯胺必須使用諸如二氯甲烷(dichloromethane)、或二氧雜環己烷(dioxane)做為溶劑。相較之下，本說明書所揭露的製備方法可以不需使用溶劑，也無須添加除水劑或欲乾燥該些反應藥劑，所以是一種更環保、也更容易操作的綠色反應方式。更好的是，依據本發明之概念與揭露內容，藉由不使用溶劑的反應方式，將可有效提昇每批製程的產能。對於生產如環磷醯胺這類的高效(high potency)藥物的製程而言，產能提昇除了可節約成本之外，也可對製程操作人員的安全與健康提供更好的保護。
顯然地，依照上面體系中的描述，本發明可能有許多的修正與差異。因此需要在其附加的權利要求項之範圍內加以理解，除了上述詳細的描述外，本發明還可以廣泛地在其他的體系中施行。上述僅為本發明之較佳體系而已，並非用以限定本發明之申請專利範圍；凡其它未脫離本發明所揭示之精神下所完成的等效改變或修飾，均應包含在下述申請專利範圍內。
Claims (10)
- 一種以無溶劑製程製備環磷醯胺的方法，其中該無溶劑製程的反應步驟中不使用溶劑，其包含：使三氯氧磷(phosphoryl chloride)、雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽[Bis(2-chloroethyl)amine hydrochloride]、3-胺基-1-丙醇(3-aminopropanol)以及鹼(base)進行一反應，其中，三氯氧磷、雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽、3-胺基-1-丙醇、鹼以及環磷醯胺之結構式如下：
- 根據申請專利範圍第1項之以無溶劑製程製備環磷醯胺的方法，其中該反應包含：使三氯氧磷(phosphoryl chloride)與雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽[bis(2-chloroethyl)amine hydrochloride]在鹼存在下進行反應以得到一第一中間產物；以及 使第一中間產物與3-胺基-1-丙醇(3-aminopropanol)進行反應，以得到環磷醯胺。
- 根據申請專利範圍第2項之以無溶劑製程製備環磷醯胺的方法，其中雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽先與鹼混合並加熱，以提昇雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽之反應性，然後再加入三氯氧磷(phosphoryl chloride)。
- 根據申請專利範圍第2項之以無溶劑製程製備環磷醯胺的方法，其中該反應係一兩階段-一鍋反應(two-stage one-pot operation)，其中該第一中間產物未被單離出。
- 根據申請專利範圍第4項之以無溶劑製程製備環磷醯胺的方法，更包含添加在該反應中添加一催化劑的步驟，其中催化劑係添加於兩階段-一鍋反應的第一階段。
- 根據申請專利範圍第5項之以無溶劑製程製備環磷醯胺的方法，催化劑係選自下列群組之一者或其組合：N-羥基琥珀醯亞胺(N-Hydroxysuccinimide；HOSu)、羥基苯并三唑(hydroxybenzotriazole；HOBt)、4-二甲胺基吡啶(4-Dimethylaminopyridine；DMAP)。
- 根據申請專利範圍第1項之以無溶劑製程製備環磷醯胺的方法，其中該反應包含：使三氯氧磷(phosphoryl chloride)與3-胺基-1-丙醇(3-aminopropanol)在鹼存在下進行反應以得到一第二中間產物；以及使第二中間產物與雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽[bis(2-chloroethyl)amine hydrochloride]進行反應，以得到環磷 醯胺。
- 根據申請專利範圍第7項之以無溶劑製程製備環磷醯胺的方法，其中該反應係一兩階段-一鍋反應(two-stage one-pot operation)，其中該第二中間產物未被單離出。
- 根據申請專利範圍第8項之以無溶劑製程製備環磷醯胺的方法，更包含添加在該反應中添加一催化劑的步驟，其中催化劑係添加於兩階段-一鍋反應的第一階段。
- 根據申請專利範圍第9項之以無溶劑製程製備環磷醯胺的方法，催化劑係選自下列群組之一者或其組合：N-羥基琥珀醯亞胺(N-Hydroxysuccinimide；HOSu)、羥基苯并三唑(hydroxybenzotriazole；HOBt)、4-二甲胺基吡啶(4-Dimethylaminopyridine；DMAP)。
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