CN115028588B - 杂环化合物的绿色合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种杂环化合物的绿色合成方法，包括：将胺类化合物或酰胺化合物、醛、溶剂及纳米氧化铜胶束均匀混合形成液相反应体系，并在一定温度下进行反应；以及，在所述的反应结束后，对所获反应混合物进行后处理，获得杂环化合物。本发明通过采用纳米氧化铜胶束形成了绿色催化体系，可以使杂环化合物的合成反应条件更为温和，同时显著提升反应的效率和选择性，进而大幅提高目标产物的产率和纯度，且催化剂易于重复回收利用，绿色环保。

Description

杂环化合物的绿色合成方法
技术领域
本申请属于医药中间体合成技术领域，涉及一种杂环化合物的绿色合成方法，例如一种基于纳米氧化铜胶束催化合成二氢喹唑啉-4[1H]-酮或其衍生物、1H-苯并[d]咪唑或其衍生物等医药中间体的方法。
背景技术
杂环化合物是一类重要的药效团，广泛应用于多种具有优异生物活性的天然产物、农药、医药和合成药物中，含氮杂环化合物具有丰富的药理和生物活性，包括抗癌、抗惊厥、抗纤颤、镇痛、利尿剂、抗组胺、抗高血压等，传统含氮杂环合成方法具有以下缺点：(1)催化剂不能循环使用，经济效益和环境效益差；(2)副反应复杂，产物的提纯过程复杂，往往需要柱层析处理，不利于大规模工业化连续生产；(3)反应路线繁琐，时间较长且反应原料利用率低，原子经济性较差。本申请人曾提出过一种利用纳米氧化锌胶束作为催化剂合成杂环化合物的方法，其有工艺简单、绿色安全、催化剂能重复利用等优点，但是合成反应需要在加热条件下进行，能耗高，且反应的选择性不足等缺陷仍然存在。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种杂环化合物的绿色合成方法，以克服现有技术中的不足。
为实现前述发明目的，本发明采用的技术方案包括：
本发明的一些实施例提供的一种杂环化合物的绿色合成方法包括：
(1)将胺类化合物或酰胺化合物、醛、溶剂及纳米氧化铜胶束均匀混合形成液相反应体系，并使所述液相反应体系在4-70℃反应；
(2)在所述的反应结束后，对所获反应混合物进行后处理，获得杂环化合物。
在一个实施例中，步骤(1)中的反应温度在室温以下，例如4℃-室温，优选为室温。
在一个实施例中，所述胺类化合物包括苯胺、苯肼、苄胺、取代苯胺、取代苯肼或取代苄胺等，其中的取代基包括卤素、氰基、三氟甲基、羟基、氨基或硝基等，且不限于此。
在一个实施例中，所述酰胺化合物包括邻氨基苯甲酰胺或取代邻氨基苯甲酰胺等，其中的取代基包括卤素、氰基、三氟甲基、羟基、氨基或硝基等，且不限于此。
在一个实施例中，所述醛选自下列的任一种化合物：
在一个实施例中，所述杂环化合物选自二氢喹唑啉-4[1H]-酮或其衍生物。进一步的，所述二氢喹唑啉-4[1H]-酮的衍生物包括但不限于下列的任一种化合物：
在一个实施例中，所述杂环化合物选自1H-苯并[d]咪唑或其衍生物。进一步的，所述1H-苯并[d]咪唑的衍生物包括下列的任一种化合物：
在一个实施例中，所述纳米氧化铜胶束的体积为所述溶剂体积的5％～50％，所述纳米氧化铜胶束的粒径为50～1000nm。
在一个实施例中，所述溶剂包括水或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)与水的混合物。其中DMF既作为溶剂，又作为酰基化合物。
在一个实施例中，所述胺类化合物或酰胺化合物与醛的摩尔比为(0.8-1.2)∶1。
在一个实施例中，以毫升计的混合溶剂的体积量为以毫摩尔计的苯基胺基化合物摩尔量的30-50倍，所述混合溶剂由水和纳米氧化铜胶束组成。
在一个实施例中，所述反应的时间为1min～30min，优选为10min。
在一个实施例中，所述的后处理包括：将所述反应混合物静置后进行过滤，分离得到滤渣和滤液，再将所述滤渣洗涤、干燥，获得杂环化合物。
在一个实施例中，所述的绿色合成方法还包括：
(3)将至少部分的所述滤液与至少部分的滤渣洗液合并，然后与纳米氧化铜胶束、胺类化合物及酰胺化合物均匀混合形成所述液相反应体系；所述滤渣洗液是以洗涤液清洗所述滤渣后获得的。
在一个较为具体的实施方式中，一种二氢喹唑啉-4[1H]-酮或其衍生物的绿色合成方法包括如下步骤：
(1)将邻氨基苯甲酰胺和苯甲醛或其衍生物加入到水中，加入纳米氧化铜胶束混合均匀形成液相反应体系，并在室温下进行反应，直至反应结束；
(2)待所述的反应结束后，将所获反应混合物静置后进行抽滤得到滤渣和滤液；
(3)将滤渣用洗涤液洗涤，真空干燥得到二氢喹唑啉-4[1H]-酮或其衍生物；
(4)用步骤(3)中洗涤滤渣后所获滤渣洗液补齐所需体积量的滤液后加入纳米氧化铜胶束、邻氨基苯甲酰胺和苯甲醛后可以重新形成液相反应体系，并进行循环反应。其中，所述滤渣洗液可以作为反应母液。
在一个较为具体的实施方式中，一种1H-苯并[d]咪唑或其衍生物的绿色合成方法包括如下步骤：
(1)将邻苯二氨和苯甲醛或其衍生物加入到水中，加入纳米氧化铜胶束混合均匀形成液相反应体系，并在室温下进行反应，直至反应结束；
(2)待反应结束后，将所获反应混合物静置后进行抽滤得到滤渣和滤液；
(3)将滤渣用洗涤液洗涤，真空干燥得到1H-苯并[d]咪唑或其衍生物；
(4)用步骤(3)中洗涤滤渣后所获滤渣洗液补齐所需体积量的滤液后加入纳米氧化铜胶束、邻苯二氨和苯甲醛后可以重新形成液相反应体系，并进行循环反应。
较之现有技术，本发明的优点包括：
(1)通过采用纳米氧化铜胶束作为杂环化合物合成反应的催化剂，相较于纳米氧化锌胶束，可以使反应在室温条件下进行，无需加热等操作，同时还可有效提高目标产物的产率，并显著缩短了反应时间，减少催化剂的使用量，且催化剂在循环使用时，保持良好的催化活性；
(2)采用纳米氧化铜胶束作为催化剂，利用其仿生催化原理，使得脂溶性较强的底物包裹在胶束中，在水相充分混匀形成均一体系，并在反应结束后，便于催化剂与产物的分离，且相较于单纯的纳米金属氧化物，还可避免出现团聚等问题，同时保持良好的反应活性；另外，纳米氧化铜胶束的选择性更高，能更有效的减少副产物的含量，提高目标产物的纯度，无需进行柱层析分离目标产物，上述两方面均为产物的提纯简化提供便利，有利于工业化大规模生产，同时，纳米氧化铜胶束的底物普适性也更好；
(3)通过选用纳米氧化铜胶束与水组成的催化体系，可以做到该催化体系的循环使用，既减少了有机溶剂的使用，降低了成本，又有助于实现绿色化学理念；
(4)通过选用水和纳米氧化铜胶束的混合物作为反应溶剂，使得产物的提纯过程比较简单，只需要进行抽滤和重结晶，不需要进行柱层析，简化了产物的提纯过程。另外，由于副产物的减少，不仅可以获得较高纯度的粗产物，还使得使用过的洗涤剂随着催化体系实现了循环回用，提高催化剂的使用效率。
附图说明
图1a是本发明实施例所使用的纳米氧化铜胶束的粒径分布统计图；
图1b是本发明实施例所使用的纳米氧化铜胶束的TEM图；
图1c是本发明实施例所使用的纳米氧化铜胶束的XRD衍射图；
图2是本发明实施例5中2-(3-硝基-苯基)-1H-苯并[d]咪唑的合成工艺原理图。
具体实施方式
如前所述，鉴于现有催化体系导致杂环化合物类医药中间体的合成工艺中副产物繁杂、产物的提纯过程复杂、有机试剂污染严重等缺陷，本申请人经长期研究和大量实践，提出了本发明的技术方案。如下将结合若干实施例对该技术方案予以详细说明。
除非特别说明，则本说明书所使用的所有的技术和科学术语与属于发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。如下实施例中，FT-IR光谱在红外分光光度计(JascoFT-IR 4100系列，美国Perkin Elmer)上使用KBr压片测得。1H NMR谱在JNM-ECZ400s/L核磁共振仪(400MHz，Joel，日本)上测得，使用CDCl3或DMSOd6的光谱仪作为氘化溶剂高分辨质谱分析结果在室温下由microTOF-Q仪器(美国布鲁克)记录。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
如下实施例应用为催化剂的纳米氧化铜胶束主要是通过如下方法制备，包括如下步骤：
(1)将1mmol CTAB置于锥形瓶中，加入10mL环己烷，将悬浊液搅拌过夜；
(2)顺时针剧烈搅拌下(≥500r/min)，将5mL异丙醇缓慢滴加致体系中，滴加速度应为1滴/分钟为宜，直至形成乳白色乳液。
(3)将Cu(Ac)2溶解于蒸馏水中，超声清洗仪助溶，配置成1mol/L的溶液备用。
(4)在剧烈搅拌下，将配置好的1mol/L醋酸盐溶液缓慢滴加致体系中，直至混合物变澄清，继续搅拌5h以上，在200W水浴中超声5min。最终制得的纳米氧化铜胶束的表征结果如图1a-图1c所示。再利用脂质体挤出器负载不同孔径聚碳酸酯膜对纳米氧化铜胶束进行分离，其中按过滤顺序，依次用膜孔径2μm、1μm、800nm、600nm、400nm、200nm的纳滤膜逐层分离出粒径为0nm-200nm、200nm-400nm、400nm-600nm、600nm-800nm的纳米氧化铜胶束。另外，按文献记载的方法分别制取了粒径为0.8-1μm、大于1μm的纳米氧化铜胶束。
对比例1
向盛有9ml水的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol邻氨基苯甲酰胺和1.0mmol对羟基苯甲醛，室温搅拌，混合均匀，再加入1ml纳米氧化锌胶束(合成方法与前述纳米氧化铜胶束类似，粒径约100-200nm)，混合均匀。油浴加热，均匀升温至70℃，保持温度反应5min，TLC(硅胶薄板层析，展开剂为V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1∶2)监测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，将所获反应混合物自然冷却至室温，析出大量的固体，辗碎固体，静置1h，减压抽滤，滤渣经5ml滤液洗涤3次、70℃下真空干燥24h后得到0.233g白色固体，计算目标产物收率为92％。将洗涤滤渣残留的滤液重新与纳米氧化锌胶束混合至8ml，然后加邻氨基苯甲酰胺和对羟基苯甲醛后重复使用。
本对比例所得目标产物2-(4-羟基-苯基)-2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮的表征数据如下：White solid；mp：182.6-184.9℃，Lit 192-194℃(Dindulkar et al.，2014)；IR(KBr，v，cm-1)：3304，1647，1614，1514，1299，1195，1070；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.45(s，1H)，8.04(s，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.29-7.16(m，3H)，6.89(s，1H)，6.76-6.60(m，4H)，5.61(s，1H).HRMS(ESI)calcd for[M-H+]：239.0815，found：239.0796.
在本对比例中，还考察了催化体系重复使用次数对产物纯度和收率的影响，其结果见表1。
表1对比例1催化体系的使用次数对产物纯度和收率的影响
实施例1
向盛有9ml水的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol邻氨基苯甲酰胺和1.0mmol对羟基苯甲醛，室温搅拌，混合均匀，再加入1ml纳米氧化铜胶束(平约粒径约为118nm)，混合均匀后在室温下反应5min，TLC(硅胶薄板层析，展开剂为V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1∶2)监测，原料点消失，反应结束。关闭搅拌，所获反应混合物经静置后析出大量的固体，辗碎固体，静置1h，减压抽滤，滤渣经5ml反应母液洗涤3次、70℃下真空干燥24h后得到目标产物，计算其收率为99％。将洗涤滤渣残留的母液重新与纳米氧化铜胶束混合至8ml，然后加邻氨基苯甲酰胺和对羟基苯甲醛后重复使用。
本实施例所得目标产物2-(4-羟基-苯基)-2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮的表征数据如下：White solid；mp：182.6-184.9℃，Lit 192-194℃(Dindulkar et al.，2014)；IR(KBr，v，cm-1)：3304，1647，1614，1514，1299，1195，1070；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.45(s，1H)，8.04(s，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.29-7.16(m，3H)，6.89(s，1H)，6.76-6.60(m，4H)，5.61(s，1H).HRMS(ESI)calcd for[M-H+]：239.0815，found：239.0796.
在本实施例中，也考察了催化体系重复使用次数对产物纯度和收率的影响，其结果见表2。
表2实施例1催化体系的使用次数对产物纯度和收率的影响
对比例2
本对比例提供的一种合成方法与实施例1基本相同，但以对比例1中的纳米氧化锌胶束替代了实施例1中的纳米氧化铜胶束。最终结果显示，2-(4-羟基-苯基)-2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮的收率为40％，同时产生多种副产物，如2-(4-羟基苯基)喹唑啉-4-酮等，这些副产物难以与目标产物分离。
实施例2
向盛有9ml水的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol邻氨基苯甲酰胺和1.0mmol对硝基苯甲醛，室温搅拌，混合均匀，再加入1ml纳米氧化铜胶束(平约粒径约为118nm)，混合均匀后在室温下反应5min，TLC(硅胶薄板层析，展开剂为V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1∶2)监测，原料点消失，反应结束。关闭搅拌，所获反应混合物经静置后析出大量的固体，辗碎固体，静置1h，减压抽滤，滤渣经5ml反应母液洗涤3次、70℃下真空干燥24h后得到目标产物，计算其收率为99％。将洗涤滤渣残留的母液重新与纳米氧化铜胶束混合至8ml，然后加邻氨基苯甲酰胺和对硝基苯甲醛后重复使用。
本实施例所得目标产物2-(4-硝基-苯基)-2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮的表征数据如下：Yellow solid；mp：158-161℃，Lit 165-168℃(Ramesh et al.，2017)；IR(KBr，v，cm-1)：3341，1671，1586，1520，1445，1344,1296，1186；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.55(s，2H)，8.40-8.35(m，2H)，8.32(dd，J1＝7.9Hz，J2＝2.0Hz，1H)，8.05(dd，J1＝9.2Hz，J2＝2.5Hz，2H)，7.58-7.53(m，1H)，7.46-7.41(m，1H)，7.08(dd，J1＝7.9Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.97(s，1H).HRMS(ESI)calcd for[C14H11N3O3-H+]：268.0717，found：268.0725.8.55(s，1H)，8.40-8.35(m，4H)，8.32(m，1H)，8.05(dd，J1＝9.2Hz，J2＝2.5Hz，2H)，7.58-7.53(m，1H)，7.46-7.41(m，1H)，7.08(dd，J1＝7.9Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.97(s，1H).
实施例3
向盛有9ml水的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol邻氨基苯甲酰胺和1.0mmol间溴苯甲醛，室温搅拌，混合均匀，再加入1ml纳米氧化铜胶束(平约粒径约为118nm)，混合均匀后在室温下反应5min，TLC(硅胶薄板层析，展开剂为V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1∶2)监测，原料点消失，反应结束。关闭搅拌，所获反应混合物经静置后析出大量的固体，辗碎固体，静置1h，减压抽滤，滤渣经5ml反应母液洗涤3次、70℃下真空干燥24h后得到0.278g白色固体，计算目标产物收率为92％。将洗涤滤渣残留的母液重新与纳米氧化铜胶束混合至8ml，然后加邻氨基苯甲酰胺和间溴苯甲醛后重复使用。
本实施例所得目标产物2-(3-溴-苯基)-2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮的表征数据如下：White solid；mp：183-185℃，Lit 184-185℃(Khoshnavazi et al.，2016)；IR(KBr，v，cm-1)：3288，1647，1614，1514，1299，1195，1070；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.93(dd，J1＝8.0Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37-7.28(m，2H)，6.91(t，J＝7.5Hz，1H)，6.67(d，J＝8.0Hz，1H)，5.87(s，1H)，5.80(s，1H)，4.38(s，1H).HRMS(ESI)calcd for[C14H11BrN2O-H+]：300.9971，found：300.9987.
实施例4
向盛有9ml水的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol邻苯二胺和1.0mmol苯甲醛，室温搅拌，混合均匀，再加入1ml纳米氧化铜胶束(平约粒径约为118nm)，混合均匀后在室温下反应2h，TLC(硅胶薄板层析，展开剂为V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1∶2)监测，原料点消失，反应结束。关闭搅拌，所获反应混合物经静置后析出大量的固体，辗碎固体，静置1h，减压抽滤，滤渣经5ml反应母液洗涤3次、70℃下真空干燥24h后得到0.188g白色固体，计算目标产物收率为97％。将洗涤滤渣残留的母液重新与纳米氧化铜胶束混合至10ml，然后加邻氨基邻苯二胺和苯甲醛后重复使用。
本实施例所得目标产物2-苯基-1H-苯并[d]咪唑的表征数据如下：White solid；mp：293-294℃，Lit 289-290℃；IR(KBr，v，cm-1)：3047，2922，2675，1591，1494，1276，740，702；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.86(s，1H)，8.14(s，2H)，7.62(s，1H)，7.50(s，4H)，7.16(s，2H).HRMS(ESI)calcd for[C13H10N2-H+]：194.0844，found：194.0836。
本实施例的反应机理如下式所示：
本实施例还考察了胶束粒径对产物纯度和收率的影响，其结果见表3。
表3胶束粒径对反应产率影响
a在室温下，使用10mol％纳米氧化铜胶束作为催化剂，在5.0mL溶剂中以1mmol进行反应，b分离产率。c平行反应3次测量收率，取平均结果。
实施例5
向盛有9ml水的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol邻苯二胺和1.0mmol间硝基苯甲醛，室温搅拌，混合均匀，再加入1ml纳米氧化铜胶束(平约粒径约为118nm)，混合均匀后在室温下反应2h，TLC(硅胶薄板层析，展开剂为V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1∶2)监测，原料点消失，反应结束。关闭搅拌，所获反应混合物经静置后析出大量的固体，辗碎固体，静置1h，减压抽滤，滤渣经5ml反应母液洗涤3次、70℃下真空干燥24h后得到0.188g白色固体，计算目标产物收率为97％。将洗涤滤渣残留的母液重新与纳米氧化铜胶束混合至10ml，然后加邻苯二胺和3-硝基苯甲醛后重复使用。本实施例合成方法的工艺原理请参阅图2。附及，图2中的取代基R1还可选自卤素、氰基、三氟甲基、羟基、氨基或硝基等，取代基R2还可以选自卤素、酰氧基、酰胺基、甲氧基、三氟甲基、羟基或硝基等。
本实施例所得目标产物2-(3-硝基-苯基)-1H-苯并[d]咪唑的表征数据如下：Paleyellow solid；mp：204℃，Lit 204-206℃；IR(KBr，v，cm-1)：3370，3086，1587，1518，1346，810，738；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.32(s，1H)，8.83(t，J＝1.9Hz，1H)，8.51-8.46(m，1H)，8.30-8.25(m，1H)，7.78-7.76(m，1H)，7.67(t，J＝8.0Hz，1H)，7.62-7.46(m，1H)，7.35-7.30(m，2H).HRMS(ESI)calcd for[C13H9N3O2-H+]：239.2630，found：239.2633.
实施例6
向盛有9ml水的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol邻苯二胺和1.0mmol间硝基苯甲醛，室温搅拌，混合均匀，再加入1ml纳米氧化铜胶束(平约粒径约为118nm)，混合均匀。混合均匀后在室温下反应2h，TLC(硅胶薄板层析，展开剂为V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1∶2)监测，原料点消失，反应结束。关闭搅拌，所获反应混合物经静置后析出大量的固体，辗碎固体，静置1h，减压抽滤，滤渣经5ml反应母液洗涤3次、70℃下真空干燥24h后得到0.187g白色固体，计算目标产物收率为90％。将洗涤滤渣残留的母液重新与纳米氧化铜胶束混合至10ml，然后加邻苯二胺和4-甲基苯甲醛后重复使用。
本实施例所得目标产物2-(4-甲基-苯基)-1H-苯并[d]咪唑的表征数据如下：Light yellow solid；mp：263-266℃，Lit 264-265℃；IR(KBr，v，cm-1)：3055，2922，2364，1608，1442，1251，842，738；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.32(s，1H)，8.43(d，J＝8.5Hz，2H)，8.11(d，J＝8.5Hz，2H)，7.78-7.52(m，2H)，7.26(d，J＝6.2Hz，2H)，3.30(s，3H).HRMS(ESI)calcd for[C14H12N2-H+]：208.2640，found：208.2690.
本发明的以上实施例通过采用纳米氧化铜胶束形成了绿色催化体系，其具有反应条件温和、底物普适性高、高效、高选择性和高稳定性等特点，其可以为反应提供储存空间，促进内表面之间的扩散产物/基质交换，具有稳定扩散和提供保护的双重目的，有助于反应高效地进行，显著提升了反应速度、目标产物的选择性的产率，且催化剂易于重复回收利用，绿色环保，克服了现有合成工艺副产物繁杂、产物的提纯过程复杂及有机试剂污染严重等缺陷。
应当理解，本发明的技术方案不限于上述具体实施案例的限制，凡是在不脱离本发明宗旨和权利要求所保护的范围情况下，根据本发明的技术方案做出的技术变形，均落于本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种杂环化合物的绿色合成方法，其特征在于，包括：
（1）将胺类化合物或酰胺化合物、醛、溶剂及纳米氧化铜胶束均匀混合形成液相反应体系，并使所述液相反应体系在室温反应，所述溶剂为水，所述纳米氧化铜胶束的体积为所述溶剂体积的5%~50%；
（2）在所述的反应结束后，对所获反应混合物进行后处理，获得杂环化合物，所述杂环化合物选自下列的任一种化合物：
；
其中，所述纳米氧化铜胶束的制备方法包括：
a) 将1 mmol CTAB置于锥形瓶中，加入10 mL环己烷，将悬浊液搅拌过夜；
b) 在以≥500r/min的搅拌速度顺时针剧烈搅拌下，将5 mL异丙醇缓慢滴加至步骤a）所获体系中，滴加速度为1滴/分钟，直至形成乳白色乳液；
c) 将Cu(Ac)2溶解于蒸馏水中，超声清洗仪助溶，配置成浓度为1 mol/L的溶液备用；
d) 在剧烈搅拌下，将步骤c）配制的Cu(Ac)2溶液缓慢滴加至步骤b）所获体系中，直至混合物变澄清，继续搅拌5 h以上，在200W水浴中超声5 min，再利用脂质体挤出器负载不同孔径聚碳酸酯膜对纳米氧化铜胶束进行分离，并分离出粒径为50nm-200nm的纳米氧化铜胶束。
2. 根据权利要求1所述的杂环化合物的绿色合成方法，其特征在于，所述胺类化合物或酰胺化合物与醛的摩尔比为(0.8-1.2) ：1。
3.根据权利要求1所述的杂环化合物的绿色合成方法，其特征在于，所述反应的时间为5min~12h。
4.根据权利要求1所述的杂环化合物的绿色合成方法，其特征在于，所述的后处理包括：将所述反应混合物静置后进行过滤，分离得到滤渣和滤液，再将所述滤渣洗涤、干燥，获得杂环化合物。
5.根据权利要求4所述的杂环化合物的绿色合成方法，其特征在于，还包括：
（3）将至少部分的所述滤液与至少部分的滤渣洗液合并，然后与纳米氧化铜胶束、胺类化合物及酰胺化合物均匀混合形成所述液相反应体系；所述滤渣洗液是以洗涤液清洗所述滤渣后获得的。
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Title
An Aqueous Facile Synthesis of 2,3-Dihydroquinazolin-4(1H)-One Derivatives by Reverse Zinc Oxide Micelles as Nanoreactor;MOU JIE ET AL.,;Frontiers in Chemistry;第8卷;第1-11页 *

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