CN104177272B - 一种溴芬酸钠的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种溴芬酸钠的制备方法，该制备方法包括以下步骤：a)式(V)所示化合物在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜存在下与亲电取代试剂反应生成式(Ⅳ)所示化合物；b)将所述式(Ⅳ)所示化合物加入至2-甲氧基乙醇中，加入磷酸酸水解，得到式(III)所示化合物；c)所述式(III)所示化合物经氢氧化钠溶液水解，经二氯甲烷萃取后加入醋酸中和，得到式(II)所示化合物；d)所述式(II)所示化合物在有机醇溶剂存在下，加入氢氧化钠溶液水解成盐后，加入有机醇溶剂，冷却析晶，得到溴芬酸钠。该制备方法提高中间体(Ⅳ)的反应收率和产品质量，仅使用有机醇溶剂析晶就可以获得高纯度的溴芬酸钠，环境效益好，减少了溴芬酸钠二聚体杂质的生成。

Description

一种溴芬酸钠的制备方法

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种溴芬酸钠的制备方法。

背景技术

溴芬酸钠是2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸类衍生物之一，化学名称为2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸钠，结构与酮洛芬和双氯芬酸类似，能抑制环氧合酶介导的前列腺素类炎症介质的合成，是最有效的环氧合酶抑制剂，具有强力消炎镇痛作用，其作用强度是其它非甾体抗炎药的10倍。

目前制备溴芬酸钠有以下两种方法：

方法一：文献(JournalofTheAmericanChemicalSociety.1974.95：5508～5517)报道了以2-氨基-4-溴二苯甲酮和2-甲硫基乙酸乙酯为原料，用三氯化铝为催化剂，进行Friedel-crafts酰化，再经雷尼镍或锡还原、氢氧化钠碱水解成盐“一步法”制备溴芬酸钠，其合成路线为：

方法一的缺点是起始原料需经多步合成制得，合成工艺较为复杂；成环反应需在-70℃下进行；还原反应使用了高毒性的催化剂雷尼镍或锡，且由7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮水解时需经离子交换树脂处理后浓缩水溶液才可用于制备溴芬酸钠，工艺成本高，环境污染大，从而限制了其产业化应用。

方法二：EP221753(实施例74)、Journalofmedicinalchemistry.1984.

11(27)：1379～1388)和文献(中国药科大学学报.2003,34(5):405～406)公开了以对溴苯甲腈和吲哚啉为原料，用三氯化硼和三氯化铝为催化剂，进行Friedel-crafts酰化，再经活性二氧化锰氧化、NBS或NCS卤化、磷酸酸水解、氢氧化钠水解成盐“一步法”制备溴芬酸钠，其合成路线为：

方法二的起始物料来源广泛，各步反应条件温和，适合产业化生产，是目前制备溴芬酸钠的主流路线。然而，NBS或NCS卤化步骤中使用二氯甲烷作为反应溶剂，导致该步骤制备得到的卤代产物中二氯代杂质含量高，需精制后才可用于后续反应；磷酸水解的时间较长(18h)，导致水解产物中的杂质含量较高，相对保留时间约为1.95的未知杂质含量在0.2％以上。

此外，现有技术中溴芬酸钠的合成工艺均采用“一步法”，即同时进行水解和成盐，一方面无法有效控制溴芬酸钠中有关物质的含量，产品的外观性状难以达标；另一方面由7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮经氢氧化钠水解成盐“一步法”制备溴芬酸钠，需使用到甲苯、乙醇、异丙醚、乙二醇二甲醚多种有机溶剂，增加了环境负担。其中甲苯和乙二醇二甲醚为第二类有机溶剂，在最后一步使用第二类有机溶剂增加了溴芬酸钠中残留风险，应该限制使用。

发明内容

本发明的目的是提供一种溴芬酸钠的制备方法。针对上述技术缺陷，本发明人对溴芬酸钠的合成路线进行了大量探索，预料不到地发现：通过使用N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜取代现有技术中的二氯甲烷作为制备中间体Ⅳ的反应溶剂，反应速度大大加快，显著减少二卤代杂质的生成，从而提高了中间体Ⅳ的反应收率和产品质量，避免了现有技术对中间体Ⅳ的精制过程，进而有效降低溴芬酸钠中α-羰基溴芬酸的杂质含量；通过中间体III所示化合物碱水解后分离溴芬酸，再成盐反应制备溴芬酸钠，避免了现有技术中甲苯和醚类试剂的使用。本发明仅使用有机醇溶剂析晶就可以获得高纯度的溴芬酸钠，环境效益好，减少了溴芬酸钠二聚体杂质的生成。

本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：

一种溴芬酸钠的制备方法，该制备方法包括以下步骤：

a)式(V)所示化合物在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜存在下与亲电取代试剂反应生成式(Ⅳ)所示化合物；

b)将所述式(Ⅳ)所示化合物加入至2-甲氧基乙醇中，加入磷酸酸水解，得到式(III)所示化合物；

c)所述式(III)所示化合物经氢氧化钠溶液水解，经二氯甲烷萃取后加入醋酸中和，得到式(II)所示化合物；

d)所述式(II)所示化合物在有机醇溶剂存在下，加入氢氧化钠溶液成盐后，加入有机醇溶剂，冷却析晶，得到溴芬酸钠。

优选地，所述制备方法包括以下步骤：

a)式(V)所示化合物在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜存在下与亲电取代试剂反应，冷却，析晶，干燥，得到式(Ⅳ)所示化合物；

b)将所述式(Ⅳ)所示化合物加入至2-甲氧基乙醇中，加入磷酸酸水解，冷却，干燥，加入溶剂重结晶，得到式(III)所示化合物精制品；

c)所述式(III)所示化合物精制品经氢氧化钠溶液水解，经二氯甲烷萃取后加入醋酸，析晶，干燥，得到式(II)所示化合物；

d)所述式(II)所示化合物在有机醇存在下，加入氢氧化钠溶液成盐，加入有机醇溶液，冷却，析晶，干燥，得到溴芬酸钠。

进一步优选地，所述制备方法包括以下步骤：

a)式(V)所示化合物在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜存在下与亲电取代试剂反应，反应完全后冷却至5～15℃，析晶，干燥，得到式(Ⅳ)所示化合物；

b)将所述式(Ⅳ)所示化合物加入至2-甲氧基乙醇中，加入磷酸酸水解11～12h，冷却至室温，加水，搅拌，冷却，干燥，加入溶剂重结晶，得到式(III)所示化合物精制品；

c)所述式(III)所示化合物精制品经氢氧化钠溶液水解，加热，冷却，经水和二氯甲烷萃取后，冷却，加入醋酸调节至pH值为6～7，析晶，干燥，得到式(II)所示化合物；

d)将所述式(II)所示化合物在有机醇存在下，加入氢氧化钠溶液成盐，冷却至室温，加入有机醇，在5～10℃下冷却析晶，搅拌0.5～2h，干燥，得到溴芬酸钠。

优选地，在所述步骤a)中，所述亲电取代试剂选自N-溴代丁二酰亚胺或N-氯代丁二酰亚胺。

优选地，在所述步骤b)中，所述重结晶选用的溶剂选自甲醇-乙酸乙酯混合溶剂或乙醇-乙酸乙酯混合溶剂；

优选地，所述甲醇-乙酸乙酯混合溶剂中，甲醇与乙酸乙酯的体积比为1～3:3～1；

优选地，所述乙醇-乙酸乙酯混合溶剂中乙醇与乙酸乙酯的体积比为1～3:3～1。

优选地，所述加入磷酸的方式为分4批次加入磷酸，各批次间的间隔为2～3h；

优选地，所述步骤d)中，所述成盐时有机醇溶剂与式(II)所示化合物的比例为0.8～1.2L：1kg；

优选地，所述冷却析晶时有机醇溶剂与式(II)所示化合物的比例为2.4～3.6L：1kg；

优选地，所述有机醇选自甲醇、乙醇或异丙醇；

更优选地，所述有机醇为乙醇。

本发明是通过以下技术路线来实现的：

在制备中间体Ⅳ的取代反应中，现有技术(方法二)采用了二氯甲烷作为溶剂，反应完成后加入水进行分层，浓缩二氯甲烷后还需乙酸乙酯精制才能获得满足要求的中间体Ⅳ。本发明对多种反应溶剂进行考察，利用中间体Ⅳ不溶于水的特点，发现使用DMF或DMSO作为反应溶剂，可加快反应速度，减少反应时间，反应完全后加水冷却析晶，无需使用有机溶剂进行精制就可以获得较高纯度的中间体Ⅳ，可避免现有技术对中间体Ⅳ的精制过程。

本发明还对现有技术中溴芬酸钠的水解成盐“一步法”工艺进行研究，发现“一步法”工艺生成的溴芬酸钠容易发生逆向反应生成中间体Ⅲ，分析其原因可能是其开环水解达到了化学平衡；其次，由于中间体Ⅱ溴芬酸在甲苯和乙醇的混合溶剂回流条件下，一分子溴芬酸中的氨基与另一分子溴芬酸中的羧基由于温度高易先失去两分子水产生酰胺结构类化合物，再进一步失去一分子水后产生溴芬酸二聚体杂质，此杂质经现有技术产生后难以除去，因而难以在溴芬酸钠原料药中得到有效控制；再次，水解成盐“一步法”工艺无除有色杂质过程，导致溴芬酸钠产品颜色偏红。而本发明将水解和成盐分步进行，先将中间体Ⅲ水解，加入二氯甲烷萃取有色物质，再加入醋酸中和生成的溴芬酸，能减少溴芬酸二聚体杂质的生成，而二氯甲烷萃取可除去有色杂质，进而保证得到的溴芬酸钠的外观性状；然后，在有机醇溶剂存在下加入氢氧化钠溶液成盐析晶得到溴芬酸钠，避免了现有技术中甲苯和醚类试剂的使用，仅使用有机醇溶剂析晶就可以获得高纯度的溴芬酸钠，环境效益好。

本发明中，N，N-二甲基甲酰胺简称DMF，二甲基亚砜简称DMSO，N-溴代丁二酰亚胺简称NBS，N-氯代丁二酰亚胺简称NCS。

作为本发明的进一步改进，所述加入磷酸的方式为分四批次加入磷酸，各批次间的间隔为2～3h。在制备中间体Ⅲ的酸水解反应中，现有技术采用短时间内滴加磷酸的方法，析晶产物非常粘稠，不易过滤分离，导致产品中杂质的含量很高。本发明人对磷酸的加入方式进行考察，通过分批加入磷酸可能在一定程度上降低了反应体系的酸强度，从而有利于反应体系中的水中氧原子的孤电子对与氮相邻的叔碳原子的进攻，进而有利于溴离子或氯离子的离去。本发明人经研究发现：分四批次加入磷酸，各批次间的间隔为2～3h，可使酸水解的反应时间大大缩短至11～12h，显著优于分三批次加入和分五批次加入的加入方式，且析晶产物易于过滤，便于操作。

作为本发明的进一步改进，本发明采用甲醇-乙酸乙酯混合溶剂或乙醇-乙酸乙酯混合溶剂对中间体Ⅲ进行溶剂精制，可以使相对保留时间约为1.95的未知杂质的含量由常规溶剂精制后的0.15％以上下降到0.1％以下，提高了溴芬酸钠的纯度，从而满足药用要求。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

(1)通过使用N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜取代现有技术中的二氯甲烷作为制备中间体Ⅳ的反应溶剂，反应速度大大加快，显著减少二卤代杂质的生成，从而提高中间体Ⅳ的反应收率和产品质量，可以直接用于制备中间体Ⅲ，避免了现有技术对中间体Ⅳ的精制过程，进而有效降低了溴芬酸钠中α-羰基溴芬酸的杂质含量；

(2)本发明将水解和成盐分步进行，先将中间体Ⅲ水解，加入二氯甲烷萃取有色物质，再加入醋酸中和生成的溴芬酸，能减少溴芬酸二聚体杂质的生成，而二氯甲烷萃取可除去有色杂质，进而保证得到的溴芬酸钠的外观性状；然后，在有机醇溶剂存在下加入氢氧化钠溶液成盐析晶得到溴芬酸钠，避免了现有技术中甲苯和醚类试剂的使用，仅使用有机醇溶剂析晶就可以获得高纯度的溴芬酸钠，产品外观性状好，环境效益好，减少了溴芬酸钠二聚体杂质的生成。本发明提供的制备方法简单、快速，反应条件温和，有效避免了副产物的生成，降低了生产成本，环境效益好，制得的溴芬酸钠纯度≥99.5％，单个杂质≤0.2％，质量收率稳定在45.0％～55.0％之间。

附图说明

图1是实施例4制备的溴芬酸钠有关物质的HPLC图。

图2是实施例4制备的中间体Ⅲ粗品有关物质的HPLC图。

图3是实施例4制备的中间体Ⅲ精制品有关物质的HPLC图。

图4是实施例5制备的溴芬酸钠有关物质的HPLC图。

具体实施方式

以下通过具体的实施例结合附图来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。

下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为常规商购得到。

实施例1

制备中间体Ⅳ中反应溶剂的考察：

本发明人使用现有技术中的二氯甲烷作为反应溶剂制备中间体Ⅳ，发现后处理过程繁琐，因此对其他反应溶剂进行了考察，结果如表1所示。从表1可知，使用二氯甲烷作为反应溶剂时，反应时间长达24h，得到的中间体Ⅳ未精制的纯度仅为87.83％；而使用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为溶剂，反应时间可缩短至3.0h，未精制纯度可达93.61％，略高于使用二氯甲烷作溶剂时乙酸乙酯精制后的纯度；使用二甲基亚砜(DMSO)作为溶剂，反应时间可缩短至5.0h，未精制纯度可达92.37％，与使用二氯甲烷作溶剂时并经过乙酸乙酯精制后的纯度相当。而使用四氢呋喃(THF)作为反应溶剂，虽可使反应时间缩短至3.0h，但中间体Ⅳ纯度较低，经乙酸乙酯精制后的纯度仅为85.87％。

表1：不同反应溶剂对中间体Ⅳ的制备时间和纯度的影响

实施例2

磷酸的加入方式对制备中间体Ⅲ的影响：

本发明人对磷酸的加入方式进行考察，结果如表2所示。从表2可知，使用滴加磷酸、一次性加入磷酸、分两批次或分三批次加入磷酸，其反应时间均较长，且析晶产物粘稠，不易过滤；而分四批次加入磷酸时，反应时间缩短至11～12h，析晶产物易于过滤；分五批次加入磷酸时，虽然析晶产物易于过滤，但反应时间需17～18h。

表2：磷酸的加入方式对制备中间体Ⅲ的影响

实施例3

不同重结晶溶剂对中间体Ⅲ和溴芬酸钠产品质量的影响：

本发明人通过大量实验发现，采用现有技术制备的溴芬酸钠中相对保留时间约为2.1的未知杂质的含量较高，是由中间体Ⅲ中相对保留时间约为1.95的未知杂质带来的；如果将相对保留时间约为1.95的未知杂质含量在0.2％以上的中间体Ⅲ用于后续反应，即使对制得的中间体Ⅱ和溴芬酸钠采用现有技术进行精制，也无法使溴芬酸钠中相对保留时间约为2.1的未知杂质的含量降低至0.1％以下。发明人对多种重结晶溶剂进行考察，结果如表3所示。从表3可知，甲醇、乙醇和乙酸乙酯等单一有机溶剂的除杂效果不明显，且会导致中间体Ⅲ收率的下降；而采用甲醇-乙酸乙酯混合溶剂或乙醇-乙酸乙酯混合溶剂对中间体Ⅲ进行重结晶，可以使相对保留时间约为1.95的未知杂质的含量下降到0.1％以下，进而保证该杂质在后续反应中带来的副产物(相对保留时间约为2.1的未知杂质)得到有效控制，从而满足药用要求。

表3：不同重结晶溶剂对中间体Ⅲ和溴芬酸钠产品质量的影响

实施例4

溴芬酸钠的制备：

1、卤代反应：7-(4-溴苯甲酰基)-3-溴-吲哚的制备

将2kg式Ⅴ所示化合物、1186.0gNBS、12LDMSO加入至50L的反应釜中，25～35℃下搅拌5h，加入水24L，冷却至10±5℃，搅拌，析晶，离心，50℃下鼓风干燥，得中间体Ⅳ(X为Br)，即7-(4-溴苯甲酰基)-3-溴-吲哚2.46kg，摩尔收率为97.40％，纯度为92.37％。

2、酸水解反应：7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮的制备

在50L的反应釜中，将2.0kg中间体Ⅳ(7-(4-溴苯甲酰基)-3-溴-吲哚)加入30L2-甲氧基乙醇中，搅拌至全溶。回流，分四批次加入磷酸(每批次加入2.5L，各批次间的间隔为3h，共加磷酸10L)，反应11h后，冷却至室温，加入30L水，搅拌，冷却至10℃，离心，用5kg的水洗涤滤饼，50℃下鼓风干燥，得到中间体Ⅲ，即7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮的粗品1.85kg，纯度96.53％，相对保留时间约为1.95的未知杂质含量为0.21％，有关物质的HPLC图如图1所示。

将得到的中间体Ⅲ粗品用18L乙醇-乙酸乙酯混合溶剂(乙醇和乙酸乙酯的体积比为1：1)进行重结晶，得中间体Ⅲ精制品1.48kg，摩尔收率为89.32％，纯度为99.53％，相对保留时间约为1.95的未知杂质含量为0.026％，有关物质的HPLC图如图2所示。

3、水解开环反应：溴芬酸的制备

在50L的反应釜中，将2.01kgNaOH溶于16L水中，搅拌加入精制后的1.45kg中间体Ⅲ，回流反应0.5h后，停止加热，冷至30℃以下，加入8L水，加入8L二氯甲烷搅拌萃取两次，分液保留水层，冷却至10～20℃，缓慢加入醋酸调pH值至6～7，搅拌，析晶1.0h，离心，50℃真空干燥，得中间体Ⅱ1.01kg，摩尔收率为65.90％，纯度为94.98％，相对保留时间约为2.1的未知杂质含量为0.023％，溴芬酸二聚体杂质的含量为4.56％。

4、成盐反应：溴芬酸钠的制备

在10L反应釜中，将130gNaOH溶于1L水中，加入1L乙醇，控制温度在50～55℃，慢慢加入1.0kg中间体Ⅱ，成盐反应完全，冷却至室温后，加3L乙醇，冷却析晶，控温5～10℃，搅拌1h，离心，50℃下真空干燥，得0.963kg溴芬酸钠，摩尔收率为90.35％，纯度为99.76％，相对保留时间约为2.1的未知杂质含量为0.024％，溴芬酸钠二聚体杂质的含量为0.11％，有关物质的HPLC图如图3所示。

实施例5

溴芬酸钠的制备：

1、卤代反应：7-(4-溴苯甲酰基)-3-氯-吲哚的制备

将2kg式Ⅴ化合物、889.7gNCS、10LDMF加入到50L的反应釜中，25～35℃下搅拌3h，加入20L水，冷却至10±5℃，搅拌析晶，离心，50℃下鼓风干燥，得中间体Ⅳ(X为Cl)，即7-(4-溴苯甲酰基)-3-氯-吲哚2.20kg，摩尔收率为98.67％，纯度为93.61％。

2、酸水解反应：7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮的制备

在50L反应釜中，将2.0kg中间体Ⅳ(7-(4-溴苯甲酰基)-3-氯-吲哚)加入30L2-甲氧基乙醇中，搅拌至全溶。回流，分四批次加入磷酸(每批次加入2.5L，各批次间的间隔为2h，共加10L磷酸)，反应12h后，冷却至室温，慢慢加入30L水，搅拌，冷却至10℃，离心，用5kg水洗涤滤饼，50℃下鼓风干燥，得到1.82kg中间体Ⅲ粗品，纯度为97.05％，相对保留时间约为1.95的未知杂质含量为0.27％。

将得到的中间体Ⅲ粗品用18L甲醇-乙酸乙酯混合溶剂(甲醇和乙酸乙酯的体积比为1：1)进行重结晶，得1.71kg中间体Ⅲ精制品，摩尔收率为91.02％，纯度为97.35％，相对保留时间约为1.95的未知杂质含量为0.12％。

3、水解开环反应：溴芬酸的制备

在50L反应釜中，将2.16kgNaOH溶于18L水中，加入1.7kg中间体Ⅲ精制品，搅拌，回流反应0.5h，停止加热，冷至30℃以下，加入9L水和9L二氯甲烷搅拌萃取，分液保留水层，冷却至10～20℃，缓慢加入醋酸调pH值至6～7，搅拌析晶1.0h，离心，50℃下真空干燥，得1.12kg中间体Ⅱ，摩尔收率为62.32％，纯度为95.09％，相对保留时间约为2.1的未知杂质含量为0.10％，溴芬酸二聚体杂质的含量为4.42％。

4、成盐反应：溴芬酸钠的制备

在10L反应釜中，将134gNaOH溶于1L水中，加入1L甲醇，控制温度在50～55℃，慢慢加入1.0kg中间体Ⅱ，成盐反应完全，冷却至室温后，加3L甲醇冷却析晶，控制温度在5～10℃，搅拌1h，离心，50℃下真空干燥，得1.05kg溴芬酸钠，摩尔收率为89.56％，纯度为99.58％，相对保留时间约为2.1的未知杂质含量为0.096％，溴芬酸钠二聚体杂质的含量为0.19％，有关物质的HPLC图如图4所示。

以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。

Claims (10)

1.一种溴芬酸钠的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：

a)式(V)所示化合物在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜存在下与亲电取代试剂反应生成式(Ⅳ)所示化合物；

b)将所述式(Ⅳ)所示化合物加入至2-甲氧基乙醇中，加入磷酸酸水解，得到式(III)所示化合物；

c)所述式(III)所示化合物经氢氧化钠溶液水解，经二氯甲烷萃取后加入醋酸中和，得到式(II)所示化合物；

d)所述式(II)所示化合物在有机醇溶剂存在下，加入氢氧化钠溶液成盐后，加入有机醇溶剂，冷却析晶，得到溴芬酸钠；

其中，所述步骤a)中，所述亲电取代试剂选自N-溴代丁二酰亚胺或N-氯代丁二酰亚胺；

所述步骤b)中，所述加入磷酸的方式为分4批次加入磷酸，各批次间的间隔为2～3h。

2.根据权利要求1所述的溴芬酸钠的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：

a)式(V)所示化合物在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜存在下与亲电取代试剂反应，冷却，析晶，干燥，得到式(Ⅳ)所示化合物；

b)将所述式(Ⅳ)所示化合物加入至2-甲氧基乙醇中，加入磷酸酸水解，冷却，干燥，加入溶剂重结晶，得到式(III)所示化合物精制品；

c)所述式(III)所示化合物精制品经氢氧化钠溶液水解，经二氯甲烷萃取后加入醋酸，析晶，干燥，得到式(II)所示化合物；

d)所述式(II)所示化合物在有机醇存在下，加入氢氧化钠溶液成盐，加入有机醇溶剂，冷却，析晶，干燥，得到溴芬酸钠。

3.根据权利要求1或2所述的溴芬酸钠的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：

a)式(V)所示化合物在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜存在下与亲电取代试剂反应，反应完全后冷却至5～15℃，析晶，干燥，得到式(Ⅳ)所示化合物；

b)将所述式(Ⅳ)所示化合物加入至2-甲氧基乙醇中，加入磷酸酸水解11～12h，冷却至室温，加水，搅拌，冷却，干燥，加入溶剂重结晶，得到式(III)所示化合物精制品；

c)所述式(III)所示化合物精制品经氢氧化钠溶液水解，加热，冷却，经水和二氯甲烷萃取后，冷却，加入醋酸调节至pH值为6～7，析晶，干燥，得到式(II)所示化合物；

d)将所述式(II)所示化合物在有机醇存在下，加入氢氧化钠溶液成盐，冷却至室温，加入有机醇，在5～10℃下冷却析晶，搅拌0.5～2h，干燥，得到溴芬酸钠。

4.根据权利要求1或2所述的溴芬酸钠的制备方法，其特征在于，在所述步骤b)中，所述重结晶选用的溶剂选自甲醇-乙酸乙酯混合溶剂或乙醇-乙酸乙酯混合溶剂。

5.根据权利要求4所述的溴芬酸钠的制备方法，其特征在于，在所述步骤b)中，所述甲醇-乙酸乙酯混合溶剂中，甲醇与乙酸乙酯的体积比为1～3:3～1。

6.根据权利要求4所述的溴芬酸钠的制备方法，其特征在于，在所述步骤b)中，所述乙醇-乙酸乙酯混合溶剂中乙醇与乙酸乙酯的体积比为1～3:3～1。

7.根据权利要求1或2所述的溴芬酸钠的制备方法，其特征在于，在所述步骤d)中，所述成盐时有机醇溶剂与式(II)所示化合物的比例为0.8～1.2L：1kg。

8.根据权利要求1或2所述的溴芬酸钠的制备方法，其特征在于，在所述步骤d)中，所述冷却析晶时有机醇溶剂与式(II)所示化合物的比例为2.4～3.6L：1kg。

9.根据权利要求1或2所述的溴芬酸钠的制备方法，其特征在于，在所述步骤d)中，所述有机醇选自甲醇、乙醇或异丙醇。

10.根据权利要求1或2所述的溴芬酸钠的制备方法，其特征在于，在所述步骤d)中，所述有机醇为乙醇。