CN102666527A - 5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1h-吡咯-3-甲酰胺的制备方法 - Google Patents

5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1h-吡咯-3-甲酰胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备方法及该方法的有用的中间体化合物。该方法能够以高收率和纯度获得希望产物。该合成从缩醛与β-酮酯盐的偶联开始；将所得化合物乙酰化，然后与N，N-二甲基甲酰胺的二烷基缩醛反应，得到中间体，将该中间体环化成5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1H-吡咯-3-羧酸酯；然后水解该羧酸酯，最后使所得羧酸与氨的适当形式缩合，得到希望的羧酰胺。根据本发明方法制备的化合物具有蛋白激酶抑制活性，特别是具有Cdc7或Cdc7/Cdks抑制活性。本发明化合物用于治疗多种癌症、细胞增殖障碍和与蛋白激酶有关的疾病。

Description

5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备方法
技术领域
本发明涉及5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备方法以及用于该方法的有用的中间体化合物。
背景技术
WO2007110344描述并要求保护一种杂五环化合物、它们的制备方法、包含它们的药物组合物和它们作为治疗剂的应用，特别是用于治疗癌症和细胞增殖障碍。
这种化合物具有蛋白激酶抑制活性，尤其是具有Cdc7或Cdc7/Cdks抑制活性。
更具体地，根据本发明制备的化合物可用于治疗多种癌症和细胞增殖障碍。
所述化合物也可以有效作为其它蛋白激酶的抑制剂，因而可有效治疗与其它蛋白激酶有关的疾病。
这类化合物及其类似物可根据已知化学方法制备，所述方法主要包括：羧酸衍生物与活化形式的氨或胺之间的缩合反应，得到希望的酰胺。这样的羧酸衍生物又根据包括下述步骤的方法来制备：使卤代酮与β-酮酯发生偶联、汉奇反应和水解。关于参考文献，该方法描述在上面提及的专利申请WO2007110344中。
在这方面，我们现在已经令人惊讶地发现，通过允许以更高的收率得到希望的产物的方法，可以有利地制备所述杂五环化合物。
发明内容
因此，本发明的第一个主题是，式(I)的5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备方法：
Figure BDA0000159784980000021
其中R1和R2独立地表示氢、卤素、C1-C6烷基、(C1-C6)烷氧基、环烷基、芳基或硝基，所述方法包括：
a)首先在酸性条件下，然后在亲核条件下，使式(II)的缩醛与式(III)的β-酮酯或其盐偶联：
Figure BDA0000159784980000022
其中R3是C1-C6烷基，且两个R4独立地是C1-C6烷基，或一起形成具有2或3个碳原子的亚烷基链和形成环缩醛：
Figure BDA0000159784980000023
其中R1和R2如上述定义，且R5是C1-C6烷基；
b)在路易斯酸存在下，用乙酰卤或乙酸酐乙酰化得到的式(IV)化合物：
Figure BDA0000159784980000024
其中R1、R2和R5如上述定义；
c)使得到的式(V)化合物与N，N-二甲基甲酰胺的C1-C6二烷基缩醛反应：
Figure BDA0000159784980000031
其中R1、R2和R5如上述定义；
d)使得到的式(VI)烯胺酮与胍或其盐反应：
Figure BDA0000159784980000032
其中R1、R2和R5如上述定义；
e)水解得到的式(VII)化合物的羧酸酯基团：
Figure BDA0000159784980000033
其中R1、R2和R5如上述定义；
f)使得到的式(VIII)化合物的羧酸基团与氨的一种形式缩合，得到如上定义的式(I)的羧酰胺，并且，如果需要的话，将它转化成药学上可接受的盐：
Figure BDA0000159784980000034
其中R1和R2如上述定义。
具体实施方式
使用常规操作，例如色谱法和/或结晶法和盐形成，可以分离和纯化任意中间体和/或最终的化合物。
可将如上定义的式(I)的羧酰胺转化成药学上可接受的盐。随后，可用药学上可接受的载体或稀释剂配制成如上定义的式(I)的羧酰胺或其药学上可接受的盐，以提供药物组合物。
所述新方法显示在方案1中。
Figure BDA0000159784980000041
其中R1、R2、R3、R4和R5如上述定义。
此外，本发明的另一个主题是，一些有用的中间体化合物以及它们的制备方法。
在本说明书中，术语：
“卤素”表示溴、氯、碘或氟，更优选氯或氟；
“C1-C6烷基”表示具有1-6个碳原子的直链或支链饱和脂族烃基；该术语可举出下述基团：例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等；
“C1-C6烷氧基”表示通过氧原子与分子的剩余部分相连的、具有1-6个碳原子的直链或支链饱和脂族烃基；该术语可举出下述基团：例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等；
“环烷基”表示具有单个或多个环的、3-10个碳原子的环状烷基，其包括例如：金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基等；
“芳基”表示具有单个环(例如苯基)或多个稠合环(例如萘基或蒽基)的、6-14个碳原子的芳族碳环基团，所述稠合环可以是或不是芳族环(例如2-苯并噁唑啉酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)，条件是，连接点不是在芳族碳原子处；优选的芳基包括苯基和萘基；在式I化合物的名称中，芳基是被如上定义的R1和R2取代的苯基；
“硝基”表示基团-NO2；
“环缩醛”表示如上定义的式(II)化合物，其中R3是C1-C6烷基，且两个R4一起是具有2或3个碳原子的亚烷基链，即：
Figure BDA0000159784980000051
其中R3如上述定义，且n是2或3。
使用本发明方法制备的式(I)化合物的优选类型是这样的化合物，其中R1和R2独立地表示氢、甲基或氟或氯原子，更优选R1和R2都是氯原子，进一步优选R1和R2是在苯环上的2、6位。
优选的具体的式(I)化合物是下面列出的化合物：
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-邻甲苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2，3-二甲基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2，3-二氟-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2，5-二氟-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2-氟-4-甲基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2，3-二氯-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；和
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2-氟-4-氯-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。
式(I)化合物的更优选的类型是这样的化合物，其中R1和R2是氯原子。
最优选的式(I)化合物是5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。
如上所述，本发明也提供了式(IV’)的中间体化合物：
Figure BDA0000159784980000061
其中R1’和R2’是卤素原子，且R5如上述定义。
本发明的另一个主题是，一种用于制备如上定义的式(IV)中间体化合物的方法，其包括：首先在酸性条件下，然后在亲核条件下，使如上定义的式(II)的二烷基缩醛与如上定义的式(III)的β-酮酯或其盐偶联。
本发明也提供了式(V)的中间体化合物：
Figure BDA0000159784980000071
其中R1、R2和R5如上述定义。
本发明的另一个主题是，一种用于制备如上定义的式(V)的中间体化合物的方法，其包括：在路易斯酸存在下，用乙酰卤或乙酸酐处理如上定义的式(IV)化合物。
也提供了式(VI)的中间体烯胺酮：
Figure BDA0000159784980000072
其中R1、R2和R5如上述定义。
本发明的另一个主题是，一种用于制备如上定义的式(VI)的中间体烯胺酮的方法，其特征在于，包括如上定义的a)至c)的步骤。
本发明的另一个主题是，一种用于制备如上定义的式(VI)的中间体烯胺酮的方法，其包括：使如上定义的式(V)化合物与N，N-二甲基甲酰胺的二烷基缩醛反应。
根据步骤a)，在强酸性条件下，例如使用三氟醋酸(TFA)作为溶剂，使式(II)的二烷基缩醛与式(III)的β-酮酯或其盐偶联，得到式(IV)化合物，优选所述β-酮酯是盐，更优选所述β-酮酯是咪唑盐。本反应可以在室温至回流温度之间的温度下进行，优选地在室温至60℃之间的温度。然后，在亲核条件下，在酒精水溶液(hydroalcoholicsolution)(例如乙醇/氢氧化钠)中处理反应混合物。
根据步骤b)，在路易斯酸(例如三氯化铝或四氯化钛)的存在下，在-5℃至室温的温度，在机溶剂(例如二氯甲烷)中，用乙酰氯乙酰化式(IV)化合物，得到相应的乙酰化的式(V)衍生物。类似的反应描述在J.Het.Chem.1983，20，61中。
根据步骤c)，在室温至回流温度之间的温度，使式(V)化合物与N，N-二甲基甲酰胺的二烷基缩醛(例如二甲基缩醛或二异丙基缩醛)反应。优选地，本反应在60℃-100℃的温度下、在机溶剂(例如，二噁烷)中进行。例如，类似的转化描述在Heterocycles 1998，47，689中。
根据步骤d)，在室温至回流温度之间的温度，使式(VI)化合物与胍或其盐反应。优选地，所述胍盐是盐酸盐或碳酸盐。优选地，该反应在60℃至回流的温度下、在机溶剂(例如，乙醇)中进行。这样的转化描述在科学文献例如在J.Het.Chem.1989，26，1147中。
根据步骤e)，使用本领域的专家众所周知的方法，水解式(VII)的化合物，优选地，在稀NaOH和有机溶剂(例如，二噁烷)的混合液中，在60℃至回流的温度，进行该反应。
根据步骤f)，使用本领域的专家众所周知的方法，进行式(VIII)化合物的缩合，优选地，在机溶剂(例如，二噁烷)中，在室温至80℃的温度，使用缩合剂(例如，羰基二咪唑)和适当的氨源(例如30％氨水)，进行该反应。
在本发明的方法中使用的起始化合物和试剂是已知的化合物，或可以使用众所周知的方法从已知化合物获得。
具体地，当不可商业获得时，可以使用本领域的专家众所周知的不同方法来制备式(II)的二烷基缩醛。
例如，下面描述了N-(2，2-二甲氧基乙基)乙酰胺的制备。
当不可商业获得时，根据参考文献，使用不同的方法，可以制备式(III)的β-酮酯或其盐。例如，可以如下实现对β-酮酯的酸同系化：从酰氯或羧酸通过用2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(梅钟酸)活化，如在J.Med.Chem.，2001，44，90中所述)；从酰氯和丙二酸氢乙酯(如在J.Het.Chem.，1990，27，1609中所述)；从芳基乙酮，使用碳酸二乙酯(如在Can.J.Chem.，1992，1323中所述)；或从二取代的苯甲酸，通过在缩合剂的存在下，与式(IX)的可商业得到的丙二酸盐反应，其中M是金属例如钾，R3如上述定义(如在Synthetic Communications，1990，20，773中所报道)。
Figure BDA0000159784980000091
例如，下面描述了3-(2，4-二氯苯基)-3-氧代丙酸乙酯咪唑盐的制备。
实施例
下面例证实施例，但其不限制本发明。
原料的制备
a)N-(2，2-二甲氧基乙基)乙酰胺(II，R3＝R4＝CH3)
在室温下，将8.2mL乙酰氯加入到150ml乙酸乙酯、11.2mL 2，2-二甲氧基乙胺和21mL三乙胺的溶液中。1小时后，加入1.5mL乙醇。将得到的混悬液再搅拌1小时，然后过滤。通过从滤液中蒸发，去除乙酸乙酯，得到标题化合物，为油状物，其不经进一步纯化而使用。
H1-NMR(DMSOd6)，δppm：7.85(s 宽峰，1H)；4.30(t；1H)；3.25(s，6H)；3.10(t，2H)；1.80(s，3H)。
b)3-(2，4-二氯苯基)-3-氧代丙酸乙酯咪唑盐(III，R1＝R2＝Cl，R5＝乙基)
Figure BDA0000159784980000101
在冷却到20℃的反应器中，将在5L的DMF中的3.76kg羰基二咪唑加入4kg 2，4-二氯-苯甲酸在25L的DMF中的溶液中。2小时后，加入2.4kg MgCl2和7.16kg丙二酸单乙酯钾盐。在搅拌下将该混合物加热至100℃，直到反应结束(通过HPLC监测)，然后冷却至室温，并滴入80L水中，沉淀出固体。
然后，通过过滤来回收固体，得到8.33kg标题化合物，其不经进一步纯化地使用。
H1-NMR(DMSOd6)，δppm：7.65(s，1H)；7.55(s，1H)；.，4(s，2H)；7.1(s宽峰，1H)；6.9(s宽峰，1H)；4.7(s，1H)；4.0(q，1H)；1.15(t，3H)。
实施例1
步骤a)
2-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(IV，R1＝R2＝Cl，R5＝乙基)
Figure BDA0000159784980000102
向在制备A)中得到的量的油状物(IIa)中，加入31g 3-(2，4-二氯苯基)-3-氧代丙酸乙酯咪唑盐(IIIa)(如上所述得到)和30mL TFA。将该反应混合物在60℃加热60分钟，然后通过蒸发去除TFA，将油状残余物溶解于450mL乙酸乙酯中，用300mL水、再用300mL的NaHCO3饱和溶液洗涤2次。回收有机层，蒸发溶解，得到黑色油状物。用100mL乙醇和50mL 2N的NaOH溶液处理该油状物，将得到的反应混合物在室温下搅拌过夜，然后过滤，得到标题化合物，为白色至微黄色固体(7.2g)。
H1-NMR(DMSOd6)，δppm：7.7(d，1H)；7.45(dd，1H)；7.4(d，1H)；6.87(d，1H)；6.5(d，1H)；4.0(q，2H)；1.0(t，3H)。
重复相同的操作，得到必要量的具有相同物理化学性质的标题化合物。
步骤b)
5-乙酰基-2-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(V，R1＝R2＝Cl；R5＝乙基)
在圆底烧瓶中，在室温下，将11.8g的2-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(IVa)溶解于230mL二氯甲烷中，得到黄色混悬液。然后将4.72mL乙酰氯加入到该黄色混悬液中，随后加入16.5g的AlCl3，观察到红色溶液的形成。30分钟后，反应结束，在剧烈搅拌下，保持温度低于40℃，将反应混合物滴入230mL 2N的HCl溶液中。在4℃冷却最终的异质混合物2小时，然后过滤，用20ml水洗涤得到的固体，得到第一批9.4g标题化合物。
从双相母液中分离出有机层，并通过蒸发减少至小体积。用20mL乙醇处理得到的油状物，并冷却至-20℃1小时。通过过滤，得到第二批2.1g标题化合物。将上述两批标题化合物合并，得到11.5g标题化合物，其不经进一步纯化地使用。
H1-NMR(DMSOd6)，δppm：7.57(d，1H)；7.45(s，1H)；7.41(dd，1H)；7.37(d，1H)；4.10(q，2H)；1.1(t，3H)。
步骤c)
2-(2，4-二氯苯基)-5-[3-(二甲氨基)丙-2-烯酰基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(VI，R1＝R2＝Cl；R5＝乙基)
Figure BDA0000159784980000121
向10.6g的5-乙酰基-2-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(V)中，加入37mL二噁烷和27mL N，N-二甲基甲酰胺的二异丙基缩醛。将该反应混合物在95℃加热12小时，然后冷却至室温，并过滤。用10ml二噁烷洗涤固体3次，得到11.7g标题化合物，为白色固体，其不经进一步纯化地使用。
H1-NMR(DMSOd6)，δppm：7.7(d，1H)；7.6(d，1H)；7.45(dd，1H)；7.40(d，1H)；7.2(s，1H)；5.75(d，1H)；4.0(q，2H)；3.1(s 宽峰，3H)；.2.9(s宽峰，3H)；1,05(t，3H)。
重复相同的操作，得到必要量的具有相同物理化学性质的标题化合物。
步骤d)
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(VII，R1＝R2＝Cl；R5＝乙基)
Figure BDA0000159784980000131
将12.9g的2-(2，4-二氯苯基)-5-[3-(二甲氨基)丙-2-烯酰基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(VIa)溶于200mL乙醇中，加入8.1g盐酸胍和28mL在EtOH中的EtONa(21％w/w)，将得到的溶液在回流温度搅拌24h。蒸发乙醇，将残余物溶解于200mL乙酸乙酯中。用200mL水、再用200ml水溶液(96％水、1.5％醋酸、2.5％盐水)洗涤有机相。然后通过蒸发将有机层浓缩至小体积，在4℃冷却2小时。通过过滤来回收固体，得到8.9g标题化合物。通过过滤将母液减少至小体积，加入20mL戊烷；将混合物在4℃冷却2小时，然后过滤，得到1.6g标题化合物，为白色至微黄色固体。合并上述两批标题化合物，得到10.5g标题化合物，其不经进一步纯化地使用。
H1-NMR(DMSOd6)，δppm：8.20(d，1H)；7.71(s宽峰，1H)；7.48(s，2H)；7.27(s，1H)；7.00(d，1H)；6.40(s宽峰，2H)；4.02(q，2H)；1.05(t，3H)。
步骤e)
(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-甲酸(VIII，R1＝R2＝Cl)
Figure BDA0000159784980000132
用80ml二噁烷、100ml水和10ml NaOH溶液(35％w/w)处理10.5g的5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(VIIa)。将该混合物在回流温度加热8小时。然后加入100ml乙酸乙酯和100ml水。分离水相，通过加入6N的HCl溶液将它的pH调节至6，然后过滤，得到标题化合物(10.1g)，为浅黄色固体，其不经进一步纯化地使用。
1HNMR(DMSO-d6/400MHz)δppm：8.2(d，1H)；7.7(m，1H)；7.46(s宽峰，2H)；7.2(s，1H)；6.95(d，1H)；6.4(s宽峰，2H)
MS：m/z 347[M-H+]。
步骤f)
(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(I，R1＝R2＝Cl)
Figure BDA0000159784980000141
将9.3g羰基二咪唑在80mL二噁烷中的溶液滴入到60℃的10.1g的(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-羧酸(VIIIa)在50mL二噁烷中的混合物中。将另外的4.9g羰基二咪唑分成3份加入到60℃的该反应混合物中。
使反应物在室温冷却，然后加入15mL的NH3在水中的30％w/w溶液，并将该反应混合物在室温搅拌3天。通过过滤来回收固体，并用15mL由1∶1∶1比例的30％w/w氨水、水和二噁烷组成的溶液洗涤，得到8.1g标题化合物，为黄色固体。
1HNMR(DMSO-d6/400MHz)δppm：6.81(bs，1H)；6.95(bs，2H)；7.01(d，J＝5.73Hz，1H)；7.37(b s，1H)；7.46(d，J＝2.68Hz，1H)；7.68(dd，J＝1.77，0.55Hz，1H)；8.23(d，J＝5.73Hz，1H)；12.17(bs，1H)；
ESI(+)MS：m/z348(MH+)。
实施例2
从适当的下式的取代的β-酮酯或其盐开始，如在实施例1的步骤a-f中所述进行操作，
(III，R1＝R2＝H)；
(III，R1＝CH3，R2＝H)；
(III，R1＝R2＝CH3)；
(III，R1＝R2＝F)；
(III，R1＝Cl，R2＝H)；
(III，R1＝Cl，R2＝F)；
(III，R1＝Cl，R2＝OCH3)和
(III，R1＝F，R2＝Cl)；
分别得到下述化合物：
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-邻甲苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2，3-二甲基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2，3-二氟-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2，5-二氟-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2-氟-4-甲基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2，3-二氯-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；和
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2-氟-4-氯-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。

Claims (14)

1.式(I)的5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备方法：
Figure FDA0000159784970000011
其中R1和R2独立地表示氢、卤素、C1-C6烷基、(C1-C6)烷氧基、环烷基、芳基或硝基，所述方法包括：
a)首先在酸性条件下，然后在亲核条件下，使式(II)的缩醛与式(III)的β-酮酯或其盐偶联：
Figure FDA0000159784970000012
其中R3是C1-C6烷基，且两个R4独立地是C1-C6烷基，或一起形成具有2或3个碳原子的亚烷基链和形成环缩醛：
Figure FDA0000159784970000013
其中R1和R2如上述定义，且R5是C1-C6烷基；
b)在路易斯酸存在下，用乙酰卤或乙酸酐乙酰化得到的式(IV)化合物：
其中R1、R2和R5如上述定义；
c)使得到的式(V)化合物与N，N-二甲基甲酰胺的C1-C6二烷基缩醛反应：
其中R1、R2和R5如上述定义；
d)使得到的式(VI)的烯胺酮与胍或其盐反应：
Figure FDA0000159784970000023
其中R1、R2和R5如上述定义；
e)水解得到的式(VII)化合物的羧酸酯基团：
Figure FDA0000159784970000031
其中R1、R2和R5如上述定义；
f)使得到的式(VIII)化合物的羧酸基团与氨的一种形式缩合，得到如上定义的式(I)的羧酰胺，并且，如果需要的话，将它转化成药学上可接受的盐：
Figure FDA0000159784970000032
其中R1和R2如上述定义。
2.式(IV’)的中间体化合物：
其中R1’和R2’是卤素原子，且R5如权利要求1中所定义。
3.权利要求1所述的式(IV)化合物的制备方法，所述方法包括：首先在酸性条件下，然后在亲核条件下，使如权利要求1中定义的式(II)的二烷基缩醛与如权利要求1中定义的式(III)的β-酮酯或其盐偶联。
4.权利要求1或3所述的方法，其特征在于，在强酸性条件下，使用三氟醋酸作为溶剂，在室温至回流温度的温度下，进行所述偶联；然后在亲核条件下，在酒精水溶液例如乙醇/氢氧化钠中处理反应混合物。
5.权利要求1、3或4所述的方法，其特征在于，所述β-酮酯是咪唑盐。
6.式(V)的中间体化合物：
Figure FDA0000159784970000041
其中R1、R2和R5如权利要求1中所定义。
7.权利要求6所述的式(V)化合物的制备方法，所述方法包括：在路易斯酸存在下，用乙酰卤或乙酸酐处理如权利要求1中定义的式(IV)化合物。
8.权利要求1或7所述的方法，其特征在于，在路易斯酸例如三氯化铝或四氯化钛的存在下，在-5℃至室温的运行温度，或在有机溶剂例如二氯甲烷中，用乙酰氯进行乙酰化。
9.式(VI)的中间体烯胺酮：
Figure FDA0000159784970000051
其中R1、R2和R5如权利要求1中所定义。
10.权利要求9所述的式(VI)化合物的制备方法，所述方法包括如权利要求1定义的a)至c)的步骤。
11.权利要求9所述的式(VI)化合物的制备方法，所述方法包括使如权利要求6定义的式(V)化合物与N，N-二甲基甲酰胺的二烷基缩醛反应。
12.根据权利要求1、10或11所述的方法，其特征在于，使用二烷基缩醛，例如N，N-二甲基甲酰胺的二甲基或二异丙基缩醛，在室温至回流温度的温度下，在有机溶剂例如二噁烷中，进行所述反应。
13.权利要求1、3-5、7-8或10-12中任一项所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是：
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-邻甲苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2，3-二甲基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2，3-二氟-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2，5-二氟-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2-氟-4-甲基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2，3-二氯-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；或
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2-氟-4-氯-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。
14.根据权利要求1、3、5、7-8或10-12中任一项所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是：
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。
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