JP2013510110A - ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−アリール−１ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの調製方法 - Google Patents

５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−アリール−１ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの調製方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−アリール−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの調製方法およびこのような方法の有用な中間体化合物に関する。この方法は、所望の生成物を高い収率および純度で得ることを可能にする。この合成は、アセタールとベータ−ケトエステルとのカップリングで開始し；得られる化合物をアセチル化した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジアルキルアセタールと反応させて中間体を得、これを環化して５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−アリール−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エステルとし；次に、このカルボン酸エステルを加水分解し、得られるカルボン酸を最後に適切な形態のアンモニアと縮合して、所望のカルボキサミドを得る。本発明の方法に従って調製される化合物は、プロテインキナーゼ阻害活性、特に、Ｃｄｃ７またはＣｄｃ７／Ｃｄｋｓ阻害活性がある。これらの化合物は、様々な癌、細胞増殖性障害およびプロテインキナーゼに関連する疾患の治療において有用である。

Description

本発明は５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−アリール−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの調製方法およびこのような方法の有用な中間化合物に関する。
ＷＯ２００７１１０３４４は、ヘテロ５員環類、これらの調製方法、これらを含む医薬組成物および、特に癌および細胞増殖障害の治療における、治療薬としてのこれらの使用を記載し、請求する。
このような化合物にはプロテインキナーゼ阻害活性、特に、Ｃｄｃ７またはＣｄｃ７／Ｃｄｋｓ阻害活性がある。
より具体的には、この発明によって調製される化合物は様々な癌および細胞増殖障害の治療において有用である。
これらの化合物は他のプロテインキナーゼの阻害剤としても活性であり得、従って、他のプロテインキナーゼに関連する疾患の治療において有効であり得る。
これらの化合物およびこれらの類似物は、所望のアミドを得るためのカルボン酸誘導体とアンモニアの活性化形態またはアミンのいずれかとの縮合反応を本質的に含む、公知の化学的方法に従って調製することができる。このようなカルボン酸誘導体自体は、ハロケトンとベータ−ケトエステルとのカップリング、ハンチ反応および加水分解を含む手順に従って調製される。参考までに、この手順は上述の特許出願ＷＯ２００７１１０３４４に記載されている。
国際公開第２００７／１１０３４４号
これに関して、我々はいまや、驚くべきことに、所望の生成物をより高い収率で得ることを可能にする方法によって、該ヘテロ５員環化合物を有利に調製できることを見出している。
従って、本発明の第１の目的は、式（Ｉ）の５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−アリール−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド：
Figure 2013510110
 （式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シクロアルキル、アリールまたはニトロ基を表す。）
の調製方法であって：
ａ）式（ＩＩ）のアセタール：
Figure 2013510110
 （式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルであり、両方のＲ４は独立してＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または一緒になって、２もしくは３個の炭素原子を有し、および環状アセタールを形成するアルキレン鎖である。）
を式（ＩＩＩ）のベータ−ケトエステルまたはこの塩：
Figure 2013510110
 （式中、Ｒ１およびＲ２は上で定義される通りであり、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルである。）
と、最初に酸性条件下で、次いで求核条件下でカップリングさせ；
ｂ）得られる式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2013510110
 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は上で定義される通りである。）
をハロゲン化アセチルまたは無水酢酸を用いてルイス酸の存在下でアセチル化し；
ｃ）得られる式（Ｖ）の化合物：
Figure 2013510110
 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は上で定義される通りである。）
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのＣ１−Ｃ６ジアルキルアセタールと反応させ；
ｄ）得られる式（ＶＩ）のエナミノン：
Figure 2013510110
 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は上で定義される通りである。）
をグアニジンまたはこの塩と反応させ；
ｅ）得られる式（ＶＩＩ）化合物：
Figure 2013510110
 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は上で定義される通りである。）
のカルボン酸エステル基を加水分解し；
ｆ）得られる式（ＶＩＩＩ）の化合物：
Figure 2013510110
 （式中、Ｒ１およびＲ２は上で定義される通りである。）
のカルボン酸基をアンモニアの一形態と縮合させて上で定義される式（Ｉ）のカルボキサミドを得；所望により、これを医薬的に許容し得る塩に変換すること
を含む方法である。
あらゆる中間体および／または最終化合物を、通常の手順、例えば、クロマトグラフィーおよび／または結晶化および塩形成を用いて単離し、精製することができる。
上で定義される式（Ｉ）のカルボキサミドを、医薬的に許容し得る塩に変換することができる。
上で定義される式（Ｉ）のカルボキサミドまたはこれらの医薬的に許容し得る塩を、次に医薬的に許容し得る担体または希釈剤と配合して、医薬組成物を得ることができる。
この新規方法をスキーム１に示す。
Figure 2013510110
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上で定義される通りである。）
さらに、幾つかの有用な中間体化合物に加えて、これらの調製方法が本発明の別の目的である。
本明細書において、用語
「ハロゲン」はブロモ、クロロ、ヨードまたはフルオロ、より好ましくは、クロロまたはフルオロを指し；
「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指し；この用語はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等のような基によって例示され；
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」は、酸素原子を介してこの分子の残部に連結する、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指し；この用語はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ等のような基によって例示され；
「シクロアルキル」は、単環または多環を有する、３から１０個の炭素原子の環状アルキル基を指し、これには、例として、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル等が含まれ；
「アリール」は、単環（例えば、フェニル）または多縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有し、この縮合環は結合点が芳香族炭素原子であるならば芳香族（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イル等）であってもなくてもよい、６から１４個の炭素原子の芳香族炭素環基を指し；好ましいアリールにはフェニルおよびナフチルが含まれ；式Ｉの化合物の名において、アリールは上で定義されるＲ１およびＲ２で置換されるフェニルであり；
「ニトロ」は−ＮＯ２基を指し；
「環状アセタール」は、Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキルであり、両方のＲ４が一緒になって２から３個の炭素原子を有するアルキレン鎖である、上で定義される式（ＩＩ）の化合物、即ち：
Figure 2013510110
 （式中、Ｒ３は上で定義される通りであり、ｎは２または３である。）
を指す。
本発明の方法で調製される式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、Ｒ１およびＲ２が水素、メチル基またはフルオロもしくはクロロ原子を独立して表し、より好ましくは、Ｒ１およびＲ２が両者ともクロロ原子であり、さらにより好ましくは、Ｒ１およびＲ２がベンゼン環の２、６位に存在する化合物である。
好ましい具体的な式（Ｉ）の化合物は、以下に列挙される化合物である：
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、および
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド。
式（Ｉ）の化合物のより好ましいクラスは、Ｒ１およびＲ２がクロロ原子である化合物である。
最も好ましい式（Ｉ）の化合物は、５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミドである。
上述のように、本発明は式（ＩＶ）’の中間体化合物：
Figure 2013510110
 （式中、Ｒ１’およびＲ２’はハロゲン原子であり、Ｒ５は上で定義される通りである。）
をも提供する。
上で定義される式（ＩＶ）の中間体化合物の調製方法であって、上で定義される式（ＩＩ）のジアルキルアセタールを上で定義される式（ＩＩＩ）のベータ−ケトエステルまたはこの塩と、最初に酸性条件下で、次いで求核条件下で、カップリングさせることによる方法が、本発明のさらなる目的である。
本発明は式（Ｖ）の中間体化合物：
Figure 2013510110
 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は上で定義される通りである。）
をも提供する。
上で定義される式（Ｖ）の中間体化合物の調製方法であって、上で定義される式（ＩＶ）の化合物をハロゲン化アセチルまたは無水酢酸を用いてルイス酸の存在下で処理することによる方法が、本発明のさらに別の目的である。
式（ＶＩ）の中間体エナミノン：
Figure 2013510110
 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は上で定義される通りである。）
も提供される。
上で定義される式（ＶＩ）の中間体エナミノンの調製方法であって、上で定義される工程ａ）からｃ）を特徴とする方法が、本発明のさらに別の目的である。
上で定義される式（ＶＩ）の中間体エナミノンの調製方法であって、上で定義される式（Ｖ）の化合物とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジアルキルアセタールとの反応による方法が、本発明のさらに別の目的である。
工程ａ）によると、式（ＩＶ）の化合物をもたらす式（ＩＩ）のジアルキルアセタールと式（ＩＩＩ）のベータ−ケトエステルまたはこの塩とのカップリングは、強酸性条件下で、例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を溶媒として用いて行う。好ましくは、ベータ−ケトエステルは塩であり、より好ましくは、ベータ−ケトエステルはイミダゾール塩である。この反応は室温から還流温度の温度、好ましくは、室温から６０°の温度で行うことができる。その後、反応混合物を求核条件下、含水アルコール溶液、例えば、エタノール／水酸化ナトリウム中で処理する。
工程ｂ）によると、対応する式（Ｖ）のアセチル化誘導体を得る式（ＩＶ）の化合物のアセチル化を、塩化アセチルを用いて、ルイス酸、例えば、三塩化アルミニウムまたは四塩化チタンの存在下、−５℃から室温の温度、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン中で行う。同様の反応がＪ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２０，６１に記載されている。
工程ｃ）によると、式（Ｖ）の化合物とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジアルキルアセタール、例えば、ジメチルアセタールまたはジイソプロピルアセタールとの反応は室温から還流温度の温度で行うことができる。好ましくは、反応は６０°から１００℃の温度で、有機溶媒、例えば、ジオキサン中で行う。類似の変換が，例えば、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １９９８，４７，６８９に記載された。
工程ｄ）によると、式（ＶＩ）の化合物とグアニジンまたはこの塩との反応は室温から還流温度の温度で行うことができる。好ましくは、グアニジン塩は塩酸塩または炭酸塩である。好ましくは、反応は６０℃から還流温度の温度、有機溶媒、例えば、エタノール中で行う。このような種類の変換は科学文献、例えば、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８９，２６，１１４７に記載されている。
工程ｅ）によると、式（ＶＩＩ）の化合物の加水分解は当分野における熟練者に周知の方法で行い、好ましくは、希ＮａＯＨおよび有機溶媒、例えば、ジオキサンの混合液中、６０℃から還流温度の温度で行う。
工程ｆ）によると、式（ＶＩＩＩ）の化合物の縮合は当分野における熟練者に周知の方法で行い、好ましくは、有機溶媒、例えば、ジオキサン中、室温から８０℃の温度で、縮合剤、例えば、カルボニルジイミダゾールおよびアンモニアの適切な源、例えば、３０％アンモニア水を用いて行う。
本発明の方法において用いられる出発化合物および試薬は周知化合物であるか、または周知の方法を用いて周知化合物から得ることができる。
特に、式（ＩＩ）のジアルキルアセタールは、商業的に入手できないとき、当分野における熟練者に周知の異なる方法で調製することができる。
例えば、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）アセトアミドの調製が以下に記載される。
式（ＩＩＩ）のベータ−ケトエステルまたはこの塩は、商業的に入手できないとき、文献中の参考資料による異なる方法で調製することができる。例えば、ベータ−ケトエステルへの酸ホモロゲーションは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，９０に記載されているように塩化アシルもしくはカルボン酸から２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸）での活性化により；Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９０，２７，１６０９に報告されているように塩化アシルおよびマロン酸水素エチルから；Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９２，１３２３に示されるようにアリールエタノンからジエチルカルボネートを用いて；または、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １９９０，２０，７７３に報告されている、二置換安息香酸から縮合剤の存在下での式（ＩＸ）の商業的に入手可能なマロネート（式中、Ｍは金属、例えば、カリウムであり、Ｒ３は上で定義される通りである。）との反応により達成することができる。
Figure 2013510110
例えば、エチル３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−オキソプロパノエートイミダゾール塩の調製が以下に記述される。
以下の例は本発明を説明するが、これを限定するものではない。
出発物質の調製。
Ａ）Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）アセトアミド（ＩＩ、Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３）
Figure 2013510110
 ８．２ｍＬの塩化アセチルを１５０ｍｌの酢酸エチル、１１．２ｍＬの２，２−ジメトキシエタンアミンおよび２１ｍＬのトリエチルアミンの溶液に室温で添加した。１時間後、１．５ｍＬのエタノールを添加した。生じる懸濁液をさらに１時間撹拌した後、濾過した。酢酸エチルを蒸発によって濾液から除去することで標題化合物を油として得、これをさらに精製することなしに用いた。
Ｈ１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）、δｐｐｍ：７．８５（ｓ ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；４．３０（ｔ；１Ｈ）；３．２５（ｓ，６Ｈ）；３．１０（ｔ，２Ｈ）；１．８０（ｓ，３Ｈ）。
Ｂ）エチル３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−オキソプロパノエートイミダゾール塩（ＩＩＩ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ５＝エチル）
Figure 2013510110
 ２０℃に冷却した反応器内で、ＤＭＦ ５Ｌ中に３．７６ＫｇのカルボニルジイミダゾールをＤＭＦ ２５Ｌ中に４Ｋｇの２，４−ジクロロ−安息香酸の溶液に添加した。２時間後、２．４ＫｇのＭｇＣｌ２および７．１６Ｋｇのマロン酸モノエチルカリウムを添加した。この混合物を反応が完了するまで（ＨＰＬＣによって監視）撹拌下で１００℃に加熱した後、室温まで冷却し、８０Ｌの水中に滴下することで固体を析出させる。次に、この固体を濾過によって回収することで８．３３Ｋｇの標題化合物を得、これをさらに精製することなしに用いた。
Ｈ１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）、δｐｐｍ：７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；．４（ｓ，２Ｈ）；７．１（ｓ ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；６．９（ｓ ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；４．７（ｓ，１Ｈ）；４．０（ｑ，１Ｈ）；１．１５（ｔ，３Ｈ）。
［実施例１］
工程ａ）
エチル２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（ＩＶ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ５＝エチル）
Figure 2013510110
 調製Ａ）において得られた油（ＩＩａ）の総量に、上で報告されるように得られた３１ｇのエチル３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−オキソプロパノエートイミダゾール塩（ＩＩＩａ）および３０ｍＬのＴＦＡを添加した。この反応混合物を６０℃で６０分間加熱した後、蒸発によってＴＦＡを除去し、油性残滓を４５０ｍＬの酢酸エチルに溶解して、３００ｍＬの水、次いで３００ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和溶液で２回洗浄した。有機層を回収し、溶媒を蒸発させることで暗色油を得た。この油を１００ｍＬのエタノールおよび５０ｍＬのＮａＯＨの２Ｎ溶液で処理し、生じる反応混合物を室温で一晩撹拌した後、濾過して標題化合物を白色から黄色がかった固体として得た（７．２ｇ）。
Ｈ１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）、δｐｐｍ：７．７（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄｄ，１Ｈ）；７．４（ｄ，１Ｈ）；６．８７（ｄ，１Ｈ）；６．５（ｄ，１Ｈ）；４．０（ｑ，２Ｈ）；１．０（ｔ，３Ｈ）。
同じ手順を反復し、必要な量の、同じ物理化学的特性を有する標題化合物を得た。
工程ｂ）
エチル５−アセチル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（Ｖ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｃｌ；Ｒ５＝エチル）
Figure 2013510110
 室温の丸底フラスコ内で１１．８ｇのエチル２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（ＩＶａ）を２３０ｍＬのジクロロメタンに溶解することで黄色懸濁液を得た。次に、４．７２ｍＬの塩化アセチル、次いで１６．５ｇのＡｌＣｌ３をこの黄色懸濁液に添加することで赤色溶液の形成を観察した。３０分後に反応が完了し、激しい撹拌の下、４０℃未満の温度を保持しながら、反応混合物を２３０ｍＬのＨＣｌの２Ｎ溶液中に滴下した。この最終不均一混合物を４℃で２時間冷却した後に濾過し、得られる固体を２０ｍｌの水で洗浄することで標題化合物９．４ｇの第１クロップを得た。
有機層を二相母液から分離し、蒸発によって小容積に減少させた。生じる油を２０ｍＬのエタノールで処理し、−２０℃に１時間冷却した。濾過することで２．１ｇの標題化合物を得ることによって第２クロップを得た。これら２つのクロップを合わせて１１．５ｇの標題化合物を得、これをさらに精製することなしに用いた。
Ｈ１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）、δｐｐｍ：７．５７（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．４１（ｄｄ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，１Ｈ）；４．１０（ｑ，２Ｈ）；１．１（ｔ，３Ｈ）。
工程ｃ）
エチル２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エノイル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（ＶＩ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｃｌ；Ｒ５＝エチル）
Figure 2013510110
 １０．６ｇのエチル５−アセチル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（Ｖ）に３７ｍＬのジオキサンおよび２７ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジイソプロピルアセタールを添加した。この反応混合物を９５℃で１２時間加熱した後、室温まで冷却して濾過した。固体を１０ｍｌのジオキサンで３回洗浄することで１１．７ｇの標題化合物が白色固体として得られ、これをさらに精製することなしに用いた。
Ｈ１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）、δｐｐｍ：７．７（ｄ，１Ｈ）；７．６（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄｄ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．２（ｓ，１Ｈ）；５．７５（ｄ，１Ｈ）；４．０（ｑ，２Ｈ）；３．１（ｓ ｂｒｏａｄ，３Ｈ）；２．９（ｓ ｂｒｏａｄ，３Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。
同じ手順を反復し、必要な量の、同じ物理化学的特性を有する標題化合物を得た。
工程ｄ）
エチル５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（ＶＩＩ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｃｌ；Ｒ５＝エチル）
Figure 2013510110
 １２．９ｇのエチル２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エノイル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（ＶＩａ）を２００ｍＬのエタノールに溶解した。８．１ｇの塩酸グアニジンおよび２８ｍＬの２１％ｗ／ｗ ＥｔＯＨ中ＥｔＯＮａを添加し、得られる溶液を還流温度で２４時間撹拌した。エタノールを蒸発させ、残滓を２００ｍＬの酢酸エチルに溶解した。有機相を２００ｍＬの水、次いで２００ｍｌの水溶液（９６％水、１．５％酢酸、２．５％食塩水）で洗浄した。次に、蒸発によって有機層を小容積まで濃縮し、４℃で２時間冷却した。濾過によって固体を回収することで８．９ｇの標題化合物を得た。濾過によって母液を小容積まで減少させ、２０ｍＬのペンタンを添加した；この混合物を４℃で２時間冷却した後に濾過し、１．６ｇの標題化合物を白色から黄色がかった固体として得た。これら２つのクロップを合わせて１０．５ｇの標題化合物を得、これをさらに精製することなしに用いた。
Ｈ１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）、δｐｐｍ：８．２０（ｄ，１Ｈ）；７．７１（ｓ ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；７．４８（ｓ，２Ｈ）；７．２７（ｓ，１Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；６．４０（ｓ ｂｒｏａｄ，２Ｈ）；４．０２（ｑ，２Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。
工程ｅ）
（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（ＶＩＩＩ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｃｌ）
Figure 2013510110
 １０．５ｇのエチル５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（ＶＩｌａ）を８０ｍｌのジオキサン、１００ｍｌの水および１０ｍｌの３５％ｗ／ｗ ＮａＯＨ溶液で処理した。この混合物を還流温度で８時間加熱した。次に、１００ｍｌの酢酸エチルおよび１００ｍｌの水を添加した。水相を分離し、ＨＣｌの６Ｎ溶液を添加することによってこのｐＨを６に調整した後、濾過して標題化合物（１０．１ｇ）を明黄色固体として得、これをさらに精製することなしに用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：８．２（ｄ，１Ｈ）；７．７（ｍ，１Ｈ）；７．４６（ｓ ｂｒｏａｄ，２Ｈ）；７．２（ｓ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ）；６．４（ｓ ｂｒｏａｄ，２Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ３４７［Ｍ−Ｈ＋］。
工程ｆ）
（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｉ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｃｌ）
Figure 2013510110
 ジオキサン８０ｍＬ中に９．３ｇのカルボニルジイミダゾールの溶液をジオキサン５０ｍＬ中に１０．１ｇの（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（ＶＩｌｌａ）の混合物中に６０℃で滴下した。さらに４．９ｇのカルボニルジイミダゾールを３回に分けて６０℃で反応混合物に添加した。この反応物を室温まで冷却した後、１５ｍＬの３０％ｗ／ｗ ＮＨ３水溶液を添加し、反応混合物を室温で３日間撹拌した。濾過によって固体を回収し、１：１：１比の水中３０％ｗ／ｗのＮＨ３，水およびジオキサンによって構成される溶液１５ｍＬで洗浄することで８．１ｇの標題化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ６．８１（ｂｓ，１Ｈ）６．９５（ｂｓ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｂｓ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．７７、０．５５Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，１Ｈ）１２．１７（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３４８（ＭＨ＋）。
［実施例２］
実施例１の工程ａ−ｆに記述されるように操作し、式
（ＩＩＩ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ）；
（ＩＩＩ、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ）；
（ＩＩＩ、Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ３）；
（ＩＩＩ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｆ）；
（ＩＩＩ、Ｒ１＝Ｃｌ、Ｒ２＝Ｈ）；
（Ｉｌｌ、Ｒ１＝Ｃｌ、Ｒ２＝Ｆ）；
（ＩＩＩ、Ｒ１＝Ｃｌ、Ｒ２＝ＯＣＨ３）および
（ＩＩＩ、Ｒ１＝Ｆ、Ｒ２＝Ｃｌ）
の適切に置換されたベータ−ケトエステルまたはこの塩から出発して、それぞれ以下の化合物を得た：
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、および
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド。

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）の５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−アリール−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド：
    Figure 2013510110
     （式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シクロアルキル、アリールまたはニトロ基を表す。）
    の調製方法であって：
    ａ）式（ＩＩ）のアセタール：
    Figure 2013510110
     （式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルであり、両方のＲ４は独立してＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または一緒になって、２もしくは３個の炭素原子を有し、および環状アセタールを形成するアルキレン鎖である。）
    を式（ＩＩＩ）のベータ−ケトエステルまたはこの塩：
    Figure 2013510110
     （式中、Ｒ１およびＲ２は上で定義される通りであり、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルである。）
    と、最初に酸性条件下で、次いで求核条件下でカップリングさせ；
    ｂ）得られる式（ＩＶ）の化合物：
    Figure 2013510110
     （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は上で定義される通りである。）
    をハロゲン化アセチルまたは無水酢酸を用いてルイス酸の存在下でアセチル化し；
    ｃ）得られる式（Ｖ）の化合物：
    Figure 2013510110
     （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は上で定義される通りである。）
    をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのＣ１−Ｃ６ジアルキルアセタールと反応させ；
    ｄ）得られる式（ＶＩ）のエナミノン：
    Figure 2013510110
     （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は上で定義される通りである。）
    をグアニジンまたはこの塩と反応させ；
    ｅ）得られる式（ＶＩＩ）化合物：
    Figure 2013510110
     （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は上で定義される通りである。）
    のカルボン酸エステル基を加水分解し；
    ｆ）得られる式（ＶＩＩＩ）の化合物：
    Figure 2013510110
     （式中、Ｒ１およびＲ２は上で定義される通りである。）
    のカルボン酸基をアンモニアの一形態と縮合させて上で定義される式（Ｉ）のカルボキサミドを得；所望により、これを医薬的に許容し得る塩に変換することを含む方法。
  2. 式（ＩＶ）’の中間体化合物：
    Figure 2013510110
     （式中、Ｒ１’およびＲ２’はハロゲン原子であり、Ｒ５は請求項１において定義される通りである。）。
  3. 請求項１において定義される式（ＩＶ）の化合物の調製方法であって、請求項１において定義される式（ＩＩ）のジアルキルアセタールを請求項１において定義される式（ＩＩＩ）のベータ−ケトエステルまたはこの塩と、最初に酸性条件下で、次いで求核条件下で、カップリングさせることを含む方法。
  4. トリフルオロ酢酸を溶媒として用いる強酸性条件下、室温から還流温度の温度でカップリングを行い；次に、この反応混合物を求核条件下、含水アルコール性溶液、例えば、エタノール／水酸化ナトリウム中で処理することを特徴とする、請求項１または３に記載の方法。
  5. ベータ−ケトエステルがイミダゾール塩であることを特徴とする、請求項１、３または４に記載の方法。
  6. 式（Ｖ）の中間体化合物：
    Figure 2013510110
     （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は請求項１において定義される通りである。）。
  7. 請求項６において定義される式（Ｖ）の化合物の調製方法であって、請求項１において定義される式（ＩＶ）の化合物をハロゲン化アセチルまたは無水酢酸を用いてルイス酸の存在下で処理することを含む方法。
  8. アセチル化を、塩化アセチルを用いて、ルイス酸、例えば、三塩化アルミニウムもしくは四塩化チタンの存在下、−５℃から室温の温度で行うか、または有機溶媒、例えば、ジクロロメタン中で行うことを特徴とする、請求項１または７に記載の方法。
  9. 式（ＶＩ）の中間体エナミノン：
    Figure 2013510110
     （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は請求項１において定義される通りである。）。
  10. 請求項９において定義される式（ＶＩ）の化合物の調製方法であって、請求項１において定義される工程ａ）からｃ）を含む方法。
  11. 請求項９において定義される式（ＶＩ）の化合物の調製方法であって、請求項６において定義される式（Ｖ）の化合物とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジアルキルアセタールとを反応させることを含む方法。
  12. Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジアルキルアセタール、例えば、ジメチルまたはジイソプロピルアセタールを用い、ジオキサンのような有機溶媒中、室温から還流温度の温度で反応を行うことを特徴とする、請求項１、１０または１１に記載の方法。
  13. 式（Ｉ）の化合物が：
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミドまたは
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
    であることを特徴とする、請求項１、３から５、７から８または１０から１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 式（Ｉ）の化合物が：
    ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
    であることを特徴とする、請求項１、３、５、７から８または１０から１２のいずれか一項に記載の方法。
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