CS215593B1

CS215593B1 - Substituční deriváty kyseliny 5~/2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4”ůihydro- pyrimidin-5-yl)velerové β způsob jejich výroby

Info

Publication number: CS215593B1
Application number: CS226280A
Authority: CS
Inventors: Rudolf Kotva; Jiri Krepelka; Antonin Cerny; Vojtech Pujman; Miroslav Semonsky
Original assignee: Rudolf Kotva; Jiri Krepelka; Antonin Cerny; Vojtech Pujman; Miroslav Semonsky
Priority date: 1980-04-01
Filing date: 1980-04-01
Publication date: 1982-08-27

Abstract

Vynález se týká -substitučních deri vátů kyseliny 5-/2-smino-6-hydroxy-4-oxo- 3,4-dihydropyrimidin-5-yl/vslerové obecné ho vzorce I, ve kterém R znáči elkylskupinu s rovným uhlíkatým-řetězcem obsahujícím 1 až 5 ato mů uhlíku, fenyl-, 3,4-dichlorfenyl-, i- naftyl- nebo cyklohexylakupinu, thienyl nebo hydroxyskupinu, jakož i způsob výro by uvedených látek. Látky obecného vzorce I o výěe uvede ném významu R, jsou et-substitučními derii- váty kyseliny 5“ (2-amino-6-hýdroxy-4-oxo-43,

Description

(54)

-Substituční deriváty kyseliny 5~/2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4”ůihydropyrimidin-5-yl)velerové β způsob jejich výroby .1

Vynález se týká -substitučních derivátů kyseliny 5-/2-smino-6-hydroxy-4-oxo3,4-dihydropyrimidin-5-yl/vslerové obecného vzorce I,

ve kterém R znáči elkylskupinu s rovným uhlíkatým-řetězcem obsahujícím 1 až 5 atomů uhlíku, fenyl-, 3,4-dichlorfenyl-, inaftyl- nebo cyklohexylakupinu, thienyl nebo hydroxyskupinu, jakož i způsob výroby uvedených látek.

Látky obecného vzorce I o výěe uvedeném významu R, jsou et-substitučními deriiváty kyseliny 5“ (2-amino-6-hýdroxy-4-oxo-43,

215 593

215 533 '4-dihydropyrimidin-5-yl)valerové, tj. látky obecného vzorce I, ve kterém R značí etom vodíku, která pod pracovním označením DAMVAR byla pro svoje mimořádné biologické účinky vybrána pro koinický vývoj (čs. a. o. č. 176667). Látky obecného vzorce I o výěe uvedeném významu R, vykazují obdobné biologické efekty jako DAMVAR, s to se stejnou nebo vySSÍ účinností.

Látky obecného vzorce I o výěe uvedeném významu R vykázaly terapeutický účinek u zvířat s experimentálními transplantovetelnými nádory, s to u myěí s sscitickým nádorem S 37 nebo Kr 2 e se solidním nádorem S 180 (Crockerův sarkom). Při těchto pokusech byly testované látky aplikovány jednou denně, a to u myěí s eecitickými nádory 8x ve dnech 1. až 5. a

7. ež 9. po transplantaci nádoru e u myěí se solidním nádorem rovněž 8x v podobném schématu avšak počínaje 5· nebo 7· dnem po transplantaci. Velikost nádoru byls stanovena den po skon čení aplikace a porovnána s hodnotami u neléčených zvířat (kontroly). Testované látky vykázaly prakticky stejný účinek ns velikost nádoru S 37, Dr 2 a S 180 jsko DAMVAR, pohybující se v rozmezí 10 sž 40 % snížení velikosti nádoru, při podání dávky 100 mg/kg s.c.

Látky obecného vzorce 1 o výěe uvedeném významu R, byly hodnoceny na posilující vliv ne účinek 5-fluoruracilu, za užiti modelu leukemie Le. Leukemie La byle inokulována myším kmene 0^ Black (senici) v množství 20.10^ buněk e v den 3 po transplantaci byly zvířatům po dány s.c. jednotlivě testované látky a 90 min poté hyl injikován 5-fluoruracil v dávce 75 mg/kg s.c. Měřítkem potenciačního účinku testovaných látek byly změny mediánu přežití (% Ils) ve skupinách léčených kombinací, ve srovnání s mediánem přežití skupiny léčené samotným 5-fluoruracilem, který byl považován ze 100 %.

Látky obecného vzorce I o výše uvedeném významu R zvyšovaly výrazně % Ils nad medián samotného 5-fluorurseilu, a to v užším nebo širším dávkovém rozmezí. Jsko nsjúčinnější látky se jevily: kyselina 5-(2-smino-6-hydro^-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)-0(-butylvsleI rová, která v dávkovém rozmezí 150 sž 250 mg/kg s.c. dosshova Ils 50 %, kyselina 5-(2-amino 6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-»5-yl)-dC“fenylvalerová (v dávce 200 mg/kg s.c. Ils 30 %), kyselina 5-(2-smino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)-0t“methylvalerová i(v dávce 250 mg/kg s.c., Ils 30 %), kyselina 5-(2-emino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dibydropyrimidin-5-yl)-<-etUylvalerová (v dávce 300 mg/kg s.c., Ils 30 $). Ostatní látky obecného vzorce I o výše uvedeném významu R dosahovaly v dávkovém rozmezí od 50 do 300 mg/kg s.c. Ils jv rozmezí 10 sž 25 %·

Látky obecného vzorce I o výše uvedeném významu R nezvyšovaly v kombinaci prakticky jedovatost delší terapeutické komponenty, v souhlase s výsledky nalezenými u DAMVARu (viz ,např. čs. a. o. č. 176667)·

Podle vynálezu lze látky obecného vzorce I o výše uvedeném významu R vyrábět tek, že 9e triester trikarboxylové kyseliny obecného'vzorce II,

R^OOC _ . CH-(CH-)-,-CH-COOR

X ^{2 3} I₂RTJOC R /11/ ve kterém R^^- znečí methyl- nebo ethylakupinu a R² má étejný význam jako R v obecném vzorci I nebo znečí acetoxyskupinu, konderiuje a guanidinem nebo a jeho edičním produktem s anorganickými nebo organickými kyselinami, s výhodou a hydroehloridem, v přítomnosti alkoholátu sodného, s výhodou ethylá^iu «^ftého, načež se surový produkt zmýdelní e látka obecného vzorce I o výše uvedeném významu R se z roztoku uvolní okyselením minerální kyselinou 's přečistí se krystalizecí nebo přesrážením z roztoku soli s alkalickým kovem minerální kyselinou.

1

Látky obecného vzorce II o výše uvedeném významu R a R jsou látky dosud nepopsané.

Lze je všechny připravit, většinou ve velmi dobrém výtěžku, stejnou metodou, a to metodou popsanou např. pro syntesu triethylestéru kyseliny -karboxypimelové (Karrer P. a spol.:

Helv. Chim. Acta 27, 237 /1944/), tj. kondenssoí sodné soli malonanu ethylnetého nebo methylnatého s methyl- nebo ethylestery &-halogenovaných velerových kyselin, výhodně bromo*a váných, obecného vzorce III,

Br-fCH-K-CH-COOR¹ (III) fc J 19 ir o Ί kde R a R mají stejný význam, jak výše uvedeno. Látky obecného vzorce III o výše uvedeném významu R²e H¹ jsou sloučeniny zčásti známé, zčásti dosud nepopsané. Lze je všechny připravit stejnou metodou, a to metodou popsanou nepř. pro synthesu ethylssteru kyseliny οζ -methyl<£-bromvalerové (Kasssr S. V. a spol: Tetrahedron 24« 899 /1968/).

Bližší podrobnosti o způsobu přípravy látek obecného vzorce I o výše uvedeném významu R vyplynou z následujícího příkladu provedení, který však rozsah tohoto vynálezu nikterak neomezuje.

Příklad:

Kyselina 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,5-dihydropyrimidin-5-yl)- -fenylvalerová

K roztoku ethylátu sodného, připraveného rozpuštěním 27,6 g (1,20 mol) sodíku ve 400 ml absolutního ethanoiu, se při teplotě 40 sž 45 °C, za míchání a v atmosféře dusíku, vnese 76,4 g (0,80 mol) hydrochloridu guanidinu a pak 145,8 g (0,40 mol) triethylesteru kyseliny p<,-fenyl-<X-karboxypimelové. Reakční směs se míchá 4 h při teplotě místnosti a pak se nechá stát přes noc. Po oddestilování ethanoiu za sníženého tlaku se odparek zmýdelní 800 ml 0,5 N NaOH při teplotě 20 až 25 °C, zfiltruje se a filtrát se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1:1) na pH 3· Vyloučená látka se po ochlazení odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získaná látks se přečistí krystelisscí z 50% vodného ethsnolu. T.t. 300 až 302 °C (zs rozkladu).

Stejným způsobem, jsk uvedeno v přikladu, za užití odpovídajících derivátů kyseliny mslonové obecného vzorce II, byly připraveny následující sloučeniny:

Okyselina 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)-04methylvalerová, t.t. 285 až 28? °C (za rozkladu),

Okyselina 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo~3,4-dihydropyrimidin-5-yl)-fl(-ethylvelerová, t.t.270 sž 272 °C (ze rozkladu), □kyselina 5.(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dlihydropyrimldin-5-yl)-θζ-propylvalerová, t.t. 262 až 264 °C (za rozkladu), □kyselina 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin.-5-yl)-0C-butylvalerová, t.t. 266 až 268 °C (za rozkladu), .2X5 5S3 □kyselině 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3.,4-dihydropyrimidin-5-yl)-Ος-pentylvslerové, t.t.

26$ aí 267 °C (ze rozkladu), □kyselina 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4“dihydropyrimidin-5-yl)-P(,-hydroxyvalerová t.t.255 ei □kyselina 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yů) - <\-(3,4-di chlor )fenylvalerová, t.t. 2Θ2 až 284 °C (za rozkladu), □kyselina 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimióin-5-yl)-l\-(l-neftyl)vilerová, t.t. 259 až 261 °C )za rozkladu),

Qkyselina 5·(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)-pÍ-(2-thienyl)valerová, t.t. 29· až 292 °C (za rozkladu), □kyselina 5-(2-emino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)-0(-cyklohexylv8lerová, t. t. 258 až 260 °C (za rozkladu).

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1.^-Substituční deriváty kyseliny 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) velerové obecného vzorce Z.

ve kterém R značí alkylskupinu a rovným uhlíkatým řetězcem obsahujícím 1 až 5 atomů uhlíku, fenyl-, 3,4-dichlorfenyl-, 1-naftyl- nebo cyklohexylskupinu, thienyl nebo hydroxyskupinu.
2. Kyselina 5-(2eamino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)-et-fenylvalerová.
3. Kyselina 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dibydropyrimidin-5-yl)-Λ-methylvalerová.
4. Kyselina 5-(2-amino-6-hydroxy-4-ozo-3,4>dihydropyrimidin-5-yl)-<K-ethylvalerová.
5. Kyselina 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)-Λ-propylvalerová.
6. Kyselina 5.(2-amino-6-hydroxy-4-oxo.3»4-ďihydropyrimidin-5-yl)-dt-butylvalerová.
7· Kyselina 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)-s(-pentylvalerová.
8. Kyselíme 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)-0(-hydroxyvěierová.
9« Kyselina 5-(2.amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)-oí- (3.3-dichlorfenyl) valerová.
10. Kyselina 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-áihydropyrimidin-5-yl/- c(-/l-naftyl/valerová.
11. Kýaelina 9-»-(2-8mino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)-o(- (2-tháenyl)valerová.
12. Kyselina 5-(2-amino-6-hy<3roxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)-0^-cyklohexylvalerová.
13. Způsob výrobyοζ-substitučních derivátů kyseliny 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo3,4-dihydropyrimidin-5-ylIvelerové podle bodu 1 obecného vzorce I,ve kterém R má výěe uvedený význam, vyznačující se tím, že se trieater trikerboxylové kyseliny obecného vzorce II,

R¹OOC

R^-OOC

CH-(CH,),-CH-COOR¹ *2'3 /11/

I.

215 593

X 2 ve kterém Rznačí methyl- nebo ethylskupinu e R má stejný význem jako R v obecném vzorci I nebo znsčí acetoxyskupinu, kondenzuje e guanidinem nebo s jeho adičním produktem s anorganiekými nebo organickými kyselinami, e výhodou s hydrochloridem, za přítomnosti alkoholátu sodného, s výhodou ethylátu sodného, načež se surový produkt zmýdelní s látka obecného vzorce I o výše uvedeném významu R se z roztoku uvolní okyselením minerální kyselinou, n Nové -substituční deriváty kyseliny 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,#-dihydropyrimidin5-yl)valerové obecného vzorce I kde R značí slkylskupinu 8 rovným uhlíkatým řětězcem o počtu uhlíků 1 až 5, cyklohexylskupinu, arýlskupinu, případně substituovanou, thienyl nebo hydroxyskupinu a způsob jejich výroby kondensaeí trieetorů trikarboxylovýeh kyselin obecného vzorce II

R^OOC

R¹OOC ch-(ch₀)-,-ch-coor ³ *2 R^z (II)

X 2 ve kterém R značí methyl- nebo ethylskupinu a R má stejný význam jako R v obecném vzorci I nebo značí acetoxyskupinu, s guanidinem za přítomnosti alkoholátu sodného, zmýdelněním surového kondenaátu a uvolněním z roztoku kyselinou.

Uvedené látky působí therapeutioky u zvířat s některými transplantovatelnými nádory, a to inhibičně na růst nádorů a potencují účinek 5-fluoruracilu při léčbě leukemických myči.