Patents

Search tools Text Classification Chemistry Measure Numbers Full documents Title Abstract Claims All Any Exact Not Add AND condition These CPCs and their children These exact CPCs Add AND condition
Exact Exact Batch Similar Substructure Substructure (SMARTS) Full documents Claims only Add AND condition
Add AND condition
Application Numbers Publication Numbers Either Add AND condition

Substituční deriváty kyseliny 5~/2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4”ůihydro- pyrimidin-5-yl)velerové β způsob jejich výroby

Abstract

Vynález se týká -substitučních deri vátů kyseliny 5-/2-smino-6-hydroxy-4-oxo- 3,4-dihydropyrimidin-5-yl/vslerové obecné ho vzorce I, ve kterém R znáči elkylskupinu s rovným uhlíkatým-řetězcem obsahujícím 1 až 5 ato mů uhlíku, fenyl-, 3,4-dichlorfenyl-, i- naftyl- nebo cyklohexylakupinu, thienyl nebo hydroxyskupinu, jakož i způsob výro by uvedených látek. Látky obecného vzorce I o výěe uvede ném významu R, jsou et-substitučními derii- váty kyseliny 5“ (2-amino-6-hýdroxy-4-oxo-43,

Landscapes

Show more

CS215593B1

Czechoslovakia

Other languages
English
Inventor
Rudolf Kotva
Jiri Krepelka
Antonin Cerny
Vojtech Pujman
Miroslav Semonsky

Worldwide applications
1980 CS

Application CS226280A events

Description

(54)
-Substituční deriváty kyseliny 5~/2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4”ůihydropyrimidin-5-yl)velerové β způsob jejich výroby .1
Vynález se týká -substitučních derivátů kyseliny 5-/2-smino-6-hydroxy-4-oxo3,4-dihydropyrimidin-5-yl/vslerové obecného vzorce I,
ve kterém R znáči elkylskupinu s rovným uhlíkatým-řetězcem obsahujícím 1 až 5 atomů uhlíku, fenyl-, 3,4-dichlorfenyl-, inaftyl- nebo cyklohexylakupinu, thienyl nebo hydroxyskupinu, jakož i způsob výroby uvedených látek.
Látky obecného vzorce I o výěe uvedeném významu R, jsou et-substitučními deriiváty kyseliny 5“ (2-amino-6-hýdroxy-4-oxo-43,
215 593
215 533 '4-dihydropyrimidin-5-yl)valerové, tj. látky obecného vzorce I, ve kterém R značí etom vodíku, která pod pracovním označením DAMVAR byla pro svoje mimořádné biologické účinky vybrána pro koinický vývoj (čs. a. o. č. 176667). Látky obecného vzorce I o výěe uvedeném významu R, vykazují obdobné biologické efekty jako DAMVAR, s to se stejnou nebo vySSÍ účinností.
Látky obecného vzorce I o výěe uvedeném významu R vykázaly terapeutický účinek u zvířat s experimentálními transplantovetelnými nádory, s to u myěí s sscitickým nádorem S 37 nebo Kr 2 e se solidním nádorem S 180 (Crockerův sarkom). Při těchto pokusech byly testované látky aplikovány jednou denně, a to u myěí s eecitickými nádory 8x ve dnech 1. až 5. a
7. ež 9. po transplantaci nádoru e u myěí se solidním nádorem rovněž 8x v podobném schématu avšak počínaje 5· nebo 7· dnem po transplantaci. Velikost nádoru byls stanovena den po skon čení aplikace a porovnána s hodnotami u neléčených zvířat (kontroly). Testované látky vykázaly prakticky stejný účinek ns velikost nádoru S 37, Dr 2 a S 180 jsko DAMVAR, pohybující se v rozmezí 10 sž 40 % snížení velikosti nádoru, při podání dávky 100 mg/kg s.c.
Látky obecného vzorce 1 o výěe uvedeném významu R, byly hodnoceny na posilující vliv ne účinek 5-fluoruracilu, za užiti modelu leukemie Le. Leukemie La byle inokulována myším kmene 0^ Black (senici) v množství 20.10^ buněk e v den 3 po transplantaci byly zvířatům po dány s.c. jednotlivě testované látky a 90 min poté hyl injikován 5-fluoruracil v dávce 75 mg/kg s.c. Měřítkem potenciačního účinku testovaných látek byly změny mediánu přežití (% Ils) ve skupinách léčených kombinací, ve srovnání s mediánem přežití skupiny léčené samotným 5-fluoruracilem, který byl považován ze 100 %.
Látky obecného vzorce I o výše uvedeném významu R zvyšovaly výrazně % Ils nad medián samotného 5-fluorurseilu, a to v užším nebo širším dávkovém rozmezí. Jsko nsjúčinnější látky se jevily: kyselina 5-(2-smino-6-hydro^-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)-0(-butylvsleI rová, která v dávkovém rozmezí 150 sž 250 mg/kg s.c. dosshova Ils 50 %, kyselina 5-(2-amino 6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-»5-yl)-dC“fenylvalerová (v dávce 200 mg/kg s.c. Ils 30 %), kyselina 5-(2-smino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)-0t“methylvalerová i(v dávce 250 mg/kg s.c., Ils 30 %), kyselina 5-(2-emino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dibydropyrimidin-5-yl)-<-etUylvalerová (v dávce 300 mg/kg s.c., Ils 30 $). Ostatní látky obecného vzorce I o výše uvedeném významu R dosahovaly v dávkovém rozmezí od 50 do 300 mg/kg s.c. Ils jv rozmezí 10 sž 25 %·
Látky obecného vzorce I o výše uvedeném významu R nezvyšovaly v kombinaci prakticky jedovatost delší terapeutické komponenty, v souhlase s výsledky nalezenými u DAMVARu (viz ,např. čs. a. o. č. 176667)·
Podle vynálezu lze látky obecného vzorce I o výše uvedeném významu R vyrábět tek, že 9e triester trikarboxylové kyseliny obecného'vzorce II,
R^OOC _ . CH-(CH-)-,-CH-COOR
X 2 3 I2 RTJOC R /11/ ve kterém R^- znečí methyl- nebo ethylakupinu a R2 má étejný význam jako R v obecném vzorci I nebo znečí acetoxyskupinu, konderiuje a guanidinem nebo a jeho edičním produktem s anorganickými nebo organickými kyselinami, s výhodou a hydroehloridem, v přítomnosti alkoholátu sodného, s výhodou ethylá^iu «^ftého, načež se surový produkt zmýdelní e látka obecného vzorce I o výše uvedeném významu R se z roztoku uvolní okyselením minerální kyselinou 's přečistí se krystalizecí nebo přesrážením z roztoku soli s alkalickým kovem minerální kyselinou.
1
Látky obecného vzorce II o výše uvedeném významu R a R jsou látky dosud nepopsané.
Lze je všechny připravit, většinou ve velmi dobrém výtěžku, stejnou metodou, a to metodou popsanou např. pro syntesu triethylestéru kyseliny -karboxypimelové (Karrer P. a spol.:
Helv. Chim. Acta 27, 237 /1944/), tj. kondenssoí sodné soli malonanu ethylnetého nebo methylnatého s methyl- nebo ethylestery &-halogenovaných velerových kyselin, výhodně bromo*a váných, obecného vzorce III,
Br-fCH-K-CH-COOR1 (III) fc J 19 ir o Ί kde R a R mají stejný význam, jak výše uvedeno. Látky obecného vzorce III o výše uvedeném významu R2e H1 jsou sloučeniny zčásti známé, zčásti dosud nepopsané. Lze je všechny připravit stejnou metodou, a to metodou popsanou nepř. pro synthesu ethylssteru kyseliny οζ -methyl<£-bromvalerové (Kasssr S. V. a spol: Tetrahedron 24« 899 /1968/).
Bližší podrobnosti o způsobu přípravy látek obecného vzorce I o výše uvedeném významu R vyplynou z následujícího příkladu provedení, který však rozsah tohoto vynálezu nikterak neomezuje.
Příklad:
Kyselina 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,5-dihydropyrimidin-5-yl)- -fenylvalerová
K roztoku ethylátu sodného, připraveného rozpuštěním 27,6 g (1,20 mol) sodíku ve 400 ml absolutního ethanoiu, se při teplotě 40 sž 45 °C, za míchání a v atmosféře dusíku, vnese 76,4 g (0,80 mol) hydrochloridu guanidinu a pak 145,8 g (0,40 mol) triethylesteru kyseliny p<,-fenyl-<X-karboxypimelové. Reakční směs se míchá 4 h při teplotě místnosti a pak se nechá stát přes noc. Po oddestilování ethanoiu za sníženého tlaku se odparek zmýdelní 800 ml 0,5 N NaOH při teplotě 20 až 25 °C, zfiltruje se a filtrát se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1:1) na pH 3· Vyloučená látka se po ochlazení odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získaná látks se přečistí krystelisscí z 50% vodného ethsnolu. T.t. 300 až 302 °C (zs rozkladu).
Stejným způsobem, jsk uvedeno v přikladu, za užití odpovídajících derivátů kyseliny mslonové obecného vzorce II, byly připraveny následující sloučeniny:
Okyselina 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)-04methylvalerová, t.t. 285 až 28? °C (za rozkladu),
Okyselina 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo~3,4-dihydropyrimidin-5-yl)-fl(-ethylvelerová, t.t.270 sž 272 °C (ze rozkladu), □kyselina 5.(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dlihydropyrimldin-5-yl)-θζ-propylvalerová, t.t. 262 až 264 °C (za rozkladu), □kyselina 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin.-5-yl)-0C-butylvalerová, t.t. 266 až 268 °C (za rozkladu), .2X5 5S3 □kyselině 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3.,4-dihydropyrimidin-5-yl)-Ος-pentylvslerové, t.t.
26$ aí 267 °C (ze rozkladu), □kyselina 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4“dihydropyrimidin-5-yl)-P(,-hydroxyvalerová t.t.255 ei □kyselina 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yů) - <\-(3,4-di chlor )fenylvalerová, t.t. 2Θ2 až 284 °C (za rozkladu), □kyselina 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimióin-5-yl)-l\-(l-neftyl)vilerová, t.t. 259 až 261 °C )za rozkladu),
Qkyselina 5·(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)-pÍ-(2-thienyl)valerová, t.t. 29· až 292 °C (za rozkladu), □kyselina 5-(2-emino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)-0(-cyklohexylv8lerová, t. t. 258 až 260 °C (za rozkladu).

Claims (13)
Hide Dependent

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1.^-Substituční deriváty kyseliny 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) velerové obecného vzorce Z.
    ve kterém R značí alkylskupinu a rovným uhlíkatým řetězcem obsahujícím 1 až 5 atomů uhlíku, fenyl-, 3,4-dichlorfenyl-, 1-naftyl- nebo cyklohexylskupinu, thienyl nebo hydroxyskupinu.
  2. 2. Kyselina 5-(2eamino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)-et-fenylvalerová.
  3. 3. Kyselina 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dibydropyrimidin-5-yl)-Λ-methylvalerová.
  4. 4. Kyselina 5-(2-amino-6-hydroxy-4-ozo-3,4>dihydropyrimidin-5-yl)-<K-ethylvalerová.
  5. 5. Kyselina 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)-Λ-propylvalerová.
  6. 6. Kyselina 5.(2-amino-6-hydroxy-4-oxo.3»4-ďihydropyrimidin-5-yl)-dt-butylvalerová.
  7. 7· Kyselina 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)-s(-pentylvalerová.
  8. 8. Kyselíme 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)-0(-hydroxyvěierová.
  9. 9« Kyselina 5-(2.amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)-oí- (3.3-dichlorfenyl) valerová.
  10. 10. Kyselina 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-áihydropyrimidin-5-yl/- c(-/l-naftyl/valerová.
  11. 11. Kýaelina 9-»-(2-8mino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)-o(- (2-tháenyl)valerová.
  12. 12. Kyselina 5-(2-amino-6-hy<3roxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)-0^-cyklohexylvalerová.
  13. 13. Způsob výrobyοζ-substitučních derivátů kyseliny 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo3,4-dihydropyrimidin-5-ylIvelerové podle bodu 1 obecného vzorce I,ve kterém R má výěe uvedený význam, vyznačující se tím, že se trieater trikerboxylové kyseliny obecného vzorce II,
    R1OOC
    R^-OOC
    CH-(CH,),-CH-COOR1 *2'3 /11/
    I.
    215 593
    X 2 ve kterém Rznačí methyl- nebo ethylskupinu e R má stejný význem jako R v obecném vzorci I nebo znsčí acetoxyskupinu, kondenzuje e guanidinem nebo s jeho adičním produktem s anorganiekými nebo organickými kyselinami, e výhodou s hydrochloridem, za přítomnosti alkoholátu sodného, s výhodou ethylátu sodného, načež se surový produkt zmýdelní s látka obecného vzorce I o výše uvedeném významu R se z roztoku uvolní okyselením minerální kyselinou, n Nové -substituční deriváty kyseliny 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,#-dihydropyrimidin5-yl)valerové obecného vzorce I kde R značí slkylskupinu 8 rovným uhlíkatým řětězcem o počtu uhlíků 1 až 5, cyklohexylskupinu, arýlskupinu, případně substituovanou, thienyl nebo hydroxyskupinu a způsob jejich výroby kondensaeí trieetorů trikarboxylovýeh kyselin obecného vzorce II
    R^OOC
    R1OOC ch-(ch0)-,-ch-coor 3 *2 Rz (II)
    X 2 ve kterém R značí methyl- nebo ethylskupinu a R má stejný význam jako R v obecném vzorci I nebo značí acetoxyskupinu, s guanidinem za přítomnosti alkoholátu sodného, zmýdelněním surového kondenaátu a uvolněním z roztoku kyselinou.
    Uvedené látky působí therapeutioky u zvířat s některými transplantovatelnými nádory, a to inhibičně na růst nádorů a potencují účinek 5-fluoruracilu při léčbě leukemických myči.